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特表2022-542568分析物測定システムで使用されるバイオセンサの汚染の決定
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-05
(54)【発明の名称】分析物測定システムで使用されるバイオセンサの汚染の決定
(51)【国際特許分類】
G01N 27/26 20060101AFI20220928BHJP
G01N 27/416 20060101ALI20220928BHJP
【ＦＩ】
G01N27/26 391Z
G01N27/416 338
G01N27/416 336C
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022504314
(86)(22)【出願日】2019-07-24
(85)【翻訳文提出日】2022-03-16
(86)【国際出願番号】 US2019043212
(87)【国際公開番号】W WO2021015755
(87)【国際公開日】2021-01-28
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519442612
【氏名又は名称】ライフスキャン アイピー ホールディングス エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100106002
【弁理士】
【氏名又は名称】正林 真之
(74)【代理人】
【識別番号】100120891
【弁理士】
【氏名又は名称】林 一好
(72)【発明者】
【氏名】マッコル デイヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】マクラエ アラン
(72)【発明者】
【氏名】マクフィー ギャヴィン
(72)【発明者】
【氏名】マッキントッシュ ステファン
(72)【発明者】
【氏名】モリス デイヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】ワット ジョアンヌ
(57)【要約】
バイオセンサの汚染の存在を決定するための方法では、バイオセンサを試験測定器に装填し、試料をバイオセンサに適用する。第一及び第二の所定試験電圧を、それぞれ第一及び第二の所定時間間隔にわたって、電気化学セルの離間した電極間に印加する。第一及び第二の電流値をそれぞれ第一及び第二の所定時間間隔の間に測定する。測定された第一及び第二の電流値に基づいて、基準値を決定する。基準値のうちの１つ以上に基づいて、汚染の決定を行う。この決定に基づいて、分析物濃度の報告を抑制する。
【選択図】図６Ａ
【選択図】図６Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
バイオセンサの汚染の存在を決定するための方法であって、前記バイオセンサを試験測定器に装填し、試料を前記バイオセンサに適用するステップであって、前記バイオセンサは一対の離間した電極によって規定される電気化学セルを有する、ステップと、
前記電気化学セルの離間した前記電極間に第一の所定電圧を第一の所定時間間隔にわたって印加し、離間した前記電極間に第二の所定電圧を前記第一の所定時間間隔の後の第二の所定時間間隔にわたって印加するステップと、
前記第一の所定時間間隔の間に第一の電流値を測定するステップと、
前記第一の所定時間間隔の間に前記第一の電流値の合計に基づいて、第一の基準値を決定するステップと、
前記第二の所定時間間隔の間に第二の電流値を測定するステップと、
前記第二の所定時間間隔の間に測定されたピーク電流値に基づいて第二の基準値と、前記第二の所定時間間隔の間に前記ピーク電流値の後に測定された電流値の変化率に基づいて第三の基準値とを決定するステップと、
前記第一～第三の基準値のうちの１つ以上に基づいて、前記バイオセンサが汚染されているかどうかを決定するステップと、
前記第一～第三の基準値のうちの前記１つ以上に基づいて、前記バイオセンサが汚染されていると決定されると、分析物濃度の報告を抑制するステップと、
を含む、方法。
【請求項2】
前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、前記第一～第三の基準値の全てに基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記第一の基準値は、前記第一の所定電圧を印加してから約０．２秒～約０．７５秒の間の前記第一の電流値の合計を含み、前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、前記第一の基準値が約６．５μＡより大きいことに基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記第二の基準値は、前記第二の所定時間間隔の間に測定された前記ピーク電流値が約１２．５μＡ未満であることに基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ピーク電流値は、前記第二の所定電圧を印加した後、約０．０５秒後に測定される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記第三の基準値が、前記第二の所定電圧を印加してから約０．１秒後に測定された電流値と前記第二の所定時間間隔の間に測定された前記ピーク電流値との差からなり、前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、前記第三の基準値が約－３．５μＡ～０μＡの間であることに基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記第一の所定時間間隔の間に測定された最高電流値と最低電流値との間の差の大きさに基づいて第四の基準値を決定するステップをさらに含み、前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、さらに前記第四の基準値に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記第四の基準値が、前記第一の所定電圧を印加してから約０．２秒～約０．７５秒の間に測定された前記最高電流値と前記最低電流値との間の差の大きさを含み、前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、測定された前記第二の基準値が約０．５７μＡより大きいことに基づく、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記第一の所定時間間隔の間に測定された最小電流値に基づいて第五の基準値を決定するステップをさらに含み、前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、さらに前記第五の基準値に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記第五の基準値が、前記第一の所定電圧を印加してから約０．２秒～約０．７５秒の間の前記電流値の最小を含み、前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、前記第五の基準値が約０μＡより大きいことに基づく、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記第二の電流値及び第三の所定時間間隔に測定された第三の電流値に基づいて前記分析物濃度を計算するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記分析物濃度を計算するステップは、【数1】
Ｇｂａｓｉｃは、前記分析物濃度で、
ｉｒは、前記第三の所定時間間隔の間の前記第三の電流値の合計で、
ｉｌは、前記第二の所定時間間隔の間の前記第二の電流値の合計で、
【数2】
ａ、ｂ、ｐ及びｚｇｒは、所定の係数である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
電圧源と、ユーザインタフェースと、
コントローラと、
を備える、バイオセンサの汚染の存在を決定するための試験測定機であって、
