特表 2022-542576 試料の分析物濃度を決定するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-05

(54)【発明の名称】試料の分析物濃度を決定するための方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/416 20060101AFI20220928BHJP

   G01N 27/327 20060101ALI20220928BHJP

【ＦＩ】

G01N27/416 338

G01N27/327 353Z

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022504607

(86)(22)【出願日】2019-07-24

(85)【翻訳文提出日】2022-03-18

(86)【国際出願番号】 US2019043238

(87)【国際公開番号】W WO2021015759

(87)【国際公開日】2021-01-28

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519442612

【氏名又は名称】ライフスキャン アイピー ホールディングス エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100106002

【弁理士】

【氏名又は名称】正林 真之

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(72)【発明者】

【氏名】リュウ ズイファン

(72)【発明者】

【氏名】マッコル デイヴィッド

(72)【発明者】

【氏名】ドナルド ロバート

(72)【発明者】

【氏名】サルガド アンナ

(72)【発明者】

【氏名】スミス アントニー

(57)【要約】

流体試料の分析物濃度を測定する方法であって、試料は、電極を有する電気化学セルを含むバイオセンサに適用される。所定電圧波形が、少なくとも第一及び第二の時間間隔の間に印加される。少なくとも第一及び第二の電流値が、それぞれ第一及び第二の時間間隔の間に測定される。転換点時間は、測定された第一の電流値が第一のプロファイルから第二のプロファイルに遷移する第一の時間間隔の間に決定される。試料の分析物濃度は、決定された転換点時間及び少なくとも１つの測定された電流値に基づいて計算される。別の例では、測定された電流値に基づいて、試料の物理的特性が推定される。濃度は、推定された試料の物理的特性が第一又は第二の範囲にある場合、それぞれ第一又は第二のモデルを使用して計算される。
【選択図】図６Ｃ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

流体試料の分析物濃度を測定する方法であって、
試料をバイオセンサに適用するステップであって、前記バイオセンサが電極を有する電気化学セルを備える、ステップと、
少なくとも第一の時間間隔と第二の時間間隔との間に、所定電圧波形を印加するステップと、
少なくとも前記第一の時間間隔の間に第一の電流値と、前記第二の時間間隔の間に第二の電流値とを測定するステップと、
測定された前記第一の電流値が第一のプロファイルから第二のプロファイルに遷移する、前記第一の時間間隔の間に転換点時間を決定するステップと、
決定された前記転換点時間と、測定された前記第一の電流値及び前記第二の電流値のうちの少なくとも１つの電流値とに基づいて、前記試料の前記分析物濃度を計算するステップと、
を含む、方法。

【請求項2】

前記計算するステップは、決定された前記転換点時間と、測定された前記第一の電流値のうちの少なくとも１つの電流値と、測定された前記第二の電流値のうちの少なくとも１つの電流値とに基づく、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記計算するステップは、前記転換点時間における転換点電流値に基づく、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記分析物濃度を計算するステップは、

【数1】

の形の方程式を用いることを含み、式中、
Ｇ_{ｂａｓｉｃ}は、前記分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ａ_ｉ，ｊは、係数で、
ｘ_０は、定数で、
ｘ_１は、前記転換点時間ｔ_Ｔｕｒｎ（単位：秒）で、
ｘ_２は、前記第二の時間間隔の測定された前記第二の電流値の少なくとも一部の合計ｉ_ｒ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_３は、前記第一の時間間隔の前記第一の電流値の一つ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_４は、ｔ_Ｔｕｒｎでの電流値ｉ_Ｔｕｒｎ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_５は、前記第一の時間間隔における前記第一の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｘ_６は、前記第一の時間間隔における前記第一の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｃは、所定の定数である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記所定電圧波形が第三の時間間隔の間にさらに印加され、前記測定するステップは前記第三の時間間隔の間に第三の電流値を測定することをさらに含み、前記計算するステップは決定された前記転換点時間と測定された前記第一、第二及び第三の電流値のうちの少なくとも１つの電流値とに基づく、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記分析物濃度を計算するステップは、

【数2】

の形の方程式を用いることを含み、式中、
Ｇ_{ｂａｓｉｃ}は、前記分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ａ_ｉ，ｊは、所定の係数で、
ｘ_０は、定数で、
ｘ_１は、前記転換点時間ｔ_Ｔｕｒｎ（単位：秒）で、
ｘ_２は、前記第三の時間間隔に測定された前記第三の電流値の少なくとも一部の合計ｉ_ｒ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_３は、前記第二の時間間隔における前記第二の電流値の一つ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_４は、前記第二の時間間隔における前記第二の電流値のピークに近い値ｉ_ｐｂ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_５は、前記第一の時間間隔における前記第一の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｘ_６は、前記第一の時間間隔における前記第一の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｃは、所定の定数である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記分析物濃度を計算するステップは、

【数3】

の形の方程式を用いることを含み、式中、
Ｇ_{ｂａｓｉｃ}は、前記分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ｔ_Ｔｕｒｎは、前記転換点時間（単位：秒）で、

【数4】

（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｐｃは、前記第三の時間間隔における前記第三の電流値の負のピークに近く（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｐｂは、前記第二の時間間隔における前記第二の電流値のピークに近く（単位：マイクロアンペア）、
ｉ_ｓｓは、前記第三の時間間隔における前記第三の電流値の定常状態で、
ｉ_ｒは、前記第三の時間間隔の測定された前記第三の電流値の少なくとも一部の合計（単位：マイクロアンペア）で、
ａ、ｂ、ｐ及びｚ_ｇｒは、所定の係数である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記試料を前記バイオセンサに適用した後、前記電気化学セルの前記電極の間にトリガ電流を駆動するステップと、
前記トリガ電流を駆動するステップの間にトリガ電圧の値を測定するステップと、
測定された前記トリガ電圧がトリガ閾値電圧以下に低下したときに、前記所定電圧波形をトリガするステップと、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記トリガ電流が５００～７００ｎＡであり、前記トリガ閾値電圧が８００～１，１００ｍＶである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

第一の所定電圧は、印加された前記試料からの干渉物質の酸化を促進するように選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記第一のプロファイルがコットレルプロファイルから逸脱し、前記第二のプロファイルが本質的にコットレルプロファイルに従う、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

測定された前記第一の電流値が、前記試料中の干渉物質の存在により、前記第一のプロファイルから前記第二のプロファイルに遷移し、前記干渉物質は、前記電気化学セルで覆われていない電極で酸化を受ける、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記干渉物質は、尿酸又はアスコルビン酸を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記電気化学セルの前記電極は、裸電極と少なくとも部分的に試薬で覆われた電極からなる、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記電気化学セルの前記電極は、共面又は共平面のいずれかである、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記第一の電流値及び前記第二の電流値を測定するステップは、５０～２００Ｈｚの間の周波数で行なわれる、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

流体試料の分析物濃度を測定する方法であって、
試料をバイオセンサに適用するステップであって、前記バイオセンサが電極を有する電気化学セルを備える、ステップと、
少なくとも第一の時間間隔と第二の時間間隔との間に、所定電圧波形を印加するステップと、
少なくとも前記第一の時間間隔の間に第一の電流値と、前記第二の時間間隔の間に第二の電流値とを測定するステップと、
測定された前記第一の電流値が第一のプロファイルから第二のプロファイルに遷移する、前記第一の時間間隔の間に転換点時間を決定するステップと、
前記転換点時間、測定された前記第一の電流値及び測定された前記第二の電流値に基づいて、前記試料の物理的特性を推定するステップと、
前記試料の推定された前記物理的特性が第一の範囲にある場合、測定された前記第一の電流値及び測定された前記第二の電流値に基づく第一のモデルを用いて前記試料の前記分析物濃度を計算するステップと、
前記試料の推定された前記物理的特性が第二の範囲にある場合、決定された前記転換点時間、測定された前記第一の電流値及び測定された前記第二の電流値に基づく第二のモデルを用いて前記試料中の前記分析物濃度を計算するステップと、
を含む、方法。

【請求項18】

前記第一のモデルが第一の係数を含み、前記第二のモデルが第二の係数を含み、前記第一の係数及び前記第二の係数は、線形最適化によって決定される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記第一のモデルを用いて前記分析物濃度を計算するステップは、

【数5】

の形の方程式を用いることを含み、前記第二のモデルを用いて前記分析物濃度を計算するステップは、

【数6】

の形の方程式を用いることを含み、式中、

【数7】

は、前記第一のモデルを用いて計算された前記分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、

【数8】

は、前記第一のモデルの所定の係数で、
ｘ_０ ^１及びｘ_０ ^２は、定数（例えば、１）で、

【数9】

は、測定された前記電流値に基づく第一のモデル予測値で、
ｃ_１は、前記第一のモデルの所定の定数で、

【数10】

は、前記第二のモデルを用いて計算された前記分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、

【数11】

は、前記第二のモデルの所定の係数で、

【数12】

は、測定された前記電流値に基づく第二のモデル予測値で、
ｃ_２は、前記第二のモデルの所定の定数である、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記第一のモデルを用いて前記分析物濃度を計算するステップは、

【数13】

の形の方程式を用いることを含み、前記第二のモデルを用いて前記分析物濃度を計算するステップは、

【数14】

の形の方程式を用いることを含み、式中、

【数15】

は、前記第一のモデルを用いて計算された前記分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ａ^１及びｚ_ｇｒ ^１は、前記第一のモデルの所定の係数で

