特表 2022-543059 Ｔ細胞受容体及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-07

(54)【発明の名称】Ｔ細胞受容体及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/12 20060101AFI20220930BHJP

   C12N 15/113 20100101ALI20220930BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 15/867 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 15/861 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 15/863 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 15/864 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 15/866 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 15/869 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 15/86 20060101ALI20220930BHJP

   C07K 14/725 20060101ALI20220930BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20220930BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 5/0783 20100101ALI20220930BHJP

   C07K 14/74 20060101ALI20220930BHJP

   C12N 5/0784 20100101ALI20220930BHJP

   C12N 5/0786 20100101ALI20220930BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20220930BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20220930BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20220930BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220930BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20220930BHJP

【ＦＩ】

C12N15/12 ZNA

C12N15/113 140Z

C12N15/63 Z

C12N15/867 Z

C12N15/861 Z

C12N15/863 Z

C12N15/864 100Z

C12N15/866 Z

C12N15/869 Z

C12N15/86 Z

C07K14/725

C07K19/00

C07K16/28

C12N15/13

C12N15/62 Z

C12N5/10

C12N5/0783

C07K14/74

C12N5/0784

C12N5/0786

A61K38/17

A61K35/17 Z

A61K39/00 H

A61P35/00

A61P37/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022506470

(86)(22)【出願日】2020-07-29

(85)【翻訳文提出日】2022-02-24

(86)【国際出願番号】 IB2020057172

(87)【国際公開番号】W WO2021019472

(87)【国際公開日】2021-02-04

(31)【優先権主張番号】62/880,504

(32)【優先日】2019-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507148294

【氏名又は名称】ユニバーシティー ヘルス ネットワーク

(74)【代理人】

【識別番号】100107489

【弁理士】

【氏名又は名称】大塩 竹志

(72)【発明者】

【氏名】平野 直人

(72)【発明者】

【氏名】菅田 謙治

(72)【発明者】

【氏名】佐相 薫葉子

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C085

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA94X

4B065AA94Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA24

4B065CA25

4B065CA44

4B065CA45

4C084AA02

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA22

4C084BA23

4C084CA26

4C084CA53

4C084CA56

4C084DC50

4C084NA14

4C084ZB022

4C084ZB092

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C085AA02

4C085AA03

4C085BB01

4C085BB11

4C085EE01

4C085GG01

4C087AA01

4C087AA02

4C087AA03

4C087BB64

4C087BB65

4C087CA04

4C087NA14

4C087ZB02

4C087ZB09

4C087ZB26

4C087ZB27

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA42

4H045DA50

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA28

4H045EA31

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、ＣＣＮＤ１エピトープ及びそれをコードする核酸分子に結合し得る組換えＴ細胞受容体に関する。いくつかの態様において、この核酸分子は、第２のヌクレオチド配列をさらに含み、この第２のヌクレオチド配列またはこの第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、内因性ＴＣＲの発現を阻害する。本開示の他の態様は、核酸分子を含むベクター、及び組換えＴＣＲ、核酸分子、またはベクターを含む細胞に関する。本開示のさらに他の態様は、これらを使用する方法に関する。いくつかの態様では、この方法は、それを必要とする対象でがんを治療することを含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）ヒトＧ１／Ｓ特異的サイクリン－Ｄ１（ＣＣＮＤ１）に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、前記第２のヌクレオチド配列または前記第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害する、前記第２のヌクレオチド配列と、を含み、
前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲが、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと、ヒトＣＣＮＤ１に対する結合について交差競合し、前記アルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、核酸分子。

【請求項2】

（ｉ）ヒトＣＣＮＤ１に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、前記第２のヌクレオチド配列または前記第２のヌクレオチド配列によってコードされる前記ポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害する、前記第２のヌクレオチド配列と、を含み、
前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲが、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと同じヒトＣＣＮＤ１のエピトープまたは重複するエピトープに結合し、前記アルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、核酸分子。

【請求項3】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲが、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＣＮＤ１のエピトープに結合する、請求項１または２に記載の核酸分子。

【請求項4】

前記エピトープがＨＬＡクラスＩＩ分子と複合体を形成している、請求項２または３に記載の核酸分子。

【請求項5】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＱ、またはＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせ対立遺伝子である、請求項４に記載の核酸分子。

【請求項6】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＰ対立遺伝子である、請求項４に記載の核酸分子。

【請求項7】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＰ４対立遺伝子である、請求項４～６のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項8】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲがアルファ鎖及びベータ鎖を含み、
前記アルファ鎖が、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；
前記ベータ鎖が、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
前記アルファ鎖ＣＤＲ３が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項9】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ３が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の核酸分子。

【請求項10】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲがアルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖がアルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；
前記ベータ鎖が、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ３が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項11】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ３が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の核酸分子。

【請求項12】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ１が、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む、請求項８～１１のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項13】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ１が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む、請求項８～１２のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項14】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ２が、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含む、請求項８～１３のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項15】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ２が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む、請求項８～１４のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項16】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む、請求項８～１５のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項17】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む、請求項８～１６のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項18】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、定常領域をさらに含み、前記定常領域が、アルファ鎖の内因性定常領域とは異なる、請求項８～１７のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項19】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖が定常領域をさらに含み、前記アルファ鎖定常領域が、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８～１８のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項20】

前記アルファ鎖定常領域が、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む、請求項１８または１９のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項21】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、定常領域をさらに含み、前記定常領域が、前記ベータ鎖の内因性定常領域とは異なる、請求項８～２０のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項22】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖がさらに定常領域を含み、前記ベータ鎖定常領域が、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８～２１のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項23】

前記ベータ鎖定常領域が、配列番号２に示されるアミノ鎖配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む、請求項２１または２２のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項24】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、請求項８～２３のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項25】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、請求項８～２４のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項26】

前記第２のヌクレオチド配列が、内因性ＴＣＲの発現を低下させる１つ以上のｓｉＲＮＡである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項27】

前記１つ以上のｓｉＲＮＡが、前記内因性ＴＣＲの定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である、請求項２６に記載の核酸分子。

【請求項28】

前記１つ以上のｓｉＲＮＡが、配列番号５３～５６からなる群より選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む、請求項２６または２７のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項29】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲが、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方を含み；ここで、前記アルファ鎖定常領域、前記ベータ鎖定常領域、またはその両方が、内因性ＴＣＲの前記対応するアミノ酸配列に対して前記標的配列内に、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個の置換を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項30】

前記アルファ鎖が、シグナルペプチドを含むか、前記ベータ鎖が、シグナルペプチドを含むか、または前記アルファ鎖及び前記ベータ鎖の両方ともシグナルペプチドを含む、請求項１～２９のいずれか１項に記載の核酸分子。

【請求項31】

前記シグナルペプチドが、配列番号２０～２２に示されるアミノ酸配列及びその任意の組み合わせから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の核酸分子。

【請求項32】

請求項１～３１のいずれか１項に記載の前記核酸分子を含むベクター。

【請求項33】

ウイルスベクター、哺乳動物ベクターまたは細菌ベクターである、請求項３２に記載のベクター。

【請求項34】

レトロウイルスベクターである、請求項３２または３３に記載のベクター。

【請求項35】

アデノウイルスベクター、レンチウイルス、センダイウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、ハイブリッドベクター、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターからなる群より選択される、請求項３１～３３のいずれか１項に記載のベクター。

【請求項36】

レンチウイルスである、請求項３２～３５のいずれか１項に記載のベクター。

【請求項37】

請求項８～３１のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖可変ドメイン及び請求項８～３１のいずれか１項に記載の前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖可変ドメインを含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分。

【請求項38】

ヒトＣＣＮＤ１に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）であって、ヒトＣＣＮＤ１への結合について参照ＴＣＲと交差競合し；
前記参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖は配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み；
前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖は定常領域を含み、前記ベータ鎖は定常領域を含み；ここで
（ｉ）前記アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｉ）前記ベータ鎖定常領域は、配列番号２のアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む、
前記組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分。

【請求項39】

ヒトＣＣＮＤ１に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）であって、参照ＴＣＲと同じヒトＣＣＮＤ１のエピトープまたは重複するエピトープに結合し；
前記参照ＴＣＲはアルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖は配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み；かつ
前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲはアルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖は定常領域を含み、前記ベータ鎖は定常領域を含み；ここで
（ｉ）前記アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、もしくは少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｉ）前記ベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む、
前記組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分。

【請求項40】

配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＣＮＤ１のエピトープに結合する、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項41】

前記エピトープがＨＬＡクラスＩＩ分子と複合体を形成している、請求項３９または４０のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項42】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＱ、またはＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４２に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項43】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子がＨＬＡ－ＤＰ対立遺伝子である、請求項４２または４３のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項44】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＰ４対立遺伝子から選択される、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項45】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ３が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～４４のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項46】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ３が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４５に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項47】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；かつ
前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ３が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～４４のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項48】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ３が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４７に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項49】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ１が、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４８に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項50】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ１が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４５～４９のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項51】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ２が、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４５～５０のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項52】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ２が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４５～５１のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項53】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む、請求項４５～５２のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項54】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む、請求項４５～５３のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項55】

前記アルファ鎖定常領域が、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に存在する定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３８～５４のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項56】

前記ベータ鎖定常領域が、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３８～５５のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項57】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～５６のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項58】

前記抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～５７のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項59】

前記アルファ鎖が、シグナルペプチドを含むか、前記ベータ鎖が、シグナルペプチドを含むか、または前記アルファ鎖及び前記ベータ鎖の両方ともシグナルペプチドを含む、請求項３８～５８のいずれか１項に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項60】

前記シグナルペプチドが、配列番号２０～２２に示されるアミノ酸配列及びその任意の組み合わせから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５９に記載の抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ。

【請求項61】

第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性ＴＣＲであって、前記第１の抗原結合ドメインは、請求項３７に記載のＴＣＲもしくはその抗原結合部分、または請求項３８～６０のいずれか１項に記載のＴＣＲもしくはその抗原結合部分を含む、前記二重特異性ＴＣＲ。

【請求項62】

前記第１の抗原結合ドメインが、単鎖可変フラグメント（「ｓｃＦｖ」）を含む、請求項６１に記載の二重特異性ＴＣＲ。

【請求項63】

前記第２の抗原結合ドメインが、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質に特異的に結合する、請求項６１または６２のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。

【請求項64】

前記第２の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項６１～６３のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。

【請求項65】

前記第２の抗原結合ドメインが、ｓｃＦｖを含む、請求項６１～６４のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。

【請求項66】

前記第１の抗原結合ドメイン及び前記第２の抗原結合ドメインが、共有結合によって連結または結合されている、請求項６１～６５のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。

【請求項67】

前記第１の抗原結合ドメイン及び前記第２の抗原結合ドメインが、ペプチド結合によって連結されている、請求項６１～６６のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。

【請求項68】

請求項１～３１のいずれか１項に記載の核酸分子、請求項３２～３６のいずれか１項に記載のベクター、請求項３７に記載のＴＣＲ、請求項３８～６０のいずれか１項に記載の組み換えＴＣＲ、または請求項６１～６７のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲを含む細胞。

【請求項69】

ＣＤ３をさらに発現する、請求項６８に記載の細胞。

【請求項70】

Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、またはＩＬＣ細胞からなる群より選択される、請求項６８または６９に記載の細胞。

【請求項71】

それを必要とする対象においてがんを治療する方法であって、請求項６８～７０のいずれか１項に記載の前記細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項72】

請求項７１に記載の方法であって、前記がんが、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発癌、その他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせからなる群より選択される、前記方法。

【請求項73】

前記がんが、難治性または再発性多発性である、請求項７１または請求項７２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

前記がんが、局所的に進行している、請求項７１～７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記がんが、進行している、請求項７１～７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記がんが、転移性である、請求項７１～７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記細胞が前記対象から得られる、請求項７１～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記細胞が前記対象以外のドナーから得られる、請求項７１～７７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記対象が細胞の投与前にプレコンディショニングされる、請求項７１～７８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記プレコンディショニングが、化学療法、サイトカイン、タンパク質、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを前記対象に投与することを含む、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記プレコンディショニングがインターロイキンを投与することを含む、請求項７９または８０に記載の方法。

【請求項82】

前記プレコンディショニングが、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、請求項７９～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記プレコンディショニングが、シクロホスファミド、フルダラビン、ビタミンＣ、ＡＫＴ阻害剤、ＡＴＲＡ、ラパマイシン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるプレコンディショニング剤を投与することを含む、請求項７９～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記プレコンディショニングが、シクロホスファミド、フルダラビン、またはその両方を投与することを含む、請求項７９～８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

Ｔ細胞治療を必要とする対象から収集された細胞に、請求項１～３１のいずれか１項に記載の前記核酸分子または請求項３２～３６のいずれか１項に記載の前記ベクターを形質導入することを含む、抗原標的化細胞を操作する方法。

【請求項86】

前記抗原標的化細胞がＣＤ４をさらに発現する、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

前記細胞がＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、請求項８５または８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

ペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩＩ分子であって、前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、アルファ鎖、及びベータ鎖を含み、前記ペプチドが、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなる、前記ＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項89】

ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＱ、またはＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項８８に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項90】

ＨＬＡ－ＤＰ対立遺伝子である、請求項８８または８９のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項91】

ＨＬＡ－ＤＱ対立遺伝子である、請求項８５または８６のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項92】

ＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子である、請求項８５または８６のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項93】

単量体である、請求項８８～９２のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項94】

二量体である、請求項８８～９２のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項95】

三量体である、請求項８８～９２のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項96】

四量体である、請求項８８～９２のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項97】

五量体である、請求項８８～９２のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子。

【請求項98】

請求項８８～９７のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）。

【請求項99】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、前記ＡＰＣの前記表面上に発現される、請求項９８に記載のＡＰＣ。

【請求項100】

ヒト対象から得られるＴ細胞の標的集団を濃縮する方法であって、前記Ｔ細胞を請求項８８～９７のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子または請求項９８もしくは９９に記載のＡＰＣと接触させることを含み、前記接触の後、前記濃縮されたＴ細胞集団は、前記接触前にＨＬＡクラスＩＩ分子に結合し得るＴ細胞の数に対して、ＨＬＡクラスＩＩ分子に結合し得るＴ細胞をより多数含む、前記方法。

【請求項101】

ヒト対象から得られるＴ細胞の標的集団を濃縮する方法であって、インビトロで前記Ｔ細胞をペプチドと接触させることを含み、前記ペプチドは、配列番号１３に記載されるアミノ酸配列からなり、前記接触に続いて、前記濃縮されたＴ細胞集団は、前記接触前に腫瘍細胞を標的し得るＴ細胞の数に対して、腫瘍細胞を標的し得るＴ細胞をより多数含む、前記方法。

【請求項102】

前記ヒト対象から得られた前記Ｔ細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項１００または１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項103】

それを必要とする対象において腫瘍を治療する方法であって、前記対象に請求項１００～１０２のいずれか１項に記載の前記濃縮Ｔ細胞を投与することを含む、前記方法。

【請求項104】

配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを対象に投与することを含む、がんに罹患している前記対象におけるがん細胞の細胞傷害性Ｔ細胞媒介性標的を増強する方法。

【請求項105】

配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを含むがんワクチン。

【請求項106】

単離されたＴ細胞の集団を、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるペプチドとインビトロで接触させることを含む、腫瘍細胞を標的とし得るＴ細胞を選択する方法。

【請求項107】

前記Ｔ細胞が腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項１０６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１９年７月３０日出願の米国仮特許出願第６２／８８０，５０４号の優先権利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表への言及
電子的に提出された配列表の内容（名称：４２８５＿０１３ＰＣ０１＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ，サイズ：２２，５７６バイト；及び作成日：２０２０年７月２８日）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0003】

本開示の分野
本開示は、ヒトＧ１／Ｓ特異的サイクリン－Ｄ１（ＣＣＮＤ１）に特異的に結合する組み換えＴ細胞受容体（「ＴＣＲ」）及びその使用を提供する。

【背景技術】

【0004】

免疫療法は、がんを含む様々な疾患との戦いにおける重要なツールとして浮上してきている。Ｔ細胞療法は、免疫療法の開発の最前線にあり、抗腫瘍Ｔ細胞の養子移入は、がん患者に臨床反応を誘発することが示されている。多くのＴ細胞療法は、変異した腫瘍抗原を標的としているが、新抗原の大部分は共有されておらず、各患者に固有のものである。

【0005】

潜在的な非変異抗原は、変異抗原の数を数桁上回っている。共有抗原に由来するＴ細胞エピトープの解明は、がん患者のより大きなコホートが容易に利用できる、効果的かつ安全な養子Ｔ細胞療法の強力な開発を促進し得る。しかし、変異していない抗原の数が非常に多く、ＨＬＡ遺伝子の多型が高いことで、変異していない抗原に対する抗腫瘍Ｔ細胞応答の特異性の包括的な分析が妨げられている場合がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示の特定の態様は、（ｉ）ヒトＧ１／Ｓ特異的サイクリン－Ｄ１（ＣＣＮＤ１）に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、この第２のヌクレオチド配列または第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害し、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲが、ヒトＣＣＮＤ１への結合について、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと交差競合し、このアルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、第２のヌクレオチド配列と、を含む核酸分子に関する。

【0007】

本開示の特定の態様は、（ｉ）ヒトＣＣＮＤ１に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、この第２のヌクレオチド配列または第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害し、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲが、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと同じヒトＣＣＮＤ１のエピトープまたは重複エピトープに結合し、このアルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、第２のヌクレオチド配列と、を含む核酸分子に関する。

【0008】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＣＮＤ１のエピトープに結合する。いくつかの態様では、このエピトープは、ＨＬＡクラスＩＩ分子と複合体を形成している。いくつかの態様では、このＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＱもしくはＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、このＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰ対立遺伝子である。いくつかの態様では、このＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰ４対立遺伝子である。

【0009】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；ここで、このベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、このアルファ鎖ＣＤＲ３は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。

【0010】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ３は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。

【0011】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；ここで、このベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ３は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。

【0012】

いくつかの態様では、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ３は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ１は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ１は、配列番号８に記載されるようなアミノ酸を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ２は、配列番号６に示されるようなアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ２は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む。

【0013】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖可変ドメインは、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖可変ドメインは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む。

【0014】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖は、定常領域をさらに含み、この定常領域は、アルファ鎖の内因性定常領域とは異なる。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖は、定常領域をさらに含み、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。

【0015】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖は、定常領域をさらに含み、この定常領域は、ベータ鎖の内因性定常領域とは異なる。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖は、定常領域をさらに含み、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。

【0016】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖は、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む。

【0017】

いくつかの態様では、第２のヌクレオチド配列は、内因性のＴＣＲの発現を低下させる１つ以上のｓｉＲＮＡである。いくつかの態様では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、内因性ＴＣＲの定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。いくつかの態様では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号５３～５６からなる群より選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む。

【0018】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方を含み；ここで、このアルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方は、内因性ＴＣＲの対応するアミノ酸配列に対して標的配列内で、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個の置換を有するアミノ酸配列を含む。

【0019】

いくつかの態様では、このアルファ鎖が、シグナルペプチドを含むか、このベータ鎖が、シグナルペプチドを含むか、またはアルファ鎖及びベータ鎖の両方ともシグナルペプチドを含む。いくつかの態様では、このシグナルペプチドは、配列番号２０～２２に示されるアミノ酸配列及びその任意の組み合わせから選択されるアミノ酸配列を含む。

【0020】

本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子を含むベクターに関する。いくつかの態様では、このベクターは、ウイルスベクター、哺乳動物ベクターまたは細菌ベクターである。いくつかの態様では、このベクターは、レトロウイルスベクターである。いくつかの態様では、このベクターは、アデノウイルスベクター、レンチウイルス、センダイウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、ハイブリッドベクター、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターからなる群より選択される。いくつかの態様では、このベクターは、レンチウイルスである。

【0021】

本開示の特定の態様は、本明細書に開示される抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖可変ドメイン、及び本明細書に開示される抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖可変ドメインを含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分に関する。

【0022】

本開示の特定の態様は、ヒトＣＣＮＤ１に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）に関する；これは、参照ＴＣＲとヒトＣＣＮＤ１への結合について交差競合する；ここで、参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み；ここで、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は定常領域を含み、このベータ鎖は定常領域を含み；ここで、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列セットに存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むか、またはこのベータ鎖定常領域は、配列番号２のアミノ酸配列に存在する定常領域に対して少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。

【0023】

本開示の特定の態様は、参照ＴＣＲと同じヒトＣＣＮＤ１のエピトープまたは重複するエピトープに結合するヒトＣＣＮＤ１に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）に関する；ここで、この参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み；ここで、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、定常領域を含み、ベータ鎖は、定常領域を含み；ここで、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列セットに存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むか、またはこのベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。

【0024】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＣＮＤ１のエピトープに結合する。いくつかの態様では、このエピトープは、ＨＬＡクラスＩＩ分子と複合体を形成している。いくつかの態様では、このＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＱ、もしくはＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、このＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰ対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰ４対立遺伝子である。

【0025】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、この抗ＣＣＮＤ１のアルファ鎖ＣＤＲ３は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ３は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。

【0026】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；かつ、ここで、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ３は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ３は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。

【0027】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ１は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ１は、配列番号８に記載されるようなアミノ酸を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ２は、配列番号６に示されるようなアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ２は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む。

【0028】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖可変ドメインは、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖可変ドメインは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む。

【0029】

いくつかの態様では、アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0030】

いくつかの態様では、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0031】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖は、配列番号１に示されるようなアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖は、配列番号２に示されるようなアミノ酸配列を含む。

【0032】

いくつかの態様では、このアルファ鎖がシグナルペプチドを含むか、ベータ鎖がシグナルペプチドを含むか、またはアルファ鎖及びベータ鎖の両方がシグナルペプチドを含む。いくつかの態様では、このシグナルペプチドは、配列番号２０～２２に示されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列及びそれらの任意の組み合わせを含む。

【0033】

本開示の特定の態様は、第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性ＴＣＲに関するものであり、この第１の抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるＴＣＲもしくはその抗原結合部を含む。

【0034】

いくつかの態様では、この第１の抗原結合ドメインは、単鎖可変フラグメント（「ｓｃＦｖ」）を含む。いくつかの態様では、この第２の抗原結合ドメインは、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質に特異的に結合する。いくつかの態様では、この第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に特異的に結合する。いくつかの態様では、この第２の抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。いくつかの態様では、この第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインは、共有結合によって連結または結合されている。いくつかの態様では、この第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインは、ペプチド結合によって連結されている。

【0035】

本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示されるＴＣＲ、本明細書に開示される組換えＴＣＲ、または本明細書に開示される二重特異性ＴＣＲを含む細胞に関する。いくつかの態様では、細胞はさらにＣＤ３を発現する。

【0036】

いくつかの態様では、細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、またはＩＬＣ細胞からなる群より選択される。

【0037】

本開示の特定の態様は、本明細書に開示される細胞を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法に関する。いくつかの態様では、このがんは、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発癌、その他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせからなる群より選択される。

【0038】

いくつかの態様では、がんは再発性または難治性である。いくつかの態様では、がんは、局所的進行性である。いくつかの態様では、がんは、進行癌である。いくつかの態様では、がんは、転移性である。

【0039】

いくつかの態様において、細胞は、対象から得られる。いくつかの態様において、細胞は、対象以外のドナーから得られる。

【0040】

いくつかの態様では、対象は、細胞の投与の前にプレコンディショニング（前処理）される。いくつかの態様では、このプレコンディショニングは、化学療法、サイトカイン、タンパク質、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの態様では、このプレコンディショニングは、インターロイキンを投与することを含む。いくつかの態様では、このプレコンディショニングは、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの態様では、このプレコンディショニングは、シクロホスファミド、フルダラビン、ビタミンＣ、ＡＫＴ阻害剤、ＡＴＲＡ、ラパマイシン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるプレコンディショニング剤を投与することを含む。いくつかの態様では、このプレコンディショニングは、シクロホスファミド、フルダラビン、またはその両方を投与することを含む。

【0041】

本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子または本明細書に開示されるベクターを用いて、Ｔ細胞治療を必要とする対象から収集された細胞を形質導入することを含む、抗原標的化細胞を操作する方法に関する。いくつかの態様では、抗原標的化細胞は、ＣＤ４をさらに発現する。いくつかの態様では、細胞は、Ｔ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。

【0042】

本開示の特定の態様は、ペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩＩ分子に関するものであり、このＨＬＡクラスＩＩ分子は、アルファ鎖及びベータ鎖を含み；このペプチドは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなる。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＱ、またはＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰ対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＱ対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子である。

【0043】

いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、単量体である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、二量体である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、三量体である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、四量体である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、五量体である。

【0044】

本開示の特定の態様は、本明細書に開示されるＨＬＡクラスＩＩ分子を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）に関する。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＡＰＣの表面上に発現される。

【0045】

本開示の特定の態様は、ヒト対象から得られるＴ細胞の標的集団を濃縮する方法であって、この方法が、このＴ細胞を本明細書に開示されるＨＬＡクラスＩＩ分子または本明細書に開示されるＡＰＣと接触させることであり、この接触した後、この濃縮されたＴ細胞集団が、接触前にＨＬＡクラスＩＩ分子に結合し得るＴ細胞の数に対して、ＨＬＡクラスＩＩ分子に結合し得るＴ細胞をより多数含むこと、を含む方法に関する。

