特表 2022-542691 クリプトスポリジウム症の予防および／または治療のための獣医学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-06

(54)【発明の名称】クリプトスポリジウム症の予防および／または治療のための獣医学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7036 20060101AFI20220929BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20220929BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20220929BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20220929BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7036

A61P33/02 171

A61P1/12

A61P1/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022506177

(86)(22)【出願日】2020-07-31

(85)【翻訳文提出日】2022-03-22

(86)【国際出願番号】 EP2020071631

(87)【国際公開番号】W WO2021019067

(87)【国際公開日】2021-02-04

(31)【優先権主張番号】19305996.1

(32)【優先日】2019-08-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513024281

【氏名又は名称】セヴァ サンテ アニマレ

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＶＡ ＳＡＮＴＥ ＡＮＩＭＡＬＥ

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ベスケ，ベアトリス

(72)【発明者】

【氏名】ヒメネス，キャサリン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA73

4C086ZB38

4C086ZC61

(57)【要約】

本発明は、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症の予防および／または治療における使用のための、パロモマイシンまたはその薬学的に許容される塩を含む獣医学的組成物に関し、組成物は、当該非ヒト哺乳動物に、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で３～６日間投与される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症の予防および／または治療における使用のための、パロモマイシンまたはその薬学的に許容される塩を含む獣医学的組成物であって、前記組成物が、前記非ヒト哺乳動物に、８０および１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で３～６日間投与される、獣医学的組成物。

【請求項2】

前記パロモマイシン用量が、８４～１２６ｍｇ／ｋｇ／日、９１～１１９ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは９８～１１２ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の使用が意図される獣医学的組成物。

【請求項3】

前記パロモマイシン用量が、約１０５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１または２に記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項4】

前記パロモマイシンの薬学的に許容される塩が、硫酸塩である、請求項１～３のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項5】

非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症の予防および／または治療における使用のための、パロモマイシン硫酸塩を含む獣医学的組成物であって、前記組成物が、前記非ヒト哺乳動物に、１１４．３～２００ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩用量で３～６日間投与される、獣医学的組成物。

【請求項6】

前記パロモマイシン硫酸塩用量が、約１５０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項５に記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項7】

前記組成物が、３～５日間、好ましくは５日間投与される、請求項１～６のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項8】

前記組成物が、１日１回投与される、請求項１～７のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項9】

前記組成物が、経口投与される、請求項１～８のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項10】

前記非ヒト哺乳動物が、ウシ、ブタ、ヤギ、またはヒツジであり、好ましくはウシであり、さらにより好ましくは子ウシである、請求項１～９のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項11】

前記非ヒト哺乳動物が、新生であるか、あるいは最高２１日齢、好ましくは最高１４日齢、さらにより好ましくは２もしくは３日齢または６～１３日齢、好ましくは７～１０日齢である、請求項１～１０のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項12】

前記組成物が、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１～１１のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項13】

前記組成物が、溶液である、請求項１～１２のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項14】

オーシストの排泄を低減および／または排除するための、請求項１～１３のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項15】

脱水状態を低減および／または排除するための、請求項１～１３のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項16】

下痢を治療および／または予防するための、請求項１～１３のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【請求項17】

１日の体重増加を増加させるために、請求項１～１３のいずれかに記載の使用のための獣医学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の目的
本発明は、獣医学分野に関し、より具体的には、非ヒト哺乳動物、好ましくは幼い家畜におけるクリプトスポリジウム症を治療するための抗生物質組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

クリプトスポリジウム症は、医学的および経済的に非常に重要なＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属の原生動物によって引き起こされる人獣共通感染症の国際的な疾患である。実際に、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍは、広範囲に分布する寄生虫であり、増殖および拡散の能力が大きい。これは、主に感染した水、動物、または食物との直接的な接触を通して、哺乳動物、爬虫類、鳥類、魚類を汚染する。Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍは、最も広範囲にわたる人獣共通感染症種であり、反芻動物を含むほとんどの哺乳動物における感染症、ならびに水媒介汚染の大部分の原因となる。反芻動物は、ヒトにとって主な汚染源である。

