(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-11
(54)【発明の名称】オキソ-ピリジン縮合環誘導体、およびそれを含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/12 20060101AFI20221003BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20221003BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20221003BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221003BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221003BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20221003BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20221003BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20221003BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20221003BHJP
C07D 491/048 20060101ALI20221003BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20221003BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20221003BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20221003BHJP
【FI】
C07D401/12
C07D519/00 301
A61K31/444
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P17/06
A61P19/02
A61P1/04
A61P11/00
C07D491/048 CSP
A61K31/4709
A61K31/5377
A61K31/541
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022506745
(86)(22)【出願日】2020-08-03
(85)【翻訳文提出日】2022-04-01
(86)【国際出願番号】 KR2020010204
(87)【国際公開番号】W WO2021025407
(87)【国際公開日】2021-02-11
(31)【優先権主張番号】10-2019-0094455
(32)【優先日】2019-08-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
(71)【出願人】
【識別番号】320001857
【氏名又は名称】ウェルマーカー・バイオ・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Wellmarker Bio CO., Ltd.
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【氏名又は名称】秋山 信彦
(74)【代理人】
【識別番号】100136696
【氏名又は名称】時岡 恭平
(72)【発明者】
【氏名】リュ,ヒョン
(72)【発明者】
【氏名】イ,ジョンウン
(72)【発明者】
【氏名】コ,ヨンオク
(72)【発明者】
【氏名】キム,ヨンソク
(72)【発明者】
【氏名】パク,ヘビン
【テーマコード(参考)】
4C050
4C063
4C072
4C086
【Fターム(参考)】
4C050AA01
4C050BB07
4C050CC16
4C050EE01
4C050FF03
4C050GG04
4C050HH04
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC17
4C063DD14
4C063EE01
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC28
4C086CB22
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明に係る化学式1により表されるオキソ-ピリジン縮合環誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩は、RONの活性を効果的に阻害し、RONが活性化されている癌細胞株の細胞増殖を効果的に抑制することができるだけでなく、癌細胞株を効果的に殺すことができる。したがって、本発明に係る化学式1により表されるオキソ-ピリジン縮合環誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩は、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するために有利に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式1:
【化1】
[式中、
Lは、-NH-、または、-CH
2-であり、
R
1からR
4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C
1-4アルキル、C
1-4アルコキシ、C
1-4ハロアルキル、C
2-4アルケニル、C
2-4アルキニル、C
3-7シクロアルキル、C
6-10アリール、5~9員のヘテロアリール、または、3~9員のヘテロシクロアルキルであり、
Xは、O、S、-CH(-Rx)-、または、-N(-Rx)-であり、
Rxは、水素、C
1-4アルキル、C
1-4アルコキシ、C
1-4ハロアルキル、C
2-4アルケニル、C
2-4アルキニル、C
6-10アリール、C
6-10アリール-C
1-4アルキル、または、3~9員のヘテロシクロアルキルであり、
Aは、3~12員のヘテロ環式環であり、および、
R
5およびR
6は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C
1-6アルキル、C
1-6ハロアルキル、C
2-6アルケニル、C
2-6アルキニル、C
1-6アルコキシ、アミノ-C
1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C
1-6アルキルアミノカルボニル、ジC
1-6アルキルアミノカルボニル、C
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルコキシ、C
6-10アリール、C
6-10アリール-C
1-4アルキル、または、5~9員のヘテロアリールであり、
ここで、R
5およびR
6は、それぞれ独立して、場合により、C
1-6アルキル;C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C
1-6アルキルまたはC
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルキル;3~9員のシクロアルキル;または、3~9員のヘテロシクロアルキル、で置換されていてもよく、
上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく、および、
上記ヘテロ環式環、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む。]
により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
R
1からR
4が、それぞれ独立して、水素、C
1-4ハロアルキル、または、ハロゲンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
R
1が、水素、トリフルオロメチル、または、フルオロであり;R
2が、水素であり;R
3が、フルオロであり;および、R
4が、水素である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Xが、O、または、-CH(-Rx)-であり、および、Rxが、水素、または、C
1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
上記3~12員のヘテロ環式環が、1つ以上の芳香族環を含む、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Aが、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、または、インダゾールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
R
5およびR
6が、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、C
1-6アルキル、C
1-6ハロアルキル、C
1-6アルコキシ、アミノ-C
1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C
1-6アルキルアミノカルボニル、ジC
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルコキシ、または、5~9員のヘテロアリールであり、
ここで、R
5およびR
6は、それぞれ独立して、場合により、C
1-6アルキル;C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C
1-6アルキルまたはC
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルキル;3~9員のシクロアルキル;または、3~9員のヘテロシクロアルキル、で置換されていてもよく、
上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく、および、
上記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
上記ヘテロアリールが、ピリジニル、イミダゾリル、または、ピラゾリルであり;上記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、または、オキセタニルであり;および、上記シクロアルキルが、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
R
1およびR
2が、それぞれ独立して、水素、C
1-4ハロアルキル、または、ハロゲンであり;R
3およびR
4が、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンであり;Xが、O、または-CH(-Rx)-であり、および、Rxが、水素またはC
1-4アルキルであり;Aが、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、または、インダゾールであり;および、R
5およびR
6が、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、C
1-6アルキル、C
1-6ハロアルキル、C
1-6アルコキシ、アミノ-C
1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C
1-6アルキルアミノカルボニル、ジC
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルコキシ、または、5~9員のヘテロアリールであり、
ここで、R
5およびR
6は、それぞれ独立して、場合により、C
1-6アルキル;C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C
1-6アルキルまたはC
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルキル;3~9員のシクロアルキル;または、3~9員のヘテロシクロアルキル、で置換されていてもよく;
上記シクロアルキルまたは上記ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく;および、
上記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
式1の化合物が、式1a:
【化2】
[式中、
X、L、R
1、R
2、R
3、およびR
4は、請求項1で定義されたとおりであり、
Bは、1または2個のN原子を含む5員または6員の芳香族ヘテロ環式環であり、および、
R
7は、C
1-6アルキル;または、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C
1-6アルキルまたはC
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルキルであり、
ここで、上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく、および、
上記ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む。]
で示される構造のものである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
式1aにより表される化合物が、下記の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
1) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
2) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
3) N-(3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
4) N-(3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
5) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
6) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
7) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
8) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
9) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
10) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
11) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
12) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
13) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
14) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
15) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
16) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
17) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
18) N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
19) N-(4-((2-(5-((3-シアノアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
20) N-(4-((2-(5-((3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
21) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
22) N-(4-((2-(5-((3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
23) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
24) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
25) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
26) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
27) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
28) N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
29) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
30) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
31) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
32) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
33) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
34) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
35) N-(4-((2-(5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
36) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
37) N-(4-((2-(5-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
38) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
39) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【請求項12】
式1の化合物が、式1b:
【化3】
[式中、
X、L、R
1、R
2、R
3、およびR
4は、請求項1で定義されたとおりであり、
Yは、-N=、または、-CH=であり、および、
R
5およびR
6は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、C
1-6アルキル、C
1-6ハロアルキル、C
1-6アルコキシ、アミノ-C
1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C
1-6アルキルアミノカルボニル、ジC
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルアミノ、または、C
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルコキシであり、
ここで、R
5およびR
6は、それぞれ独立して、場合により、3~9員のシクロアルキル、または、3~9員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、
上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく、および、
上記ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む。]
で示される構造のものである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
式1bにより表される化合物が、下記の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
40) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
41) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
42) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
43) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(3-フルオロフェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
44) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
45) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
46) N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
47) N-(4-((6-カルバモイル-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
48) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
49) N-(4-((6-(ジメチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
50) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)カルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
51) N-(4-((6-(エチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
52) N-(4-((6-アセトアミド-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
53) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
76) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
77) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
78) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
79) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
80) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
81) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
82) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
83) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
84) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
85) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
86) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
87) N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
88) N-(4-((7-(3-(3-シアノアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
89) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
90) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
91) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
92) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
93) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
94) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
95) N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
96) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
97) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
98) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
99) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
100) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
101) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
102) N-(4-((7-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
103) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
104) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
105) N-(4-((7-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
106) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
107) N-(4-((7-(3-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
108) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
109) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
110) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
111) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
112) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
113) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
114) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
115) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
116) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
117) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
118) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
119) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
120) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
121) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
122) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
123) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
124) N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
125) N-(4-((7-(2-(3-エチニルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
126) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
127) N-(4-((7-(2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
128) N-(4-((7-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
129) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
130) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
131) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
132) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
133) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
134) N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
135) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
136) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
137) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
138) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
139) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
140) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
141) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
142) N-(4-((7-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
143) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
144) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
145) N-(4-((7-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
146) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
147) N-(4-((7-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
148) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
149) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
150) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
151) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
152) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
153) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
154) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
155) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
156) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
157) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリニルエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
158) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
159) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
160) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
161) 7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン;
162) 7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン;
163) N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
164) N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
165) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
166) N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルカルバモイル)-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
167) N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
168) N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
169) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリノエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
170) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
171) N-(4-((6-クロロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
172) N-(4-((6-クロロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
173) N-(4-((6-シアノ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
174) N-(4-((6-シアノ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
175) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
176) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
177) N-(3-フルオロ-4-((6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
178) N-(3-フルオロ-4-((6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
179) N-(4-((6-アミノ-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
180) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
181) N-(4-((7-アミノ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
182) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
183) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
184) N-(4-((7-アセトアミド-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
185) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
186) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
187) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
188) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【請求項14】
式1の化合物が、式1c:
【化4】
[式中、
X、L、R
1、R
2、R
3、およびR
4は、請求項1で定義されたとおりであり、
Yは、-N=、または、-CH=であり、および、
R
5およびR
6は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、アミノカルボニル、または、C
1-6アルキルアミノであり、
上記R
5およびR
6は、それぞれ独立して、場合により、3~9員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、
上記ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく、および、
上記ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む。]
で示される構造のものである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
式1cにより表される化合物が、下記の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
54) N-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
