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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-05
(54)【発明の名称】ＡＤＤ／ＡＤＨＤの治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/165 20060101AFI20220928BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220928BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220928BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20220928BHJP
A61K 31/4192 20060101ALI20220928BHJP
【ＦＩ】
A61K31/165
A61P25/00
A61P25/28
A61P25/20
A61K31/4192
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022506750
(86)(22)【出願日】2020-07-31
(85)【翻訳文提出日】2022-02-18
(86)【国際出願番号】 EP2020071735
(87)【国際公開番号】W WO2021023675
(87)【国際公開日】2021-02-11
(31)【優先権主張番号】1911056.8
(32)【優先日】2019-08-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522044364
【氏名又は名称】サンチェス，エクトル マリオ
【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＣＨＥＺ， Ｈｅｃｔｏｒ Ｍａｒｉｏ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】サンチェス，エクトル マリオ
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC60
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA15
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA01
4C206GA28
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA01
4C206ZA15
(57)【要約】
本発明は、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体を使用する注意欠如多動性障害(ADHD)または注意欠如障害(ADD)の治療に関する。治療は、次の1つまたは複数をもたらすことができる：(i)認知機能の改善；(ii)認知能力の改善；(iii)多動性の減少；(iv)概日リズムおよび／または睡眠の質の改善；および/または(v)気分の改善。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含む、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法における使用のための薬剤であって、薬剤が、ラコサミド、またはラコサミドのS-エナンチオマー、ラコサミドのラセミ体、またはルフィナミドから選択されるその機能的に等価の類似体である、薬剤。
【請求項2】
薬剤が、ラコサミドである、請求項１に記載の使用のための薬剤。
【請求項3】
対象が、ADHD、好ましくは混合型(ADHD-C)に罹患している、請求項１または２に記載の使用のための薬剤。
【請求項4】
対象がまた、てんかん、双極性障害、いずれかの発作、および／または神経因性疼痛に罹患していない、請求項１～３のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【請求項5】
対象が、他の神経学的併存疾患に罹患しておらず、好ましくは対象が自閉症に罹患している可能性があるという条件付きである、請求項１～４のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【請求項6】
治療有効量が、25～600mg/日である、請求項１～５のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【請求項7】
治療有効量が、漸進的に増加する用量で投与される、請求項１～６のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【請求項8】
治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、請求項１～７のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：(i)初期量50～100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50～100mg/日の量ずつ、200～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
【請求項9】
治療計画のパート(ii)が、毎週増加させることを含む、請求項８に記載の使用のための薬剤。
【請求項10】
治療計画のパート(ii)が、2週ごとに増加させることを含む、請求項８に記載の使用のための薬剤。
【請求項11】
治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、請求項１～１０のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：(i)初期量50mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50mgの量ずつ、200～300mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
【請求項12】
治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、請求項１～１１のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：(i)50mg/日、1～2週間、続いて：
(ii)100mg/日、1～2週間、続いて：
(iii)150mg/日、1～2週間、続いて：
(iv)200mg/日、1～2週間、続いて：
(v)250mg/日、1～2週間およびその量で1日量を維持する。
【請求項13】
治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、請求項１～１１のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：(i)初期量100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、100mgの量ずつ、400～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
【請求項14】
治療有効量が、少なくとも1mg/kg/日、少なくとも、または約2mg/kg/日、少なくとも、または約4mg/kg/日、少なくとも、または約6mg/kg/日、少なくとも、または約8mg/kg/日、または少なくとも、または約10mg/kg/日、好ましくは、1～12mg/kg/日である、請求項１～１３のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【請求項15】
治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、請求項１～１４のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：(i)2mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(ii)4mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(iii)1～2週間ごとに、2mg/kg/日以下の量ずつ、8～12mg/kg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
【請求項16】
治療有効量が、500、400、350、300、または250mg/日以下などの600mg/日以下である、請求項１～１５のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【請求項17】
薬剤が、1日1回～3回、好ましくは、1日1回投与される、請求項１～１６のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【請求項18】
薬剤が、1日2回、または1日3回投与される、請求項１～１７のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【請求項19】
対象が小児であり、任意に、小児が10歳以下である、請求項１～１８のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【請求項20】
治療が、以下のうちの1つまたは複数またはすべてをもたらす、請求項１～１９のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：(i)認知機能の改善；
(ii)認知能力の改善；
(iii)多動性の減少；
(iv)概日リズムおよび／または睡眠の質の改善；および/または
(v)気分の改善。
【請求項21】
ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含む、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法であって、薬剤が、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、注意欠如障害(ADD)および／または注意欠如多動性障害(ADHD)の治療に関する。治療は、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体などの「非刺激性」化合物を使用する
【背景技術】
【0002】
注意欠如多動性障害(ADHD)は、注意を払うことの問題と、人の年齢に適さない行動の制御の困難さを特徴とする神経障害である。
診断および統計マニュアル(DSM)の基準に基づいて、ADHDには3つのサブタイプがある：
(i)ADHD、不注意優勢型(ADHD-PIまたはADHD-I)は、気が散りやすい、忘れっぽい、白昼夢にふける、混乱している、集中力が低い、課題を完了することができないなどの症状を示す；
(ii)ADHD、多動性・衝動性優勢型(ADHD-PHまたはADHD-HI)は、過度の不安と落ち着きのなさ、多動性、待機と座り続けることの困難、および未熟な行動を示す；破壊的な行動が存在する場合もある；および
(iii)ADHD、上記サブタイプ(i)および(ii)の組み合わせである混合型(ADHD-C)。
診断および統計マニュアル(DSM)の基準に基づいて、ADHDには3つのサブタイプがある：
(i)ADHD、不注意優勢型(ADHD-PIまたはADHD-I)は、気が散りやすい、忘れっぽい、白昼夢にふける、混乱している、集中力が低い、課題を完了することができないなどの症状を示す；
(ii)ADHD、多動性・衝動性優勢型(ADHD-PHまたはADHD-HI)は、過度の不安と落ち着きのなさ、多動性、待機と座り続けることの困難、および未熟な行動を示す；破壊的な行動が存在する場合もある；および
(iii)ADHD、上記サブタイプ(i)および(ii)の組み合わせである混合型(ADHD-C)。
【0003】
ADHD不注意優勢型(ADHD-PIまたはADHD-I)は、多動性要素を欠いており、注意欠如障害(ADD)としても知られている。
【0004】
ADD/ADHDの根本的な原因はよく理解されていない。それはドーパミン産生／発火および／またはノルアドレナリン産生/発火の欠如に関連しているとの仮説が立てられている。
【0005】
結果として、分子刺激剤を使用して神経障害を治療することは当技術分野では慣習的である。ADD/ADHDの場合、メチルフェニデートが主に使用される。分子刺激剤(メチルフェニデートなど)は、脳内で神経伝達物質の放出または再取り込みトランスポーターを刺激/調節することによって作用する。メチルフェニデートの特定のケースでは、この化合物は、脳細胞膜のノルエピネフリントランスポーターとドーパミントランスポーターの両方をブロックすることにより、ノルエピネフリンとドーパミンの再取り込みを阻害する。これにより、シナプスからのドーパミンクリアランスが防止され、シナプスのドーパミンレベルが上昇し、脳のドーパミンシグナル伝達が増加する。しかしながら、米国食品医薬品局は、現在、メチルフェニデートのパッケージに、この薬物が中毒を引き起こす可能性があることを警告することを課しており、French Agence Nationale de Securite du Medicamentは、不眠症、発作、チック症、不安、過敏症、攻撃性、うつ病、気分のむらなど、メチルフェニデートの中長期使用によって引き起こされるさまざまな二次症状に関する詳細なレポートを公開している(「Methylphenidate : donnees d’utilisation et de securite d’emploi en France」、2013年7月)。
【0006】
メチルフェニデートを服用している小児の3分の1が、強迫性行動の症状を発症することも実証されている(「Methylphenidate-induced obsessive-compulsive symptoms: A case report and review of literature」；Jhanda et al.；J Pediatr Neurosci. 2016；11(4)：316-318)。
【0007】
さらに、この薬物は、幻覚、自殺念慮、攻撃的で暴力的なエピソードを引き起こす可能性がある精神病的行動を引き起こしうる。米国食品医薬品局によれば、胃腸の問題や食欲不振、体重減少やその他の成長の問題を引き起こす内分泌障害、頻脈、心室細動などの心臓イベント、場合によっては突然死をもたらすことがしばしばある(「Weight、Height、and Body Mass Index in Patients with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Treated with Methylphenidate」、Diez-Suarez et al.；J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017 Aug 17)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
メチルフェニデートなどの刺激剤は、ADD/ADHDの症状の1つまたは複数をすばやくコントロールしているように見える場合があるが、根本的な病因に対処することなく、短期間にのみ症状を治療する。したがって、そのような刺激剤は、適切な長期治療解決を提供しない。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者は、驚くべきことに、脳内において活性であるが、脳内の神経伝達物質放出または再取り込みトランスポーターを刺激しない特定の化合物が、ADD/ADHDを治療するために使用することができることを発見した。この「非刺激性」アプローチは、ADD/ADHDの症状の進行性で長期的な安定化を提供する。これは、これらの化合物が、その障害の病因に機能的に対処していることを示す。
【0010】