前記コントローラが、
前記電圧源で、電気化学セルの離間した電極間に第一の所定電圧を第一の所定時間間隔にわたって印加するステップと、
前記第一の所定時間間隔の間に第一の電流値を測定するステップと、
前記第一の所定時間間隔の間に前記第一の電流値の合計に基づいて、第一の基準値を決定するステップと、
離間した前記電極間に第二の所定電圧を第一の所定時間間隔の後の第二の所定時間間隔の間に印加するステップと、
前記第二の所定時間間隔の間に第二の電流値を測定するステップと、
前記第二の所定時間間隔の間に測定されたピーク電流値に基づいて第二の基準値と、前記第二の所定時間間隔の間に前記ピーク電流値の後に測定された電流値の変化率に基づいて第三の基準値とを決定するステップと、
前記第一～第三の基準値のうちの前記１つ以上に基づいて、前記バイオセンサが汚染されているかどうかをユーザインタフェースに表示するステップと、
を行うように構成される、試験測定器。
【請求項14】
前記試験測定器が、前記第二の電流値及び第三の電流値に基づいて分析物濃度を計算するステップを行うようにさらに構成される、請求項１３に記載の試験測定器。
【請求項15】
前記分析物濃度を計算するステップは、【数3】
Ｇｂａｓｉｃは、前記分析物濃度で、
ｉｒは、第三の所定時間間隔の間の前記第三の電流値の合計で、
ｉｌは、前記第二の所定時間間隔に間の前記第二の電流値の合計で、
【数4】
ａ、ｂ、ｐ及びｚｇｒは、所定の係数である、請求項１４に記載の試験測定器。
【請求項16】
前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、前記第一～第三の基準値の全てに基づく、請求項１３に記載の試験測定器。
【請求項17】
前記第一の基準値は、前記第一の所定電圧を印加してから約０．２秒～約０．７５秒の間の前記第一の電流値の合計を含み、前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、前記第一の基準値が約６．５μＡより大きいことに基づく、請求項１３に記載の試験測定器。
【請求項18】
前記第二の基準値は、前記第二の所定時間間隔の間に測定された前記ピーク電流値が約１２．５μＡ未満であることに基づく、請求項１３に記載の試験測定器。
【請求項19】
前記第三の基準値が、前記第二の所定電圧を印加してから約０．１秒後に測定された電流値と前記第二の所定時間間隔の間に測定された前記ピーク電流値との差からなり、前記バイオセンサが汚染されていることを決定するステップは、前記第三の基準値が約－３．５μＡと０μＡの間であることに基づく、請求項１３に記載の試験測定器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、一般に、分析物測定システムに関し、より具体的には、汚染を決定するための方法、例えば、分析物測定システムで使用されるバイオセンサの水分汚染に関する。
【背景技術】
【0002】
生理的流体、例えば血液又は血液由来製品中の分析物の検出は、今日の社会にとってますます重要となってきている。分析物検出アッセイは、臨床検査室での試験、家庭での試験などを含む様々な用途で利用されており、このような試験の結果は、様々な疾患状態における定期的な診断及び管理において重要な役割を果たしている。注目されている分析項目には、とりわけ、糖尿病管理のためのグルコースと、コレステロールとが含まれる。分析物検出の重要性の高まりに対応して、臨床用及び家庭用の両方に使用する様々な検査プロトコル及び装置が開発されてきた。
【0003】
液体試料の分析物検出のために採用される方法の１つは、電気化学的方法である。このような方法では、血液試料のような水性液体試料をバイオセンサ上に堆積し、２つの電極、例えば対向電極及び作用電極を含む電気化学セルの試料受容チャンバに充填する。分析物は、酸化還元試薬と反応させ、分析物濃度に応じた量の酸化性（または還元性）物質を形成させる。次いで、酸化性（又は還元性）物質の存在量を電気化学的に推定し、沈殿した試料に存在する分析物の量と関連付ける。
【0004】
例えば、ＬｉｆｅＳｃａｎ Ｉｎｃ．製の血糖値測定システムの一つで、Ｏｎｅ－Ｔｏｕｃｈ Ｖｅｒｉｏ（以下、Ｖｅｒｉｏ）として販売されているものは、全体的に著しく優れた性能と精度を示している。
【0005】
しかしながら、どのような分析物測定システムも、様々なモードの非効率及び／又は誤差の影響を受けやすい場合がある。例えば、分析物測定システムに使用されるバイオセンサ、例えば、使い捨ての試験片は、血糖値試験など患者が自分で行う血液試験のために保管する際に、汚染又は損傷を受ける可能性がある。残念なことに、試験片が汚染又は損傷していると、分析物濃度の測定値で誤りが生じたり、あるいは予想以上に高くなったりする可能性がある。このような誤った測定値は、被験体に誤った量の薬を投与するように誤って導き、潜在的に破滅的な結果をもたらす可能性がある。したがって、分析物の測定結果を報告する前に、バイオセンサにクリティカルな量の汚染又は損傷が実際に生じたかどうかを判断することが急務となっている。
【図面の簡単な説明】
【0006】
本発明の特徴を理解することができるように、詳細な説明は、特定の実施形態を参照することによって得ることができ、そのいくつかは添付の図面に示されている。しかしながら、図面は、特定の実施形態のみを例示しているに過ぎず、したがって、開示された主題の範囲は他の実施形態も包含しているので、その範囲を限定すると見なされるべきではないことに留意されたい。図面は、必ずしも一定の縮尺ではなく、選択された実施形態を示すものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。図面において、同様の数字は、様々な図面の全体で同様のパーツを示すために使用されている。
【0007】
【図1】本明細書に記載される態様による、試験測定器及びバイオセンサ（試験片）を含む分析物測定システムの透視図である。
【図5C】試験片中の分析物濃度を決定するための方法を表すフローチャートである。
【図6B】本明細書に記載の態様による、試験片中の汚染の存在を決定するための方法を表すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【0008】
以下の詳細な説明は、図面を参照しながら読まれるべきものであり、異なる図面における同様の要素には同一の番号が付けられている。図面は、必ずしも一定の縮尺ではなく、選択された実施形態を示すものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。詳細な説明は、本発明の原理を例として説明するもので、限定するためではない。この説明により、当業者による本発明の実施及び使用が明確に可能になり、本発明のいくつかの実施形態、適用例、変形例、代替例、及び使用が記述され、その中には、本発明を実施する最良の形態であると現時点において考えられるものも含まれる。
【0009】
本明細書で使用する場合、任意の数値又はその範囲についての「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の一部又は集合が、本明細書で述べる意図された目的に沿って機能することを可能とする適切な寸法公差を示す。さらに、本明細書で使用される場合、用語「患者」、「宿主」、「ユーザ」、及び「被験体」は、任意のヒト又は動物の被験体を指し、システム又は方法をヒトで使用することに限定する意図はないが、ヒトの患者に対象技術を使用することは、好ましい実施形態を表すものである。
【0010】
本開示は、部分的に、使い捨て試験片などのバイオセンサを用いて、適用された試料の分析物濃度を決定するための試験の実施前にバイオセンサが汚染又は損傷しているかどうかを決定するための技術に関する。これらの技術は、水分による汚染に加えて、極端な温度（例えば、通常の室温よりかなり高い温度）、過度の光、高レベルの湿度などに曝露された試験片に適用できる。不適切な保管に起因し得るそのような汚染または曝露は、試験片電極上に特定の量のメディエータの変換、例えば、フェロシアン化カリウムからフェロシアン化カリウムへの変換を招く可能性がある。一例では、水分で汚染された血糖試験片は、予想よりも誤って高い結果、実際の血糖値よりも高い約８０ｍｇ／ｄＬ（またはそれ以上）の結果を導く可能性もある。このような場合、この予想よりも高い測定値は、患者に誤った高用量のインスリンを投与することにつながり、患者の健康に深刻な影響を与えることになり得る。