55) N-(4-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
56) N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
57) N-(4-((2-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
58) N-(4-((6-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
59) N-(3-フルオロ-4-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,2,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
60) N-(3-フルオロ-4-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
61) N-(3-フルオロ-4-((6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
62) N-(4-((3-クロロ-2-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
63) N-(3-フルオロ-4-((2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【請求項16】
Aが、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、または、インダゾールであり;および、R
5およびR
6が、それぞれ独立して、水素、または、5~9員のヘテロアリールであり、
ここで、上記ヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
式1により表される化合物が、下記の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
64) N-(3-フルオロ-4-((1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
65) N-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
66) N-(4-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
67) N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
68) N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
69) N-(3-フルオロ-4-((フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
70) N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
71) N-(4-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
72) N-(4-((9H-プリン-6-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
73) N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
74) N-(4-((6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
75) N-(3-フルオロ-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【請求項18】
式1により表される化合物が、下記の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
1) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
2) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
3) N-(3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
4) N-(3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
5) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
6) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
7) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
8) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
9) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
10) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
11) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
12) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
13) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
14) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
15) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
16) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
17) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
18) N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
19) N-(4-((2-(5-((3-シアノアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
20) N-(4-((2-(5-((3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
21) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
22) N-(4-((2-(5-((3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
23) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
24) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
25) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
26) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
27) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
28) N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
29) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
30) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
31) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
32) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
33) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
34) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
35) N-(4-((2-(5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
36) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
37) N-(4-((2-(5-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
38) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
39) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
40) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
41) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
42) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
43) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(3-フルオロフェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
44) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
45) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
46) N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
47) N-(4-((6-カルバモイル-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
48) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
49) N-(4-((6-(ジメチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
50) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)カルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
51) N-(4-((6-(エチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
52) N-(4-((6-アセトアミド-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
53) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
54) N-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
55) N-(4-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
56) N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
57) N-(4-((2-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
58) N-(4-((6-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
59) N-(3-フルオロ-4-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,2,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
60) N-(3-フルオロ-4-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
61) N-(3-フルオロ-4-((6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
62) N-(4-((3-クロロ-2-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
63) N-(3-フルオロ-4-((2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
64) N-(3-フルオロ-4-((1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
65) N-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
66) N-(4-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
67) N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
68) N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
69) N-(3-フルオロ-4-((フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
70) N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
71) N-(4-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
72) N-(4-((9H-プリン-6-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
73) N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
74) N-(4-((6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
75) N-(3-フルオロ-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
76) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
77) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
78) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
79) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
80) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
81) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
82) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
83) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
84) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
85) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
86) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
87) N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
88) N-(4-((7-(3-(3-シアノアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
89) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
90) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
91) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
92) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
93) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
94) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
95) N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
96) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
97) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
98) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
99) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
100) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
101) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
102) N-(4-((7-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
103) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
104) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
105) N-(4-((7-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
106) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
107) N-(4-((7-(3-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
108) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
109) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
110) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
111) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
112) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
113) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
114) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
115) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
116) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
117) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
118) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
119) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
120) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
121) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
122) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
123) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
124) N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
125) N-(4-((7-(2-(3-エチニルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
126) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
127) N-(4-((7-(2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
128) N-(4-((7-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
129) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
130) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
131) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
132) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
133) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
134) N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
135) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
136) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
137) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
138) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
139) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
140) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
141) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
142) N-(4-((7-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
143) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
144) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
145) N-(4-((7-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
146) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
147) N-(4-((7-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
148) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
149) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
150) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
151) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
152) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
153) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
154) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
155) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
156) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
157) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリニルエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
158) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
159) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
160) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
161) 7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン;
162) 7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン;
163) N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
164) N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
165) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
166) N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルカルバモイル)-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
167) N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
168) N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
169) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリノエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
170) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
171) N-(4-((6-クロロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
172) N-(4-((6-クロロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
173) N-(4-((6-シアノ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
174) N-(4-((6-シアノ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
175) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
176) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
177) N-(3-フルオロ-4-((6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
178) N-(3-フルオロ-4-((6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
179) N-(4-((6-アミノ-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
180) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
181) N-(4-((7-アミノ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
182) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
183) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
184) N-(4-((7-アセトアミド-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
185) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
186) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
187) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
188) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【請求項19】
請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効成分として含む、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の予防または治療のための、医薬組成物。
【請求項20】
プロテインキナーゼが、RON(Recepteur d'Origine Nantais)である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項21】
プロテインキナーゼ活性に関連する疾患が、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、または、慢性閉塞性肺疾患である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項22】
癌が、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸直腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、および、甲状腺癌からなる群から選択されるいずれかである、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項23】
プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の予防または治療のための、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項24】
プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬の製造のための、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項25】
プロテインキナーゼ活性を阻害するための、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項26】
プロテインキナーゼ活性を阻害するための医薬の製造のための、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項27】
請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の予防または治療方法。
【請求項28】
請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、オキソ-ピリジン縮合環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、およびそれを有効成分として含む医薬組成物、に関する。
【背景技術】
【0002】
プロテインキナーゼは、他のタンパク質をリン酸化して、問題となるタンパク質の活性、位置および機能を調節することにより、細胞代謝に関与する、酵素である。プロテインキナーゼとしては、Ab1、ACK、ALK、Arg、ARK5、Aurora、Ax1、Bmx、BTK、CDK、CHK、c-Kit、c-MET、c-RAF、c-SRC、EGFR、FAK、Fes、FGFR、Flt3、GSK3、IGF、IKK、JAK、Lck、LIMK、Lyn、MEK、Mer、MK-2、P38アルファ、PDGFR、PDK、Pim、PKA、PKB、PKCR、Plk-1/3、Ret、RON、Ros、Rse、Tie、Trk、Tyro3、VEGFR、YES、などが、挙げられる。これらのプロテインキナーゼの機能不全は、癌、免疫疾患、神経疾患、代謝疾患、および疾患を引き起こす感染メカニズムと密接に関連している。
【0003】
これらの中で、癌細胞における異常なc-MET活性化は、抗癌療法の予後の悪化と密接に関連しており、c-METの過剰発現と変異は、非小細胞肺癌などのいくつかの癌で観察されている。したがって、c-METの活性を阻害するための治療法が継続して研究されている。
【0004】
一方、RON(Recepteur d'Origine Nantais)は、c-METファミリーに属するタンパク質受容体であり、肝臓により分泌されてマクロファージの作用を調節するマクロファージ刺激タンパク質(MSP)の受容体である(Zhou YQ, He C, Chen YQ, Wang D, Wang MH, Oncogene 2003, 22(2):186-197)。RONの活性は、腫瘍の発生、進行、転移においても、重要な機能を有している。特に、結腸直腸癌および乳癌におけるその過剰発現または過剰活性は、腫瘍の浸潤および転移を誘発すること、および細胞死を阻害することに寄与することが報告されている(Faham N. et al., Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2016; Wagh PK. et al., Adv Cancer Res. 2008; Wang MH. et al., Acta Pharmacologica Sinica. 2006; Camp ER. et al., Ann Surg Oncol. 2005)。
【0005】
さらに、RONの活性は、リガンドであるマクロファージ刺激タンパク質(MSP)によって調節されるが、これは、真核生物における遺伝子発現を調節するための重要なプロセスの1つである、選択的スプライシングによっても調節される可能性がある。例えば、選択的スプライシングにより引き起こされるエクソンスキッピングによって生成される変異型である、RONΔ155、RONΔ160、およびRONΔ165は、リガンドがなくても構成的に活性化される。
【0006】
したがって、結腸直腸癌を含む様々な癌のために、RONの活性を阻害する分子に基づいた、抗癌剤および抗体抗癌剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
プロテインキナーゼ阻害剤として使用できる化合物を研究した結果、本発明者らは、特定の構造を有するオキソ-ピリジン縮合環誘導体化合物が、プロテインキナーゼ活性を効果的に阻害し、関連する疾患の予防または治療に有用であり得ることを見出し、これにより、本発明を完成させた。
したがって、本発明の目的は、プロテインキナーゼ活性を阻害し、それにより、それに関連する疾患の治療に有用であり得る、新規なオキソ-ピリジン縮合環誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
上記の目的を達成するために、本発明の一態様では、式1で表されるオキソ-ピリジン縮合環誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、が提供される。
本発明の別の態様では、有効成分として、式1で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物、が提供される。
【発明の効果】
【0009】
本発明の式1で表されるオキソ-ピリジン縮合環誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩は、RONの活性を効果的に阻害することができ、その結果、RONが活性化される癌細胞株の細胞増殖を効果的に阻害するだけでなく、癌細胞株を効果的に殺傷することができる。したがって、本発明の式1で表されるオキソ-ピリジン縮合環誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩は、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の予防または治療に有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【
図1】
図1は、RONが活性化された癌細胞株KM12Cを、本発明の実施例76、125、134、185、187、および188の各化合物によって、5μMの濃度で処理した場合に観測された、細胞死(%)を表す、グラフを示している。
【
図2】
図2は、変異RON(Δ160)が発現された癌細胞株HT29を、本発明の実施例76、125、134、185、187、および188の各化合物によって、5μMの濃度で処理した場合に観測された、細胞死(%)を表す、グラフを示している。
【
図3】
図3は、変異RON(Δ155)が発現された癌細胞株SW620を、本発明の実施例76、125、134、185、187、および188の各化合物によって、5μMの濃度で処理した場合に観測された、細胞死(%)を表す、グラフを示している。
【発明を実施するための形態】
【0011】
以下、本発明について詳細に説明する。
【0012】
本明細書において、「ハロゲン」との用語は、特に断りのない限り、F、Cl、Br、またはIを意味する。
【0013】
「アルキル」との用語は、特に断りのない限り、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「C1-10アルキル」は、1~10個の炭素原子の骨格を有するアルキル基を意味する。具体的には、C1-10アルキルとして、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、t-ペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
【0014】