たとえば、このアプローチは、次の1つまたは複数またはすべてをもたらすことができる：
(i)認知機能の改善；
(ii)認知能力の改善；
(iii)多動性の減少；
(iv)概日リズムおよび／または睡眠の質の改善；および/または
(v)気分の改善。
(i)認知機能の改善；
(ii)認知能力の改善；
(iii)多動性の減少；
(iv)概日リズムおよび／または睡眠の質の改善；および/または
(v)気分の改善。
【0011】
「非刺激性」化合物は、てんかんおよび双極性障害などの状態を治療することが当技術分野で知られている。例示的な化合物はラコサミドである。ラコサミドの化学名は(2R)-2-(アセチルアミノ)-N-ベンジル-3-メトキシプロパンアミドであり、次の構造を有する。
【化1】
【0012】
ラコサミドは、部分てんかん発作および神経因性疼痛の補助療法として承認されているよく知られた抗けいれん薬である。
【0013】
ラコサミドは、電位依存性ナトリウムチャネルを介して作用すると考えられている官能化アミノ酸である(「Current understanding of the mechanism of action of the antiepileptic drug lacosamide」Rogawski et al.、2015、Epilepsy Research、110：189-205)。ラコサミドは、電位依存性ナトリウムチャネルの速い不活性化に影響を与えることなく、電位依存性ナトリウムチャネルの遅い不活性化を増強する。この不活性化は、チャネルが開くのを防ぎ、活動電位を終わらせるのに役立つ。ラコサミドは、不活性化からの回復を遅らせるため、活動電位を発火させるニューロンの能力を低下させる。不活性化は、ニューロンの発火活動電位でのみ発生し；これは、速い不活性化を調節する薬物が、活性細胞の発火を選択的に減少させることを意味する。ゆっくりとした不活性化は、同様であるが、電位依存性ナトリウムチャネルの完全な遮断を引き起こさず、活性化と不活性化の両方が数百ミリ秒以上にわたって発生する。ラコサミドは、脱分極の少ない膜電位でこの不活性化を引き起こす。これは、ラコサミドが長期間脱分極または活動しているニューロンにのみ影響を与えることを意味し、これは、てんかんの焦点におけるニューロンに典型的である(「The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels」Errington et al.、2008、Molecular Pharmacology、73(1)：157-69)。ラコサミドの投与は、反復的なニューロンの発火の抑制、過興奮性のニューロン膜の安定化、および長期的なチャネルの利用可能性の低下をもたらすが、生理学的機能には影響を及ぼさない(「Development of lacosamide for the treatment of partial-onset seizures」Doty et al.、2013、Ann N Y Acad Sci. 1291：56-68)。ラコサミドは、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)、カイニン酸塩、D-アスパラギン酸N-メチル(NMDA)、GABAA、GABAB、またはさまざまなドーパミン作動性、セロトニン作動性、アドレナリン作動性、 ムスカリン受容体またはカンナビノイド受容体に影響を及ぼさず、カリウムまたはカルシウム電流を遮断しない(「Seeking a mechanism of action for the novel anticonvulsant lacosamide」Errington et al.、2006、Neuropharmacology、50(8)：1016-29)。ラコサミドは、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンなどの神経伝達物質の再取り込みを調節しない(「Lacosamide：a review of preclinical properties」Beyreuther et al.、2007、CNS Drug Reviews、13(1)：21-42)。さらに、それは、GABAトランスアミナーゼを阻害しない。フェニトイン、カルバマゼピン、オキサカルバマゼピンおよびラモトリジンなどの他の多くの非刺激性化合物とは異なり、ラコサミドは電位依存性カルシウムチャネル(L-、N-、P/Q、T型チャネル)を阻害しないことが報告されている(「Voltage-gated calcium channels are not affected by the novel anti-epileptic drug lacosamide.」Wang. and Khanna、2011、Translational neuroscience、2(1)：13-22)。
【0014】
したがって、本明細書で企図される薬剤は、好ましくは、電位依存性カルシウムチャネルに影響を及ぼさず(または有意には及ぼさない)、好ましくは、電位依存性カルシウムチャネルを阻害しない(または有意には阻害しない)。
【0015】
ラコサミドの類似体も企図されており、その類似体はラコサミドと機能的に等価である。類似体は、ラコサミドの構造と有意な構造的類似性を有しうる。「機能的に等価」とは、類似体が非刺激性であることを意味し；電位依存性カルシウムチャネルに影響を与えない(または有意には影響を与えない)ことが好ましく；および／またはADDおよび／またはADHD患者に対してラコサミドのものと等価の治療効果を有する。類似体は、たとえば、S-エナンチオマー、(S)-2-(アセチルアミノ)-N-ベンジル-3-メトキシプロパンアミド；RエナンチオマーとSエナンチオマーのラセミ混合物；またはルフィナミドでありうる。ルフィナミドの化学名は、1-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4カルボキサミド(ブランド名BANZELTMまたはInovelonTMで販売)である。ラコサミドと同様に、ルフィナミドは、電位依存性ナトリウムチャネルを介して作用することが示されている(White et al. The anticonvulsant profile of rufinamide(CGP 33101)in rodent seizure models. Epilepsia 49(7)：1213-1220、2008)。
【0016】
本発明者は、驚くべきことに、ラコサミドなどの非刺激性化合物が、混合型ADHDなどのADHDに苦しむ対象のADHD症状を効果的に治療および管理することができることを発見した。
【0017】
したがって、第1の態様では、本発明は、ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含むか、本質的に投与することからなるか、または投与することからなる、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法であって、薬剤が、脳内において活性があるが、神経伝達物質の放出または再取り込みトランスポーターを(脳内において)刺激することはない、方法を提供する。
【0018】
関連する態様では、本発明はまた、ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含むか、本質的に投与することからなるか、または投与することからなる、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法における使用のための薬剤であって、薬剤が、脳内において活性があるが、神経伝達物質の放出または再取り込みトランスポーターを(脳内において)刺激することはない、薬剤を提供する。
【0019】
さらに関連する態様では、本発明はまた、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための医薬の製造における薬剤の使用であって、治療方法が、ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含むか、本質的に投与することからなるか、または投与することからなり、薬剤が、脳内において活性があるが、神経伝達物質の放出または再取り込みトランスポーターを(脳内において)刺激することはない、使用を提供する。
【0020】
これらの態様のいずれかの特定の実施態様では、対象はまた、てんかんおよび／または双極性障害に罹患していない。いくつかの実施態様では、対象はまた、いずれかの発作および／または神経因性疼痛に罹患していない。
【0021】
これらの態様のいずれかの特定の実施態様では、ADDまたはADHDに罹患している対象は、たとえば、てんかん、双極性障害、発作および／または神経因性疼痛などの1つまたは複数の併存疾患を有しうる。本発明によれば、ラコサミドまたはその類似体は、併存疾患の有無に関係なく(および患者が受けている可能性のある治療に関係なく)、ADDまたはADHDを治療するために使用される。したがって、患者がてんかんなどの併存疾患を患っている場合、ラコサミドまたはその類似体などの薬剤の発明による投与の目的は、ADDまたはADHDを治療することであり、てんかんなどの併存疾患を治療することではない。
【0022】
「薬剤」という用語は、化合物などの物質を意味するために使用される。「脳内において活性」とは、たとえば、脳内の電位感受性ナトリウムチャネルのゆっくりとした不活性化を増強し、それによって神経細胞膜を安定化させることによって、薬剤が脳と直接相互作用することができることを意味する。重要なことに、本発明のすべての態様によれば、薬剤は「非刺激性」であり、すなわち、それは神経伝達物質放出または再取り込みトランスポーターを(脳内において)刺激しないことをいう。
【0023】
本明細書で使用される場合、「投与する」とは、以下により詳細に記載されるように、薬剤(たとえば、化合物、好ましくはラコサミドまたはその機能的に等価の類似体)を対象の体内に導入することを意味する。例として、経口、局所、頬、舌下、肺、経皮、経粘膜、ならびに皮下、腹腔内、静脈内、および筋肉内注射、または消化管を介した液体または固体投与の形態が挙げられるが、これらに限定されない。経口送達が好ましい。
【0024】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、ADD/ADHDを治療するために対象に投与された場合に、ADD/ADHDのそのような治療効果を発揮するのに十分な薬剤(たとえば、化合物、好ましくは、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体)の量を意味する。「治療有効量」は、たとえば、使用する特定の薬剤、対象のADD/ADHDの重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態などの要因によって異なる。そのような要因に基づいて特定の対象に関連する治療有効量を決定することは、当業者(たとえば、主治医)にとって日常的である。本明細書に記載されているようなADD/ADHDの治療は、1つまたは複数の症状の改善を意味すると理解されるべきである。これには、たとえば、焦点、集中力、および／または記憶力の改善、より体系化されていること、および／または課題をより容易に完了することができることが含まれうる。それはまた、活動亢進、不安および／または落ち着きのなさの減少、および／または未熟および／または破壊的行動の減少を含みうる。しかしながら、本明細書の教示に基づいて当業者は、それが神経学的症候群であるという事実に照らして、治療が必ずしもADD/ADHDの治癒を意味することを意図するものではないことを理解するであろう。代わりに、治療とは、一般に、記載されているように、通常、進行性で長期的な改善である、1つまたは複数の症状の改善を示す。
【0025】
薬剤の好ましい実施態様は、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体、たとえば、S-エナンチオマー、SおよびRラセミ体、またはルフィナミド；好ましくは、ラコサミドである。
【0026】
したがって、別の態様では、本発明は、ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量のラコサミドまたはその機能的に等価の類似体を投与することを含むか、本質的に投与することからなるか、または投与することからなる、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法を提供する。
【0027】
関連する態様では、本発明はまた、ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含むか、本質的に投与することからなるか、または投与することからなる、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法における使用のための薬剤であって、薬剤がラコサミドまたはその機能的に等価の類似体である、薬剤を提供する。
【0028】
さらなる関連する態様では、本発明はまた、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための医薬の製造における薬剤の使用であって、治療方法が、ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含むか、本質的に投与することからなるか、または投与することからなり、薬剤がラコサミドまたはその機能的に等価の類似体である、使用を提供する。
【0029】
特定の実施態様では、対象は、混合型ADHDなどのADHDに罹患している。
【0030】
特定の実施態様では、対象はまた、てんかんまたは双極性障害に罹患していない。いくつかの実施態様では、対象はまた、いずれかの発作および／または神経因性疼痛に罹患していない。
【0031】
実施例に示されるように、ラコサミドによるADDまたはADHDに罹患している対象の治療は、ADDまたはADHDの特定の症状を排除、緩和、または改善した。たとえば、過剰な思考および無秩序な思考が緩和または排除され、睡眠活動が改善された。
【0032】
ADDまたはADHDの治療は、ADDまたはADHDの1つまたは複数の症状の排除、緩和、または改善をもたらす可能性があり、治療前に患者が経験したADDまたはADHDのすべての症状を必ずしも緩和または改善する必要はないことが理解されるであろう。治療はまた、対象の知能指数の上昇をもたらしうる。
【0033】
症状の「排除」とは、対象が本質的にその症状を経験しなくなることを意味する。症状の「緩和」とは、対象が症状の有意な改善を経験することを意味する。緩和は、好ましくは、重度から軽度へである。症状の「改善」とは、対象が症状の適度な改善を経験することを意味する。
【0034】
したがって、特定の実施態様では、本明細書で提供される治療、使用などは、ADDまたはADHDの1つまたは複数の症状の排除、緩和または改善をもたらしうる。たとえば、1つまたは複数の症状が緩和され、1つまたは複数の異なる症状が改善されうる。以下の1つまたは複数、あるいはこれらのカテゴリー内の1つまたは複数の症状は、排除、軽減、または改善されうる：
(i)認知機能の低下；
(ii)認知能力の低下；
(iii)多動性；
(iv)概日リズムおよび／または入眠困難、睡眠の中断、覚醒時疲労、および/または非現実的な夢などの、睡眠活動の低下；および/または
(v)気分の低下。
(i)認知機能の低下；
(ii)認知能力の低下；
(iii)多動性；
(iv)概日リズムおよび／または入眠困難、睡眠の中断、覚醒時疲労、および/または非現実的な夢などの、睡眠活動の低下；および/または
(v)気分の低下。
【0035】
より具体的には、以下の1つまたは複数が、排除、緩和、または改善されうる：過剰な思考；無気力；精神作用急速；酷評的；思考の遮断；突然の断絶；苦悩的思考；気分のむら；軽躁病；無気力；倦怠感；および／または非言語的推論の低下。
【0036】