【数16】

は、前記第二のモデルを用いて計算された前記分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ａ^２及びｚ_ｇｒ ^２は、前記第二のモデルの所定の係数で、

【数17】

（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｐｃは、第三の時間間隔における第三の電流値の負のピークに近く（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｐｂは、前記第二の時間間隔における前記第二の電流値のピークに近く（単位：マイクロアンペア）、
ｉ_ｓｓは、前記第三の時間間隔における前記第三の電流値の定常状態で、
ｉ_ｒは、前記第三の時間間隔の測定された前記第三の電流値の少なくとも一部の合計（単位：マイクロアンペア）で、
ｂ、ｃ、及びｐは、所定の係数である、請求項１７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、一般に、分析物測定システムに関し、より具体的には、血糖などの試料中の分析物で、濃度測定を不適切に変化させる干渉因子、例えば、ヘマトクリット、尿酸又は他の干渉物質などの物理的な特性又は性質を含む分析物の濃度を決定するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

生理的流体、例えば血液又は血液由来製品中の分析物の検出は、今日の社会にとってますます重要となってきている。分析物検出アッセイは、臨床検査室での試験、家庭での試験などを含む様々な用途で利用されており、このような試験の結果は、様々な疾患状態における定期的な診断及び管理において重要な役割を果たしている。注目されている分析項目には、とりわけ、糖尿病管理のためのグルコースと、コレステロールとが含まれる。分析物検出の重要性の高まりに対応して、臨床用及び家庭用の両方に使用する様々な検査プロトコル及び装置が開発されてきた。

【0003】

液体試料の分析物検出のために採用される方法の１つは、電気化学的方法である。このような方法では、血液試料のような水性液体試料をバイオセンサ上に堆積し、２つの電極、例えば対向電極及び作用電極を含む電気化学セルの試料受容チャンバに充填する。分析物は、酸化還元試薬と反応させ、分析物濃度に応じた量の酸化性（又は還元性）物質を形成させる。次いで、酸化性（又は還元性）物質の存在量を電気化学的に推定し、沈殿した試料に存在する分析物の量と関連付ける。

【0004】

しかしながら、どのような分析物測定システムも、様々なモードの非効率及び／又は誤差の影響を受けやすい場合がある。例えば、生理学的流体中に存在する干渉物質は、不正確な分析物の測定につながる可能性がある。一つの特定の例として、血液中の尿酸の存在は、血糖測定に干渉し、誤った結果をもたらす可能性がある。場合によっては、これらの誤った結果は、被験体に誤った量の薬を投与するように誤って導き、潜在的に破滅的な結果をもたらす可能性がある。したがって、生理的流体試料中の干渉物質の存在下で行われる分析物濃度測定の精度を向上させる必要性が常に存在している。

【図面の簡単な説明】

【0005】

本発明の特徴を理解することができるように、詳細な説明は、特定の実施形態を参照することによって得ることができ、そのいくつかは添付の図面に示されている。しかしながら、図面は、特定の実施形態のみを例示しているに過ぎず、したがって、開示された主題の範囲は他の実施形態も包含しているので、その範囲を限定すると見なされるべきではないことに留意されたい。図面は、必ずしも一定の縮尺ではなく、選択された実施形態を示すものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。図面において、同様の数字は、様々な図面の全体で同様のパーツを示すために使用されている。

【0006】

【図1】本明細書に記載される態様による、試験測定器及びバイオセンサ（試験片）を含む分析物測定システムの透視図である。

【図2】図１の試験測定器に配置された回路基板の上面図であり、本明細書に記載される態様に従った様々な部品を示す。

【図3A】図１及び図２の分析物測定システムで使用するのに適した組み立てられた試験片の透視図である。

【図3B】図３Ａの試験片の分解透視図である。

【図3C】図３Ａ及び図３Ｂの試験片の近位部分の拡大透視図である。

【図3D】図３Ａ～図３Ｃの試験片の底面図である。

【図3E】図３Ａ～図３Ｄの試験片の側面立面図である。

【図3F】図３Ａ～図３Ｅの試験片の上面図である。

【図3G】図３Ａ～図３Ｆの試験片の近位部分の部分側面立面図である。

【図4】図３Ａ～図３Ｆに示した試験片のような試験片の部分と電気的にインターフェースする試験測定器を示す簡略化された概略図である。

【図5A】試験片に適用される試料の分析物を決定するために、所定時間間隔で試験片の作用電極及び対向電極に図４の試験測定器によって印加される試験波形の一例を示す。

【図5B】公称試験片について、図５Ａの波形に基づいて経時的に測定された電流を示す。

【図5C】試料が図３Ａ～図３Ｆに示された試験片を充填したことの決定に基づいて、図５Ａの試験波形のトリガを示す。

【図5D】試験片中の分析物濃度を決定するための方法を表すフローチャートである。

【図6A】電極間に電位を印加することによって刺激される２つの電極における酸化還元反応を示す。

【図6B】試料が図３Ａ～図３Ｆに描かれた試験片に適用されたことを決定することに基づいて、トリガを示す。

【図6C】電流プロファイルが、例えば非コットレルプロファイルから、例えばコットレルプロファイルに遷移する転換点を含む、電位の印加後に測定された電流対時間のプロットを示す。

【図6D】図６Ｂに示すようにトリガされた図５Ａの試験波形に基づいて、図３Ａ～図３Ｆに示す試験片で測定された電流値を示す。

【図6E】図６Ｂに示すようにトリガされた別の波形に基づいて、図３Ａ～図３Ｆに示す試験片で測定された電流値を示す。

【図6F】本明細書に記載される態様に従って、試料の分析物濃度を決定するための方法を表すフローチャートである。

【図6G】本明細書に記載される態様に従って、試料の分析物濃度を決定するための方法を表すフローチャートである。

【図6H】本明細書に記載される態様に従って、干渉物質の存在下での改善された分析物濃度測定の実験的検証を示す。

【発明を実施するための形態】

【0007】

以下の詳細な説明は、図面を参照しながら読まれるべきものであり、異なる図面における同様の要素には同一の番号が付けられている。図面は、必ずしも一定の縮尺ではなく、選択された実施形態を示すものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。詳細な説明は、本発明の原理を例として説明するもので、限定するためではない。この説明により、当業者による本発明の実施及び使用が明確に可能になり、本発明のいくつかの実施形態、適用例、変形例、代替例、及び使用が記述され、その中には、本発明を実施する最良の形態であると現時点において考えられるものも含まれる。

【0008】

本明細書で使用する場合、任意の数値又はその範囲についての「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の一部又は集合が、本明細書で述べる意図された目的に沿って機能することを可能とする適切な寸法公差を示す。さらに、本明細書で使用される場合、用語「患者」、「宿主」、「ユーザ」、及び「被験体」は、任意のヒト又は動物の被験体を指し、システム又は方法をヒトで使用することに限定する意図はないが、ヒトの患者に対象技術を使用することは、好ましい実施形態を表すものである。

【0009】

本開示は、部分的には、使い捨て試験片などのバイオセンサを用いて、分析物濃度を決定するための技術に関する。偏りのある測定値（例えば、実際よりも高い）は、患者に正しくない高い量のインスリンを投与することにつながり、結果として、患者の健康に深刻な影響を与える可能性がある。ある種の干渉物質、例えば尿酸やアスコルビン酸が試料中に存在する場合、干渉物質が少ない試料と比較して酸化が進み、電流の応答が変化することが試験により示されている。血糖測定の精度を向上させる方法を見つける試みの中で、強化された測定技術及び／又は干渉物質によって影響を受ける物理的特性測定値の補正も含め、干渉物質をより正確に考慮する技術が、本明細書において提供される。その結果、試料中の分析物濃度を決定するための方法の様々な態様が本明細書に提示される。本技術の一例では、測定技術が試料に適用され、分析物濃度は、干渉物質の存在について補正することによって決定される。別の例では、推定された物理的特性が計算され、次いで、多くの異なる線形モデルのうちの１つが選択されるが、これは、物理的特性及び他のパラメータに基づいて、分析物濃度を計算するためである。

【0010】

一般に述べられ、少なくとも１つの実施形態によれば、流体試料の分析物濃度を決定するための方法が提供される。試料は、電極を有する電気化学セルを含むバイオセンサに適用される。所定電圧波形が、少なくとも第一及び第二の時間間隔の間に印加される。少なくとも第一及び第二の電流値は、それぞれ第一及び第二の時間間隔の間に測定される。転換点時間は、測定された第一の電流値が第一のプロファイルから第二のプロファイルに遷移する第一の時間間隔の間に決定される。試料の分析物濃度は、決定された転換点時間及び少なくとも１つの測定された電流値に基づいて計算される。

【0011】

一実施形態では、計算するステップは、決定された転換点時間と、測定された第一の電流値の少なくとも１つの電流値と、測定された第二の電流値の少なくとも１つの電流値とに基づいて行われる。別の実施形態では、計算するステップは、転換点時間における転換点電流値に基づく。

【0012】

一つの具体的な実施態様では、分析物濃度を計算するステップは、

【数1】

の形の方程式を使用することを含む。式中、
Ｇ_{ｂａｓｉｃ}は、分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ａ_ｉ，ｊは、係数で、
ｘ_０は、定数（例えば、１に等しい）で、
ｘ_１は、転換点時間ｔ_Ｔｕｒｎ（単位：秒）で、
ｘ_２は、第二の時間間隔の測定された第二の電流値の少なくとも一部の合計ｉ_ｒ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_３は、第一の時間間隔の第一の電流値の１つ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_４は、ｔ_Ｔｕｒｎでの電流値ｉ_Ｔｕｒｎ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_５は、第一の時間間隔における第一の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｘ_６は、第一の時間間隔における第一の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｃは、所定の定数である。

