特表 2022-542923 ピロクトンオラミン顆粒の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-07

(54)【発明の名称】ピロクトンオラミン顆粒の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/89 20060101AFI20220930BHJP

   A61K 31/4412 20060101ALI20220930BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20220930BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220930BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20220930BHJP

   A61Q 5/02 20060101ALI20220930BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20220930BHJP

   A61K 8/41 20060101ALI20220930BHJP

【ＦＩ】

C07D213/89

A61K31/4412

A61K9/16

A61P17/00 101

A61K8/49

A61Q5/02

A61K47/18

A61K8/41

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2022505426

(86)(22)【出願日】2020-07-27

(85)【翻訳文提出日】2022-01-26

(86)【国際出願番号】 EP2020071162

(87)【国際公開番号】W WO2021018853

(87)【国際公開日】2021-02-04

(31)【優先権主張番号】19189413.8

(32)【優先日】2019-07-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】596081005

【氏名又は名称】クラリアント・インターナシヨナル・リミテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100069556

【弁理士】

【氏名又は名称】江崎 光史

(74)【代理人】

【識別番号】100111486

【弁理士】

【氏名又は名称】鍛冶澤 實

(74)【代理人】

【識別番号】100139527

【弁理士】

【氏名又は名称】上西 克礼

(74)【代理人】

【識別番号】100164781

【弁理士】

【氏名又は名称】虎山 一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100221981

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 大成

(72)【発明者】

【氏名】デュバラ・ミヒャエル

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン・リーザ

(72)【発明者】

【氏名】グレーシェン・マティアス

(72)【発明者】

【氏名】クルーク・ペーター

【テーマコード（参考）】

4C055

4C076

4C083

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C055AA17

4C055BA03

4C055BA06

4C055BA42

4C055CA01

4C055DA06

4C076AA31

4C076AA32

4C076BB31

4C076CC18

4C076DD50

4C076FF01

4C076GG12

4C083AC541

4C083AC542

4C083AC851

4C083AC852

4C083CC38

4C083DD16

4C083EE23

4C086AA10

4C086BC17

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA41

4C086NA20

4C086ZA90

4C086ZA92

(57)【要約】

本発明は、以下を含む、標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒を提供するための方法に関する：
ａ）ピロクトンオラミン結晶を圧縮して、圧密化物を形成すること；
ｂ）前記圧密化物を粉砕して、ピロクトンオラミンのバルク顆粒を形成すること。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下を含む、標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒を提供するための方法：
ａ）ピロクトンオラミン結晶を圧縮して、圧密化物を形成すること；
ｂ）前記圧密化物を粉砕して、ピロクトンオラミンのバルク顆粒を形成すること。

【請求項2】

以下をさらに含む、請求項１に記載の方法：
ｃ）標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒をバルク顆粒から分離すること。

【請求項3】

ａ）における圧縮が、２５ｂａｒ～２００ｂａｒの圧力で、好ましくは３０ｂａｒ～５０ｂａｒの圧力で行われる、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

圧縮ステップａ）において適用される圧力が、９８０ｋｇ／ｍ^３～１３００ｋｇ／ｍ^３の密度を有する圧密化物を成形するのに十分である、請求項１～３のいずれか１つに記載の方法。

【請求項5】

ｂ）において、粉砕が、シーブミル、好ましくはロータリーシーブミルまたは振動シーブミルで行われる、請求項１～４のいずれか１つに記載の方法。

【請求項6】

前記ロータリーシーブミルまたは振動シーブミルのメッシュが、１０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは７ｍｍ以下のメッシュサイズ、より好ましくは４ｍｍ以下のメッシュサイズ、さらにより好ましくは２ｍｍのメッシュサイズを有する、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記標的粒径範囲が、標的ｄ_５０範囲である、請求項１～６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項8】

前記標的ｄ_５０範囲が、０．２ｍｍ～８ｍｍ、好ましくは０．３ｍｍ～６ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～２．５ｍｍ、さらにより好ましくは０．５ｍｍ～２ｍｍである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

ｃ）において、標的粒径範囲にあるピロクトンオラミン顆粒の分離が以下を含む、請求項２～８のいずれか１つに記載の方法：
ｃ１）標的粒径範囲の上限に対応するメッシュサイズを有する第１の篩を使用してバルク顆粒に対して行われる任意の第１の分離、ここで、当該第１の分離は、前記の第１の篩を通過したピロクトンオラミン顆粒を含む中間生成物と、通過しなかった粗いピロクトンオラミン顆粒を含む残留物とをもたらす；
ｃ２）標的粒径範囲の下限に対応するメッシュサイズを有する第２の篩を使用して、前記の中間生成物に対してまたは第１の分離が存在しない場合にはバルク顆粒に対して行われる第２の分離、ここで、当該第２の分離は、前記の第２の篩を通過したピロクトンオラミン微粉と、通過しなかった標的粒径範囲にあるピロクトンオラミン顆粒とをもたらす。

