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特表2022-542675ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその塩、並びに製造方法及び応用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-06
(54)【発明の名称】ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその塩、並びに製造方法及び応用
(51)【国際特許分類】
C07C 215/44 20060101AFI20220929BHJP
C07C 213/02 20060101ALI20220929BHJP
C07C 211/53 20060101ALI20220929BHJP
C07C 209/68 20060101ALI20220929BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20220929BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220929BHJP
A61P 11/10 20060101ALI20220929BHJP
【ＦＩ】
C07C215/44 CSP
C07C213/02
C07C211/53
C07C209/68
A61K31/137
A61P11/00
A61P11/10
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022505248
(86)(22)【出願日】2020-03-25
(85)【翻訳文提出日】2022-03-24
(86)【国際出願番号】 CN2020081092
(87)【国際公開番号】W WO2021012698
(87)【国際公開日】2021-01-28
(31)【優先権主張番号】201910671508.7
(32)【優先日】2019-07-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522032800
【氏名又は名称】チォンドウ シーベイカン バイオメディカル テクノロジー カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＥＮＧＤＵ ＳＨＩＢＥＩＫＡＮＧ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．１， ２ｎｄ Ｆｌｏｏｒ， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １ Ｎｏ．１７， Ｘｉｘｉｎ Ａｖｅｎｕｅ， Ｈｉｇｈ－ｔｅｃｈ Ｚｏｎｅ Ｃｈｅｎｇｄｕ， Ｓｉｃｈｕａｎ ６１１７３１ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001841
【氏名又は名称】弁理士法人ＡＴＥＮ
(72)【発明者】
【氏名】ツェン グオドン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン マオティン
(72)【発明者】
【氏名】タン シャオジュン
【テーマコード（参考）】
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206AA04
4C206FA31
4C206KA01
4C206KA09
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA59
4C206ZA63
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB20
4H006AC52
4H006BB25
4H006BC10
4H006BE23
4H006BJ30
4H006BM30
4H006BM73
4H006BN20
(57)【要約】
本発明では、構造が化学式Iによって示されるジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、並びに製造方法及び応用を開示する。本発明のジブロモベンジル基誘導体及びその立体異性体は、よりよい体内薬物代謝安定性及びより優れた薬効を有し、呼吸器疾患を治療する薬物の製造に用いることができ、特に去痰薬の製造に用いることができる。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造が化学式Iによって示されるジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。 【化I】
【請求項2】
前記Ａは、四員シクロアルカン、五員シクロアルカン又はアダマンタンであることを特徴とする請求項１に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項3】
前記Ａは、五員シクロアルカン又はアダマンタンであり、Ｂは、水素、Ｃ１－Ｃ５アルカン、ヒドロキシル基、ハロゲン又はハロゲン置換のアルカンであることを特徴とする請求項２に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項4】
前記Ｂは、Ｃ１－Ｃ５アルカン、ヒドロキシル基、ハロゲン又はハロゲン置換のアルカンであることを特徴とする請求項３に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項5】
前記ジブロモベンジル基誘導体及びその立体異性体は、以下のいずれか一種の化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。 
【請求項6】
前記ジブロモベンジル基誘導体は、以下の化合物から選ばれることを特徴とする請求項５に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
4-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）-3-メチル-アダマンタン-1-アミン
（1R,2S）-2-トリフルオロメチル-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタン
（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）-2-フルオロ-アダマンタン-1-アミン
（1R,3R）-3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
1-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-2-オール
（1S,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
【請求項7】