したがって、別の見方をすれば、本明細書で定義される治療有効量の薬剤、好ましくは、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体を、それを必要とする対象に投与することによって、上記の症状の1つまたは複数を排除、緩和および／または改善する方法が提供される。対象はADDまたはADHDに罹患しうる。
【0037】
いくつかの実施態様では、本発明のすべての態様によれば、および好ましくはラコサミドまたはその機能的に等価の類似体の場合、治療有効量は、1日当たり約1～12ミリグラムの薬剤／対象の体重1キログラム／1日(mg/kg/日)の範囲でありうる。特定の実施態様では、治療有効量は、少なくとも、または約1mg/kg/日、少なくとも、または約2mg/kg/日、少なくとも、または約4mg/kg/日、少なくとも、または約6mg/kg/日、少なくとも、または約8mg/kg/日、あるいは少なくとも、または約10mg/kg/日でありうる。さらなる実施態様では、治療有効量は、約2～6mg/kg/日、1～10mg/kg/日または1～15mg/kg/日の範囲でありうる。
【0038】
さらなる実施態様では、治療有効量の薬剤(たとえば、ラコサミド)は、以下の治療計画に従って投与される：
(i)初期量2mg/kg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、2mg/kg/日の量ずつ、8～12mg/kg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
(i)初期量2mg/kg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、2mg/kg/日の量ずつ、8～12mg/kg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
【0039】
さらなる実施態様では、治療有効量の薬剤(たとえば、ラコサミド)は、以下の治療計画に従って投与される：
(i)2mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(ii)4mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(iii)1～2週間ごとに、2mg/kg/日以下の量ずつ、8～12mg/kg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
(i)2mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(ii)4mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(iii)1～2週間ごとに、2mg/kg/日以下の量ずつ、8～12mg/kg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
【0040】
本発明のすべての態様によれば、正確な維持量は、特定の対象の体調、ADD/ADHD症状の重症度、および投与される薬剤の耐容性に基づいて、当業者によって日常的に決定されうる。一般的に言えば、正確な維持量は、その正確な量に対する特定の対象の生理学的耐容性に対するADD/ADHD症状の改善の間の妥協点(たとえば、望ましくない副作用の観察/可能性)である。これは個々の対象にとって固有であり、当業者(たとえば、開業医)が前述の要因に基づいて特定の対象の正確な維持量を決定することが日常的である。
【0041】
いくつかの実施態様では、本発明のすべての態様によれば、および好ましくはラコサミドまたはその機能的に等価の類似体の場合、治療有効量は、約25～600または50～400mg/日の範囲でありうる。たとえば、それは、少なくとも、または約25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575または600mg/日でありうる。典型的には、それは、少なくとも100mg/日である。
【0042】
投与される量は、対象の体重(キログラム)に依存しうるが、これは必須ではない。したがって、いくつかの実施態様では、薬剤(たとえば、ラコサミド)の治療有効量は、50～100mg/日、好ましくは少なくとも100mg/日である。さらなる実施態様において、薬剤の量は、開始量から維持量まで、時間とともに漸進的に増加されうる。いくつかの実施態様では、薬剤の量は、開始量から維持量まで時間とともに徐々に増加される。たとえば、特定の実施態様において、治療有効量の薬剤(たとえば、ラコサミド)は、以下の治療計画に従って投与される：
(i)初期量50～100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50～100mgの量ずつ、200～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
(i)初期量50～100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50～100mgの量ずつ、200～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
【0043】
さらなる実施態様では、治療有効量の薬剤(たとえば、ラコサミド)は、以下の治療計画に従って投与される：
(i)初期量50mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50mgの量ずつ、200～300mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
(i)初期量50mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50mgの量ずつ、200～300mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
【0044】
たとえば、体重が50kg未満の対象において、治療計画は以下のようになりうる：
(i)50mg/日、最初の1～2週間、続いて：
(ii)100mg/日、次の1～2週間、続いて：
(iii)150mg/日、次の1～2週間。
(i)50mg/日、最初の1～2週間、続いて：
(ii)100mg/日、次の1～2週間、続いて：
(iii)150mg/日、次の1～2週間。
【0045】
3～6週間後、当業者(たとえば、開業医)が、対象のADD/ADHD症状を(さらに)改善するために、より高い用量が必要であると判断する場合、薬剤(たとえば、ラコサミド)は、以下にて投与されうる：
(iv)200mg/日、1～2週間；
など、対象の症状を治療するために必要な量、および対象の薬剤に対する耐容性に応じて、最大250mg/日以下の量まで。
(iv)200mg/日、1～2週間；
など、対象の症状を治療するために必要な量、および対象の薬剤に対する耐容性に応じて、最大250mg/日以下の量まで。
【0046】
特定の例では、体重が50kg未満の対象において、治療計画は以下のようになりうる：
(i)50mg/日、1～2週間、続いて：
(ii)100mg/日、1～2週間、続いて：
(iii)150mg/日、1～2週間、続いて：
(iv)200mg/日、1～2週間、続いて：
(v)250mg/日、1～2週間；
(vi)250mg/日の量で維持。
(i)50mg/日、1～2週間、続いて：
(ii)100mg/日、1～2週間、続いて：
(iii)150mg/日、1～2週間、続いて：
(iv)200mg/日、1～2週間、続いて：
(v)250mg/日、1～2週間；
(vi)250mg/日の量で維持。
【0047】
さらなる実施態様では、治療有効量の薬剤(たとえば、ラコサミド)は、以下の治療計画に従って投与される：
(i)初期量100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、100mgの量ずつ、400～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
(i)初期量100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、100mgの量ずつ、400～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する(すなわち、維持量)。
【0048】
たとえば、体重が50kg以上の対象において、治療計画は以下のようになりうる：
(i)100mg/日、最初の1～2週間、続いて：
(ii)200mg/日、次の1～2週間、続いて：
(iii)300mg/日、次の1～2週間、続いて：
(iv)400mg/日、次の1～2週間。
(i)100mg/日、最初の1～2週間、続いて：
(ii)200mg/日、次の1～2週間、続いて：
(iii)300mg/日、次の1～2週間、続いて：
(iv)400mg/日、次の1～2週間。
【0049】
4～8週間後、当業者(たとえば、開業医)が、対象のADD/ADHD症状を(さらに)改善するために、より高い用量が必要であると判断する場合、薬剤(たとえば、ラコサミド)は、以下にて投与されうる：
(v)500mg/日、1～2週間；
など、対象の症状を治療するために必要な量、および対象の薬剤に対する耐容性に応じて、最6000mg/日以下の量まで。
(v)500mg/日、1～2週間；
など、対象の症状を治療するために必要な量、および対象の薬剤に対する耐容性に応じて、最6000mg/日以下の量まで。
【0050】
いくつかの実施態様では、治療有効量は、250mg/日以下、たとえば、25、50、75、100、125、150、175、200、または225mg/日である
【0051】
特定の実施態様では、ラコサミドなどの薬剤は、1日1回の単回投与として投与されうる。好ましい実施態様では、それは、1日を通して2回、3回、またはそれ以上の別々の用量として、好ましくは、2回投与されうる。すなわち、1日当たりの治療有効量は、対象に1日を通して別々に投与される2回、3回、またはそれ以上の用量に分けられる。たとえば、150mg/日の治療有効量は、1日当たり2回の75mg用量または1日当たり3回の50mg用量として投与されうる。1日当たりの複数回投与量は必ずしも同じ量である必要はない。たとえば、150mg/日の治療有効量は、1回の100mg用量の後に50mg用量が続いて投与されうる。当業者(たとえば、開業医)は、対象の特定の状況に応じて、対象に適切な投与計画を決定することが十分にできる。
【0052】
治療(ラコサミドなどの薬剤の定期的な投与、毎日など)は、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9または10週間、数か月または数年などの適切な期間実施することができる。耐容性が良好な場合、治療は無期限に実施される場合がある。好ましくは、治療は、最低約2か月間実施される。
【0053】
特定の実施態様では、対象は、他の神経学的併存疾患(障害)、すなわち、神経系の障害、特に脳の障害に苦しんでいない。すなわち、対象は、ADD/ADHDに罹患しているが、てんかん、双極性障害などの他の神経学的併存疾患(障害)に罹患していない。しかしながら、いくつかの実施態様では、対象は、自閉症に罹患する可能性がある。
【0054】
本発明のすべての態様によれば、対象は、本発明の治療計画の直前、最中、および／または後に「刺激性」薬剤で治療されないことが好ましいが、いくつかの実施態様では、対象は、以前に「刺激性」薬剤による治療を受けていた可能性があるが、本発明による治療の前に治療を中止することが好ましい。好ましい実施形態様において、「非刺激性」薬剤(たとえば、ラコサミド)は、単剤療法として投与される。
【0055】
本発明のすべての態様によれば、対象は、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。特定の実施態様では、対象は、小児(すなわち、成人の表現型に向かって生理学的および神経学的に成長/成熟しているヒト)である。たとえば、「小児」は、思春期前の対象または思春期を終える過程にある対象と見なされる場合がある。特に対象がヒトである場合、「小児」は、場合によっては18歳未満の個人であると見なされる場合がある。好ましい実施態様では、小児は、2～12歳または少なくとも2、3、4、5、6、7または8歳であり、18、17または16歳以下である。より好ましい実施態様では、小児は10歳以下である。したがって、対象は、たとえば、体重が約60、50、40または30kg未満でありうる。しかしながら、本発明は、いくつかの実施態様において成人にも適用され、その場合、対象の体重は、たとえば、約50、60、70、80、90、100、または110kg以上でありうる。
【0056】
本発明のすべての態様によれば、好ましくはラコサミドである薬剤は、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤／溶媒を含む医薬組成物として製剤することができる。たとえば、薬剤は、1つまたは複数の薬学的に許容される固体担体と組み合わされたピル、錠剤またはカプセルとして、または1つまたは複数の薬学的に許容される溶媒中の溶液として、または1つまたは複数の薬学的に許容される溶媒または担体中の乳濁液、懸濁液または分散液として製剤されうる。いくつかの実施態様では、製剤はまた、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤または乳化剤または味覚修飾剤および徐放性製剤などの他の薬学的に許容される賦形剤を含みうる。いくつかの実施態様では、薬剤は、ラコサミドの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは代謝産物などの、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは代謝産物として製剤されうる。
【0057】
本発明のすべての態様によれば、薬剤は、経口的に、局所的に、非経口的にまたは経皮的に、または吸入によって投与されうる。薬剤は、適切な滅菌溶液を使用した注射または静脈内注入によって投与することができる。局所剤形は、クリーム、軟膏、パッチ、または経皮および局所剤形に適した同様のビヒクルであり得る。経口投与が好ましい。たとえば、ラコサミドの場合、好ましい実施態様では、それは、フィルムコーティング錠または経口溶液(たとえば、VIMPAT(登録商標)のブランド名で)として投与されるが、静脈内投与も可能である。
【0058】
本明細書で使用される場合、「経口剤形」は、カプセル(すなわち、シェルおよび充填物からなる固体経口剤形)を含むことができ、それにより、シェルは、単一の密封された封入物、または互いに適合し、バンドで密封された2つの半分から構成されることもあり、よってカプセルシェルは、ゼラチン、デンプン、またはセルロース、または他の適切な材料から作成されることができ、軟質または硬質であることができ、そして注がれまたは圧搾されうる固体または液体の成分で満たされうる。経口剤形はまた、カプセルまたはコーティングされたペレットでありえ、その中で、薬剤は、適切な形態のゼラチンから作成された硬質または軟質の可溶性容器または「シェル」のいずれかに封入される。薬剤自体は、さまざまな量のコーティングが適用された顆粒の形態であるか、または徐放性のコーティングされたカプセル内にあり、そこで、薬剤は、硬質または軟質の可溶性容器のいずれか、またはゼラチンの適切な形態から作成された「シェル」に封入される。さらに、カプセルは、従来の剤形として提示された1つまたは複数の薬物と比較して、投与頻度の少なくとも減少を可能にするような方法で薬剤を放出する指定されたコーティングで覆われうる。
【0059】
経口剤形は、さらに、遅延放出カプセルでありえ、そこで、薬剤は、ゼラチンの適切な形態から作成された硬質または軟質の可溶性容器のいずれかに封入され、カプセルは、投与直後以外の時間に薬剤を放出し、それにより、腸溶コーティングされた物は、遅延放出剤形である。薬剤が硬質または軟質容器のいずれか、あるいは「シェル」に封入されている遅延放出ペレットカプセルも有用である。これらの場合、薬剤自体は、腸溶コーティングが適用された顆粒の形態であり、したがって、薬剤が腸に入るまで薬剤の放出を遅らせる。徐放性カプセルおよびフィルムコーティング徐放性カプセルも有用である。