【請求項10】

以下をさらに含む、請求項９に記載の方法：
ｄ）前記ピロクトンオラミン微粉を再循環させ、それらをａ）において圧縮するピロクトンオラミン結晶に加えること。

【請求項11】

第１の分離が行われた、請求項９または１０に記載の方法であって、以下をさらに含む、前記方法：
ｅ）残留物を粉砕すること；
ｆ）粉砕した残留物を再循環させ、それをａ）において圧縮するピロクトンオラミン結晶に加えること。

【請求項12】

ａ）における圧縮が、添加剤の非存在下で行われる、請求項１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【請求項13】

０．２ｍｍ～８ｍｍ、好ましくは０．３ｍｍ～６ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～２．５ｍｍ、さらにより好ましくは０．５ｍｍ～２ｍｍのｄ_５０を有する、ピロクトンオラミン顆粒。

【請求項14】

０．６～１．０、好ましくは０．７～１．０、より好ましくは０．８～１．０の、直径（Ｄ）と長さ（ｌ）との平均Ｄ／ｌ比を有する、請求項１３に記載のピロクトンオラミン顆粒。

【請求項15】

１．９ｍｍ以下のｄ_９０を有する、請求項１３または１４に記載のピロクトンオラミン顆粒。

【請求項16】

０．４ｍｍ以上のｄ_１０を有する、請求項１３～１５のいずれか１つに記載のピロクトンオラミン顆粒。

【請求項17】

４００ｋｇ／ｍ^３～６００ｋｇ／ｍ^３、好ましくは４５０ｋｇ／ｍ^３～５５０ｋｇ／ｍ^３、より好ましくは４７０ｋｇ／ｍ^３～５３０ｋｇ／ｍ^３の嵩密度を有する、請求項１３～１６のいずれか１つに記載のピロクトンオラミン顆粒。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒を提供する方法、および標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒に関する。

【背景技術】

【0002】

ＤＥ２２３４００９Ａ１（特許文献１）およびＤＥ１７９５２７０Ａ１（特許文献２）を参照すると、１－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２，４，４－トリメチル）－ペンチル－２（１Ｈ）－ピリドン，２－アミノエタノール塩（ピロクトンエタノールアミンまたはピロクトンオラミンとしても知られる）は、ふけの原因に対して有効な抗真菌活性剤である。パーソナルケア製品、例えばシャンプーにピロクトンオラミンを含ませることが知られている。ＤＥ１７９５２７０Ａ１には、ピロクトンオラミンの製造方法も記載されている。

【0003】

ピロクトンオラミンは、パーソナルケア製品に添加し得る結晶の形態で存在する。上記で言及した方法などの方法によって製造された市販のピロクトンオラミンは、典型的には、約１：７の直径／長さ（ｄ／ｌ）比および約１００マイクロメートルの範囲にメジアン直径（ｄ_５０）を有する一次結晶を有する。一次結晶は結晶化プロセスの間であるが、さらなる処理およびバルクハンドリングステップの前に形成される結晶である。このようなさらなる処理およびバルク量でのハンドリングの後、結晶は寸法を変化させ得る。特に、一次結晶は、砕けたり、壊れたりするおそれがあり、その結果、そのようなバルク量に関してのｄ_５０は、一次結晶に関するｄ_５０よりも小さくなり得る。このようなバルク量のピロクトンオラミン結晶は、特に貯蔵中に、一緒に集まって凝集塊を形成し得る。凝集現象は、バルク結晶を取り扱い、処理する際に困難を引き起こし得る。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】ＤＥ２２３４００９Ａ１

【特許文献2】ＤＥ１７９５２７０Ａ１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、このような背景のもとに発明されたものである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

第１の態様によると、本発明は、以下を含む、標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒を提供するための方法に関する：
ａ）ピロクトンオラミン結晶を圧縮して、圧密化物（ｃｏｍｐａｃｔａｔｅ）を形成すること；
ｂ）前記圧密化物を粉砕して、ピロクトンオラミンのバルク顆粒を形成すること。
有利には、前記方法はさらに、以下を含む：
ｃ）標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒を、前記バルク顆粒から分離すること。

【0007】

理論に束縛されることを望むものではないが、特定の粒径範囲、特に一次結晶よりも大きい粒径を含む特定の範囲は、貯蔵の間に、より流動性のままであり、凝集しにくいと考えられる。