前記ジブロモベンジル基誘導体は、以下の化合物から選ばれることを特徴とする請求項６に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
4-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
【請求項8】
前記薬理学的に許容される塩は、ジブロモベンジル基誘導体及び酸によって形成されることを特徴とする請求項１に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項9】
アミノ-A-Bと2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒドと反応させ、反応が完了した後、さらに還元剤を加え、還元させ、その反応式は下記の通りであることを特徴とする請求項１に記載の構造が化学式Iによって示されるジブロモベンジル基誘導体の製造方法。 
【請求項10】
前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムであることを特徴とする請求項８に記載のジブロモベンジル基誘導体の製造方法。
【請求項11】
請求項１～７のいずれか１項に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、ジブロモベンジル基誘導体又はその立体異性体又はその塩の、呼吸器疾患を予防及び治療する薬物の製造における応用。
【請求項12】
請求項１～７のいずれか１項に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩の、去痰薬の製造における応用。
【請求項13】
請求項１～７のいずれか１項に記載のジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される担体を含む薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物化学分野に関し、具体的にジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、並びに製造方法及び応用に関する。
【背景技術】
【0002】
アンブロキソール（Ambroxol）はブロムヘキシンの生体内代謝産物であり、肺表面の活性物質及び気道液体の分泌を促進させることができ、痰におけるムコ多糖蛋白繊維を断ち、粘液状の痰の溶解を促し、痰の粘度を大きく減らし、気管支粘膜の繊毛運動を強化し、痰の排出を促進して、換気機能と呼吸困難を効果的に改善できる。アンブロキソールの去痰作用がブロムヘキシンの去痰作用を大きく上回り、毒性が小さく、耐性がよいため、現在よく使用される去痰薬となっている。アンブロキソールは塩酸塩形式で１９８４年に臨床に用いられ、痰分泌異常や排痰機能不良を伴う急性／慢性肺疾患、例えば慢性気管支炎急性増悪、喘息性気管支炎及び気管支喘息の去痰治療、手術後肺合併症の予防的治療、並びに未熟児及び新生児の幼児呼吸窮迫症候群（IRDS）の治療に適用されている。
【0003】
国内では、アンブロキソール塩酸塩の注射用凍結乾燥粉末、少量注射剤及び点滴静注液がすでに承認された。アンブロキソール塩酸塩が世界で承認されてから３０年も経ち、従来の去痰薬として、臨床上の有効性は確かであるが、アンブロキソールが人体に入ると、そのシクロヘキサンにおける水酸基がグルクロン酸と結合して失効するため、その体内の代謝安定性が低下し、一日に2～3回投与する必要があり、且つ臨床では去痰効果が十分ではないと患者からよく報告されている。したがって、臨床では、有効性がより高く、体内の安定性がよりよい新しい去痰薬の開発が必要である。
【発明の概要】
【0004】
本発明の目的は、上記の技術的課題を解決し、ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、並びに製造方法及び応用を提供することである。ジブロモベンジル基誘導体及びその立体異性体は、アンブロキソールにおけるシクロヘキサンに対する構造改造により、非常に優れた体内薬物代謝安定性をさらに有することになる。そして薬の効果が強化され、呼吸器疾患を治療する薬物に用いることができ、特に去痰薬の製造に用いることができる。
【0005】
上記の目的を実現するために、本発明では以下の技術的解決手段を用いる。
【0006】
構造が化学式Iによって示されるジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
ここで、Ａは、三員シクロアルカン、四員シクロアルカン、五員シクロアルカン、七員シクロアルカン又はアダマンタンである。Ｂは、水素、アルカン、ヒドロキシル基、ハロゲン又はハロゲン置換のアルカンである。
【化I】
【0007】
さらに、前記Ａは、四員シクロアルカン、五員シクロアルカン又はアダマンタンである。
【0008】
さらに、前記Ａは、五員シクロアルカン又はアダマンタンであり、Ｂは、水素、Ｃ１－Ｃ５アルカン、ヒドロキシル基、ハロゲン又はハロゲン置換のアルカンである。
【0009】
さらに、前記Ｂは、Ｃ１－Ｃ５アルカン、ヒドロキシル基、ハロゲン又はハロゲン置換のアルカンである。
【0010】
具体的には、前記ジブロモベンジル基誘導体及びその立体異性体の構造は、以下のいずれかの化合物から選ばれる。
【0011】
具体的に、前記ジブロモベンジル基誘導体は以下の化合物から選ばれる。
3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
4-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール，
（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）-3-メチル-アダマンタン-1-アミン
（1R,2S）-2-トリフルオロメチル-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタン
（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）-2-フルオロ-アダマンタン-1-アミン
（1R,3R）-3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
1-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-2-オール
（1S,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
4-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール，
（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）-3-メチル-アダマンタン-1-アミン
（1R,2S）-2-トリフルオロメチル-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタン
（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）-2-フルオロ-アダマンタン-1-アミン
（1R,3R）-3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
1-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-2-オール
（1S,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
【0012】
好ましくは、前記ジブロモベンジル基誘導体は以下の化合物から選ばれる。
3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
4-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
4-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オール
（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール
【0013】
さらに、前記薬理学的に許容される塩は、ジブロモベンジル基誘導体及び酸によって形成される。前記酸は、具体的に、酢酸塩、重硫酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩または硫酸塩である。
【0014】
本発明における、構造が化学式Iによって示されるジブロモベンジル基誘導体の製造方法は、アミノ-A-Bと2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒドと反応させ、反応が完了した後、さらに還元剤を加え、還元させ、その反応式は下記の通りである。
【0015】
前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムである。
【0016】
好ましくは、前記製造方法は、アミノ-A-B、2-アミノ-3,5-ジブロモベンズアルデヒド及び100 mLのテトラヒドロフランを反応フラスコに入れ、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却する。水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムを加え、20～40時間反応させてから、200～300 mLの水を加え、300 mLの酢酸エチルでさらに抽出し、減圧濃縮によってジブロモベンジル誘導体又はその立体異性体の化合物を得る。
【0017】
これを踏まえ、上記の得られた化合物を100mlの飽和塩化ナトリウムでさらに洗浄し、酸でさらに酸性化し、減圧濃縮によって対応する化合物の塩を得る。
【0018】
本発明では、呼吸器疾患を予防及び治療する薬物の製造における、前記ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩の応用をさらに提供する。
【0019】
本発明では、去痰薬の製造における、前記ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩の応用をさらに提供する。
【0020】
本発明では、前記ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される担体を含む薬物組成物をさらに提供する。
【0021】
前記「薬理学的に許容される担体」とは、合理的な医学判断の範囲内において、人類及び／又は他の動物の組織と接触するのに適し、過度の毒性、刺激、過敏反応、又は、合理的なメリット／リスクと比較して対応する他の問題若しくは合併症がない、治療剤と一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又は媒体である。
【0022】
従来の技術と比較し、本発明は以下の有益な効果がある。
【0023】
本発明は、アンブロキソールにおけるシクロヘキサンに対し、構造を進歩的に改造し、本発明のジブロモベンジル基誘導体及びその立体異性体を得る。驚くべきことに、アンブロキソール塩酸塩に比べ、本発明のジブロモベンジル基誘導体及びその立体異性体がより良好な薬効及び生物学的利用能を有することが判明した。ラット毛細管排痰試験及びマウスフェノールレッド去痰試験によって、本発明のジブロモベンジル基誘導体及びその立体異性体には優れた去痰効果があり、陽性対照群のアンブロキソール塩酸塩に比べ、薬効に顕著な差異があり、薬物代謝の半減期が長く、大きな進展がみられた。
【発明を実施するための形態】
【0024】
実施例と併せて、本発明をさらに説明する。本発明の方法は以下の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0025】
以下の実施例では、ジブロモベンジル基誘導体及びその立体異性体の具体的な構造は質量分析法 （MS）又は核磁気共鳴（1HNMR）により決定した。ここで、核磁気共鳴（1HNMR）シフト(δ)は百万分の一(ppm)の単位で示され、核磁気共鳴（1HNMR）はBrukerAVANCE-400 NMRスペクトロメーター（核磁気共鳴装置）を用いて測定する。本発明の実施例において使用される全ての原料は市販されているものである。
【0026】
実施例１
本実施例では、3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オールである化合物１の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オールである化合物１の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0027】
3g（0.018mol）の3-アミノ-1-アダマンタノール、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド、及び100mlのテトラヒドロフラン（THF）を反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮によって化合物１を得た。合計6.60gであり、HPLC純度は98.70%であり、収率は86%であった。
MS m/z (ES): 429.01
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.81(d, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.76(s, 2H),1.76 (s, 2H),
1.68-1.66 (m, 6H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 4H)。
MS m/z (ES): 429.01