【0003】

したがって、クリプトスポリジウム症は、主要な世界的な公衆衛生上の課題を提示する。クリプトスポリジウム症は、５歳未満の小児の死亡の３０～５０％を占めると推定され、ロタウイルスに次いで小児における下痢および死亡の２番目に多い原因と考えられている。研究により、クリプトスポリジウム症の影響を受けた後の５歳児における認知および身体発達の後遺症が報告されている。

【0004】

生産動物において、腸内寄生虫Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍおよびそれに関連する疾患、すなわち、クリプトスポリジウム症は、重度の消化器障害の原因になり、重大な経済的損失（高罹患率、発育不全、獣医学的費用、さらなる作業時間）の原因である。ヨーロッパでは、クリプトスポリジウム症は、生後２～３週間で２０～４０％の幼い子ウシに影響を及ぼすと推定されている。

【0005】

クリプトスポリジウム症の臨床的発現は、非特異的であるが、２１日齢の前に発症する。これは、程度の差はあるが強烈な急性下痢、脱水、無気力、食欲不振、および腹痛を特徴とする。体重減少、発育遅滞、発熱も認められる。オーシストの排泄は、生後４日目頃に始まり、次いで、７日目および８日目にピークを示し、その後減少する。オーシストの感染量が大きく、かつ早いほど、オーシストの排泄は大きく、かつ長くなり、下痢がそうなる。一方ではオーシストの排泄と下痢、他方では９０日間の死亡率と高い排泄に関連する重度の下痢との相関が実証されている。この疾患の伝播および急速な拡大は、オーシストによって確実になり、オーシストは、その環境において非常に耐性がある。

【0006】

この蔓延に直面して、多数の分子を伴う様々な治療が、クリプトスポリジウム症に対するそれらの有効性について試験された。例えば、いくつかの研究は、子ウシにおけるクリプトスポリジウム症に対するラサロシドの有効性を実証している。しかしながら、最小有効用量（３ｍｇ／ｋｇ／日）は、毒性用量（５ｍｇ／ｋｇ／日）に非常に近い。その治療指数は非常に悪く、その使用は、頻繁かつ重度の副作用（食欲不振、頻脈、頻呼吸、食欲不振、麻痺、および死亡）を引き起こす。したがって、これらの毒性および危険性は、生後７日未満の子ウシでさらに顕著であり、この分子の実用的な使用を減少させる。チアゾリドファミリーの分子であるニタゾキサニドも、子ウシにおけるｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍに対するその有効性を示した。一方、ニタゾキサニド系の治療に関連する下痢および多数の副作用の頻繁な持続、ならびに場合によっては高い死亡率も認められた。これらの副作用は、共生細菌叢に対する分子の作用に起因すると推測されている。これらの影響を考慮すると、この分子の使用は、生産動物では推奨されない。

【0007】

Ａｙｄｏｇｄｕ ｅｔ ａｌ．も、２つの他の分子、キナゾリノンファミリーの誘導体であるハロフギノン乳酸塩およびパロモマイシンを、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍに自然に感染した子ウシの治療におけるそれらの有効性を比較することによって検査した。より具体的には、Ａｙｄｏｇｄｕ ｅｔ ａｌ．は、７日間１００μｇ／ｋｇ／日のハロフギノン乳酸塩の用量、および７日間７０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量（Ｇａｂｂｒｏｃｏｌ（登録商標））に対応する１００ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩用量の治療有効性を示した。しかしながら、試験した用量におけるこれらの分子は、感染を完全に排除することができず、したがって、予防目的により適しているであろう。加えて、少なくとも７日間の長期間にわたるこれらの連続的な治療は、その適用が獣医師または飼育者にとって比較的制限的であり、耐性の問題を明らかにし得る。