【0013】

別の具体的な実施態様では、所定電圧波形が第三の時間間隔の間にさらに印加され、測定するステップは、第三の時間間隔の間に第三の電流値を測定することをさらに含み、計算するステップは、決定された転換点時間と、測定された第一、第二及び第三の電流値のうちの少なくとも１つの電流値に基づいて行われる。このような場合、分析物濃度を計算するステップは、

【数2】

の形の方程式を使用することを含んでもよい。式中、
Ｇ_{ｂａｓｉｃ}は、分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ａ_ｉ，ｊは、所定の係数で、
ｘ_０は、定数（例えば、１に等しい）で、
ｘ_１は、転換点時間ｔ_Ｔｕｒｎ（単位：秒）で、
ｘ_２は、第三の時間間隔の測定された第三の電流値の少なくとも一部の合計ｉ_ｒ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_３は、第二の時間間隔の第二の電流値の一つ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_４は、第二の時間間隔における第二の電流値のピークに近い値ｉ_ｐｂ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_５は、第一の時間間隔における第一の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｘ_６は、第二の時間間隔における第二の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｃは、所定の定数である。

【0014】

図５Ａに示す波形と、図５Ｂに示す結果としての電流過渡を用いる更なる特定の実施態様において、分析物濃度を計算するステップは、

【数3】

の形の方程式を用いることを含む。式中、
Ｇ_{ｂａｓｉｃ}は、分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ｔ_Ｔｕｒｎは、転換点時間（単位：秒）で、

【数4】

（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｐｃは、第三の時間間隔における第三の電流値の負のピークに近い電流（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｐｂは、第二の時間間隔における第二の電流値のピークに近い電流（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｓｓは、第三の時間間隔における第三の電流値の定常状態で、
ｉ_ｒは、第三の時間間隔の測定された第二の電流値の少なくとも一部の合計（単位：マイクロアンペア）で、
ａ、ｂ、ｐ及びｚ_ｇｒは、所定の係数である。

【0015】

一例において、本方法は、バイオセンサに試料を適用した後、電気化学セルの電極間にトリガ電流を駆動するステップと、トリガ電流を駆動するステップの間にトリガ電圧値を測定するステップと、測定したトリガ電圧がトリガ閾値電圧より低下すると、所定電圧波形をトリガするステップをさらに含む。

【0016】

別の例では、トリガ電流は、５００～７００ｎＡの間であり、トリガ閾値電圧は、８００～１，１００ｍＶの間である。

【0017】

所定電圧波形をトリガした後、電流値は、第一のプロファイルから第二のプロファイルに遷移する。第一のプロファイルは、コットレルプロファイルから逸脱し得、第二のプロファイルは、本質的にコットレルプロファイルに従う。別の態様では、干渉物質は、電気化学セルの電極のうちの裸電極で酸化を受ける。さらなる態様では、干渉物質は、尿酸又はアスコルビン酸を含んでいる。

【0018】

一実施例では、電気化学セルの電極は、裸電極と少なくとも部分的に試薬で覆われた電極とを備える。電気化学セルの電極は、共面的に配置することができ、あるいは電極は共平面的であることができる。第一及び第二の電流値の測定は、５０～２００Ｈｚの間の周波数で行われる。

【0019】

別の態様では、試料は、電極を有する電気化学セルを含むバイオセンサに適用される。所定電圧波形が、少なくとも第一及び第二の時間間隔の間に印加される。少なくとも第一及び第二の電流値が、それぞれ第一及び第二の時間間隔の間に測定される。転換点時間は、測定された第一の電流値が第一のプロファイルから第二のプロファイルに遷移する第一の時間間隔の間に決定される。測定された電流値に基づいて、試料の物理的特性（例えば、ヘマトクリット）が推定される。濃度は、試料の推定された物理的特性が特定の範囲（例えば、第一、第二、第三の範囲など）にある場合、多数の特定のモデル（例えば、第一、第二、第三等のモデル）のうちの１つを使用して計算される。

【0020】

一実施形態では、第一のモデルは第一の係数を含み、第二のモデルは第二の係数を含み、この場合、第一の係数及び第二の係数は、線形最適化によって決定される。別の実施形態では、物理的特性を推定するステップは、転換点時間を使用することを含む。

【0021】

一つの具体例において、第一のモデルを用いて分析物濃度を計算するステップは、

【数5】

の形の方程式を用いることを含み、第二のモデルを用いて分析物濃度を計算するステップは、

【数6】

の形の方程式を用いることを含む。式中、

【数7】

は、第一のモデルを用いて計算された分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、

【数8】

は、第一のモデルの所定の係数で、

【数9】

は、定数（例えば、１に等しい）で、

【数10】

は、測定された電流値に基づく第一のモデル予測値で、
ｃ_１は、第一のモデルの所定の定数で、

【数11】

は、第二のモデルを用いて計算された分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、

【数12】

は、第二のモデルの所定の係数で、

【数13】

は、測定された電流値に基づく第二のモデル予測値で、
ｃ_２は、第二のモデルの所定の定数である。

【0022】

上記の実施形態は、単なる例示であることを意図している。他の実施形態も開示された主題の範囲内にあることは、以下の議論から容易に明らかであろう。

【0023】

次に、具体的な作業例を、図１～図６Ｈに関して説明する。

【0024】

図１は、携帯型試験測定器１０及びバイオセンサを含む糖尿病管理システムを示し、バイオセンサは、血糖の検出用に構成された使い捨て試験片６２の形態で提供されている。以下の議論の目的で、携帯型試験測定器１０は、分析物測定管理ユニット、グルコース測定器、測定器、及び／又は測定器ユニットとして全体的に同義的に言及される。この図では示されていないが、少なくとも１つの実施形態では、携帯型試験測定器は、インスリン送達装置、追加分析物検査装置、及び薬物送達装置と組み合わされてもよい。携帯型試験測定器１０は、ケーブルを介して、あるいは、例えばＧＳＭ（登録商標）、ＣＤＭＡ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＷｉＦｉなどの適切な無線技術を介して遠隔コンピュータ又は遠隔サーバに接続されてもよい。このような分析物測定システムは、２０１４年４月２９日に発行され、「Ａｎａｌｙｔｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍ」と題する米国特許第８，７０９，２３２号と、２０１２年１月２６日に公開された「Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｎ Ａｎａｌｙｔｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓａｍｐｌｅ」と題する国際公開第２０１２／０１２３４１号に、より詳細に説明されており、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0025】

図１を引き続き参照すると、携帯型試験測定器１０は、対面する表面上に配置された複数のユーザインタフェースボタン（１６、１８、２０）を有するハウジング１１によって規定されている。ディスプレイ１４は、バイオセンサ（試験片６２）を受け入れるように構成された試験片ポート開口部２２に加えて提供される。ユーザインタフェースボタン（１６、１８、２０）は、データの入力、メニューのナビゲーション、及び様々なコマンドの実行を可能にするように構成されてもよい。携帯型試験測定器１０のユーザインタフェースボタン１６、１８、２０の構成及び機能は、一例を意図しており、修正及び変形が可能であることは容易に理解されるであろう。この特定の実施形態によれば、ユーザインタフェースボタン１８は、二方向トグルスイッチの形態であってもよい。データには、分析物濃度を代表する値、及び／又は個人の日常生活に関連する情報を含んでもよい。日常生活に関する情報には、個人の食事量、服薬状況、健康診断の受診状況、健康状態、及び運動レベルを含んでもよい。

【0026】

図２に示され、簡略化された概略的な形式で示されているように、携帯型試験測定器１０の電子部品は、図１のハウジング１１の内部に含まれる回路基板３４の上面に配置されている。この実施形態では、これらの電子部品は、試験片ポートコネクタ２３、オペアンプ回路３５、マイクロコントローラ３８、ディスプレイコネクタ１４ａ、不揮発性メモリ４０、クロック４２、及び第一の無線モジュール４６を含む。回路基板３４の対向する下面において、電子部品は、電池コネクタ（図示せず）及びデータポート１３を含んでもよい。様々な電子部品の相対的な位置は変化させることができ、本明細書で説明する構成は例示的なものであることが理解されるであろう。

【0027】

マイクロコントローラ３８は、試験片ポート開口部２３（図１）と位置合わせされた試験片ポートコネクタ２２、オペアンプ回路３５、第一の無線モジュール４６、ディスプレイ１４、不揮発性メモリ４０、クロック４２、少なくとも１つの電池（図示せず）、データポート１３、及びユーザインタフェースボタン（１６、１８、及び２０）に電気的に接続されてもよい。

【0028】

オペアンプ回路３５は、ポテンショスタット機能及び電流測定機能の一部を提供するように構成された２つ以上のオペアンプを含んでもよい。ポテンショスタット機能は、試験片の少なくとも２つの電極間の試験電圧の印加を指すことがある。電流機能は、印加された試験電圧から生じる試験電流の測定を指すことがある。電流測定は、電流電圧変換器を用いて実行されてもよい。マイクロコントローラ３８は、例えば、Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＴＩ）社製ＭＳＰ４３０のような混合信号マイクロプロセッサ（ＭＳＰ）の形態であってもよい。ＭＳＰ４３０は、ポテンショスタット機能及び電流測定機能の一部も実行するように構成されてもよい。さらに、４３０は、揮発性メモリ及び不揮発性メモリを含んでもよい。別の実施形態では、電子部品の多くは、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）の形態でマイクロコントローラと一体化されてもよい。