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.81(d, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.76(s, 2H),1.76 (s, 2H),
1.68-1.66 (m, 6H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 4H)。
【0028】
実施例２
本実施例では、3-((2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)アミノ)アダマンタン-1-オール塩酸塩である化合物２の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、3-((2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)アミノ)アダマンタン-1-オール塩酸塩である化合物２の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0029】
実施例１の方法によって化合物１を製造し、（0.018molの）化合物１を100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、塩酸で酸性化し、乾燥するまで減圧濃縮し、化合物２を得た。合計7.06gであり、HPLC純度は98.65%であり、収率は85%であった。
MS m/z (ES): 429.02
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80(d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.76(s, 2H),1.77 (s, 2H),
1.68-1.67 (m, 6H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 4H)。
MS m/z (ES): 429.02
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80(d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.76(s, 2H),1.77 (s, 2H),
1.68-1.67 (m, 6H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 4H)。
【0030】
実施例３
本実施例では、（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノールである化合物３の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノールである化合物３の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0031】
3g（0.029mol）のトランス(1R,2R)-2-アミノシクロペンタノール、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド及び100mlのTHFを反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮によって化合物３を得た。合計8.90gであり、HPLC純度は98.76%であり、収率は86%であった。
MS m/z (ES): 362.95
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.81 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.22 (m,1H), 3.59 (m,1H), 2.09-2.34 (m, 2H),1.53-1.72 (m, 4H)。
MS m/z (ES): 362.95
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.81 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.22 (m,1H), 3.59 (m,1H), 2.09-2.34 (m, 2H),1.53-1.72 (m, 4H)。
【0032】
実施例４
本実施例では、（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール硫酸水素塩である化合物４の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、（1R,2R）-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノール硫酸水素塩である化合物４の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0033】
実施例３の方法によって化合物３を製造し、（0.029molの)化合物３を100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸で酸性化し、乾燥するまで減圧濃縮し、化合物４を得た。合計10.60gであり、HPLC純度は98.65%であり、収率は80%であった。
MS m/z (ES): 362.97
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.82 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.23 (m,1H), 3.59 (m,1H), 2.09-2.33 (m, 2H),1.53-1.73 (m, 4H)。
MS m/z (ES): 362.97
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.82 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.23 (m,1H), 3.59 (m,1H), 2.09-2.33 (m, 2H),1.53-1.73 (m, 4H)。
【0034】
実施例５
本実施例では、(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)-3-メチル-アダマンタン-1-アミンである化合物５の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)-3-メチル-アダマンタン-1-アミンである化合物５の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0035】
3g（0.018mol）の3-メチル-1-アマンタジン、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド及び100mlのTHFを反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥するまで減圧濃縮し、化合物５を得た。合計6.36gであり、HPLC純度は98.75%であり、収率は83%であった。