【0008】

ａ）における圧縮は、添加剤の非存在下または存在下で行うことができる。一実施態様によれば、添加剤または他の材料を含まない純粋なピロクトンオラミン結晶が、ａ）で圧縮される。一実施態様では、ａ）における圧縮は、添加剤の非存在下で行われる。一実施態様では、ａ）における圧縮は、可塑剤（ｐｌａｓｔｉｆｉｅｒｓ）および滑沢剤の非存在下で行われる。別の実施態様によれば、前記ピロクトンオラミン結晶は、添加剤、例えば可塑剤または滑沢剤と混合される。この場合に使用し得る適切な添加剤には、ポリエチレングリコール、ステアリン酸またはエチレングリコールジステアレートが含まれる。ａ）における圧縮は、水の非存在下または存在下で行うことができる。ａ）における圧縮において、水の量は、典型的には、３％未満、好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満、特に好ましくは０．５％未満である。

【0009】

本発明の第１の態様の一実施態様によれば、ａ）における圧縮は、２５ｂａｒ～２００ｂａｒの圧力で、好ましくは３０ｂａｒ～５０ｂａｒの圧力で行われる。

【0010】

本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、圧縮ステップａ）において適用される圧力は、９２０ｋｇ／ｍ^３～１３００ｋｇ／ｍ^３の密度を有する圧密化物を形成するのに十分である。完全を期すために、これは、圧密化物の実際密度であり、嵩密度ではない。

【0011】

本明細書で使用されるような「圧密化物（ｃｏｍｐａｃｔａｔｅ）」という用語は、当業者に周知である。圧密化物は、任意の形態であり得る。例えば、圧密化物は、ブリケット（ｂｒｉｑｕｅｔｔｅｓ）、シガー（ｃｉｇａｒｓ）、タブレット（ｔａｂｌｅｔｓ）または「フレーク（Ｓｃｈｕｅｌｐｅｎ）」の形態であり得る。好ましくは、前記圧密化物は、ブリケットまたは「フレーク（Ｓｃｈｕｅｌｐｅｎ）」の形態にある。特に好ましくは、前記圧密化物は、ブリケットの形態にある。また特に好ましくは、前記圧密化物は、「フレーク（Ｓｃｈｕｅｌｐｅｎ）」の形態にある。

【0012】

本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｂ）において、粉砕は、シーブミル（ｓｉｅｖｅ ｍｉｌｌ）、例えばロータリーシーブミル（ｒｏｔａｒｙ ｓｉｅｖｅ ｍｉｌｌ）または振動シーブミル（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ ｓｉｅｖｅ ｍｉｌｌ）で行われる。そのような場合、シーブミルのメッシュは、１０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは７ｍｍ以下のメッシュサイズ、より好ましくは４ｍｍ以下のメッシュサイズ、さらにより好ましくは２ｍｍのメッシュサイズを有し得る。しかしながら、シーブミルを使用することは必須ではなく、当業者は代替の粉砕装置を選択することができるだろう。

【0013】

標的粒径範囲は、当業者によって選択される適切な測定基準に従って決定され得る。一実施態様によれば、測定基準は、標的ｄ_５０範囲である。この実施態様によれば、標的ｄ_５０範囲は、適切には、０．２ｍｍ～８ｍｍ、好ましくは０．３ｍｍ～６ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～２．５ｍｍ、さらにより好ましくは０．５ｍｍ～２ｍｍであることができる。

【0014】

有利には、本発明の第１の態様によれば、前記方法は、さらに以下を含む：
ｃ）標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒をバルク顆粒から分離する。

【0015】

一実施態様では、ｃ）において、標的粒径範囲にあるピロクトンオラミン顆粒の分離は以下を含む：
ｃ１）標的粒径範囲の上限に対応するメッシュサイズを有する第１の篩を使用してバルク顆粒に対して行われる任意の第１の分離、ここで、当該第１の分離は、前記の第１の篩を通過したピロクトンオラミン顆粒を含む中間生成物と、通過しなかった粗いピロクトンオラミン顆粒を含む残留物とをもたらす；
ｃ２）標的粒径範囲の下限に対応するメッシュサイズを有する第２の篩を使用して、前記の中間生成物に対してまたは第１の分離が存在しない場合にはバルク顆粒に対して行われる第２の分離、ここで、当該第２の分離は、前記の第２の篩を通過したピロクトンオラミン微粉と、通過しなかった標的粒径範囲にあるピロクトンオラミン顆粒とをもたらす。