【0011】
逆に、少量の水分が試験片を汚染し、試験片が依然として許容可能な精度範囲内の結果を与える可能性がある場合、試験結果を患者に表示する必要がある。したがって、未知のレベルの水分が試験片を汚染したと決定するだけの簡単な方法では、予想よりも高い結果を排除するだけの問題は解決されず、血糖値試験のコストが増加して患者の転帰が減少する。加えて、新しい試験測定器又は追加の物理試験片を必要とする技術は、以前に展開されたユニットと互換性がなく、コストも増加する。さらに、汚染を決定するための試験片の試験は、その試験自体が分析物測定を実行するための試験片の使用を損傷または妨害しなかった場合にのみ有効である。
【0012】
前述のＶｅｒｉｏシステムは非常に良好な全体的性能を有するが、しかしながら、試験で示されたのは、バイオセンサが、試験片の不適切な保管の結果として起こり得る汚染などの汚染に対して完全に不浸透性ではないことである。このような汚染には、水分による汚染、または他の外部の原因や刺激（温度、光、湿度）による汚染が含まれることもある。汚染の影響を低減する方法を見つける試みにおいて、保管及び環境条件に基づいて汚染によって誤った結果を生成する試験片についてユーザに警告するための技術を本明細書で提供する。したがって、バイオセンサが汚染されているかどうかを決定する方法の様々な側面を本明細書で提示する。本技術の一例では、分析物の測定を汚染の決定と同時に行うことができ、その結果、バイオセンサが汚染または損傷していると見なされない場合、試験結果を患者に公開（表示）することができる。また、試験片が汚染されていると見なされる場合、試験結果を抑制して、不適切な投薬につながる可能性のある、予想よりも高い分析物の読み取り値を患者に与えないようにすることができる。
【0013】
一般に述べられ、少なくとも１つの実施形態によれば、バイオセンサの汚染を決定するための方法が提供される。バイオセンサは試験測定器に装填され、試料がバイオセンサに適用される。電気化学セルの離間した電極間に第一の所定電圧を第一の所定時間間隔にわたって印加し、第一の所定時間間隔後の第二の所定時間間隔中に離間した電極間に第二の所定電圧を印加する。第一の電流値は、第一の所定時間間隔の間に測定される。第一の基準値は、第一の所定時間間隔の間の第一の電流値の合計に基づいて決定される。第二の電流値は、第二の所定時間間隔の間に測定される。第二の基準値は、第二の所定時間間隔の間に測定されたピーク電流値に基づいて決定される。第三の基準値は、第二の時間間隔の間のピーク電流値の後に測定された電流値の変化率に基づいて決定される。バイオセンサが汚染されているかどうかの決定は、第一～第三の基準値のうちの１つ以上に基づいて決定することができる。分析物濃度の報告は、バイオセンサが汚染されていると決定された場合に抑制される。別の実施形態では、上述した方法のステップを実行する試験測定器が提示される。
【0014】
上記の実施形態は、単なる例示であることを意図している。他の実施形態も開示された主題の範囲内にあることは、以下の議論から容易に明らかであろう。
【0015】
【0016】
図１は、携帯型試験測定器１０及びバイオセンサを含む糖尿病管理システムを示し、バイオセンサは、血糖の検出用に構成された使い捨て試験片６２の形態で提供されている。以下の議論の目的で、携帯型試験測定器は、分析物測定管理ユニット、グルコース測定器、測定器、及び／又は測定器ユニットとして全体的に同義的に言及される。この図では示されていないが、少なくとも１つの実施形態では、携帯型試験測定器は、インスリン送達装置、追加分析物検査装置、及び薬物送達装置と組み合わされてもよい。携帯型試験測定器は、ケーブルを介して、あるいは、例えばＧＳＭ（登録商標）、ＣＤＭＡ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＷｉＦｉなどの適切な無線技術を介して遠隔コンピュータ又は遠隔サーバに接続されてもよい。このような分析物測定システムは、２０１４年４月２９日に発行され、「Ａｎａｌｙｔｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍ」と題する米国特許第８，７０９，２３２号と、２０１２年１月２６日に公開された「Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｎ Ａｎａｌｙｔｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓａｍｐｌｅ」と題する国際公開第２０１２／０１２３４１号に、より詳細に説明されており、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0017】
図１を引き続き参照すると、携帯型試験測定器１０は、対面する表面上に配置された複数のユーザインタフェースボタン（１６、１８、２０）を有するハウジング１１によって規定されている。ディスプレイ１４は、バイオセンサ（試験片６２）を受け入れるように構成された試験片ポート開口部２２に加えて提供される。ユーザインタフェースボタン（１６、１８、２０）は、データの入力、メニューのナビゲーション、及びコマンドの実行を可能にするように構成されてもよい。携帯型試験測定器１０のユーザインタフェースボタンの構成及び機能は、一例を意図しており、修正及び変形が可能であることは容易に理解されるであろう。この特定の実施形態によれば、ユーザインタフェースボタン１８は、二方向トグルスイッチの形態であってもよい。データには、分析物濃度を代表する値、及び／又は個人の日常生活に関連する情報を含んでもよい。日常生活に関する情報には、個人の食事量、服薬状況、健康診断の受診状況、健康状態、及び運動レベルを含んでもよい。
【0018】
図２に示され、簡略化された概略的な形式で示されているように、携帯型試験測定器１０の電子部品は、図１のハウジング１１の内部に含まれる回路基板３４の上面に配置されている。この実施形態では、これらの電子部品は、試験片ポートコネクタ２３、オペアンプ回路３５、マイクロコントローラ３８、ディスプレイコネクタ１４ａ、不揮発性メモリ４０、クロック４２、及び第一の無線モジュール４６を含む。回路基板３４の対向する下面において、電子部品は、電池コネクタ（図示せず）及びデータポート１３を含んでもよい。様々な電子部品の相対的な位置は変化させることができ、本明細書で説明する構成は例示的なものであることが理解されるであろう。
【0019】
マイクロコントローラ３８は、試験片ポート開口部２３（図１）と位置合わせされた試験片ポートコネクタ２２、オペアンプ回路３５、第一の無線モジュール４６、ディスプレイ１４、不揮発性メモリ４０、クロック４２、少なくとも１つの電池（図示せず）、データポート１３、及びユーザインタフェースボタン（１６、１８、及び２０）に電気的に接続されてもよい。
【0020】
オペアンプ回路３５は、ポテンショスタット機能及び電流測定機能の一部を提供するように構成された２つ以上のオペアンプを含んでもよい。ポテンショスタット機能は、試験片の少なくとも２つの電極間の試験電圧の印加を指すことがある。電流機能は、印加された試験電圧から生じる試験電流の測定を指すことがある。電流測定は、電流電圧変換器を用いて実行されてもよい。マイクロコントローラ３８は、例えば、Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＴＩ）社製ＭＳＰ４３０のような混合信号マイクロプロセッサ（ＭＳＰ）の形態であってもよい。ＭＳＰ４３０は、ポテンショスタット機能及び電流測定機能の一部も実行するように構成されてもよい。さらに、４３０は、揮発性メモリ及び不揮発性メモリを含んでもよい。別の実施形態では、電子部品の多くは、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）の形態でマイクロコントローラと一体化されてもよい。
【0021】