MS m/z (ES): 427.03[M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.82 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.78 (s, 2H),1.78 (s, 2H),1.68-1.69 (m, 6H), 1.45-1.57 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.12（s, 3H）。
MS m/z (ES): 427.03[M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.82 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.78 (s, 2H),1.78 (s, 2H),1.68-1.69 (m, 6H), 1.45-1.57 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.12（s, 3H）。
【0036】
実施例６
本実施例では、(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)-3-トリフルオロメチル-アダマンタン-1-アミンである化合物６の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)-3-トリフルオロメチル-アダマンタン-1-アミンである化合物６の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0037】
3g（0.0136mol）の3-トリフルオロメチル-1-アマンタジン、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド及び100mlのTHFを反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥するまで減圧濃縮し、化合物６を得た。合計5.74gであった。HPLC純度は99.65%であり、収率は88%であった。
MS m/z (ES): 481.00[M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.89 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.79 (s, 2H),1.78 (s, 2H),1.55-1.69 (m, 6H), 1.45-1.50 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 2H)。
MS m/z (ES): 481.00[M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.89 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.79 (s, 2H),1.78 (s, 2H),1.55-1.69 (m, 6H), 1.45-1.50 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 2H)。
【0038】
実施例７
本実施例では、(1R,2S)-2-トリフルオロメチル-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタンである化合物７の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、(1R,2S)-2-トリフルオロメチル-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタンである化合物７の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0039】
3g（0.0196mol）の(1R,2S)-2-トリフルオロメチルシクロペンタンアミン、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド及び100mlのTHFを反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥するまで減圧濃縮し、化合物７を得た。合計7.08gであった。HPLC純度は99.56%であり、収率は90%であった。
MS m/z (ES): 414.96 [M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.88 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.57(m,1H), 2.09-2.23 (m, 2H),1.53-1.63 (m, 4H)。
MS m/z (ES): 414.96 [M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.88 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.57(m,1H), 2.09-2.23 (m, 2H),1.53-1.63 (m, 4H)。
【0040】
実施例８
本実施例では、(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)-2-フルオロ-アダマンタン-1-アミンである化合物８の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)-2-フルオロ-アダマンタン-1-アミンである化合物８の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0041】
3g（0.018mol）の2-フルオロ-1-アマンタジン、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド及び100mlのTHFを反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥するまで減圧濃縮し、化合物８を得た。合計7.00gであった。HPLC純度は99.36であり、収率は92%であった。
MS m/z (ES): 431.01 [M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.79 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.02 (s, 1H),1.55-1.69 (m, 6H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.24-1.34 (m, 3H)。