【0016】

別の実施態様によれば、第１の分離は、振動ふるい（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ ｓｉｅｖｅ）またはエアジェットふるい（ａｉｒ ｊｅｔ ｓｉｅｖｅ）を用いて行われ、および／または第２の分離は、振動ふるいまたはエアジェットふるいを用いて行われる。ｂ）における粉砕が、特定のサイズ未満の顆粒を高精度で生成することを可能にするミル、例えば、シーブミルで行われる場合、第１の分離は、それがミル中で効果的に行われ得るので、必要ではないかもしれない。しかしながら、その場合でもなお第１の分離を行うことが望ましいかもしれず、なぜなら、小さい割合の、標的粒径範囲の上限よりも大きい顆粒が、例えばそれらが針状物として成形されている場合には、ミル、例えばシーブミルを通過し得るからである。

【0017】

有利には、本発明の第１の態様によれば、前記方法は、さらに以下を含む：
ｄ）ピロクトンオラミン微粉を再循環させ、それらをａ）で圧縮する前記ピロクトンオラミン結晶に添加すること。

【0018】

有利には、本発明の第１の態様によれば、第１の分離が行われた場合、前記方法はさらに以下を含む：
ｅ）残留物を粉砕すること；
ｆ）粉砕した残留物を再循環させ、それをａ）で圧縮する前記ピロクトンオラミン結晶に添加すること。

【0019】

これらの再循環ステップの一方または両方を行うことが、最終製品の顆粒の製造に必須ではないが、より緻密な圧密化物、従ってより緻密な顆粒を提供することが観察される。これは少なくとも部分的には、再循環生成物が予備圧密されているという事実のためである。再循環は、標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒の収率を改善し、なぜならば、再循環は生成物の浪費がより少ないだけでなく、より緻密な圧密化物（および顆粒）は脆さがより少ないためである。

【0020】

本発明の第２の態様によれば、０．２ｍｍ～８ｍｍ、好ましくは０．３ｍｍ～６ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～２．５ｍｍ、さらにより好ましくは０．５ｍｍ～２ｍｍのｄ_５０を有するピロクトンオラミン顆粒が提供される。

【0021】

一実施態様によれば、ピロクトンオラミン顆粒は、０．６以上、好ましくは０．７以上、特に好ましくは０．８以上の、直径（Ｄ）と長さ（ｌ）との平均Ｄ／ｌ比を有する。一実施態様によれば、ピロクトンオラミン顆粒は、０．６～１．０、好ましくは０．７～１．０、特に好ましくは０．８～１．０の、直径（Ｄ）と長さ（ｌ）との平均Ｄ／ｌ比を有する。理論に束縛されることを望むものではないが、より「四角い（ｓｑｕａｒｅ）」または立方体の粒子は、貯蔵中により流動性なままであり得、より凝集しにくいと考えられる。

【0022】

別の実施態様によれば、前記のピロクトンオラミン顆粒は、１．９ｍｍ以下のｄ_９０を有する。

【0023】

さらなる実施態様によれば、前記のピロクトンオラミン顆粒は、０．４ｍｍ以上のｄ_１０を有する。

【0024】

別の実施態様によれば、ピロクトンオラミン顆粒は、４００ｋｇ／ｍ^３～６００ｋｇ／ｍ^３、好ましくは４５０ｋｇ／ｍ^３～５５０ｋｇ／ｍ^３、より好ましくは４７０ｋｇ／ｍ^３～５３０ｋｇ／ｍ^３の嵩密度を有する。

【0025】

本明細書では、本発明の全ての態様の全ての実施態様におけるのを含めて、別段の特定がない限り、以下の定義が適用される。

【0026】

本明細書で使用される粒径分布測定に関連して、ｄ_５０、ｄ（５０）またはＤ５０、すなわちメジアンは、母集団の半分がこの値未満である直径として定義される。同様に、母集団の１０％は、ｄ_１０、ｄ（１０）またはＤ１０直径未満であり、母集団の９０％は、ｄ_９０、ｄ（９０）またはＤ９０直径未満である。別段の記載がない限り、ｄ_５０、ｄ_１０、ｄ_９０値は、体積分布に基づく。