【0029】

試験片ポートコネクタ２２は、試験片６２への電気的接続を形成するように構成されてもよい。ディスプレイコネクタ１４ａは、ディスプレイ１４に取り付けるように構成されてもよい。この説明の目的で、ディスプレイ１４は、測定されたグルコースレベルを報告するために、またインタフェースボタン１６、１８、２０を使用してライフスタイル関連情報の入力を容易にするために、液晶ディスプレイの形態であってもよい。ディスプレイ１４は、オプションとして、バックライトを含んでもよい。データポート１３は、接続リードに取り付けられた適切なコネクタを受け入れることができ、それによって、試験測定器１０をパーソナルコンピュータ（図示せず）などの外部装置にリンクさせることができる。この説明の目的で、データポート１３は、例えば、シリアル、ＵＳＢ、又はパラレルポートなどのデータの伝送を可能にする任意のポートであってよい。データポート１３は、携帯型試験測定器１０のハウジング１１を介してアクセスすることができる。クロック４２は、ユーザが位置する地理的地域に関連する現在の時刻を保持し、また、時間を測定するために、構成されてもよく、これは、以下で詳述するとおりである。試験測定器は、例えば、少なくとも１つの含まれる電池（図示せず）のような電源に電気的に接続されるように構成されてもよい。

【0030】

図３Ａ～図３Ｇは、本明細書に記載される方法及びシステムと共に使用するのに適した試験片６２の様々な図を示している。例示的な実施形態では、試験片６２は、図３Ａに示すように、遠位端８０から対向する近位端８２まで延び、横方向の縁５６、５８を有する細長い本体によって規定されている。図３Ｂに示すように、試験片６２は、また、第一の電極層６６、第二の電極層６４、及び試験片６２の遠位端８０において２つの電極層６４、６６の間に挟まれたスペーサ６０を含む。第一の電極層６６は、第一の電極６６、第一の接続トラック７６、及び第一の接触パッド６７を含んでもよく、第一の接続トラック７６は、図３Ｂ及び図３Ｃに示すように、第一の電極６６を第一の接触パッド６７と電気的に接続させる。なお、第一の電極６６は、図３Ａ及び図３Ｂで示すように、試薬層７２の直下にある第一の電極層６６の部分である。同様に、第二の電極層６４は、第二の電極６４、第二の接続トラック７８、及び第二の接触パッド６３を含んでもよく、第二の接続トラック７８は、図３Ａ～図３Ｃに示すように、第二の電極６４を第二の接触パッド６３と電気的に接続させる。なお、第二の電極６４は、図３Ｂ及び図３Ｃに最もよく示すように、試薬層７２の上方に配置された第二の電極層６４の部分である。

【0031】

図３Ｂ～図３Ｅに示すように、試料受容チャンバ６１（例えば、電気化学セル）は、第一の電極６６、第二の電極６４、及び試験片６２の遠位端８０に近接したスペーサ６０によって規定される。第一の電極６６及び第二の電極６４は、図３Ｇに示すように、試料受容チャンバ６１の底部及び頂部をそれぞれ規定してもよい。スペーサ６０のカットアウト領域６８は、図３Ｇに示すように、試料受容チャンバ６１の側壁を規定してもよい。一態様において、試料受容チャンバ６１は、図３Ａ～図３Ｃに示すように、試料入口及び／又は通気口を提供するポート７０を含んでもよい。例えば、ポート７０の一方は、流体試料の浸入を可能にし、他方のポート７０は、空気の排出を可能にすることができる。

【0032】

例示的な実施形態では、試料受容チャンバ６１は、小さな容積を有していてもよい。例えば、チャンバ６１は、約０．１マイクロリットル～約５マイクロリットル、約０．２マイクロリットル～約３マイクロリットル、又は、好ましくは約０．３マイクロリットル～約１マイクロリットルの範囲の容積を有してもよい。小さな試料体積を提供するために、カットアウト６８は、約０．０１ｃｍ^２～約０．２ｃｍ^２、約０．０２ｃｍ^２～約０．１５ｃｍ^２、又は、好ましくは、約０．０３ｃｍ^２～約０．０８ｃｍ^２の範囲の面積を有していてもよい。さらに、第一の電極６６及び第二の電極６４は、約１マイクロメートル～約５００マイクロメートルの範囲、好ましくは約１０マイクロメートル～約４００マイクロメートルの範囲、より好ましくは約４０マイクロメートル～約２００マイクロメートルの範囲で間隔を空けて配置されてもよい。また、電極の間隔が比較的近いと、酸化還元サイクルの発生が可能になり得、ここで、第一の電極６６で生成され酸化されたメディエータは、第二の電極６４に拡散して還元され、その後、第一の電極６６に拡散して再び酸化されることが可能である。当業者は、電極の様々なそのような体積、面積、及び／又は間隔が、本開示の精神及び範囲内であることを理解するであろう。

【0033】

一実施形態において、第一の電極６６及び第二の電極６４は、それぞれ電極層を含んでもよい。電極層は、金、パラジウム、炭素、銀、白金、酸化スズ、イリジウム、インジウム、又はそれらの組み合わせ（例えば、インジウムドープ酸化スズ）などの材料から形成される導電材料を含んでもよい。さらに、電極層は、スパッタリング、無電解メッキ、又はスクリーン印刷プロセスによって絶縁シート（図示せず）上に導電材料を配置することによって形成されてもよい。１つの例示的な実施形態において、第一の電極６６及び第二の電極６４は、それぞれ、スパッタリングされたパラジウム及びスパッタリングされた金から作られた電極層を含んでもよい。スペーサ６０として採用され得る適切な材料は、例えば、プラスチック（例えば、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリスチレン）、シリコン、セラミック、ガラス、接着剤、及びこれらの組み合わせなどの様々な絶縁材料を含む。

【0034】

一実施形態では、スペーサ６０は、ポリエステルシートの対向する面にコーティングされた両面接着剤の形態であってよく、接着剤は、感圧又は熱活性化されてもよい。第一の電極層６６、第二の電極層６４、及び／又はスペーサ６０のための様々な他の材料が、本開示の精神及び範囲内にあることを、出願人は注記する。

【0035】

第一の電極６６又は第二の電極６４のいずれかが、少なくとも１つの印加試験電圧の大きさ及び／又は極性に応じて、作用電極の機能を果たすことができる。作用電極は、還元されたメディエータ濃度に比例する限界試験電流を測定してもよい。例えば、電流を制限する種が還元されたメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）である場合、試験電圧が第二の電極６４に関して酸化還元メディエータ電位よりも十分に大きい限り、第一の電極６６で酸化されてもよい。この状況では、第一の電極６６が作用電極の機能を果たし、第二の電極６４が対向／参照電極の機能を果たす。対向／参照電極を単に参照電極又は対向電極と呼んでもよいことを出願人は注記する。限界酸化は、還元されたメディエータの全てが作用電極の表面で枯渇したときに生じ、測定された酸化電流がバルク溶液から作用電極表面に向かって拡散する還元されたメディエータのフラックスに比例するようになる。本明細書で使用する「バルク溶液」という用語は、還元されたメディエータが枯渇領域内に位置しない、作用電極から十分に離れた溶液の部分を意味する。試験片６２について特に断らない限り、試験測定器１０によって印加される全ての電位は、以下、第二の電極６４に対して記載されることに留意されたい。

【0036】

同様に、試験電圧が酸化還元メディエータ電位より十分に小さい場合、還元されたメディエータが、制限電流として第二の電極６４で酸化されることもある。そのような状況では、第二の電極６４は作用電極の機能を果たし、第一の電極６６は対向／参照電極の機能を果たす。

【0037】

最初に、分析は、ポート７０の１つを介して試料受容チャンバ６１に流体試料の量を導入することを含んでもよい。一態様では、ポート７０及び／又は試料受容チャンバ６１は、毛細管現象によって流体試料が試料受容チャンバ６１を充填するように構成されてもよい。第一の電極６６及び／又は第二の電極６４は、試料受容チャンバ６１の毛細管現象を促進するために、親水性試薬でコーティングされてもよい。例えば、２－メルカプトエタンスルホン酸のような親水性部位を有するチオール誘導体化試薬を、第一の電極及び／又は第二の電極にコーティングしてもよい。

【0038】

上記試験片６２の分析において、試薬層７２は、ＰＱＱ補酵素に基づくグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）とフェリシアン化物を含むことができる。別の実施形態では、ＰＱＱ補酵素に基づく酵素ＧＤＨを、ＦＡＤ補酵素に基づく酵素ＧＤＨに置き換えることができる。血液又はコントロール溶液が試料反応チャンバ６１に投薬されると、グルコースはＧＤＨ_（ｏｘ）により酸化され、そのプロセスで、以下の化学変化Ｔ．１に示すように、ＧＤＨ_（ｏｘ）をＧＤＨ_{（ｒｅｄ）}に変換させる。なお、ＧＤＨ_（ｏｘ）はＧＤＨの酸化状態を意味し、ＧＤＨ_{（ｒｅｄ）}はＧＤＨの還元状態を意味する。