【0046】

本開示の特定の態様は、ヒト対象から得られたＴ細胞の標的集団を濃縮する方法であって、この方法が、インビトロでＴ細胞をペプチドと接触させることであり、このペプチドが、配列番号１３に記載されるアミノ酸配列からなり、この接触した後、この濃縮されたＴ細胞集団が、接触前に腫瘍細胞を標的し得るＴ細胞の数に対して、腫瘍細胞を標的し得る、Ｔ細胞をより多数含むこと、を含む方法に関する。いくつかの態様では、ヒト対象から得られたＴ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。

【0047】

本開示の特定の態様は、本明細書に開示される濃縮されたＴ細胞を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法に関する。

【0048】

本開示の特定の態様は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを対象に投与することを含む、がんに罹患している対象におけるがん細胞の細胞傷害性Ｔ細胞媒介性標的化を増強する方法に関している。

【0049】

本開示の特定の態様は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを含むがんワクチンに関する。

【0050】

本開示の特定の態様は、インビトロで単離されたＴ細胞の集団を、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるペプチドと接触させることを含む、腫瘍細胞を標的とし得るＴ細胞を選択する方法に関する。

【0051】

いくつかの態様では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。

【図面の簡単な説明】

【0052】

【図1】Ａ～Ｂは、黒色腫患者由来のペプチド特異的ＣＤ４^＋Ｔ細胞のＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体染色のグラフ表示である。初代ＣＤ４^＋Ｔ細胞を、６人のＤＰ４^＋黒色腫患者から精製し、ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}ペプチドで個別にパルスし、ＤＰ４発現ａＡＰＣで刺激して、同族のＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体で染色した。ＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体染色の例を示す。

【図2】Ａ～Ｄは、ＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体陽性細胞から単離され、ヒトＴＣＲ欠損ＣＤ４^＋Ｔ細胞で再構成されたＤＰ４制限（０３－ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}）ＴＣＲが、ＤＰ４制限及び抗原特異的方式で機能したことを示すデータのグラフ表示である。０３－ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}は、ＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体陽性細胞からクローニングして、ＴＣＲ欠損Ｊｕｒｋａｔ ７６／ＣＤ４細胞中で再構成し、それぞれのＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体で染色した。

【図3】ＩＬ－２ ＥＰＩＳＰＯＴアッセイにおいてＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}ペプチドでパルスされたａＡＰＣによって刺激された０３－ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}のＩＬ－２ ＥＰＩＳＰＯＴアッセイの結果を示す棒グラフである。ＤＰ４／ＷＴ１（クローン９）ＴＣＲを、陰性対照として使用した。少なくとも２つの独立した実験を行った。バー及びエラーバーは、３回の実験の結果の平均±ＳＤを表す。

【図4-1】Ａ～Ｅは、ＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体陽性細胞から単離され、ヒト初代ＣＤ４^＋Ｔ細胞で再構成された、ＤＰ４制限ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}ＴＣＲが、ＤＰ４制限及び抗原特異的様式で機能したことを示すデータのグラフ表示である。０３－ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}を、レトロウイルスによりヒト初代ＣＤ４^＋Ｔ細胞に形質導入し、それぞれのＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体で染色した。＊スチューデントのｔ検定によるＰ＜０．０５。バー及びエラーバーは、３回の実験の結果の平均±ＳＤを表す（Ｅ）。

【図4-2】Ａ～Ｅは、ＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体陽性細胞から単離され、ヒト初代ＣＤ４^＋Ｔ細胞で再構成された、ＤＰ４制限ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}ＴＣＲが、ＤＰ４制限及び抗原特異的様式で機能したことを示すデータのグラフ表示である。０３－ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}を、レトロウイルスによりヒト初代ＣＤ４^＋Ｔ細胞に形質導入し、それぞれのＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体で染色した。＊スチューデントのｔ検定によるＰ＜０．０５。バー及びエラーバーは、３回の実験の結果の平均±ＳＤを表す（Ｅ）。

【図5】Ａ～Ｂは、黒色腫患者からクローニングされたＤＰ４制限ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}ＴＣＲが、Ｋ５６２ベースのａＡＰＣによって内因的に処理され、提示されたペプチドを認識したことを示すデータを示す。Ａは、Ｋ５６２由来のａＡＰＣ細胞において内因的に発現されたＣＣＮＤ１を示すウエスタンブロット分析の画像である。Ｂは、０３－ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}でレトロウイルス的に形質導入され、ペプチド非パルスＨＬＡ－ヌルまたはＤＰ４－ａＡＰＣで刺激されたヒト初代Ｔ細胞のＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイの結果を示す棒グラフである。^＊、スチューデントのｔ検定によるＰ＜０．０５。バー及びエラーバーは、３回の実験の結果の平均±ＳＤを表す。

【発明を実施するための形態】

【0053】

本開示は、ＣＣＮＤ１上のエピトープに特異的に結合するＴＣＲまたはその抗原結合部分、それをコードする核酸分子、及びこのＴＣＲまたはこの核酸分子を含む細胞に関する。本開示のいくつかの態様は、対象に細胞を投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法に関する。本開示の他の態様は、ＣＣＮＤ１のエピトープを含むペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩＩ分子に関する。

【0054】

Ｉ．用語
本開示をより容易に理解し得るようにするために、特定の用語を最初に定義する。本出願で使用するとき、本明細書に別段に明記されない限り、次の用語の各々は、下記に示す意味を有するものとする。追加の定義は、本出願全体を通して記載される。

【0055】

用語「ａ（ある、１つの：不定冠詞）」または「ａｎ（ある、１つの：不定冠詞）」の実体は、その実体の１つ以上を指し；例えば、「ａ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（ヌクレオチド配列）」は、１つ以上のヌクレオチド配列を表すと理解されることに留意されたい。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。

【0056】

さらに、「及び／または」は、本明細書で使用する場合、２つの特定の特徴または構成要素の各々の具体的な開示として解釈され、他方の有無を問わないものとする。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用する場合、「及び／または」という用語は、次の態様の各々を包含することを意図する：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。

【0057】

「約」という用語は、本明細書では、おおよそ、大体、およそ、またはほぼの意味で使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、それは、記載された数値の上下に境界を広げることによってその範囲を修飾する。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、１０％の変動値、上または下（以上または以下）で、明記されている値を超える、及びその値未満の数値を修飾するために使用される。

【0058】

本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉で態様が記載されている場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載されている他の類似の態様も提供されることを理解されたい。

【0059】

別段に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、及びｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。

【0060】

単位、接頭辞、及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で承認された形式で示される。数値範囲はその範囲を定義する数を含む。別段に示さない限り、ヌクレオチド配列は５’から３’の方向で左から右に書かれている。アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で左から右に書かれている。本明細書において提供する見出しは、本明細書全体を参照することにより得ることができる本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、すぐ下に定義されている用語は、本明細書全体を参照することにより、さらに完全に定義される。

【0061】

「投与すること」とは、当業者に公知である任意の様々な方法及び送達系を用いて、ある因子を対象に物理的に導入することを指す。本明細書に開示されている製剤の例示的な投与経路としては、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口の投与経路が挙げられる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用する場合、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、これには、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入、ならびにインビボのエレクトロポレーションが挙げられる。いくつかの態様では、この製剤は、非経口ではない経路、例えば、経口的に投与される。他の非経口ではない経路としては、局所、上皮、または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内に、膣内に、直腸に、舌下で、または局所的に、が挙げられる。また、投与は、例えば１回、複数回及び／または１つ以上の長い期間にわたって行うことができる。

【0062】

本明細書で使用される「Ｔ細胞受容体」（ＴＣＲ）という用語は、標的抗原と特異的に相互作用し得るヘテロマー細胞表面受容体を指す。本明細書で使用される場合、「ＴＣＲ」としては、限定するものではないが、天然に存在するＴＣＲ及び天然に存在しないＴＣＲ；全長ＴＣＲ及びその抗原結合部分；キメラＴＣＲ；ＴＣＲ融合構築物；及び合成ＴＣＲが挙げられる。ヒトでは、ＴＣＲはＴ細胞の表面に発現され、Ｔ細胞の認識及び抗原提示細胞の標的化を担っている。抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ；本明細書ではＨＬＡ分子、例えば、ＨＬＡクラスＩＩ分子）と複合体を形成しているとも言われる）と複合体を形成した外来タンパク質（抗原）のフラグメントを表示する。ＴＣＲは、ペプチド：ＨＬＡ複合体を認識して結合し、ＣＤ８（ＭＨＣクラスＩ分子について）、またはＣＤ４（ＭＨＣクラスＩＩ分子について）を動員して、ＴＣＲを活性化する。活性化されたＴＣＲは、ＥＰＣの破壊を含む、下流のシグナル伝達及び免疫応答を開始する。

【0063】

一般に、ＴＣＲは、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの鎖、アルファ鎖及びベータ鎖（またはより一般的ではないがガンマ鎖及びデルタ鎖）を含み得る。各鎖は、可変ドメイン（アルファ鎖可変ドメイン及びベータ鎖可変ドメイン）及び定常領域（アルファ鎖定常領域及びベータ鎖定常領域）を含む。可変ドメインは、細胞膜の遠位に位置し、可変ドメインは抗原と相互作用する。定常領域は細胞膜の近位に位置している。ＴＣＲは、膜貫通領域及び短い細胞質尾部をさらに含み得る。本明細書で使用される場合、「定常領域」という用語は、存在する場合、膜貫通領域及び細胞質尾部、ならびに従来の「定常領域」を包含する。

【0064】

可変ドメインは、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている領域が挟み込まれる、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に、さらに細分化され得る。各アルファ鎖可変ドメイン及びベータ鎖可変ドメインは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲ（ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４）を含む。各可変ドメインには、抗原と相互作用する結合ドメインが含まれている。各鎖の３つのＣＤＲは全て抗原結合に関与しているが、ＣＤＲ３が主要な抗原結合領域であると考えられているが、ＣＤＲ１及びＣＤＲ２は主にＨＬＡ分子を認識すると考えられている。

【0065】

明示的に述べられていない場合、及び文脈が別段の指示をしない限り、「ＴＣＲ」という用語はまた、本明細書に開示される任意のＴＣＲの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分を含み、一価及び二価のフラグメントまたは部分、及び一本鎖ＴＣＲを含む。「ＴＣＲ」という用語は、Ｔ細胞の表面に結合した天然に存在するＴＣＲに限定されない。本明細書で使用される場合、「ＴＣＲ」という用語はさらに、Ｔ細胞以外の細胞（例えば、本明細書に記載のように、ＣＤ４を自然に発現するかまたは発現するように改変される細胞）の表面に発現される本明細書に記載のＴＣＲ、または細胞膜を含まない本明細書に記載のＴＣＲ（例えば、単離されたＴＣＲまたは可溶性ＴＣＲ）を指す。

【0066】

「抗原結合分子」、「ＴＣＲの一部」、または「ＴＣＲフラグメント」とは、全体よりも少ないＴＣＲの任意の部分を指す。抗原結合分子は、抗原性ＣＤＲを含み得る。

【0067】

「抗原」とは、免疫応答を誘発するか、またはＴＣＲによって結合され得る任意の分子、例えば、ペプチドを指す。本明細書で使用される「エピトープ」とは、免疫応答を誘発するか、またはＴＣＲによって結合され得るポリペプチドの一部を指す。免疫応答には、抗体産生、もしくは特定の免疫学的コンピテントセルの活性化、またはその両方が含まれ得る。当業者は、事実上全てのタンパク質またはペプチドを含む任意の高分子が抗原として機能し得ることを容易に理解するであろう。抗原及び／またはエピトープは、内因的に発現され得る、すなわち、ゲノムＤＮＡによって発現されてもよいし、または組換え発現されてもよい。抗原及び／またはエピトープは、がん細胞などの特定の組織に特異的であってもよいし、またはそれは広範に発現されてもよい。さらに、より大きな分子のフラグメントは抗原として機能し得る。一態様では、抗原は腫瘍抗原である。エピトープは、より長いポリペプチド（例えば、タンパク質）に存在してもよく、またはエピトープは、より長いポリペプチドのフラグメントとして存在してもよい。いくつかの態様では、エピトープは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ；本明細書では、ＨＬＡ分子、例えば、ＨＬＡクラス１分子と複合体化されているとも呼ばれる）と複合体を形成している。

【0068】

本明細書で使用される「ＣＣＮＤ１」、「Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＤ１」、「Ｂ細胞リンパ腫１タンパク質」、「ＢＣＬ－１」、または「ＰＲＡＤ１」とは、ＲＢ１を含む網膜芽細胞腫（ＲＢ）タンパク質ファミリーのメンバーをリン酸化及び阻害し、かつＧ１／Ｓ移行中の細胞周期を調節する、サイクリンＤ１－ＣＤＫ４（ＤＣ）複合体のヒト調節性構成要素を指す。ＲＢ１のリン酸化により、転写因子Ｅ２Ｆが、ＲＢ／Ｅ２Ｆ複合体から解離すること、及びその後、Ｇ１期の進行に関与するＥ２Ｆ標的遺伝子の転写が可能になる。ＣＣＮＤ１はまた、Ｇ１期初期のＲＢ１の低リン酸化にも関与している。サイクリンＤ－ＣＤＫ４複合体は、さまざまなミトコンドリア及び抗有糸分裂誘発シグナルの主要なインテグレーターである。ＣＣＮＤ１は、ＳＭＡＤ３の基質でもあり、細胞周期に依存してＳＭＡＤ３をリン酸化し、その転写活性を抑制する。ＣＣＮＤ１は、サイクリンＤ－ＣＤＫ４複合体の核移行及び活性に必要な、三元複合体であるサイクリンＤ１／ＣＤＫ４／ＣＤＫＮ１Ｂの構成要素でもあり、ＣＣＮＤ１は、細胞周期とは独立した方式で、ＮＥＵＲＯＤ１上のＩＮＳＭ１及びＩＮＳプロモーターとの転写コリプレッサー活性を示す。細胞周期の進行を変化させるＣＣＮＤ１の変異、増幅、及び過剰発現は、さまざまな腫瘍で頻繁に観察され、腫瘍形成に寄与し得る。

【0069】

本明細書で使用される場合、ＣＣＮＤ１は、完全長のカノニカル配列だけでなく、そのバリアント及びフラグメントも指す。ＣＣＮＤ１のアミノ酸配列（配列番号１６）を表１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２４３８５）に示す。

【表1】

【0070】

本明細書で使用される「ＨＬＡ」という用語は、ヒト白血球抗原を指す。ＨＬＡ遺伝子は、ヒトの主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）タンパク質をコードする。ＭＨＣタンパク質は、細胞の表面に発現され、免疫応答の活性化に関与している。ＨＬＡクラスＩＩ遺伝子は、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に発現される、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質をコードする。プロフェッショナルＡＰＣの非限定的な例としては、単球、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、及びＢリンパ球が挙げられる。一部の内皮細胞及び上皮細胞はまた、炎症シグナルが活性化された後、ＭＨＣクラスＩＩ分子を発現することもあり得る。機能的なＭＨＣクラスＩＩ分子を欠くヒトは、一連の感染症に非常にかかりやすく、通常は若い年齢で死亡する。

【0071】

本明細書で使用される場合、「ＨＬＡクラスＩＩ分子」または「ＭＨＣクラスＩＩ分子」とは、ＭＨＣクラスＩＩ分子をコードする野生型またはバリアントのＨＬＡクラスＩＩ遺伝子のタンパク質産物を指す。したがって、「ＨＬＡクラスＩＩ分子」及び「ＭＨＣクラスＩＩ分子」は、本明細書では交換可能に使用される。典型的なＭＨＣクラスＩＩ分子は、アルファ鎖及びベータ鎖の２つのタンパク質鎖を含む。一般に、天然に存在するアルファ鎖及びベータ鎖はそれぞれ、アルファ／ベータ鎖を細胞表面に固定する膜貫通ドメイン、ならびに抗原を運び、Ｔ細胞で発現されるＴＣＲ及び／またはＣＤ４と相互作用する、膜貫通ドメインを含む。

【0072】

ＭＨＣクラスＩＩアルファ及びベータ鎖は両方とも、ＨＬＡ遺伝子複合体によってコードされている。ＨＬＡ複合体は、ヒト６番染色体の短腕の６ｐ２１．３領域内にあり、２２０を超える多様な機能の遺伝子を含んでいる。ＨＬＡ遺伝子複合体は非常に多様であり、２０，０００を超えるＨＬＡ対立遺伝子及び関連する対立遺伝子があり、これには、数千のＭＨＣクラスＩＩタンパク質をコードする、当技術分野で公知の２５０を超えるＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖対立遺伝子及び５，０００を超えるＭＨＣクラスＩＩベータ鎖対立遺伝子を含む（例えば、参照によって本明細書に援用される、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ、最後にアクセスしたのは２０１９年５月２０日）。例えば、そのようなＨＬＡ－ＤＰ対立遺伝子の１つである、ＤＰ４は、多くの民族グループで最も頻繁に見られる対立遺伝子である。

【0073】

ＨＬＡ複合体中の３つの遺伝子座は、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質をコードする：ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＱ、及びＨＬＡ－ＤＲ。ＨＬＡ－ＤＯ及びＨＬＡ－ＤＭは、ＭＨＣクラスＩＩ分子と結合し、その構成及び機能を支持するタンパク質をコードする。

【0074】

ＭＨＣクラスＩＩ分子が抗原ペプチドと複合体を形成する場合、１０～３０個のアミノ酸長の抗原ペプチドは、ペプチド結合溝に結合し、細胞外でＣＤ４＋細胞に提示される。アルファ鎖及びベータ鎖はどちらも２つの別々のドメインに折り畳まれる（アルファポリペプチドの場合はアルファ－１及びアルファ－２、ならびにベータポリペプチドの場合はベータ－１及びベータ－２）。提示された抗原を保持するオープンエンドのペプチド結合溝は、アルファ－１ドメインとベータ－１ドメインとの間に見出される。ＣＤ４＋Ｔ細胞と相互作用すると、ＭＨＣクラスＩＩ複合体は、Ｔ細胞の表面に発現するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と相互作用する。さらに、ＭＨＣクラスＩＩ分子のベータ鎖は、Ｔ細胞の表面に発現しているＣＤ４と弱く相互作用する（Ｋ_Ｄ＞２ｍＭ）。標準的なＣＤ４アミノ酸配列（ＵｎｉＰｒｏｔ－Ｐ０１７３０）を、表２（配列番号１７）に示す。

【表2】

【0075】

「自己由来」という用語は、それが後に個体に再導入される同じ個体に由来する任意の材料を指す。例えば、自己Ｔ細胞療法は、同じ対象から単離されたＴ細胞を対象に投与することを含む。「同種異系」という用語は、ある個体に由来し、次に同じ種の別の個体に導入される任意の材料を指す。例えば、同種異系Ｔ細胞移植は、対象以外のドナーから得られたＴ細胞を対象に投与することを含む。

【0076】

「がん」とは、体内の異常細胞の成長が制御されないことを特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。細胞の分裂及び成長が制御されないことによって悪性腫瘍が形成され、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って身体の遠位部に転移する場合もある。「がん」または「がん組織」とは腫瘍を含み得る。本発明の方法によって治療され得るがんの例としては、限定するものではないが、リンパ腫、白血病、及び他の白血球悪性腫瘍を含む免疫系のがんが挙げられる。いくつかの態様では、本発明の方法は、例えば、骨癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発がん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び上記のがんの組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを縮小するために使用され得る。特定のがんは、化学療法もしくは放射線療法に反応する可能性があり、またはがんは難治性である可能性がある。

【0077】

難治性のがんとは、外科的介入で改正できないがんを指し、このがんは、最初は化学療法もしくは放射線療法に反応しないか、またはこのがんは、時間の経過とともに反応しなくなる。

【0078】

本明細書で使用される「抗腫瘍効果」とは、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞の数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全生存期間または無増悪生存期間の延長、期待寿命の延長、または腫瘍に関連するさまざまな生理学的症状の改善として現れ得る生物学的効果を指す。抗腫瘍効果はまた、腫瘍の発生の予防、例えば、ワクチンを指すこともある。

【0079】

ＰＦＳと略される場合もある「無増悪生存期間」という用語は、本明細書で使用される場合、悪性リンパ腫または任意の原因による死亡に対する改訂ＩＷＧ応答基準（ｔｈｅ ｒｅｖｉｓｅｄ ＩＷＧ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ｏｒ ｄｅａｔｈ ｆｒｏｍ ａｎｙ ｃａｕｓｅ）による治療日から疾患進行日までの時間を指す。

【0080】

ＰＤと略記し得る「疾患進行（ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」または「進行性疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」とは、本明細書で使用される場合、特定の疾患に関連する１つ以上の症状の悪化を指す。例えば、がんに罹患している対象の疾患の進行には、１つ以上の悪性病変の数またはサイズの増加、腫瘍転移、及び死亡が含まれ得る。

【0081】

ＤＯＲと略記され得る、「応答の期間」とは、本明細書において用いる場合、悪性リンパ腫または死亡の改訂ＩＷＧ応答基準（ｔｈｅ ｒｅｖｉｓｅｄ ＩＷＧ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｏｒ ｄｅａｔｈ）に従って、対象の最初の客観的応答から確認された疾患進行の日までの期間を指す。

【0082】

ＯＳと略記され得る「全生存期間」という用語は、治療日から死亡日までの時間として定義される。

【0083】

本明細書で使用される「サイトカイン」とは、特定の抗原との接触に応答して１つの細胞によって放出される非抗体タンパク質であって、このサイトカインが、第２の細胞と相互作用して、この第２の細胞における応答を媒介する、非抗体タンパク質である。サイトカインは、細胞によって内因的に発現されてもよいし、または対象に投与されてもよい。サイトカインは、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び肥満細胞などの免疫細胞から放出され、免疫応答を伝播し得る。サイトカインは、レシピエント細胞にさまざまな反応を誘発し得る。サイトカインとしては、恒常性サイトカイン、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター、及び急性期タンパク質が挙げられ得る。例えば、インターロイキン（ＩＬ）７及びＩＬ－１５などの恒常性サイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは、炎症反応を促進し得る。恒常性サイトカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、及びインターフェロン（ＩＦＮ）ガンマが挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７ａ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－アルファ、ＴＮＦ－ベータ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ－１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）が挙げられる。エフェクターの例としては、限定するものではないが、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（ｓＦａｓＬ）、及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例としては、限定するものではないが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）が挙げられる。

【0084】

「ケモカイン」とは、細胞の走化性、または方向性のある動きを媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、エオタキシン、エオタキシン－３、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣまたはＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１またはＣＣＬ２）、ＭＣＰ－４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１ａ）、ＭＩＰ－１β（ＭＩＰ－１ｂ）、ガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ならびに胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣまたはＣＣＬ１７）が挙げられる。

【0085】

本発明の分析物及びサイトカインの他の例としては、限定するものではないが、ケモカイン（ＣーＣモチーフ）リガンド（ＣＣＬ）１、ＣＣＬ５、単球特異的ケモカイン３（ＭＣＰ３またはＣＣＬ７）、単球化学誘引物質タンパク質２（ＭＣＰ－２またはＣＣＬ８）、ＣＣＬ１３、ＩＬ－１、ＩＬ－３、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１４、ＩＬ－１７、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、顆粒球コロニー刺激因子（ Ｇ－ＣＳＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、ＣＤ１５４、リンホトキシン（ＬＴ）ベータ、４－１ＢＢリガンド（４－１ＢＢＬ）、増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）、ＣＤ７０、ＣＤ１５３、ＣＤ１７８、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連リガンド（ＧＩＴＲＬ）、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４）、ＯＸ４０Ｌ、ＴＮＦ及びＡｐｏＬ関連白血球発現リガンド１（ＴＡＬＬ－１）、またはＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）が挙げられる。

【0086】

薬物または治療剤の「治療有効量」、「有効用量」、「有効量」または「治療有効投薬量」とは、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用された場合に、疾患の発現に対して対象を保護するか、あるいは疾患症状の重症度の低下により証明される疾患退行、疾患の症状のない期間の頻度及び期間の増大、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは障害の予防を促進する薬物の任意の量である。疾患退行を促進する治療剤の能力は、臨床試験中のヒト対象において、ヒトでの有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイで薬剤の活性をアッセイすることによってなど、熟練した施術者に公知の様々な方法を使用して評価され得る。