「ハロアルキル」との用語は、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。特には、ハロアルキルは、同一または異なる2つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基であってもよい。
【0015】
「アルコキシ」との用語は、特に断りのない限り、-O-アルキルの式で示される基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたアルキル基であり、酸素原子を通して親化合物に結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、1~20個の炭素原子(すなわち、C1-C20アルコキシ)、1~12個の炭素原子(すなわち、C1-C12アルコキシ)、または、1~6個の炭素原子(すなわち、C1-C6アルコキシ)を有し得る。適切なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ(-O-CH3、または-OMe)、エトキシ(-OCH2CH3、または-OEt)、t-ブトキシ(-OC(CH3)3、または-O-tBu)、などが挙げられる。
【0016】
「アリール」との用語は、親芳香族環系の1つの炭素原子から1つの水素原子が取り除かれることに由来する、芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、6~20個の炭素原子、6~14個の炭素原子、または6~10個の炭素原子を有し得る。
【0017】
「シクロアルキル」との用語は、環内に炭素原子のみを含む、飽和の単環式環または多環式環を意味する。シクロアルキルは、単環式として3~7個の炭素原子を、二環式として7~12個の炭素原子を、および、多環式として最大約20個の炭素原子を、有し得る。
【0018】
「ヘテロ環式環」との用語は、1つ以上のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族の環を意味し、これは、飽和または不飽和であってよく、および、単環式または多環式であってよい。例えば、「4~10員のヘテロ環式環」は、少なくとも1つのヘテロ原子と炭素原子を含む合計4~10個の原子の骨格を有する、ヘテロ環式環を意味する。具体的には、4~10員のヘテロ環式環としては、例えば、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソキサゾリジン、イソキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、などが挙げられる。
【0019】
「ヘテロアリール」との用語は、環内に1つ以上のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。これに限定されるものではないが、ヘテロアリールとしては、例えば、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、フリニル(furinyl)、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル(pyridazyl)、ピリミジル、ピラジル(pyrazyl)、など(そのそれぞれは、環上に1つ以上の置換基を有していてもよい)、が挙げられる。
【0020】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、環内に1つ以上のヘテロ原子を有する非芳香族のヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクロアルキルは、環がその存在によって芳香族とならない限り、環内に、1つ以上の炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合を有していてもよい。これに限定されるものではないが、ヘテロシクロアルキルとしては、例えば、アゼチジニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、など(そのそれぞれは、環上に1つ以上の置換基を有していてもよい)、が挙げられる。
【0021】
「ヘテロ原子」との用語は、炭素(C)以外の原子を意味し、具体的には、窒素(N)、酸素(O)、または硫黄(S)原子であり得る。上記のヘテロ環式環、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヘテロ原子を含み、例えば、1個、1~2個,1~3個、または1~4個のヘテロ原子を含み得る。
【0022】
「置換」との用語は、指定された原子の原子価を超えずに置換によって化学的に安定な化合物が生じるようにして、分子構造内の水素原子が置換基で置き換わることを意味する。例えば、「基Aが、置換基Bで置換されている」または「基Aが、置換基Bを有する」とは、基Aの骨格を構成する、炭素などの原子に結合した水素原子が、置換基Bで置き換わり、基Aと置換基Bが共有結合を形成することを意味する。したがって、除去可能な水素原子を有さない基が置換基を有することは、実質的に困難または不可能である。この観点から、本明細書において、置換基をほとんど有さない基を含めた様々な基と置換基との組み合わせの範囲を例示する場合、置換できないことが明らかな基と置換基との組み合わせは、範囲から除外されると解釈すべきである。
【0023】
本発明の一態様において、式1:
【化1】
[式中、
Lは、-NH-、または、-CH
2-であり、
R
1からR
4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C
1-4アルキル、C
1-4アルコキシ、C
1-4ハロアルキル、C
2-4アルケニル、C
2-4アルキニル、C
3-7シクロアルキル、C
6-10アリール、5~9員のヘテロアリール、または、3~9員のヘテロシクロアルキルであり、
Xは、O、S、-CH(-Rx)-、または、-N(-Rx)-であり、
Rxは、水素、C
1-4アルキル、C
1-4アルコキシ、C
1-4ハロアルキル、C
2-4アルケニル、C
2-4アルキニル、C
6-10アリール、C
6-10アリール-C
1-4アルキル、または、3~9員のヘテロシクロアルキルであり、
Aは、3~12員のヘテロ環式環であり、および、
R
5およびR
6は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C
1-6アルキル、C
1-6ハロアルキル、C
2-6アルケニル、C
2-6アルキニル、C
1-6アルコキシ、アミノ-C
1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C
1-6アルキルアミノカルボニル、ジC
1-6アルキルアミノカルボニル、C
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルコキシ、C
6-10アリール、C
6-10アリール-C
1-4アルキル、または、5~9員のヘテロアリールであり、
ここで、R
5およびR
6は、それぞれ独立して、場合により、C
1-6アルキル;C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C
1-6アルキルまたはC
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルキル;3~9員のシクロアルキル;または、3~9員のヘテロシクロアルキル、で置換されていてもよく、
上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく、および、
上記ヘテロ環式環、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む。]
により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、が提供される。
【0024】
さらに、上記C1-6アルキルには、C1-3アルキル、C3-6アルキルなどが含まれ得る。さらに、上記C1-6アルコキシには、C1-3アルコキシ、C3-6アルコキシなどが含まれ得る。
【0025】
さらに、上記3~12員のヘテロ環式環には、4~12員のヘテロ環式環、4~10員のヘテロ環式環、4員または7員のヘテロ環式環、7~12員のヘテロ環式環などが含まれ得る。さらに、ヘテロ環式環には、芳香族環、または非芳香族環が含まれ得る。例として、上記3~12員のヘテロ環式環は、1つ以上の芳香族環を含み得る。例えば、ヘテロ環式環は、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、インダゾール、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソキサゾリジン、イソキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、などであり得る。
【0026】
一実施態様によれば、式1において、R1からR4は、それぞれ独立して、水素、C1-4ハロアルキル、または、ハロゲンであり得る。ここで、ハロゲンは、F、Cl、Br、または、Iであり得る。具体的には、R1は、水素、トリフルオロメチル、または、フルオロであり得;R2は、水素であり得;R3は、フルオロであり得;および、R4は、水素であり得る。
【0027】
別の実施態様によれば、式1において、Xは、O、または、-CH(-Rx)-であり得、および、Rxは、水素、または、C1-6アルキルであり得る。
【0028】
さらに別の実施態様によれば、式1において、Aは、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、または、インダゾールであり得る。
【0029】
チエノピリジンは、下記の構造式:
【化2】
により表されるものであり得る。
【0030】
ピロロピリジンは、下記の構造式:
【化3】
により表されるものであり得る。
【0031】
ピロロピリミジンは、下記の構造式:
【化4】
により表されるものであり得る。
【0032】
ジヒドロピロロピリミジンは、下記の構造式:
【化5】
により表されるものであり得る。
【0033】
ピラゾロピリジンは、下記の構造式:
【化6】
により表されるものであり得る。
【0034】
ピラゾロピリミジンは、下記の構造式:
【化7】
により表されるものであり得る。
【0035】
イミダゾピリジンは、下記の構造式:
【化8】
により表されるものであり得る。
【0036】
フロピリジンは、下記の構造式:
【化9】
により表されるものであり得る。
【0037】
プリンは、下記の構造式:
【化10】
により表されるものであり得る。
【0038】
さらに別の実施態様によれば、式1において、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ-C1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジC1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルアミノ-C1-6アルコキシ、または、5~9員のヘテロアリールであり;ここで、R5およびR6は、それぞれ独立して、場合により、C1-6アルキル;C1-6アルコキシ-C1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル;3~9員のシクロアルキル;または、3~9員のヘテロシクロアルキル、で置換されていてもよく;上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6アルキル、アミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく;および、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み得る。
【0039】
具体的には、上記ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、または、ピラゾリルであり得;上記ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリノ(dioxidothiomorpholino)、ピペラジニル、ピペリジニル、または、オキセタニルであり得;および、上記シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルであり得る。
【0040】
さらに、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、1つ以上のN原子を含む場合、置換は、N原子のいずれか1つの位置においてなされてもよい。しかしながら、それらに特に限定されるものではない。
【0041】
さらに別の実施態様によれば、式1において、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-4ハロアルキル、または、ハロゲンであり;R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンであり;Xは、O、または-CH(-Rx)-であり、および、Rxは、水素、またはC1-4アルキルであり;Aは、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、または、インダゾールであり;および、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ-C1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジC1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルアミノ-C1-6アルコキシ、または、5~9員のヘテロアリールであり;ここで、R5およびR6は、それぞれ独立して、場合により、C1-6アルキル;C1-6アルコキシ-C1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル;3~9員のシクロアルキル;または、3~9員のヘテロシクロアルキル、で置換されていてもよく;上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6アルキル、アミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく;および、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み得る。
【0042】
さらに別の実施態様によれば、式1において、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ-C1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルアミノ-C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、または、5~9員のヘテロアリールであり、ここで、上記アミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、場合により、C1-6アルキル;C1-6アルコキシ-C1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル;3~9員のシクロアルキル;または、3~9員のヘテロシクロアルキル、で置換されていてもよく;上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6アルキル、アミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく;および、上記ヘテロ環式環、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み得る。
【0043】
さらに別の実施態様によれば、式1において、R5およびR6は、同時に、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、または、5~9員のヘテロアリールでなくてもよい。さらに別の実施態様によれば、式1において、R5およびR6は、同時に、3~9員のシクロアルキルおよび3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル;3~9員のシクロアルキル;または、3~9員のヘテロシクロアルキル、で置換されていなくてもよい。具体例としては、R5が、アリールまたはヘテロアリールなどの環を含む場合、R6は、同時に、その環を含まなくてよい。さらに、R5が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルなどの環を含む基で置換されている場合、R6は、同時に、その環を含む基で置換されていなくてもよい。
【0044】
さらなる具体例としては、R5は、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、または、5~9員のヘテロアリールであり得;および、R6は、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ-C1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノ、または、C1-6アルキルアミノ-C1-6アルコキシ、であり得る。ここで、R5は、場合により、C1-6アルキル;または、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル、で置換されていてもよい。さらに、R6は、場合により、3~9員のシクロアルキル、または、3~9員のヘテロシクロアルキル、で置換されていてもよい。ここで、上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6アルキル、アミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく;および、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み得る。
【0045】
さらに別の実施態様によれば、式1において、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、5員または9員のヘテロアリール、Ax-(CH2)a-L1-(CH2)b-L2-、または、Ax-(CH2)a-L1-(CH2)b-L2-ピリジニルであり;Axは、C3-6シクロアルキル、または、3~6員のヘテロシクロアルキルであり;L1およびL2は、それぞれ独立して、単結合、-O-、-NH-、-C(=O)-NH-、または、-NH-C(=O)-であり;および、aおよびbは、それぞれ独立して、0~3の整数であり、ただし、bが、0である場合、L2は、単結合であり、ここで、上記シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C1-6アルキル、メトキシ、メトキシメチル、ジメチルアミノ、および、メトキシエチルアミノメチル、からなる群から選択される1つまたは2つの置換基を有していてもよく;上記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでよく;および、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み得る。
【0046】
さらに別の実施態様によれば、式1の化合物は、式1a:
【化11】
[式中、
X、L、R
1、R
2、R
3、およびR
4は、式1で定義されたとおりであり、
Bは、1または2個のN原子を含む5員または6員の芳香族ヘテロ環式環であり、および、
R
7は、C
1-6アルキル;または、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルアミノ、3~9員のシクロアルキル、および3~9員のヘテロシクロアルキルのいずれか1つで置換された、C
1-6アルキルまたはC
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルキルであり、
ここで、上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく、および、
上記ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む。]
で示される構造のものであり得る。
【0047】
式1aにより表される化合物の具体例は、以下のとおりである:
1) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
2) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
3) N-(3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
4) N-(3-フルオロ-4-((2-ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
5) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
6) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
7) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
8) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
9) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
10) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
11) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
12) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
13) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
14) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
15) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
16) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
17) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
18) N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
19) N-(4-((2-(5-((3-シアノアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
20) N-(4-((2-(5-((3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
21) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
22) N-(4-((2-(5-((3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
23) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
24) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
25) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
26) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
27) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
28) N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
29) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
30) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
31) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
32) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
33) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
34) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
35) N-(4-((2-(5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
36) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
37) N-(4-((2-(5-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
38) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
39) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【0048】
さらに別の実施態様によれば、式1の化合物は、式1b:
【化12】
[式中、
X、L、R
1、R
2、R
3、およびR
4は、式1で定義されたとおりであり、
Yは、-N=、または、-CH=であり、および、
R
5およびR
6は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、C
1-6アルキル、C
1-6ハロアルキル、C
1-6アルコキシ、アミノ-C
1-6アルコキシ、アミノカルボニル、C
1-6アルキルアミノカルボニル、ジC
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキルアミノ、または、C
1-6アルキルアミノ-C
1-6アルコキシであり、
ここで、R
5およびR
6は、それぞれ独立して、場合により、3~9員のシクロアルキル、または、3~9員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、
上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく、および、
上記ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む。]
で示される構造のものであり得る。
【0049】
式1bにより表される化合物の具体例は、以下のとおりである:
40) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
41) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
42) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
43) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(3-フルオロフェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
44) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
45) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
46) N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
47) N-(4-((6-カルバモイル-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
48) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
49) N-(4-((6-(ジメチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
50) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)カルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
51) N-(4-((6-(エチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
52) N-(4-((6-アセトアミド-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
53) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
76) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
77) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
78) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
79) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
80) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
81) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
82) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
83) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
84) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
85) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
86) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
87) N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
88) N-(4-((7-(3-(3-シアノアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
89) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
90) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
91) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
92) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
93) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
94) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
95) N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
96) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
97) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
98) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
99) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
100) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
101) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
102) N-(4-((7-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
103) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
104) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
105) N-(4-((7-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
106) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
107) N-(4-((7-(3-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
108) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
109) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
110) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
111) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
112) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
113) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
114) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
115) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
116) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
117) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
118) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
119) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
120) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
121) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
122) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
123) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
124) N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
125) N-(4-((7-(2-(3-エチニルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
126) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
127) N-(4-((7-(2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
128) N-(4-((7-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
129) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
130) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
131) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
132) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
133) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
134) N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
135) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
136) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
137) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
138) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
139) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
140) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
141) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
142) N-(4-((7-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
143) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
144) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
145) N-(4-((7-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
146) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
147) N-(4-((7-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
148) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
149) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
150) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
151) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
152) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
153) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
154) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
155) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
156) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
157) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリニルエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
158) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
159) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
160) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
161) 7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン;
162) 7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン;
163) N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
164) N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
165) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
166) N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルカルバモイル)-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
167) N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
168) N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
169) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリノエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
170) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
171) N-(4-((6-クロロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
172) N-(4-((6-クロロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
173) N-(4-((6-シアノ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
174) N-(4-((6-シアノ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
175) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
176) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
177) N-(3-フルオロ-4-((6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
178) N-(3-フルオロ-4-((6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
179) N-(4-((6-アミノ-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
180) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
181) N-(4-((7-アミノ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
182) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
183) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
184) N-(4-((7-アセトアミド-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
185) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
186) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
187) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
188) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【0050】
さらに別の実施態様によれば、式1の化合物は、式1c:
【化13】
[式中、
X、L、R
1、R
2、R
3、およびR
4は、式1で定義されたとおりであり、
Yは、-N=、または、-CH=であり、および、
R
5およびR
6は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、アミノカルボニル、または、C
1-6アルキルアミノであり、
上記R
5およびR
6は、それぞれ独立して、場合により、3~9員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、
上記ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C
1-6アルキル、アミノ、ジC
1-6アルキルアミノ、C
1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、および、C
1-6アルコキシ-C
1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を有していてもよく、および、
上記ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む。]
で示される構造のものであり得る。
【0051】
式1cにより表される化合物の具体例は、以下のとおりである:
54) N-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
55) N-(4-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
56) N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
57) N-(4-((2-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
58) N-(4-((6-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
59) N-(3-フルオロ-4-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,2,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
60) N-(3-フルオロ-4-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
61) N-(3-フルオロ-4-((6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
62) N-(4-((3-クロロ-2-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
63) N-(3-フルオロ-4-((2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【0052】
さらに別の実施態様によれば、式1の化合物において、Aは、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、または、インダゾールであり得;および、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、または、5~9員のヘテロアリールであり得、ここで、上記ヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み得る。
【0053】
該実施態様による化合物の具体例は、以下のとおりである:
64) N-(3-フルオロ-4-((1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
65) N-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
66) N-(4-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
67) N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
68) N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
69) N-(3-フルオロ-4-((フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
70) N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
71) N-(4-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
72) N-(4-((9H-プリン-6-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
73) N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
74) N-(4-((6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
75) N-(3-フルオロ-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【0054】
本発明は、式1により表される化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【0055】
薬学的に許容される塩は、ヒトに対して毒性が低く、その親化合物の生物学的活性および物理化学的特性に悪影響を及ぼさないものであるべきである。
【0056】
例えば、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される遊離酸で形成された酸付加塩であり得る。
【0057】
遊離酸として、無機酸または有機酸を使用することができ、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などであり得、有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などであり得る。
【0058】
酸付加塩は、従来の方法、例えば、式1の化合物を過剰量の酸水溶液に溶解し、それにより形成された塩を、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルなどの水混和性有機溶媒を用いて沈殿させることにより、製造することができる。
【0059】
さらに、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩(ナトリウム塩など)、またはアルカリ土類金属塩(カリウム塩など)であり得る。
【0060】
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、式1の化合物を、過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液に溶解し、溶解していない化合物塩を濾過し、次いで、濾液をエバポレートおよび乾燥することによって得ることができる。
【0061】
さらに、本発明の化合物は、キラル炭素中心を有していてよく、したがって、RまたはSの異性体、ラセミ化合物、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物、または、個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態で、存在し得る。そのようなすべての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれ得る。
【0062】
さらに、本発明の化合物は、式1の化合物の水和物および溶媒和物を含み得る。水和物および溶媒和物は、公知の方法を使用して製造することができ、好ましくは、無毒で水溶性である。特に、水和物および溶媒和物は、好ましくは、化合物に、それぞれ、1~5分子の水およびアルコール溶媒(特に、エタノールなど)を結合することによって得られるものであり得る。
【0063】
本発明の式1により表される化合物の具体例は、以下の通りであり、その薬学的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる:
1) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
2) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
3) N-(3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
4) N-(3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
5) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
6) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
7) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
8) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
9) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
10) N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
11) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
12) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
13) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
14) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
15) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
16) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
17) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
18) N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
19) N-(4-((2-(5-((3-シアノアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
20) N-(4-((2-(5-((3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
21) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
22) N-(4-((2-(5-((3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
23) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
24) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
25) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
26) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
27) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
28) N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
29) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
30) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
31) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
32) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
33) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
34) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
35) N-(4-((2-(5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
36) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
37) N-(4-((2-(5-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
38) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
39) N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
40) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
41) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
42) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
43) N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(3-フルオロフェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
44) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
45) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
46) N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
47) N-(4-((6-カルバモイル-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
48) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
49) N-(4-((6-(ジメチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
50) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)カルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
51) N-(4-((6-(エチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
52) N-(4-((6-アセトアミド-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
53) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
54) N-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
55) N-(4-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
56) N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
57) N-(4-((2-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
58) N-(4-((6-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
59) N-(3-フルオロ-4-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,2,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
60) N-(3-フルオロ-4-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
61) N-(3-フルオロ-4-((6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
62) N-(4-((3-クロロ-2-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
63) N-(3-フルオロ-4-((2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
64) N-(3-フルオロ-4-((1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
65) N-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
66) N-(4-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
67) N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
68) N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
69) N-(3-フルオロ-4-((フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
70) N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
71) N-(4-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
72) N-(4-((9H-プリン-6-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
73) N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
74) N-(4-((6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
75) N-(3-フルオロ-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
76) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
77) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
78) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
79) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
80) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
81) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
82) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
83) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
84) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
85) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
86) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
87) N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
88) N-(4-((7-(3-(3-シアノアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
89) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
90) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
91) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
92) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
93) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
94) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
95) N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
96) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
97) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
98) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
99) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
100) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
101) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
102) N-(4-((7-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
103) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
104) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
105) N-(4-((7-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
106) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
107) N-(4-((7-(3-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
108) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
109) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
110) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
111) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
112) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
113) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
114) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
115) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
116) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
117) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
118) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
119) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
120) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
121) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
122) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
123) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
124) N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
125) N-(4-((7-(2-(3-エチニルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
126) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
127) N-(4-((7-(2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
128) N-(4-((7-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
129) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
130) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
131) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
132) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
133) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
134) N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
135) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
136) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
137) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
138) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
139) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
140) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
141) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
142) N-(4-((7-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
143) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
144) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
145) N-(4-((7-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
146) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
147) N-(4-((7-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
148) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
149) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
150) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
151) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
152) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
153) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
154) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
155) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
156) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
157) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリニルエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
158) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
159) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド;
160) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
161) 7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン;
162) 7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン;
163) N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
164) N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
165) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
166) N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルカルバモイル)-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
167) N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
168) N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
169) N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリノエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
170) N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
171) N-(4-((6-クロロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
172) N-(4-((6-クロロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
173) N-(4-((6-シアノ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
174) N-(4-((6-シアノ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
175) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
176) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
177) N-(3-フルオロ-4-((6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
178) N-(3-フルオロ-4-((6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
179) N-(4-((6-アミノ-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
180) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
181) N-(4-((7-アミノ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
182) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
183) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
184) N-(4-((7-アセトアミド-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
185) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
186) N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;
187) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド;および、
188) N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド。
【0064】
さらに、本発明の別の態様において、式1の化合物の製造方法、が提供される。
【0065】
好ましくは、式1の化合物は、以下のスキームによって示される方法を用いて製造することができる。しかしながら、本発明は、化合物がこの方法によって製造される場合に限定されない。特に、当業者は、本発明の式1の化合物が、当業者によく知られた技術を用いる様々な方法によって製造することができることを、十分に理解できるであろう。
【0066】
以下のスキームは、それぞれの製造工程において、本発明による代表的な化合物を製造する方法を示し、本発明の様々な化合物は、以下の製造工程で使用される試薬および溶媒を変更することによって、または反応の順序を変更することによって、製造することができる。さらに、いくつかの実施例における本発明の化合物は、以下のスキームの範囲に含まれない方法に従って製造され、これらの化合物の詳細な製造方法は、これらの実施例のそれぞれに詳細に記載されている。
【0067】
一実施形態によれば、式1の化合物は、スキーム1および2の方法に従って製造することができる。
[スキーム1]
【化14】
スキーム1において、R
1、R
2、およびXは、式1で定義されたとおりである。
【0068】
スキーム1によれば、カルボン酸化合物(6a)は、出発物質として、商業的に容易に入手できるか、または公知の方法によって製造される、ラクトン系化合物(2)、を使用して製造される。
【0069】
スキーム1に関して、各工程の詳細な説明は次のとおりである。
【0070】
工程1において、商業的に容易に入手できる化合物(2)を、ジメチルジメトキシアセタールを用いたホルミル化反応に供して、化合物(3)を製造する。反応は、一般に高温で実施することができる。ただし、これは長い反応時間が必要になるという点で不利である。したがって、反応は、マイクロ波反応器を使用して実施される。
【0071】
工程2において、化合物(4)は、工程1のホルミル化ラクトン化合物(3)と、商業的に容易に入手できるトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートを使用して、製造される。この反応は、無水条件下で行われ、好ましくは、N,N-ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒を使用して実施される。反応温度について、反応は、一般に、室温で行われる。工程3において、工程2で製造された化合物(4)を、ナトリウムエトキシドの存在下で、公知の方法により製造されたエチル-3-アミノ-3-オキソプロピオネート化合物と反応させて、環化化合物(5)を製造する。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないエタノール溶媒を使用して実施することが好ましい。反応温度は、特に制限されない。反応は、一般に、低温から温かい温度で実施することができ、好ましくは、室温で実施する。
【0072】
あるいは、工程4のように環化化合物(5)を製造するために、商業的に容易に入手でき、出発物質として使用される、ラクトン系化合物(2)を、四塩化チタンおよびピリジンの存在下で、公知の方法により製造されるエチル-3-アミノ-3-オキソプロピオネート化合物と反応させて、化合物(6)を製造することができる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタンを使用して実施することが好ましい。反応温度は、特に制限されない。そして、反応は、一般に、低温から室温で、好ましくは、低温から開始して室温まで上げて、実施することができる。
【0073】
その後、工程5において、工程4で製造された化合物(6)を、ジメチルジメトキシアセタールを用いて、ホルミル化および環化して、化合物(5)を製造する。反応は、一般に、温かい温度または高温で実施することができ、好ましくは、温かい温度で実施する。
【0074】
工程6において、工程3および5で製造された環化化合物(5)を加水分解に供して、カルボン酸化合物(6a)を製造する。一般に、加水分解は、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液などの、塩基性水溶液を使用して実施される。この反応は、加水分解に使用できる水酸化リチウム水溶液の存在下で、エタノール、メタノール、またはテトラヒドロフランなどの、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を使用して、実施される。反応温度は、特に制限されない。反応は、一般に、室温または温かい温度で、好ましくは温かい温度で実施して、カルボン酸化合物(6a)を製造することができる。
【0075】
[スキーム2]
【化15】
スキーム2において、R
1からR
6、A、およびXは、式1で定義されたとおりであり、および、Wは、脱離基である。
【0076】
スキーム2は、本発明の目的の化合物(10)を製造するための各工程を具体的に示している。
【0077】
工程1において、商業的に容易に入手できるか、または公知の方法により製造できる、単環式または二環式の化合物(7)を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、商業的に容易に入手できるニトロフェノール化合物と反応させるて、フェノキシ化合物(8)を得る。この反応は、一般に、フェノール化合物のエーテル化であり、エーテル化に使用できる塩基の存在下で実施される。この目的のために使用することができる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム(NaH)、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドなどが挙げられる。また、反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下で実施することが好ましい。例えば、反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはジフェニルエーテルなどの溶媒を使用して、実施される。反応温度は、特に制限されない。反応は、一般に、室温または温かい温度で、好ましくは温かい温度で実施することができる。
【0078】
工程2において、工程1で製造されたニトロフェノール化合物(8)を、鉄および塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミン化合物(9)を製造する。この反応は、一般に、ニトロ化合物のアミンへの還元であり、水素、鉄、塩化スズ(II)、亜鉛などのさまざまな還元剤を用いて、実施することができる。また、この反応には、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはN,N-ジメチルホルムアミドなどの、反応に悪影響を及ぼさない溶媒が使用される。場合によっては、共溶媒として水を使用して、反応を実施する。反応温度は、特に制限されない。反応は、一般に、室温または温かい温度で、好ましくは、温かい温度で実施することができる。
【0079】
工程3において、一般的なアミド化反応が行われ、工程2で製造されたアミン化合物(9)が、カップリング試薬を用いて、スキーム1で製造されたカルボン酸化合物(6a)と反応して、目的の化合物(10)を製造する。一般に、反応は、商業的に容易に入手できるカップリング試薬、例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)、または4-(3-((5-(2-フルオロ-4-[5-(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)など、を使用して実施される。この反応は、塩基を使用せずに実施できるが、しかしながら、反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタンなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒を使用して、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、またはジメチルフェニルアミンなどのアミド化反応に使用できる一般的な塩基の存在下で、実施される。反応温度は、特に制限されない。反応は、一般に、室温または温かい温度、好ましくは、温かい温度で、実施でき、目的の化合物(10)を製造することができる。
【0080】
上記のスキームにおいて製造された目的の化合物は、従来の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶などを用いて、分離および精製することができる。
【0081】
式1により表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、プロテインキナーゼ活性に対して優れた阻害効果を有する。したがって、化合物またはそれを含む医薬組成物は、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の予防または治療に有用であり得る。
【0082】
ここで、「予防」とは、病気の発生、拡大および再発を抑制または遅延させる作用を意味し;「治療」とは、化合物の投与によって疾患の症状を改善し、または有益に変化させる作用を意味する。
【0083】
本発明の別の態様において、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の予防または治療のための、式1により表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、が提供される。
【0084】
本発明のさらに別の態様において、プロテインキナーゼ活性を阻害するための、式1により表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、が提供される
【0085】
本発明のさらに別の態様において、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬の製造のための、式1により表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、が提供される。
【0086】
本発明のさらに別の態様において、プロテインキナーゼ活性を阻害するための医薬の製造のための、式1により表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、が提供される。
【0087】
本発明のさらに別の態様において、式1により表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の予防または治療方法、が提供される。
【0088】
本発明のさらに別の態様において、式1により表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法、が提供される。
【0089】
ここで、「それを必要とする対象」との用語は、任意の動物、具体的には、ヒト(患者)を含めた、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、ターキー、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットなどの、哺乳動物を意味し、それは、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を患っているか、または発症する可能性があるものである。さらに、それを必要とする対象は、生物学的サンプルを意味し得る。
【0090】
また、「投与」は、任意の適切な方法によって、それを必要とする対象に所定の物質を提供することを意味し、本発明の化合物の投与は、経路が、標的組織に物質が到達することを可能にする限り、任意の一般的な経路を介して、達成され得る。
【0091】
本発明のさらに別の態様において、式1により表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効成分として含む、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患の予防または治療のための医薬組成物、が提供される。
【0092】
医薬組成物は、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を予防または治療することを目的とし得る。あるいは、医薬組成物は、プロテインキナーゼ活性を阻害することを目的とし得る。
【0093】
阻害されるプロテインキナーゼとしては、例えば、ALK、Aurora B、AXL、DDR1、FLT3、KIT、LCK、LTK、MEK、MER、c-MET、RET、VEGFR2、TIE1、Tyro3、などが挙げられる(Purnima Wagh et al., Adv Cancer Res. 2008, 100: 1-33を参照)。好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物によって阻害されるプロテインキナーゼは、c-METファミリーメンバーであるチロシンキナーゼ、より具体的には、RONチロシンキナーゼであり得る。
【0094】
一方、一般に、結腸直腸癌の約60%で、癌細胞は、上皮成長因子受容体(EGFR)および上皮成長因子(EGF)の間の結合によって生成された、シグナル伝達経路を介して、増殖する。具体的には、EGFRとEGFが結合すると、KRAS遺伝子が活性化され、癌細胞の核分裂を引き起こす。セツキシマブは、EGFRを標的とする抗体であり、EGFRとEGFの間の結合をブロックすることにより、KRAS遺伝子の活性化を阻害する。しかしながら、KRAS遺伝子の変異により、EGFRとEGFが結合せずに、KRAS遺伝子が活性化された場合、セツキシマブを投与しても、癌細胞は増殖する。KRAS遺伝子が変異したような場合、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)を標的とするクリゾチニブなどの、他の標的治療薬を使用して、治療が行われる。特に、RONは、結腸直腸癌または乳癌で、過剰発現または過剰に活性化される。したがって、この点において、本発明の化合物または医薬組成物は、KRAS遺伝子の突然変異のためにセツキシマブを使用できない場合に、代替の抗癌剤として有用であり得る。
【0095】
プロテインキナーゼ活性に関連する疾患は、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、または、慢性閉塞性肺疾患であり得る。具体的には、癌は、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸直腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、および、甲状腺癌からなる群から選択され得る。
【0096】
医薬組成物は、有効成分として、式1により表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、組成物の総重量に対して、0.1重量%~90重量%の量で、具体的には0.1重量%~75重量%、さらに具体的には、1重量%~50重量%の量で、含み得る。
【0097】
医薬組成物は、従来の方法に従って製造物に配合される、従来の非毒性の薬学的に許容される、添加剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含み得る。
【0098】
医薬組成物に使用される添加剤としては、例えば、甘味料、結合剤、溶媒、溶解助剤、湿潤剤、乳化剤、等張剤、吸収剤、崩壊剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、充填剤、香味剤などを挙げることができる。例えば、添加剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラフレーバーなどを挙げることができる。
【0099】
医薬組成物は、経口投与(例えば、錠剤、ピル、粉末、カプセル、シロップ、またはエマルジョン)、または非経口投与(例えば、筋肉内、静脈内、または皮下注射)のための、様々な製剤形態に形成され得る。
【0100】
好ましくは、医薬組成物は、経口投与のための製剤にすることができ、使用される添加剤としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などを挙げることができる。
【0101】
具体的には、経口投与用の固形製剤としては、錠剤、ピル、粉末、顆粒、カプセルなどが挙げられ、そのような固形製剤は、組成物を、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、およびゼラチンなどの、少なくとも1つの賦形剤と混合することによって、製剤化することができる。さらに、簡単な賦形剤に加えて、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの、滑沢剤を使用してもよい。
【0102】
また、経口投与用の液体製剤としては、例えば、懸濁液、エマルジョン、シロップなどを挙げることができ、ここで、一般的に使用される簡単な希釈剤である水や液体パラフィンに加えて、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味料、香料、保存剤なども、そこに含まれ得る。
【0103】
また、非経口投与用の製剤としては、滅菌水溶液、非水系溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥製剤、および坐剤が挙げられる。非水系溶液または懸濁液としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用エステルなどを使用することができる。坐剤の基剤として、ウイテプゾール、マクロゴール、ツイーン61、カカオバター、ラウリン油脂、グリセロゼラチンなどを使用することができる。一方、注射剤は、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、および保存剤などの従来の添加剤を含むことができる。
【0104】
本発明の化合物または医薬組成物は、治療有効量または薬学的有効量で、患者に投与することができる。
【0105】
ここで、「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、標的の疾患を予防または治療するのに有効な化合物または組成物の量を意味し、その量は、合理的な利益/リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を引き起こすことなく、医療に適用できるものである。有効量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類、疾患の重症度、薬物活性、薬物感受性、投与方法、投与時間、投与経路と排泄速度、治療期間、同時にまたは組み合わせて使用される薬物、および、医薬分野でよく知られている他の要因、などの要因に応じて、決定され得る。
【0106】
本発明の化合物または医薬組成物は、個別の治療剤として投与することができ、または、他の治療剤と組み合わせて投与することができ、従来の治療剤と同時にまたは順次に投与することができ、1回または複数回で投与することができる。上記のすべての要因を考慮して、副作用なしに最小量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、当業者は、その量を容易に決定することができる。
【0107】
具体的には、医薬組成物に含まれる化合物の有効量は、患者の年齢、性別、および体重に応じて変化し得る。一般に、化合物は、体重1kgあたり、0.1mg~1,000mg、または5mg~200mgの量で、毎日または隔日で、または1日1回または3回で、投与することができる。しかしながら、有効量は、投与経路、疾患の重症度、患者の性別、体重、年齢などに応じて増減する場合がある。したがって、本発明の範囲はそれに限定されるものではない。
【0108】
好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、骨髄移植、幹細胞補充療法、他の生物学的療法、外科的介入、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、腫瘍治療のために、投与され得る。例えば、本発明の化合物または組成物は、他の長期治療戦略と組み合わせて、アジュバント療法として使用することができ、あるいは、腫瘍退縮が誘発された後、または化学予防療法が重症患者に適用された後、患者の状態を維持するために、使用することができる。
【0109】
好ましくは、医薬組成物は、1つ以上の有効成分をさらに含むことができ、そして、追加の有効成分としては、これに限定されるものではないが、抗増殖性化合物、例えば、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞分化プロセスを誘導する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、MMP阻害剤、mTOR阻害剤、抗腫瘍性抗代謝拮抗剤、白金化合物、タンパク質活性または脂質キナーゼ活性を標的化または減少させる化合物、抗血管新生化合物、タンパク質活性または脂質ホスファターゼ活性を標的化、減少または阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスホネート、生物学的応答調節物質、抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ras発癌性アイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物、Flt-3活性を標的化、減少または阻害する化合物、HSP90阻害剤、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、MEK阻害剤、ロイコボリン、EDGバインダー、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、止血ステロイド、コルチコステロイド、他の化学療法化合物、または光増感化合物、を挙げることができる。
【0110】
好ましくは、追加の有効成分は、公知の抗癌剤であり得る。抗癌剤としては、これに限定されるものではないが、例えば、DNAアルキル化剤、例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、およびカルボプラチンなど;抗癌抗生物質、例えば、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシンC、およびブレオマイシンなど;植物アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、トポテカン、およびイリノテカンなど、が挙げられる。
【0111】
医薬組成物は、RON以外のプロテインキナーゼを標的とする化合物または抗体と組み合わせて投与してもよい。具体的には、医薬組成物は、EGFRを標的とするセツキシマブと組み合わせて投与することができる。
【実施例】
【0112】
以下、本発明について、下記の実施例によって詳細に説明する。しかしながら、下記の実施例は例示のみを目的としており、本発明の範囲はそれに限定されるものではない。
【0113】
本発明の化合物を合成するための出発物質に関して、そのための様々な合成方法が知られている。出発物質が市販されている場合、そのような原料は、その供給業者から購入して使用することができる。試薬の供給者としては、これに限定されるものではないが、Sigma-Aldrich、TCI、Wako、Kanto、Fluorchem、Acros、Alfa、Fluka、Dae-Jungなどが挙げられる。
【0114】
まず、下記の実施例で合成に使用する化合物を、以下のように製造した。以下の製造例の方法は、そのような化合物が使用される実施例の構造に応じて、適宜変更することができる。
【0115】
製造例1:5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸
工程1:3-((ジメチルアミノ)メチレン)-ジヒドロフラン-2-(3H)-オンの合成
【化16】
ガンマ-ブチロラクトン(2.69ml、35.0mmol)、およびジメチルジメトキシアセタール(11.62ml、87.5mmol)を撹拌し、反応をマイクロ波反応器内で230℃の温度で70分以上進行させた。反応混合物を濃縮し、過剰のジメチルジメトキシアセタールを取り除いた。ジエチルエーテルで固体化させ、沈殿した固体を、ジエチルエーテルで洗浄しながら、濾過した。濾過した固体を、減圧下で濃縮して、表題の化合物(2.9g、収率:59%、帯褐色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 7.13 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 7.00 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H)
【0116】
工程2:3-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-(3H)-ジヒドロフラニリデンエチルオキソニウム テトラフルオロボレートの合成
【化17】
工程1で得られた化合物(1.085g、7.68mmol)を、8mlのクロロホルムに溶解した。次いで、トリエチルオキソニウム テトラフルオロボレート(1.729g、7.68mmol)を加え、窒素下、室温で、1日以上、撹拌を行った。反応混合物を減圧下で濃縮して、核磁気共鳴装置を用いて、出発物質と生成物の比率が、約15:85であることを確認した。精製せずに、次の反応に進んだ。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 7.93 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0117】
工程3:エチル 5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6,-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキシレートの合成
【化18】
工程2で得られた粗製の混合物(1.96g)を、10mlのエタノールに溶解した。次いで、ナトリウムエトキシド(20重量%エタノール溶液、2.56ml、6.53mmol)を、水浴で、0℃で加え、次に、撹拌を、30分、室温まで、ゆっくり行った。反応混合物に、エチル 3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピオネート(1.47g、6.53mmol)を加え、室温で、20時間以上、撹拌を行った。反応混合物を減圧下で濃縮し、水およびジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(900mg、収率:39%(工程2および3の全収率の基準)/46%(工程3の収率の基準)、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 7.70 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (td, J = 8.0 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0118】
工程4:5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸の合成
【化19】
工程3で得られた化合物(0.9g、2.97mmol)を、10mlのエタノールおよび5mlの蒸留水に溶解した。次いで、水酸化リチウム一水和物(249mg、5.94mmol)を加え、混合物を50℃に加熱し、4時間以上、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水およびジクロロメタンで抽出した。分離した水層に、1N塩酸溶液を加えた。次いで、水およびジクロロメタンで抽出を行った。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した残渣について、少量のジクロロメタンおよびジエチルエーテルで、固体を沈殿させ、濾過を行った。次いで、濾過した固体を、乾燥し、表題の化合物(680mg、収率:84%、灰白色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 14.5 (bs, OH), 7.97 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.90 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (td, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H)
【0119】
製造例2:6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸
【化20】
工程3において、エチル 3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピオネートの代わりに、エチル 3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピオネートを用いたこと以外は、製造例1に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(収率:23%、灰白色の固体)を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 14.6 (bs, OH), 7.98 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.92 (d, J =10.0 Hz, 2H), 3.14 (d, J =10.0 Hz, 2H)
【0120】
製造例3:6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸
【化21】
工程3において、エチル 3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピオネートの代わりに、エチル 3-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロピオネートを用いたこと以外は、製造例1に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(収率:2%、灰白色の固体)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0121】
製造例4:5-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸
【化22】
工程3において、エチル 3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピオネートの代わりに、エチル 3-オキソ-3-(3-フルオロフェニルアミノ)プロピオネートを用いたこと以外は、製造例1に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(収率:15%、灰白色の固体)を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.97 (bs, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0122】
製造例5:2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボン酸
工程1:エチル 2-シクロペンチリデン-3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピオネートの合成
【化23】
エチル 3-(4-フルオロフェニル)アミノ-3-オキソプロパノエート(113mg、0.50mmol)の5.0mlのジクロロメタン溶液、および500mgの4Åのモレキュラーシーブを、0℃に冷やした。塩化チタン(1Mジクロロメタン溶液、0.55ml、0.55mmol)を、シリンジを用いて、10分で、ゆっくり加えた。反応混合物を、0℃で、30分、撹拌し、次いで、シクロペンタノン(48μl、0.55mmol)を、加えた。0℃で、10分、撹拌をさらに行い、次いで、無水ピリジン(81μl、1.00mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび氷水で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(223mg、収率:77%、白色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.92 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.74-1.73 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0123】
工程2:エチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボン酸の合成
【化24】
工程1で得られた化合物(223mg、0.765mmol)を、0.8mLのトルエンに溶解し、ジメチルジメトキシアセタール(0.20mL、1.530mmol)を加えた。反応混合物を、60℃の温度に加熱し、12時間以上、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留するジメチルジメトキシアセタールを取り除き、次いで、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(175mg、収率:90%、黄色の液体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 7.67 (br, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【0124】
工程3:2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボン酸の合成
【化25】
工程2で得られた化合物(175mg、0.688mmol)を、3.0mlのエタノールおよび1.5mlの蒸留水に溶解した。次いで、水酸化リチウム一水和物(29mg、0.688mmol)を加えた。混合物を、50℃に加熱し、3時間以上、撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水およびジクロロメタンで抽出した。分離した水層に、1N塩酸溶液を加えた。次いで、水およびジクロロメタンで抽出を行った。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した残渣について、固体を、少量のジクロロメタンおよびジエチルエーテルで、沈殿させ、濾過を行った。次いで、濾過した固体を乾燥して、表題の化合物(158mg、収率:84%、淡橙色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.03 (br, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H, DMSOと重複), 2.09-2.03 (m, 2H)
【0125】
製造例6:4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
工程1:メチル 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキシレートの合成
【化26】
メチル 4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボキシレート(151mg、0.60mmol)、およびジイソプロピルアミン(0.10ml、0.60mmol)の、0.60mlのN-メチル-2-ピロリジン溶液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(104mg、0.066mmol)を加えた。次いで、110℃で、24時間以上、撹拌を行った。反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(201mg、収率:89%、淡黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
【0126】
工程2:メチル 4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキシレートの合成
【化27】
工程1で得られた化合物(201mg、0.55mmol)の5mlのエタノールおよび2.5mlの蒸留水の溶液に、鉄(92mg、1.65mmol)および塩化アンモニウム(294mg、5.50mmol)を加え、100℃の温度で、2時間以上、撹拌を行った。反応混合物を、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。濃縮した濾液を、ジクロロメタンおよび水で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、少量のジクロロメタンおよびヘキサンを加え、固体を沈殿させた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物(180mg、収率:95%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 2H), 5.54 (s, 2H, -NH
2), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)
【0127】
工程3:4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミドの合成
【化28】
工程2で得られた化合物(110.0mg、0.32mmol)、アンモニア水(1ml)、メタノール(1ml)、およびジメチルスルホキシド(0.3ml)を、密閉したチューブに入れ、90℃の温度で、12時間以上、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水およびジクロロメタンで抽出を行った。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(72.0mg、収率:68%、褐色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.66 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)
【0128】
製造例7:4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド
【化29】
製造例3の工程2で得られた化合物(50mg、0.146mmol)の、0.35mlのN-メチル-2-ピロリジン溶液に、過剰量の33重量%メチルアミン(0.4ml、26.6mmol)を加え、40℃の温度で、16時間以上、撹拌を行った。反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(34mg、収率:68%、帯褐色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H, -NH
2), 4.01 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H)
【0129】
製造例8:4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシ-N,N-ジメチルキノリン-6-カルボキサミド
【化30】
製造例3の工程2で得られた化合物(100mg、0.29mmol)を、1mlのエタノールおよび0.5mlの蒸留水に溶解した。次いで、水酸化リチウム一水和物(49mg、1.17mmol)を加えた。混合物を、50℃の温度に加熱し、4時間以上、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、1N塩酸溶液およびジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した残渣、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC、84mg、0.44mmol)、ジイソプロピルアミン(76μl、0.44mmol)、およびHOBt(59mg、044mmol)の、1.5mlのジメチルホルムアミド溶液に、ジメチルアミン(40重量%水(H
2O)、74μl、0.58mmol)を加え、室温で、15時間以上、撹拌を行った。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(14mg、収率:13%、帯褐色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 6.47-6.44 (m, 2H), 5.52 (s, 2H, -NH
2), 3.97 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
【0130】
製造例9:4-クロロ-7-メトキシ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-6-カルボキサミド
工程1:4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボン酸の合成
【化31】
メチル 4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボキシレート(200mg、0.79mmol)、および水酸化リチウム一水和物(66.7mg、1.59mmol)を、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール/水(3:2:1)溶液に加え、室温で、3時間、撹拌を行った。反応混合物に、塩酸水溶液(1M)を加えて、pHを5に調整した。水で濾過を行い、表題の化合物(157mg、収率:83%、アイボリー色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 13.34 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)
【0131】
工程2:4-クロロ-7-メトキシ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-6-カルボキサミドの合成
【化32】
工程1で得られた化合物(100mg、1.03mmol)を、4mlのジクロロメタン溶液に溶解した。次いで、混合物に、塩化オキサリル(0.05ml、0.63mmol)を加え、触媒量と同量のDMFを加えた。室温で、30分撹拌を行った。続いて、4-(2-アミノエチル)モルホリン(0.22ml、1.68mmol)を、0℃の温度で加え、室温で、16時間、撹拌を行った。次いで、反応混合物を、水およびジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(125mg、収率:85%、白色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.45 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H, DMSOと重複), 2.45 (s, 4H)
【0132】
製造例10:4-クロロ-7-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)キノリン-6-カルボキサミドの合成
【化33】
工程2の出発物質として、4-アミノテトラヒドロピランを用いたこと以外は、製造例9に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(39mg、収率:76%、白色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H)
【0133】
製造例11:4-クロロ-N-エチル-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミドの合成
【化34】
工程2の出発物質として、エチルアミン(2M)を用いたこと以外は、製造例9に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(158mg、収率:95%、アイボリー色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.31 (m, 2H, H
2Oと重複), 1.147 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0134】
製造例12:N-(4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-イル)アセトアミド
工程1:4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-アミンの合成
【化35】
4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボン酸(400mg、1.68mmol)を、ジメチルホルムアミド(3ml)、およびトリエチルアミン(0.35ml、2.52mmol)に溶解した。次いで、混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(0.54mL、2.52mmol)を加え、室温で2時間、撹拌を行った。2時間後、水(1.3ml)を加え、100℃の温度で1時間、撹拌を行った。反応混合物を、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(66mg、収率:18%、赤色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
【0135】
工程2:N-(4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-イル)アセトアミドの合成
【化36】
工程1で得られた化合物(64mg、0.3mmol)を、ジクロロメタン(1ml)およびトリエチルアミン(0.12ml、0.92mmol)に溶解した。次いで、無水酢酸(0.05ml、0.61mmol)を加え、40℃の温度で4時間20分、撹拌を行った。反応混合物を、水およびジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(74mg、収率:98%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3-d
6) δ 9.21 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
【0136】
製造例13:N-(4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-イル)-2-モルホリノアセトアミド
【化37】
モルホリン-4-イル-酢酸(173.9mg、1.19mmol)、および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU、455.5mg、1.19mmol)を、ジメチルホルムアミド(1.6ml)に溶解した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.47ml、2.87mmol)、および、製造例9の工程1で製造された化合物(100mg、0.47mmol)を順次に加え、室温で24時間、撹拌を行った。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った。次いで、分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(160.0mg、収率:82%、白色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.50 (t, J = 2.0 Hz, 4H)
【0137】
製造例14:7-クロロ-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化38】
4-ブロモ-2-フルオロピリジン(200mg、1.11mmol)を、ジメチルスルホキシド(3.78ml)に溶解した。次いで、4-アミノテトラヒドロピラン(0.135ml、1.31mmol)、および炭酸セシウム(747mg、2.27mmol)を加え、90℃の温度で2時間30分、撹拌を行った。反応混合物を濃縮し、塩水、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(107mg、収率:36.6%、白色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64-6.63 (dd, J = 2.0 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H)
【0138】
製造例15:6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン
工程1:4-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピリミジンの合成
【化39】
4,6-ジクロロピリミジン(200mg、1.34mmol)、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(211mg、1.34mmol)、および炭酸カリウム(278mg、2.01mmol)を、3mlのジメチルホルムアミド溶液に加えた。80℃の温度で3時間、撹拌を行った。反応混合物を、水および酢酸エチルで抽出した。次いで、分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(277mg、収率:77%、白色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.71 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H)
【0139】
工程2:6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミンの合成
【化40】
4-アミノ-1-メチルピペリジン(176mg、1.541mmol)、および炭酸カリウム(284mg、2.05mmol)を、10mlのアセトニトリルに加え、室温で10分、撹拌を行った。その後、工程1で得られた化合物(277mg、1.027mmol)を加え、90℃の温度で、16時間、撹拌を行った。反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(83mg、収率:23%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.33 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H)
【0140】
製造例16:3-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリジン-2-アミン
工程1の出発物質として、3,4-ジクロロピリジン-2-アミンを用い、および、工程2の出発物質として、4-(3-クロロプロピル)モルホリンを用いたこと以外は、製造例16に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(43mg、収率:11%、褐色の固体)を得た。
【化41】
1H NMR (400 MHz,CDCl
3) δ 8.12 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.87-1.84 (m, 2H)
【0141】
製造例17:4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
工程1:4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロアニリンの合成
【化42】
4-アミノ-2-フルオロフェノール(301mg、2.37mmol)を、ジメチルアセトアミド(7.0ml)に溶解した。次いで、カリウムt-ブトキシド(350mg、2.86mmol)を加え、室温で30分、撹拌を行った。30分後、2,4-ジクロロピリジン(300mg、2.02mmol)を加え、80℃の温度で、3時間、撹拌を行った。反応混合物を、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(350mg、収率:72%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (dd, J = 2.0 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 6.53-6.49 (dd, J = 3.0 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 6.43-6.41 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H)
【0142】
工程2:4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンの合成
【化43】
工程1で得られた化合物(215mg、0.90mmol)、4-アミノ-1-メチルピペリジン(0.22mL、1.80mmol)、および炭酸カリウム(249mg、1.80mmol)を、ジメチルスルホキシド(3.0mL)に溶解し、次いで、200℃の温度で、2日、撹拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(20mg、収率:7%、赤色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94-6.45 (dd, J = 2.5 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 6.40-6.36 (m, 2H), 6.08-6.07 (dd, J = 2.0 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.67 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.80-1.77 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.5 Hz, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H)
【0143】
製造例18:tert-ブチル 4-(5-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
工程1:tert-ブチル 4-(5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの合成
【化44】
1-Tert-ブトキシカルボニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(300mg、0.82mmol)、6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール(361mg、1.23mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(44mg、0.20mmol)、および無水炭酸カリウム(226mg、1.64mmol)を、テトラヒドロフランに溶解した。次いで、ジクロロ[1,1’-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(26mg、0.04mmol)を加え、60℃の温度で、24時間以上、撹拌を行った。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(130mg、収率:35%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.56 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.87 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)
【0144】
工程2:tert-ブチル 4-(5-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの合成
【化45】
工程1で製造された化合物(130mg、0.29mmol)を、エタノールおよび水に溶解した。次いで、鉄(48mg、0.86mmol)、および塩化アンモニウム(153mg、2.87mmol)を、室温で順次に加えた。温度を100℃に昇温し、3時間、撹拌を行った。反応終了後、反応混合物を、セライトパッドを用いて濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、ヘキサンで濾過を行い、表題の化合物(90mg、収率:74%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
3) δ 12.98 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.08 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)
【0145】
製造例19:7-クロロ-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化46】
4-クロロピリジン-2,3-ジアミン(300mg、2.08mmol)、ポリリン酸(1.04ml、21.9mmol)、および酢酸(0.178ml、3.12mmol)を混合し、150℃の温度で、1時間30分、撹拌を行った。反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(313mg、収率:89%、アイボリー色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3-d
6) δ 12.04 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.75 (s,3H)
【0146】
製造例20:4-クロロ-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドの合成
工程1:4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボン酸の合成
【化47】
メチル 4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボキシレート(7g、28mmol)、および水酸化リチウム一水和物(2.34g、55.63mmol)を、200mlのテトラヒドロフラン/メタノール/水(3:2:1)溶液に加え、室温で、3時間以上、撹拌した。塩酸水溶液(1M)を加えて、pHを5に調整した。次いで、水で濾過を行い、表題の化合物(5.968g、収率:90%、アイボリー色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 13.34 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)
【0147】
工程2:4-クロロ-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドの合成
【化48】
工程1で得られた化合物(500mg、2.1mmol)を、20mlのジクロロメタン溶液に溶解した。次いで、混合物に、塩化オキサリル(0.27ml、3.16mmol)を加え、そして、触媒量と同量のDMFを加えた。室温で、30分、撹拌を行った。続いて、メチルアミン塩酸塩(568mg、8.42mmol)を、0℃の温度で加え、室温で、16時間、撹拌を行った。次いで、反応混合物を、水およびジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(527mg、収率:100%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H)
【0148】
工程3:4-クロロ-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドの合成
【化49】
工程2で得られた化合物(200mg、0.8mmol)を、4mlのジクロロエタン溶液に溶解した。次いで、1Mの三臭化ホウ素溶液を、0℃の温度で加え、50℃の温度で、4時間以上、撹拌を行った。反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(155mg、収率:82%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3H)
【0149】
製造例21:4-クロロ-6-メトキシ-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、メチル 5-アミノ-2-メトキシベンゾエートを用いたこと以外は、製造例20の工程2までに記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化50】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
【0150】
製造例22:4-クロロ-6-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド
製造例21の4-クロロ-6-メトキシ-N-メチルキノリン-7-カルボキサミドを出発物質として用いたこと以外は、製造例20の工程3に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化51】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.89 (d, J = 4.4 Hz, 3H)
【0151】
製造例23:4-クロロ-6-フルオロキノリン-7-オール
工程1:5-(((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アミノ)メチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンの合成
【化52】
4-フルオロ-3-メトキシアニリン(1.0g、7.08mmol)を、アセトニトリル(10.0ml)に溶解した。次いで、メルドラム酸(1.12g、7.79mmol)、およびオルトギ酸トリメチル(0.92ml、8.49mmol)を加え、80℃の温度で、4時間40分、撹拌を行った。温度を低下させた。得られた固体を、アセトニトリル溶媒で洗浄し、表題の化合物(1.78g、収率:85%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 11.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.14-7.11 (dd, J = 9.0 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 6.82-6.80 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.76 (s, 6H)
【0152】
工程2:4-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシキノリンの合成
【化53】
工程1で得られた化合物(1.57g、4.86mmol)を、ジフェニルエーテル(6.0ml)に溶解し、次いで、230℃の温度で、1時間10分、撹拌した。温度を低下させた。次いで、ヘキサンを加えて、固体化させた。次いで、濾過により得られた化合物(940mg、5.31mmol)を、ホスホリルクロライド(2.6ml)に溶解し、次いで、110℃の温度で、40分、撹拌した。反応物に、炭酸ナトリウムを加えて、pHを7に調整した。次いで、水および酢酸エチルで抽出を行った。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(570mg、収率:50%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
【0153】
工程3:4-クロロ-6-フルオロキノリン-7-オールの合成
【化54】
工程2で得られた化合物(525mg、2.48mmol)を、1,2-ジクロロエタン(2.4mL)に溶解した。次いで、1MのBBr
3(7.44mL、7.44mmol)を、0℃の温度で加え、100℃の温度で、8時間、撹拌を行った。反応混合物にメタノールを加え、BBr
3を取り除いた。次いで、水および酢酸エチルで抽出を行った。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(490mg、収率:100%、褐色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.51 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H)
【0154】
製造例24:4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-7-オール
工程1の出発物質として、3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミンを用いたこと以外は、製造例21に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化55】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.61 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (s,1H), 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)
【0155】
製造例25:4,6-ジクロロキノリン-7-オール
工程1の出発物質として、4-クロロ-3-メトキシアニリンを用いたこと以外は、製造例21の工程3までに記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化56】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.41 (s, 1H), 8.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H)
【0156】
製造例26:4-クロロ-7-ヒドロキシキノリン-6-カルボニトリルの合成
工程1の出発物質として、4-アミノ-2-メトキシベンゾニトリルを用いたこと以外は、製造例21に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化57】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H)
【0157】
製造例27:4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-オール
工程1:2-メトキシ-4-ニトロフェニルアセテートの合成
【化58】
2-メトキシ-4-ニトロフェノール(1.0g、5.91mmol)、およびピリジン(0.52ml、6.50mmol)を、3mlのジクロロメタン溶液に溶解した。次いで、無水酢酸(0.62ml、6.50mmol)を、0℃の温度で、15分で加え、室温で4時間、撹拌を行った。反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(1.25g、収率:100%、白色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
【0158】
工程2:4-アミノ-2-メトキシフェニルアセテートの合成
【化59】
工程1で得られた化合物(1.25g、5.91mmol)を、10mlのエタノール溶液に溶解した。次いで、パラジウム/炭素(43mg)を加え、水素ガス下、室温で17時間、撹拌を行った。反応混合物を、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮して、表題の化合物(1.07g、収率:100%、褐色の液体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
【0159】
工程3:4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-イルアセテートの合成
工程2で得られた化合物(1.07g、5.92mmol)を出発物質として用いたこと以外は、製造例21の工程2までに記載と同様の手法を用いて、表題の化合物(450mg、収率:32%、アイボリー色の固体)を得た。
【化60】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
【0160】
工程4:4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-オールの合成
【化61】
工程3で得られた化合物(450mg、1.79mmol)、および水酸化リチウム一水和物(83mg、1.97mmol)を、15mlのメタノール/水(4:1)溶液に加え、室温で、2時間以上、撹拌した。塩酸水溶液(1M)の添加により、中和を行った。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、水で濾過し、表題の化合物(370mg、収率:99%、アイボリー色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.4 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)
【0161】
製造例28:4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキノリン
工程1の出発物質として、3-メトキシ-4-ニトロアニリンを用いたこと以外は、製造例23の工程2までに記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化62】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.65 (s,1 H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)
【0162】
製造例29:4-クロロ-6-メトキシ-7-ニトロキノリンの合成
工程1の出発物質として、4-メトキシ-3-ニトロアニリンを用いたこと以外は、製造例23の工程2までに記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化63】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.77 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H)
【0163】
製造例30:6-ブロモ-4-クロロ-7-メトキシキノリンの合成
工程1の出発物質として、4-ブロモ-3-メトキシアニリンを用いたこと以外は、製造例23の工程2までに記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化64】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (s,1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (s,1H), 4.04 (s,3H)
【0164】
実施例1:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド塩酸塩
工程1:N-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-2-メトキシエタン-1-アミンの合成
【化65】
6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒド(5g、26.88mmol)を、1,2-ジクロロエタンに溶解した。次いで、2-メトキシエチルアミン(3.5ml、40.32mmol)、および酢酸(1.6ml、28.76)mmol)を順次に加え、20分、撹拌を行った。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.5g、40.32mmol)を加え、室温で2時間、撹拌を行った。反応を、1N塩酸水溶液でクエンチし、2Nの水酸化ナトリウム水溶液で、pHを9に調整した。次いで、ジクロロメタンで抽出を行った。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(4.05g、収率:70%、灰白色の固体)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d
6) δ 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H)
【0165】
工程2:tert-ブチル((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバメートの合成
【化66】
工程1で製造された化合物(4.05g、16.52mmol)を、テトラヒドロフランに溶解した。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.9mL、17.02mmol)を加え、室温で、30分、撹拌を行った。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(5.52g、収率:97%、灰白色の固体)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d
6) δ 8.27 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.42-1.31 (m, 9H)
【0166】
工程3:tert-ブチル((6-(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバメートの合成
【化67】
7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(5.4g、31.86mmol)を、テトラヒドロフランに溶解した。次いで、2.5Mのn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.7mL、31.86mmol)を、-78℃の温度で、ゆっくり加え、30分、撹拌を行った。1Mの塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液(31.9mL、31.86mmol)を、ゆっくり加えた。10分後、温度を徐々に室温に昇温し、1時間、撹拌を行った。続いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(920mg、0.79mmol)、および、工程2で製造された化合物(5.5g、15.93mmol)を加え、混合物を、2時間、還流した。還流した混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリルで濾過し、乾燥して、表題の化合物(5.2g、収率:75%、灰白色の固体)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d
6) δ 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.45-1.34 (m, 9H)
【0167】
工程4:tert-ブチル((6-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバメートの合成
【化68】
工程3で製造された化合物(2.0g、4.61mmol)を、ジフェニルエーテルに溶解した。次いで、無水炭酸カリウム(765mg、5.53mmol)、および2-フルオロ-4-ニトロフェノール(1.4g、9.22mmol)を順次に加え、160℃の温度で、5時間、撹拌を行った。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、テトラヒドロフランに溶解した。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.06ml、4.61mmol)を加え、室温で、30分、撹拌を行った。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(1.2g、収率:46%、灰白色の固体)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d
6) δ 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50-8.48 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 10.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 9H)
【0168】
工程5:tert-ブチル((6-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバメートの合成
【化69】