【0008】

いくつかの有望な結果にもかかわらず、これまで、臨床徴候および寄生虫感染を永続的に制御することができる治療はない。ある特定の薬剤の使用は、寄生虫を完全に根絶することなく、オーシストの排泄および臨床徴候を低減することができる。加えて、寄生虫感染は、家畜の栄養への影響および発育を損なう著しい体重減少と相関している場合が非常に多い。

【0009】

したがって、クリプトスポリジウム症を治療すること、およびこの寄生虫疾患に関連する臨床徴候を改善することの両方を可能にする、新しい有効かつ非耐性の治療を開発する必要性が今日も残っている。

【発明の概要】

【0010】

この文脈において、本発明者らは、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症を予防および／または治療するための新しい、より有効な治療を提案した。より具体的には、本発明者らは、より高い用量、すなわち、１００ｍｇ／ｋｇ／日超（７０ｍｇ／ｋｇ／日超の用量のパロモマイシンに対応する）でのパロモマイシン硫酸塩の使用により、寄生虫感染を効果的かつより迅速に根絶することが可能になり、同時に、クリプトスポリジウム症に罹患している非ヒト哺乳動物の臨床徴候を迅速に改善することが可能になったことを実証した。これらのより短い期間の有効な治療は、使用者にとって制限がより少ないことに加えて、特に同じ農場からの非ヒト哺乳動物にとっての汚染および増殖のリスクを低減するという利点を有する。これらのより短い期間の有効な治療は、パロモマイシンに耐性のある寄生虫の出現を制限することもできる。

【0011】

したがって、本発明は、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症の予防および／または治療における使用を目的とする、パロモマイシンまたはその薬学的に許容される塩を含む獣医学的組成物に関し、組成物は、当該非ヒト哺乳動物に、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で３～６日間投与される。

【0012】

本発明の特定の実施形態によると、パロモマイシン用量は、８４～１２６ｍｇ／ｋｇ／日、９１～１１９ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは９８～１１２ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の好ましい実施形態によると、パロモマイシン用量は、約１０５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0013】

本発明の別の特定の実施形態によると、薬学的に許容されるパロモマイシン塩は、硫酸塩である。

【0014】

したがって、本発明の別の目的は、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症の予防および／または治療における使用を目的とする、パロモマイシン硫酸塩を含む獣医学的組成物に関し、組成物は、当該非ヒト哺乳動物に、１１４．３～２００ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩用量で３～６日間投与される。好ましい実施形態によると、パロモマイシン硫酸塩用量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0015】

別の特定の実施形態によると、本発明に従って使用される組成物は、３～５日間、好ましくは５日間投与される。好ましくは、組成物は、１日１回投与される。

【0016】

別の特定の実施形態によると、本発明に従って使用される組成物は、経口投与される。

【0017】

本発明の好ましい実施形態によると、非ヒト哺乳動物は、ウシ、ブタ、ヤギ、またはヒツジ、好ましくはウシである。さらにより好ましい実施形態によると、非ヒト哺乳動物は、新生であるか、あるいは最高２１日齢、好ましくは最高１４日齢、さらにより好ましくは２もしくは３日齢または６～１３日齢、好ましくは７～１０日である。有利に、非ヒト哺乳動物は、子ウシである。

【0018】

別の特定の実施形態によると、本発明に従って使用される組成物は、少なくとも１つの賦形剤も含む。本発明の別の特定の実施形態によると、組成物は、溶液である。

【0019】

本発明の別の目的は、オーシストの排泄を低減および／または排除するための、本出願で定義される組成物の使用に関する。本発明の別の目的は、脱水状態を低減および／または排除するための、本出願で定義される組成物の使用に関する。本発明のさらなる目的は、下痢を治療および／または予防するための、本出願で定義される組成物の使用に関する。本発明の別のさらなる目的は、１日の体重増加を増加させるための、本出願で定義される組成物の使用に関する。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】対照群７５、１００、および１５０のＤｔ０～Ｄｔ５の糞便スコアの展開。