【0027】

全てのパーセントは、組成物全体の重量（ｗ／ｗ）による。全ての比は重量比である。「重量％」は、重量によるパーセントを意味する。「部」への言及、例えば１部のＸと３部のＹとの混合物は、重量による比である。「ＱＳ」または「ＱＳＰ」は、１００％または１００ｇのために十分な量を意味する。＋／－は、標準偏差を示す。全ての範囲は、包含的であり、組み合わせ可能である。有効数字の数は、示した量に関しても、測定の精度に関しても限定を与えるものではない。全ての測定は、２３℃および周囲条件で行われると理解され、ここで、「周囲条件」は１気圧（ａｔｍ）の圧力および５０％の相対湿度下であることを意味する。「相対湿度」は、同じ温度および圧力での飽和水分レベルと比較した空気の水分含有量の比率（パーセントとして表される）を示す。相対湿度は、湿度計、特にＶＷＲ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのプローブ湿度計を用いて測定することができる。本明細書において、「分（ｍｉｎ）」は「分（ｍｉｎｕｔｅ）」または「分（ｍｉｎｕｔｅｓ）」を意味する。本明細書において、「モル（ｍｏｌ）」はモルを意味する。本明細書において、数字に続く「ｇ」は、「グラム（ｇｒａｍ）」または「グラム（ｇｒａｍｓ）」を、「ｋｇ」は、「キログラム（ｋｉｌｏｇｒａｍ）」または「キログラム（ｋｉｌｏｇｒａｍｓ）」を意味する。本明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、他のステップおよび他の成分を追加できることを意味する。本明細書において記載される実施態様および態様は、不適合が言及されない限り、組み合わせて明確に例示されていないにもかかわらず、他の実施態様および／または態様の要素、特徴または構成成分を含み得るか、またはこれらと組み合わせ可能であり得る。「少なくとも１つの実施態様において」は、本発明の１つまたは複数の実施態様、任意選択的に全ての実施態様または実施態様の大きな部分集合が、続いて記載される特徴を有することを意味する。「分子量」または「Ｍ．Ｗｔ．」または「ＭＷ」および文法上の等価物は、数平均分子量を意味する。

【0028】

以下、添付の図面を参照して本発明をさらに説明する：

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】図１は、本発明による方法に付されなかったピロクトンオラミンの結晶の、粒子の体積分布密度ｑ（左側ｙ軸）および体積累積分布Ｑ（ｒ）（右側ｙ軸）対直径（ｘ軸）を示す。

【図2】図２は、本発明による方法に付したピロクトンオラミンの顆粒の、粒子の体積分布密度ｑ（左側ｙ軸）および体積累積分布Ｑ（ｒ）（右側ｙ軸）対直径（ｘ軸）を示す。

【図3】図３は、本発明によるいくつかのピロクトンオラミン顆粒の顕微鏡画像を示す。前記画像は、後述する方法での幅および長さの測定を行うのに備えて、レチクルスケールを用いて４つの部分に分割される。

【0030】

ピロクトンオラミン結晶のための粒径分布（ＰＳＤ）測定方法
ピロクトンオラミン結晶（出発材料）のＰＳＤを測定するために、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ－９５０粒径分析装置を、結晶の直径、体積分布密度および体積累積分布を測定するために使用した。分析装置は、分布を測定するためにレーザー回折法（ＩＳＯ １３３２０：２００９、フラウンホーファー回折法）を使用し、直径に対する、粒子によって散乱した光の強度の正比例性に基づいている。さらに、散乱角は直径に反比例し、その逆も同様である。

【0031】

分析の準備において、必要量の結晶を１ｍｍのメッシュサイズを有する篩上に置く。結晶を１．５ｍｍの振幅で３分間篩にかける。

【0032】

必要量の篩掛けした結晶を、乾燥分散ユニットのガター（ｇｕｔｔｅｒ）に加えた。

【0033】

以下のパラメーターを用いて、ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ－９５０粒径分析装置で３回の測定を行った：
・ガターの初期値８５－１１０（ユニットレス）、自動制御
・分散圧力０．３ＭＰａ

【0034】

３つの測定値をソフトウェアを用いて組み合わせて、平均測定値を形成する。分析のために、ｄ_１０、ｄ_５０およびｄ_９０体積フラクションに焦点を当てる。

【0035】

ピロクトンオラミン顆粒の粒径分布測定方法
本発明に従って圧縮されたピロクトンオラミン顆粒に関して、顆粒の直径、体積分布密度および体積累積分布を測定するために、Ｒｅｔｓｃｈ Ｓｉｅｖｅ Ｍａｓｃｈｉｎｅ「ＡＳ２００ Ｃｏｎｔｒｏｌ」を使用した。これは、本明細書では篩分析と呼ぶ。

【0036】

篩分析の準備において、篩は上下に積み重ねられ（篩塔）、篩機に固定される。篩塔における篩のメッシュサイズは、前記塔の底部から頂部にかけてサイズが増大する。２００×５０ｍｍの寸法を有する分析用篩（ＤＩＮ ＩＳＯ ３３１０－１）が使用される。