試験片ポートコネクタ２２は、試験片６２への電気的接続を形成するように構成されてもよい。ディスプレイコネクタ１４ａは、ディスプレイ１４に取り付けるように構成されてもよい。この説明の目的で、ディスプレイ１４は、測定されたグルコースレベルを報告するために、またインタフェースボタン１６、１８、２０を使用してライフスタイル関連情報の入力を容易にするために、液晶ディスプレイの形態であってもよい。ディスプレイ１４は、オプションとして、バックライトを含んでもよい。データポート１３は、接続リードに取り付けられた適切なコネクタを受け入れることができ、それによって、試験測定器１０をパーソナルコンピュータ（図示せず）などの外部装置にリンクさせることができる。この説明の目的で、データポート１３は、例えば、シリアル、ＵＳＢ、又はパラレルポートなどのデータの伝送を可能にする任意のポートであってよい。データポート１３は、携帯型試験測定器１０のハウジング１１を介してアクセスすることができる。クロック４２は、ユーザが位置する地理的地域に関連する現在の時刻を保持し、また、時間を測定するために、構成されてもよく、これは、以下で詳述するとおりである。試験測定器は、例えば、少なくとも１つの含まれる電池（図示せず）のような電源に電気的に接続されるように構成されてもよい。
【0022】
図３Ａ～図３Ｇは、本明細書に記載される方法及びシステムと共に使用するのに適した試験片６２の様々な図を示している。例示的な実施形態では、試験片６２は、図３Ａに示すように、遠位端８０から対向する近位端８２まで延び、横方向の縁５６、５８を有する細長い本体によって規定されている。図３Ｂに示すように、試験片６２は、また、第一の電極層６６、第二の電極層６４、及び試験片６２の遠位端８０において２つの電極層６４、６６の間に挟まれたスペーサ６０を含む。第一の電極層６６は、第一の電極６６、第一の接続トラック７６、及び第一の接触パッド６７を含んでもよく、第一の接続トラック７６は、図３Ｂ及び図３Ｃに示すように、第一の電極６６を第一の接触パッド６７と電気的に接続させる。なお、第一の電極６６は、図３Ａ及び図３Ｂで示すように、試薬層７２の直下にある第一の電極層６６の部分である。同様に、第二の電極層６４は、第二の電極６４、第二の接続トラック７８、及び第二の接触パッド６３を含んでもよく、第二の接続トラック７８は、図３Ａ～図３Ｃに示すように、第二の電極６４を第二の接触パッド６３と電気的に接続させる。なお、第二の電極６４は、図３Ｂ及び図３Ｃに最もよく示すように、試薬層７２の上方に配置された第二の電極層６４の部分である。
【0023】
図３Ｂ～３Ｅに示すように、試料受容チャンバ６１（例えば、電気化学セル）は、第一の電極６６、第二の電極６４、及び試験片６２の遠位端８０に近接したスペーサ６０によって規定される。第一の電極６６及び第二の電極６４は、図３Ｇに示すように、試料受容チャンバ６１の底部及び頂部をそれぞれ規定してもよい。スペーサ６０のカットアウト領域６８は、図３Ｇに示すように、試料受容チャンバ６１の側壁を規定してもよい。一態様において、試料受容チャンバ６１は、図３Ａ～図３Ｃに示すように、試料入口及び／又は通気口を提供するポート７０を含んでもよい。例えば、ポート７０の一方は、流体試料の浸入を可能にし、他方のポート７０は、空気の排出を可能にすることができる。
【0024】
例示的な実施形態では、試料受容チャンバ６１は、小さな容積を有していてもよい。例えば、チャンバ６１は、約０．１マイクロリットル～約５マイクロリットル、約０．２マイクロリットル～約３マイクロリットル、又は、好ましくは約０．３マイクロリットル～約１マイクロリットルの範囲の容積を有してもよい。小さな試料体積を提供するために、カットアウト６８は、約０．０１ｃｍ２～約０．２ｃｍ２、約０．０２ｃｍ２～約０．１５ｃｍ２、又は、好ましくは、約０．０３ｃｍ２～約０．０８ｃｍ２の範囲の面積を有していてもよい。さらに、第一の電極６６及び第二の電極６４は、約１マイクロメートル～約５００マイクロメートルの範囲、好ましくは約１０マイクロメートル～約４００マイクロメートルの範囲、より好ましくは約４０マイクロメートル～約２００マイクロメートルの範囲で間隔を空けて配置されてもよい。また、電極の間隔が比較的近いと、酸化還元サイクルの発生が可能になり得、ここで、第一の電極６６で生成され酸化されたメディエータは、第二の電極６４に拡散して還元され、その後、第一の電極６６に拡散して再び酸化されることが可能である。当業者は、電極の様々なそのような体積、面積、及び／又は間隔が、本開示の精神及び範囲内であることを理解するであろう。
【0025】
一実施形態において、第一の電極６６及び第二の電極６４は、それぞれ電極層を含んでもよい。電極層は、金、パラジウム、炭素、銀、白金、酸化スズ、イリジウム、インジウム、又はそれらの組み合わせ（例えば、インジウムドープ酸化スズ）などの材料から形成される導電材料を含んでもよい。さらに、電極層は、スパッタリング、無電解メッキ、又はスクリーン印刷プロセスによって絶縁シート（図示せず）上に導電材料を配置することによって形成されてもよい。１つの例示的な実施形態において、第一の電極６６及び第二の電極６４は、それぞれ、スパッタリングされたパラジウム及びスパッタリングされた金から作られた電極層を含んでもよい。スペーサ６０として採用され得る適切な材料は、例えば、プラスチック（例えば、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリスチレン）、シリコン、セラミック、ガラス、接着剤、及びこれらの組み合わせなどの様々な絶縁材料を含む。
【0026】
一実施形態では、スペーサ６０は、ポリエステルシートの対向する面にコーティングされた両面接着剤の形態であってよく、接着剤は、感圧又は熱活性化されてもよい。第一の電極層６６、第二の電極層６４、及び／又はスペーサ６０のための様々な他の材料が、本開示の精神及び範囲内にあることを、出願人は注記する。
【0027】
第一の電極６６又は第二の電極６４のいずれかが、少なくとも１つの印加試験電圧の大きさ及び／又は極性に応じて、作用電極の機能を果たすことができる。作用電極は、還元されたメディエータ濃度に比例する限界試験電流を測定してもよい。例えば、電流を制限する種が還元されたメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）である場合、試験電圧が第二の電極６４に関して酸化還元メディエータ電位よりも十分に大きい限り、第一の電極６６で酸化されてもよい。この状況では、第一の電極６６が作用電極の機能を果たし、第二の電極６４が対向／参照電極の機能を果たす。対向／参照電極を単に参照電極又は対向電極と呼んでもよいことを出願人は注記する。限界酸化は、還元されたメディエータの全てが作用電極の表面で枯渇したときに生じ、測定された酸化電流がバルク溶液から作用電極表面に向かって拡散する還元されたメディエータのフラックスに比例するようになる。本明細書で使用する「バルク溶液」という用語は、還元されたメディエータが枯渇領域内に位置しない、作用電極から十分に離れた溶液の部分を意味する。試験片６２について特に断らない限り、試験測定器１０によって印加される全ての電位は、以下、第二の電極６４に対して記載されることに留意されたい。
【0028】
同様に、試験電圧が酸化還元メディエータ電位より十分に小さい場合、還元されたメディエータが、制限電流として第二の電極６４で酸化されることもある。そのような状況では、第二の電極６４は作用電極の機能を果たし、第一の電極６６は対向／参照電極の機能を果たす。
【0029】
最初に、分析は、ポート７０の１つを介して試料受容チャンバ６１に流体試料の量を導入することを含んでもよい。一態様では、ポート７０及び／又は試料受容チャンバ６１は、毛細管現象によって流体試料が試料受容チャンバ６１を充填するように構成されてもよい。第一の電極６６及び／又は第二の電極６４は、試料受容チャンバ６１の毛細管現象を促進するために、親水性試薬でコーティングされてもよい。例えば、２－メルカプトエタンスルホン酸のような親水性部位を有するチオール誘導体化試薬を、第一の電極及び／又は第二の電極にコーティングしてもよい。
【0030】
上記試験片６２の分析において、試薬層７２は、ＰＱＱ補酵素に基づくグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）とフェリシアン化物を含むことができる。別の実施形態では、ＰＱＱ補酵素に基づく酵素ＧＤＨを、ＦＡＤ補酵素に基づく酵素ＧＤＨに置き換えることができる。血液又はコントロール溶液が試料反応チャンバ６１に投薬されると、グルコースはＧＤＨ（ｏｘ）により酸化され、そのプロセスで、以下の化学変化Ｔ．１に示すように、ＧＤＨ（ｏｘ）をＧＤＨ（ｒｅｄ）に変換させる。なお、ＧＤＨ（ｏｘ）はＧＤＨの酸化状態を意味し、ＧＤＨ（ｒｅｄ）はＧＤＨの還元状態を意味する。