【図2】対照群７５、１００、および１５０のＤｔ０～Ｄｔ５の脱水スコアの展開。

【図3】対照群７５、１００および１５０のＤｔ０～Ｄｔ１０のオーシストの平均数の展開。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本出願に開示される本発明は、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症を予防および／または治療するための、先行技術で一般的に使用されるものよりも高い用量、すなわち、７０ｍｇ／ｋｇ／日超、好ましくは８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日での、パロモマイシン、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを含む獣医学的組成物の日常的な使用に関する。本発明はまた、好ましくはクリプトスポリジウム症に罹患している、非ヒト哺乳動物におけるＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍを根絶または排除するためのその使用のための、本出願に開示される獣医学的組成物に関する。本発明はまた、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍを根絶または排除するための方法にも関し、方法は、本出願に開示される獣医学的組成物を、好ましくはクリプトスポリジウム症に罹患している、非ヒト哺乳動物に投与することを含む。

【0022】

したがって、本発明は、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症の予防および／または治療における使用のための、パロモマイシンまたはその薬学的に許容される塩を含む獣医学的組成物に関し、組成物は、当該非ヒト哺乳動物に、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で３～６日間投与される。本発明はまた、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症の予防および／または治療における使用のための、パロモマイシンまたはその薬学的に許容される塩に関し、パロモマイシンまたはその薬学的に許容される塩は、非ヒト哺乳動物に、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で３～６日間投与される。本発明はまた、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症を治療するための方法に関し、方法は、この非ヒト哺乳動物において、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量もしくはその薬学的に許容される塩、または当該用量を含む獣医学的組成物を３～６日間投与することを含む。本発明はまた、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症を治療するための獣医学的組成物の製造のための、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、組成物は、当該非ヒト哺乳動物に３～６日間投与される。

【0023】

本発明の特定の実施形態によると、パロモマイシン用量は、８４～１２６ｍｇ／ｋｇ／日、９１～１１９ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは９８～１１２ｍｇ／ｋｇ／日である。好ましい実施形態によると、パロモマイシン用量は、約１０５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0024】

本発明の文脈において、「治療」および「治療すること」という用語は、広い意味では、下痢、脱水、一般的な健康状態、１日の体重増加、および行動など、疾患、疾患に関連する障害または臨床徴候、この場合は、クリプトスポリジウム症の改善、予防、治癒を意味する。「クリプトスポリジウム症の治療」という用語はまた、非ヒト哺乳動物におけるＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍなどのクリプトスポリジウム症の原因となる寄生虫の制御、すなわち、根絶、排除、または低減を意味する。これはまた、非ヒト哺乳動物におけるＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍなどのクリプトスポリジウム症の原因となる寄生虫のオーシストの排泄の制御、すなわち、オーシストの排泄の低減またはさらには排除を意味する。

【0025】

特定の実施形態では、これらの発現には、クリプトスポリジウム症に対する非ヒト哺乳動物の治療的処置が含まれる。「治癒的処置」という用語は、非ヒト哺乳動物がクリプトスポリジウム症に対して治癒されることを可能にする処置を意味する。特に、治療される非ヒト哺乳動物は、好ましくは０に等しい糞便スコア、および／または一般的な健康状態スコア、および／または水和スコア、および／または最小の臨床的回復スコアを有する。