工程4で製造された化合物(1.2g、2.16mmol)を、エタノールおよび水に溶解した。次いで、鉄(363mg、6.49mmol)、および塩化アンモニウム(1.16g、21.64mmol)を、室温で順次に加えた。温度を100℃に昇温し、3時間、撹拌を行った。反応終了後、反応混合物を、温かい状態で、セライトパッドを用いて濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで濾過して、表題の化合物(833mg、収率:73%、灰白色の固体)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d
6) δ 8.51-8.49 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 15.0 and 5.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.0 and 5.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.33 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.44-1.34 (m, 9H)
【0169】
工程6:tert-ブチル((6-(7-(2-フルオロ-4-(5-(4-フルオロフェニル))-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバメートの合成
【化70】
製造例1で製造されたカルボン酸(60mg、0.22mmol)、および、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU、82mg、0.12mmol)を、ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(21mg、0.21mmol)、および、工程5で製造された化合物(57mg、0.11mmol)を順次に加え、室温で、24時間以上、撹拌を行った。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った。次いで、分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(21mg、収率:27%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44-1.34 (m, 9H)
【0170】
工程7:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド塩酸塩の合成
【化71】
工程6で製造された化合物(20mg、0.02mmol)に、25μlの4M塩酸の1,4-ジオキサン溶液を加え、室温で、1時間以上、撹拌を行った。反応混合物を減圧下で濃縮して、少量のエタノールに溶解した。次いで、ジエチルエーテルを加えた。得られた固体を、濾過し、乾燥して、表題の化合物(15mg、収率:83%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 4H)
【0171】
実施例2:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド塩酸塩
工程6の出発物質として、製造例2のカルボン酸化合物を用いたこと以外は、実施例1に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化72】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 4H)
【0172】
実施例3:N-(3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
実施例1の工程3、4および5を用いて容易に製造可能な、3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)アニリンを出発物質として用いたこと以外は、実施例1の工程6に記載と同様の手法を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化73】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.70 (d, J = 10 Hz, 1H) 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
【0173】
実施例4:N-(3-フルオロ-4-((2-ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
実施例1の工程3、4および5を用いて容易に製造可能な、3-フルオロ-4-((2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル}オキシ)アニリン、および、製造例2のカルボン酸化合物、を出発物質として用いたこと以外は、実施例1の工程6に記載と同様の手法を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化74】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.98 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 6H), 6.70 (d, J = 10 Hz, 1H) 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
【0174】
実施例5:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド塩酸塩
実施例1の工程3、4および5を用いて容易に製造可能な、3-フルオロ-4-((2-(5-モルホリノメチルピリジン-2-イル)-3a,7a-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)アニリンを出発物質として用いたこと以外は、実施例1の工程6および7に記載と同様の手法を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化75】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 10.66 (brs, 1H), 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.37 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 5.0 and 10.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.45 (brs, 2H), 3.97 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H)
【0175】
実施例6:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド塩酸塩
実施例1の工程3、4および5を用いて容易に製造可能な、3-フルオロ-4-((2-(5-モルホリノメチルピリジン-2-イル)-3a,7a-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)アニリン、および、製造例2のカルボン酸化合物、を出発物質として用いたこと以外は、実施例1の工程6および7に記載と同様の手法を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化76】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.97 (s, 1H), 10.25 (brs, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.53-7.4.3 (m, 4H), 7.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (brs, 3H), 3.97 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 3.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
【0176】
実施例7:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程3、4および5を用いて容易に製造可能な、3-フルオロ-4-((2-(5-モルホリノメチルピリジン-2-イル)-3a,7a-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)アニリン、および、製造例5のカルボン酸化合物、を出発物質として用いたこと以外は、実施例1の工程6に記載と同様の手法を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化77】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.92 (br, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (brs, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H)
【0177】
実施例8:N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
実施例1の工程3、4および5を用いて容易に製造可能な、3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)アニリンを出発物質として用いたこと以外は、実施例1の工程6に記載と同様の手法を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化78】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
【0178】
実施例9:N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
実施例1の工程3、4および5を用いて容易に製造可能な、3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)アニリン、および、製造例2のカルボン酸化合物、を出発物質として用いたこと以外は、実施例1の工程6に記載と同様の手法を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化79】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 12.10 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.16 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.18 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
【0179】
実施例10:N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
実施例1の工程3、4および5を用いて容易に製造可能な、3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)アニリンを出発物質として用いたこと以外は、実施例1の工程6に記載と同様の手法を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化80】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.88 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 4H), 6.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0180】
実施例11:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、アゼチジン-3-オールを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化81】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-d
6) δ 12.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 3H, 重複), 6.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.7-3.68 (m, 4H), 3.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
【0181】
実施例12:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、アゼチジン-3-イルメタノール塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化82】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0 1,6 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
【0182】
実施例13:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-メチル-3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化83】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.36 (m, 7H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H)
【0183】
実施例14:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-メトキシアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化84】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.04 (S, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (J = 8.8 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H)
【0184】
実施例15:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-(メトキシメチル)アゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化85】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.03 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 z, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 3H, 重複), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H)
【0185】
実施例16:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-メトキシ-3-メチルアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化86】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.04 (S, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.20-3.16 (m, 5H), 3.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H)
【0186】
実施例17:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-フルオロアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化87】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 (dp, doublet of pentets, J = 58.0, 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
【0187】
実施例18:N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化88】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 13.2,1.6 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H_2ピーク重複), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0188】
実施例19:N-(4-((2-(5-((3-シアノアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化89】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.88 (s, 1H) 7.84-7.82 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 2H, 重複), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0189】
実施例20:N-(4-((2-(5-((3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-(ジメチルアミノ)アゼチジン二塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化90】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.86 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.80 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.01 (s, 6H)
【0190】
実施例21:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-メチルアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化91】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.86 (s, 1H) 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 z, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H, 重複), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【0191】
実施例22:N-(4-((2-(5-((3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3,3-ジメチルアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化92】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02-7.98 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.73-7.71 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.17 (m, 3H,重複), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 4H), 1.24 (s, 6H)
【0192】
実施例23:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-ヒドロキシピロリジンを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化93】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2,24-2.17 (m, 1H) 1.81 (q, J = 7.2 Hz, 1H).
【0193】
実施例24:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-メチルピロリジン-3-オールを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化94】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H) 7.87-7.84 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69-2.43 (m, 4H, 重複), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.24 (s, 3H)
【0194】
実施例25:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-メトキシピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化95】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.01 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02-7.98 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 3H, 重複), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H)
【0195】
実施例26:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、ピロリジンを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化96】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.22 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56-8.54 (m, 2H), 8.45-8.43 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37-4.36 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.69 (bs, 2H)
【0196】
実施例27:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-フルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化97】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 6H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.17-1.14 (m, 1H)
【0197】
実施例28:N-(4-((2-(5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化98】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.11 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H)
【0198】
実施例29:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-ヒドロキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化99】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68-3.66 (m, 2H), 2.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H)
【0199】
実施例30:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-ヒドロキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化100】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.88 (s, 1H) 7.86-7.83 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 1H)
【0200】
実施例31:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-メトキシピペリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化101】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.84-7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.36-7.15 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 3H, 重複), 6.52 (d, J = 5.6 z, 1H), 4.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H, 重複)
【0201】
実施例32:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-メトキシピペリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化102】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 3H, 重複), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 4H), 1.75-1.56 (m, 1H, 重複), 0.86-0.80 (m, 2H)
【0202】
実施例33:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、ピペリジンを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化103】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.03 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02-7.98 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.78 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 3H,重複), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.40 (bs 4H), 1.61-1.56 (m, 4H, 重複), 1.45-1.44 (m, 2H)
【0203】
実施例34:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-フルオロピペリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化104】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H) 7.35-7.31 (m, 4H), 7.26-7.13 (m, 3H, 重複), 6.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.76-4.60 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.94-1.82 (m, 4H)
【0204】
実施例35:N-(4-((2-(5-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化105】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-5.65 (m, 2H), 2.54-2.52 (m,2H), 1.99-1.97 (m, 4H)
【0205】
実施例36:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-メチルピペリジンを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化106】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.49-8.48 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.37-7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66-6.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83-4.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.48-3.45 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.09-3.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.75-2.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.55-1.52 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.15-1.09 (m, 3H), 0.86-0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【0206】
実施例37:N-(4-((2-(5-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4,4-ジメチルピペリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化107】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s, 1H), 8.53-8.52 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.53-7.36 (m, 6H), 6.69-6.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87-4.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.13-3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38-2.35 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.35-1.32 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 0.90 (s, 6H)
【0207】
実施例38:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-((((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3-(アミノメチル)シクロヘキサノールを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化108】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 1H), 1.08-0.94 (m, 1H), 0.80-0.68 (m, 2H)
【0208】
実施例39:N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-アミノテトラヒドロピランを用いたこと以外は、実施例1の工程1、3、4、5および6に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(淡黄色の固体)を得た。
【化109】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.50-3.30 (2H_H
2Oと重複), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H)
【0209】
実施例40:N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1:4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6,7-ジメトキシキノリンの合成
【化110】
4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン(200mg、0.89mmol)を、ジフェニルエーテルに溶解した。次いで、無水炭酸カリウム(147mg、1.07mmol)、および2-フルオロ-4-ニトロフェノール(280mg、1.78mmol)を順次に加え、160℃の温度で、5時間、撹拌を行った。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下で濃縮して得た残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(240mg、収率:78%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)
【0210】
工程2:4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロアニリンの合成
【化111】
工程1で製造された化合物(240mg、0.69mmol)を、エタノールおよび水に溶解した。次いで、鉄(116mg、2.09mmol)、および塩化アンモニウム(372mg、6.97mmol)を、室温で順次に加えた。温度を100℃に昇温し、2時間、撹拌を行った。反応終了後、反応混合物を、温かい状態で、セライトパッドを用いて濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで濾過して、表題の化合物(170mg、収率:77%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d
6) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.50 (brs, 2H), 3.94 (s, 6H)
【0211】
工程3:N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドの合成
【化112】
製造例1で製造されたカルボン酸(18mg、0.07mmol)、および、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU、27mg、0.07mmol)を、ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(21mg、0.07mmol)、および、工程2で製造された4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロアニリン(15mg、0.05mmol)を順次に加え、室温で、24時間以上、撹拌を行った。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(21mg、収率:26%、褐色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
【0212】
実施例41:N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程3の出発物質として、製造例2のカルボン酸化合物を用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化113】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.50-7.42 (m, 6H), 6.55 (brs, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
【0213】
実施例42:N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
【化114】
工程3の出発物質として、製造例3のカルボン酸化合物を用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.77 (bs, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.952 (s, 3H), 3.950 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
【0214】
実施例43:N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(3-フルオロフェニル)-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
【化115】
工程3の出発物質として、製造例4のカルボン酸化合物を用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.83 (bs, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (br, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H)
【0215】
実施例44:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-6-メトキシキノリンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化116】
1H NMR (500MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 7H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.0 Hz, 3H).