MS m/z (ES): 431.01 [M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.79 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.02 (s, 1H),1.55-1.69 (m, 6H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.24-1.34 (m, 3H)。
【0042】
実施例９
本実施例では、（1R,3R）-3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノールである化合物９の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、（1R,3R）-3-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノールである化合物９の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0043】
3g（0.029mol）の(1R,3R)- 3-アミノシクロペンタノール、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド及び100mlのTHFを反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥するまで減圧濃縮し、化合物９を得た。合計8.75gであった。HPLC純度は98.45%であり、収率は83%であった。
MS m/z (ES): 361.97 [M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.80 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.46 (s, 2H), 4.20 (m,1H), 3.57 (m,1H), 2.09-2.13 (m, 2H),1.63-1.73 (m, 4H)。
MS m/z (ES): 361.97 [M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.80 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.46 (s, 2H), 4.20 (m,1H), 3.57 (m,1H), 2.09-2.13 (m, 2H),1.63-1.73 (m, 4H)。
【0044】
実施例１０
本実施例では、1-（(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)アミノ）アダマンタン-2-オールである化合物１０の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、1-（(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)アミノ）アダマンタン-2-オールである化合物１０の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0045】
3g（0.018mol）の2-アミノ-1-アダマンタノール、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド及び100mlのTHFを反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥するまで減圧濃縮し、化合物１０を得た。合計6.60gであり、HPLC純度は97.65%であり、収率は86%であった。
MS m/z (ES): 429.01[M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.81(d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.50（m, 1H）1.77 (m, 2H),1.68-1.69 (m, 6H), 1.46-1.58 (m, 4H), 1.35-1.38 (m, 3H)。
MS m/z (ES): 429.01[M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.81(d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.50（m, 1H）1.77 (m, 2H),1.68-1.69 (m, 6H), 1.46-1.58 (m, 4H), 1.35-1.38 (m, 3H)。
【0046】
実施例１１
本実施例では、(1S,2R)-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノールである化合物１１の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、(1S,2R)-2-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）-シクロペンタノールである化合物１１の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0047】
3g（0.029mol）の(1S,2R)-2-アミノシクロペンタノール、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド及び100mlのTHFを反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥するまで減圧濃縮し、化合物１１を得た。合計8.74gであった。HPLC純度は97.45%であり、収率は82%であった。
MS m/z (ES): 361.97[M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.84 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.20 (m,1H), 3.59 (m,1H), 2.09-2.14 (m, 2H),1.63-1.78 (m, 4H)。
MS m/z (ES): 361.97[M+1]
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.84 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.20 (m,1H), 3.59 (m,1H), 2.09-2.14 (m, 2H),1.63-1.78 (m, 4H)。
【0048】
実施例１２