【0026】

別の特定の実施形態によると、これらの発現は、クリプトスポリジウム症に対する非ヒト哺乳動物の予防的処置を含む。第１の態様によると、予防的処置とは、非ヒト哺乳動物がクリプトスポリジウム症を引き起こすか、またはその原因となる薬剤に曝露されるか、またはそれと接触する前に行われる処置を意味する。したがって、予防的処置は、クリプトスポリジウム症を発症する非ヒト哺乳動物のリスクを低減する。したがって、「治療」および／または「予防」という用語はまた、クリプトスポリジウム症に対する、またはその障害のうちの少なくとも１つに対する非ヒト哺乳動物の保護を意味することができる。第２の態様によると、予防的処置はまた、クリプトスポリジウム症に罹患している非ヒト哺乳動物において行われる処置を意味する。病気の対象において行われる治療は、その環境におけるクリプトスポリジウム症の原因となる寄生虫を制御し、かつ周囲の健康な対象における感染および汚染のリスクを低減することを可能にし、したがってクリプトスポリジウム症の拡大を制限することに寄与することができる。

【0027】

パロモマイシンは、アミノグリコシドのグループに属する抗生物質化合物である。これは、メッセンジャーＲＮＡの翻訳に作用するため、タンパク質合成を中断する。その抗菌活性は、主にリボソームとのその不可逆的な相互作用に起因する。パロモマイシンは、グラム陽性およびグラム陰性細菌に対して広範囲の活性を示す。したがって、これは特に、そのパロモマイシン硫酸塩（Ｇａｂｂｒｏｖｅｔ（登録商標）、Ｐａｒｏｆｏｒ（登録商標））の形態で３～５日間、２５～５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ブタおよび離乳前の動物におけるＥ．ｃｏｌｉおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａによって引き起こされる胃腸感染に対する治療で使用される。導入部に示されるように、これはまた、子ウシにおけるクリプトスポリジウム症に対して使用されるが、本発明で使用されるものよりも低い用量を使用し、かつ最長７日間のより長い期間の治療で使用される。

【0028】

「薬学的に許容される塩」という用語は、有機塩および無機塩の両方を意味する。無機塩の代表的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩が挙げられる。有機塩の代表的な例としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。好ましくは、薬学的に許容される塩は、硫酸塩である。好ましい実施形態によると、本発明に従って使用されるパロモマイシンは、パロモマイシン硫酸塩の形態である。

【0029】

本発明によると、パロモマイシンは、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で非ヒト哺乳動物に投与される。本出願に開示されるように、パロモマイシン用量は、１日当たり非ヒト哺乳動物体重１キログラム当たりに投与されるパロモマイシンの重量による量に対応する。パロモマイシンの重量による量は、パロモマイシンそれ自体の、すなわち、投与されるパロモマイシン形態（塩形態など）を考慮しない重量による量に対応する。当業者が、使用されるパロモマイシンの形態に従って量を適応させる方法を知ることが理解される。例えば、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のパロモマイシンは、１１４．３ｍｇ／ｋｇ／日～２００ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩用量に対応する。８０、８４、９１、９８、１０５、１１２、１１９、１２６、および１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量は、それぞれ、１１４．３、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、および２００ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩用量に対応する。

【0030】

したがって、本発明はまた、非ヒト哺乳動物におけるクリプトスポリジウム症の予防および／または治療における使用を目的とする、パロモマイシン硫酸塩を含む獣医学的組成物に関し、組成物は、当該非ヒト哺乳動物に、１１４．３～２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１２０～２００ｍｇ／ｋｇ／日、１２０～１８０ｍｇ／ｋｇ／日、１３０～１７０ｍｇ／ｋｇ／日、１４０～１６０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩用量で３～６日間投与される。好ましくは、パロモマイシン硫酸塩用量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0031】

「約」という用語は、当業者によって理解され、使用される文脈に応じてある程度変化し得る。この用語のある特定の使用は、文脈に応じて当業者には明確でないが、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス２０％、好ましくはプラスまたはマイナス１０％を意味する。

【0032】

パロモマイシンもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む組成物は、本明細書に指定される用量で１～６日間、１～５日間、２～６日間、２～５日間、３～６日間、および３～５日間、非ヒト哺乳動物に投与され得る。本発明の文脈において、上記で定義されるようなＸ～Ｙ日間の投与は、最小Ｘ日間および最大Ｙ日間の投与を意味する。換言すれば、治療は、少なくともＸ日間および最長Ｙ日間適用される。したがって、１～６日間の投与は、少なくとも１日間および最長６日間、すなわち、１、２、３、４、５、または６日間の投与を意味する。次いで、６日目に投与が行われた後に治療が停止される。