【0060】
さらに、カプセルは、従来の剤形として提示された薬剤と比較して、投与頻度の少なくとも減少を可能にするような方法で薬剤を放出する指定されたフィルムコーティングで覆われうる。例として、ゼラチンコーティングカプセル(薬剤が適切な形態のゼラチンから作られた硬質または軟質可溶性容器のいずれかに封入されている固体剤形；バンディングプロセスを通して、カプセルは完全な密封を形成するようにゼラチンの追加の層でコーティングされる)および液体充填カプセル(薬剤が、ソルビトールまたはグリセリンなどのポリオールの添加によって可塑化され、したがって、硬質シェルカプセルよりも幾分厚い粘稠度である可溶性ゼラチンシェル内に封入されている固体剤形)が挙げられる。
【0061】
いくつかの実施態様では、薬剤は、液体ビヒクルに溶解されるか、または懸濁されるか、または顆粒(小さな粒子または粒)、ペレット(賦形剤の有無にかかわらず、顆粒の形成によるか、または圧縮および成形によって作成された、高度に精製された薬剤からなる小さな無菌の固体塊)、または徐放性コーティングされたペレット(薬剤自体がさまざまな量のコーティングが適用された顆粒の形態であり、従来の剤形として提示された薬剤と比較して、投与頻度の減少を可能にするような方法で薬剤を放出する)として製剤される。
【0062】
他の形態として、丸剤(経口投与を意図された薬剤を含む小さな丸い固形剤形)、散剤(乾燥した、細かく分割された薬剤と、内用または外用を目的とした1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤との密な混合物)、エリキシル(透明で心地よい風味の甘味のある、溶解された薬剤を含む水性アルコール性液体；経口使用を意図する)、チューインガム(噛むと薬剤物質を口腔内に放出する、さまざまな形状の甘く風味のある不溶性塑性材料)、シロップ(薬剤と高濃度のショ糖または他の糖を含む経口液剤；この用語は、経口懸濁液を含む、甘くて粘り気のあるビヒクルで調製された他の液体剤形を包含するためにも使用されている)、錠剤(適切な希釈剤を含むか、または含まない薬剤を含む固形剤形)、かみ砕ける錠剤(かむことを目的とした適切な希釈剤を含むか、または含まない、薬剤を含む固形剤形であり、飲み込みやすく、苦味または不快な後味を残さない、口腔内に心地よい味の残留物を生成する)、コーティング錠剤または遅延放出錠剤、分散性錠剤、発泡性錠剤、徐放性錠剤、フィルムコーティング錠剤、または摂取後長期間にわたって含まれる薬剤を利用可能にするような方法で錠剤が製剤されるフィルムコーティング徐放性錠剤が挙げられる。
【0063】
他の形態では、溶液用の錠剤、懸濁液用の錠剤、多層錠剤、多層徐放性錠剤が提供されることができ、錠剤は、従来の剤形として提示される薬剤と比較して、少なくとも投薬頻度の減少を可能にするように製剤される。口腔内崩壊錠、口腔内崩壊遅延放出錠、可溶性錠、糖衣錠、浸透圧錠なども適切である。
【0064】
経口剤形組成物は、薬剤に加えて、希釈剤、可溶化剤、アルコール、結合剤、徐放性ポリマー、腸溶性ポリマー、崩壊剤、賦形剤、着色剤、香味料、甘味料、酸化防止剤、防腐剤、顔料、添加剤、充填剤、懸濁剤、界面活性剤(たとえば、アニオン性、カチオン性、両性および非イオン性)などの1つまたは複数の不活性医薬成分を含みうる。FDAが承認したさまざまな局所不活性成分は、FDAの「不活性成分データベース」に見出され、このデータベースには、製造業者が特別に目的とした不活性成分が含まれる。たとえば、ラコサミドの場合、好ましい実施態様では、それは、フィルムコーティングされた錠剤または経口溶液として(たとえば、VIMPAT(登録商標)のブランド名で)製剤される。ラコサミドに加えて、錠剤は、コロイダルシリカ、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、二酸化チタン、および染料顔料(50mg錠剤：赤酸化鉄、黒酸化鉄、FD＆CブルーNo.2/インディゴカーマインアルミニウムレーキ； 100mg錠：黄鉄酸化物；150mg錠：黄鉄酸化物、赤酸化鉄、黒酸化鉄； 200mg錠：FD＆CブルーNo.2/インジゴカーマインアルミニウムレーキ))の1つまたは複数あるいはすべてを含みうる。ラコサミドに加えて、経口液剤は、精製水、ソルビトール溶液、グリセリン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アセスルファムカリウム、メチルパラベン、香味料(天然および人工香味料、プロピレングリコール、アスパルテーム、およびマルトールを含む)、無水クエン酸および塩化ナトリウムの1つまたは複数あるいはすべてを含みうる。
【0065】
本明細書で使用される場合、注射および注入剤形には、リポソーム(通常、薬剤をカプセル化するために使用されるリン脂質で構成される脂質二重層小胞)からなるか、またはリポソームを形成するリポソーム注射剤；非経口使用を目的とした無菌製剤を含む注射；非経口投与を目的とした無菌のパイロジェンフリー製剤からなるエマルジョンを含むエマルジョン注射、または脂質複合体注射が含まれるが、これらに限定されない。たとえば、ラコサミドの場合、いくつかの実施態様では、それは、静脈内投与用液剤として(たとえば、VIMPAT(登録商標)のブランド名で)製剤される。
【0066】
他の形態として、非経口使用のための溶液を形成するための再構成を目的とした無菌製剤である溶液注射用粉末；非経口使用のための懸濁液を形成するための再構成を目的とした無菌製剤である懸濁液注射用粉末；リポソーム懸濁液注射用に凍結乾燥された粉末、これは、非経口使用のための再構成を目的とした無菌凍結乾燥製剤であり、再構成時に形成されるためのリポソーム(通常、脂質二重層内または水性空間内で、薬剤をカプセル化するために使用されるリン脂質で構成される脂質二重層小胞)を可能にする方法で製剤されている；または溶液注入用に凍結乾燥された粉末であって、ここで、凍結乾燥(lyophilization)(凍結乾燥(freeze drying))は、極低圧で凍結状態の製品から水分を除去するプロセスである；が挙げられる。
【0067】
本明細書で使用される場合、「注射溶液」は、注射に適した適切な溶媒または相互に混和性の溶媒の混合物に溶解され1つつまたは複数の薬剤を含む液体調製物を示す。「濃縮注射溶液」とは、非経口使用のための無菌調製物を示し、適切な溶媒を添加すると、注射の要件にすべての点で適合する溶液を生成する。
【0068】
注射懸濁液は、注射に適した液体調製物を含み、これは、粒子が溶解しない液相全体に分散した固体粒子からなり、水相全体に分散した油相からもなりえ、またはその逆もありうる。リポソーム注射懸濁液は、注射に適した液体調製物を含み、これは、リポソーム(通常、脂質二重層内または水性空間内で、薬剤をカプセル化するために使用されるリン脂質で構成される脂質二重層小胞)が形成されるような方法で水相全体に分散された油相からなる。超音波注射懸濁液は、注射に適した液体調製物を含み、これは、粒子が溶解しない液相全体に分散された固体粒子からなる。さらに、ガスが懸濁液を泡立たせている間に生成物が超音波処理され、これにより、固体粒子によるミクロスフェアの形成がもたらされる。
【0069】
非経口担体系として、溶媒および共溶媒、可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤、増粘剤、乳化剤、キレート剤、緩衝液、pH調整剤、酸化防止剤、還元剤、抗菌防腐剤、増量剤、保護剤、張性調整剤、および特殊添加剤などの1つまたは複数の薬学的に適切な賦形剤が挙げられる。非経口投与に適した製剤は、好ましくは、レシピエントの血液と等張であるのが好ましいが必須ではない、薬剤の無菌の油性または水性調製物を含むのが好都合である。たとえば、静脈内投与用の溶液として(たとえば、VIMPAT(登録商標)のブランド名で)製剤されたラコサミドの場合、溶液は、塩化ナトリウム、水および塩酸(3.5～5.0の間のpHへのpH調整用)の1つまたは複数またはすべてをさらに含みうる。
【0070】
本明細書で使用される場合、吸入剤形には、エアロゾル(圧力下で包装され、皮膚への局所適用ならびに鼻(鼻エアロゾル)、口(舌下および舌下エアロゾル)、または肺(吸入エアロゾル)への局所適用を目的とした適切な弁系の活性化時に放出される薬剤を含む製品)が含まれるが、これらに限定されない。フォームエアロゾルは、薬剤、界面活性剤、水性または非水性液体、および推進剤を含む剤形であり、それにより、推進剤が内部(不連続)相にある場合(すなわち、水中油型)、安定なフォームが排出され、推進剤が外部(連続)相にある場合(すなわち、油中水型)、スプレーまたは速く砕けるフォームが排出される。定量エアロゾルは、各活性化時に均一な量のスプレーの送達を可能にする定量バルブからなる加圧剤形である。粉末エアロゾルは、圧力下で包装され、適切なバルブシステムの作動時に放出される粉末の形で薬剤を含む製品である。エアロゾルスプレーは、ウェットスプレーとして製品を排出するのに必要な力を提供する圧縮ガスを推進剤として利用するエアロゾル製品であり、水性溶媒中の薬剤の溶液に適用可能である。
【0071】
本明細書で使用される場合、経皮剤形には、パッチ(通常、体の外部部位に適用される粘着性裏打ちを含むことが多い薬物送達システム、これによって、成分(薬剤を含む)がパッチの一部から受動的に拡散するか、またはパッチの一部から能動的に輸送され、それによって、パッチに応じて、成分(薬剤を含む)が体の外面または体内に送達される)が含まれるが、これらに限定されない。マトリックス、リザーバーおよびその他などのさまざまなタイプの経皮パッチが当技術分野で知られている。
【0072】
本明細書で使用される場合、局所剤形は、ローション(乳液、液体剤形、したがって、この剤形は一般に皮膚への外用のためである)、増強ローション(薬剤送達を増強するローション剤形、したがって、増強は、剤形中の薬剤の強度を意味しない)、ゲル(溶液またはコロイド分散液に剛性を提供するためのゲル化剤を含む半固体剤形、したがって、ゲルは、懸濁粒子を含む場合がある)および軟膏(通常、20％未満の水および揮発性物質および50％を超える炭化水素、ワックス、またはビヒクルとしてのポリオールを含む半固体剤形、したがって、この剤形は、一般に、皮膚または粘膜への外用のためである)などの当技術分野で知られているさまざまな剤形を含む。さらなる実施態様として、増強された軟膏(薬剤送達を増強する軟膏剤形、したがって、増強は、剤形中の薬剤の強度を意味しない)、クリーム(エマルジョン、半固体剤形、通常20％を超える水および揮発性物質および／または50％未満の炭化水素、ワックス、またはビヒクルとして使用することもできるポリオールを含み、したがって、この剤形は、一般に、皮膚または粘膜への外用のためである)および増強クリーム(薬剤送達を増強するクリーム剤形、したがって、増強は、剤形中の薬剤の強度を意味しない)が挙げられる。本明細書で使用される場合、「エマルジョン」は、少なくとも2つの非混和性液体を含む二相系からなる剤形を示し、その一方は液滴として分散され、内相または分散相であり、他方の液体内、外相または連続相内で、一般に1つまたは複数の乳化剤で安定化され、それにより、より具体的な用語(たとえば、クリーム、ローション、軟膏)が適用されない限り、エマルジョンが剤形の用語として使用される。さらなる実施態様として、懸濁液(液体ビヒクルに分散した固体粒子を含む液体剤形)、徐放性懸濁液、ペースト(脂肪性ビヒクルに細かく分散した固形物を20～50％という多い比率で含む半固形剤形、したがって、この剤形は、一般に皮膚または粘膜への外用のためである)、溶液(溶媒または相互に混和性の溶媒の混合物に溶解した1つまたは複数の化学物質を含む透明で均質な液体剤形)、および粉末が挙げられる。
【0073】
局所剤形組成物は、薬剤および1つまたは複数の、賦形剤、着色剤、顔料、添加剤、充填剤、エモリエント、界面活性剤(たとえば、アニオン性、カチオン性、両性および非イオン性)、浸透促進剤(たとえば、アルコール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステルおよびポリオール)などの不活性な医薬成分を含む。FDAが承認したさまざまな局所不活性成分は、FDAの「不活性成分データベース」に見出され、このデータベースには、製造業者が特別に目的とした不活性成分が含まれる。
【0074】
実施例に示すように、ラコサミドは作用が遅く、症状は徐々に改善する。理論に拘束されることを望まないが、本明細書で企図される薬剤、特にラコサミドは、細胞内様式で作用すると考えられる。
【0075】
次に、本発明のこれらおよび他の態様を、添付の図を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【0076】
【発明を実施するための形態】
【0077】
本発明は、以下の条項でさらに開示される：
1．ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含む、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法であって、薬剤が、脳内において活性があるが、神経伝達物質の放出または再取り込みトランスポーターを(脳内において)刺激することはない、方法。
2．対象がまた、てんかん、双極性障害、いずれかの発作、および／または神経因性疼痛に罹患していない、条項1に記載の方法。
3．対象が、他の神経学的併存疾患に罹患しておらず、好ましくは対象が自閉症に罹患している可能性があるという条件付きである、条項1または2に記載の方法。
4．薬剤が、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体、好ましくはラコサミドである、条項1～3のいずれか1つに記載の方法。
5．ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量のラコサミドを投与することを含む、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法。
6．対象がまた、てんかん、双極性障害、いずれかの発作、および／または神経因性疼痛、特にてんかんおよび／または双極性障害に罹患していない、条項5に記載の方法。
7．治療有効量が、25～600mg/日である、条項1～6のいずれか1つに記載の方法。
8．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項1～7のいずれか1つに記載の方法：
(i)初期量50～100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50～100mgの量ずつ、200～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
9．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項1～8のいずれか1つに記載の方法：
(i)初期量50mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50mgの量ずつ、200～300mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
10．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項1～9のいずれか1つに記載の方法：
(i)50mg/日、1～2週間、続いて：
(ii)100mg/日、1～2週間、続いて：
(iii)150mg/日、1～2週間、続いて：
(iv)200mg/日、1～2週間、続いて：
(v)250mg/日、1～2週間；
(vi)250mg/日の量で維持。
1．ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含む、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法であって、薬剤が、脳内において活性があるが、神経伝達物質の放出または再取り込みトランスポーターを(脳内において)刺激することはない、方法。