本実施例では、4-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オールである化合物１２の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、4-（（2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル）アミノ）アダマンタン-1-オールである化合物１２の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0049】
3g（0.018mol）の4-アミノ-1-アダマンタノール、10g (0.036mol)の2-アミノ-3,5ジブロモベンズアルデヒド及び100mlのTHFを反応フラスコに入れ、反応をTLCでモニタリングし、原薬がほぼ消失するまで一晩還流反応させ、室温まで冷却した。2.5g (0.066mol) の水素化ホウ素ナトリウムを加え、24時間反応させてから、約250mlの水を加え、300 mLの酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮によって化合物１２を得た。合計6.10gであり、HPLC純度は97.80%であり、収率は80%であった。
MS m/z (ES): 429.01
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.83(d, 1H), 7.20(d, 1H), 4.50 (s, 1H)，3.76(s, 2H),1.75 (s, 2H),1.60-1.66 (m, 6H), 1.46-1.54 (m, 4H), 1.34-1.39 (m, 4H)。
MS m/z (ES): 429.01
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.83(d, 1H), 7.20(d, 1H), 4.50 (s, 1H)，3.76(s, 2H),1.75 (s, 2H),1.60-1.66 (m, 6H), 1.46-1.54 (m, 4H), 1.34-1.39 (m, 4H)。
【0050】
実施例１３
本実施例では、4-((2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)アミノ)アダマンタン-1-オール塩酸塩である化合物１３の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
本実施例では、4-((2-アミノ-3,5-ジブロモベンジル)アミノ)アダマンタン-1-オール塩酸塩である化合物１３の製造方法が開示され、その構造は下記の通りである。
【0051】
化合物１２の製造方法によって製造された化合物１２(0.020mol)を、100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、塩酸で酸性化し、乾燥するまで減圧濃縮し、化合物１３を得た。合計7.06gであり、HPLC純度は97.60%であり、収率は78%であった。
MS m/z (ES): 429.02
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80(d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.49 (s, 1H)，3.76(s, 2H),1.77 (s, 2H),1.68-1.67 (m, 6H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 4H)。
MS m/z (ES): 429.02
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80(d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.49 (s, 1H)，3.76(s, 2H),1.77 (s, 2H),1.68-1.67 (m, 6H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 4H)。
【0052】
本発明の化合物の性能及び用途を測定するために、以下のいくつかの試験例を行い、上記の実施例で得た各化合物について試験をした。具体的には、以下の通りである。
【0053】
試験例１
ラット毛細管排痰試験
180～220gのメス及びオスのＳＤラットを、無作為に、９群に分けた。各群に１０匹のラットがいる。排痰量を測定する前に、ラットに１２時間断食させ、但し断水はしない、対応する薬物（pHを調整し、生理食塩水に溶解させたもの）又は生理食塩水を尾静脈に投与した。投与してから３０分後、 1g/kg のウレタン生理食塩水溶液を腹腔へ注射し、麻酔をした。仰向けに固定し、頸部の皮膚を切開し、気管を分離させた。甲状軟骨の下縁における輪状軟骨の上部と中部の間に、注射針で刺し小孔を開け、気管内の心臓に向かう方向に毛細管（内径0.8mm、長さ10cm）を挿入し、毛細管と気管との間の角度を調整し、痰を収集した。毛細管内の液体の長さ(mm)の合計値で、排痰の効果を評価した。ラットの排痰量を９０分間記録し、各群の排痰量を統計分析した。表１に結果を示している。
ラット毛細管排痰試験
180～220gのメス及びオスのＳＤラットを、無作為に、９群に分けた。各群に１０匹のラットがいる。排痰量を測定する前に、ラットに１２時間断食させ、但し断水はしない、対応する薬物（pHを調整し、生理食塩水に溶解させたもの）又は生理食塩水を尾静脈に投与した。投与してから３０分後、 1g/kg のウレタン生理食塩水溶液を腹腔へ注射し、麻酔をした。仰向けに固定し、頸部の皮膚を切開し、気管を分離させた。甲状軟骨の下縁における輪状軟骨の上部と中部の間に、注射針で刺し小孔を開け、気管内の心臓に向かう方向に毛細管（内径0.8mm、長さ10cm）を挿入し、毛細管と気管との間の角度を調整し、痰を収集した。毛細管内の液体の長さ(mm)の合計値で、排痰の効果を評価した。ラットの排痰量を９０分間記録し、各群の排痰量を統計分析した。表１に結果を示している。
【表1】
【0054】
表１から、以下のことが分かった。 対照群と比較すると、試験サンプルはいずれもラットの排痰量を大きく増加させ、統計的な差異があった(P<0.01、又はP<0.05)。アンブロキソール塩酸塩群と比較すると、実施例１、３、５、６、８、１２の化合物は、いずれもラットの気管のフェノールレッド排出量（▲P<0.05）を大きく増加させ、アンブロキソール塩酸塩より明らかに優れ、そのなかでも、実施例１、３、５、１２の化合物の効果が顕著であった。
【0055】
試験例２
マウスフェノールレッド去痰試験