【0033】

より具体的には、パロモマイシンもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む組成物は、本出願に指定される用量で３～６日間、非ヒト哺乳動物に投与される。したがって、パロモマイシン、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つは、時間Ｔ０（Ｄｔ０）で非ヒト哺乳動物に投与され、次いで、１日後または２４時間後の時間Ｔ１（Ｄｔ１）で再び投与される。したがって、治療は、Ｔ０から３～６日間、すなわち３、４、５、または６日間、好ましくは３～５日間、毎日繰り返される。本発明の好ましい実施形態によると、パロモマイシン、もしくはその薬学的に許容される塩のうちの１つ、またはそれらを含む組成物は、３日間、４日間、および好ましくは５日間投与される。

【0034】

パロモマイシンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または数回、好ましくは１日１回投与され得る。本発明の好ましい実施形態によると、パロモマイシン、もしくはその薬学的に許容される塩のうちの１つ、またはそれらを含む組成物は、３～６日間、３～５日間、３日間、４日間、および好ましくは５日間投与される。

【0035】

本発明で使用される獣医学的組成物は、経口、または静脈内、筋肉内、および皮下注射によるものを含む非経口などの当業者に既知の任意の投与経路によって投与され得る。本発明の好ましい実施形態によると、組成物は、経口投与される。経口投与の文脈において、組成物は、非ヒト哺乳動物に直接投与されてもよく、または食物と混合して投与されてもよい。

【0036】

特定の実施形態によると、本出願に開示される組成物はまた、賦形剤を含む。「賦形剤」という用語は、クリプトスポリジウム症に対してそれ自体活性ではなく、かつ非ヒト哺乳動物によって耐容性良好である、すなわち、副作用を引き起こさない、組成物中に存在する任意の成分を意味する。賦形剤の例として、当業者に既知のすべての獣医学的賦形剤、特に溶媒、可溶化剤、界面活性剤、抗酸化剤、増粘剤、防腐剤、および消泡剤のクラスに属するものについて言及することができるが、これらに限定されない。

【0037】

本発明の好ましい実施形態によると、少なくとも１つの賦形剤は、無水コロイドシリカ、グルコース一水和物、ベンジルアルコール、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびエデト酸二ナトリウムから選択される。

【0038】

本発明で使用される獣医学的組成物は、当業者に既知の任意の形態で製剤化され得る。例えば、組成物は、液体形態、好ましくは溶液またはエマルションの形態であってもよい。組成物はまた、固形形態であってもよく、好ましくは、ゲル、ペースト、粉末、錠剤、カプセル、顆粒、カプレット、またはピルの形態であってもよい。明らかに、当業者は、考慮される製剤および投与経路に従って賦形剤の割合および性質を調整する方法を知るであろう。本発明の特定の実施形態によると、組成物は、粉末または溶液である。本発明の好ましい実施形態によると、組成物は、溶液である。

【0039】

本発明は、任意の動物、より具体的には任意の非ヒト哺乳動物の治療に好適である。本発明の特定の実施形態によると、非ヒト哺乳動物は、ウシ、ブタ、ヤギ、またはヒツジ、好ましくはウシ、有利には子ウシである。本発明のさらにより特定の実施形態によると、非ヒト哺乳動物は、新生であるか、または最高２１日齢、好ましくは最高１４日齢である。好ましい実施形態によると、非ヒト哺乳動物は、２または３日齢である。別の好ましい実施形態によると、非ヒト哺乳動物は、６～１３日齢、好ましくは７～１０日齢である。本発明のさらにより好ましい実施形態によると、非ヒト哺乳動物は、新生または最高４日齢、好ましくは２もしくは３日齢のウシまたは子ウシである。本発明の別のさらにより好ましい実施形態によると、非ヒト哺乳動物は、最高１４日齢、好ましくは６～１３日齢、およびさらにより好ましくは７～１０日齢のウシまたは子ウシである。