【0037】

適切な量の顆粒（８０～１２０ｇ）を、最も大きいメッシュサイズを有する篩（篩塔の頂部における）上に置き、顆粒を１ｍｍの振幅で２分間篩にかける。

【0038】

一つ一つの篩上の生成物を秤量することにより、粒径分布をＲｅｔｓｃｈソフトウェア（「ＥａｓｙＳｉｅｖｅ」）を用いて計算する。

【0039】

ピロクトンオラミン結晶の幅／長さ比の測定
ふるいにかけた結晶（上記参照）のうちの少量を、スパチュラを用いてペトリ皿上に広げる。

【0040】

顕微鏡下で、単離した結晶がはっきりと見える位置を捜し求める。使用した顕微鏡は、ＶＨＸ－Ｓ９０ＢＥフリーアングル観察システムを用いた、ＶＨ－Ｚ２０Ｗズームレンズを備えたキーエンスＶＨＸ２０００シリーズデジタルマイクロスコープであった。前記顕微鏡は本発明の一部を形成するものではなく、当業者は適切な代替の顕微鏡を選択することができた。

【0041】

被写界深度に関して限界を設定し、顕微鏡の被写界深度機能を用いて適切な倍率で画像を作成する。

【0042】

バルク結晶の全体的な印象を得るために、写真を以下の倍率ｘ５０、ｘ１００、１５０、ｘ２００で撮る。

【0043】

できるだけ多くの個々の結晶を用いて３×３画像の領域を作ることができるペトリ皿上の位置が必要である。

【0044】

３×３のマージされた画像（すなわち、９つの画像が１つにマージされた）が、ｘ２００の倍率で作成される。

【0045】

画像は、レチクルスケールを使用して４つの部分に分割される。各４分の１において、５つの代表的な結晶が選択される（合計２０個の結晶）。これらの２０個の結晶の各々について、直径（Ｄ）および長さ（ｌ）ならびにＤ／ｌ比を決定する。次に、測定されたＤ／ｌの合計を結晶の数で割った（ΣＤ／ｌ）／２０）、全ての結晶に関する平均Ｄ／ｌ比を算出する。

【0046】

ピロクトンオラミン顆粒の幅／長さ比の測定
ふるいにかけた顆粒（上記参照）のうちの少量を、スパチュラを用いてペトリ皿上に広げる。

【0047】

顕微鏡下で、単離した顆粒がはっきりと見える位置を捜し求める。使用した顕微鏡は、ＶＨＸ－Ｓ９０ＢＥフリーアングル観察システムを用いた、ＶＨ－Ｚ２０Ｗズームレンズを備えたキーエンスＶＨＸ２０００シリーズデジタルマイクロスコープであった。前記顕微鏡は本発明の一部を形成するものではなく、当業者は適切な代替の顕微鏡を選択することができた。

【0048】

被写界深度に関して限界を設定し、顕微鏡の被写界深度機能を用いて適切な倍率で画像を作成する。

【0049】

できるだけ多くの個々の顆粒を用いて３×３画像の領域を作ることができるペトリ皿上の位置が必要である。

【0050】

３×３のマージされた画像（すなわち、９つの画像が１つにマージされた）が、ｘ２０の倍率で作成される。図３は、そのような画像を示す。

【0051】

画像は、レチクルスケールを使用して４つの部分に分割される。各４分の１において、５つの代表的な顆粒が選択される（合計２０個の顆粒）。これらの２０個の顆粒の各々について、直径（Ｄ）および長さ（ｌ）ならびにＤ／ｌ比を決定する。次に、測定されたＤ／ｌの合計を顆粒の数で割った（ΣＤ／ｌ）／２０）、全ての顆粒に関する平均Ｄ／ｌ比を算出する。

【0052】

流動性測定
結晶または顆粒の凝集は、低度の流動性とみなすことができる。凝集の客観的な測定値を得るために、従って、結晶の／顆粒の流動性を測定することができる。当業者は、凝集を特徴付けるための他の方法を知っているであろう。

【0053】

バルクの固体の流動性は、その単軸崩壊応力（ｕｎｃｏｎｆｉｎｅｄ ｙｉｅｌｄ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）σ_ｃにより、圧密応力σ_１および貯蔵期間ｔに依存して特徴付けることができる。通常、圧密応力σ_１と単軸崩壊応力σ_ｃとの比ｆｆ_ｃが、流動性を数値的に特徴付けるために使用される：
ｆｆ_ｃ＝σ_１／σ_ｃ

【0054】

ｆｆ_ｃが大きいほど、すなわち圧密応力σ_１に対する単軸崩壊応力σ_ｃの比が小さいほど、バルクの固体は良好に流動する。流動挙動は、以下のように定義される：
１未満のｆｆ_ｃ、流動しない
１以上２未満のｆｆ_ｃ、非常に凝集性
２以上４未満のｆｆ_ｃ、凝集性
４以上１０未満のｆｆ_ｃ、容易に流動
１０超のｆｆ_ｃ、自由に流動