2．対象がまた、てんかん、双極性障害、いずれかの発作、および／または神経因性疼痛に罹患していない、条項1に記載の方法。
3．対象が、他の神経学的併存疾患に罹患しておらず、好ましくは対象が自閉症に罹患している可能性があるという条件付きである、条項1または2に記載の方法。
4．薬剤が、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体、好ましくはラコサミドである、条項1～3のいずれか1つに記載の方法。
5．ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量のラコサミドを投与することを含む、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法。
6．対象がまた、てんかん、双極性障害、いずれかの発作、および／または神経因性疼痛、特にてんかんおよび／または双極性障害に罹患していない、条項5に記載の方法。
7．治療有効量が、25～600mg/日である、条項1～6のいずれか1つに記載の方法。
8．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項1～7のいずれか1つに記載の方法：
(i)初期量50～100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50～100mgの量ずつ、200～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
9．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項1～8のいずれか1つに記載の方法：
(i)初期量50mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50mgの量ずつ、200～300mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
10．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項1～9のいずれか1つに記載の方法：
(i)50mg/日、1～2週間、続いて：
(ii)100mg/日、1～2週間、続いて：
(iii)150mg/日、1～2週間、続いて：
(iv)200mg/日、1～2週間、続いて：
(v)250mg/日、1～2週間；
(vi)250mg/日の量で維持。
【0078】
11．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項1～8のいずれか1つに記載の方法：
(i)初期量100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、100mgの量ずつ、400～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
12．治療有効量が、1～12mg/日である、条項1～11のいずれか1つに記載の方法。
13．治療有効量が、少なくとも1mg/kg/日、少なくとも2mg/kg/日、少なくとも4mg/kg/日、少なくとも6mg/kg/日、少なくとも8mg/kg/日、または少なくとも10mg/kg/日である、条項1～12のいずれか1つに記載の方法。
14．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項1～14のいずれか1つに記載の方法：
(i)2mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(ii)4mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(iii)1～2週間ごとに、2mg/kg/日以下の量ずつ、8～12mg/kg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
15．治療有効量が、250mg/kg/日以下である、条項1～14のいずれか1つに記載の方法。
16．ラコサミドが、1日1回投与される、条項4～15のいずれか1つに記載の方法。
17．ラコサミドが、1日2回または3回投与される、条項4～16のいずれか1つに記載の方法。
18．対象が、ADHDに罹患している、および／または治療が、ADHDの治療である、条項1～17のいずれか1つに記載の方法。
19．対象が、混合型ADHDに罹患している、および／または治療が、混合型ADHDの治療である、条項18に記載の方法。
20．対象が小児であり、任意に、小児が10歳以下の小児である、条項1～19のいずれか1つに記載の方法。
(i)初期量100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、100mgの量ずつ、400～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
12．治療有効量が、1～12mg/日である、条項1～11のいずれか1つに記載の方法。
13．治療有効量が、少なくとも1mg/kg/日、少なくとも2mg/kg/日、少なくとも4mg/kg/日、少なくとも6mg/kg/日、少なくとも8mg/kg/日、または少なくとも10mg/kg/日である、条項1～12のいずれか1つに記載の方法。
14．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項1～14のいずれか1つに記載の方法：
(i)2mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(ii)4mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(iii)1～2週間ごとに、2mg/kg/日以下の量ずつ、8～12mg/kg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
15．治療有効量が、250mg/kg/日以下である、条項1～14のいずれか1つに記載の方法。
16．ラコサミドが、1日1回投与される、条項4～15のいずれか1つに記載の方法。
17．ラコサミドが、1日2回または3回投与される、条項4～16のいずれか1つに記載の方法。
18．対象が、ADHDに罹患している、および／または治療が、ADHDの治療である、条項1～17のいずれか1つに記載の方法。
19．対象が、混合型ADHDに罹患している、および／または治療が、混合型ADHDの治療である、条項18に記載の方法。
20．対象が小児であり、任意に、小児が10歳以下の小児である、条項1～19のいずれか1つに記載の方法。
【0079】
21．ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含む、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法における使用のための薬剤であって、薬剤が、脳内において活性があるが、神経伝達物質の放出または再取り込みトランスポーターを(脳内において)刺激することはない、薬剤。
22．薬剤が、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体である、条項21に記載の薬剤。
23．薬剤が、ラコサミドである、条項21に記載の使用のための薬剤。
24．対象がまた、てんかん、双極性障害、いずれかの発作、および／または神経因性疼痛に罹患していない、条項21に記載の使用のための薬剤。
25．対象が、他の神経学的併存疾患に罹患しておらず、好ましくは対象が自閉症に罹患している可能性があるという条件付きである、条項21～24のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
26．ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含み、薬剤が、ラコサミドである、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法における使用のための薬剤。
27．対象がまた、てんかん、双極性障害、いずれかの発作、および／または神経因性疼痛に罹患していない、条項26に記載の使用のための薬剤。
28．治療有効量が、25～600mg/日である、条項21～27のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
29．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項21～28のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：
(i)初期量50～100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50～100mg/日の量ずつ、200～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
30．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項21～29のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：
(i)初期量50mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50mgの量ずつ、200～300mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
22．薬剤が、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体である、条項21に記載の薬剤。
23．薬剤が、ラコサミドである、条項21に記載の使用のための薬剤。
24．対象がまた、てんかん、双極性障害、いずれかの発作、および／または神経因性疼痛に罹患していない、条項21に記載の使用のための薬剤。
25．対象が、他の神経学的併存疾患に罹患しておらず、好ましくは対象が自閉症に罹患している可能性があるという条件付きである、条項21～24のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
26．ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含み、薬剤が、ラコサミドである、注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための方法における使用のための薬剤。
27．対象がまた、てんかん、双極性障害、いずれかの発作、および／または神経因性疼痛に罹患していない、条項26に記載の使用のための薬剤。
28．治療有効量が、25～600mg/日である、条項21～27のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
29．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項21～28のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：
(i)初期量50～100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50～100mg/日の量ずつ、200～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
30．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項21～29のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：
(i)初期量50mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、50mgの量ずつ、200～300mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
【0080】
31．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項21～30のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：
(i)50mg/日、1～2週間、続いて：
(ii)100mg/日、1～2週間、続いて：
(iii)150mg/日、1～2週間、続いて：
(iv)200mg/日、1～2週間、続いて：
(v)250mg/日、1～2週間；
(vi)250mg/日の量で維持。
32．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項21～31のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：
(i)初期量100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、100mgの量ずつ、400～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
33．治療有効量が、1～12mg/日である、条項21～32のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
34．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項21～33のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：
(i)2mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(ii)4mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(iii)1～2週間ごとに、2mg/kg/日以下の量ずつ、8～12mg/kg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
35．治療有効量が、250mg/kg/日以下である、条項21～34のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
36．薬剤が、1日1回投与される、条項21～35のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
37．薬剤が、1日2回または3回投与される、条項21～35のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
38．対象が、他の神経学的併存疾患に罹患しておらず、好ましくは対象が自閉症に罹患している可能性があるという条件付きである、条項21～37のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
39．対象が小児であり、任意に、小児が10歳以下の小児である、条項21～38のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
40．治療有効量が、約25～600、50～400、100～400または200～600mg/日の範囲である、条項21～38のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
(i)50mg/日、1～2週間、続いて：
(ii)100mg/日、1～2週間、続いて：
(iii)150mg/日、1～2週間、続いて：
(iv)200mg/日、1～2週間、続いて：
(v)250mg/日、1～2週間；
(vi)250mg/日の量で維持。