【0040】

本発明の好ましい目的は、ウシにおけるクリプトスポリジウム症の予防および／または治療における使用を目的とする、パロモマイシン硫酸塩、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを含む獣医学的組成物であり、組成物は、１１４．３～２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１２０～２００ｍｇ／ｋｇ／日、１２０～１８０ｍｇ／ｋｇ／日、１３０～１７０ｍｇ／ｋｇ／日、１４０～１６０ｍｇ／ｋｇ／日、およびさらにより好ましくは約１５０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩用量で、３～６日間、好ましくは３～５日間、およびさらにより好ましい方法で５日間、当該ウシに経口投与される。

【0041】

本発明のさらなる目的は、オーシストの排泄を低減および／または排除するための、本出願に開示される使用のための獣医学的組成物に関する。本発明はまた、脱水状態を低減および／または排除するための、本出願に開示される使用のための獣医学的組成物に関する。本発明はまた、下痢を治療および／または予防するための、本出願において開示される使用のための獣医学的組成物に関する。本発明はまた、１日の体重増加を増加させるための、本出願において開示される使用のための獣医学的組成物に関する。

【0042】

別のさらなる目的は、オーシストの排泄を低減および／または排除するための方法に関し、方法は、クリプトスポリジウム症に罹患している非ヒト哺乳動物において、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で、パロモマイシンまたはその薬学的に許容される塩を含有する獣医学的組成物を３～６日間投与することを含む。別の目的はまた、脱水状態を低減および／または排除するための方法に関し、方法は、クリプトスポリジウム症に罹患している非ヒト哺乳動物において、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で、パロモマイシン、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを含有する獣医学的組成物を３～６日間投与することを含む。別の目的はまた、下痢を治療および／または予防するための方法に関し、クリプトスポリジウム症に罹患している非ヒト哺乳動物において、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で、パロモマイシン、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを含有する獣医学的組成物を３～６日間投与することを含む。さらに別の目的は、クリプトスポリジウム症に罹患している非ヒト哺乳動物の１日の体重増加を増加させるための方法に関し、方法は、当該非ヒト哺乳動物において、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で、パロモマイシン、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを含有する獣医学的組成物を３～６日間投与することを含む。

【0043】

本発明の他の態様および利点は、以下の実施例を読むことによって明らかになり、実施例は、例示的であり限定的ではないと考えられるべきである。

【実施例】

【0044】

材料および方法
組成物
本研究で使用した組成物は、２００ｍｇ／ｍＬのパロモマイシン硫酸塩（１４０ｍｇ／ｍＬのパロモマイシンに対応する）を含有する経口溶液であった。７５、１００、および１５０ｍｇ／ｋｇの異なる用量のパロモマイシン硫酸塩を、２００ｍｇ／ｍＬのパロモマイシン硫酸塩でこの経口溶液から得た。

【0045】

処置
２～４日齢の３５頭の子ウシに、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍの約１０^６個の胞子形成オーシストを接種した。次いで、子ウシを以下の４つの群に分け、Ｄｔ０（０日目）に以下の条件で処置した。
－９頭の未処置の子ウシ（対照群）、
－７５ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩で５日間処置した９頭の子ウシ（群７５）、
－１００ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩で５日間処置した９頭の子ウシ（群１００）、および
－１５０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩で５日間処置した９頭の子ウシ（群１５０）。