【0031】
Ｔ．１ Ｄ－グルコース＋ＧＤＨ（ｏｘ） → グルコン酸＋ＧＤＨ（ｒｅｄ）
【0032】
次に、ＧＤＨ（ｒｅｄ）は、以下の化学変化Ｔ．２に示すように、フェリシアン化物（すなわち、酸化されたメディエータ又はＦｅ（ＣＮ）６
３－、例えばフェリシアン化カリウム）によって、活性な酸化状態に再生される。ＧＤＨ（ｏｘ）を再生するプロセスでは、Ｔ．２に示すような反応からフェロシアン化物（すなわち、還元されたメディエータ又はＦｅ（ＣＮ）６
４－、例えば、フェロシアン化カリウム）が生成される。
【0033】
Ｔ．２ ＧＤＨ（ｒｅｄ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）６
３－→ＧＤＨ（ｏｘ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）６
４－
【0034】
図４は、試験片６２の第一の接触パッド６７ａ、６７ｂ及び第二の接触パッド６３と連動する試験測定器１０を示す簡略化された概略図を提供する。第二の接触パッド６３は、図３Ｂに図示すように、Ｕ字型ノッチ６５を介して試験測定器１０との電気的接続を確立するために使用されてもよい。一実施形態において、試験測定器１０は、図４に概略的に示すように、第二の電極コネクタ１０１、第一の電極コネクタ（１０２ａ、１０２ｂ）、試験電圧ユニット１０６、電流測定ユニット１０７、プロセッサ２１２、メモリユニット２１０、及び視覚ディスプレイ２０２を含んでもよい。第一の接触パッド６７は、６７ａ及び６７ｂと付された２つのプロングを含んでもよい。一つの例示的な実施形態において、第一の電極コネクタ１０２ａ及び１０２ｂは、それぞれ別々にプロング６７ａ及び６７ｂに接続する。第二の電極コネクタ１０１は、第二の接触パッド６３に接続してもよい。試験測定器１０は、プロング６７ａと６７ｂとの間の抵抗又は電気的導通を測定して、試験片６２が試験測定器１０に電気的に接続されているかどうかを決定してもよい。
【0035】
一実施形態では、試験測定器１０は、第一の接触パッド６７と第二の接触パッド６３との間に試験電圧及び／又は電流を印加してもよい。試験測定器１０は、試験片６２が挿入されたことを認識すると、試験測定器１０をオンにして、流体検出モードを開始させる。一実施形態では、流体検出モードは、試験測定器１０に、第一の電極６６と第二の電極６４との間に約１マイクロアンペアの定電流を印加させる。試験片６２は最初乾燥しているので、試験測定器１０は比較的大きな電圧を測定する。投薬プロセス中に流体試料が第一の電極６６と第二の電極６４との間のギャップを埋めるとき、試験測定器１０は、試験測定器１０に自動的にグルコース試験を開始させる所定の閾値以下である測定電圧の減少を測定することになる。
【0036】
図５Ａ～５Ｃを参照しながら、試験片６２及び試験測定器１０を使用して、分析物濃度を決定するための方法を、以下に説明する。概要として、まず、試験電圧の印加と電流値の測定について説明し、その後、分析物濃度測定について説明する。
【0037】
まず、試験片への電圧の印加に関して、実施例の試験測定器１０及び実施例の試験片６２を参照する。試験測定器１０は電子回路を含んでもよく、電子回路は、試験片６２に複数の電圧を印加し、試験片６２の試験チャンバ内の電気化学反応から生じる電流過渡出力を測定するために使用できる。試験測定器１０は、また、本明細書に開示されるような流体試料中の分析物濃度を決定する方法のための命令セットを有する信号プロセッサを含んでもよい。一実施形態では、分析物は、血糖である。
【0038】
試験電圧の印加の議論を続けると、図５Ａは、所定時間間隔で試験片６２に印加される複数の試験電圧からなる例示的な波形を示している。この波形による複数の試験電圧は、第一の時間間隔ｔ１にわたって印加される第一の試験電圧Ｅ１、第二の時間間隔ｔ２にわたって印加される第二の試験電圧Ｅ２、及び第三の時間間隔ｔ３にわたって印加される第三の試験電圧Ｅ３を含む。第三の電圧Ｅ３は、第二の試験電圧Ｅ２に対して、起電力の大きさ、極性、又はその両方の組み合わせにおいて異なっていてもよい。好ましい実施形態及び図示のように、Ｅ３は、Ｅ２と同じ大きさであり得るが、極性は反対であり得る。グルコース試験時間間隔ｔＧは、グルコース試験を行うための時間量（ただし、必ずしもグルコース試験に関連する全ての計算を行う必要はない）を表す。グルコース試験時間間隔ｔＧは、約１．１秒～約５秒の範囲であってよい。さらに、図５Ａに示すように、第二の試験電圧Ｅ２は、一定（ＤＣ）試験電圧成分と、短い時間間隔に印加される重畳交番（ＡＣ）、又は交番振動試験電圧成分とを含んでもよい。より具体的には、重畳交番又は振動試験電圧成分は、第二の時間間隔の開始時にｔｃａｐによって示される時間間隔にわたって印加されてもよい。
【0039】
いずれかの時間間隔の間に測定される複数の試験電流値は、１マイクロ秒当たり約１回の測定から１００ミリ秒当たり約１回の測定の範囲内の頻度で、好ましくは約１０ミリ秒で実行されてもよい。連続して３つの試験電圧を使用する実施形態を説明しているが、グルコース試験は、異なる数の開回路及び試験電圧を含んでもよい。例えば、代替の実施形態として、グルコース試験は、第一の時間間隔に開回路、第二の時間間隔に第二の試験電圧、及び第三の時間間隔に第三の試験電圧を含んでもよい。「第一」、「第二」、及び「第三」の参照は便宜上選択されており、試験電圧が印加される順序を必ずしも反映していないことに留意されたい。例えば、一実施形態は、第三の試験電圧は、第一及び第二の試験電圧が印加される前に、印加され得る電位波形を有し得る。
【0040】
図５Ｃは、図５Ａの波形及び図５Ｂに示すように測定された電流に基づいて、試験片中の分析物濃度を決定するための方法５００を表すフローチャートである。例示的なステップ５１０において、グルコースアッセイは、試験片６２を試験測定器１０に挿入し、試験片６２上に試料を堆積させることによって開始される。例示的なステップ５２０において、試験測定器１０は、第一の時間間隔ｔ１（例えば、図５Ａにおいて１秒）にわたって、第一の電極６６と第二の電極６４との間に第一の試験電圧Ｅ１（例えば、図５Ａにおいておよそ２０ｍＶ）を印加してもよい。第一の時間間隔ｔ１は、約０．１秒～約３秒の範囲であってよく、好ましくは約０．２秒～約２秒の範囲であり、最も好ましくは約０．３秒～約１．１秒の範囲である。
【0041】
第一の時間間隔ｔ１は、試料受容チャンバ６１が試料で完全に充填され、また試薬層７２が少なくとも部分的に溶解又は溶媒和するように、十分に長くてもよい。一態様では、第一の試験電圧Ｅ１は、比較的少量の還元電流又は酸化電流が測定されるように、メディエータの酸化還元電位に比較的近い値であってよい。図５Ｂは、第二の時間間隔ｔ２及び第三の時間間隔ｔ３と比較して、第一の時間間隔ｔ１の間に、比較的少量の電流が観察されることを示す。例えば、メディエータとしてフェリシアン化カリウム及び／又はフェロシアン化カリウムを使用する場合、図５Ａにおける第一の試験電圧Ｅ１は、約１ｍＶ～約１００ｍＶの範囲、好ましくは約５ｍＶ～約５０ｍＶの範囲、及び最も好ましくは約１０ｍＶ～約３０ｍＶの範囲であってよい。好ましい実施形態では、印加電圧は正の値として与えられているが、負の領域における同じ電圧も、特許請求される本発明の意図する目的を達成するために利用され得る。この時間間隔の間、第一の電流出力は、ステップ５３０において、この時間間隔にわたって、電流値を収集するためにプロセッサによってサンプリングされ得る。
【0042】
例示的なステップ５４０において、第一の試験電圧Ｅ１を印加し（ステップ５２０）、出力をサンプリングした後（ステップ５３０）、試験測定器１０は、第二の時間間隔ｔ２（例えば、図５Ａにおいて約３秒）にわたって、第一の電極６６と第二の電極６４の間に、第二の試験電圧Ｅ２（例えば、図５Ａにおいて約３ミリボルト）を印加する。第二の試験電圧Ｅ２は、第一の試験電圧Ｅ１とは異なる値であってよく、限界酸化電流が第二の電極６４で測定されるように、メディエータ酸化還元電位に対して十分に負であってよい。例えば、メディエータとしてフェリシアン化カリウム及び／又はフェロシアン化カリウムを使用する場合、第二の試験電圧Ｅ２は、約０ｍＶ～約６００ｍＶの範囲、好ましくは約１００ｍＶ～約６００ｍＶの範囲であり得、また、より好ましくは約３００ｍＶである。