32．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項21～31のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：
(i)初期量100mg/日、これが患者にとって耐容可能である場合、続いて：
(ii)1～2週間ごとに、100mgの量ずつ、400～600mg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
33．治療有効量が、1～12mg/日である、条項21～32のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
34．治療有効量が、以下の治療計画に従って投与される、条項21～33のいずれか1つに記載の使用のための薬剤：
(i)2mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(ii)4mg/kg/日、1～2週間、続いて：
(iii)1～2週間ごとに、2mg/kg/日以下の量ずつ、8～12mg/kg/日の範囲の最大量まで増加させ、その量で1日量を維持する。
35．治療有効量が、250mg/kg/日以下である、条項21～34のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
36．薬剤が、1日1回投与される、条項21～35のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
37．薬剤が、1日2回または3回投与される、条項21～35のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
38．対象が、他の神経学的併存疾患に罹患しておらず、好ましくは対象が自閉症に罹患している可能性があるという条件付きである、条項21～37のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
39．対象が小児であり、任意に、小児が10歳以下の小児である、条項21～38のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
40．治療有効量が、約25～600、50～400、100～400または200～600mg/日の範囲である、条項21～38のいずれか1つに記載の使用のための薬剤。
【0081】
41．注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための医薬の製造における薬剤の使用であって、治療方法が、ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量の薬剤を投与することを含むか、本質的に投与することからなるか、または投与することからなり、薬剤が、脳内において活性があるが、神経伝達物質の放出または再取り込みトランスポーターを(脳内において)刺激することはなく、薬剤が、ラコサミドまたはその機能的に等価の類似体である、使用。
42．注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための医薬の製造における薬剤の使用であって、治療方法が、ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量のラコサミドを投与することを含むか、本質的に投与することからなるか、または投与することからなる、使用。
43．対象および／または投与計画が、前記条項のいずれかに定義されるとおりである、条項41または42に記載の使用。
42．注意欠如障害(ADD)または注意欠如多動性障害(ADHD)を治療するための医薬の製造における薬剤の使用であって、治療方法が、ADDまたはADHDに罹患している対象に、治療有効量のラコサミドを投与することを含むか、本質的に投与することからなるか、または投与することからなる、使用。
43．対象および／または投与計画が、前記条項のいずれかに定義されるとおりである、条項41または42に記載の使用。
【0082】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で具体的に言及されているすべての刊行物および特許は、本発明に関連するすべての目的のために、その全体が参照により組み込まれる。
【0083】
本明細書で使用される場合、「含む(including)」および「含む(comprising)」という用語は、制限のない用語であり、「含む、ただしこれらに限定されない」を意味すると解釈されるべきである。一方、「からなる」という用語は、「含む、限定される」という意味であると理解されるべきである。
【0084】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」「an」および「the」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形の参照を含む。同様に、「a」(または「an」)、「1つまたは複数」および「少なくとも1つ」という用語は、本明細書では交換可能に使用することができる。
【0085】
本明細書では、数値の前に「約」という用語が付いている特定の範囲が示される。「約」という用語は、本明細書では、それが先行する正確な数、ならびにその用語が先行する数に近いか、またはほぼその数に、文字通りのサポートを提供するために使用される。数が具体的に記載された数に近いか、またはほぼ特定された数であるかどうかを判断する際に、記載されていない数に近いかまたは近似する数は、それが提示される文脈において、具体的に記載された数と実質的に同等のものを提供する数でありえ、したがって、典型的には、具体的に記載されている数値または値の10％下または上にある数値または値を意味する。
【0086】
「対象」という用語は、本明細書では「患者」または「個人」という用語と交換可能に使用することができる。
【0087】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様によって範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書に記載されたものに加えて本発明のさまざまな変更が、前述の説明および付随する図から当業者には明らかになるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図している。さらに、本明細書に記載の本発明のすべての態様および実施態様は、広く適用可能であり、必要に応じて本発明の他の態様から取られたもの(単独を含む)を含む、他のすべての一貫した実施態様と組み合わせることができると見なされる。
【実施例】
【0088】
本発明は、以下の実験例を参照してさらに理解されるであろう。
【0089】
実施例1：症例研究1
概説
ADDとADHDは、小児期の神経心理学的発達障害において非常に頻繁で非常に代表的な症候群として認められられている。このトラブルの原因は、特定されていない。仮説的その病因は、ドーパミン産生／発火の欠損および／またはノルアドレナリン産生／発火の欠損である。結果として、神経活動の非常に活発なエンハンサー(主にメチルフェニデートであるが、最近では他のものである)による刺激が、ADD/ADHDの従来の治療法である。
概説
ADDとADHDは、小児期の神経心理学的発達障害において非常に頻繁で非常に代表的な症候群として認められられている。このトラブルの原因は、特定されていない。仮説的その病因は、ドーパミン産生／発火の欠損および／またはノルアドレナリン産生／発火の欠損である。結果として、神経活動の非常に活発なエンハンサー(主にメチルフェニデートであるが、最近では他のものである)による刺激が、ADD/ADHDの従来の治療法である。
【0090】
メチルフェニデートおよび他の形態の主要および一般的な脳刺激剤などの従来の治療法は、ADD/ADHDの症状の最も重症の部分を覆い隠し、問題の原因を確実には変更しない。さらに、これらの強力な中枢神経系の刺激剤の利用は、通常、中長期の適用において、それらの有効性の低下と、多くの神経心理学的症状(固定概念、精神運動遅滞、知的貧困、不安など)をもたらす。
【0091】
正確な病因に関連する可能性のある症候の分類を特定することが我々の目的であった。次に、我々は、この症候群に長期的に作用する治療経路を特定しようとした。
【0092】
我々は、ADHD(てんかんまたは双極性障害などの併存疾患がない)に罹患している7歳児の症例研究を提示する。小児におけるラコサミドの従来の治療計画(てんかんおよび／または双極性障害の治療用)に基づいて、小児は数週間ラコサミド単剤療法で治療された。我々は、ADHDの症状が患者において劇的に退行し、小児の認知機能および行動が大幅に改善したことを観察している。
【0093】
これらの結果は、神経刺激剤なしでADHD症状を治療する可能性を確認し、現在の薬理学的治療法(刺激剤)を維持する病因仮説と矛盾する。
【0094】
評価(治療前)
この症例研究は、混合型のADHDを患う7歳の男児(患者)の症例を説明する。患者は、以前に向精神薬で治療されていなかった。
この症例研究は、混合型のADHDを患う7歳の男児(患者)の症例を説明する。患者は、以前に向精神薬で治療されていなかった。
【0095】
選択された薬物治療を開始する前に、患者は、完全な健康診断を受けた。また、学校の教師ならびに保護者からの報告も集めた。
【0096】
診察中、患者は重大な失語症を示し、他の人の表現の一般的な感覚に従うことができず、彼自身の表現の可能性をさらにいっそう妨げた。彼の両親は、患者が彼の両親または姉妹の名前をほとんど識別して思い出すことができないことを示した。彼は自分の名前を書くのに苦労した。彼の行動はある種の不安定さを示していたが、身体的には、患者は強く、機能的であるように見えた。
【0097】
脳波検査中に異常は見られなかった(非対称性なし、てんかん様活動なし)。
【0098】
患者は、学校で集中することができないか、ほとんど集中することができなかった；彼は、クラスにおいて指示に従うことも、自分で作業することもできなかった。教師に質問されたとき、彼は答えることを拒否したか、または要領を得なかった。患者は、言葉をまねることはできたが、創造的な思考(たとえば、ストーリーを創作する)ができるようには見えなかった。クラスでは、患者は非常に興奮し、混乱し、仲間の生徒たちに対して割り込みをした。彼は教師からの持続的な監督の下で作業することができたが、一人にすると作業を続けることができなかった。
【0099】
彼の認知症状の重症度により、患者が聴覚障害者であるかどうかを検証するための聴覚学的研究を行った。この研究の結果、聴力が機能していることが確認された。
【0100】
一般的に、小児の気分は非常にポジティブであったが、興奮性および妹への攻撃性、過活動エピソード、抑うつ行動および過感情など、時折気分のむらが見られた。さらに、患者は、動揺した睡眠活動、遺尿症、および頻繁な無気力な午後の昼寝のエピソードを伴う睡眠の質の悪さ(過眠症)を示した。
【0101】
診察、学校の報告、両親へのインタビューに基づいて、患者は混合型のADHDと診断された。
【0102】
選択された治療
ラコサミドは現在、てんかん患者の発作を治療するために米国とヨーロッパで使用されている。患者はてんかんを患っていなかったが、発明者は患者のADHDを治療するためにラコサミドを使用することを選択した。
ラコサミドは現在、てんかん患者の発作を治療するために米国とヨーロッパで使用されている。患者はてんかんを患っていなかったが、発明者は患者のADHDを治療するためにラコサミドを使用することを選択した。
【0103】
治療投与
ラコサミドは、4歳からのてんかんの小児におけるラコサミド(Vimpat(登録商標))の承認された治療計画に従って患者に投与された。
これを下の表に示す。
表1．ラコサミドのための治療計画
ラコサミドは、4歳からのてんかんの小児におけるラコサミド(Vimpat(登録商標))の承認された治療計画に従って患者に投与された。
これを下の表に示す。
表1．ラコサミドのための治療計画
【表1】
【0104】
治療は、1日2回行われ、8週間以上継続された。二次反応または影響は観察されなかった。
【0105】
観察
1～10日目：12時間ごとに25mgの用量(50mg/日)
8日目－観察
患者は用量に対して十分に耐容性であった－治療の最初の数日後に止まった散発性の頭痛を除いて、アレルギー反応は観察されなかった。
1～10日目：12時間ごとに25mgの用量(50mg/日)
8日目－観察
患者は用量に対して十分に耐容性であった－治療の最初の数日後に止まった散発性の頭痛を除いて、アレルギー反応は観察されなかった。
【0106】
患者の行動、睡眠不足、または家庭や学校での認知機能の改善は記録されなかった。診察では、患者は音節「ma」を一貫して読むことも、効果的にコミュニケーションをとることもできなかった。
【0107】
11～18日目：12時間ごとに50mgの用量(100mg/日)
15日目－観察
患者は、通常は興奮性または攻撃性を引き起こす状況で、妹に対して改善された行動を示した。患者は、学校の教師および彼の両親の両方から「より落ち着いた」と評された。両親は、患者が彼の学校の義務(たとえば、宿題をすること)に対して、より注意深く見えることを示した。睡眠の質または認知機能の改善は記録されていない。
15日目－観察
患者は、通常は興奮性または攻撃性を引き起こす状況で、妹に対して改善された行動を示した。患者は、学校の教師および彼の両親の両方から「より落ち着いた」と評された。両親は、患者が彼の学校の義務(たとえば、宿題をすること)に対して、より注意深く見えることを示した。睡眠の質または認知機能の改善は記録されていない。
【0108】
19－28日目：12時間ごとに75mgの用量(150mg/日)
23日目－観察
睡眠の質の改善が記録された。患者は、睡眠中に遺尿症と運動の減少を示した。また、認知機能が改善された。患者は、父親の名前を識別し、単語をより明確に発音し、アルファベットのほぼすべての文字を認識することができた。患者はまた、混乱が少なく、知覚が改善されたように見えた。学校では、患者は幾何学的形状を認識して名前を付けたと報告された。しかし、患者は自分が読んだ本の一節の意味を理解および／または発声することがでなかった。
23日目－観察
睡眠の質の改善が記録された。患者は、睡眠中に遺尿症と運動の減少を示した。また、認知機能が改善された。患者は、父親の名前を識別し、単語をより明確に発音し、アルファベットのほぼすべての文字を認識することができた。患者はまた、混乱が少なく、知覚が改善されたように見えた。学校では、患者は幾何学的形状を認識して名前を付けたと報告された。しかし、患者は自分が読んだ本の一節の意味を理解および／または発声することがでなかった。
【0109】
29－38日目：12時間ごとに100mgの用量(200mg/日)
32日目－観察
投与量を200mg/日に増やした後、午後の無気力な昼寝は最初に興奮と多動に置き換えられた。その後、これらの症状は軽度になった。この時点まで、本研究の一環として実施された診断では、患者は会話を受け入れることができなかった。
32日目－観察
投与量を200mg/日に増やした後、午後の無気力な昼寝は最初に興奮と多動に置き換えられた。その後、これらの症状は軽度になった。この時点まで、本研究の一環として実施された診断では、患者は会話を受け入れることができなかった。
【0110】
36日目－観察
患者は、学校および家庭で一貫して行動の改善を示した。彼は、より落ち着いていて、あまり興奮せず、より社会的に意識した。しかし、彼は、仲間の生徒に対して攻撃的な行動を1回経験した。患者は、学校の義務(たとえば、宿題をする)に効果的に参加していた。これは、彼の学校のレポートで認められた。
患者は、学校および家庭で一貫して行動の改善を示した。彼は、より落ち着いていて、あまり興奮せず、より社会的に意識した。しかし、彼は、仲間の生徒に対して攻撃的な行動を1回経験した。患者は、学校の義務(たとえば、宿題をする)に効果的に参加していた。これは、彼の学校のレポートで認められた。
【0111】
認知テスト中に、患者は、彼が遭遇したさまざまなストーリーの要素を使用して詳細なストーリーを創作した。患者は、より長い会話を続けることができたが、しばしば一貫性がなかった。