【0046】

結果
１．臨床徴候
下痢（糞便スコア）
糞便の硬さをＤｔ０、次いで、Ｄｔ５まで１日２回（朝食前および午後）分析した。以下の観察結果に基づいて、０～２のスコアを割り当てた。
－スコア０：正常な糞便
－スコア１：下痢
－スコア２：水様下痢（糞便なし）
図１の結果は、処置開始後１日目から、対照群７５および１００と比較して、群１５０についてより低い糞便スコアを示す。

【0047】

以下の表１の結果は、処置中の各群の糞便スコアを記載する。より良好な糞便スコア（すなわち、より低い）が、治療の５日後に群１５０について得られる。

【表1】

【0048】

一般的な健康状態スコア
子ウシの一般的な健康状態をＤｔ０、次いで、Ｄｔ５まで１日２回（朝食前および午後）観察した。以下の観察結果に基づいて、０～３のスコアを割り当てた。
－スコア０：機敏かつ活発な子ウシ
－スコア１：中程度に元気のない子ウシ（垂れ下がった耳、および刺激に対してわずかに非感受性）
－スコア２：元気のない子ウシ（垂れ下がった耳および頭、ならびに立っていることに興味がない）
－スコア３：横たわっている子ウシ（立つことができない）

【0049】

以下の表２の結果は、処置中の各群の子ウシの一般的な健康状態の展開を記載する。より良好な一般的な健康状態スコアが、処置の開始後の最初の１２時間からの群１５０について得られる。

【表2】

【0050】

水和スコア
水和スコアを、Ｄｔ０～Ｄｔ５の朝食前に１日１回測定した。以下の観察結果に基づいて、０～３のスコアを割り当てた。
－スコア０：正常な水和状態、１秒未満の皮下脂肪厚
－スコア１：わずかな脱水、わずかにくぼんだ目、および２秒以下の皮下脂肪厚
－スコア２：中等度の脱水、くぼんだ目、乾燥した鼻口部、２秒超および５秒未満の皮下脂肪厚
－スコア３：重度の脱水、重度の眼球陥入、５秒超の皮下脂肪厚
図２の結果は、対照群７５および１００と比較して、群１５０についてより低い水和スコア（すなわち、より良好な水和）を示す。

【0051】

臨床的治癒
臨床的治癒を上記の臨床データから計算し、試験した用量の有効性を決定することを可能にした。子ウシは、０の糞便スコア、０の一般的な健康状態スコア、および０の水和スコアを有する場合に治癒されたとみなされる。

【0052】

以下の表３の結果は、処置中の各群の子ウシの臨床的治癒の展開を記載する。より良好な臨床的治癒が、処置中に群１５０について観察される。

【表3】

【0053】

２．オーシスト数
糞便試料を、Ｄｔ０～Ｄｔ１０の午前中に毎日採取した。Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍオーシストの定量分析を、Ｍｅｒｉｄｉａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製のＭｅｒｉｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬を用いて行った。

【0054】

図３の結果は、対照群７５および１００と比較して、群１５０について試料中に存在するオーシストの数がはるかに少ないことを示す。したがって、これは、群１５０が対照群７５および１００よりも少ないオーシストを排泄することを実証する。

【0055】

３．体重
子ウシの１日の平均体重増加も、各群についてＤｔ０～Ｄｔ２１に計算した。この１日の体重増加の平均を以下の表４に示す。より良好な１日の体重増加が、処置中の群１５０について観察される。

【表4】

【0056】

所見
上記の実施例は、１５０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン硫酸塩用量（または１０５ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン）の投与を含む処置により、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍオーシストを接種された子ウシにおいて、臨床徴候（下痢、一般的な健康状態、水和）を改善し、オーシスト排泄を低減し、１日の体重増加を増加させることが可能になることを示す。したがって、本発明者らは驚くべきことに、８０～１４０ｍｇ／ｋｇ／日のパロモマイシン用量で、パロモマイシン、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを３～６日間使用することにより、クリプトスポリジウム症、ならびにこの疾患に関連する臨床徴候を完全に、より効果的に、かつより迅速に治療することが可能になることを実証した。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】