【0043】
第二の時間間隔ｔ２は、還元されたメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）の生成速度を限界酸化電流の大きさに基づいて監視し得るように、十分に長いことが好ましい。還元されたメディエータは、試薬層７２との酵素反応によって生成される。第二の時間間隔ｔ２の間に、限界量の還元されたメディエータが第二の電極６４で酸化され、限界量ではない酸化されたメディエータが第一の電極６６で還元されて、第一の電極６６と第二の電極６４との間に濃度勾配が形成される。
【0044】
例示的な実施形態において、第二の時間間隔ｔ２は、また、十分な量のフェリシアン化カリウムが第二の電極６４に拡散され得るように、あるいは第一の電極上の試薬から拡散され得るように、十分に長いことが好ましい。十分な量のフェリシアン化カリウムが第二の電極６４で必要とされるが、それは、第三の試験電圧Ｅ３の間に、第一の電極６６でフェリシアン化カリウムを酸化させるための制限電流が測定できるようにするためである。第二の時間間隔ｔ２は、約６０秒未満で、好ましくは、約１．１秒～約１０秒の範囲で、より好ましくは、約２秒～約５秒の範囲であってよい。同様に、図５Ａにおいてｔｃａｐとして示される時間間隔も、ある時間の範囲にわたって持続してよいが、１つの例示的な実施形態では、その持続時間は約２０ミリ秒である。１つの例示的な実施形態では、重畳交番試験電圧成分は、第二の試験電圧Ｅ２の印加後、約０．３秒～約０．４秒後に印加され、約±５０ｍＶの振幅で約１０９Ｈｚの周波数を有する正弦波を誘発する。この時間間隔の間、第二の電流出力は、ステップ５５０において、この時間間隔にわたる電流値を収集するためにプロセッサによってサンプリングされてもよい。
【0045】
図５Ｂは、第二の時間間隔ｔ２の開始後に電流ｉｐｂが比較的小さく、その後、第二の時間間隔ｔ２の間に、酸化電流の絶対値が漸増していることを示す。小さなピークｉｐｂは、第一の電圧Ｅ１から第二の電圧Ｅ２に遷移後の内因性又は外因性還元剤の酸化により発生し、第二の時間間隔ｔ２の間に、酸化電流の絶対値の漸増をもたらす。小さなピークｉｐｂは、本明細書で電圧変化線ＴＬとして引用される第一の電圧Ｅ１から第二の電圧Ｅ２への変化の後で、還元されたメディエータの初期枯渇のために発生する。その後、試薬層７２によるフェロシアン化カリウムの生成によって生じる小さなピークｉｐｂの後で、酸化電流の緩やかな絶対減少が発生し、続いて、フェロシアン化カリウムは、第二の電極６４に拡散する。
【0046】
例示的なステップ５６０において、第二の試験電圧Ｅ２を印加し（ステップ５４０）、出力をサンプリングした後（ステップ５５０）、試験測定器１０は、第一の電極６６と第二の電極６４との間に第三の試験電圧Ｅ３（例えば、図５Ａでは約－３００ミリボルト）を、第三の時間間隔ｔ３（例えば、図５Ａでは１秒）にわたって印加する。第三の試験電圧Ｅ３は、限界酸化電流が第一の電極６６で測定されるように、メディエータ酸化還元電位の十分に正の値であってよい。例えば、メディエータとしてフェリシアン化カリウム及び／又はフェロシアン化カリウムを使用する場合、第三の試験電圧Ｅ３は、約０ｍＶ～約－６００ｍＶの範囲、好ましくは約－１００ｍＶ～約－６００ｍＶの範囲であってもよく、より好ましくは約－３００ｍＶである。
【0047】
第三の試験電圧Ｅ３を印加した後、ステップ５７０において、第三の時間間隔ｔ３に、電流値が測定される。第三の時間間隔ｔ３は、酸化電流の大きさに基づいて、第一の電極６６付近の還元されたメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）の拡散を監視するために、十分に長くてよい。第三の時間間隔ｔ３の間に、限界量の還元されたメディエータが第一の電極６６で酸化され、限界量ではない酸化されたメディエータが第二の電極６４で還元される。第三の時間間隔ｔ３は、約０．１秒～約５秒の範囲で、好ましくは約０．３秒～約３秒の範囲で、より好ましくは約０．５秒～約２秒の範囲であってもよい。
【0048】
図５Ｂは、公称試験片について、第三の時間間隔ｔ３の開始時にピークｉｐｃが比較的大きく、その後、ほぼ定常状態の電流ｉｓｓ値まで減少していることを示す。一実施形態では、第二の試験電圧Ｅ２は第一の極性を有してもよく、第三の試験電圧Ｅ３は第一の極性とは反対の第二の極性を有してもよい。別の実施形態では、第二の試験電圧Ｅ２は、メディエータ酸化還元電位の十分に負であってもよく、第三の試験電圧Ｅ３は、メディエータ酸化還元電位の十分に正であってもよい。第三の試験電圧Ｅ３は、第二の試験電圧Ｅ２の直後に印加されてもよい。しかしながら、当業者であれば、第二及び第三の試験電圧の大きさ及び極性は、分析物濃度が決定される方法に応じて選択され得ることを理解するであろう。
【0049】
次に、本明細書に記載される実施形態について、図５Ｃのステップ５８０に規定されるように、グルコース濃度決定について説明する。図５Ａ及び図５Ｂは、試験片過渡期におけるイベントのシーケンスを示す。試験シーケンスの開始の約１．１秒後（及び第二の電圧Ｅ２の印加により第二の電極を作用電極とした直後）、試薬がまだ第一の電極に到達しておらず、電流がおそらく血漿中の干渉性還元剤に起因するときに（メディエータの不在時に）、後で干渉を補正するために、電流測定が行われる。約１．４秒～約４秒の間に、（少なくとも第二の電圧Ｅ２が印加されるこの時間間隔の後半において）メディエータと酸化されたメディエータが第二の電極に拡散できるようになったときに、第一のグルコース比例電流ｉｌが測定される。第三の電圧Ｅ３の印加により第一の電極を作用電極とした直後に、２つの単一点測定（本実施形態によれば約４．１秒及び約５秒において）及び１つの積算測定ｉｒが行われる。この具体的な実施形態に従って１．１秒、４．１秒及び５秒で、それぞれサンプリングされた測定値は、干渉する還元剤からの付加電流（ｉ２ｃｏｒｒ）に対してｉｒを補正するために使用される。ｉｌとｉｒの比は、ヘマトクリットの干渉効果についてｉ２ｃｏｒｒを補正するために使用される。
【0050】
一実施形態では、次いで、以下の式
が、グルコース濃度を決定するために使用される。式中、Ｇｂａｓｉｃは、分析物濃度で、
ｉｒは、第三の時間間隔の間の第三の電流値の合計で、
ｉｌは、第二の時間間隔における第二の電流値の合計で、
で、
ａ、ｂ、ｐ及びｚｇｒは、所定の係数である。
【数1】
ｉｒは、第三の時間間隔の間の第三の電流値の合計で、
ｉｌは、第二の時間間隔における第二の電流値の合計で、
【数2】
ａ、ｂ、ｐ及びｚｇｒは、所定の係数である。
【0051】
一つの具体例では、
である。
【数3】
【0052】
別の例では、異なる試験片ケミストリーを使用してもよく、その場合、電流の評価に現れる時間は、上記の一般的な関係に従って変更される。印加波形及び試験片の分析物濃度の決定に関連する追加の詳細は、参照により本明細書に以前に組み込まれた米国特許第８，７０９，２３２号及び国際公開番号第２０１２／０１２３４１号に提供されている。
【0053】
前述のように、図６Ａは、図５Ａの波形に基づく電流と時間との関係の拡大部分図を詳述している。この図において、図５Ｂの電流応答は、水分で汚染された試験片の電流応答と比較した、公称（非汚染）試験片（図１の試験片６２など）について再現される。この図に明確に示されているように、電流過渡の一部にわたって、公称試験片と異常／欠陥試験片との間で多くの特性異常が存在する。より具体的には、汚染試験片は、（所定の第一の時間間隔の間の）約０秒～１秒の間に示される複数のスパイク電流過渡を含む。さらに、汚染試験片は、試験シーケンスの開始後約１秒で、第二の時間間隔の開始時の試験電圧の印加後に減少したピーク値ｉｐｂを示す。
【0054】