【0039】

Ｔ．１ Ｄ－グルコース＋ＧＤＨ_（ｏｘ） → グルコン酸＋ＧＤＨ_{（ｒｅｄ）}

【0040】

次に、ＧＤＨ_{（ｒｅｄ）}は、以下の化学変化Ｔ．２に示すように、フェリシアン化物（すなわち、酸化されたメディエータ又はＦｅ（ＣＮ）_６ ^３－、例えばフェリシアン化カリウム）によって、活性な酸化状態に再生される。ＧＤＨ_（ｏｘ）を再生するプロセスでは、Ｔ．２に示すような反応からフェロシアン化物（すなわち、還元されたメディエータ又はＦｅ（ＣＮ）_６ ^４－、例えば、フェロシアン化カリウム）が生成される。

【0041】

Ｔ．２ ＧＤＨ_{（ｒｅｄ）}＋２Ｆｅ（ＣＮ）_６ ^３－→ＧＤＨ_（ｏｘ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）_６ ^４－

【0042】

図４は、試験片６２の第一の接触パッド６７ａ、６７ｂ及び第二の接触パッド６３と連動する試験測定器１０を示す簡略化された概略図を提供する。第二の接触パッド６３は、図３Ｂに図示すように、Ｕ字型ノッチ６５を介して試験測定器１０との電気的接続を確立するために使用されてもよい。一実施形態において、試験測定器１０は、図４に概略的に示すように、第二の電極コネクタ１０１、第一の電極コネクタ（１０２ａ、１０２ｂ）、試験電圧ユニット１０６、電流測定ユニット１０７、プロセッサ２１２、メモリユニット２１０、及び視覚ディスプレイ２０２を含んでもよい。第一の接触パッド６７は、６７ａ及び６７ｂと付された２つのプロングを含んでもよい。一つの例示的な実施形態において、第一の電極コネクタ１０２ａ及び１０２ｂは、それぞれ別々にプロング６７ａ及び６７ｂに接続する。第二の電極コネクタ１０１は、第二の接触パッド６３に接続してもよい。試験測定器１０は、プロング６７ａと６７ｂとの間の抵抗又は電気的導通を測定して、試験片６２が試験測定器１０に電気的に接続されているかどうかを決定してもよい。

【0043】

一実施形態では、試験測定器１０は、第一の接触パッド６７と第二の接触パッド６３との間に試験電圧及び／又は電流を印加してもよい。試験測定器１０は、試験片６２が挿入されたことを認識すると、試験測定器１０をオンにして、流体検出モードを開始させる。一実施形態では、流体検出モードは、試験測定器１０に、第一の電極６６と第二の電極６４との間に約１マイクロアンペアの定電流を印加させる。試験片６２は最初乾燥しているので、試験測定器１０は比較的大きな電圧を測定する。投薬プロセス中に流体試料が第一の電極６６と第二の電極６４との間のギャップを埋めるとき、試験測定器１０は、試験測定器１０に自動的にグルコース試験を開始させる所定の閾値以下である測定電圧の減少を測定することになる。

【0044】

図５Ａ～図５Ｄを参照しながら、試験片６２及び試験測定器１０を使用して、分析物濃度を決定するための方法を、以下に説明する。概要として、まず、試験電圧の印加と電流値の測定について説明し、その後、分析物濃度測定について説明する。

【0045】

まず、試験片への電圧の印加に関して、実施例の試験測定器１０及び実施例の試験片６２を参照する。試験測定器１０は電子回路を含んでもよく、電子回路は、試験片６２に複数の電圧を印加し、試験片６２の試験チャンバ内の電気化学反応から生じる電流過渡出力を測定するために使用できる。試験測定器１０は、また、本明細書に開示されるような流体試料中の分析物濃度を決定する方法のための命令セットを有する信号プロセッサを含んでもよい。一実施形態では、分析物は、血糖である。

【0046】

試験電圧の印加の議論を続けると、図５Ａは、所定時間間隔で試験片６２に印加される複数の試験電圧からなる例示的な波形を示している。この波形による複数の試験電圧は、第一の時間間隔ｔ_１にわたって印加される第一の試験電圧Ｅ１、第二の時間間隔ｔ_２にわたって印加される第二の試験電圧Ｅ２、及び第三の時間間隔ｔ_３にわたって印加される第三の試験電圧Ｅ３を含む。第三の電圧Ｅ３は、第二の試験電圧Ｅ２に対して、起電力の大きさ、極性、又はその両方の組み合わせにおいて異なっていてもよい。好ましい実施形態及び図示のように、Ｅ３は、Ｅ２と同じ大きさであり得るが、極性は反対であり得る。グルコース試験時間間隔ｔ_Ｇは、グルコース試験を行うための時間量（ただし、必ずしもグルコース試験に関連する全ての計算を行う必要はない）を表す。グルコース試験時間間隔ｔＧは、約１．１秒～約５秒の範囲であってよい。さらに、図５Ａに示すように、第二の試験電圧Ｅ２は、一定（ＤＣ）試験電圧成分と、短い時間間隔に印加される重畳交番（ＡＣ）、又は交番振動試験電圧成分とを含んでもよい。より具体的には、重畳交番又は振動試験電圧成分は、第二の時間間隔の開始時にｔ_ｃａｐによって示される時間間隔にわたって印加されてもよい。

【0047】

いずれかの時間間隔の間に測定される複数の試験電流値は、１マイクロ秒当たり約１回の測定から１００ミリ秒当たり約１回の測定の範囲内の頻度で、好ましくは約１０ミリ秒で実行されてもよい。連続して３つの試験電圧を使用する実施形態を説明しているが、グルコース試験は、異なる数の開回路及び試験電圧を含んでもよい。

【0048】

図５Ｃは、試料が図３Ａ～３Ｆに描かれた試験片６２を充填したと決定することに基づいて、図５Ａの試験波形をトリガするのを描いている。例えば、試験サイクルの間、ユーザは血液試料を試験片に適用することができ、適用の初期段階の間に、試験片６２が試料で充填され始めることになる。このとき、試料が電気化学セルに物理的に入るため、信号はかなりノイズが多くなることがある。試料の試験をいつ開始するかを最もよく決定するために、５００～７００ｎＡのトリガ電流を電極間に印加し、図５Ｃに描かれているように平均電圧値を測定することができる。電圧値が約３．０Ｖから所定値、例えば０．５Ｖに低下すると、図５Ａの試験波形がトリガされ、試験サイクルが開始されてもよい。有利なことに、平均電圧が所定の閾値を下回るのを待つことで、試験の前にノイズ信号が消散するための時間を確保することができる。

【0049】

図５Ｄは、図５Ａの波形及び図５Ｂに示すように測定された電流に基づいて、試験片中の分析物濃度を決定するための方法５００を表すフローチャートである。例示的なステップ５１０において、グルコースアッセイは、試験片６２を試験測定器１０に挿入し、試験片６２上に試料を堆積させることによって開始される。例示的なステップ５２０において、試験測定器１０は、第一の時間間隔ｔ_１（例えば、図５Ａにおいて１秒）にわたって、第一の電極６６と第二の電極６４との間に第一の試験電圧Ｅ１（例えば、図５Ａにおいておよそ２０ｍＶ）を印加してもよい。第一の時間間隔ｔ_１は、約０．１秒～約３秒の範囲であってよく、好ましくは約０．２秒～約２秒の範囲であり、最も好ましくは約０．３秒～約１．１秒の範囲である。

【0050】

第一の時間間隔ｔ_１は、試料受容チャンバ６１が試料で完全に充填され、また試薬層７２が少なくとも部分的に溶解又は溶媒和するように、十分に長くてもよい。一態様では、第一の試験電圧Ｅ１は、比較的少量の還元電流又は酸化電流が測定されるように、メディエータの酸化還元電位に比較的近い値であってよい。図５Ｂは、第二の時間間隔ｔ_２及び第三の時間間隔ｔ_３と比較して、第一の時間間隔ｔ_１の間に、比較的少量の電流が観察されることを示す。例えば、メディエータとしてフェリシアン化カリウム及び／又はフェロシアン化カリウムを使用する場合、図５Ａにおける第一の試験電圧Ｅ１は、約１ｍＶ～約１００ｍＶの範囲、好ましくは約５ｍＶ～約５０ｍＶの範囲、及び最も好ましくは約１０ｍＶ～約３０ｍＶの範囲であってよい。好ましい実施形態では、印加電圧は正の値として与えられているが、負の領域における同じ電圧も、特許請求される本発明の意図する目的を達成するために利用され得る。この時間間隔の間、第一の電流出力は、ステップ５３０において、この時間間隔にわたって、電流値を収集するためにプロセッサによってサンプリングされ得る。

【0051】

例示的なステップ５４０において、第一の試験電圧Ｅ１を印加し（ステップ５２０）、出力をサンプリングした後（ステップ５３０）、試験測定器１０は、第二の時間間隔ｔ_２（例えば、図５Ａにおいて約３秒）にわたって、第一の電極６６と第二の電極６４の間に、第二の試験電圧Ｅ２（例えば、図５Ａにおいて約３ミリボルト）を印加する。第二の試験電圧Ｅ２は、第一の試験電圧Ｅ１とは異なる値であってよく、限界酸化電流が第二の電極６４で測定されるように、メディエータ酸化還元電位に対して十分に負であってよい。例えば、メディエータとしてフェリシアン化カリウム及び／又はフェロシアン化カリウムを使用する場合、第二の試験電圧Ｅ２は、約０ｍＶ～約６００ｍＶの範囲、好ましくは約１００ｍＶ～約６００ｍＶの範囲であり得、また、より好ましくは約３００ｍＶである。