【0112】
39－63日目：12時間ごとに125mgの用量(250mg/日)
49日目－観察
学校では、患者は、落ち着きを保ちながら、一貫してグループで作業することができた。自宅では、患者は、攻撃性や興奮性を示さなかった。
49日目－観察
学校では、患者は、落ち着きを保ちながら、一貫してグループで作業することができた。自宅では、患者は、攻撃性や興奮性を示さなかった。
【0113】
診察では、患者は、会話に対してより積極的であり、目的を持って動いているように見えた。初めて、患者は、少なくとも部分的に、より長い論理的な会話を維持することができた。患者は、言葉の選択においてより創造的であった。数学的パターンの説明の後、彼はそれを理解できただけでなく、大人からの監督なしでそれを再現することもできた。患者は、音節「ma」を一貫して読むことができることについて陽性であるとテストされました。
【0114】
63日目－観察
患者は、彼の不全失語症に関して徐々に改善を示し、他の人と交流することができた。患者は、多動の兆候を示さなかった。それ以上の行動上の事件は起こらなかった。彼の睡眠の質は、劇的に改善された－彼は一人で眠り、目覚めるのに何の困難も示さなかった。認知機能は、ラコサミドの投与量をさらに変更することなく、時間の経過とともに徐々に改善するようである。
患者は、彼の不全失語症に関して徐々に改善を示し、他の人と交流することができた。患者は、多動の兆候を示さなかった。それ以上の行動上の事件は起こらなかった。彼の睡眠の質は、劇的に改善された－彼は一人で眠り、目覚めるのに何の困難も示さなかった。認知機能は、ラコサミドの投与量をさらに変更することなく、時間の経過とともに徐々に改善するようである。
【0115】
結果の要約
1～2週の間、進行はほとんど感知できなかった。
150mg/日(75mgを2回に分けて投与)投与後、睡眠パターンと栄養機能が安定し始めた。
1～2週の間、進行はほとんど感知できなかった。
150mg/日(75mgを2回に分けて投与)投与後、睡眠パターンと栄養機能が安定し始めた。
【0116】
より高い機能は、200mg/日近くで安定した(2つの別々の100mg用量として投与された)：一貫したフレーズ、意味の意図における発音および正確さ－通常は、言語障害として識別される特性。彼の学校活動への集中度は、治療後の理解力の向上を示した。
【0117】
彼の社会的交流は改善され、かなりの量が投与されるにつれて、挑戦的または対立的態度が徐々に消えていった。定期的な活動への彼の参加の質は、治療プロトコルの進行を通じて改善され続けた。
【0118】
持続的な副作用なしに、定期的な管理下で、用量を250mg/日まで増やした。治療中は、定期的な通院が行われた。現在までに、投与された最大用量(250mg/日)は、不耐性または不十分の兆候を示していない。
【0119】
考察
この症例において達成される改善は、衝動性または運動亢進の制御または突然回復した集中にのみ関係するのではなく、病状の症状の一連の改善に関係する。
この症例において達成される改善は、衝動性または運動亢進の制御または突然回復した集中にのみ関係するのではなく、病状の症状の一連の改善に関係する。
【0120】
したがって、ラコサミドは、典型的な神経栄養要素のグループ(倦怠感、気分のむら、手足の不随意運動など)；行動要素；および最後に、より高い認知機能のさまざまな要素において作用する。
【0121】
これは漸進的進化である。この症候群の治療において刺激剤が使用される場合に、通常記載されるもの(これらは、最初は即時および非常に重大な作用を特徴とし、経日にしたがって消滅する)とは反対であることを強調する必要がある。ここで、我々は、まったく反対の状態(ゆっくりとした漸進的な改善、増加的に、より多く解決される)を観察した。
【0122】
次に、この症例の経過観察は、次の関心領域(非刺激分子の薬理学的介入により、ADHD症状のグループにかなりの正の効果が達成された)を示すので、発明者の意見において驚くべき臨床所見を示す。
【0123】
これは、ADHDに罹患している人々の脳がそれ自体では作成できないものを試行し、再確立するために、ドーパミン／エピネフリン経路の準直接的な過剰刺激の必要性を示すよく知られた病因仮説に疑問を投げかける。
【0124】
したがって、病因の問題はその基本的な目的を見出す可能性がある：注意欠如のさまざまな説明はその神経学的起源を強調しているが、それらのどれも、ある生体アミンまたは別の生体アミンの生成の不均衡によって決定されなかった病因を指し示していない。我々の結果は、おそらくこれらの神経メディエーターの新しいバランスに対する作用のために、これらに対する間接的な作用の結果としてのみ、その結果を達成する、ほぼ純粋にイオン性の作用の関心を実証する：明らかに、膜に対する作用は、異なるニューロン群の活動を訂正し、これは、望ましいものに近いバランスに貢献する。なお、この間接的な作用は、直接的な刺激剤によって生成される感作のタイプに対するいくつかの問題、および時間の経過とともにそれらの作用の効率を制限するいくつかの問題を整理することを可能にするべきである。すなわち、当技術分野で認められていない刺激剤の利用に関する問題の１つは、使用時にそれらが作り出す感作であり、時間の経過とともにそれらの作用の制御を不可能にする。本発明の方法は、感作を作成しない作用様式への道を開く。
【0125】
実施例2－症例研究2
症例研究1の以前の結果を検証するために、2回目の症例研究を実施した。患者は、ADHDを患っている(てんかんまたは双極性障害などの併存疾患はない)17歳の男性であった。患者は、体重50kg以上の被験者に対するラコサミドの従来の治療計画(てんかんおよび/または双極性障害の治療のための)に基づいて、数週間、ラコサミド単剤療法で治療された。
症例研究1の以前の結果を検証するために、2回目の症例研究を実施した。患者は、ADHDを患っている(てんかんまたは双極性障害などの併存疾患はない)17歳の男性であった。患者は、体重50kg以上の被験者に対するラコサミドの従来の治療計画(てんかんおよび/または双極性障害の治療のための)に基づいて、数週間、ラコサミド単剤療法で治療された。
【0126】
症例研究1と同様に、我々は、ADHDの症状が患者においてゆっくりと退行し、患者の認知機能が大幅に改善されることを観察した。
【0127】
実施例3－症例研究3－大規模研究グループ
重要性
この研究の目的は、ADHDの症状の治療におけるラコサミドの実行可能性および有効性を特定することである。ラコサミドは、神経メディエーターの濃度を刺激および人工的な変更をすることなく機能すると考えられている。代わりに、この化合物は、神経細胞膜を通過するイオン通過(ナトリウム、カリウム)の安定化において排他的に作用する。
重要性
この研究の目的は、ADHDの症状の治療におけるラコサミドの実行可能性および有効性を特定することである。ラコサミドは、神経メディエーターの濃度を刺激および人工的な変更をすることなく機能すると考えられている。代わりに、この化合物は、神経細胞膜を通過するイオン通過(ナトリウム、カリウム)の安定化において排他的に作用する。
【0128】
いくつかの研究は、ADHDの治療におけるメチルフェニデートおよび他の神経刺激剤の有効性を実証している。しかしながら、ADHDに関連する症状の緩和に対するラコサミドなどの非刺激分子の効果についてはほとんど知られていない。
【0129】
目的
本研究は、ラコサミドを用いて治療され、6か月間評価された、行動障害、機能不全性学習障害、ADHD症候群の小児と青年のグループにおける一連の症例である。
本研究は、ラコサミドを用いて治療され、6か月間評価された、行動障害、機能不全性学習障害、ADHD症候群の小児と青年のグループにおける一連の症例である。
【0130】
方法
この研究は、ラコサミドで治療された12人の小児と青年(7～17歳)の一連の症例について説明する。患者は、3つの異なる児童養護施設から来ており、個人指導教員の一般的な監督下にあった。重要なことに、患者は、てんかんまたは双極性障害、あるいは何らかの精神障害を患っていなかった。
この研究は、ラコサミドで治療された12人の小児と青年(7～17歳)の一連の症例について説明する。患者は、3つの異なる児童養護施設から来ており、個人指導教員の一般的な監督下にあった。重要なことに、患者は、てんかんまたは双極性障害、あるいは何らかの精神障害を患っていなかった。
【0131】
我々は、本明細書に記載の治療用量に従って、各患者の年齢および体重に調整された用量を投与した。具体的には、上記の表1のように、4歳からのてんかんの小児にラコサミド(Vimpat(登録商標))の承認された治療計画に従って、ラコサミドを患者に投与した。患者は、常時、児童養護施設の個人指導教員およびその他の職員の監督下にあった。
ラコサミドの投与は、研究観察員と一般医によって毎週チェックされた。
ラコサミドの投与は、研究観察員と一般医によって毎週チェックされた。
【0132】
我々の研究は、ADHD症状の緩和に対するラコサミドの効果の評価に焦点を当てた。
【0133】
患者の最初の選択
小児および青年の選択は、4回の初期診断のうち3回に対する陽性反応の後に行われた。患者選択の選択包含は、次のプロセスを経由した：
1．個人指導教員からの自発的な選択
個人指導教員は、古典的な質問票(DSM5)においてテストで陽性になることがすでにわかっている小児を選ぶように依頼された。質問票は、主要な学習障害、行動状況、注意力の欠如、衝動性および多動性(すべてADHDの特徴)をテストする。
小児および青年の選択は、4回の初期診断のうち3回に対する陽性反応の後に行われた。患者選択の選択包含は、次のプロセスを経由した：
1．個人指導教員からの自発的な選択
個人指導教員は、古典的な質問票(DSM5)においてテストで陽性になることがすでにわかっている小児を選ぶように依頼された。質問票は、主要な学習障害、行動状況、注意力の欠如、衝動性および多動性(すべてADHDの特徴)をテストする。
【0134】
2．臨床面接＋「PASA」テスト
個人指導教員によって選択された後、自分の施設で行われる臨床相談で小児は評価された。この相談を通じて、私たちは各小児または青年の臨床状態、彼らの記録および既往歴(もしあれば)を確認した。我々は、臨床歴フォームにも記入した。同時に、最初の「PASA」評価を行った。「PASA」テストは、本願の発明者によって開発された臨床質問票である(質問票の質問については図1を参照)。思考(「Pensamiento」は「P」)、気分(「Animo」は「A」)、睡眠(「Suenio」は「S」)およびその他(「Alteridad」は「A」)の検討を含む。
個人指導教員によって選択された後、自分の施設で行われる臨床相談で小児は評価された。この相談を通じて、私たちは各小児または青年の臨床状態、彼らの記録および既往歴(もしあれば)を確認した。我々は、臨床歴フォームにも記入した。同時に、最初の「PASA」評価を行った。「PASA」テストは、本願の発明者によって開発された臨床質問票である(質問票の質問については図1を参照)。思考(「Pensamiento」は「P」)、気分(「Animo」は「A」)、睡眠(「Suenio」は「S」)およびその他(「Alteridad」は「A」)の検討を含む。
【0135】
3．教育学的評価
患者の学力水準と治療中のその後の進化を評価するために、我々は、ドミニカ共和国の教育省の公式評価に沿って、患者の文学的および数学的スキルの指標を確立した。
患者の学力水準と治療中のその後の進化を評価するために、我々は、ドミニカ共和国の教育省の公式評価に沿って、患者の文学的および数学的スキルの指標を確立した。
【0136】
4．神経心理テスト
研究に含まれる各患者は、臨床面接を行わなかった独立した神経心理学者によって行われた神経心理学的評価、「PASA」テストおよび教育学的評価を受けた。これらのテストは、診断の確立に貢献する客観的な要素を提供した。
研究に含まれる各患者は、臨床面接を行わなかった独立した神経心理学者によって行われた神経心理学的評価、「PASA」テストおよび教育学的評価を受けた。これらのテストは、診断の確立に貢献する客観的な要素を提供した。
【0137】
研究
選択された患者は、臨床心理士(主任研究者)および医師(研究観察員)により毎週相談を受けた。
選択された患者は、臨床心理士(主任研究者)および医師(研究観察員)により毎週相談を受けた。
【0138】
「PASA」の評価は、投薬開始後60日ごとに繰り返された。この質問票の4つの版を比較および分析し、これらの症例の臨床的進化のクローズアップのポートレイトを描いた。
【0139】
学力的進化は、治療開始から90日後および6か月目の終わりに評価された。
【0140】
神経心理学的評価は、研究の終わりに、投薬の6か月後に繰り返された。これらの評価は、訓練を受けた神経心理学者によって導かれた。4つの異なる評価が実施された：連続パフォーマンステスト(CPT)、STROOP-Pテスト、ウィスコンシンカード分類テストおよび非言語知能テスト。
【0141】
治療前および治療後の結果を比較し、分析した
【0142】
研究の終わりに、個人指導教員の事前事後評価(自己管理)が実施された。この評価では、患者の日常生活とケアの責任者が、知的および行動の変化を含む、研究期間中の進行を評価する必要があった。
【0143】
治療の管理を形式化するために、副作用または有害反応の発生または増加を含む、参加者へのすべての投与量を毎日記録することができるツールが設計された。すべての参加者は、割り当てられ、正式にラベル付けされた毎週のピルボックスを持った。
【0144】
問題の提示
ADHDに利用することができる治療は、神経伝達物質の細胞外産生を促進する。これらの刺激性化合物は通常、次の患者の反応を引き起こす：
ADHD症状の最初の即時またはほぼ即時の改善；
第二段階、初期および突然の改善が悪化し始め、二次症状が現れる(不眠症、神経質、倦怠感、過度の興奮など)；および
より激しい劣化の第三段階(苦悶、気分の変化、双極性、幻覚など)。
ADHDに利用することができる治療は、神経伝達物質の細胞外産生を促進する。これらの刺激性化合物は通常、次の患者の反応を引き起こす：
ADHD症状の最初の即時またはほぼ即時の改善；
第二段階、初期および突然の改善が悪化し始め、二次症状が現れる(不眠症、神経質、倦怠感、過度の興奮など)；および
より激しい劣化の第三段階(苦悶、気分の変化、双極性、幻覚など)。
【0145】
理論に拘束されることを望まないが、発明者は、上記の応答プロファイルがニューロンの二重メカニズムによって説明されうると信じている：神経系の刺激は、予期せぬ驚くべき効果に対応する、緩和効果と平衡効果を生み出す。これは、ニューロン間の伝達物質の電荷の再配置を伴う一般的なブーストである。しかしながら、刺激を定期的かつ繰り返し実行すると(ADHD治療の一部として)、耐性と感作が観察される。感作を長引かせると、脳の治療に神経可塑性の適応が生まれる。刺激性化合物のこれらの2つの効果は、それらの化合物をADHD治療に適さないものにする。
【0146】
上記を考慮して、本願の発明者らは、注意欠如障害の症候学に対する非刺激性分子(ラコサミド)の効果をテストした。
【0147】
結果
社会人口学的側面
この研究では、3つの児童養護施設内で12症例の小児と青年が募集された。
社会人口学的側面
この研究では、3つの児童養護施設内で12症例の小児と青年が募集された。
【0148】
「PASA」
全体的な傾向はすべての患者において非常に良好である。患者の症状はすべてのカテゴリーにおいて改善された。この研究では、患者は、ラコサミドによる治療前(評価1)および治療中2か月ごとに評価された。
全体的な傾向はすべての患者において非常に良好である。患者の症状はすべてのカテゴリーにおいて改善された。この研究では、患者は、ラコサミドによる治療前(評価1)および治療中2か月ごとに評価された。
【0149】
思考の傾向の臨床評価
「思考の流れ」の質は、内部の不快で破壊的な思考の流れを非常に敏感に示す。それは、ADHDの臨床評価において信頼できるアイテムである。