特定の理論に限定されるものではないが、水分汚染の物理的メカニズムは、（保管条件又は他の原因による）水分の導入が、試験片の試薬層中のフェリシアン化カリウムのフェロシアン化カリウムへの変換を引き起こすことであると思われる。このような場合、試薬層はフェロシアン化カリウムの濃度が高くなり、分析物濃度測定時に第一の電極面及び第二の電極面の両方で拡散して消費される可能性がある。したがって、分析物信号が増幅され、試験片が汚染されたとき、予想以上に高いグルコース測定値をもたらすことになる。
【0055】
後段で説明する実験によって検証されるように、試験波形の第一及び第二の時間間隔には、汚染（水分）効果に起因する多くの離散的で識別可能な異常が存在する。これらの効果は、図６Ａに比較できるように図示されている。この汚染は、試験片に対する物理的変化及び化学的変化の両方によって特徴付けられることがある。例えば、物理的変化は、汚染又は損傷前はメディエータの均一な層でコーティングされた電極を含んでいた試験片が、今や、変換されていないメディエータの粗い層又は不整合な層として有効に現れることがあるので生じる。このような場合、血液試料が試験片に適用されるとき、試験片のこの層の不整合なために、第一の時間間隔で観察されるような過渡電流が生じることがある。
【0056】
さらに、試験片は、化学変化も経験することがある。これらの化学的変化は、変換されたメディエータの全体的な量に起因するもので、印加電圧、より具体的には第二の試験電圧に対する試験片の期待電流応答において、具体的で認識可能な変化をもたらす可能性がある。汚染試験片又は損傷試験片に対する物理的及び化学的変化の両方の組合せを一般的な用語で説明してきたが、汚染を決定する技術は、この議論のいかなる特定の側面によっても制限されない。
【0057】
公称試験片の期待電流応答と汚染試験片によって示される電流応答との間の知覚可能な差異の結果として、図６Ａに従って便宜上Ａ～Ｅとラベル付けされた多数の基準値が、分析物測定を目的として、試験片が携帯型試験測定器に挿入される際に付されるかもしれない。一実施形態によれば、異常電流応答の特定の側面（基準値Ａ、Ｂ及びＣとして描かれる）の識別は、汚染試験片の存在を決定するのに十分であり得ると決定された。
【0058】
一実施形態によれば、基準値Ａは、第一の時間間隔、例えば０．２０～０．７５秒の間に、測定された電流値の合計値である。上述のように、汚染試験片は、メディエータ層が物理的に整合性を失うことに起因して、第一の時間間隔において、より大きな電流応答をもたらす物理的変化を示す。したがって、第一の時間間隔における電流値の合計は、汚染による試験片に対するこれらの物理的変化の大きさを示し、基準値Ａとして機能する。一つの具体例において、汚染された試験片は、６．５ｍＡより大きい量の０．２０～０．７５秒の間の電流値の和を示す。
【0059】
上述のように、汚染試験片は、汚染によって引き起こされる試験片の化学的変化のために、１．０秒におけるより小さなピーク電流ｉｂｃを示す。そのような汚染は、ピーク電流の逸脱をもたらす。一つの具体例において、第二の時間間隔の間の測定ピーク電流値ｉｐｂが１２．５μＡより小さい場合、汚染と一致する化学変化が示され、このピーク値は基準値Ｂを示す。
【0060】
さらに、化学変化は、ピーク電流に続く測定電流の負の変化率を遅くすることにもつながる。このように、ピークが１．０５秒にある場合、１．１０秒と１．０５秒との間の値の差は、この変化率の指標であり、本明細書では基準値Ｃと呼ぶ。したがって、試験片は、さらに、基準値Ｃが１．１０秒における電流値と１．０５秒における電流値との差であると特徴付けられることができる。一つの具体例において、この差は、０～－３．５μＡの間であってもよい。別の例では、この差を２つの値の時間差（例えば、１．１０秒－１．０５秒＝０．０５秒）で割って、電流の時間変化率を与えてもよい。図６Ｂを参照して、基準値Ｂ及びＣは、ステップ６６０で決定され得る。
【0061】
一実施形態では、基準値Ｂ及びＣは、例えば図６Ｂのステップ６７０において、試験片の汚染を決定するために、基準値Ａと共に使用され得る。試験片が汚染されていると決定すると、図６のステップ６７０において、測定器は、試験片の汚染を示すメッセージを表示又はアナウンスしてもよい。有利なことに、試験片の汚染の決定は、試験測定器のユーザへの教育を可能にする。情報は、ユーザに提供されることがあり、その情報は、試験片を提供された密閉容器の中で、過度の熱又は光から離して保管する必要性も含み、試験片の適切な保管についてユーザを教育する。
【0062】
一実施形態では、上述のフラグを用いて特定の試験片の汚染を決定すると、試験測定システムは、汚染されたバイオセンサからの試験結果を無効にすることができ、新しいバイオセンサが試験のために装填されるべきである。そして、新しいバイオセンサが汚染に関連する波形特性を示さない場合、試験測定システムは、試験結果を患者に告知することができる。別の実施形態では、バイオセンサが上述の技術によって決定されたように汚染されていなかった場合にのみ、インスリンの自動送達が患者に行われ得る。
【0063】
別の実施形態では、さらなる改良により、汚染試験片は、公称試験片よりも第一の間隔の間に広い範囲の電流値を有すると特徴付けられるという観察が利用される。具体的には、範囲は、第一の時間間隔において、汚染試験片において示される過渡電流の最大の電流値と最小の電流値との間の差として定義される。したがって、基準値Ｄは、第一の時間間隔における最大の電流値と最小の電流値との間の差として定義される。一つの具体例において、汚染試験片については、この差の範囲、すなわち、基準値Ｄは０．５７μＡより大きく、公称試験片については、この範囲は０．５７μＡ未満である。
【0064】
追加の実施形態において、別の改良は、汚染試験片が試験中の測定器内の試験片の移動と一致する電流を示すかどうかをチェックすることによって、偽陽性汚染の決定を排除する。例えば、試験中の試験片に対する指の動きは、試験プロセス中に何らかの電流の逸脱を引き起こす可能性がある。したがって、第一の時間間隔における電流の最小値が０μＡより大きい基準値Ｅが定義されてもよい。図６Ｂを参照すると、基準値Ａ、Ｄ及びＥは、ステップ６４０で決定することができる。
【0065】
基準値Ａ～Ｅの定義が与えられると、フラグのセット（ＦｌａｇＡ～ＦｌａｇＥ）は、分析物測定システムの目的で、公称試験片（図５Ｂ及び図６Ａ）と異常試験片（図６Ａ）との間の知覚可能で代表的な差に基づくように、定義されてもよい。フラグのそれぞれは、真又は偽のいずれかであり得るブールフラグであり、各フラグＡ～Ｅは、それぞれの基準値Ａ～Ｅを、それぞれの目標値Ａ～Ｅによって定義されるそれぞれの範囲又は値と比較することに基づくものである。
【0066】
ＦｌａｇＡは、第一の時間間隔の一部、例えば、０．２０～０．７５秒の間における合計値として定義される基準値Ａが目標値Ａより大きい場合、ＴＲＵＥである。この具体例における目標値Ａは、６．５μＡである。しかしながら、５～１０μＡの範囲の目標値Ａは、十分な有効性を提供することが確認された。
【0067】
ＦｌａｇＢは、第二の時間間隔の間における測定ピーク電流値ｉｐｂとして定義される基準値Ｂが、目標値Ｂ程度より小さい場合、ＴＲＵＥである。この具体例における目標値Ｂは、１２．５μＡである。しかしながら、１２～１２．５μＡの範囲の目標値Ｂは、異常試験片を識別する目的で、十分な有効性を提供することが確認された。
【0068】
ＦｌａｇＣは、測定されたピーク電流値ｉｐｂ（例えば１．０５秒における）と１．１０秒における電流値との間の電流値の差として定義される基準値Ｃが０と目標値Ｃとの間にある場合、ＴＲＵＥである。目標値Ｃは、この具体例で、－３．５μＡである。しかしながら、約０～－４．５μＡの範囲の目標値Ｃは、汚染試験片を識別する目的で、十分な有効性を提供することが確認された。
【0069】
ＦｌａｇＤは、第一の時間間隔における最大の電流値と最小の電流値との差として定義される基準値Ｄが、目標値Ｄ程度より大きい場合、ＴＲＵＥである。約０．４～０．６５ｍＡの範囲の目標値Ｄは、適切な有効性を提供すると確認された。この具体例によれば、目標値Ｄは、０．５７μＡである。
【0070】
最後に、ＦｌａｇＥは、第一の時間間隔における最小過渡電流として定義される基準値Ｅは、目標値Ｅよりも大きい場合、例えば、この具体例のように、約０ｍＡよりも大きい場合、ＴＲＵＥである。
【0071】