【0055】

パラメーターｆｆ_ｃは、リングせん断試験を用いて、Ｓｃｈｕｌｚｅ， Ｄ （２００９）「Ｐｕｌｖｅｒ ｕｎｄ Ｓｃｈｕｅｔｔｇｕｅｔｅｒ」， ２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｂｅｒｌｉｎに記載される方法で生成することができる。この方法は本発明の一部を形成するものではなく、ピロクトンオラミン結晶に対する本発明の顆粒のより流動性の性質の効果を実証するために、流動性を特徴付けるための１つの方法として単に参照されるものである。当業者は、流動性を特徴付けるための他の方法を知っているであろう。

【実施例】

【0056】

例１
出発材料は、表１に示す粒径分布特性を有する６５％のピロクトンオラミン結晶と、３５％のリサイクル微粉（０～０．５ｍｍのｄ_５０を有する顆粒）とを含んでいた。前記のリサイクル微粉は、前のランからの圧密化ピロクトンオラミン１００％からなる。図１は、ピロクトンオラミン出発材料の結晶の、粒子の体積分布密度ｑ（左側ｙ軸）および体積累積分布Ｑ（ｒ）（右側ｙ軸）対直径（ｘ軸）を示す。

【0057】

【表1】

【0058】

使用したデバイスは以下の通りであった：

【0059】

圧縮ステップａ）は、２００ｍｍの凹状プレーンローラー直径および５０ｍｍの幅および１５０ｋＮの最大圧縮力を有するＨｏｓｏｋａｗａ－Ａｌｐｉｎｅの「Ｐｈａｒｍａｐａｋｔｏｒ Ｌ２００／５０Ｐ」コンパクターを用いて行った。

【0060】

粉砕ステップｂ）は、１５０ｍｍのローター直径、および２００ｍｍのローター長さ、および２ｍｍの篩メッシュサイズを有するＨｏｓｏｋａｗａ－Ａｌｐｉｎｅの「ＦｌａｋｅＣｒｕｓｈｅｒ ＦＣ２００」シーブミルを用いて行った。

【0061】

分離ステップｃ）は、０．５０ｍｍメッシュサイズを有する８００ｍｍ直径の篩を含むＡｌｌｇａｉｅｒ Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ Ｔｕｍｂｌｅｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ ＶＴＳ ８００を用いて実施した。

【0062】

この例におけるプロセスの重要なパラメーターを表２に示す。標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒を、以下「最終生成物」と呼ぶ。

【0063】

【表2】

【0064】

最終生成物を分析したところ、表３に示す特性を有していた。図３の画像を用いて、上記の方法で平均Ｄ／ｌ値を決定した。

【0065】

【表3】

【0066】

完全性のために、上記方法を、微粉の再循環がない以外は全く同じ方法で行うと、最終生成物嵩密度が４９９ｋｇ／ｍ^３であることが見出され、これは、微粉を再循環させた場合に測定される５２８ｋｇ／ｍ^３という値（表２参照）より小さい。４９９ｋｇ／ｍ^３という値は、許容可能な最終生成物嵩密度であるが、再循環によって達成される上記のより高い密度は、上で説明したような改善された収率のために好ましい。

【0067】

図２は、ピロクトンオラミン最終生成物の顆粒の、粒子の体積分布密度ｑ（左側ｙ軸）および体積累積分布Ｑ（ｒ）（右側ｙ軸）対直径（ｘ軸）を示す。

【0068】

出発材料と最終生成物との間の流動性の比較を表４に示す。全ての場合において、貯蔵は、２ｋＰａの垂直圧力の適用による圧密下で、３５℃および０％の相対湿度においてであった。

【0069】

【表4】

【0070】

当該結果は、同一の貯蔵および圧密条件下において、標的粒径を有するピロクトンオラミン顆粒が、非再結晶化生成物よりも顕著に流動性が高く、従って凝集しにくいことを実証している。

【図1】

【図2】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2021-09-02

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒を提供するための方法であって、前記標的粒径範囲が標的ｄ _５０ 範囲であり、前記標的ｄ _５０ 範囲が、体積分布に基づいて、０．３ｍｍ～６ｍｍであり、前記ピロクトンオラミン顆粒が、０．６～１．０の、直径（Ｄ）と長さ（ｌ）との平均Ｄ／ｌ比を有する方法において、
以下を含む、前記方法：
ａ）ピロクトンオラミン結晶を圧縮して、圧密化物を形成すること；
ｂ）前記圧密化物を粉砕して、ピロクトンオラミンのバルク顆粒を形成すること。