【0087】

本明細書で使用される「リンパ球」という用語は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、またはＢ細胞を含む。ＮＫ細胞は、細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種であり、固有の免疫系の主要な構成要素である。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞を拒絶する。それはアポトーシスまたはプログラム細胞死のプロセスを通して機能する。それらは細胞を殺すために活性化を必要としないので「ナチュラルキラー」と呼ばれた。Ｔ細胞は細胞媒介性免疫（抗体の関与はない）において主要な役割を果たす。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞を他のリンパ球タイプから区別する。免疫系の特殊な器官である胸腺は、主にＴ細胞の成熟を担う。Ｔ細胞には６つのタイプがある。すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔキラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはキラーＴ細胞としても公知）、メモリーＴ細胞（（ｉ）ナイーブ細胞のような幹メモリーＴ_ＳＣＭ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋及びＩＬ－７Ｒα＋であるが、それらはまた、大量のＣＤ９５、ＩＬ－２Ｒβ、ＣＸＣＲ３、及びＬＦＡ－１を発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的属性を示す）；（ｉｉ）セントラルメモリーＴ_ＣＭ細胞はＬ－セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＬ－２を分泌するが、ＩＦＮγまたはＩＬ－４は分泌しない、ならびに（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴ_ＥＭ細胞は、Ｌ－セレクチンまたはＣＣＲ７を発現しないが、ＩＦＮγ及びＩＬ－４などのエフェクターサイトカイン産生する）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサ－Ｔ細胞、またはＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、及びガンマデルタＴ細胞である。一方、Ｂ細胞は体液性免疫において主要な役割を果たす（抗体の関与を伴う）。Ｂ細胞は抗体及び抗原を作り、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を果たし、抗原相互作用による活性化後にメモリーＢ細胞に変わる。哺乳類では、未熟なＢ細胞が骨髄で形成され、その名前の由来となっている。

【0088】

「遺伝子操作された」または「操作された」という用語は、コード領域もしくは非コード領域またはその一部を削除すること、あるいはコード領域またはその一部を挿入することを含むがこれらに限定されない、細胞のゲノムを改変する方法を指す。いくつかの態様では、改変される細胞とは、リンパ球、例えば、Ｔ細胞またはＣＤ４を発現する改変された細胞であり、これは、患者またはドナーのいずれかから得られ得る。細胞は、例えば、細胞のゲノムに組み込まれる、本明細書に開示されるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）などの外因性構築物を発現するように改変され得る。いくつかの態様では、細胞は、ＣＤ４を発現するように改変される。

【0089】

「免疫応答」とは、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞及び好中球）の作用、ならびに任意のこれらの細胞または肝臓によって産生される可溶性高分子（抗体（Ａｂ）、サイトカイン、及び補体を含む）であって、脊椎動物の体内からの侵入する病原体の排除、及び／または病原体に感染した細胞または組織、がん細胞または他の異常な細胞、あるいは自己免疫または病理学的炎症の場合、正常なヒトの細胞または組織に対して、選択的標的化、結合、損傷、破壊を生じるものを指す。

【0090】

「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導、増強、抑制、または他の方法で改変することを含む方法による、疾患に罹患しているか、または疾患に罹患もしくは再発するリスクがある対象の治療を指す。免疫療法の例としては、限定するものではないが、Ｔ細胞療法が挙げられる。Ｔ細胞療法には、養子Ｔ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自己細胞療法、操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ）、及び同種異系Ｔ細胞移植が挙げられる。

【0091】

本明細書に記載の免疫療法で使用される細胞は、当技術分野で公知の供給源に由来し得る。例えば、Ｔ細胞は、造血幹細胞集団からインビトロで分化されてもよく、またはＴ細胞は、対象から得てもよい。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得られ得る。さらに、Ｔ細胞は、当該分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株由来であり得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／またはアフェレーシスなどの当業者に公知の多数の技術を使用して、対象から収集された血液の単位から得てもよい。Ｔ細胞治療のためにＴ細胞を単離する追加の方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されている。免疫療法はまた、改変された細胞を対象に投与することを含み得、ここで、この改変された細胞は、本明細書に開示されるＣＤ４及びＴＣＲを発現する。いくつかの態様では、改変された細胞は、Ｔ細胞ではない。

【0092】

本明細書で使用される「患者」としては、がん（例えば、リンパ腫または白血病）に罹患している任意のヒトが挙げられる。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。

【0093】

「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は交換可能に使用され、ペプチド結合によって共有結合されたアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質またはペプチドには少なくとも２つのアミノ酸が含まれている必要があり、タンパク質またはペプチドの配列を含み得るアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドとしては、ペプチド結合によって互いに結合された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質が挙げられる。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、当技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも呼ばれる短鎖、ならびに多くの種類がある、当技術分野で一般にタンパク質と呼ばれるより長い鎖の両方を指す。「ポリペプチド」としては、例えば、とりわけ、生物学的に活性なフラグメント、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドのバリアント、改変ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が挙げられる。このポリペプチドとしては、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0094】

本明細書で使用される「刺激」とは、シグナル伝達事象を媒介する、刺激分子とその同族リガンドとの結合によって誘導される一次応答を指す。「刺激分子」は、Ｔ細胞上の分子、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ４複合体であり、抗原提示細胞上に存在する同族の刺激リガンドと特異的に結合する。「刺激性リガンド」とは、抗原提示細胞（例えば、ａＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞など）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激性分子と特異的に結合し、それによって、活性化、免疫応答の開始、増殖などを含むがこれらに限定されない、Ｔ細胞による一次応答を媒介するリガンドである。刺激リガンドとしては、限定するものではないが、ペプチド、抗ＣＤ４抗体、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ３抗体がロードされたＭＨＣクラスＩＩ分子が挙げられる。

【0095】

「コンディショニング」及び「プレコンディショニング」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、適切な状態のためにＴ細胞療法を必要とする患者を準備することを示す。本明細書で使用されるコンディショニングとしては、限定するものではないが、内因性リンパ球の数の減少、サイトカインシンクの除去、１つ以上の恒常性サイトカインまたは炎症誘発性因子の血清レベルの増大、コンディショニング後に投与されたＴ細胞のエフェクター機能の増強、抗原提示細胞の活性化及び／または利用可能性の増強、あるいはＴ細胞療法の前のそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一態様では、「コンディショニング」は、１つ以上のサイトカイン、例えば、インターロイキン７（ＩＬ－７）、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、インターロイキン８（ＩＬ－８）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ－１）、またはそれらの任意の組み合わせの血清レベルを増大させることを含む。別の態様では、「コンディショニング」は、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＰＬＧＦ、ＣＲＰ、またはそれらの任意の組み合わせの血清レベルを増大させることを含む。

【0096】

対象の「治療」または「治療すること」とは、症状、合併症もしくは状態、または疾患に関連する生化学的兆候の発症、進行、発達、症状の重症度もしくは再発を逆転、緩和、改善、阻害、減速、または予防する目的で、対象に対して行われる任意の種類の介入もしくはプロセス、または対象に対する活性剤の投与を指す。一態様では、「治療」または「治療すること」とは、部分的な寛解を含む。別の態様では、「治療」または「治療すること」とは、完全寛解を含む。

【0097】

選択肢（例えば、「または」）の使用は、選択肢の一方、両方またはその任意の組み合わせのいずれかを意味することを理解されたい。本明細書で使用される場合、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」とは、列挙または列挙された任意の構成要素の「１つ以上」を指すと理解されるべきである。

【0098】

「約」または「本質的に含む」という用語は、当業者によって決定される特定の値または組成物の許容誤差範囲内にある値または組成物を指し、これは、部分的には、値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」または「本質的に含む」とは、当技術分野における実践ごとに１標準偏差以内または１標準偏差を超えることを意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」とは、最大１０％（すなわち、±１０％）の範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇから３．３ｍｇ（１０％の場合）の間の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、最大１桁または最大５倍の値を意味し得る。特定の値または組成物が本出願及び特許請求の範囲で提供される場合、特に明記しない限り、「約」または「本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成物の許容誤差範囲内にあると想定されるべきである。

【0099】

本明細書に記載のとおり、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に指定のしない限り、列挙される範囲内の任意の整数の値を含み、必要に応じて、その分数（整数の１／１０及び１／１００など）を含むものと理解されるべきである。

【0100】

本発明の様々な態様は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明される。

【0101】

ＩＩ．本開示の組成物
本開示は、ＣＣＮＤ１上のエピトープに特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分、それをコードする核酸分子、及びＴＣＲまたは核酸分子を含む細胞に関する。本開示のいくつかの態様は、対象に本明細書に記載のＴＣＲを含む細胞を投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法に関する。本開示の他の態様は、ＴＣＲが結合するＣＣＮＤ１のエピトープ、及びＣＣＮＤ１のエピトープを含むペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩＩ分子に関する。

【0102】

Ｔ細胞受容体、またはＴＣＲは、Ｔ細胞、またはＴリンパ球の表面に見られる分子であり、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子に結合したペプチドとして抗原のフラグメントを認識することに関与している。ＴＣＲと抗原ペプチドとの間の結合は、比較的親和性が低く、縮退している：すなわち、多くのＴＣＲが同じ抗原ペプチドを認識し、多くの抗原ペプチドが同じＴＣＲによって認識される。

【0103】

ＴＣＲは、２つの異なるタンパク質鎖から構成される（すなわち、それはヘテロ二量体である）。ヒトＴ細胞の９５％では、ＴＣＲは、アルファ（α）鎖及びベータ（β）鎖（それぞれＴＲＡとＴＲＢによってコードされる）で構成されているが、ヒトＴ細胞の５％では、ＴＣＲはガンマ及びデルタ（γ／δ）鎖（それぞれＴＲＧ及びＴＲＤによってコードされる）からなる。この比率は、個体発生中及び病的状態（白血病など）で変化する。これはまた、種によっても異なる。４つの遺伝子座のオルソログはさまざまな種でマッピングされている。各遺伝子座は、定常領域及び可変領域を有するさまざまなポリペプチドを生成し得る。

【0104】

ＴＣＲが抗原性ペプチド及びＭＨＣ（ペプチド／ ＭＨＣ）と係合する場合、Ｔリンパ球は、シグナル伝達、すなわち、関連する酵素、共受容体、特殊なアダプター分子、及び活性化されるかまたは放出された転写因子によって媒介される一連の生化学的事象を介して活性化される。

【0105】

ＩＩ．Ａ． 核酸分子
本開示の特定の態様は、（ｉ）ヒトＣＣＮＤ１に特異的に結合する組換えＴＣＲまたはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、この第２のヌクレオチド配列またはこの第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害する、第２のヌクレオチド配列と、を含む核酸分子に関する。いくつかの態様では、第２のヌクレオチド配列は、天然に存在しない配列である。他の態様では、第２のヌクレオチド配列は合成である。さらに他の態様では、第２のヌクレオチド配列は、内因性ＴＣＲをコードするヌクレオチド配列を標的とする配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、参照ＴＣＲとヒトＣＣＮＤ１への結合について交差競合する。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、参照ＴＣＲと同じヒトＣＣＮＤ１のエピトープまたは重複するエピトープに結合する。

【0106】

いくつかの態様では、参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み；ここで、アルファ鎖は、相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み；ここで、ベータ鎖は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み；ここで、参照ＴＣＲは、配列番号７に示されるアルファ鎖ＣＤＲ３及び配列番号１０に示されるベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、このアルファ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在し、及び参照ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在するベータ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。いくつかの態様では、参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、ここで、アルファ鎖は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0107】

ＩＩ．Ａ．１．第１のヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲ
本開示は、本明細書に記載される第１のヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲに関する。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；ここで、このベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含む。いくつかの態様では、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列（ＣＡＶＣＴＬＹＮＦＮＫＦＹＦ）を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列（ＣＡＳＬＴＤＮＮＥＱＦＦ）を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、このアルファ鎖及び／またはベータ鎖の非ＣＤＲ領域は、さらに改変され、例えば、１つのアミノ酸、２つのアミノ酸、３つのアミノ酸、４つのアミノ酸、５つのアミノ酸、または６つのアミノ酸の置換または変異があり、そのためこのアルファ鎖及び／またはベータ鎖は自然に存在するものではない。いくつかの態様では、置換または突然変異は、様々な方法、例えば、結合親和性、結合特異性、安定性、粘度、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、本明細書に記載のＴＣＲを改善し得る。

【0108】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖ＣＤＲ１を含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ１は、配列番号５に示されるアミノ酸配列（ＶＳＮＡＹＮ）を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、ベータ鎖ＣＤＲ１を含み、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ１は、配列番号８に示されるアミノ酸配列（ＭＮＨＥＹ）を含む。

【0109】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖ＣＤＲ２を含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ２は、配列番号６に示されるアミノ酸配列（ＧＳＫＰ）を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、ベータ鎖ＣＤＲ２を含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ２は、配列番号９に示されるアミノ酸配列（ＳＶＧＡＧＩ）を含む。

【0110】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖可変ドメインを含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアルファ鎖可変ドメインを含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在するアルファ鎖可変ドメインを含む。

【0111】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖可変ドメインを含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するベータ鎖可変ドメインを含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在するベータ鎖可変ドメインを含む。

【0112】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはアルファ鎖定常領域とベータ鎖定常領域の両方をさらに含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖定常ドメインを含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアルファ鎖定常ドメインを含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在するアルファ鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖の内因性（例えば、天然に存在する）定常領域とは異なるアルファ定常領域をさらに含む。いくつかの態様では、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。

【0113】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するベータ鎖定常領域を含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に示されるアミノ酸配列に存在するベータ鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、ベータ鎖の内因性、例えば、天然に存在する定常領域とは異なるベータ定常領域をさらに含む。いくつかの態様では、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。

【0114】

特定の態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖を含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖を含む。

【0115】

特定の態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖を含み、ここでこの抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖を含む。

【0116】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方を含み；ここで、このアルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方は、内因性ＴＣＲの対応するアミノ酸配列に対して標的配列内で、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個の置換を有するアミノ酸配列を含む。

【0117】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖は、シグナルペプチドをさらに含む。本明細書に開示される抗ＣＣＤＮ１ ＴＣＲアルファ鎖では、任意のシグナルペプチドを使用してもよい。いくつかの態様では、このシグナルペプチドは、天然に存在するＴＣＲアルファ鎖シグナルペプチドである。いくつかの態様では、このシグナルペプチドは、配列番号２１に示されるアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、シグナルペプチドは、異種シグナルペプチド、例えば、ＴＣＲアルファ鎖以外のタンパク質に由来するシグナルペプチドである。いくつかの態様では、シグナルペプチドは、合成シグナルペプチドである。いくつかの態様では、シグナルペプチドは、配列番号２０または２２に示されるアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされるＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖は、シグナルペプチドを含まない。

【0118】

いくつかの態様では、アルファ鎖のシグナルペプチドは、配列番号２３または２４に示される核酸配列と、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有する核酸配列によってコードされる。

【0119】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖は、シグナルペプチドをさらに含む。本明細書に開示される抗ＣＣＤＮ１ ＴＣＲベータ鎖において、任意のシグナルペプチドを使用してもよい。いくつかの態様では、このシグナルペプチドは、天然に存在するＴＣＲベータ鎖シグナルペプチドである。いくつかの態様では、このシグナルペプチドは、配列番号２２に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、シグナルペプチドは、異種シグナルペプチド、例えば、ＴＣＲベータ鎖以外のタンパク質に由来するシグナルペプチドである。いくつかの態様では、シグナルペプチドは、合成シグナルペプチドである。いくつかの態様では、シグナルペプチドは、配列番号２０または２１に示されるアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされるＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖は、シグナルペプチドを含まない。

【0120】

いくつかの態様では、ベータ鎖のシグナルペプチドは、配列番号２３または２４に示される核酸配列と、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有する核酸配列によってコードされる。

【0121】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖及びベータ鎖のそれぞれは、シグナルペプチドをさらに含む。いくつかの態様では、アルファ鎖のシグナルペプチドは、ベータ鎖のシグナルペプチドと同じである。いくつかの態様では、アルファ鎖のシグナルペプチドは、ベータ鎖のシグナルペプチドとは異なる。

【0122】

ＩＩ．Ａ．２．エピトープ類
いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、参照ＴＣＲと同じエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列（ＳＰＮＮＦＬＳＹＹＲＬＴＲＦＬＳＲＶＩＫ）を含むＣＣＮＤ１のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＣＮＤ１のエピトープに結合する。いくつかの態様では、このエピトープは、ＣＣＮＤ１（配列番号１６）のアミノ酸残基２１９～２３８、例えば、「ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}」からなる。

【0123】

特定の態様では、エピトープとは、より大きなポリペプチドの一部であり、例えば、エピトープ配列及び（ｉ）このエピトープ配列のＮ末端にある１つ以上の追加のアミノ酸及び／または（ｉｉ）エピトープ配列のＣ末端にある１つ以上の追加のアミノ酸を含むペプチドである。いくつかの態様では、このエピトープを含むポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸、少なくとも約１１アミノ酸、少なくとも約１２アミノ酸、少なくとも約１３アミノ酸、少なくとも約１４アミノ酸、少なくとも約１５アミノ酸、少なくとも約１６アミノ酸、少なくとも約１７アミノ酸、少なくとも約１８アミノ酸、少なくとも約１９アミノ酸、少なくとも約２０アミノ酸、少なくとも約２５アミノ酸、少なくとも約３０アミノ酸、少なくとも約３５アミノ酸、少なくとも約４０アミノ酸、少なくとも約４５アミノ酸、または少なくとも約５０アミノ酸の長さである。特定の態様では、エピトープを含むポリペプチドは、少なくとも約５～少なくとも約１０、少なくとも約５～少なくとも約１５、少なくとも約５～少なくとも約２０、少なくとも約１０～少なくとも約１５、少なくとも約１０～少なくとも約２０、少なくとも約１０～少なくとも約２５、少なくとも約１０～少なくとも約３０、少なくとも約１０～少なくとも約３５、少なくとも約１０～少なくとも約４０、少なくとも約１０～少なくとも約４５、少なくとも約１０～少なくとも約５０、少なくとも約１５～少なくとも約２０、少なくとも約１５～少なくとも約２５、少なくとも約１５～少なくとも約３０、少なくとも約１５～少なくとも約３５、少なくとも約１５～少なくとも約４０、少なくとも約１５～少なくとも約４５、または少なくとも約１５～少なくとも約５０のアミノ酸長である。

【0124】

特定の態様では、エピトープを含むポリペプチドは、このエピトープ、及びこのエピトープに対してＮ末端に少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５個の追加のアミノ酸を含む。特定の態様では、このエピトープを含むポリペプチドは、エピトープ、及びこのエピトープに対してＣ末端に、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５個の追加のアミノ酸を含む。

【0125】

特定の態様では、エピトープは、ＨＬＡクラスＩＩ分子と複合体を形成している。ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）システム（ヒトの主要組織適合遺伝子複合体［ＭＨＣ］）は、免疫系の重要な部分であり、第６染色体にある遺伝子によって制御される。これは、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に抗原ペプチドを提示することに特化した細胞表面分子をコードする。（免疫系の概要（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ．）も参照のこと。）抗原（Ａｇ）を提示するＭＨＣ分子は、クラスＩＭＨＣ分子及びクラスＩＩＭＨＣ分子という２つの主要なクラスに分類される。

【0126】

クラスＩＩ ＭＨＣ分子は、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面上に膜貫通糖タンパク質として存在する。インタクトなクラスＩＩ分子は、アルファ鎖及びベータ鎖からなる。ＭＨＣ ＩＩクラス分子のアルファ鎖をコードする遺伝子は、５つのエクソンで構成され、ベータ鎖をコードする遺伝子は６つのエクソンで構成されている。エクソン１は、リーダーペプチドをコードし、エクソン２及び３は２つの細胞外ドメインをコードし、エクソン４及び５は、アルファサブユニット及びベータサブユニットのそれぞれの膜貫通ドメイン及び細胞質尾部に寄与する。ＨＬＡ複合体の３つの遺伝子座は、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質をコードしている：ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－ＤＱ、及びＨＬＡ－ＤＰ。ＣＤ４分子を発現するＴ細胞は、クラスＩＩＭＨＣ分子と反応する。これらのリンパ球は、細胞毒性機能を有する場合が多く、細胞内病原体に感染した自己細胞を排除するか、または細胞外寄生生物を破壊する応答を活性化する。プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）のみがクラスＩＩ ＭＨＣ分子を発現するため、これらの細胞のみがＣＤ４Ｔ細胞の抗原を提示する（ＣＤ４は、ＭＨＣクラスＩＩ分子のアルファ鎖及びベータ鎖のアルファ２ドメイン及びベータ２ドメインの非多形部分にそれぞれ結合する）。

【0127】

いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩアルファ及びベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－ＤＰ、及びＨＬＡ－ＤＱ対立遺伝子から選択される。特定の態様では、ＨＬＡクラスＩＩアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＲアルファ鎖である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＲベータ鎖である。特定の態様では、ＨＬＡクラスＩＩアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰアルファ鎖である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰベータ鎖である。特定の態様では、ＨＬＡクラスＩＩアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＱアルファ鎖である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＱベータ鎖である。

【0128】

多くのＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－ＤＰ、及びＨＬＡ－ＤＱ対立遺伝子が当技術分野で公知であり、公知の対立遺伝子のいずれを本開示で使用してもよい。ＨＬＡ対立遺伝子の最新の列挙は、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ／（最終訪問日は２０１９年６月１８日）で入手可能であり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0129】

ＩＩ．Ａ．３ 第２のヌクレオチド配列
本明細書に開示される核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、任意の配列であってもよいし、または内因性ＴＣＲの発現を阻害し得る任意のポリペプチドをコードし得る。いくつかの態様では、第２のヌクレオチド配列は、１つ以上のｓｉＲＮＡである。いくつかの態様では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、内因性ＴＣＲの定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。特定の態様では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型、ヒトＴＣＲの定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。いくつかの態様では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型ＴＣＲのアルファ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。いくつかの態様では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型ＴＣＲのベータ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。いくつかの態様では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、（ｉ）野生型ＴＣＲのアルファ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である１つ以上のｓｉＲＮＡ、及び（ｉｉ）野生型ＴＣＲのベータ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である１つ以上のｓｉＲＮＡを含む。

【0130】

いくつかの態様では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号２５～２８からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む（表４）。いくつかの態様では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、１つ以上のｓｉＲＮＡをコードし、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型ＴＣＲのアルファ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的であり、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号２５及び２６に示される核酸配列を含む。

【表4】

【0131】

いくつかの態様では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、１つ以上のｓｉＲＮＡをコードし、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型ＴＣＲのベータ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的であり、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号２７及び２８に示される核酸配列を含む。いくつかの態様では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、１つ以上のｓｉＲＮＡをコードし、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、（ｉ）野生型ＴＣＲのアルファ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である１つ以上のｓｉＲＮＡであってここで、この１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号２５及び２６に示される核酸配列を含むｓｉＲＮＡと、（ｉｉ）野生型ＴＣＲのベータ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である１つ以上のｓｉＲＮＡであって、ここで、この１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号２７及び２８に示される核酸配列を含むｓｉＲＮＡを含む。

【0132】

いくつかの態様では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、配列番号２５～２８を含む。いくつかの態様では、この第２のヌクレオチド配列は、配列番号２５～２８を含み、ここで配列番号２５～２８のうちの１つ以上は、ｓｉＲＮＡをコードしない１つ以上の核酸によって隔てられる。特定の態様では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２０１０／０２７３２１３ Ａ１号に開示されているｓｉＲＮＡから選択される。

【0133】

いくつかの態様では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、タンパク質をコードし、ここで、このタンパク質は、内因性、例えば、野生型、ＴＣＲの発現を阻害し得る。いくつかの態様では、第２のヌクレオチド配列は、Ｃａｓ９をコードする。

【0134】

ＩＩ．Ａ．３ ベクター
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子を含むベクターに関する。いくつかの態様では、このベクターは、ウイルスベクターである。いくつかの態様では、このベクターは、ウイルス粒子またはウイルスである。いくつかの態様では、このベクターは、哺乳動物ベクターである。いくつかの態様では、このベクターは、細菌ベクターである。

【0135】

特定の態様では、このベクターは、レトロウイルスベクターである。いくつかの態様では、このベクターは、アデノウイルスベクター、レンチウイルス、センダイウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターからなる群より選択される。特定の態様では、このベクターは、ＡＡＶベクターである。いくつかの態様では、このベクターは、レンチウイルスである。特定の態様では、このベクターは、ＡＡＶベクターである。いくつかの態様では、このベクターは、センダイウイルスである。いくつかの態様では、このベクターは、ハイブリッドベクターである。本開示で使用し得るハイブリッドベクターの例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｋａｍｉｈｉｒａ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．３１（２）：２０８－２３（２１０３）に見出され得る。

【0136】

ＩＩ．Ｂ． 組み換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）
本開示の特定の態様は、ヒトＣＣＮＤ１に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲ」）に関する。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、本明細書に開示される核酸分子によってコードされる。

【0137】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、参照ＴＣＲとヒトＣＣＮＤ１への結合について交差競合する。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、参照ＴＣＲと同じヒトＣＣＮＤ１のエピトープまたは重複するエピトープに結合する。いくつかの態様では、参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、そしてこのアルファ鎖は、参照ＴＣＲから構成され、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、参照ＴＣＲのベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む。

【0138】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、ここでこのアルファ鎖は定常領域を含み、このベータ鎖は定常領域を含み；ここで、アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖の定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、ここでこのアルファ鎖は定常領域を含み、このベータ鎖は定常領域を含み；ここで、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖の定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。

【0139】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、ここで、このアルファ鎖は定常領域を含み、このベータ鎖は定常領域を含み；ここで、（ｉ）このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖の定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み；そして（ｉｉ）ベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖の定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。

【0140】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。

【0141】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ１は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ１は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む。

【0142】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ２は、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ２は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む。

【0143】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖可変ドメインを含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアルファ鎖可変ドメインを含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在するアルファ鎖可変ドメインを含む。