【0052】

第二の時間間隔ｔ_２は、還元されたメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）の生成速度を限界酸化電流の大きさに基づいて監視し得るように、十分に長いことが好ましい。還元されたメディエータは、試薬層７２との酵素反応によって生成される。第二の時間間隔ｔ_２の間に、限界量の還元されたメディエータが第二の電極６４で酸化され、限界量ではない酸化されたメディエータが第一の電極６６で還元されて、第一の電極６６と第二の電極６４との間に濃度勾配が形成される。

【0053】

例示的な実施形態において、第二の時間間隔ｔ_２は、また、十分な量のフェリシアン化カリウムが第二の電極６４に拡散され得るように、あるいは第一の電極上の試薬から拡散され得るように、十分に長いことが好ましい。十分な量のフェリシアン化カリウムが第二の電極６４で必要とされるが、それは、第三の試験電圧Ｅ３の間に、第一の電極６６でフェリシアン化カリウムを酸化させるための制限電流が測定できるようにするためである。第二の時間間隔ｔ_２は、約６０秒未満で、好ましくは、約１．１秒～約１０秒の範囲で、より好ましくは、約２秒～約５秒の範囲であってよい。同様に、図５Ａにおいてｔ_ｃａｐとして示される時間間隔も、ある時間の範囲にわたって持続してよいが、１つの例示的な実施形態では、その持続時間は約２０ミリ秒である。１つの例示的な実施形態では、重畳交番試験電圧成分は、第二の試験電圧Ｅ２の印加後、約０．３秒～約０．４秒後に印加され、約±５０ｍＶの振幅で約１０９Ｈｚの周波数を有する正弦波を誘発する。この時間間隔の間、第二の電流出力は、ステップ５５０において、この時間間隔にわたる電流値を収集するためにプロセッサによってサンプリングされてもよい。

【0054】

図５Ｂは、第二の時間間隔ｔ_２の開始後に電流ｉ_ｐｂが比較的小さく、その後、第二の時間間隔ｔ_２の間に、酸化電流の絶対値が漸増していることを示す。小さな電流ｉ_ｐｂは、第一の電圧Ｅ１から第二の電圧Ｅ２に遷移後の内因性又は外因性還元剤の酸化により発生し、第二の時間間隔ｔ_２の間に、酸化電流の絶対値の漸増をもたらす。

【0055】

例示的なステップ５６０において、第二の試験電圧Ｅ２を印加し（ステップ５４０）、出力をサンプリングした後（ステップ５５０）、試験測定器１０は、第一の電極６６と第二の電極６４との間に第三の試験電圧Ｅ３（例えば、図５Ａでは約－３００ミリボルト）を、第三の時間間隔ｔ_３（例えば、図５Ａでは１秒）にわたって印加する。第三の試験電圧Ｅ３は、限界酸化電流が第一の電極６６で測定されるように、メディエータ酸化還元電位の十分に正の値であってよい。例えば、メディエータとしてフェリシアン化カリウム及び／又はフェロシアン化カリウムを使用する場合、第三の試験電圧Ｅ３は、約０ｍＶ～約－６００ｍＶの範囲、好ましくは約－１００ｍＶ～約－６００ｍＶの範囲であってもよく、より好ましくは約－３００ｍＶである。

【0056】

第三の試験電圧Ｅ３を印加した後、ステップ５７０において、第三の時間間隔ｔ_３に、電流値が測定される。第三の時間間隔ｔ_３は、酸化電流の大きさに基づいて、第一の電極６６付近の還元されたメディエータ（例えば、フェロシアン化カリウム）の拡散を監視するために、十分に長くてよい。第三の時間間隔ｔ_３の間に、限界量の還元されたメディエータが第一の電極６６で酸化され、限界量ではない酸化されたメディエータが第二の電極６４で還元される。第三の時間間隔ｔ_３は、約０．１秒～約５秒の範囲で、好ましくは約０．３秒～約３秒の範囲で、より好ましくは約０．５秒～約２秒の範囲であってもよい。

【0057】

図５Ｂは、公称試験片について、第三の時間間隔ｔ_３の開始時に電流ｉ_ｐｃが比較的大きく、その後、ほぼ定常状態の電流ｉ_ｓｓ値まで減少していることを示す。一実施形態では、第二の試験電圧Ｅ２は第一の極性を有してもよく、第三の試験電圧Ｅ３は第一の極性とは反対の第二の極性を有してもよい。別の実施形態では、第二の試験電圧Ｅ２は、メディエータ酸化還元電位の十分に負であってもよく、第三の試験電圧Ｅ３は、メディエータ酸化還元電位の十分に正であってもよい。第三の試験電圧Ｅ３は、第二の試験電圧Ｅ２の直後に印加されてもよい。しかしながら、当業者であれば、第二及び第三の試験電圧の大きさ及び極性は、分析物濃度が決定される方法に応じて選択され得ることを理解するであろう。

【0058】

次に、本明細書に記載される実施形態について、図５Ｄのステップ５８０に規定されるように、グルコース濃度決定について説明する。図５Ａ及び図５Ｂは、試験片過渡期におけるイベントのシーケンスを示す。試験シーケンスの開始の約１．１秒後（及び第二の電圧Ｅ２の印加により第二の電極を作用電極とした直後）、試薬がまだ第一の電極に到達しておらず、電流は主に血漿中の干渉性還元剤に起因するときに（第二の電極６４におけるメディエータの不在時に）、電流測定が行われる。約１．４秒～約４秒の間に、（少なくとも第二の電圧Ｅ２が印加されるこの時間間隔の後半において）還元されたメディエータが第二の電極に拡散したときに、第一のグルコース比例電流ｉ_ｌが測定される。第三の電圧Ｅ３の印加により第一の電極を作用電極とした直後に、２つの単一点測定（本実施形態によれば約４．１秒及び約５秒において）及び１つの積算測定ｉ_ｒが行われる。この具体的な実施形態に従って１．１秒、４．１秒及び５秒で、それぞれサンプリングされた測定値は、干渉する還元剤からの付加電流（ｉ_{２ｃｏｒｒ}）に対してｉ_ｒを補正するために使用される。ｉ_ｌとｉ_ｒの比は、ヘマトクリットの干渉効果についてｉ_{２ｃｏｒｒ}を補正するために使用される。

【0059】

一実施形態では、次いで、以下の式

【数14】

が、グルコース濃度を決定するために使用される。式中、
Ｇ_{ｂａｓｉｃ}は、分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ｉ_ｒは、第三の時間間隔の間の第三の電流値の合計で、
ｉ_ｌは、第二の時間間隔の間の第二の電流値の合計で、

【数15】

で、
ａ、ｂ、ｐ及びｚ_ｇｒは、所定の係数である。

【0060】

一つの具体例では、

【数16】

である。

【0061】

別の例では、異なる試験片ケミストリーを使用してもよく、その場合、電流の評価に現れる時間は、上記の一般的な関係に従って変更される。印加波形及び試験片の分析物濃度の決定に関連する追加の詳細は、参照により本明細書に以前に組み込まれた米国特許第８，７０９，２３２号及び国際公開番号第２０１２／０１２３４１号に提供されている。

【0062】

図６Ａ～図６Ｈは、本明細書に記載される技術の作業例を提供する。

【0063】

最初に図６Ａから始めると、測定問題の基礎となる機構が特定される。図６Ａでは、電気化学的試験片、例えば、図１の自己監視式血糖試験片６２について酸化還元反応が描かれている。例示の試験片は、２つの電極、第一の電極Ｅ１及び第二の電極Ｅ２を有する。しかしながら、同様の結果は３つ以上の電極でも得られ、電極は、共面であっても、共平面であっても、あるいは他の離間した構成を有していてもよい。第一の電極Ｅ１は、酸化還元メディエータ（Ｍ）及び他の材料（例えば酵素）を含む試薬層で覆われており、一方、第二の電極Ｅ２は、試薬層で覆われていない表面を有している。第一の電極Ｅ１及び第二の電極Ｅ２は、それぞれポテンショスタット（図示せず）に電気的に接続されている。使用時には、第一の電極Ｅ１と第二の電極Ｅ２とがそれぞれ全血試料に接触し、両電極間に電位（電圧）が印加される。これにより、両電極で酸化還元反応が起こる。第一の電極Ｅ１と第二の電極Ｅ２との間で、その結果生じる電流が時間の関数として測定される。

【0064】

試験片を用いた試験を行うには、電位を第一の電極Ｅ１と第二の電極Ｅ２との間に印加し、その結果生じる電流を測定する。電位の大きさと極性は、第一の電極Ｅ１でメディエータの還元を、第二の電極Ｅ２で酸化還元活性物質の酸化を開始させるように選択される。

【0065】

血液試料を試験片試料チャンバに適用すると、血液試料の物理的特性（例えば、ヘマトクリット）及び酸化還元活性物質に依存する物理的及び化学的プロセス／変化がトリガされる。物理的プロセスには、試薬層の水和、メディエータの溶解、及び二重層帯電（血液中の荷電種の再配列により電極表面近傍の電荷不均衡を中和するプロセス）を含む。化学的プロセスとしては、図１に示すように、第二の電極Ｅ２での酸化還元活性物質の酸化と、第一の電極Ｅ１での酸化されたメディエータＭ_ｏｘの還元とを含む。