【請求項2】

以下をさらに含む、請求項１に記載の方法：
ｃ）標的粒径範囲を有するピロクトンオラミン顆粒をバルク顆粒から分離すること。

【請求項3】

ａ）における圧縮が、２５ｂａｒ～２００ｂａｒの圧力で、好ましくは３０ｂａｒ～５０ｂａｒの圧力で行われる、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

圧縮ステップａ）において適用される圧力が、９８０ｋｇ／ｍ^３～１３００ｋｇ／ｍ^３の密度を有する圧密化物を成形するのに十分である、請求項１～３のいずれか１つに記載の方法。

【請求項5】

ｂ）において、粉砕が、シーブミル、好ましくはロータリーシーブミルまたは振動シーブミルで行われる、請求項１～４のいずれか１つに記載の方法。

【請求項6】

前記ロータリーシーブミルまたは振動シーブミルのメッシュが、１０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは７ｍｍ以下のメッシュサイズ、より好ましくは４ｍｍ以下のメッシュサイズ、さらにより好ましくは２ｍｍのメッシュサイズを有する、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記標的ｄ_５０範囲が、体積分布に基づいて、０．３ｍｍ～２．５ｍｍ、さらにより好ましくは０．５ｍｍ～２ｍｍである、請求項１～６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項8】

ｃ）において、標的粒径範囲にあるピロクトンオラミン顆粒の分離が以下を含む、請求項２～７のいずれか１つに記載の方法：
ｃ１）標的粒径範囲の上限に対応するメッシュサイズを有する第１の篩を使用してバルク顆粒に対して行われる任意の第１の分離、ここで、当該第１の分離は、前記の第１の篩を通過したピロクトンオラミン顆粒を含む中間生成物と、通過しなかった粗いピロクトンオラミン顆粒を含む残留物とをもたらす；
ｃ２）標的粒径範囲の下限に対応するメッシュサイズを有する第２の篩を使用して、前記の中間生成物に対してまたは第１の分離が存在しない場合にはバルク顆粒に対して行われる第２の分離、ここで、当該第２の分離は、前記の第２の篩を通過したピロクトンオラミン微粉と、通過しなかった標的粒径範囲にあるピロクトンオラミン顆粒とをもたらす。

【請求項9】

以下をさらに含む、請求項８に記載の方法：
ｄ）前記ピロクトンオラミン微粉を再循環させ、それらをａ）において圧縮するピロクトンオラミン結晶に加えること。

【請求項10】

第１の分離が行われた、請求項８または９に記載の方法であって、以下をさらに含む、前記方法：
ｅ）残留物を粉砕すること；
ｆ）粉砕した残留物を再循環させ、それをａ）において圧縮するピロクトンオラミン結晶に加えること。

【請求項11】

ａ）における圧縮が、添加剤の非存在下で行われる、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項12】

前記ピロクトンオラミン顆粒が、０．７～１．０、より好ましくは０．８～１．０の、直径（Ｄ）と長さ（ｌ）との平均Ｄ／ｌ比を有する、請求項１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【請求項13】

０．３ｍｍ～６ｍｍの体積分布に基づくｄ_５０を有し、かつ０．６～１．０の、直径（Ｄ）と長さ（ｌ）との平均Ｄ／ｌ比を有する、ピロクトンオラミン顆粒。

【請求項14】

０．３ｍｍ～２．５ｍｍ、さらにより好ましくは０．５ｍｍ～２ｍｍの体積分布に基づくｄ _５０ を有する、請求項１３に記載のピロクトンオラミン顆粒。

【請求項15】

０．７～１．０、より好ましくは０．８～１．０の、直径（Ｄ）と長さ（ｌ）との平均Ｄ／ｌ比を有する、請求項１３または１４に記載のピロクトンオラミン顆粒。

【請求項16】

１．９ｍｍ以下の体積分布に基づくｄ_９０を有する、請求項１３～１５のいずれか１つに記載のピロクトンオラミン顆粒。

【請求項17】

０．４ｍｍ以上の体積分布に基づくｄ_１０を有する、請求項１３～１６のいずれか１つに記載のピロクトンオラミン顆粒。

【請求項18】

４００ｋｇ／ｍ^３～６００ｋｇ／ｍ^３、好ましくは４５０ｋｇ／ｍ^３～５５０ｋｇ／ｍ^３、より好ましくは４７０ｋｇ／ｍ^３～５３０ｋｇ／ｍ^３の嵩密度を有する、請求項１３～１７のいずれか１つに記載のピロクトンオラミン顆粒。

【国際調査報告】