【0144】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖可変ドメインを含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するベータ鎖可変ドメインを含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列に存在するベータ鎖可変ドメインを含む。

【0145】

いくつかの態様では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはアルファ鎖定常領域とベータ鎖定常領域の両方をさらに含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアルファ鎖定常領域を含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在するアルファ鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖の内因性の、例えば、天然に存在する定常領域とは異なるアルファ鎖定常領域をさらに含む。いくつかの態様では、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。

【0146】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するベータ鎖定常領域を含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列に存在するベータ鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、ベータ鎖の内因性、例えば、天然に存在する定常領域とは異なるベータ定常領域をさらに含む。いくつかの態様では、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。

【0147】

特定の態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖を含み、この抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖を含む。

【0148】

特定の態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖を含み、ここでこの抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖を含む。

【0149】

いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方を含み；ここで、このアルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方は、内因性ＴＣＲの対応するアミノ酸配列に対して標的配列内で、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個の置換を有するアミノ酸配列を含む。

【0150】

ＩＩ．Ｂ．２．エピトープ類
いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、参照ＴＣＲと同じエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＣＣＮＤ１のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＣＮＤ１ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＣＮＤ１のエピトープに結合する。いくつかの態様では、このエピトープは、ＣＣＮＤ１（配列番号１６）のアミノ酸残基２１９－２３８、例えば、「ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}」からなる。

【0151】

特定の態様では、このエピトープは、ＨＬＡクラスＩＩ分子と複合体を形成している。いくつかの態様では、このＨＬＡクラスＩＩ分子は、アルファ鎖及びベータ鎖を含む。いくつかの態様では、このアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＲアルファ鎖、ＨＬＡ－ＤＰアルファ鎖、及びＨＬＡ－ＤＱアルファ鎖から選択される。いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＲベータ鎖、ＨＬＡ－ＤＰベータ鎖、及びＨＬＡ－ＤＱベータ鎖から選択される。特定の態様では、このＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＲアルファ鎖、及びＨＬＡ－ＤＲベータ鎖を含む。特定の態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰアルファ鎖、及びＨＬＡ－ＤＰベータ鎖を含む。特定の態様では、このＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＱアルファ鎖、及びＨＬＡ－ＤＱベータ鎖を含む。

【0152】

多くのＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－ＤＰ、及びＨＬＡ－ＤＱ対立遺伝子が当技術分野で公知であり、任意の公知の対立遺伝子を本開示で使用し得る。ＨＬＡ対立遺伝子の最新の列挙は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ／で入手可能である（最終訪問日は２０１９年２月２７日）。

【0153】

ＩＩ．Ｂ．３．二重特異性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）
本開示の特定の態様は、第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性ＴＣＲに関するものであり、この第１の抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるＴＣＲまたはその抗原結合部を含む。いくつかの態様では、この第１の抗原結合ドメインは、単鎖可変フラグメント（「ｓｃＦｖ」）を含む。

【0154】

いくつかの態様では、この第２の抗原結合ドメインは、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質に特異的に結合する。Ｔ細胞の表面に発現される任意のタンパク質は、本明細書に開示される二重特異性抗体によって標的され得る。特定の態様では、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質は、他の細胞によって発現されない。いくつかの態様では、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質は、１つ以上の他のヒト免疫細胞の表面に発現される。いくつかの態様では、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質は、１つ以上の他のヒト免疫細胞の表面に発現されるが、ヒト非免疫細胞の表面には発現されない。いくつかの態様では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ（ＬＦＡ－１α）、ＣＤ４３、ＣＤ４５、及びＣＤ５３から選択されるＴ細胞の表面に発現されるタンパク質に特異的に結合する。特定の態様では、この第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に特異的に結合する。特定の態様では、この第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ４に特異的に結合する。いくつかの態様では、この第２の抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。

【0155】

いくつかの態様では、この第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインは、共有結合によって連結または結合されている。いくつかの態様では、この第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインは、ペプチド結合によって連結されている。

【0156】

ＩＩ．Ｃ． ＴＣＲを発現する細胞
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される組換えＴＣＲ、本明細書に開示される二重特異性ＴＣＲ、またはそれらの任意の組み合わせを含む細胞に関する。本開示では、任意の細胞を使用してもよい。

【0157】

特定の態様では、細胞は、ＣＤ４を発現する。ＣＤ４の発現は、自然に発生する場合があり、例えば、ＣＤ４は、細胞によって内因的に発現される核酸配列から発現される。例えば、Ｔ細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ＣＤ４を自然に発現する。従って、いくつかの態様では、細胞は、Ｔ細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、またはナチュラルキラー細胞である。特定の態様では、細胞は、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞及び自然リンパ球（ＩＬＣ）から選択されるＴ細胞である。いくつかの態様では、細胞は単球である。いくつかの態様では、細胞は、マクロファージである。いくつかの態様では、細胞は樹状細胞である。

【0158】

いくつかの態様では、Ｔ細胞は、ヒト対象から単離される。いくつかの態様では、ヒト対象は、最終的にＴ細胞療法を受けるであろう同じ対象である。他の態様では、この対象はドナー対象であり、ドナー対象は、Ｔ細胞療法を受けるであろう同じ対象ではない。

【0159】

いくつかの態様では、細胞は、ＣＤ４を自然に発現しない細胞であり、ここで、この細胞は、ＣＤ４を発現するように改変されている。いくつかの態様では、この細胞は、ＣＤ４をコードする導入遺伝子を含み、ここで、この導入遺伝子は、細胞によって発現される。いくつかの態様では、この細胞は、細胞による内因性ＣＤ４の発現を活性化するタンパク質をコードする導入遺伝子を含む。いくつかの態様では、この細胞は、細胞におけるＣＤ４発現の阻害剤を阻害するタンパク質またはｓｉＲＮＡをコードする導入遺伝子を含む。いくつかの態様では、この導入遺伝子は、細胞のゲノムに組み込まれる。いくつかの態様において、この導入遺伝子は、細胞のゲノムに組み込まれない。

【0160】

いくつかの態様では、ＣＤ４を発現するように改変されている細胞は、ヒト対象から単離される。いくつかの態様では、ヒト対象は、最終的に細胞療法を受けるであろう同じ対象である。他の態様では、この対象はドナー対象であり、このドナー対象は、細胞療法を受ける同じ対象ではない。

【0161】

ＩＩ．Ｄ．ＨＬＡクラスＩＩ分子
本開示の特定の態様は、ペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩＩ分子に関するものであり、このペプチドは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、このペプチドは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなる。

【0162】

いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－ＤＰ、またはＨＬＡ－ＤＱ対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ／（最終訪問日は、２０１９年２月２７日）に開示される任意のＨＬＡ対立遺伝子である。

【0163】

いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、アルファ鎖及びベータ鎖を含む。いくつかの態様では、アルファ鎖の配列は、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇで入手可能な任意のＨＬＡアルファ鎖タンパク質配列から選択される（最終訪問日は２０１９年２月２７日）。

【0164】

ＩＩ．Ｄ．１．ＨＬＡ－ＤＰクラスＩＩ分子
いくつかの態様では、アルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰアルファ鎖である。本明細書に開示される組成物及び方法では、当技術分野で公知の任意のＨＬＡ－ＤＰアルファ鎖対立遺伝子を、使用してもよい。いくつかの態様では、アルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１ ^＊０１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１^＊０２、ＨＬＡ－ＤＰＡ１^＊０３、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１^＊０４対立遺伝子から選択される。特定の態様では、ＤＰアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１^＊０１対立遺伝子を含む。特定の態様では、ＤＰアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１^＊０２対立遺伝子を含む。特定の態様では、ＤＰアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１^＊０３対立遺伝子を含む。特定の態様では、ＤＰアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１^＊０４対立遺伝子を含む。

【0165】

特定の態様では、ＤＰアルファ鎖は、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：０１、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：０２、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：０３、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：０４、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：０５、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：０６、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：０７、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：０８、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：０９、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１０、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１１、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１２、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１３、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１４、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１５、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１６、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１７、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１８Ｑ、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：１９、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：２０、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：２１、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：２２、ＤＰＡ１＊０１：０３：０１：２３、ＤＰＡ１＊０１：０３：０２、ＤＰＡ１＊０１：０３：０３、ＤＰＡ１＊０１：０３：０４、ＤＰＡ１＊０１：０３：０５、ＤＰＡ１＊０１：０３：０６、ＤＰＡ１＊０１：０３：０７、ＤＰＡ１＊０１：０３：０８、ＤＰＡ１＊０１：０３：０９、ＤＰＡ１＊０１：０４、ＤＰＡ１＊０１：０５、ＤＰＡ１＊０１：０６：０１、ＤＰＡ１＊０１：０６：０２、ＤＰＡ１＊０１：０７、ＤＰＡ１＊０１：０８、ＤＰＡ１＊０１：０９、ＤＰＡ１＊０１：１０、ＤＰＡ１＊０１：１１、ＤＰＡ１＊０１：１２、ＤＰＡ１＊０１：１３、ＤＰＡ１＊０１：１４、ＤＰＡ１＊０１：１５、ＤＰＡ１＊０１：１６、ＤＰＡ１＊０１：１７、ＤＰＡ１＊０１：１８、ＤＰＡ１＊０１：１９、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：０１、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：０２、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：０３、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：０４、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：０５、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：０６、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：０７、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：０８、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：０９、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：１０、ＤＰＡ１＊０２：０１：０１：１１、ＤＰＡ１＊０２：０１：０２：０１、ＤＰＡ１＊０２：０１：０２：０２、ＤＰＡ１＊０２：０１：０３、ＤＰＡ１＊０２：０１：０４、ＤＰＡ１＊０２：０１：０５、ＤＰＡ１＊０２：０１：０６、ＤＰＡ１＊０２：０１：０７、ＤＰＡ１＊０２：０１：０８：０１、ＤＰＡ１＊０２：０１：０８：０２、ＤＰＡ１＊０２：０２：０２：０１、ＤＰＡ１＊０２：０２：０２：０２、ＤＰＡ１＊０２：０２：０２：０３、ＤＰＡ１＊０２：０２：０２：０４、ＤＰＡ１＊０２：０２：０２：０５、ＤＰＡ１＊０２：０２：０３、ＤＰＡ１＊０２：０２：０４、ＤＰＡ１＊０２：０２：０５、ＤＰＡ１＊０２：０２：０６、ＤＰＡ１＊０２：０３、ＤＰＡ１＊０２：０４、ＤＰＡ１＊０２：０５、ＤＰＡ１＊０２：０６、ＤＰＡ１＊０２：０７：０１：０１、ＤＰＡ１＊０２：０７：０１：０２、ＤＰＡ１＊０２：０７：０１：０３、ＤＰＡ１＊０２：０８、ＤＰＡ１＊０２：０９、ＤＰＡ１＊０２：１０、ＤＰＡ１＊０２：１１、ＤＰＡ１＊０２：１２、ＤＰＡ１＊０２：１３Ｎ、ＤＰＡ１＊０２：１４、ＤＰＡ１＊０２：１５、ＤＰＡ１＊０２：１６、ＤＰＡ１＊０３：０１：０１：０１、ＤＰＡ１＊０３：０１：０１：０２、ＤＰＡ１＊０３：０１：０１：０３、ＤＰＡ１＊０３：０１：０１：０４、ＤＰＡ１＊０３：０１：０１：０５、ＤＰＡ１＊０３：０１：０２、ＤＰＡ１＊０３：０２、ＤＰＡ１＊０３：０３、ＤＰＡ１＊０３：０４、ＤＰＡ１＊０４：０１：０１：０１、ＤＰＡ１＊０４：０１：０１：０２、ＤＰＡ１＊０４：０１：０１：０３、ＤＰＡ１＊０４：０２、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0166】

いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰベータ鎖である。当該分野で公知の任意のＨＬＡ－ＤＰベータ鎖対立遺伝子は、本明細書に開示の組成物及び方法で使用され得る。特定の態様では、このＤＰベータ鎖は、ＤＰＢ１＊０１、ＤＰＢ１＊０２、ＤＰＢ１＊０３、ＤＰＢ１＊０４、ＤＰＢ１＊０５、ＤＰＢ１＊０６、ＤＰＢ１＊０８、ＤＰＢ１＊０９、ＤＰＢ１＊１０、ＤＰＢ１＊１００、ＤＰＢ１＊１０１、ＤＰＢ１＊１０２、ＤＰＢ１＊１０３、ＤＰＢ１＊１０４、ＤＰＢ１＊１０５、ＤＰＢ１＊１０６、ＤＰＢ１＊１０７、ＤＰＢ１＊１０８、ＤＰＢ１＊１０９、ＤＰＢ１＊１１、ＤＰＢ１＊１１０、ＤＰＢ１＊１１１、ＤＰＢ１＊１１２、ＤＰＢ１＊１１３、ＤＰＢ１＊１１４、ＤＰＢ１＊１１５、ＤＰＢ１＊１１６、ＤＰＢ１＊１１７、ＤＰＢ１＊１１８、ＤＰＢ１＊１１９、ＤＰＢ１＊１２０、ＤＰＢ１＊１２１、ＤＰＢ１＊１２２、ＤＰＢ１＊１２３、ＤＰＢ１＊１２４、ＤＰＢ１＊１２５、ＤＰＢ１＊１２６、ＤＰＢ１＊１２７、ＤＰＢ１＊１２８、ＤＰＢ１＊１２９、ＤＰＢ１＊１３、ＤＰＢ１＊１３０、ＤＰＢ１＊１３１、ＤＰＢ１＊１３２、ＤＰＢ１＊１３３、ＤＰＢ１＊１３４、ＤＰＢ１＊１３５、ＤＰＢ１＊１３６、ＤＰＢ１＊１３７、ＤＰＢ１＊１３８、ＤＰＢ１＊１３９、ＤＰＢ１＊１４、ＤＰＢ１＊１４０、ＤＰＢ１＊１４１、ＤＰＢ１＊１４２、ＤＰＢ１＊１４３、ＤＰＢ１＊１４４、ＤＰＢ１＊１４５、ＤＰＢ１＊１４６、ＤＰＢ１＊１４７、ＤＰＢ１＊１４８、ＤＰＢ１＊１４９、ＤＰＢ１＊１５、ＤＰＢ１＊１５０、ＤＰＢ１＊１５１、ＤＰＢ１＊１５２、ＤＰＢ１＊１５３、ＤＰＢ１＊１５４、ＤＰＢ１＊１５５、ＤＰＢ１＊１５６、ＤＰＢ１＊１５７、ＤＰＢ１＊１５８、ＤＰＢ１＊１５９、ＤＰＢ１＊１６、ＤＰＢ１＊１６０、ＤＰＢ１＊１６１、ＤＰＢ１＊１６２、ＤＰＢ１＊１６３、ＤＰＢ１＊１６４、ＤＰＢ１＊１６５、ＤＰＢ１＊１６６、ＤＰＢ１＊１６７、ＤＰＢ１＊１６８、ＤＰＢ１＊１６９、ＤＰＢ１＊１７、ＤＰＢ１＊１７０、ＤＰＢ１＊１７１、ＤＰＢ１＊１７２、ＤＰＢ１＊１７３、ＤＰＢ１＊１７４、ＤＰＢ１＊１７５、ＤＰＢ１＊１７６、ＤＰＢ１＊１７７、ＤＰＢ１＊１７８、ＤＰＢ１＊１７９、ＤＰＢ１＊１８、ＤＰＢ１＊１８０、ＤＰＢ１＊１８１、ＤＰＢ１＊１８２、ＤＰＢ１＊１８３、ＤＰＢ１＊１８４、ＤＰＢ１＊１８５、ＤＰＢ１＊１８６、ＤＰＢ１＊１８７、ＤＰＢ１＊１８８、ＤＰＢ１＊１８９、ＤＰＢ１＊１９、ＤＰＢ１＊１９０、ＤＰＢ１＊１９１、ＤＰＢ１＊１９２、ＤＰＢ１＊１９３、ＤＰＢ１＊１９４、ＤＰＢ１＊１９５、ＤＰＢ１＊１９６、ＤＰＢ１＊１９７、ＤＰＢ１＊１９８、ＤＰＢ１＊１９９、ＤＰＢ１＊２０、ＤＰＢ１＊２００、ＤＰＢ１＊２０１、ＤＰＢ１＊２０２、ＤＰＢ１＊２０３、ＤＰＢ１＊２０４、ＤＰＢ１＊２０５、ＤＰＢ１＊２０６、ＤＰＢ１＊２０７、ＤＰＢ１＊２０８、ＤＰＢ１＊２０９、ＤＰＢ１＊２１、ＤＰＢ１＊２１０、ＤＰＢ１＊２１１、ＤＰＢ１＊２１２、ＤＰＢ１＊２１３、ＤＰＢ１＊２１４、ＤＰＢ１＊２１５、ＤＰＢ１＊２１６、ＤＰＢ１＊２１７、ＤＰＢ１＊２１８、ＤＰＢ１＊２１９、ＤＰＢ１＊２２、ＤＰＢ１＊２２０、ＤＰＢ１＊２２１、ＤＰＢ１＊２２２、ＤＰＢ１＊２２３、ＤＰＢ１＊２２４、ＤＰＢ１＊２２５、ＤＰＢ１＊２２６、ＤＰＢ１＊２２７、ＤＰＢ１＊２２８、ＤＰＢ１＊２２９、ＤＰＢ１＊２３、ＤＰＢ１＊２３０、ＤＰＢ１＊２３１、ＤＰＢ１＊２３２、ＤＰＢ１＊２３３、ＤＰＢ１＊２３４、ＤＰＢ１＊２３５、ＤＰＢ１＊２３６、ＤＰＢ１＊２３７、ＤＰＢ１＊２３８、ＤＰＢ１＊２３９、ＤＰＢ１＊２４、ＤＰＢ１＊２４０、ＤＰＢ１＊２４１、ＤＰＢ１＊２４２、ＤＰＢ１＊２４３、ＤＰＢ１＊２４４、ＤＰＢ１＊２４５、ＤＰＢ１＊２４６、ＤＰＢ１＊２４７、ＤＰＢ１＊２４８、ＤＰＢ１＊２４９、ＤＰＢ１＊２５、ＤＰＢ１＊２５０、ＤＰＢ１＊２５１、ＤＰＢ１＊２５２、ＤＰＢ１＊２５３、ＤＰＢ１＊２５４、ＤＰＢ１＊２５５、ＤＰＢ１＊２５６、ＤＰＢ１＊２５７、ＤＰＢ１＊２５８、ＤＰＢ１＊２５９、ＤＰＢ１＊２６、ＤＰＢ１＊２６０、ＤＰＢ１＊２６１、ＤＰＢ１＊２６２、ＤＰＢ１＊２６３、ＤＰＢ１＊２６４、ＤＰＢ１＊２６５、ＤＰＢ１＊２６６、ＤＰＢ１＊２６７、ＤＰＢ１＊２６８、ＤＰＢ１＊２６９、ＤＰＢ１＊２７、ＤＰＢ１＊２７０、ＤＰＢ１＊２７１、ＤＰＢ１＊２７２、ＤＰＢ１＊２７３、ＤＰＢ１＊２７４、ＤＰＢ１＊２７５、ＤＰＢ１＊２７６、ＤＰＢ１＊２７７、ＤＰＢ１＊２７８、ＤＰＢ１＊２７９、ＤＰＢ１＊２８、ＤＰＢ１＊２８０、ＤＰＢ１＊２８１、ＤＰＢ１＊２８２、ＤＰＢ１＊２８３、ＤＰＢ１＊２８４、ＤＰＢ１＊２８５、ＤＰＢ１＊２８６、ＤＰＢ１＊２８７、ＤＰＢ１＊２８８、ＤＰＢ１＊２８９、ＤＰＢ１＊２９、ＤＰＢ１＊２９０、ＤＰＢ１＊２９１、ＤＰＢ１＊２９２、ＤＰＢ１＊２９３、ＤＰＢ１＊２９４、ＤＰＢ１＊２９５、ＤＰＢ１＊２９６、ＤＰＢ１＊２９７、ＤＰＢ１＊２９８、ＤＰＢ１＊２９９、ＤＰＢ１＊３０、ＤＰＢ１＊３００、ＤＰＢ１＊３０１、ＤＰＢ１＊３０２、ＤＰＢ１＊３０３、ＤＰＢ１＊３０４、ＤＰＢ１＊３０５、ＤＰＢ１＊３０６、ＤＰＢ１＊３０７、ＤＰＢ１＊３０８、ＤＰＢ１＊３０９、ＤＰＢ１＊３１、ＤＰＢ１＊３１０、ＤＰＢ１＊３１１、ＤＰＢ１＊３１２、ＤＰＢ１＊３１３、ＤＰＢ１＊３１４、ＤＰＢ１＊３１５、ＤＰＢ１＊３１６、ＤＰＢ１＊３１７、ＤＰＢ１＊３１８、ＤＰＢ１＊３１９、ＤＰＢ１＊３２、ＤＰＢ１＊３２０、ＤＰＢ１＊３２１、ＤＰＢ１＊３２２、ＤＰＢ１＊３２３、ＤＰＢ１＊３２４、ＤＰＢ１＊３２５、ＤＰＢ１＊３２６、ＤＰＢ１＊３２７、ＤＰＢ１＊３２８、ＤＰＢ１＊３２９、ＤＰＢ１＊３３、ＤＰＢ１＊３３０、ＤＰＢ１＊３３１、ＤＰＢ１＊３３２、ＤＰＢ１＊３３３、ＤＰＢ１＊３３４、ＤＰＢ１＊３３５、ＤＰＢ１＊３３６、ＤＰＢ１＊３３７、ＤＰＢ１＊３３８、ＤＰＢ１＊３３９、ＤＰＢ１＊３４、ＤＰＢ１＊３４０、ＤＰＢ１＊３４１、ＤＰＢ１＊３４２、ＤＰＢ１＊３４３、ＤＰＢ１＊３４４、ＤＰＢ１＊３４５、ＤＰＢ１＊３４６、ＤＰＢ１＊３４７、ＤＰＢ１＊３４８、ＤＰＢ１＊３４９、ＤＰＢ１＊３５、ＤＰＢ１＊３５０、ＤＰＢ１＊３５１、ＤＰＢ１＊３５２、ＤＰＢ１＊３５３、ＤＰＢ１＊３５４、ＤＰＢ１＊３５５、ＤＰＢ１＊３５６、ＤＰＢ１＊３５７、ＤＰＢ１＊３５８、ＤＰＢ１＊３５９、ＤＰＢ１＊３６、ＤＰＢ１＊３６０、ＤＰＢ１＊３６１、ＤＰＢ１＊３６２、ＤＰＢ１＊３６３、ＤＰＢ１＊３６４、ＤＰＢ１＊３６５、ＤＰＢ１＊３６６、ＤＰＢ１＊３６７、ＤＰＢ１＊３６８、ＤＰＢ１＊３６９、ＤＰＢ１＊３７、ＤＰＢ１＊３７０、ＤＰＢ１＊３７１、ＤＰＢ１＊３７２、ＤＰＢ１＊３７３、ＤＰＢ１＊３７４、ＤＰＢ１＊３７５、ＤＰＢ１＊３７６、ＤＰＢ１＊３７７、ＤＰＢ１＊３７８、ＤＰＢ１＊３７９、ＤＰＢ１＊３８、ＤＰＢ１＊３８０、ＤＰＢ１＊３８１、ＤＰＢ１＊３８２、ＤＰＢ１＊３８３、ＤＰＢ１＊３８４、ＤＰＢ１＊３８５、ＤＰＢ１＊３８６、ＤＰＢ１＊３８７、ＤＰＢ１＊３８８、ＤＰＢ１＊３８９、ＤＰＢ１＊３９、ＤＰＢ１＊３９０、ＤＰＢ１＊３９１、ＤＰＢ１＊３９２、ＤＰＢ１＊３９３、ＤＰＢ１＊３９４、ＤＰＢ１＊３９５、ＤＰＢ１＊３９６、ＤＰＢ１＊３９７、ＤＰＢ１＊３９８、ＤＰＢ１＊３９９、ＤＰＢ１＊４０、ＤＰＢ１＊４００、ＤＰＢ１＊４０１、ＤＰＢ１＊４０２、ＤＰＢ１＊４０３、ＤＰＢ１＊４０４、ＤＰＢ１＊４０５、ＤＰＢ１＊４０６、ＤＰＢ１＊４０７、ＤＰＢ１＊４０８、ＤＰＢ１＊４０９、ＤＰＢ１＊４１、ＤＰＢ１＊４１０、ＤＰＢ１＊４１１、ＤＰＢ１＊４１２、ＤＰＢ１＊４１３、ＤＰＢ１＊４１４、ＤＰＢ１＊４１５、ＤＰＢ１＊４１６、ＤＰＢ１＊４１７、ＤＰＢ１＊４１８、ＤＰＢ１＊４１９、ＤＰＢ１＊４２０、ＤＰＢ１＊４２１、ＤＰＢ１＊４２２、ＤＰＢ１＊４２３、ＤＰＢ１＊４２４、ＤＰＢ１＊４２５、ＤＰＢ１＊４２６、ＤＰＢ１＊４２７、ＤＰＢ１＊４２８、ＤＰＢ１＊４２９、ＤＰＢ１＊４３０、ＤＰＢ１＊４３１、ＤＰＢ１＊４３２、ＤＰＢ１＊４３３、ＤＰＢ１＊４３４、ＤＰＢ１＊４３５、ＤＰＢ１＊４３６、ＤＰＢ１＊４３７、ＤＰＢ１＊４３８、ＤＰＢ１＊４３９、ＤＰＢ１＊４４、ＤＰＢ１＊４４０、ＤＰＢ１＊４４１、ＤＰＢ１＊４４２、ＤＰＢ１＊４４３、ＤＰＢ１＊４４４、ＤＰＢ１＊４４５、ＤＰＢ１＊４４６、ＤＰＢ１＊４４７、ＤＰＢ１＊４４８、ＤＰＢ１＊４４９、ＤＰＢ１＊４５、ＤＰＢ１＊４５０、ＤＰＢ１＊４５１、ＤＰＢ１＊４５２、ＤＰＢ１＊４５３、ＤＰＢ１＊４５４、ＤＰＢ１＊４５５、ＤＰＢ１＊４５６、ＤＰＢ１＊４５７、ＤＰＢ１＊４５８、ＤＰＢ１＊４５９、ＤＰＢ１＊４６、ＤＰＢ１＊４６０、ＤＰＢ１＊４６１、ＤＰＢ１＊４６２、ＤＰＢ１＊４６３、ＤＰＢ１＊４６４、ＤＰＢ１＊４６５、ＤＰＢ１＊４６６、ＤＰＢ１＊４６７、ＤＰＢ１＊４６８、ＤＰＢ１＊４６９、ＤＰＢ１＊４７、ＤＰＢ１＊４７０、ＤＰＢ１＊４７１、ＤＰＢ１＊４７２、ＤＰＢ１＊４７３、ＤＰＢ１＊４７４、ＤＰＢ１＊４７５、ＤＰＢ１＊４７６、ＤＰＢ１＊４７７、ＤＰＢ１＊４７８、ＤＰＢ１＊４７９、ＤＰＢ１＊４８、ＤＰＢ１＊４８０、ＤＰＢ１＊４８１、ＤＰＢ１＊４８２、ＤＰＢ１＊４８３、ＤＰＢ１＊４８４、ＤＰＢ１＊４８５、ＤＰＢ１＊４８６、ＤＰＢ１＊４８７、ＤＰＢ１＊４８８、ＤＰＢ１＊４８９、ＤＰＢ１＊４９、ＤＰＢ１＊４９０、ＤＰＢ１＊４９１、ＤＰＢ１＊４９２、ＤＰＢ１＊４９３、ＤＰＢ１＊４９４、ＤＰＢ１＊４９５、ＤＰＢ１＊４９６、ＤＰＢ１＊４９７、ＤＰＢ１＊４９８、ＤＰＢ１＊４９９、ＤＰＢ１＊５０、ＤＰＢ１＊５００、ＤＰＢ１＊５０１、ＤＰＢ１＊５０２、ＤＰＢ１＊５０３、ＤＰＢ１＊５０４、ＤＰＢ１＊５０５、ＤＰＢ１＊５０６、ＤＰＢ１＊５０７、ＤＰＢ１＊５０８、ＤＰＢ１＊５０９、ＤＰＢ１＊５１、ＤＰＢ１＊５１０、ＤＰＢ１＊５１１、ＤＰＢ１＊５１２、ＤＰＢ１＊５１３、ＤＰＢ１＊５１４、ＤＰＢ１＊５１５、ＤＰＢ１＊５１６、ＤＰＢ１＊５１７、ＤＰＢ１＊５１８、ＤＰＢ１＊５１９、ＤＰＢ１＊５２、ＤＰＢ１＊５２０、ＤＰＢ１＊５２１、ＤＰＢ１＊５２２、ＤＰＢ１＊５２３、ＤＰＢ１＊５２４、ＤＰＢ１＊５２５、ＤＰＢ１＊５２６、ＤＰＢ１＊５２７、ＤＰＢ１＊５２８、ＤＰＢ１＊５２９、ＤＰＢ１＊５３、ＤＰＢ１＊５３０、ＤＰＢ１＊５３１、ＤＰＢ１＊５３２、ＤＰＢ１＊５３３、ＤＰＢ１＊５３４、ＤＰＢ１＊５３５、ＤＰＢ１＊５３６、ＤＰＢ１＊５３７、ＤＰＢ１＊５３８、ＤＰＢ１＊５３９、ＤＰＢ１＊５４、ＤＰＢ１＊５４０、ＤＰＢ１＊５４１、ＤＰＢ１＊５４２、ＤＰＢ１＊５４３、ＤＰＢ１＊５４４、ＤＰＢ１＊５４５、ＤＰＢ１＊５４６、ＤＰＢ１＊５４７、ＤＰＢ１＊５４８、ＤＰＢ１＊５４９、ＤＰＢ１＊５５、ＤＰＢ１＊５５０、ＤＰＢ１＊５５１、ＤＰＢ１＊５５２、ＤＰＢ１＊５５３、ＤＰＢ１＊５５４、ＤＰＢ１＊５５５、ＤＰＢ１＊５５６、ＤＰＢ１＊５５７、ＤＰＢ１＊５５８、ＤＰＢ１＊５５９、ＤＰＢ１＊５６、ＤＰＢ１＊５６０、ＤＰＢ１＊５６１、ＤＰＢ１＊５６２、ＤＰＢ１＊５６３、ＤＰＢ１＊５６４、ＤＰＢ１＊５６５、ＤＰＢ１＊５６６、ＤＰＢ１＊５６７、ＤＰＢ１＊５６８、ＤＰＢ１＊５６９、ＤＰＢ１＊５７、ＤＰＢ１＊５７０、ＤＰＢ１＊５７１、ＤＰＢ１＊５７２、ＤＰＢ１＊５７３、ＤＰＢ１＊５７４、ＤＰＢ１＊５７５、ＤＰＢ１＊５７６、ＤＰＢ１＊５７７、ＤＰＢ１＊５７８、ＤＰＢ１＊５７９、ＤＰＢ１＊５８、ＤＰＢ１＊５８０、ＤＰＢ１＊５８１、ＤＰＢ１＊５８２、ＤＰＢ１＊５８３、ＤＰＢ１＊５８４、ＤＰＢ１＊５８５、ＤＰＢ１＊５８６、ＤＰＢ１＊５８７、ＤＰＢ１＊５８８、ＤＰＢ１＊５８９、ＤＰＢ１＊５９、ＤＰＢ１＊５９０、ＤＰＢ１＊５９１、ＤＰＢ１＊５９２、ＤＰＢ１＊５９３、ＤＰＢ１＊５９４、ＤＰＢ１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ＤＰＢ１＊６０、ＤＰＢ１＊６００、ＤＰＢ１＊６０１、ＤＰＢ１＊６０２、ＤＰＢ１＊６０３、ＤＰＢ１＊６０４、ＤＰＢ１＊６０５、ＤＰＢ１＊６０６、ＤＰＢ１＊６０７、ＤＰＢ１＊６０８、ＤＰＢ１＊６０９、ＤＰＢ１＊６１、ＤＰＢ１＊６１０、ＤＰＢ１＊６１１、ＤＰＢ１＊６１２、ＤＰＢ１＊６１３、ＤＰＢ１＊６１４、ＤＰＢ１＊６１５、ＤＰＢ１＊６１６、ＤＰＢ１＊６１７、ＤＰＢ１＊６１８、ＤＰＢ１＊６１９、ＤＰＢ１＊６２、ＤＰＢ１＊６２０、ＤＰＢ１＊６２１、ＤＰＢ１＊６２２、ＤＰＢ１＊６２３、ＤＰＢ１＊６２４、ＤＰＢ１＊６２５、ＤＰＢ１＊６２６、ＤＰＢ１＊６２７、ＤＰＢ１＊６２８、ＤＰＢ１＊６２９、ＤＰＢ１＊６３、ＤＰＢ１＊６３０、ＤＰＢ１＊６３１、ＤＰＢ１＊６３２、ＤＰＢ１＊６３３、ＤＰＢ１＊６３４、ＤＰＢ１＊６３５、ＤＰＢ１＊６３６、ＤＰＢ１＊６３７、ＤＰＢ１＊６３８、ＤＰＢ１＊６３９、ＤＰＢ１＊６４、ＤＰＢ１＊６４０、ＤＰＢ１＊６４１、ＤＰＢ１＊６４２、ＤＰＢ１＊６４３、ＤＰＢ１＊６４４、ＤＰＢ１＊６４５、ＤＰＢ１＊６４６、ＤＰＢ１＊６４７、ＤＰＢ１＊６４８、ＤＰＢ１＊６４９、ＤＰＢ１＊６５、ＤＰＢ１＊６５０、ＤＰＢ１＊６５１、ＤＰＢ１＊６５２、ＤＰＢ１＊６５３、ＤＰＢ１＊６５４、ＤＰＢ１＊６５５、ＤＰＢ１＊６５６、ＤＰＢ１＊６５７、ＤＰＢ１＊６５８、ＤＰＢ１＊６５９、ＤＰＢ１＊６６、ＤＰＢ１＊６６０、ＤＰＢ１＊６６１、ＤＰＢ１＊６６２、ＤＰＢ１＊６６３、ＤＰＢ１＊６６４、ＤＰＢ１＊６６５、ＤＰＢ１＊６６６、ＤＰＢ１＊６６７、ＤＰＢ１＊６６８、ＤＰＢ１＊６６９、ＤＰＢ１＊６７、ＤＰＢ１＊６７０、ＤＰＢ１＊６７１、ＤＰＢ１＊６７２、ＤＰＢ１＊６７３、ＤＰＢ１＊６７４、ＤＰＢ１＊６７５、ＤＰＢ１＊６７６、ＤＰＢ１＊６７７、ＤＰＢ１＊６７８、ＤＰＢ１＊６７９、ＤＰＢ１＊６８、ＤＰＢ１＊６８０、ＤＰＢ１＊６８１、ＤＰＢ１＊６８２、ＤＰＢ１＊６８３、ＤＰＢ１＊６８４、ＤＰＢ１＊６８５、ＤＰＢ１＊６８６、ＤＰＢ１＊６８７、ＤＰＢ１＊６８８、ＤＰＢ１＊６８９、ＤＰＢ１＊６９、ＤＰＢ１＊６９０、ＤＰＢ１＊６９１、ＤＰＢ１＊６９２、ＤＰＢ１＊６９３、ＤＰＢ１＊６９４、ＤＰＢ１＊６９５、ＤＰＢ１＊６９６、ＤＰＢ１＊６９７、ＤＰＢ１＊６９８、ＤＰＢ１＊６９９、ＤＰＢ１＊７０、ＤＰＢ１＊７００、ＤＰＢ１＊７０１、ＤＰＢ１＊７０２、ＤＰＢ１＊７０３、ＤＰＢ１＊７０４、ＤＰＢ１＊７０５、ＤＰＢ１＊７０６、ＤＰＢ１＊７０７、ＤＰＢ１＊７０８、ＤＰＢ１＊７０９、ＤＰＢ１＊７１、ＤＰＢ１＊７１０、ＤＰＢ１＊７１１、ＤＰＢ１＊７１２、ＤＰＢ１＊７１３、ＤＰＢ１＊７１４、ＤＰＢ１＊７１５、ＤＰＢ１＊７１６、ＤＰＢ１＊７１７、ＤＰＢ１＊７１８、ＤＰＢ１＊７１９、ＤＰＢ１＊７２、ＤＰＢ１＊７２０、ＤＰＢ１＊７２１、ＤＰＢ１＊７２２、ＤＰＢ１＊７２３、ＤＰＢ１＊７２４、ＤＰＢ１＊７２５、ＤＰＢ１＊７２６、ＤＰＢ１＊７２７、ＤＰＢ１＊７２８、ＤＰＢ１＊７２９、ＤＰＢ１＊７３、ＤＰＢ１＊７３０、ＤＰＢ１＊７３１、ＤＰＢ１＊７３２、ＤＰＢ１＊７３３、ＤＰＢ１＊７３４、ＤＰＢ１＊７３５、ＤＰＢ１＊７３６、ＤＰＢ１＊７３７、ＤＰＢ１＊７３８、ＤＰＢ１＊７３９、ＤＰＢ１＊７４、ＤＰＢ１＊７４０、ＤＰＢ１＊７４１、ＤＰＢ１＊７４２、ＤＰＢ１＊７４３、ＤＰＢ１＊７４４、ＤＰＢ１＊７４５、ＤＰＢ１＊７４６、ＤＰＢ１＊７４７、ＤＰＢ１＊７４８、ＤＰＢ１＊７４９、ＤＰＢ１＊７５、ＤＰＢ１＊７５０、ＤＰＢ１＊７５１、ＤＰＢ１＊７５２、ＤＰＢ１＊７５３、ＤＰＢ１＊７５４、ＤＰＢ１＊７５５、ＤＰＢ１＊７５６、ＤＰＢ１＊７５７、ＤＰＢ１＊７５８、ＤＰＢ１＊７５９、ＤＰＢ１＊７６、ＤＰＢ１＊７６０、ＤＰＢ１＊７６１、ＤＰＢ１＊７６２、ＤＰＢ１＊７６３、ＤＰＢ１＊７６４、ＤＰＢ１＊７６５、ＤＰＢ１＊７６６、ＤＰＢ１＊７６７、ＤＰＢ１＊７６８、ＤＰＢ１＊７６９、ＤＰＢ１＊７７、ＤＰＢ１＊７７０、ＤＰＢ１＊７７１、ＤＰＢ１＊７７２、ＤＰＢ１＊７７３、ＤＰＢ１＊７７４、ＤＰＢ１＊７７５、ＤＰＢ１＊７７６、ＤＰＢ１＊７７７、ＤＰＢ１＊７７８、ＤＰＢ１＊７７９、ＤＰＢ１＊７８、ＤＰＢ１＊７８０、ＤＰＢ１＊７８１、ＤＰＢ１＊７８２、ＤＰＢ１＊７８３、ＤＰＢ１＊７８４、ＤＰＢ１＊７８５、ＤＰＢ１＊７８６、ＤＰＢ１＊７８７、ＤＰＢ１＊７８８、ＤＰＢ１＊７８９、ＤＰＢ１＊７９、ＤＰＢ１＊７９０、ＤＰＢ１＊７９１、ＤＰＢ１＊７９２、ＤＰＢ１＊７９４、ＤＰＢ１＊７９５、ＤＰＢ１＊７９６、ＤＰＢ１＊７９７、ＤＰＢ１＊７９８、ＤＰＢ１＊７９９、ＤＰＢ１＊８０、ＤＰＢ１＊８００、ＤＰＢ１＊８０１、ＤＰＢ１＊８０２、ＤＰＢ１＊８０３、ＤＰＢ１＊８０４、ＤＰＢ１＊８０５、ＤＰＢ１＊８０６、ＤＰＢ１＊８０７、ＤＰＢ１＊８０８、ＤＰＢ１＊８０９、ＤＰＢ１＊８１、ＤＰＢ１＊８１０、ＤＰＢ１＊８１１、ＤＰＢ１＊８１２、ＤＰＢ１＊８１３、ＤＰＢ１＊８１４、ＤＰＢ１＊８１５、ＤＰＢ１＊８１６、ＤＰＢ１＊８１７、ＤＰＢ１＊８１８、ＤＰＢ１＊８１９、ＤＰＢ１＊８２、ＤＰＢ１＊８２０、ＤＰＢ１＊８２１、ＤＰＢ１＊８２２、ＤＰＢ１＊８２３、ＤＰＢ１＊８２４、ＤＰＢ１＊８２５、ＤＰＢ１＊８２６、ＤＰＢ１＊８２７、ＤＰＢ１＊８２８、ＤＰＢ１＊８２９、ＤＰＢ１＊８３、ＤＰＢ１＊８３０、ＤＰＢ１＊８３１、ＤＰＢ１＊８３２、ＤＰＢ１＊８３３、ＤＰＢ１＊８３４、ＤＰＢ１＊８３５、ＤＰＢ１＊８３６、ＤＰＢ１＊８３７、ＤＰＢ１＊８３８、ＤＰＢ１＊８３９、ＤＰＢ１＊８４、ＤＰＢ１＊８４０、ＤＰＢ１＊８４１、ＤＰＢ１＊８４２、ＤＰＢ１＊８４３、ＤＰＢ１＊８４４、ＤＰＢ１＊８４５、ＤＰＢ１＊８４６、ＤＰＢ１＊８４７、ＤＰＢ１＊８４８、ＤＰＢ１＊８４９、ＤＰＢ１＊８５、ＤＰＢ１＊８５０、ＤＰＢ１＊８５１、ＤＰＢ１＊８５２、ＤＰＢ１＊８５３、ＤＰＢ１＊８５４、ＤＰＢ１＊８５５、ＤＰＢ１＊８５６、ＤＰＢ１＊８５７、ＤＰＢ１＊８５８、ＤＰＢ１＊８５９、ＤＰＢ１＊８６、ＤＰＢ１＊８６０、ＤＰＢ１＊８６１、ＤＰＢ１＊８６２、ＤＰＢ１＊８６３、ＤＰＢ１＊８６４、ＤＰＢ１＊８６５、ＤＰＢ１＊８６６、ＤＰＢ１＊８６７、ＤＰＢ１＊８６８、ＤＰＢ１＊８６９、ＤＰＢ１＊８７、ＤＰＢ１＊８７０、ＤＰＢ１＊８７１、ＤＰＢ１＊８７２、ＤＰＢ１＊８７３、ＤＰＢ１＊８７４、ＤＰＢ１＊８７５、ＤＰＢ１＊８７６、ＤＰＢ１＊８７７、ＤＰＢ１＊８７８、ＤＰＢ１＊８７９、ＤＰＢ１＊８８、ＤＰＢ１＊８８０、ＤＰＢ１＊８８１、ＤＰＢ１＊８８２、ＤＰＢ１＊８８３、ＤＰＢ１＊８８４、ＤＰＢ１＊８８５、ＤＰＢ１＊８８６、ＤＰＢ１＊８８７、ＤＰＢ１＊８８８、ＤＰＢ１＊８８９、ＤＰＢ１＊８９、ＤＰＢ１＊８９０、ＤＰＢ１＊８９１、ＤＰＢ１＊８９２、ＤＰＢ１＊８９３、ＤＰＢ１＊８９４、ＤＰＢ１＊８９５、ＤＰＢ１＊８９６、ＤＰＢ１＊８９７、ＤＰＢ１＊８９８、ＤＰＢ１＊８９９、ＤＰＢ１＊９０、ＤＰＢ１＊９００、ＤＰＢ１＊９０１、ＤＰＢ１＊９０２、ＤＰＢ１＊９０３、ＤＰＢ１＊９０４、ＤＰＢ１＊９０５、ＤＰＢ１＊９０６、ＤＰＢ１＊９０７、ＤＰＢ１＊９０８、ＤＰＢ１＊９０９、ＤＰＢ１＊９１、ＤＰＢ１＊９１０、ＤＰＢ１＊９１１、ＤＰＢ１＊９１２、ＤＰＢ１＊９１３、ＤＰＢ１＊９１４、ＤＰＢ１＊９１５、ＤＰＢ１＊９１６、ＤＰＢ１＊９１７、ＤＰＢ１＊９１８、ＤＰＢ１＊９１９、ＤＰＢ１＊９２、ＤＰＢ１＊９２０、ＤＰＢ１＊９２１、ＤＰＢ１＊９２２、ＤＰＢ１＊９２３、ＤＰＢ１＊９２４、ＤＰＢ１＊９２５、ＤＰＢ１＊９２６、ＤＰＢ１＊９２７、ＤＰＢ１＊９２８、ＤＰＢ１＊９２９、ＤＰＢ１＊９３、ＤＰＢ１＊９３０、ＤＰＢ１＊９３１、ＤＰＢ１＊９３２、ＤＰＢ１＊９３３、ＤＰＢ１＊９３４、ＤＰＢ１＊９３５、ＤＰＢ１＊９３６、ＤＰＢ１＊９３７、ＤＰＢ１＊９３８、ＤＰＢ１＊９３９、ＤＰＢ１＊９４、ＤＰＢ１＊９４０、ＤＰＢ１＊９４１、ＤＰＢ１＊９４２、ＤＰＢ１＊９４３、ＤＰＢ１＊９４４、ＤＰＢ１＊９４５、ＤＰＢ１＊９４６、ＤＰＢ１＊９４７、ＤＰＢ１＊９４８、ＤＰＢ１＊９４９、ＤＰＢ１＊９５、ＤＰＢ１＊９５０、ＤＰＢ１＊９５１、ＤＰＢ１＊９５２、ＤＰＢ１＊９５３、ＤＰＢ１＊９５４、ＤＰＢ１＊９５５、ＤＰＢ１＊９５６、ＤＰＢ１＊９５７、ＤＰＢ１＊９５８、ＤＰＢ１＊９５９、ＤＰＢ１＊９６、ＤＰＢ１＊９６０、ＤＰＢ１＊９６１、ＤＰＢ１＊９６２、ＤＰＢ１＊９６３、ＤＰＢ１＊９６４、ＤＰＢ１＊９６５、ＤＰＢ１＊９７、ＤＰＢ１＊９８、及びＤＰＢ１＊９９から選択される対立遺伝子を含む。いくつかの態様では、このＤＰベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０２、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０３、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０４、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０５、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０６、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０８、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０９対立遺伝子、及びそれらの任意の組み合わせを含む。特定の態様では、このＤＰベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０４対立遺伝子を含む。特別な態様では、このＤＰベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０４：０１対立遺伝子を含む。