【0066】

上述した物理的及び化学的プロセスの結果として、記録された電流は、図６Ｃに示すように、既知のコットレル電流減衰プロファイルから逸脱する独自パターンを有する過渡を有する。しかしながら、図５Ｃに関して説明した試料充填のためのトリガは、この独自パターンを見るには遅すぎる。

【0067】

したがって、図６Ｂは、試料が図３Ａ～図３Ｆに描かれた試験片に適用されたことを決定することに基づいて、より早いトリガを描いている。この例では、ユーザは血液試料を試験片に適用することができ、適用の初期段階の間、試験片は、図５Ｃに関して上述したように試料で充填され始め、５００～７００ｎＡのトリガ電流が電極間に印加されて、電圧値が測定されることがある。図５Ｃとは対照的に、電圧値が約３．０Ｖから、より高い所定値、例えば１．０Ｖに低下すると、図５Ａの試験波形がトリガされ、試験サイクルが開始され得る。有利なことに、この早めのトリガにより、図６Ｃに描かれた転換点／観察を含め、早めの電気化学的挙動の一部の監視が可能となる。

【0068】

図６Ｃは、電位印加後に測定された電流対時間のプロットを示す。図６Ｄは、図に描かれた試験片の電流値の測定値を示し、電流プロファイルが、例えば非コットレルプロファイルから、例えばコットレルプロファイルに遷移する転換点も含まれている。図６Ｄは、図５Ａの試験波形に基づいて、図３Ａ～図３Ｆに描かれた試験片の測定された電流値を示す。図６Ｅは、別の波形に基づいて、図３Ａ～図３Ｆに描かれた試験片の測定された電流値を示す。この例では、別の波形も、上述したような転換点を示している。

【0069】

図６Ｃ～図６Ｅの各電流プロットには、転換点が記されており、電流パラメータｉ_Ｔｕｒｎ及び時間パラメータｔ_Ｔｕｒｎを有している。転換点は、低レベルの振動を伴う第一の過渡部分が終了し、滑らかな電流減衰を伴う第二の過渡部分が開始する点である。第一の過渡部分はコットレル電流減衰プロファイルから逸脱しているが、第二の過渡部分は実質的にコットレル電流減衰プロファイルに従う。第二の過渡部分は、電流が定常状態に達するか、試薬層からの拡散によって酸化還元メディエータが第二の電極Ｅ２に到達すると、すぐに終了する。転換点は、様々な数学的アプローチ／技術を使用して開発され得るプロセス／アルゴリズムにより特定され得る。

【0070】

理論によって制限されることを望むことなく、コットレル電流減衰からの電流過渡の逸脱、特に第一の過渡部分は、第一の電極Ｅ１の活性表面積及び／又は第一の電極Ｅ１での還元に対するメディエータの利用可能性を変えるこの段階で主要な役割を果たす物理的プロセスから生じるようである。これらの物理的プロセスは、血液試料の拡散に依存しているようである。基礎となる物理的メカニズムに関係なく、過渡電流が第一の過渡部分から第二の過渡部分へ遷移する時間は、拡散の関数である。

【0071】

また、理論によって制限されることを望むことなく、試験片を用いた試験の初期段階では、還元されたメディエータは試料チャンバを横切って拡散せず、第二の電極Ｅ２の表面に到達するようである。したがって、酸化電流は、主に酸化還元活性物質の酸化によって発生するように見える。同時に、酸化還元活性物質の酸化は、流体試料中の酸化還元活性物質の物質移動に依存している。基礎となる物理的メカニズムに関係なく、ｉ_Ｔｕｒｎは、酸化還元活性物質とその拡散の両方の関数である。

【0072】

ｔ_Ｔｕｒｎの関数とｉ_Ｔｕｒｎの関数は、指定された拡散特性と酸化還元活性物質を有する流体試料を試験することによって得られた実験室データから導き出すことができる。これにより、例えば、拡散係数、ヘマトクリット（拡散に影響を与える）、凝固又は粘度のような拡散に関連する特徴を決定することができる。任意の酸化還元活性物質の寄与を測定できるようにするには、目的の酸化還元活性物質を、転換時間ｔ_Ｔｕｒｎの関数として、さらに転換電流ｉ_Ｔｕｒｎの関数として校正する必要がある。あるいは、目的の酸化還元活性物質を、転換時間ｔ_Ｔｕｒｎと転換電流ｉ_Ｔｕｒｎに依存する数学的関数で表現することもできる。いずれの場合も、酸化還元活性物質、転換時間ｔ_Ｔｕｒｎ、転換電流ｉ_Ｔｕｒｎの関係が分かれば、後の測定で、酸化還元活性物質の測定値又は推定値、あるいは酸化還元活性物質による測定電流への寄与を得るために使用することができる。

【0073】

酸化還元活性物質の測定値は、試料中の物質濃度の測定値であってもよい。酸化還元活性物質によってなされた寄与の測定値は、電流への寄与の測定値であってもよい。これは、後続のステップ又はプロセスにおいて、電流測定に基づく任意の計算で、そのような計算が酸化還元活性物質の影響を除外する必要があるときに、修正するために使用することができる。例えば、尿酸は電気化学的なグルコース測定を妨害するが、本発明により、尿酸の影響を特定し、グルコースレベルの計算から除外することができる。

【0074】

図６Ｆは、分析物濃度を決定するための方法６００を表すフローチャートである。図６Ｆの実施形態では、ブロック６１０における方法６００は、試料をバイオセンサに適用する。バイオセンサは、図１の試験片６２のような電極を有する電気化学セルであってもよい。一例において、電気化学セルの電極は、裸電極と、少なくとも部分的に試薬で覆われた電極とからなる。別の例において、電気化学セルの電極は、共面又は共平面のうちのいずれかである。一例において、この方法は、バイオセンサに試料を適用した後、電気化学セルの電極間でトリガ電流を駆動するステップと、トリガ電流を駆動するステップの間にトリガ電圧値を測定するステップと、測定されたトリガ電圧が所定のトリガ閾値電圧より低下すると、電圧波形をトリガするステップとをさらに含む。別の例において、トリガ電流は５００～７００ｎＡであり、トリガ閾値電圧は８００～１，１００ｍＶである。

【0075】

次に、ブロック６２０における方法６００は、少なくとも第一の時間間隔及び第二の時間間隔の間、電圧波形を印加する。例えば、ブロック６２０において、図５Ａ、図６Ｄ又は図６Ｅの波形のいずれかを図１の試験片６２に印加してもよい。さらに、任意の波形が印加されてもよく、ＡＣ及び／又はＤＣ成分を含んでもよい。さらなる例では、第一の所定電圧は、印加された試料からの干渉物質の酸化を促進するように選択される。

【0076】

続けて、ブロック６３０における方法６００は、少なくとも第一の時間間隔の間に第一の電流値を測定し、第二の時間間隔の間に第二の電流値を測定する。また、波形は、第三、第四、第五などの時間間隔にわたって継続し、対応する第三、第四、第五などの電流値を測定する。さらなる例では、第一及び第二の電流値を測定するステップは、５０～２００Ｈｚの間の周波数である。

【0077】

次いで、ブロック６４０における方法６００は、測定された第一の電流値が、例えば試料中の干渉物質の存在により第一のプロファイルから第二のプロファイルに遷移する第一の時間間隔中の転換点時間を決定する。上記で説明したように、転換点は、試験片６２を試料で充填する初期段階中に発生する。電流値は、転換点電流を決定するために、転換点時間に測定することができる。一実施形態では、第一のプロファイルはコットレルプロファイルから逸脱し、第二のプロファイルはコットレルプロファイルに本質的に従う。別の実施形態では、干渉物質は、電気化学セルの電極のうち裸電極で酸化を受ける。さらなる実施形態では、干渉物質は、尿酸又はアスコルビン酸からなる。

【0078】

ブロック６４０での転換点時間を決定するステップの後、ブロック６５０で方法６００は、決定された転換点時間と、測定された第一及び第二の電流値のうちの少なくとも１つの電流値とに基づいて、試料の分析物濃度を計算する。

【0079】

例えば、計算するステップは、決定された転換点時間と、測定された第一の電流値の少なくとも１つの電流値と、測定された第二の電流値の少なくとも１つの電流値とに基づいてもよい。別の実施形態では、計算するステップは、転換点時間における転換点電流値に基づいている。

【0080】

一つの具体的な実施態様において、分析物濃度を計算するステップは、

【数17】

の形の方程式を用いることを含み、式中、
Ｇ_{ｂａｓｉｃ}は、分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ａ_ｉ，ｊは、係数で、
ｘ_０は、定数で、
ｘ_１は、転換点時間ｔ_Ｔｕｒｎ（単位：秒）で、
ｘ_２は、第二の時間間隔の測定された第二の電流値の少なくとも一部の合計ｉ_ｒ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_３は、第一の時間間隔の第一の電流値の一つ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_４は、ｔ_Ｔｕｒｎでの電流値ｉ_Ｔｕｒｎ（単位：マイクロアンペア）で、
ｘ_５は、第一の時間間隔における第一の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｘ_６は、第一の時間間隔における第一の電流値のうちの１つの逆数（単位：１／マイクロアンペア）で、
ｃは、所定の定数である。

【0081】

【数18】

の形の一次方程式を使用する場合の具体例を、以下の表１に示す。
表１：一次方程式で使用されるパラメータ

【表1】

【0082】

さらなる具体的な実施態様において、分析物濃度を計算するステップは、

【数19】

の形の方程式を使用することからなり、式中、
Ｇ_{ｂａｓｉｃ}は、分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、
ｔ_Ｔｕｒｎは、転換点時間（単位：秒）で、