試験方法７２匹のメス及びオスのマウスを、無作為に、平均に、対照（生理食塩水）群、実施例１群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例３群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例５群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例１２群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）、アンブロキソール塩酸塩群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）に分けた。各群に１２匹のマウスがいる。対応する薬物（pHを調整し、生理食塩水に溶解させたもの）又は生理食塩水を尾静脈に２回連続して投与した。マウスへ最後の投与をしてから１５分後に、５％のフェノールレッド生理食塩水溶液（0.5g/kg）を皮下注射した。３０分後、マウスを死亡させ、甲状軟骨から気管分岐部までの一部の気管を切り取り、1mLの生理食塩水が入った試験管に入れた。３０分間振とう浸漬した後、１０分間(3000r/min)遠心分離し、上澄み液を別の試験管に移し、0.1 mLの1M NaOH溶液を加え、均一に振とうした後、546 nmで比色した。各群のマウスの気管のフェノールレッドの排出量への影響を統計的に比較した。表２に試験結果を示している。
マウスフェノールレッド去痰試験
試験方法７２匹のメス及びオスのマウスを、無作為に、平均に、対照（生理食塩水）群、実施例１群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例３群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例５群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例１２群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）、アンブロキソール塩酸塩群（30mg/kg、遊離アルカリで計算）に分けた。各群に１２匹のマウスがいる。対応する薬物（pHを調整し、生理食塩水に溶解させたもの）又は生理食塩水を尾静脈に２回連続して投与した。マウスへ最後の投与をしてから１５分後に、５％のフェノールレッド生理食塩水溶液（0.5g/kg）を皮下注射した。３０分後、マウスを死亡させ、甲状軟骨から気管分岐部までの一部の気管を切り取り、1mLの生理食塩水が入った試験管に入れた。３０分間振とう浸漬した後、１０分間(3000r/min)遠心分離し、上澄み液を別の試験管に移し、0.1 mLの1M NaOH溶液を加え、均一に振とうした後、546 nmで比色した。各群のマウスの気管のフェノールレッドの排出量への影響を統計的に比較した。表２に試験結果を示している。
【表2】
【0056】
表２から、以下のことが分かった。対照群のマウスと比較すると、実施例１、３、５、１２の化合物及びアンブロキソール塩酸塩群はいずれもマウスの気管のフェノールレッド排出量(*P<0.05) を大きく増加させた。
アンブロキソール塩酸塩群と比較すると、実施例１、３、５、１２の化合物はいずれもマウスの気管のフェノールレッド排出量(▲P<0.05) を大きく増加させており、アンブロキソール塩酸塩よりはるかに優れた作用を示した。
アンブロキソール塩酸塩群と比較すると、実施例１、３、５、１２の化合物はいずれもマウスの気管のフェノールレッド排出量(▲P<0.05) を大きく増加させており、アンブロキソール塩酸塩よりはるかに優れた作用を示した。
【0057】
フェノールレッド試験は、典型的な去痰動物模型試験である。マウスの腹腔にフェノールレッドを注射した後、フェノールレッドは気管支から部分的に分泌排出される。実施例１、３、５、１２の化合物は、いずれもマウスの気管のフェノールレッド排出量(▲P<0.05)を大きく増加させ、アンブロキソール塩酸塩よりはるかに優れた作用を示している。そのため、これを呼吸器疾患を治療する薬物に応用すべきである。特に去痰薬物に用いることによって、その有効性をさらに高められる。
【0058】
試験例３
ラット薬物動態試験
試験方法２４匹のメス及びオスのラットを、無作為に、平均に、実施例１化合物群（10mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例３化合物群（10mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例１２化合物群（10mg/kg、遊離アルカリで計算）、アンブロキソール塩酸塩群（10mg/kg、遊離アルカリで計算）に分けた。各群に６匹のマウスがいる。対応する薬物（pHを調整し、生理食塩水に溶解させたもの）を静脈注射によって投与した。投与前と、投与してから15.0分後、30.0分後、1.0時間後、2.0時間後、3.0時間後、4.0時間後、6.0時間後、8.0時間後、12.0時間後及び24.0時間後とに、頸静脈から0.2 mLの血液を採取し、EDTA- K2が入った試験管に入れ、高速で１５分間遠心分離（7800×g）した後、血漿を分離させ、-15℃～-35℃で保存した。
ラット薬物動態試験
試験方法２４匹のメス及びオスのラットを、無作為に、平均に、実施例１化合物群（10mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例３化合物群（10mg/kg、遊離アルカリで計算）、実施例１２化合物群（10mg/kg、遊離アルカリで計算）、アンブロキソール塩酸塩群（10mg/kg、遊離アルカリで計算）に分けた。各群に６匹のマウスがいる。対応する薬物（pHを調整し、生理食塩水に溶解させたもの）を静脈注射によって投与した。投与前と、投与してから15.0分後、30.0分後、1.0時間後、2.0時間後、3.0時間後、4.0時間後、6.0時間後、8.0時間後、12.0時間後及び24.0時間後とに、頸静脈から0.2 mLの血液を採取し、EDTA- K2が入った試験管に入れ、高速で１５分間遠心分離（7800×g）した後、血漿を分離させ、-15℃～-35℃で保存した。
【0059】
HPLC/MS/MSサンプルローディングにより分析し、試験化合物の薬物動態挙動をコンパートメントモデルにフィッティングさせ、そして主要な薬物動態学パラメータを計算した。得られた試験結果を表３に示している。
【表3】
【0060】
表３の試験結果から、以下のことが分かった。アンブロキソール塩酸塩群と比較すると、半減期（T1/2）、クリアランス（CL）、滞留時間（MRT）、及び曲線下面積の指標(AUC)において、実施例１群、実施例３群、実施例１２群は、いずれもアンブロキソール塩酸塩群(*P<0.05)より明らかに優れている。本発明の実施例で製造された化合物は、アンブロキソール塩酸塩より、体内代謝が安定的に強くなり、薬物動態学的特性が明らかに改善した。
【0061】
上記の実施例は本発明の好ましい実施形態に過ぎず、本発明の保護範囲を限定することに用いられるべきではない。本発明の主要な設計趣旨に対し、実質的ではない変更又は修正が行われたとしても、解決する技術的な課題は依然として本発明と一致するため、いずれも本発明の保護範囲内に含まれるべきである。
【国際調査報告】