一実施形態では、試験片の汚染又は損傷の決定は、ＦｌａｇＡ～ＦｌａｇＥの１つ以上が、例えば、ＦｌａｇＡ、ＦｌａｇＢ及びＦｌａｇＣのみが、真と評価されるときに行われ得る。別の実施形態では、試験片の汚染又は損傷の決定は、ＦｌａｇＡ～ＦｌａｇＥのすべてが真と評価されるときに行われ得る。例えば、ＦｌａｇＡ、Ｄ及びＥは、上述した汚染による物理的変化を表すと見なすことができ、ＦｌａｇＢ及びＣは、上述した汚染による化学的変化を表すと見なすことができる。このような場合、各グループからの少なくとも１つのフラグの組み合わせ、すなわち、ＦｌａｇＡ、Ｄ及びＥのうちの１つとＦｌａｇＢ及びＣのうちの１つとを用いて、試験片に対する物理的変化及び化学的変化の組み合わせにより汚染を決定することができる。
【0072】
さらに注目すべきは、ＦｌａｇＡ、Ｄ及びＥは、ＦｌａｇＢ及びＣよりも試験シーケンスにおいて早く発生し、したがって、指からの血液充填問題、又は試験中の試験片の移動／ナッジングによる偽陽性の影響をより受けやすい場合があり得る。利点として、本技術はこのような偽陽性を排除するために各グループのフラグを組み合わせることができ、この偽陽性のために汚染されていない試験片が無駄になることはない。さらに、上述の範囲における目標値Ａ～Ｅの選択は、有利なことに、できるだけ多くの偽陽性を避けながら、できるだけ多くの真陽性を捕らえるという所望の結果との間のバランスを提供する。
【0073】
予期せぬことに、意図的に水分にさらされた試験片の試験中に、図６Ａに関して上述した過渡電流値を含む出力波形に様々な逸脱が発生する。例えば、充填率の変動に起因するピペットとは対照的に指先からの試料の適用に基づいて経験され得るいくつかの潜在的変動がある一方で、上述のように試薬層における物理的特性の変化に起因する図５Ｂの公称電流応答からの電流応答の実証的変化が観察されることもある。
【0074】
上述した技術に対する信頼性を検証するために、９２個の汚染された試験片に対して試験を行った。試験片が汚染されていると決定されたのは、試験片が乾燥剤を含む容器に保管されており、その乾燥剤を検査したところ、水分を含んでいることが判明したためである。試験測定器を使用して試験片に電圧を印加し、その出力電流を本明細書で説明するように取り込んだ。まず、取り込んだ電流に試験誤差を検出するための従来の技術を適用し、汚染された試験片のうち合計３９個を、充填などの他の要因に関連する誤差があるものとして特定した。フラグＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥを組み合わせて、取り込んだ過渡電流に本技術を適用したところ、９２個の汚染された試験片すべてが、上述した基準値に基づいて適切に識別された。
【0075】
本発明を特定の変形例及び例示的な図面に関して説明してきたが、当業者は、本発明が説明された変形例又は図面に限定されないことを認識するであろう。加えて、上述の方法及びステップが特定のイベントが特定の順序で生じることを示す場合には、当業者は、特定のステップの順序が変更され得ることも、そのような変更が本発明の変形例によるものであることも認識するであろう。さらに、ステップの特定のものは、上述のような順序で行われるだけでなく、可能な場合には並行したプロセスで同時に行われ得る。したがって、本開示の精神の範囲内にあるか、あるいは特許請求の範囲に見出される本発明と等価である本発明の変形例が存在する限り、本特許は、それらの変形例も網羅することが意図される。
【0076】
特許請求の範囲が複数の要素に関して「の少なくとも１つ」という語句を引用する範囲において、これは列挙された要素のうちの少なくとも１つ以上を意味することを意図し、各要素のうちの少なくとも１つに限定されない。例えば、「要素Ａ、要素Ｂ、及び要素Ｃのうちの少なくとも１つ」は、要素Ａのみ、もしくは要素Ｂのみ、もしくは要素Ｃのみ、又はそれらの任意の組み合わせを指すことを意図する。「要素Ａ、要素Ｂ、及び要素Ｃのうちの少なくとも１つ」は、要素Ａの少なくとも１つ、要素Ｂの少なくとも１つ、及び要素Ｃの少なくとも１つに限定することを意図しない。
【0077】
本明細書は、実施例を用いて、最良の形態を含めて本発明を開示し、また任意の当業者が任意の装置又はシステムの作製及び使用も、任意の取り入れられた方法の実行も含めて本発明を実施できるようにするものである。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定められ、当業者が想起する他の例を含み得るそのような他の例は、特許請求の範囲の文言と異ならない構造要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文言と実質に異ならない等価な構造要素を含む場合には、本特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【0078】
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することを目的としたものにすぎず、限定することを意図したものではない。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別段の明示がない限り、複数形も含むことを意図する。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（並びに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のような備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）の任意の語形）、「有する（ｈａｖｅ）」（並びに「ｈａｓ」及び「ｈａｖｉｎｇ」のような有する（ｈａｖｅ）の任意の語形）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（並びに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」のような含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）の任意の語形）、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」（並びに「ｃｏｎｔａｉｎｓ」及び「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」のような含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）の任意の語形という用語は、オープンエンドの接続動詞であるものとさらに理解される。その結果、１つ以上のステップ又は要素を「備える」、「有する」、「含む」又は「含有する」方法又は装置は、それらの１つ以上のステップ又は要素を保持するが、それらの１つ以上のステップ又は要素を保持することに限定されない。同様に、１つ以上の特徴を「備える」、「有する」、「含む」又は「含有する」方法のステップ又は装置の要素は、それらの１つ以上の特徴を保持するが、それらの１つ以上の特徴を保持することに限定されない。さらに、特定の方法で構成される装置又は構造は、少なくともその方法で構成されるが、列挙されていない方法で構成されてもよい。
【0079】
以下の特許請求の範囲の全てのミーンズプラスファンクション又はステッププラスファンクションの要素の対応する構造体、材料、行為、及び等価物は、存在する場合には、具体的に特許請求された他の特許請求要素との組み合わせにおいて機能を行うための任意の構造、材料、又は行為を含むことを意図する。本明細書に記載された説明は、例示及び説明の目的で提示されているが、網羅的であることも、あるいは開示された形態に限定されることも意図していない。当業者には、本開示の範囲及び精神から逸脱することなく、多くの修正例及び変形例が明らかであろう。実施形態を選択して、説明したが、それは、本明細書に記載の１つ以上の態様の原理及び実際の応用例を最も良く説明し、他の当業者が企図された特定の使用に適した様々な修正を伴う様々な実施形態について本明細書に記載された１つ以上の態様を理解できるようにするためである。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図3F】
【図3G】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【国際調査報告】