「思考の流れ」の質は、内部の不快で破壊的な思考の流れを非常に敏感に示す。それは、ADHDの臨床評価において信頼できるアイテムである。
【0150】
過剰(83％)および無秩序(67％)は、含まれている小児たちによって明らかにされた混乱の主な形態であった；それらは両方とも、時間とともに徐々に減少し、研究の終わりまでに完全に消えた(図2)。
【0151】
さらに、この研究の過程で、精神作用急速(Tachypsychia)および酷評的思考のわずかな改善が記録された。
【0152】
認知的思考
研究の開始時に、患者は、彼らに説明された感覚で「思考途絶」、「突然の切断」に苦しんでいると報告し、～83％がクラスで、または他の多くの状況で、彼らに言われたことをほとんど理解していないことを打ち明けた。彼らはまた、あるトピックに集中しようとしている間に、自分の考えが別のトピックに進化し続けるのを止めることができないことを確認した。
研究の開始時に、患者は、彼らに説明された感覚で「思考途絶」、「突然の切断」に苦しんでいると報告し、～83％がクラスで、または他の多くの状況で、彼らに言われたことをほとんど理解していないことを打ち明けた。彼らはまた、あるトピックに集中しようとしている間に、自分の考えが別のトピックに進化し続けるのを止めることができないことを確認した。
【0153】
研究開始時の症例の50％に思考途絶が存在し、ラコサミドによる治療の過程で徐々に減少して25％になった(図3)。
【0154】
最初は、患者の50％が突然のオフセンス切断(ぼんやりする)を明らかにした。この症状は、研究の終わりに33％に減少した(図3)。
【0155】
この種の症例では、直接表示されていない長い語句または文に直面すると、注意または理解を維持することができないのは非常に一般的である。この形態の失語症は患者の83％に見られ、研究の終わりには42％に減少した(図3)。
【0156】
集中力を乱す第二の思考は、最初の、集団の83％から、研究の終わりには42％に減少した(図3)。
【0157】
思考内容
患者の試行は、退屈、不安、苦悩の3つのカテゴリーに分類される。研究開始時の患者の17％が苦悩する思考を表明した。研究の終了時に苦悩の思考は完全に排除された(図4)。
患者の試行は、退屈、不安、苦悩の3つのカテゴリーに分類される。研究開始時の患者の17％が苦悩する思考を表明した。研究の終了時に苦悩の思考は完全に排除された(図4)。
【0158】
気分および神経栄養機能
研究の開始時に、多くの患者が、感情亢進、体感、気分変化、軽躁病、無気力および疲労感を報告した(～75％)。これらの症状は、ラコサミドによる治療の過程で大幅に減少した(図5)。具体的には、気分変化が0％に、軽躁病が16.7％に、無気力が8.3％に、体感が8.3％に、倦怠感が8.3％に、感情亢進が25％に、怒りっぽいが33.3％から16.7％に低下した。うつ病の不当な感情が、ラコサミドで6か月間治療した後、25％から0％に徐々に減少したことが重要である。
研究の開始時に、多くの患者が、感情亢進、体感、気分変化、軽躁病、無気力および疲労感を報告した(～75％)。これらの症状は、ラコサミドによる治療の過程で大幅に減少した(図5)。具体的には、気分変化が0％に、軽躁病が16.7％に、無気力が8.3％に、体感が8.3％に、倦怠感が8.3％に、感情亢進が25％に、怒りっぽいが33.3％から16.7％に低下した。うつ病の不当な感情が、ラコサミドで6か月間治療した後、25％から0％に徐々に減少したことが重要である。
【0159】
睡眠障害の回復
睡眠特性のデータは、増加パターンと減少パターンを示す2つのグラフに分割された(図6Aおよび6B)。
睡眠特性のデータは、増加パターンと減少パターンを示す2つのグラフに分割された(図6Aおよび6B)。
【0160】
図6Aおよび6Bは、ほとんどのテストカテゴリーで患者が大幅に改善したことを示す。入眠困難は、75％から0％に改善した。試験期間の終了時に、体感の存在は、75％から8.3％に低下した。睡眠中断は、83％から8.3％に低下した。現実的な夢は、ラコサミドの投与によって有意な影響を受けなかった。
【0161】
患者は、中断することなく眠り、睡眠が容易になり、目覚めた後、一般的な状態の改善を経験した。
【0162】
「睡眠障害」は、ラコサミドに対する相補的な他の分子では治療されなかったことに注意する必要がある。したがって、すべての患者の睡眠サイクルの回復は、この分子の作用から一義的に由来する。
【0163】
「PASA」評価アンサンブルの分析
全体として、ラコサミドの投与は、テストされたすべての「PASS」カテゴリーにプラスの影響を及ぼす。言及された3つのフィールド(睡眠活動、思考、気分)は、すべての患者について改善された。さらに、すべての患者が、実質的な副作用なしに治療に反応した。
全体として、ラコサミドの投与は、テストされたすべての「PASS」カテゴリーにプラスの影響を及ぼす。言及された3つのフィールド(睡眠活動、思考、気分)は、すべての患者について改善された。さらに、すべての患者が、実質的な副作用なしに治療に反応した。
【0164】
ほとんどの患者の気分と睡眠の結果は、症状の完全またはほぼ完全な緩和を示す。
【0165】
理論に拘束されることを望まないが、睡眠活動、思考障害の調節および過剰な発現の改善は、ラコサミドが神経機能を安定させ、健康な脳の調節を回復するのに役立つことを示唆する。
【0166】
重要なことには、治療の過程で徐々に改善するパターンは、刺激化合物を使用してADHDを治療したときに観察される反応とは相違する。この研究の結果は、ADHDが非刺激性化合物であるラコサミドで治療されうることを明確に示す。
【0167】
神経心理学的評価
ラコサミドによる治療の過程を通して、実行機能の教育学的価値および特徴(推論、認知柔軟性、注意機能、知能指数、衝動抑制、固執抵抗)を測定した。
ラコサミドによる治療の過程を通して、実行機能の教育学的価値および特徴(推論、認知柔軟性、注意機能、知能指数、衝動抑制、固執抵抗)を測定した。
【0168】
Toni-2
患者を、抽象的な問題解決能力の言語を使わない尺度である非言語的知性(TONI-2)のテストを使用して評価した。高い平均値および平均値を得点した患者の割合は、テスト期間の終わりに、それぞれ16.7％と50％から、33.3％と58.3％に増加した(図7)。
患者を、抽象的な問題解決能力の言語を使わない尺度である非言語的知性(TONI-2)のテストを使用して評価した。高い平均値および平均値を得点した患者の割合は、テスト期間の終わりに、それぞれ16.7％と50％から、33.3％と58.3％に増加した(図7)。
【0169】
WCST
患者を、注意、忍耐力、抽象的な思考、およびセットシフティングなどの、より高いレベルの認知プロセスを測定するために使用されるウィスコンシンカード分類テスト(WCST)を使用して評価した。これは特に臨床分野で、個人の間違った行動への主張を示す固執的な行動を測定するために使用される。
患者を、注意、忍耐力、抽象的な思考、およびセットシフティングなどの、より高いレベルの認知プロセスを測定するために使用されるウィスコンシンカード分類テスト(WCST)を使用して評価した。これは特に臨床分野で、個人の間違った行動への主張を示す固執的な行動を測定するために使用される。
【0170】
WCST柔軟性試験では、ラコサミド治療を受けた患者の41.7％が、最初の評価で最も低い2つのカテゴリーにスコアを付けた(図8：中程度悪化および重度悪化)。2回目の評価では、患者の16.6％しか、下位2つのカテゴリーにスコアを付けなかった。一方、平均スコアと高い平均スコアは、サンプルの50％まで累積した(最初の評価では25％であった)。図8の「NA」は「無回答」の略語である。
【0171】
WCST推論テストでは、最初の評価において、患者の50％が、最低である、重度悪化カテゴリーにスコアを付けた(図9)。この値は、2回目の評価で25％に改善された。2回目の評価では、サンプルの58.3％が、上位3つのカテゴリに集中し、これは、41.7％からの改善である。
【0172】
STROOP-P
患者は、特定の刺激機能の処理が、ストループ効果としてよく知られている2番目の刺激属性の同時処理を妨げるときに発生する認知干渉を抑制する能力を評価するために使用されるSTROOP-Pテストを使用して評価された。
患者は、特定の刺激機能の処理が、ストループ効果としてよく知られている2番目の刺激属性の同時処理を妨げるときに発生する認知干渉を抑制する能力を評価するために使用されるSTROOP-Pテストを使用して評価された。
【0173】
ラコサミドによる治療後の改善はわずかであるが、最初に重度悪化でテストされた患者では改善の傾向が見られる(2回目のテストで25％から8.3％へ、図10を参照)。さらに、より多くの患者が2回目のテストで平均という結果を記録した(最初の評価における8.3％と比較して25％へ)。図10の「NA」は「無回答」を表す。
【0174】
知能指数
IQは、治療の前後にテストされた。結果を表2に示す。
表2．IQテストの結果
IQは、治療の前後にテストされた。結果を表2に示す。
表2．IQテストの結果
【表2】
【0175】
ラコサミドは、テストされた12人の患者に対して60ポイントの全体的なIQの増加をもたらした。いずれの患者においても、治療によってIQ値が低下することはなかった。
【0176】
この分子で治療された患者の77％が、IQ値を上げた：40％が、約11±2ポイントの向上の平均を蓄積した；33％が、平均4ポイント向上した。残りの23％は、以前のIQレベルを維持した。これらの値は、臨床的有意性が高いことを示す。
【0177】
ラコサミドの神経心理学的結果分析
ラコサミド治療は、「高い平均」レベルに到達した対象の数を2倍にするまで、非言語的推論のレベルを上げることができた。これは、学習のためだけでなく、行動の自己調整のための非常に重要な認知能力である、視覚パターンと刺激を生成、知覚、分析、合成、分析、回復、操作および変換する能力の有意な向上を意味する。さらに、我々は、サンプル対象の認知柔軟性を改善するラコサミド治療を観察する。これは、これらの小児たちが、環境の変化に適応する能力が向上し、環境の変化および周囲や生活に影響を及ぼす変化への耐性が高まり、さまざまな視点を熟考する力が高まり、同じ問題に対する複数の解決策を見つけることができるようになり、場所の変化をよりよく許容し、他の場所に自分をより容易に置くことができることを意味する。
ラコサミド治療は、「高い平均」レベルに到達した対象の数を2倍にするまで、非言語的推論のレベルを上げることができた。これは、学習のためだけでなく、行動の自己調整のための非常に重要な認知能力である、視覚パターンと刺激を生成、知覚、分析、合成、分析、回復、操作および変換する能力の有意な向上を意味する。さらに、我々は、サンプル対象の認知柔軟性を改善するラコサミド治療を観察する。これは、これらの小児たちが、環境の変化に適応する能力が向上し、環境の変化および周囲や生活に影響を及ぼす変化への耐性が高まり、さまざまな視点を熟考する力が高まり、同じ問題に対する複数の解決策を見つけることができるようになり、場所の変化をよりよく許容し、他の場所に自分をより容易に置くことができることを意味する。
【0178】
ラコサミド治療は有益であったが、特定の刺激特性の処理が2番目の刺激属性の同時処理を妨げるときに発生する認知干渉を抑制する能力については限られた範囲であった。これは両方の大脳半球で測定され、同様の結果が得られた。ラコサミド治療は、前頭葉によって媒介される注意散漫と衝動性の変数に影響を与えなかった。実際、注意困難性という指標での改善を報告するときでさえも、他の視覚的注意、固執抵抗、衝動抑制などは、適用された治療で期待された改善を示さなかった。
【0179】
教育学的評価
研究に含まれる小児と青年を、学力的進歩に対するラコサミドの効果を確立するために教育学的に評価した。
研究に含まれる小児と青年を、学力的進歩に対するラコサミドの効果を確立するために教育学的に評価した。
【0180】
患者は、彼らが彼らの年齢で通常受けるべきであった典型的な学力的支援を受けていなかった。ありとあらゆる種類の奨学金または学習プロセスは、最初の1か月後に中断された。
したがって、得られた結果は、ラコサミドの投与に直接関係している。
したがって、得られた結果は、ラコサミドの投与に直接関係している。
【0181】
スキル
学力の進化を測定するために、我々は、スペイン語、読書、作文、自分の読書の読解力、数学、推論、議論能力および問題解決などのさまざまなパラメータを使用した。
学力の進化を測定するために、我々は、スペイン語、読書、作文、自分の読書の読解力、数学、推論、議論能力および問題解決などのさまざまなパラメータを使用した。
【0182】
表3に示すように、独立して、我々は各評価において、すべての患者が持っているアルファベット順配列の達成レベルおよび文学スキルの習得を確立した。
表3．文学スキルのレベル
表3．文学スキルのレベル
【表3】
【0183】
調査の開始までに、サンプルのわずか25％しか「アルファベットで表す」(すなわち、「アルファベットレベル」)ことができなかった。その割合は75％に増加し、研究が終了するまでそのレベルを維持した。残りの25％は、持続的な最低の「前音節」レベルと「音節アルファベット」レベルの間に分散した。
【0184】
教育学的評価
全体として、教育学的評価の結果は、ラコサミドによる6か月の治療を通じて、テストされたすべての能力が徐々に進歩することを示す(図11；テスト1：治療前、テスト2：3か月の治療後、テスト3：6か月の治療後)。
全体として、教育学的評価の結果は、ラコサミドによる6か月の治療を通じて、テストされたすべての能力が徐々に進歩することを示す(図11；テスト1：治療前、テスト2：3か月の治療後、テスト3：6か月の治療後)。
【0185】
我々は、「未習得」、「習得に向かう」、または「習得済み」のレベルを考慮して学生に資格を与える、地元の文部省の評価ツールのプロトコルに従ってサンプルを分類した。
【0186】
サンプルの83％は、治療前の最初の評価において、読み取り、書き込み、または読み取り内容の理解(包括的読み取り)をすることがができなかった(未習得)。残りの17％は、すでにこれらすべての文学スキルを習得している。調査の終わりまでに75％は、完全に読み書きスキルを習得し(+60％)、83％は彼らが読んでいるものを理解することができた。「未習得」レベルである残りの対象はいなかった(0％)：残りのグループの25％は、中級レベルの「習得に向かう」であった。
【0187】
最初の数学のテストでは、均等な分布が示された。60％が、最初の評価において、「理由または議論」または「問題を解決する」ことができなかった。累積40％が、習得(acquisition)スキルと習得(acquired)スキルの間に分配された。我々は、ラコサミドによる3か月の治療後、患者の50％が「推論」と「問題の解決」を完全に習得する(最初の25％が2倍になる)ことを見出した。
【0188】
結論として、ラコサミドは、患者の全体的な行動、気分、睡眠パターンにプラスの影響を与えるだけでなく、患者の知的および学力的進歩にもプラスの影響を及ぼす。
【0189】
治療前および治療後の個人指導教員の評価
個人指導教員は、米国の精神保健専門家が精神障害を分類するための標準として通常使用されている、DSM-V質問票を使用して患者を評価した。評価結果を図12に示す。患者は、テストされたすべての要素にわたって大幅に改善された。これらの結果は、患者の行動に対するラコサミドの効果の独立した評価を提供し、この研究の一部として実施された他の試験で得られた結果を確認する。
個人指導教員は、米国の精神保健専門家が精神障害を分類するための標準として通常使用されている、DSM-V質問票を使用して患者を評価した。評価結果を図12に示す。患者は、テストされたすべての要素にわたって大幅に改善された。これらの結果は、患者の行動に対するラコサミドの効果の独立した評価を提供し、この研究の一部として実施された他の試験で得られた結果を確認する。
【0190】
ラコサミドは、ADHDに苦しむ患者にとって明らかに非常に強力な解決策である。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】