【0167】

いくつかの態様では、このＤＰベータ鎖は、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：０３、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：０４、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：０５、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：０６、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：０７、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：０８、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：０９、ＤＰＢ１＊０１：０１：０１：１０、ＤＰＢ１＊０１：０１：０２：０１、ＤＰＢ１＊０１：０１：０２：０２、ＤＰＢ１＊０１：０１：０３、ＤＰＢ１＊０１：０１：０４、ＤＰＢ１＊０１：０１：０５、ＤＰＢ１＊０１：０１：０６、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：０１、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：０２、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：０３、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：０４、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：０５、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：０６、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：０７、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：０８、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：０９、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１０、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１１、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１２、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１３、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１４、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１５、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１６、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１７、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１８、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：１９、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２０、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２１、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２２、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２３、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２４、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２５、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２６、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２７、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２８、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：２９、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３０、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３１、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３２、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３３、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３４、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３５、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３６、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３７、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３８、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：３９、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：４０、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：４１、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：４２、ＤＰＢ１＊０２：０１：０２：４３、ＤＰＢ１＊０２：０１：０３、ＤＰＢ１＊０２：０１：０４、ＤＰＢ１＊０２：０１：０５、ＤＰＢ１＊０２：０１：０６、ＤＰＢ１＊０２：０１：０７、ＤＰＢ１＊０２：０１：０８、ＤＰＢ１＊０２：０１：０９、ＤＰＢ１＊０２：０１：１０、ＤＰＢ１＊０２：０１：１１、ＤＰＢ１＊０２：０１：１２、ＤＰＢ１＊０２：０１：１３、ＤＰＢ１＊０２：０１：１４、ＤＰＢ１＊０２：０１：１５、ＤＰＢ１＊０２：０１：１６、ＤＰＢ１＊０２：０１：１７、ＤＰＢ１＊０２：０１：１８、ＤＰＢ１＊０２：０１：１９、ＤＰＢ１＊０２：０１：２０、ＤＰＢ１＊０２：０１：２１、ＤＰＢ１＊０２：０１：２２、ＤＰＢ１＊０２：０１：２３、ＤＰＢ１＊０２：０１：２４、ＤＰＢ１＊０２：０１：２５、ＤＰＢ１＊０２：０１：２６、ＤＰＢ１＊０２：０１：２７、ＤＰＢ１＊０２：０１：２８、ＤＰＢ１＊０２：０１：２９、ＤＰＢ１＊０２：０１：３０、ＤＰＢ１＊０２：０１：３１、ＤＰＢ１＊０２：０１：３２、ＤＰＢ１＊０２：０１：３３、ＤＰＢ１＊０２：０１：３４、ＤＰＢ１＊０２：０１：３５、ＤＰＢ１＊０２：０１：３６、ＤＰＢ１＊０２：０１：３７、ＤＰＢ１＊０２：０１：３８、ＤＰＢ１＊０２：０１：３９、ＤＰＢ１＊０２：０１：４０、ＤＰＢ１＊０２：０１：４１、ＤＰＢ１＊０２：０１：４２、ＤＰＢ１＊０２：０１：４３、ＤＰＢ１＊０２：０２：０１：０１、ＤＰＢ１＊０２：０２：０１：０２、ＤＰＢ１＊０２：０２：０１：０３、ＤＰＢ１＊０２：０２：０１：０４、ＤＰＢ１＊０２：０２：０１：０５、ＤＰＢ１＊０２：０２：０１：０６、ＤＰＢ１＊０２：０２：０１：０７、ＤＰＢ１＊０２：０２：０２、ＤＰＢ１＊０２：０２：０３、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：０３、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：０４、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：０５、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：０６、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：０７、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：０８、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：０９、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：１０、ＤＰＢ１＊０３：０１：０１：１１、ＤＰＢ１＊０３：０１：０２、ＤＰＢ１＊０３：０１：０３、ＤＰＢ１＊０３：０１：０４、ＤＰＢ１＊０３：０１：０５、ＤＰＢ１＊０３：０１：０６、ＤＰＢ１＊０３：０１：０７、ＤＰＢ１＊０３：０１：０８、ＤＰＢ１＊０３：０１：０９、ＤＰＢ１＊０３：０１：１０、ＤＰＢ１＊０３：０１：１１、ＤＰＢ１＊０３：０１：１２、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：０３、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：０４、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：０５、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：０６、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：０７、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：０８、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：０９、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１０、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１１、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１２、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１３、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１４、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１５、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１６、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１７、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１８、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：１９、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２０、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２１、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２２、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２３、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２４Ｎ、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２５、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２６、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２７、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２８、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：２９、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：３０、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：３１、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：３２、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：３３、ＤＰＢ１＊０４：０１：０１：３４、ＤＰＢ１＊０４：０１：０２、ＤＰＢ１＊０４：０１：０３、ＤＰＢ１＊０４：０１：０４：０１、ＤＰＢ１＊０４：０１：０４：０２、ＤＰＢ１＊０４：０１：０５、ＤＰＢ１＊０４：０１：０６、ＤＰＢ１＊０４：０１：０７、ＤＰＢ１＊０４：０１：０８、ＤＰＢ１＊０４：０１：０９、ＤＰＢ１＊０４：０１：１０、ＤＰＢ１＊０４：０１：１１、ＤＰＢ１＊０４：０１：１２、ＤＰＢ１＊０４：０１：１３、ＤＰＢ１＊０４：０１：１４、ＤＰＢ１＊０４：０１：１５、ＤＰＢ１＊０４：０１：１６、ＤＰＢ１＊０４：０１：１７、ＤＰＢ１＊０４：０１：１８、ＤＰＢ１＊０４：０１：１９、ＤＰＢ１＊０４：０１：２０、ＤＰＢ１＊０４：０１：２１、ＤＰＢ１＊０４：０１：２２、ＤＰＢ１＊０４：０１：２３、ＤＰＢ１＊０４：０１：２４、ＤＰＢ１＊０４：０１：２５、ＤＰＢ１＊０４：０１：２６、ＤＰＢ１＊０４：０１：２７、ＤＰＢ１＊０４：０１：２８、ＤＰＢ１＊０４：０１：２９、ＤＰＢ１＊０４：０１：３０、ＤＰＢ１＊０４：０１：３１、ＤＰＢ１＊０４：０１：３２、ＤＰＢ１＊０４：０１：３３、ＤＰＢ１＊０４：０１：３４、ＤＰＢ１＊０４：０１：３５、ＤＰＢ１＊０４：０１：３６、ＤＰＢ１＊０４：０１：３７、ＤＰＢ１＊０４：０１：３８、ＤＰＢ１＊０４：０１：３９、ＤＰＢ１＊０４：０１：４０、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：０１、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：０２、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：０３、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：０４、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：０５、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：０６、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：０７、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：０８、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：０９、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：１０、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：１１、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：１２、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：１３、ＤＰＢ１＊０４：０２：０１：１４、ＤＰＢ１＊０４：０２：０２、ＤＰＢ１＊０４：０２：０３、ＤＰＢ１＊０４：０２：０４、ＤＰＢ１＊０４：０２：０５、ＤＰＢ１＊０４：０２：０６、ＤＰＢ１＊０４：０２：０７、ＤＰＢ１＊０４：０２：０８、ＤＰＢ１＊０４：０２：０９、ＤＰＢ１＊０４：０２：１０、ＤＰＢ１＊０４：０２：１１、ＤＰＢ１＊０４：０２：１２、ＤＰＢ１＊０４：０２：１３、ＤＰＢ１＊０４：０２：１４、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：０３、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：０４、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：０５、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：０６、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：０７、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：０８、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：０９、ＤＰＢ１＊０５：０１：０１：１０、ＤＰＢ１＊０５：０１：０２、ＤＰＢ１＊０５：０１：０３、ＤＰＢ１＊０５：０１：０４、ＤＰＢ１＊０５：０１：０５、ＤＰＢ１＊０５：０１：０６、ＤＰＢ１＊０５：０１：０７、ＤＰＢ１＊０５：０１：０８、ＤＰＢ１＊０５：０１：０９、ＤＰＢ１＊０６：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊０６：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊０６：０１：０１：０３、ＤＰＢ１＊０６：０１：０２、ＤＰＢ１＊０６：０１：０３、ＤＰＢ１＊０６：０１：０４、ＤＰＢ１＊０６：０１：０５、ＤＰＢ１＊０８：０１、ＤＰＢ１＊０９：０１：０１、ＤＰＢ１＊０９：０１：０２、ＤＰＢ１＊０９：０１：０３、ＤＰＢ１＊０９：０１：０４、
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ＤＰＢ１＊８００：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８０１：０１、ＤＰＢ１＊８０２：０１、ＤＰＢ１＊８０３：０１、ＤＰＢ１＊８０４：０１、ＤＰＢ１＊８０５：０１、ＤＰＢ１＊８０６：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊８０６：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊８０７：０１、ＤＰＢ１＊８０８：０１、ＤＰＢ１＊８０９：０１、ＤＰＢ１＊８０：０１、ＤＰＢ１＊８１０：０１、ＤＰＢ１＊８１１：０１、ＤＰＢ１＊８１２：０１、ＤＰＢ１＊８１３：０１、ＤＰＢ１＊８１４：０１、ＤＰＢ１＊８１５：０１、ＤＰＢ１＊８１６：０１、ＤＰＢ１＊８１７：０１、ＤＰＢ１＊８１８：０１、ＤＰＢ１＊８１９：０１、ＤＰＢ１＊８１：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊８１：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊８１：０１：０２、ＤＰＢ１＊８２０：０１、ＤＰＢ１＊８２１：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８２２：０１、ＤＰＢ１＊８２３：０１、ＤＰＢ１＊８２４：０１、ＤＰＢ１＊８２５：０１、ＤＰＢ１＊８２６：０１、ＤＰＢ１＊８２７：０１、ＤＰＢ１＊８２８：０１、ＤＰＢ１＊８２９：０１、ＤＰＢ１＊８２：０１、ＤＰＢ１＊８３０：０１、ＤＰＢ１＊８３１：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８３２：０１、ＤＰＢ１＊８３３：０１、ＤＰＢ１＊８３４：０１、ＤＰＢ１＊８３５：０１、ＤＰＢ１＊８３６：０１、ＤＰＢ１＊８３７：０１、ＤＰＢ１＊８３８：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８３９：０１、ＤＰＢ１＊８３：０１、ＤＰＢ１＊８４０：０１、ＤＰＢ１＊８４１：０１、ＤＰＢ１＊８４２：０１、ＤＰＢ１＊８４３：０１、ＤＰＢ１＊８４４：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８４５：０１、ＤＰＢ１＊８４６：０１、ＤＰＢ１＊８４７：０１、ＤＰＢ１＊８４８：０１、ＤＰＢ１＊８４９：０１、ＤＰＢ１＊８４：０１、ＤＰＢ１＊８５０：０１、ＤＰＢ１＊８５１：０１、ＤＰＢ１＊８５２：０１、ＤＰＢ１＊８５３：０１、ＤＰＢ１＊８５４：０１、ＤＰＢ１＊８５５：０１、ＤＰＢ１＊８５６：０１、ＤＰＢ１＊８５７：０１、ＤＰＢ１＊８５８：０１、ＤＰＢ１＊８５９：０１、ＤＰＢ１＊８５：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊８５：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊８５：０１：０２、ＤＰＢ１＊８６０：０１、ＤＰＢ１＊８６１：０１、ＤＰＢ１＊８６２：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８６３：０１、ＤＰＢ１＊８６４：０１、ＤＰＢ１＊８６５：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８６６：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８６７：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８６８：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８６９：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８６：０１、ＤＰＢ１＊８７０：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８７１：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８７２：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８７３：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８７４：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８７５：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８７６：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８７７：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８７８：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８７９：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊８７９：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊８７９：０１：０１：０３、ＤＰＢ１＊８７：０１、ＤＰＢ１＊８８０：０１、ＤＰＢ１＊８８１：０１、ＤＰＢ１＊８８２：０１、ＤＰＢ１＊８８３：０１、ＤＰＢ１＊８８４：０１、ＤＰＢ１＊８８５：０１、ＤＰＢ１＊８８６：０１、ＤＰＢ１＊８８７：０１、ＤＰＢ１＊８８８：０１、ＤＰＢ１＊８８９：０１、ＤＰＢ１＊８８：０１、ＤＰＢ１＊８９０：０１、ＤＰＢ１＊８９１：０１、ＤＰＢ１＊８９２：０１、ＤＰＢ１＊８９３：０１、ＤＰＢ１＊８９４：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊８９５：０１、ＤＰＢ１＊８９６：０１、ＤＰＢ１＊８９７：０１、ＤＰＢ１＊８９８：０１、ＤＰＢ１＊８９９：０１、ＤＰＢ１＊８９：０１、ＤＰＢ１＊９００：０１、ＤＰＢ１＊９０１：０１、ＤＰＢ１＊９０２：０１、ＤＰＢ１＊９０３：０１、ＤＰＢ１＊９０４：０１、ＤＰＢ１＊９０５：０１、ＤＰＢ１＊９０６：０１、ＤＰＢ１＊９０７：０１、ＤＰＢ１＊９０８：０１、ＤＰＢ１＊９０９：０１、ＤＰＢ１＊９０：０１：０１、ＤＰＢ１＊９０：０１：０２、ＤＰＢ１＊９１０：０１、ＤＰＢ１＊９１１：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊９１２：０１、ＤＰＢ１＊９１３：０１、ＤＰＢ１＊９１４：０１、ＤＰＢ１＊９１５：０１、ＤＰＢ１＊９１６：０１、ＤＰＢ１＊９１７：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊９１８：０１、ＤＰＢ１＊９１９：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊９１：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊９１：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊９２０：０１、ＤＰＢ１＊９２１：０１、ＤＰＢ１＊９２２：０１、ＤＰＢ１＊９２３：０１、ＤＰＢ１＊９２４：０１、ＤＰＢ１＊９２５：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊９２６：０１、ＤＰＢ１＊９２７：０１、ＤＰＢ１＊９２８：０１、ＤＰＢ１＊９２９：０１、ＤＰＢ１＊９２：０１、ＤＰＢ１＊９３０：０１、ＤＰＢ１＊９３１：０１、ＤＰＢ１＊９３２：０１、ＤＰＢ１＊９３３：０１、ＤＰＢ１＊９３４：０１Ｑ、ＤＰＢ１＊９３５：０１Ｑ、ＤＰＢ１＊９３６：０１Ｑ、ＤＰＢ１＊９３７：０１、ＤＰＢ１＊９３８：０１、ＤＰＢ１＊９３９：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊９３：０１、ＤＰＢ１＊９４０：０１、ＤＰＢ１＊９４１：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊９４２：０１、ＤＰＢ１＊９４３：０１、ＤＰＢ１＊９４４：０１、ＤＰＢ１＊９４５：０１、ＤＰＢ１＊９４６：０１、ＤＰＢ１＊９４７：０１、ＤＰＢ１＊９４８：０１、ＤＰＢ１＊９４９：０１、ＤＰＢ１＊９４：０１、ＤＰＢ１＊９５０：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊９５１：０１、ＤＰＢ１＊９５２：０１、ＤＰＢ１＊９５３：０１、ＤＰＢ１＊９５４：０１、ＤＰＢ１＊９５５：０１、ＤＰＢ１＊９５６：０１、ＤＰＢ１＊９５７：０１、ＤＰＢ１＊９５８：０１、ＤＰＢ１＊９５９：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊９５：０１、ＤＰＢ１＊９６０：０１Ｎ、ＤＰＢ１＊９６１：０１、ＤＰＢ１＊９６２：０１、ＤＰＢ１＊９６３：０１、ＤＰＢ１＊９６４：０１、ＤＰＢ１＊９６５：０１：０１：０１、ＤＰＢ１＊９６５：０１：０１：０２、ＤＰＢ１＊９６：０１、ＤＰＢ１＊９７：０１、ＤＰＢ１＊９８：０１、ＤＰＢ１＊９９：０１、及びそれらの任意の組み合わせから選択される対立遺伝子を含む。

【0168】

ＩＩ．Ｄ．２． ＨＬＡ－ＤＱ クラスＩＩ分子
いくつかの態様では、アルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＱアルファ鎖である。当該分野で公知の任意のＨＬＡ－ＤＱアルファ鎖対立遺伝子は、本明細書に開示の組成物及び方法で使用され得る。いくつかの態様では、このアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０２、ＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０３、ＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０４、ＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０５、及びＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０６対立遺伝子から選択される。いくつかの態様では、このアルファ鎖は、＊０１：０１：０１：０１、＊０１：０１：０１：０２、＊０１：０１：０１：０３、＊０１：０１：０１：０５、＊０１：０１：０１：０６、＊０１：０１：０２、＊０１：０１：０３、＊０１：０１：０４、＊０１：０１：０５、＊０１：０２：０１：０１、＊０１：０２：０１：０２、＊０１：０２：０１：０３、＊０１：０２：０１：０４、＊０１：０２：０１：０５、＊０１：０２：０１：０６、＊０１：０２：０１：０７、＊０１：０２：０１：０８、＊０１：０２：０１：０９、＊０１：０２：０１：１０、＊０１：０２：０１：１１、＊０１：０２：０１：１２、＊０１：０２：０２：０１、＊０１：０２：０２：０２、＊０１：０２：０２：０３、＊０１：０２：０２：０４、＊０１：０２：０３、＊０１：０２：０４、＊０１：０３：０１：０１、＊０１：０３：０１：０２、＊０１：０３：０１：０３、＊０１：０３：０１：０４、＊０１：０３：０１：０５、＊０１：０３：０１：０６、＊０１：０３：０１：０７、＊０１：０３：０１：０８、＊０１：０３：０１：０９、＊０１：０４：０１：０１、＊０１：０４：０１：０２、＊０１：０４：０１：０３、＊０１：０４：０１：０４、＊０１：０４：０２、＊０１：０５：０１、＊０１：０５：０２、＊０１：０６、＊０１：０７Ｑ、＊０１：０８、＊０１：０９、＊０１：１０、＊０１：１１、＊０１：１２、＊０１：１３、＊０１：１４、＊０１：１５Ｎ、＊０１：１６Ｎ、＊０１：１７、＊０１：１８、＊０１：１９、＊０１：２０、＊０１：２１、＊０１：２２、＊０１：２３、＊０１：２４、＊０１：２５、＊０１：２６、＊０２：０１：０１：０１、＊０２：０１：０１：０２、＊０２：０１：０２、＊０２：０２Ｎ、＊０２：０３、＊０３：０１：０１、＊０３：０１：０３、＊０３：０２：０１：０１、＊０３：０２：０１：０２、＊０３：０３：０１：０１、＊０３：０３：０１：０２、＊０３：０３：０１：０３、＊０３：０３：０１：０４、＊０３：０３：０１：０５、＊０３：０３：０１：０６、＊０３：０３：０１：０７、＊０３：０３：０２、＊０３：０４、＊０３：０５、＊０３：０６、＊０３：０７、＊０４：０１：０１：０１、＊０４：０１：０１：０２、＊０４：０１：０１：０３、＊０４：０１：０１：０４、＊０４：０１：０１：０５、＊０４：０１：０１：０６、＊０４：０１：０１：０７、＊０４：０１：０１：０８、＊０４：０１：０２：０１、＊０４：０１：０２：０２、＊０４：０１：０３、＊０４：０２、＊０４：０３Ｎ、＊０４：０４、＊０４：０５、＊０５：０１：０１：０１、＊０５：０１：０１：０２、＊０５：０１：０１：０３、＊０５：０１：０１：０４、＊０５：０１：０２、＊０５：０１：０４、＊０５：０１：０５、＊０５：０１：０６、＊０５：０２、＊０５：０３：０１：０１、＊０５：０３：０１：０２、＊０５：０４、＊０５：０５：０１：０１、＊０５：０５：０１：０２、＊０５：０５：０１：０３、＊０５：０５：０１：０４、＊０５：０５：０１：０５、＊０５：０５：０１：０６、＊０５：０５：０１：０７、＊０５：０５：０１：０８、＊０５：０５：０１：０９、＊０５：０５：０１：１０、＊０５：０５：０１：１１、＊０５：０５：０１：１２、＊０５：０５：０１：１３、＊０５：０５：０１：１４、＊０５：０５：０１：１５、＊０５：０５：０１：１６、＊０５：０５：０１：１７、＊０５：０５：０１：１８、＊０５：０５：０１：１９、＊０５：０５：０１：２０、＊０５：０６：０１：０１、＊０５：０６：０１：０２、＊０５：０７、＊０５：０８、＊０５：０９、＊０５：１０、＊０５：１１、＊０５：１２、＊０５：１３、＊０５：１４、＊０５：１５Ｎ、＊０６：０１：０１：０１、＊０６：０１：０１：０２、＊０６：０１：０１：０３、＊０６：０１：０１：０４、＊０６：０１：０２、＊０６：０２、及びそれらの任意の組み合わせから選択されるＨＬＡ－ＤＱＡ１対立遺伝子である。

【0169】

いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＱベータ鎖である。当該分野で公知の任意のＨＬＡ－ＤＱベータ鎖は、本明細書に開示の組成物及び方法で用いられ得る。いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＱＢ１＊０２、ＨＬＡ－ＤＱＢ１＊０３、ＨＬＡ－ＤＱＢ１＊０４、ＨＬＡ－ＤＱＢ１＊０５、及びＨＬＡ－ＤＱＢ１＊０６対立遺伝子から選択される。