【数20】

（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｐｃは、第三の時間間隔における第三の電流値の負のピークに近い電流（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｐｂは、第二の時間間隔における第二の電流値のピークに近い電流（単位：マイクロアンペア）で、
ｉ_ｓｓは、第三の時間間隔における第三の電流値の定常状態で、
ｉ_ｒは、第三の時間間隔の測定された第三の電流値の少なくとも一部の合計（単位：マイクロアンペア）で、
ａ、ｂ、ｐ及びｚ_ｇｒは、所定の係数である。

【0083】

図６Ｇは、分析物濃度を決定するための方法６０１を表すフローチャートである。図６Ｇの実施形態では、ブロック６１０における方法６０１は、試料をバイオセンサに適用する。バイオセンサは、図１の試験片６２のような電極を有する電気化学セルを含んでもよい。

【0084】

次に、ブロック６２０における方法６０１は、少なくとも第１の時間間隔及び第二の時間間隔の間、電圧波形を印加する。例えば、ブロック６２０において、図５Ａ、図６Ｄ又は図６Ｅの波形のいずれかが、図１の試験片６２に印加されてもよい。

【0085】

続いて、ブロック６３０における方法６０１は、第一の時間間隔の間に第一の電流値を測定し、第二の時間間隔の間に第二の電流値を少なくとも測定する。

【0086】

次いで、ブロック６４０における方法６０１は、測定された第一の電流値が、例えば試料中の干渉物質の存在により第一のプロファイルから第二のプロファイルに遷移する第一の時間間隔中の転換点時間を決定する。

【0087】

ブロック６４０での転換点時間を決定するステップの後、ブロック６６０における方法６０１は、例えば、転換点時間、測定された第一の電流値及び測定された第二の電流値の１つ以上に基づいて、試料の物理的特性を推定する。

【0088】

一つの場合において、試料の推定された物理的特性が第一の範囲にある場合、ブロック６７０における方法６０１は、第一のモデル、測定された第一の電流値及び測定された第二の電流値を用いて、試料の分析物濃度を計算する。試料の推定された物理的特性が第二の範囲にある場合、ブロック６７０における方法６０１は、決定された転換点時間、測定された第一の電流値及び測定された第二の電流値に基づく第二のモデルを用いて、試料の分析物濃度を計算する。

【0089】

一つの具体例において、第一のモデルを用いて分析物濃度を計算するステップは、

【数21】

の形の方程式を用いることを含み、第二のモデルを用いて分析物濃度を計算するステップは、

【数22】

の形の方程式を用いることを含み、式中、

【数23】

は、第一のモデルを用いて計算された分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、

【数24】

は、第一のモデルの所定の係数で、

【数25】

は、定数（例えば、１に等しい）で、

【数26】

は、測定された電流値に基づく第一のモデル予測値で、
ｃ_１は、第一のモデルの所定の定数で、

【数27】

は、第二のモデルを用いて計算された分析物濃度（単位：ｍｇ／ｄＬ）で、

【数28】

は、第二のモデルの所定の係数で、

【数29】

は、測定された電流値に基づく第二のモデル予測値で、
ｃ_２は、第二のモデルの所定の定数である。

【0090】

一実施形態において、第一のモデルは第一の係数を含み、第二のモデルは第二の係数を含み、第一の係数及び第二の係数は、線形最適化によって決定される。方法別の実施形態では、物理的特性を推定するステップは、転換点時間を使用することを含む。

【0091】

以下に示すのは、図６Ｄ又は図６Ｅの２つの波形のいずれかを使用して、１つの特定の物理的特性、すなわちヘマトクリットレベルを推定する作業例である。

【0092】

第一のステップは、線形モデルがヘマトクリットＨを推定するために使用されることである。このモデルは、以下の式：

【数30】

を使用し、式中、線形モデル推定量及び係数は、表１から選択された波形に応じて、以下の表２～６によって与えられる。
表２：ヘマトクリットに対する線形モデル推定量

【表2】

表３：図６Ｄの波形に対する係数

【表3】

表４：図６Ｅの波形に対する係数

【表4】

【0093】

次いで、上記の式を用いて推定ヘマトクリットＨを求めた後、線形モデルのグルコース計算では、選択された波形に応じて、Ｈがどの範囲に入るかに依存して選択された以下の係数が使用される。
表５：図６Ｄの波形に対する係数

【表5】

表６：図６Ｅの波形に対する係数

【表6】

【0094】

図６Ｈは、図６Ｄの波形を用いた表１の線形モデルを用いて、干渉物質の存在下での改善された分析物濃度測定の実験的検証を示す。図６Ｈにおいて、左側から最初の３つの箱ひげ図は、尿酸の量がスパイキングレベル０、２及び４であるときの試料血液の目標グルコース濃度７０ｍｇ／ｄＬをそれぞれ示している。次の３つの箱ひげ図は、以下の表７に定義されるように、尿酸の量がそれぞれスパイキングレベル０、２、４のときの試料血液の目標グルコース濃度３００ｍｇ／ｄＬを示している。個々の箱ひげ図は、表７に規定されるように、アスコルビン酸のスパイキングレベル０、２及び４におけるすべての結果からなる。
表７：図６Ｈに示すスパイキングレベルの定義

【表7】

【0095】

図６Ｈに示すように、表４及び表７の線形モデルを用いて、上記のように、本技術は、補正された分析物濃度測定を提供する。

【0096】

本発明を特定の変形例及び例示的な図面に関して説明してきたが、当業者は、本発明が説明された変形例又は図面に限定されないことを認識するであろう。加えて、上述の方法及びステップが特定のイベントが特定の順序で生じることを示す場合には、当業者は、特定のステップの順序が変更され得ることも、そのような変更が本発明の変形例によるものであることも認識するであろう。さらに、ステップの特定のものは、上述のような順序で行われるだけでなく、可能な場合には並行したプロセスで同時に行われ得る。したがって、本開示の精神の範囲内にあるか、あるいは特許請求の範囲に見出される本発明と等価である本発明の変形例が存在する限り、本特許は、それらの変形例も網羅することが意図される。

【0097】

特許請求の範囲が複数の要素に関して「の少なくとも１つ」という語句を引用する範囲において、これは列挙された要素のうちの少なくとも１つ以上を意味することを意図し、各要素のうちの少なくとも１つに限定されない。例えば、「要素Ａ、要素Ｂ、及び要素Ｃのうちの少なくとも１つ」は、要素Ａのみ、もしくは要素Ｂのみ、もしくは要素Ｃのみ、又はそれらの任意の組み合わせを指すことを意図する。「要素Ａ、要素Ｂ、及び要素Ｃのうちの少なくとも１つ」は、要素Ａの少なくとも１つ、要素Ｂの少なくとも１つ、及び要素Ｃの少なくとも１つに限定することを意図しない。

【0098】

本明細書は、実施例を用いて、最良の形態を含めて本発明を開示し、また任意の当業者が任意の装置又はシステムの作製及び使用も、任意の取り入れられた方法の実行も含めて本発明を実施できるようにするものである。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定められ、当業者が想起する他の例を含み得る。そのような他の例は、特許請求の範囲の文言と異ならない構造要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文言と実質に異ならない等価な構造要素を含む場合には、本特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

【0099】

本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することを目的としたものにすぎず、限定することを意図したものではない。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別段の明示がない限り、複数形も含むことを意図する。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（並びに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のような備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）の任意の語形）、「有する（ｈａｖｅ）」（並びに「ｈａｓ」及び「ｈａｖｉｎｇ」のような有する（ｈａｖｅ）の任意の語形）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（並びに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」のような含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）の任意の語形）、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」（並びに「ｃｏｎｔａｉｎｓ」及び「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」のような含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）の任意の語形という用語は、オープンエンドの接続動詞であるものとさらに理解される。その結果、１つ以上のステップ又は要素を「備える」、「有する」、「含む」又は「含有する」方法又は装置は、それらの１つ以上のステップ又は要素を保持するが、それらの１つ以上のステップ又は要素を保持することに限定されない。同様に、１つ以上の特徴を「備える」、「有する」、「含む」又は「含有する」方法のステップ又は装置の要素は、それらの１つ以上の特徴を保持するが、それらの１つ以上の特徴を保持することに限定されない。さらに、特定の方法で構成される装置又は構造は、少なくともその方法で構成されるが、列挙されていない方法で構成されてもよい。

【0100】

以下の特許請求の範囲の全てのミーンズプラスファンクション又はステッププラスファンクションの要素の対応する構造体、材料、行為、及び等価物は、存在する場合には、具体的に特許請求された他の特許請求要素との組み合わせにおいて機能を行うための任意の構造、材料、又は行為を含むことを意図する。本明細書に記載された説明は、例示及び説明の目的で提示されているが、網羅的であることも、あるいは開示された形態に限定されることも意図していない。当業者には、本開示の範囲及び精神から逸脱することなく、多くの修正例及び変形例が明らかであろう。実施形態を選択して、説明したが、それは、本明細書に記載の１つ以上の態様の原理及び実際の応用例を最も良く説明し、他の当業者が企図された特定の使用に適した様々な修正を伴う様々な実施形態について本明細書に記載された１つ以上の態様を理解できるようにするためである。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図3F】

【図3G】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図6F】

【図6G】

【図6H】

【国際調査報告】