【0170】

特定の態様では、このＤＱベータ鎖は、ＤＱＢ１＊０２：０１：０１、ＤＱＢ１＊０２：０１：０２、ＤＱＢ１＊０２：０１：０３、ＤＱＢ１＊０２：０１：０４、ＤＱＢ１＊０２：０１：０５、ＤＱＢ１＊０２：０１：０６、ＤＱＢ１＊０２：０１：０７、ＤＱＢ１＊０２：０１：０８、ＤＱＢ１＊０２：０１：０９、ＤＱＢ１＊０２：０１：１０、ＤＱＢ１＊０２：０１：１１、ＤＱＢ１＊０２：０１：１２、ＤＱＢ１＊０２：０１：１３、ＤＱＢ１＊０２：０１：１４、ＤＱＢ１＊０２：０１：１５、ＤＱＢ１＊０２：０１：１６、ＤＱＢ１＊０２：０１：１７、ＤＱＢ１＊０２：０１：１８、ＤＱＢ１＊０２：０１：１９、ＤＱＢ１＊０２：０１：２０、ＤＱＢ１＊０２：０１：２１、ＤＱＢ１＊０２：０１：２２、ＤＱＢ１＊０２：０１：２３、ＤＱＢ１＊０２：０１：２４、ＤＱＢ１＊０２：０１：２５、ＤＱＢ１＊０２：０１：２６、ＤＱＢ１＊０２：０１：２７、ＤＱＢ１＊０２：０１：２８、ＤＱＢ１＊０２：０１：２９、ＤＱＢ１＊０２：０１：３０、ＤＱＢ１＊０２：０１：３１、ＤＱＢ１＊０２：０２：０１：０１、ＤＱＢ１＊０２：０２：０１：０２、ＤＱＢ１＊０２：０２：０１：０３、ＤＱＢ１＊０２：０２：０１：０４、ＤＱＢ１＊０２：０２：０２、ＤＱＢ１＊０２：０２：０３、ＤＱＢ１＊０２：０２：０４、ＤＱＢ１＊０２：０２：０５、ＤＱＢ１＊０２：０２：０６、ＤＱＢ１＊０２：０２：０７、ＤＱＢ１＊０２：０２：０８、ＤＱＢ１＊０２：０２：０９、ＤＱＢ１＊０２：０３：０１、ＤＱＢ１＊０２：０３：０２、ＤＱＢ１＊０２：０４、ＤＱＢ１＊０２：０５、ＤＱＢ１＊０２：０６、ＤＱＢ１＊０２：０７：０１、ＤＱＢ１＊０２：０７：０２、ＤＱＢ１＊０２：０８、ＤＱＢ１＊０２：０９、ＤＱＢ１＊０２：１０、ＤＱＢ１＊０２：１００、ＤＱＢ１＊０２：１０１、ＤＱＢ１＊０２：１０２、ＤＱＢ１＊０２：１０３、ＤＱＢ１＊０２：１０４、ＤＱＢ１＊０２：１０５、ＤＱＢ１＊０２：１０６、ＤＱＢ１＊０２：１０７、ＤＱＢ１＊０２：１０８、ＤＱＢ１＊０２：１０９、ＤＱＢ１＊０２：１１、ＤＱＢ１＊０２：１１０、ＤＱＢ１＊０２：１１１、ＤＱＢ１＊０２：１１２、ＤＱＢ１＊０２：１１３、ＤＱＢ１＊０２：１１４、ＤＱＢ１＊０２：１１５、ＤＱＢ１＊０２：１１６、ＤＱＢ１＊０２：１１７、ＤＱＢ１＊０２：１１８、ＤＱＢ１＊０２：１１９、ＤＱＢ１＊０２：１２、ＤＱＢ１＊０２：１２０、ＤＱＢ１＊０２：１２１、ＤＱＢ１＊０２：１２２、ＤＱＢ１＊０２：１２３、ＤＱＢ１＊０２：１２４、ＤＱＢ１＊０２：１２５、ＤＱＢ１＊０２：１２６、ＤＱＢ１＊０２：１２７、ＤＱＢ１＊０２：１２８、ＤＱＢ１＊０２：１２９Ｎ、ＤＱＢ１＊０２：１３、ＤＱＢ１＊０２：１３０、ＤＱＢ１＊０２：１３１、ＤＱＢ１＊０２：１３２Ｎ、ＤＱＢ１＊０２：１３３、ＤＱＢ１＊０２：１３４Ｎ、ＤＱＢ１＊０２：１３５、ＤＱＢ１＊０２：１３６、ＤＱＢ１＊０２：１３７、ＤＱＢ１＊０２：１３８、ＤＱＢ１＊０２：１３９、ＤＱＢ１＊０２：１４０、ＤＱＢ１＊０２：１４１、ＤＱＢ１＊０２：１４２、ＤＱＢ１＊０２：１４：０１、ＤＱＢ１＊０２：１４：０２、ＤＱＢ１＊０２：１５、ＤＱＢ１＊０２：１６、ＤＱＢ１＊０２：１７、ＤＱＢ１＊０２：１８Ｎ、ＤＱＢ１＊０２：１９、ＤＱＢ１＊０２：２０Ｎ、ＤＱＢ１＊０２：２１、ＤＱＢ１＊０２：２２、ＤＱＢ１＊０２：２３、ＤＱＢ１＊０２：２４、ＤＱＢ１＊０２：２５、ＤＱＢ１＊０２：２６、ＤＱＢ１＊０２：２７、ＤＱＢ１＊０２：２８、ＤＱＢ１＊０２：２９、ＤＱＢ１＊０２：３０、ＤＱＢ１＊０２：３１、ＤＱＢ１＊０２：３２、ＤＱＢ１＊０２：３３、ＤＱＢ１＊０２：３４、ＤＱＢ１＊０２：３５、ＤＱＢ１＊０２：３６、ＤＱＢ１＊０２：３７、ＤＱＢ１＊０２：３８、ＤＱＢ１＊０２：３９、ＤＱＢ１＊０２：４０、ＤＱＢ１＊０２：４１、ＤＱＢ１＊０２：４２、ＤＱＢ１＊０２：４３、ＤＱＢ１＊０２：４４、ＤＱＢ１＊０２：４５、ＤＱＢ１＊０２：４６、ＤＱＢ１＊０２：４７、ＤＱＢ１＊０２：４８、ＤＱＢ１＊０２：４９、ＤＱＢ１＊０２：５０、ＤＱＢ１＊０２：５１、ＤＱＢ１＊０２：５２、ＤＱＢ１＊０２：５３Ｑ、ＤＱＢ１＊０２：５４、ＤＱＢ１＊０２：５５、ＤＱＢ１＊０２：５６、ＤＱＢ１＊０２：５７、ＤＱＢ１＊０２：５８Ｎ、ＤＱＢ１＊０２：５９、ＤＱＢ１＊０２：６０、ＤＱＢ１＊０２：６１、ＤＱＢ１＊０２：６２、ＤＱＢ１＊０２：６３、ＤＱＢ１＊０２：６４、ＤＱＢ１＊０２：６５、ＤＱＢ１＊０２：６６、ＤＱＢ１＊０２：６７ＮＸ、ＤＱＢ１＊０２：６８、ＤＱＢ１＊０２：６９、ＤＱＢ１＊０２：７０、ＤＱＢ１＊０２：７１、ＤＱＢ１＊０２：７２、ＤＱＢ１＊０２：７３、ＤＱＢ１＊０２：７４、ＤＱＢ１＊０２：７５、ＤＱＢ１＊０２：７６、ＤＱＢ１＊０２：７７、ＤＱＢ１＊０２：７８、ＤＱＢ１＊０２：７９、ＤＱＢ１＊０２：８０、ＤＱＢ１＊０２：８１、ＤＱＢ１＊０２：８２、ＤＱＢ１＊０２：８３、ＤＱＢ１＊０２：８４、ＤＱＢ１＊０２：８５、ＤＱＢ１＊０２：８６、ＤＱＢ１＊０２：８７、ＤＱＢ１＊０２：８８、ＤＱＢ１＊０２：８９：０１、ＤＱＢ１＊０２：８９：０２、ＤＱＢ１＊０２：９０、ＤＱＢ１＊０２：９１、ＤＱＢ１＊０２：９２、ＤＱＢ１＊０２：９３、ＤＱＢ１＊０２：９４、ＤＱＢ１＊０２：９５、ＤＱＢ１＊０２：９６Ｎ、ＤＱＢ１＊０２：９７、ＤＱＢ１＊０２：９８、ＤＱＢ１＊０２：９９、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：０１、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：０２、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：０３、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：０４、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：０５、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：０６、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：０７、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：０８、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：０９、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：１０、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：１１、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：１２、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：１４、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：１５、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：１６、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：１７、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：１８、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：１９、ＤＱＢ１＊０３：０１：０１：２０、ＤＱＢ１＊０３：０１：０２、ＤＱＢ１＊０３：０１：０３、ＤＱＢ１＊０３：０１：０４、ＤＱＢ１＊０３：０１：０５、ＤＱＢ１＊０３：０１：０６、ＤＱＢ１＊０３：０１：０７、ＤＱＢ１＊０３：０１：０８、ＤＱＢ１＊０３：０１：０９、ＤＱＢ１＊０３：０１：１０、ＤＱＢ１＊０３：０１：１１、ＤＱＢ１＊０３：０１：１２、ＤＱＢ１＊０３：０１：１３、ＤＱＢ１＊０３：０１：１４、ＤＱＢ１＊０３：０１：１５、ＤＱＢ１＊０３：０１：１６、ＤＱＢ１＊０３：０１：１７、ＤＱＢ１＊０３：０１：１８、ＤＱＢ１＊０３：０１：１９、ＤＱＢ１＊０３：０１：２０、ＤＱＢ１＊０３：０１：２１、ＤＱＢ１＊０３：０１：２２、ＤＱＢ１＊０３：０１：２３、ＤＱＢ１＊０３：０１：２４、ＤＱＢ１＊０３：０１：２５、ＤＱＢ１＊０３：０１：２６、ＤＱＢ１＊０３：０１：２７、ＤＱＢ１＊０３：０１：２８、ＤＱＢ１＊０３：０１：２９、ＤＱＢ１＊０３：０１：３０、ＤＱＢ１＊０３：０１：３１、ＤＱＢ１＊０３：０１：３２、ＤＱＢ１＊０３：０１：３３、ＤＱＢ１＊０３：０１：３４、ＤＱＢ１＊０３：０１：３５、ＤＱＢ１＊０３：０１：３６、ＤＱＢ１＊０３：０１：３７、ＤＱＢ１＊０３：０１：３８、ＤＱＢ１＊０３：０１：３９、ＤＱＢ１＊０３：０１：４０、ＤＱＢ１＊０３：０１：４１、ＤＱＢ１＊０３：０１：４２、ＤＱＢ１＊０３：０１：４３、ＤＱＢ１＊０３：０１：４４、ＤＱＢ１＊０３：０１：４５、ＤＱＢ１＊０３：０１：４６、ＤＱＢ１＊０３：０２：０１：０１、ＤＱＢ１＊０３：０２：０１：０２、ＤＱＢ１＊０３：０２：０１：０３、ＤＱＢ１＊０３：０２：０１：０４、ＤＱＢ１＊０３：０２：０１：０５、ＤＱＢ１＊０３：０２：０１：０６、ＤＱＢ１＊０３：０２：０１：０７、ＤＱＢ１＊０３：０２：０１：０８、ＤＱＢ１＊０３：０２：０２、ＤＱＢ１＊０３：０２：０３、ＤＱＢ１＊０３：０２：０４、ＤＱＢ１＊０３：０２：０５、ＤＱＢ１＊０３：０２：０６、ＤＱＢ１＊０３：０２：０７、ＤＱＢ１＊０３：０２：０８、ＤＱＢ１＊０３：０２：０９、ＤＱＢ１＊０３：０２：１０、ＤＱＢ１＊０３：０２：１１、ＤＱＢ１＊０３：０２：１２、ＤＱＢ１＊０３：０２：１３、ＤＱＢ１＊０３：０２：１４、ＤＱＢ１＊０３：０２：１５、ＤＱＢ１＊０３：０２：１６、ＤＱＢ１＊０３：０２：１７、ＤＱＢ１＊０３：０２：１８、ＤＱＢ１＊０３：０２：１９、ＤＱＢ１＊０３：０２：２０、ＤＱＢ１＊０３：０２：２１、ＤＱＢ１＊０３：０２：２２、ＤＱＢ１＊０３：０２：２３、ＤＱＢ１＊０３：０２：２４、ＤＱＢ１＊０３：０２：２５、ＤＱＢ１＊０３：０２：２６、ＤＱＢ１＊０３：０２：２７、ＤＱＢ１＊０３：０２：２８、ＤＱＢ１＊０３：０２：２９、ＤＱＢ１＊０３：０２：３０、ＤＱＢ１＊０３：０３：０２：０１、ＤＱＢ１＊０３：０３：０２：０２、ＤＱＢ１＊０３：０３：０２：０３、ＤＱＢ１＊０３：０３：０２：０４、ＤＱＢ１＊０３：０３：０２：０５、ＤＱＢ１＊０３：０３：０３、ＤＱＢ１＊０３：０３：０４、ＤＱＢ１＊０３：０３：０５、ＤＱＢ１＊０３：０３：０６、ＤＱＢ１＊０３：０３：０７、ＤＱＢ１＊０３：０３：０８、ＤＱＢ１＊０３：０３：０９、ＤＱＢ１＊０３：０３：１０、ＤＱＢ１＊０３：０３：１１、ＤＱＢ１＊０３：０３：１２、ＤＱＢ１＊０３：０３：１３、ＤＱＢ１＊０３：０３：１４、ＤＱＢ１＊０３：０３：１５、ＤＱＢ１＊０３：０３：１６、ＤＱＢ１＊０３：０３：１７、ＤＱＢ１＊０３：０３：１８、ＤＱＢ１＊０３：０３：１９、ＤＱＢ１＊０３：０３：２０、ＤＱＢ１＊０３：０３：２１、ＤＱＢ１＊０３：０４：０１、ＤＱＢ１＊０３：０４：０２、ＤＱＢ１＊０３：０４：０３、ＤＱＢ１＊０３：０４：０４、ＤＱＢ１＊０３：０５：０１、ＤＱＢ１＊０３：０５：０２、ＤＱＢ１＊０３：０５：０３、ＤＱＢ１＊０３：０５：０４、ＤＱＢ１＊０３：０６、ＤＱＢ１＊０３：０７、ＤＱＢ１＊０３：０８、ＤＱＢ１＊０３：０９、
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ＤＱＢ１＊０６：２０、ＤＱＢ１＊０６：２００、ＤＱＢ１＊０６：２０１、ＤＱＢ１＊０６：２０２、ＤＱＢ１＊０６：２０３、ＤＱＢ１＊０６：２０４、ＤＱＢ１＊０６：２０５、ＤＱＢ１＊０６：２０６：０１、ＤＱＢ１＊０６：２０６：０２、ＤＱＢ１＊０６：２０７、ＤＱＢ１＊０６：２０８、ＤＱＢ１＊０６：２０９、ＤＱＢ１＊０６：２１、ＤＱＢ１＊０６：２１０、ＤＱＢ１＊０６：２１１、ＤＱＢ１＊０６：２１２、ＤＱＢ１＊０６：２１３、ＤＱＢ１＊０６：２１４、ＤＱＢ１＊０６：２１５、ＤＱＢ１＊０６：２１６Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：２１７、ＤＱＢ１＊０６：２１８、ＤＱＢ１＊０６：２１９、ＤＱＢ１＊０６：２２１、ＤＱＢ１＊０６：２２２、ＤＱＢ１＊０６：２２３、ＤＱＢ１＊０６：２２４、ＤＱＢ１＊０６：２２５、ＤＱＢ１＊０６：２２６、ＤＱＢ１＊０６：２２７、ＤＱＢ１＊０６：２２８、ＤＱＢ１＊０６：２２９、ＤＱＢ１＊０６：２２：０１、ＤＱＢ１＊０６：２２：０２、ＤＱＢ１＊０６：２２：０３、ＤＱＢ１＊０６：２３、ＤＱＢ１＊０６：２３０、ＤＱＢ１＊０６：２３１、ＤＱＢ１＊０６：２３２、ＤＱＢ１＊０６：２３３、ＤＱＢ１＊０６：２３４、ＤＱＢ１＊０６：２３５、ＤＱＢ１＊０６：２３６、ＤＱＢ１＊０６：２３７、ＤＱＢ１＊０６：２３８、ＤＱＢ１＊０６：２３９、ＤＱＢ１＊０６：２４、ＤＱＢ１＊０６：２４０、ＤＱＢ１＊０６：２４１、ＤＱＢ１＊０６：２４２、ＤＱＢ１＊０６：２４３、ＤＱＢ１＊０６：２４４、ＤＱＢ１＊０６：２４５、ＤＱＢ１＊０６：２４６、ＤＱＢ１＊０６：２４７、ＤＱＢ１＊０６：２４８、ＤＱＢ１＊０６：２４９、ＤＱＢ１＊０６：２５、ＤＱＢ１＊０６：２５０、ＤＱＢ１＊０６：２５１、ＤＱＢ１＊０６：２５２Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：２５３、ＤＱＢ１＊０６：２５４、ＤＱＢ１＊０６：２５５、ＤＱＢ１＊０６：２５６、ＤＱＢ１＊０６：２５７、ＤＱＢ１＊０６：２５８、ＤＱＢ１＊０６：２５９、ＤＱＢ１＊０６：２６０、ＤＱＢ１＊０６：２６１、ＤＱＢ１＊０６：２６２、ＤＱＢ１＊０６：２６３、ＤＱＢ１＊０６：２６４、ＤＱＢ１＊０６：２６５、ＤＱＢ１＊０６：２６６、ＤＱＢ１＊０６：２６７、ＤＱＢ１＊０６：２６８、ＤＱＢ１＊０６：２６９、ＤＱＢ１＊０６：２６Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：２７０：０１、ＤＱＢ１＊０６：２７０：０２、ＤＱＢ１＊０６：２７１、ＤＱＢ１＊０６：２７２、ＤＱＢ１＊０６：２７３、ＤＱＢ１＊０６：２７４、ＤＱＢ１＊０６：２７５、ＤＱＢ１＊０６：２７６、ＤＱＢ１＊０６：２７７、ＤＱＢ１＊０６：２７８、ＤＱＢ１＊０６：２７９、ＤＱＢ１＊０６：２７：０１、ＤＱＢ１＊０６：２７：０２、ＤＱＢ１＊０６：２８、ＤＱＢ１＊０６：２８０、ＤＱＢ１＊０６：２８１、ＤＱＢ１＊０６：２８２、ＤＱＢ１＊０６：２８３、ＤＱＢ１＊０６：２８４、ＤＱＢ１＊０６：２８５、ＤＱＢ１＊０６：２８６、ＤＱＢ１＊０６：２８７、ＤＱＢ１＊０６：２８８、ＤＱＢ１＊０６：２８９、ＤＱＢ１＊０６：２９、ＤＱＢ１＊０６：２９０、ＤＱＢ１＊０６：２９１、ＤＱＢ１＊０６：２９２、ＤＱＢ１＊０６：２９３、ＤＱＢ１＊０６：２９４、ＤＱＢ１＊０６：２９５、ＤＱＢ１＊０６：２９６、ＤＱＢ１＊０６：２９７、ＤＱＢ１＊０６：２９８、ＤＱＢ１＊０６：２９９、ＤＱＢ１＊０６：３０、ＤＱＢ１＊０６：３００、ＤＱＢ１＊０６：３０１、ＤＱＢ１＊０６：３０２、ＤＱＢ１＊０６：３０３Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：３０４Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：３０５、ＤＱＢ１＊０６：３０６Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：３０７、ＤＱＢ１＊０６：３０８Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：３０９、ＤＱＢ１＊０６：３１、ＤＱＢ１＊０６：３１０、ＤＱＢ１＊０６：３１１、ＤＱＢ１＊０６：３１２、ＤＱＢ１＊０６：３１３、ＤＱＢ１＊０６：３１４、ＤＱＢ１＊０６：３１５、ＤＱＢ１＊０６：３１６、ＤＱＢ１＊０６：３１７Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：３１８、ＤＱＢ１＊０６：３１９、ＤＱＢ１＊０６：３２０、ＤＱＢ１＊０６：３２１、ＤＱＢ１＊０６：３２２、ＤＱＢ１＊０６：３２３、ＤＱＢ１＊０６：３２４、ＤＱＢ１＊０６：３２５、ＤＱＢ１＊０６：３２６、ＤＱＢ１＊０６：３２：０１、ＤＱＢ１＊０６：３２：０２、ＤＱＢ１＊０６：３３、ＤＱＢ１＊０６：３４、ＤＱＢ１＊０６：３５、ＤＱＢ１＊０６：３６、ＤＱＢ１＊０６：３７、ＤＱＢ１＊０６：３８、ＤＱＢ１＊０６：３９、ＤＱＢ１＊０６：４０、ＤＱＢ１＊０６：４１、ＤＱＢ１＊０６：４２、ＤＱＢ１＊０６：４３、ＤＱＢ１＊０６：４４、ＤＱＢ１＊０６：４５、ＤＱＢ１＊０６：４６、ＤＱＢ１＊０６：４７、ＤＱＢ１＊０６：４８：０１、ＤＱＢ１＊０６：４８：０２、ＤＱＢ１＊０６：４９、ＤＱＢ１＊０６：５０、ＤＱＢ１＊０６：５１：０１、ＤＱＢ１＊０６：５１：０２、ＤＱＢ１＊０６：５２、ＤＱＢ１＊０６：５３：０１、ＤＱＢ１＊０６：５３：０２、ＤＱＢ１＊０６：５４Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：５５、ＤＱＢ１＊０６：５６、ＤＱＢ１＊０６：５７、ＤＱＢ１＊０６：５８、ＤＱＢ１＊０６：５９、ＤＱＢ１＊０６：６０、ＤＱＢ１＊０６：６１、ＤＱＢ１＊０６：６２、ＤＱＢ１＊０６：６３、ＤＱＢ１＊０６：６４、ＤＱＢ１＊０６：６５、ＤＱＢ１＊０６：６６、ＤＱＢ１＊０６：６７、ＤＱＢ１＊０６：６８、ＤＱＢ１＊０６：６９：０１、ＤＱＢ１＊０６：６９：０２、ＤＱＢ１＊０６：７０、ＤＱＢ１＊０６：７１、ＤＱＢ１＊０６：７２、ＤＱＢ１＊０６：７３、ＤＱＢ１＊０６：７４、ＤＱＢ１＊０６：７５ＮＸ、ＤＱＢ１＊０６：７６、ＤＱＢ１＊０６：７７Ｎ、ＤＱＢ１＊０６：７８、ＤＱＢ１＊０６：７９：０１、ＤＱＢ１＊０６：７９：０２、ＤＱＢ１＊０６：８０、ＤＱＢ１＊０６：８１、ＤＱＢ１＊０６：８２、ＤＱＢ１＊０６：８３、ＤＱＢ１＊０６：８４、ＤＱＢ１＊０６：８５、ＤＱＢ１＊０６：８６、ＤＱＢ１＊０６：８７、ＤＱＢ１＊０６：８８、ＤＱＢ１＊０６：８９、ＤＱＢ１＊０６：９０、ＤＱＢ１＊０６：９１、ＤＱＢ１＊０６：９２：０１、ＤＱＢ１＊０６：９２：０２、ＤＱＢ１＊０６：９３、ＤＱＢ１＊０６：９４、ＤＱＢ１＊０６：９５、ＤＱＢ１＊０６：９６：０１、ＤＱＢ１＊０６：９６：０２、ＤＱＢ１＊０６：９７、ＤＱＢ１＊０６：９８、ＤＱＢ１＊０６：９９：０１、ＤＱＢ１＊０６：９９：０２、及びそれらの任意の組み合わせから選択される対立遺伝子を含む。

【0171】

ＩＩ．Ｄ．３． ＨＬＡ－ＤＲクラスＩＩ分子
いくつかの態様では、アルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＲアルファ鎖である。当該分野で公知の任意のＨＬＡ－ＤＲアルファ鎖対立遺伝子は、本明細書で開示の組成物及び方法で用いられ得る。いくつかの態様では、このアルファ鎖は、ＨＬＡ－ＤＲＡ＊０１対立遺伝子である。いくつかの態様では、このアルファ鎖は、＊０１：０１：０１：０１、＊０１：０１：０１：０２、＊０１：０１：０１：０３、＊０１：０１：０２、＊０１：０２：０１、＊０１：０２：０２、＊０１：０２：０３、及びそれらの任意の組み合わせから選択されるＨＬＡ－ＤＲＡ１対立遺伝子である。

【0172】

いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＲベータ鎖である。当該分野で公知の任意のＨＬＡ－ＤＲベータ鎖は、本明細書で開示される組成物及び方法で使用され得る。いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０３、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０４、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０７、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０８、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０９、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１２、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１３、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１４、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１５、及びＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１６対立遺伝子から選択される。いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＤＲＢ３対立遺伝子である。いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＤＲＢ４対立遺伝子である。いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＤＲＢ５対立遺伝子である。

【0173】

いくつかの態様では、このベータ鎖は、ＤＲＢ１＊０１：０１：０１、ＤＲＢ１＊０１：０１：０２、ＤＲＢ１＊０１：０１：０３、ＤＲＢ１＊０１：０１：０４、ＤＲＢ１＊０１：０１：０５、ＤＲＢ１＊０１：０１：０６、ＤＲＢ１＊０１：０１：０７、ＤＲＢ１＊０１：０１：０８、ＤＲＢ１＊０１：０１：０９、ＤＲＢ１＊０１：０１：１０、ＤＲＢ１＊０１：０１：１１、ＤＲＢ１＊０１：０１：１２、ＤＲＢ１＊０１：０１：１３、ＤＲＢ１＊０１：０１：１４、ＤＲＢ１＊０１：０１：１５、ＤＲＢ１＊０１：０１：１６、ＤＲＢ１＊０１：０１：１７、ＤＲＢ１＊０１：０１：１８、ＤＲＢ１＊０１：０１：１９、ＤＲＢ１＊０１：０１：２０、ＤＲＢ１＊０１：０１：２１、ＤＲＢ１＊０１：０１：２２、ＤＲＢ１＊０１：０１：２３、ＤＲＢ１＊０１：０１：２４、ＤＲＢ１＊０１：０１：２５、ＤＲＢ１＊０１：０１：２６、ＤＲＢ１＊０１：０１：２７、ＤＲＢ１＊０１：０１：２８、ＤＲＢ１＊０１：０１：２９、ＤＲＢ１＊０１：０１：３０、ＤＲＢ１＊０１：０１：３１、ＤＲＢ１＊０１：０１：３２、ＤＲＢ１＊０１：０１：３３、ＤＲＢ１＊０１：０２：０１：０１、ＤＲＢ１＊０１：０２：０１：０２、ＤＲＢ１＊０１：０２：０２、ＤＲＢ１＊０１：０２：０３、ＤＲＢ１＊０１：０２：０４、ＤＲＢ１＊０１：０２：０５、ＤＲＢ１＊０１：０２：０６、ＤＲＢ１＊０１：０２：０７、ＤＲＢ１＊０１：０２：０８、ＤＲＢ１＊０１：０２：０９、ＤＲＢ１＊０１：０２：１０、ＤＲＢ１＊０１：０２：１１、ＤＲＢ１＊０１：０２：１２、ＤＲＢ１＊０１：０２：１３、ＤＲＢ１＊０１：０３：０１、ＤＲＢ１＊０１：０３：０２、ＤＲＢ１＊０１：０３：０３、ＤＲＢ１＊０１：０３：０４、ＤＲＢ１＊０１：０４、ＤＲＢ１＊０１：０５、ＤＲＢ１＊０１：０６、ＤＲＢ１＊０１：０７、ＤＲＢ１＊０１：０８、ＤＲＢ１＊０１：０９、ＤＲＢ１＊０１：１０、ＤＲＢ１＊０１：１００、ＤＲＢ１＊０１：１１：０１、ＤＲＢ１＊０１：１１：０２、ＤＲＢ１＊０１：１２、ＤＲＢ１＊０１：１３、ＤＲＢ１＊０１：１４、ＤＲＢ１＊０１：１５、ＤＲＢ１＊０１：１６、ＤＲＢ１＊０１：１７、ＤＲＢ１＊０１：１８：０１、ＤＲＢ１＊０１：１８：０２、ＤＲＢ１＊０１：１９、ＤＲＢ１＊０１：２０：０１、ＤＲＢ１＊０１：２０：０２、ＤＲＢ１＊０１：２１、ＤＲＢ１＊０１：２２、ＤＲＢ１＊０１：２３、ＤＲＢ１＊０１：２４：０１、ＤＲＢ１＊０１：２４：０２、ＤＲＢ１＊０１：２５、ＤＲＢ１＊０１：２６、ＤＲＢ１＊０１：２７、ＤＲＢ１＊０１：２８、ＤＲＢ１＊０１：２９：０１、ＤＲＢ１＊０１：２９：０２、ＤＲＢ１＊０１：３０、ＤＲＢ１＊０１：３１、ＤＲＢ１＊０１：３２、ＤＲＢ１＊０１：３３Ｎ、ＤＲＢ１＊０１：３４、ＤＲＢ１＊０１：３５、ＤＲＢ１＊０１：３６、ＤＲＢ１＊０１：３７、ＤＲＢ１＊０１：３８、ＤＲＢ１＊０１：３９Ｎ、ＤＲＢ１＊０１：４０Ｎ、ＤＲＢ１＊０１：４１、ＤＲＢ１＊０１：４２、ＤＲＢ１＊０１：４３、ＤＲＢ１＊０１：４４：０１、ＤＲＢ１＊０１：４４：０２、ＤＲＢ１＊０１：４５、ＤＲＢ１＊０１：４６、ＤＲＢ１＊０１：４７、ＤＲＢ１＊０１：４８、ＤＲＢ１＊０１：４９、ＤＲＢ１＊０１：５０、ＤＲＢ１＊０１：５１、ＤＲＢ１＊０１：５２Ｎ、ＤＲＢ１＊０１：５３、ＤＲＢ１＊０１：５４、ＤＲＢ１＊０１：５５、ＤＲＢ１＊０１：５６、ＤＲＢ１＊０１：５７、ＤＲＢ１＊０１：５８、ＤＲＢ１＊０１：５９、ＤＲＢ１＊０１：６０、ＤＲＢ１＊０１：６１、ＤＲＢ１＊０１：６２Ｎ、ＤＲＢ１＊０１：６３、ＤＲＢ１＊０１：６４、ＤＲＢ１＊０１：６５：０１、ＤＲＢ１＊０１：６５：０２、ＤＲＢ１＊０１：６６、ＤＲＢ１＊０１：６７、ＤＲＢ１＊０１：６８Ｎ、ＤＲＢ１＊０１：６９、ＤＲＢ１＊０１：７０、ＤＲＢ１＊０１：７１、ＤＲＢ１＊０１：７２、ＤＲＢ１＊０１：７３、ＤＲＢ１＊０１：７４、ＤＲＢ１＊０１：７５、ＤＲＢ１＊０１：７６、ＤＲＢ１＊０１：７７、ＤＲＢ１＊０１：７８、ＤＲＢ１＊０１：７９、ＤＲＢ１＊０１：８０、ＤＲＢ１＊０１：８１、ＤＲＢ１＊０１：８２、ＤＲＢ１＊０１：８３、ＤＲＢ１＊０１：８４、ＤＲＢ１＊０１：８５、ＤＲＢ１＊０１：８６、ＤＲＢ１＊０１：８７、ＤＲＢ１＊０１：８８、ＤＲＢ１＊０１：８９、ＤＲＢ１＊０１：９０、ＤＲＢ１＊０１：９１Ｑ、ＤＲＢ１＊０１：９２、ＤＲＢ１＊０１：９３、ＤＲＢ１＊０１：９４、ＤＲＢ１＊０１：９５、ＤＲＢ１＊０１：９６、ＤＲＢ１＊０１：９７、ＤＲＢ１＊０１：９８、ＤＲＢ１＊０１：９９、ＤＲＢ１＊０３：０１：０１：０１、ＤＲＢ１＊０３：０１：０１：０２、ＤＲＢ１＊０３：０１：０１：０３、ＤＲＢ１＊０３：０１：０２、ＤＲＢ１＊０３：０１：０３、ＤＲＢ１＊０３：０１：０４、ＤＲＢ１＊０３：０１：０５、ＤＲＢ１＊０３：０１：０６、ＤＲＢ１＊０３：０１：０７、ＤＲＢ１＊０３：０１：０８、ＤＲＢ１＊０３：０１：０９、ＤＲＢ１＊０３：０１：１０、ＤＲＢ１＊０３：０１：１１、ＤＲＢ１＊０３：０１：１２、ＤＲＢ１＊０３：０１：１３、ＤＲＢ１＊０３：０１：１４、ＤＲＢ１＊０３：０１：１５、ＤＲＢ１＊０３：０１：１６、ＤＲＢ１＊０３：０１：１７、ＤＲＢ１＊０３：０１：１８、ＤＲＢ１＊０３：０１：１９、ＤＲＢ１＊０３：０１：２０、ＤＲＢ１＊０３：０１：２１、ＤＲＢ１＊０３：０１：２２、ＤＲＢ１＊０３：０１：２３、ＤＲＢ１＊０３：０１：２４、ＤＲＢ１＊０３：０１：２５、ＤＲＢ１＊０３：０１：２６、ＤＲＢ１＊０３：０１：２７、ＤＲＢ１＊０３：０１：２８、ＤＲＢ１＊０３：０２：０１、ＤＲＢ１＊０３：０２：０２、ＤＲＢ１＊０３：０２：０３、ＤＲＢ１＊０３：０３、ＤＲＢ１＊０３：０４：０１、ＤＲＢ１＊０３：０４：０２、ＤＲＢ１＊０３：０５：０１、ＤＲＢ１＊０３：０５：０２、ＤＲＢ１＊０３：０５：０３、ＤＲＢ１＊０３：０６、ＤＲＢ１＊０３：０７：０１、ＤＲＢ１＊０３：０７：０２、ＤＲＢ１＊０３：０８、ＤＲＢ１＊０３：０９、ＤＲＢ１＊０３：１０、ＤＲＢ１＊０３：１００：０１、ＤＲＢ１＊０３：１００：０２、ＤＲＢ１＊０３：１０１、ＤＲＢ１＊０３：１０２、ＤＲＢ１＊０３：１０３、ＤＲＢ１＊０３：１０４、ＤＲＢ１＊０３：１０５、ＤＲＢ１＊０３：１０６、ＤＲＢ１＊０３：１０７、ＤＲＢ１＊０３：１０８、ＤＲＢ１＊０３：１０９、ＤＲＢ１＊０３：１１０、ＤＲＢ１＊０３：１１１、ＤＲＢ１＊０３：１１２、ＤＲＢ１＊０３：１１３、ＤＲＢ１＊０３：１１４、ＤＲＢ１＊０３：１１５、ＤＲＢ１＊０３：１１６、ＤＲＢ１＊０３：１１７、ＤＲＢ１＊０３：１１８、ＤＲＢ１＊０３：１１９、ＤＲＢ１＊０３：１１：０１、ＤＲＢ１＊０３：１２、ＤＲＢ１＊０３：１２０、ＤＲＢ１＊０３：１２１、ＤＲＢ１＊０３：１２２、ＤＲＢ１＊０３：１２３、ＤＲＢ１＊０３：１２４、ＤＲＢ１＊０３：１２５、ＤＲＢ１＊０３：１２６、ＤＲＢ１＊０３：１２７、ＤＲＢ１＊０３：１２８、ＤＲＢ１＊０３：１２９、ＤＲＢ１＊０３：１３０、ＤＲＢ１＊０３：１３１、ＤＲＢ１＊０３：１３２、ＤＲＢ１＊０３：１３３、ＤＲＢ１＊０３：１３４、ＤＲＢ１＊０３：１３５、ＤＲＢ１＊０３：１３６、ＤＲＢ１＊０３：１３７、ＤＲＢ１＊０３：１３８、ＤＲＢ１＊０３：１３９、ＤＲＢ１＊０３：１３：０１、ＤＲＢ１＊０３：１３：０２、ＤＲＢ１＊０３：１４、ＤＲＢ１＊０３：１４０、ＤＲＢ１＊０３：１４１、ＤＲＢ１＊０３：１４２、ＤＲＢ１＊０３：１４３、ＤＲＢ１＊０３：１４４、ＤＲＢ１＊０３：１４５、ＤＲＢ１＊０３：１４６、ＤＲＢ１＊０３：１４７、ＤＲＢ１＊０３：１４８、ＤＲＢ１＊０３：１４９、ＤＲＢ１＊０３：１５０、ＤＲＢ１＊０３：１５１、ＤＲＢ１＊０３：１５２、ＤＲＢ１＊０３：１５３、ＤＲＢ１＊０３：１５４、ＤＲＢ１＊０３：１５５、ＤＲＢ１＊０３：１５６Ｎ、ＤＲＢ１＊０３：１５７、ＤＲＢ１＊０３：１５８、ＤＲＢ１＊０３：１５：０１、ＤＲＢ１＊０３：１５：０２、ＤＲＢ１＊０３：１６、ＤＲＢ１＊０３：１７、ＤＲＢ１＊０３：１８、ＤＲＢ１＊０３：１９、ＤＲＢ１＊０３：２０、ＤＲＢ１＊０３：２１、ＤＲＢ１＊０３：２２、ＤＲＢ１＊０３：２３、ＤＲＢ１＊０３：２４、ＤＲＢ１＊０３：２５：０１、ＤＲＢ１＊０３：２５：０２、ＤＲＢ１＊０３：２６、ＤＲＢ１＊０３：２７、ＤＲＢ１＊０３：２８、ＤＲＢ１＊０３：２９、ＤＲＢ１＊０３：３０、ＤＲＢ１＊０３：３１、ＤＲＢ１＊０３：３２、ＤＲＢ１＊０３：３３、ＤＲＢ１＊０３：３４、ＤＲＢ１＊０３：３５、ＤＲＢ１＊０３：３６、ＤＲＢ１＊０３：３７、ＤＲＢ１＊０３：３８、ＤＲＢ１＊０３：３９、ＤＲＢ１＊０３：４０、ＤＲＢ１＊０３：４１：０１、ＤＲＢ１＊０３：４１：０２、ＤＲＢ１＊０３：４２、ＤＲＢ１＊０３：４３、ＤＲＢ１＊０３：４４、ＤＲＢ１＊０３：４５、ＤＲＢ１＊０３：４６、ＤＲＢ１＊０３：４７、ＤＲＢ１＊０３：４８、ＤＲＢ１＊０３：４９、ＤＲＢ１＊０３：５０、ＤＲＢ１＊０３：５１、ＤＲＢ１＊０３：５２、ＤＲＢ１＊０３：５３、ＤＲＢ１＊０３：５４、ＤＲＢ１＊０３：５５、ＤＲＢ１＊０３：５６、ＤＲＢ１＊０３：５７、ＤＲＢ１＊０３：５８、ＤＲＢ１＊０３：５９、ＤＲＢ１＊０３：６０、ＤＲＢ１＊０３：６１、ＤＲＢ１＊０３：６２、ＤＲＢ１＊０３：６３、ＤＲＢ１＊０３：６４、ＤＲＢ１＊０３：６５、ＤＲＢ１＊０３：６６、ＤＲＢ１＊０３：６７Ｎ、ＤＲＢ１＊０３：６８Ｎ、ＤＲＢ１＊０３：６９、ＤＲＢ１＊０３：７０、ＤＲＢ１＊０３：７１：０１、ＤＲＢ１＊０３：７１：０２、ＤＲＢ１＊０３：７２、ＤＲＢ１＊０３：７３、ＤＲＢ１＊０３：７４、ＤＲＢ１＊０３：７５、ＤＲＢ１＊０３：７６、ＤＲＢ１＊０３：７７、ＤＲＢ１＊０３：７８、ＤＲＢ１＊０３：７９、ＤＲＢ１＊０３：８０、ＤＲＢ１＊０３：８１、ＤＲＢ１＊０３：８２、ＤＲＢ１＊０３：８３、ＤＲＢ１＊０３：８４、ＤＲＢ１＊０３：８５、ＤＲＢ１＊０３：８６、ＤＲＢ１＊０３：８７、ＤＲＢ１＊０３：８８、ＤＲＢ１＊０３：８９、ＤＲＢ１＊０３：９０、ＤＲＢ１＊０３：９１、ＤＲＢ１＊０３：９２、ＤＲＢ１＊０３：９３、ＤＲＢ１＊０３：９４、ＤＲＢ１＊０３：９５、ＤＲＢ１＊０３：９６、ＤＲＢ１＊０３：９７、ＤＲＢ１＊０３：９８、ＤＲＢ１＊０３：９９、
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Ｎ、ＤＲＢ４＊０１：８１、ＤＲＢ４＊０１：８２、ＤＲＢ４＊０１：８３、ＤＲＢ４＊０１：８４Ｎ、ＤＲＢ４＊０１：８５、ＤＲＢ４＊０１：８６、ＤＲＢ４＊０１：８７、ＤＲＢ４＊０１：８８、ＤＲＢ４＊０１：８９、ＤＲＢ４＊０１：９０、ＤＲＢ４＊０１：
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【0174】

いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、単量体である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、二量体である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、多量体である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、三量体である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、四量体である。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、五量体である。

【0175】

本開示の特定の態様は、本明細書に開示される任意のＨＬＡクラスＩＩ分子を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）に関する。特定の態様では、ＡＰＣは、ＡＰＣの表面上にＨＬＡクラスＩＩ分子を発現した。特定の態様では、ＡＰＣは、本明細書に開示される２つ以上のＨＬＡクラスＩＩ分子を含む。

【0176】

ＩＩ．Ｅ． ワクチン
本開示の特定の態様は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むペプチドを含むがんワクチンを開示する。いくつかの態様では、このがんワクチンは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるペプチドを含む。いくつかの態様では、ワクチンは、１つ以上の賦形剤をさらに含む。いくつかの態様では、ワクチンは、１つ以上の追加のペプチドをさらに含む。いくつかの態様では、この１つ以上の追加のペプチドは、１つ以上の追加のエピトープを含む。

【0177】

ＩＩＩ．本開示の方法
本開示の特定の態様は、それを必要とする対象においてがんを治療する方法に関する。本開示の他の態様は、抗原標的化細胞を操作する方法に関する。本開示の他の態様は、ヒト対象から得られたＴ細胞の標的集団を濃縮する方法に関する。

【0178】

ＩＩＩ．Ａ．がんの治療方法
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子、本明細書に開示される組換えＴＣＲ、本明細書に開示される二重特異性ＴＣＲ、本明細書に開示されるエピトープ、または本明細書に開示されるＨＬＡクラスＩＩ分子、または上記のいずれかを含むベクターもしくは細胞を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法に関する。

【0179】

いくつかの態様では、このがんは、黒色腫、骨癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポシ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発がん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及びこれらのがんの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、このがんは、黒色腫である。

【0180】

いくつかの態様では、このがんは、再発性である。いくつかの態様では、このがんは難治性である。いくつかの態様において、このがんは、進行性である。いくつかの態様では、このがんは、転移性である。

【0181】

いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、対象のがんを治療する。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、がんの１つ以上の症状の重症度を軽減する。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、がんに由来する腫瘍のサイズまたは数を減少させる。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、本明細書に開示される方法を提供されない対象に対して、対象の全生存を延長させる。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、本明細書に開示される方法を提供しない対象に対して、対象の進行性のない生存を増大させる。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、対象において部分的な応答をもたらす。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、対象において完全寛解をもたらす。

【0182】

いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、それを必要とする対象におけるがんの治療を含み、これは、本明細書に記載の細胞を対象に投与することを含み、この細胞は、本明細書に開示される核酸分子、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される組み換えＴＣＲ、及び／または本明細書に開示される二重特異性抗体を含む。いくつかの態様において、細胞は、Ｔ細胞である。いくつかの態様では、細胞は、ＣＤ４を発現するように改変されている細胞である。

【0183】

いくつかの態様において、細胞、例えば、Ｔ細胞は、対象から得られる。いくつかの態様において、細胞、例えば、Ｔ細胞は、対象以外のドナーから得られる。

【0184】

いくつかの態様では、対象は、細胞を投与する前に前処理（プレコンディショニング）される。プレコンディショニングは、Ｔ細胞機能及び／または生存を促進する任意の物質を含み得る。いくつかの態様では、プレコンディショニングは、化学療法、サイトカイン、タンパク質、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの態様では、プレコンディショニングは、インターロイキンを投与することを含む。いくつかの態様では、プレコンディショニングは、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの態様では、プレコンディショニングは、シクロホスファミド、フルダラビン、またはその両方を投与することを含む。いくつかの態様では、プレコンディショニングは、ビタミンＣ、ＡＫＴ阻害剤、ＡＴＲＡ（ベサノイド、トレチノイン）、ラパマイシン、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。

【0185】

ＩＩＩ．Ｂ．抗原標的細胞を操作する方法
本開示の特定の態様は、抗原標的化細胞を操作する方法に関する。いくつかの態様では、抗原は、ＣＣＮＤ１抗原である。いくつかの態様では、この方法は、本明細書に開示される核酸分子または本明細書に開示されるベクターで細胞を形質導入することを含む。この細胞は、本明細書に記載の任意の細胞であり得る。いくつかの態様では、この細胞は、本明細書に記載のＴ細胞である。いくつかの態様では、この細胞は、本明細書に記載されるように、ＣＤ４を発現するように改変されている細胞である。いくつかの態様では、この細胞、例えば、Ｔ細胞は、Ｔ細胞治療を必要とする対象から得られる。いくつかの態様では、この細胞は、Ｔ細胞治療を必要とする対象以外のドナーから得られる。いくつかの態様では、この細胞は、Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞である。

【0186】

ＩＩＩ．Ｃ．Ｔ細胞の標的集団を濃縮する方法
本開示の特定の態様は、ヒト対象から得られたＴ細胞の標的集団を濃縮する方法に関する。いくつかの態様では、この方法は、Ｔ細胞を、本明細書に開示されるＨＬＡクラスＩＩ分子と接触させることを含む。いくつかの態様では、この方法は、Ｔ細胞を、本明細書に開示されるＡＰＣと接触させることを含む。いくつかの態様では、接触後、Ｔ細胞の濃縮された集団は、接触前にＨＬＡクラスＩＩ分子に結合し得るＴ細胞の数に対して、ＨＬＡクラスＩＩ分子に結合し得るＴ細胞をより多数含む。

【0187】

いくつかの態様では、この方法は、インビトロでＴ細胞を、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むペプチドと接触させることを含む。いくつかの態様では、この方法は、インビトロでＴ細胞を、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるペプチドと接触することを含む。いくつかの態様では、接触後、Ｔ細胞の濃縮された集団は、接触前にＨＬＡクラスＩＩ分子に結合し得るＴ細胞の数に対して、ＨＬＡクラスＩＩ分子に結合し得るＴ細胞をより多数含む。

【0188】

本開示のいくつかの態様は、腫瘍細胞を標的とし得るＴ細胞を選択する方法に関する。いくつかの態様では、この方法は、インビトロで単離されたＴ細胞の集団を、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるペプチドと接触させることを含む。いくつかの態様において、このＴ細胞は、ヒト対象から得られる。

【0189】

ヒト対象から得られるＴ細胞は、本明細書に開示される任意のＴ細胞であり得る。いくつかの態様では、ヒト対象から得られたＴ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。

【0190】

いくつかの態様では、この方法は、ヒト対象に濃縮されたＴ細胞を投与することをさらに含む。いくつかの態様では、この対象は、本明細書に記載されるように、Ｔ細胞を受け取る前にプレコンディショニングされる。

【0191】

本明細書に記載の様々な態様、態様、及びオプションの全ては、任意のかつ全てのバリエーションで組み合わせられ得る。

【0192】

この本明細書に記述される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0193】

本開示を一般的に説明したので、本明細書で提供される実施例を参照することにより、さらなる理解を得ることができる。これらの実施例は説明のみを目的としており、限定することを意図したものではない。

【実施例】

【0194】

実施例１－方法

【0195】

細胞
末梢血単核細胞は、密度勾配遠心分離（Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）によって得た。Ｋ５６２細胞株は、ＨＬＡクラスＩ／ＩＩの発現に欠陥がある赤白血病細胞株である。さまざまなＨＬＡクラスＩＩ遺伝子を、単一のＨＬＡ対立遺伝子として、ＣＤ８０及びＣＤ８３と組み合わせて、個別に発現するＫ５６２ベースの人工ＡＰＣ（ａＡＰＣ）は、以前に報告されている（Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰｌｏＳ Ｏｎｅ ７，ｅ３０２２９（２０１２）。Ｊｕｒｋａｔ７６細胞株は、内因性ＴＣＲ、ＣＤ４、及びＣＤ８の発現を欠くＴ細胞白血病細胞株である。Ｊｕｒｋａｔ７６／ＣＤ４細胞は、ヒトＣＤ４遺伝子をレトロウイルスで形質導入することによって生成され、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞及び黒色腫細胞株は、１０％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を補充したＤＭＥＭで増殖した。Ｋ５６２及びＪｕｒｋａｔ ７６細胞株は、１０％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０で培養した。

【0196】

ペプチド

【0197】

ＣＣＮＤ_{１２１９－２３８}合成ペプチドは、Ｇｅｎｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から購入し、ＤＭＳＯに５０μｇ／ｍｌで溶解した。

【0198】

遺伝子

【0199】

新規なＴＣＲ遺伝子は、ＳＭＡＲＴｅｒ ＲＡＣＥ ５’／３’キット（タカラバイオ、滋賀、日本）を使用するｃＤＮＡ末端の５’迅速増幅（ＲＡＣＥ）ＰＣＲを介してクローニングして、前述のように配列決定した。全ての遺伝子を、ｐＭＸレトロウイルスベクターにクローニングして、２９３ＧＰＧ及びＰＧ１３細胞ベースのレトロウイルスシステムを使用して細胞株に形質導入した。

【0200】

抗体

【0201】

以下の抗体をフローサイトメトリー分析に使用した：ＡＰＣ－Ｃｙ７結合抗ＣＤ４（ＲＰＡ－Ｔ４、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）^４４、及びＰＥ結合抗Ｈｉｓタグ（ＡＤ１．１．１０，Ａｂｃａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）。死細胞は、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｎｅａｒ－ＩＲ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ ４６５（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で識別した。染色された細胞を、Ｃａｎｔｏ ＩＩまたはＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａＸ－２０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）で分析した。細胞選別は、ＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）を使用して実施した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を使用してデータ分析を実行した。

【0202】

以下の抗体を、イムノブロット分析に使用した：抗β－アクチン（Ｃ４、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）、抗ＣＣＮＤ１（ＥＰＲ２２４１，Ａｂｃａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、ＨＲＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｆｉｔｃｈｂｕｒｇ，ＷＩ）、及びＨＲＰ標識抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｆｉｔｃｈｂｕｒｇ，ＷＩ）（必要に応じて）。

【0203】

初代Ｔ細胞へのＴＣＲ形質導入

【0204】

ＣＤ３^＋及びＣＤ４^＋Ｔ細胞は、それぞれ、Ｐａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＣＤ４^＋Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して精製した。精製されたＴ細胞は、２０：１のＥ：Ｔ比で２００Ｇｙを照射されたａＡＰＣ／ｍＯＫＴ３で刺激した。翌日から開始して、活性化Ｔ細胞へ、１，０００×ｇ、３２℃で３日間連続遠心分離するか、またはＲｅｔｒｏｎｅｃｔｉｎ（レトロネクチン）コーティングプレート（タカラバイオ、滋賀、日本）を使用してクローニングしたＴＣＲ遺伝子を、レトロウイルスで形質導入した。翌日、１００ ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２及び１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－１５を、ＴＣＲ形質導入Ｔ細胞に添加した。培養培地は、２～３日ごとに補充した。

【0205】

ＨＬＡクラスＩＩ単量体及び二量体の生成

【0206】

野生型クラスＩＩα遺伝子の細胞外ドメインを、ＧＧＧＳリンカーを介して酸性ロイシンジッパーと融合させ、続いてＧＳリンカーを介して６ｘＨｉｓタグと融合させた（配列番号１５；表５を参照）。変異を有するクラスＩＩβ遺伝子の外部ドメイン（配列番号１４を参照）は、ＧＧＧＳリンカー（配列番号１４を参照）を介して塩基性ロイシンジッパーと同様に連結させた。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞及びＡ３７５細胞は、２９３ＧＰＧ細胞ベースのレトロウイルスシステムを使用してα及びβ遺伝子でトランスフェクトし、１０％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補充したＤＭＥＭで培養した。ＤＰ４二量体染色では、可溶性ＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}タンパク質を安定して分泌するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、コンフルエントになるまで増殖させ、その培地を無血清２９３ ＳＦＭ ＩＩ培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）に変更した。４８時間後、馴化培地を回収し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａフィルター（分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）１０ｋＤａ）（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を使用して濃縮した。次に、可溶性ＨＬＡクラスＩＩを含む上清を、インビトロのペプチド交換のために、目的の１００μｇ／ｍｌペプチドと３７℃で２０～２４時間混合した。ペプチド交換を受けなかった単量体を対照として使用した。単量体の濃度は、ニッケルコーティングプレート（ＸＰｒｅｓｓＢｉｏ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）及び抗Ｈｉｓタグビオチン化ｍＡｂ（ＡＤ１．１．１０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用した特定のＥＬＩＳＡによって測定した。可溶性ＨＬＡクラスＩＩ単量体は、ＰＥ結合抗Ｈｉｓ ｍＡｂ（ＡＤ１．１．１０、Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して２：１のモル比で、染色のために４℃で１．５時間、二量体化した。

【表5】

【0207】

ＤＰ４制限抗原特異的ＣＤ４^＋Ｔ細胞の刺激

【0208】

ＣＤ４^＋Ｔ細胞は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞分離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｎｄｂａｃｈ）を使用して精製した。精製したＴ細胞を、１０μｇ／ｍｌのＤＰ４制限ペプチドでパルスされたＤＰ４発現ａＡＰＣで刺激して、２０：１のＥ：Ｔ比で２００Ｇｙを照射した。４８時間後、１０ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２及び１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－１５を、ＣＤ４^＋Ｔ細胞に添加した。ＩＬ－２（１０ＩＵ／ｍｌ）及びＩＬ－１５（１０ｎｇ／ｍｌ）を補充した培養培地を、２～３日ごとに補充した。２週間の刺激後、Ｔ細胞を、ＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体染色に供した。

【0209】

ＨＬＡクラスＩＩ二量体染色

【0210】

外因性ＴＣＲ遺伝子を形質導入された初代Ｔ細胞及びＪｕｒｋａｔ ７６／ＣＤ４ Ｔ細胞を、５０ｎＭダサチニブ（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）で、３７℃で３０分間、前処理し^４６、５～１５μｇ／ｍｌクラスＩＩ二量体を用いて室温で４～５時間で染色した。洗浄後、細胞表面分子を、ＡＰＣ－Ｃｙ７結合抗ＣＤ４ｍＡｂで対比染色した。

【0211】

ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ

【0212】

サイトカインＥＬＩＳＰＯＴアッセイは、以前に報告されたように実施した（例えば、Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．８：１５２４４（２０１７）；及びＡｎｃｚｕｒｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．８：４８０４（２０１８）を参照）。

【0213】

イムノブロッティング

【0214】

以前に報告されたように免疫ブロット分析を行った（例えば、Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．８：１５２４４（２０１７）；及びＡｎｃｚｕｒｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．８：４８０４（２０１８）を参照）。

【0215】

統計分析
統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して実施した。２つの試料の比較には、対応のない両側スチューデントのｔ検定を使用した。試料サイズを事前に決定するために統計的手法は使用しなかった。研究者たちは、実験または結果の評価の間、割り当てを知らされていた。実験は、無作為化はしなかった。

【0216】

実施例２－ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}ＴＣＲの特徴づけ
６人のＤＰ４^＋黒色腫患者から単離された初代ＣＤ４^＋Ｔ細胞は、ＣＣＮＤ１（２１９～２３８）のペプチドフラグメントで個別にパルスしたＤＰ４－ａＡＰＣで一度だけ刺激して、同族のＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体で染色した。潜在的なインビトロプライミングを回避するために、弱い刺激条件を利用した。ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}は、二量体染色により免疫原性であることがわかった（データは示さず）。

【0217】

二量体染色の結果を検証するために、本発明者らは、二量体陽性Ｔ細胞から、ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}（図１Ａ～１Ｂ及び表６）に特異的なＤＰ４制限ＴＣＲ遺伝子をクローニングした。ヒトＣＤ４^＋ＴＣＲ欠損Ｔ細胞でクローン型特異的に再構成された場合、ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８} ＴＣＲは、同族のＤＰ４^{Ｌ１１２Ｗ／Ｖ１４１Ｍ}二量体によって首尾よく染色され（図２Ａ～図２Ｄ）、ＤＰ４制限された抗原特異的な方法で機能性であった（図３）。

【0218】

ＴＣＲ ０３－ＣＣＮＤ１_{２１９－２３８}は、内因的に処理され、ＤＰ４によって提示された同族のペプチドを認識できた（図４Ａ～４Ｅ及び図５Ａ～５Ｂ）。

【表6】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【配列表】

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【国際調査報告】