【0216】
実施例45:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-7-メトキシキノリンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化117】
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 11.91 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
【0217】
実施例46:N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化118】
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 12.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 3H), 5.00 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0218】
実施例47:N-(4-((6-カルバモイル-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程3の出発物質として、製造例6の化合物4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミドを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化119】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.9 (s, 1H), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 4H), 6.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 3H)
【0219】
実施例48:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程3の出発物質として、製造例7の化合物4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(橙色の固体)を得た。
【化120】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H)
【0220】
実施例49:N-(4-((6-(ジメチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程3の出発物質として、製造例8の化合物4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシ-N,N-ジメチルキノリン-6-カルボキサミドを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(橙色の固体)を得た。
【化121】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
【0221】
実施例50:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)カルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例10の化合物4-クロロ-7-メトキシ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-6-カルボキサミドを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(アイボリー色の固体)を得た。
【化122】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.45 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H, DMSOと重複), 2.45 (s, 4H)
【0222】
実施例51:N-(4-((6-(エチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例11の化合物4-クロロ-N-エチル-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミドを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(アイボリー色の固体)を得た。
【化123】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.31 (m, 2H, H
2Oと重複), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.145 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【0223】
実施例52:N-(4-((6-アセトアミド-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例12の化合物N-(4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-イル)アセトアミドを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(アイボリー色の固体)を得た。
【化124】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 15.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)
【0224】
実施例53:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例13の化合物N-(4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-イル)-2-モルホリノアセトアミドを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化125】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m,4H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (bs, 4H)
【0225】
実施例54:N-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、3,4-ジクロロピコリンアミドを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化126】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.98 (br s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H)
【0226】
実施例55:N-(4-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
実施例54の化合物N-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド(42mg、0.08mmol)、およびヨードソベンゼンジアセテート(30mg、0.09mmol)を、酢酸エチル、アセトニトリルおよび水の混合液に溶解し、次いで、室温で、3時間以上、撹拌した。その後、抽出のために、ジクロロメタンおよび水を加えた。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、アセトンとジエチルエーテルに撹拌し、次いで、濾過し、表題の化合物(42mg、収率:78%、黄色の固体)を得た。
【化127】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5. 0Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 6.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.42 (br s, 2H), 5.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H)
【0227】
実施例56:N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、2-アミノ-4-クロロピリジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化128】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.68 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
【0228】
実施例57:N-(4-((2-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、2-アミノ-4-クロロピリミジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化129】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 2H) 7.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
【0229】
実施例58:N-(4-((6-アミノピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-アミノ-6-クロロピリミジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化130】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.42 (brs, 2H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
【0230】
実施例59:N-(3-フルオロ-4-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,2,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、WO2013/130976の方法を用いて容易に製造可能な、6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4-アミンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化131】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.83 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 3.0 Hz, J = 8.5 Hz, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 19.0 Hz, 2H)
【0231】
実施例60:N-(3-フルオロ-4-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例14の化合物4-ブロモ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-アミンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化132】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.82 (s, 1H), 7.93-7.90 (dd, J = 2.5 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.17-6.16 (dd, J = 1.5 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H, DMSOと重複), 3.11-3.08 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 2H)
【0232】
実施例61:N-(3-フルオロ-4-((6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程2の出発物質として、製造例15の化合物6-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化133】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.81 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
【0233】
実施例62:N-(4-((3-クロロ-2-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程2の出発物質として、製造例16の化合物3-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリジン-2-アミンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(アイボリー色の固体)を得た。
【化134】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.5 (m, 2H, DMSOと重複), 2.45 (s, 4H), 1.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
【0234】
実施例63:N-(3-フルオロ-4-((2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程3の出発物質として、製造例17の化合物4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化135】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.81 (s, 1H), 7.93-7.90 (dd, J = 2.5 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.14-6.13 (dd, J = 2.5 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H)
【0235】
実施例64:N-(3-フルオロ-4-((1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程3の出発物質として、製造例18の化合物t-ブチル 4-(5-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化136】
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 12.99 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (qt, J = 10.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
【0236】
実施例65:N-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-7-アザインドールを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化137】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.86 (s, 1H), 11.77 (brs, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.32 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.24-6.23 (m, 1H), 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
【0237】
実施例66:N-(4-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、7-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化138】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 14.21 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95-7.92 (dd, J = 2.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0238】
実施例67:N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例19の7-クロロ-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化139】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 12.87 (bs, 1H), 14.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.87 (s,1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H, DMSOと重複)
【0239】
実施例68:N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化140】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 13.77 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 1.5 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
【0240】
実施例69:N-(3-フルオロ-4-((フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、7-クロロフロ[3,2-b]ピリジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化141】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0241】
実施例70:N-(3-フルオロ-4-((2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化142】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.85 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)
【0242】
実施例71:N-(4-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-b]ピリミジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化143】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 12.28 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 5H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0243】
実施例72:N-(4-((9H-プリン-6-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、6-クロロ-9H-プリンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化144】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 13.67 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 4H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0244】
実施例73:N-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化145】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 14.21 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95-7.92 (dd, J = 2.0 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 4H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0245】
実施例74:N-(4-((6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化146】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.82 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz 1H), 7.20 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H)
【0246】
実施例75:N-(3-フルオロ-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、7-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを用いたこと以外は、実施例40に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化147】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 10.16 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 4H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46-6.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
【0247】
実施例76:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1:4-クロロ-6-メトキシ-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリンの合成
【化148】
4-クロロ-6-メトキシキノリン-7-オール(5.0g、23.85mmol)、および炭酸カリウム(9.9g、71.55mmol)を、ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、4-メトキシベンジルクロライド(3.9ml、28.62)mmol)を加え、70℃の温度で、5時間、撹拌を行った。反応混合物を、濾過し、次いで、得られた濾液を、酢酸エチルおよび水で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メタノールで固体化させて、表題の化合物(4.9g、収率:62%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
【0248】
工程2:4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシ-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリンの合成
【化149】
工程1で製造された化合物(4.9g、14.90mmol)、および2-フルオロ-4-ニトロフェノール(3.5g、22.3mmol)を、クロロベンゼンに溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(5.2ml、29.80mmol)を加え、145℃の温度で、一夜、撹拌を行った。反応混合物を、水および酢酸エチルで抽出した。次いで、分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、アセトンで固体化させて、表題の化合物(5.1g、収率:76%、アイボリー色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48-8.44 (d, J = 2.4 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)
【0249】
工程3:3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-4-イル)オキシ)アニリンの合成
【化150】
工程2で製造された化合物(5.1g、11.30mmol)、鉄(1.9g、33.90mmol)、および塩化アンモニウム(6.05g、113.10mmol)を、エタノールおよび水に溶解し、、次いで、80℃の温度で、一夜、撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンで固体化させて、表題の化合物(4.1g、収率:86%、淡黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H, NH
2), 5.20 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
【0250】
工程4:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドの合成
【化151】
製造例1のカルボン酸化合物(3.2g、11.70mmol)を、ジクロロメタンに溶解した。次いで、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU、4.5g、11.7mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.5ml、48.80mmol)、および、工程3で得られた化合物(4.1g、9.750mmol)を加え、室温で、1時間30分、撹拌を行った。反応混合物を、水およびジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メタノールで固体化させて、表題の化合物(6.0g、アイボリー色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H, NH), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (d, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0251】
工程5:N-(3-フルオロ-4-((7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドの合成
【化152】
工程4で製造された化合物(6.0g、8.860mmol)を、ジクロロメタンに溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸(8.5ml、110.70mmol)を加え、室温で、2時間、撹拌を行った。反応混合物を減圧下で濃縮して、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を加えた。得られた固体を、水およびアセトンで濾過し、乾燥して、表題の化合物(4.6g、収率:55%(工程4および5にわたる)、アイボリー色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H, NH), 11.13 (bs, 1H, OH), 8.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.35 (m, 8H), 4.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
【0252】
工程6:N-(4-((7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドの合成
【化153】
工程5で製造された化合物(2.6g、4.66mmol)、1,3-ジブロモプロパン(1.42ml、14.00mmol)、および炭酸カリウム(1.93g、14.00mmol)を、ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、室温で、一夜、撹拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルで抽出した。次いで、分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(1.28g、収率:40%、ピンク色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.89 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (d, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54-7.38 (m, 8H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
【0253】
工程7:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドの合成
【化154】
工程6で製造された化合物(50mg、0.07mmol)、モルホリン(19μl、0.22mmol)、および炭酸カリウム(31mg、0.22mmol)を、ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、80℃の温度で、3時間、撹拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルで抽出した。次いで、分離した層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(22mg、収率:43%、白色の固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H, DMSOと一部重複), 2.50 (m, 2H, DMSOと重複), 2.01 (m, 2H)
【0254】
実施例77:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド
工程4の出発物質として、製造例5のカルボン酸化合物を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(淡橙色の固体)を得た。
【化155】
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 12.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H) 7.40-7.36 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.11 (brs, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.0, 2H), 3.26 (brs, 4H), 2.84 (t, J = 7.0, 2H), 2.59 (brs, 4H), 2.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H)
【0255】
実施例78:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化156】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.32 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (brs, 4H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H, partially DMSOと重複), 2.50 (m, 4H, DMSOと一部重複)
【0256】
実施例79:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-6-オキソ-5-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程4の出発物質として、製造例2のカルボン酸を用い、および、工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化157】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 11.90 (s,1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 1.6 Hz, J = 11.6Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.37 (m, 9H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52-2.50 (m, 4H, DMSOと重複)
【0257】
実施例80:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、4-メチルピペラジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化158】
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 12.13 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (m, 2H) 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92-2.58 (m, 11H), 2.11 (m, 2H)
【0258】
実施例81:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、アゼチジン-3-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化159】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.03 (S, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) 7.38-7.34 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H)
【0259】
実施例82:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-メチル-3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化160】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.03 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) 7.38-7.34 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H)
【0260】
実施例83:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、アゼチジン-3-イルメタノール塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化161】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (S, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 5H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (m, 5H), 3.53 (bs, 2H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83 (bs, 1H), 2.09 (m, 5H)
【0261】
実施例84:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-メトキシアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化162】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.03 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.70 (bs, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.96 (bs, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
【0262】
実施例85:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-メトキシ-3-メチルアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例75に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化163】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.03 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.29 (bs, 1H), 3.20-3.16 (m, 5H), 3.06 (bs, 2H), 2.73 (bs, 2H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
【0263】
実施例86:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-フルオロアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例75に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化164】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.89 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 13.3, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.46-6.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.25-5.06 (m, 1H), 4.87-4.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18-4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 4H), 2.64-2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H)
【0264】
実施例87:N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化165】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.04 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 3H)
【0265】
実施例88:N-(4-((7-(3-(3-シアノアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、アゼチジン-3-カルボニトリルを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化166】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.04 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 3H)
【0266】
実施例89:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-メチルアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化167】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (S, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 5H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.18 (d, J = 5.6 Hz, 5H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.09 (bs, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【0267】
実施例90:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、DL-3-ピロリジノールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化168】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.49 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.8, 1.6Hz, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H)
【0268】
実施例91:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-メチルピロリジン-3-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(淡黄色の固体)を得た。
【化169】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.45-7.21 (m, 7H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (2H, 重複 H
2O) 4.29 (t, J = 6.4 H, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.34-2.15 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H)
【0269】
実施例92:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-メトキシピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化170】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 5.2,0.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.17-2.06 (m, 4H)
【0270】
実施例93:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、ピロリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化171】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.32 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 4H)
【0271】
実施例94:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-フルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化172】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.4 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.29-2.01 (m, 4H)
【0272】
実施例95:N-(4-((7-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(淡黄色の固体)を得た。
【化173】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 5H), 6.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H)
【0273】
実施例96:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、4-ヒドロキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(淡黄色の固体)を得た。
【化174】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.33 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H)
【0274】
実施例97:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-ヒドロキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化175】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 5.2,0.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H_ 重複 w/ DMSO), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.14-1.13 (m, 1H)
【0275】
実施例98:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、4-メチルピペリジン-4-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化176】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 5.2,1.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.10 (s, 3H)
【0276】
実施例99:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、4-メトキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化177】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.30 (1H_H
2Oと重複), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.50-2.44 (bs, 2H_ DMSOと重複), 2.18 (bs, 2H), 2.04-1.19 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 2H)
【0277】
実施例100:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(3-メトキシピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-メトキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化178】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 1H)
【0278】
実施例101:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、ピペリジン-4-オン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化179】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H)
【0279】
実施例102:N-(4-((7-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、チオモルホリン1,1-ジオキシドを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(淡黄色の固体)を得た。
【化180】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 6H), 2.96-2.91 (m, 4H), 2.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H)
【0280】
実施例103:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、ピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化181】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64-2.36 (m, 6H_DMSOと重複), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.48-1.36 (m, 2H)
【0281】
実施例104:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、4-フルオロピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化182】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.83 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93-4.66 (m, 3H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.44-2.32 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 2H)
【0282】
実施例105:N-(4-((7-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化183】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 13.2,2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78-2.50 (m, 6H), 2.16-1.87 (m, 6H)
【0283】
実施例106:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、4-メチルピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化184】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.83 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 2H_DMSOと重複), 2.10-1.84 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 1H), 1.18-1.14 (m, 2H), 0.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
【0284】
実施例107:N-(4-((7-(3-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、4,4-ジメチルピペリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化185】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.13-2.94 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 2H) 1.61 (t, J = 6 Hz, 4H), 1.05 (s, 6H)
【0285】
実施例108:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-アミノシクロブタノール塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化186】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04-4.01 (m, 4H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H)
【0286】
実施例109:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-メトキシシクロブタンアミン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化187】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.52 (bs, 1H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29-2.13 (m, 4H)
【0287】
実施例110:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-オキセタンアミンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化188】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J =1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 5.2,0.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 4H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 (p, J = 6.4 Hz, 2H)
【0288】
実施例111:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-オキセタンメタンアミンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化189】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 5.2,1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.85-4.82 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 4H), 3.20 (td, J = 8, 1.2 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (p, J = 6 Hz, 2H)
【0289】
実施例112:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化190】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.73-1.49 (m, 4H)
【0290】
実施例113:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、4-アミノシクロヘキサノールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化191】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 6H), 6.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.15 (t, J =8 Hz, 2H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H)
【0291】
実施例114:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-アミノメチルシクロヘキサノールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化192】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 2H)
【0292】
実施例115:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-アミノテトラヒドロピランを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化193】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.23 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02-3.93 (m, 5H), 3.44 (td, J = 12,2 Hz, 2H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.17 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.49 (qd, J = 12.4, 4.8 Hz, 2H)
【0293】
実施例116:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程7の出発物質として、3-アミノメチルテトラヒドロピランを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化194】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.52 (dd, J = 5.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.43 (td, J = 12,1.6 Hz, 2H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 4H)
【0294】
実施例117:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、アゼチジン-3-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化195】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.67 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (s,3H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H, MeOHと重複), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
【0295】
実施例118:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-メチル-3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化196】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.67 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H, MeOHと重複), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H)
【0296】
実施例119:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、アゼチジン-3-イルメタノール塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化197】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H)
【0297】
実施例120:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-メトキシアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化198】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47-6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H)
【0298】
実施例121:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-メトキシ-3-メチルアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化199】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 5H), 6.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13-3.05 (m, 6H), 2.89 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H)
【0299】
実施例122:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-メトキシメチルアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化200】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H, H
2Oと重複), 3.24 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H)
【0300】
実施例123:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-フルオロアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化201】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 4.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
【0301】
実施例124:N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化202】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 7.65 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.26 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.84 (t, J = 12.4 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 4.4 Hz, 2H)
【0302】
実施例125:N-(4-((7-(2-(3-エチニルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、アゼチジン-3-カルボニトリルを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化203】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
6) δ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 7.64 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.21 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.01 (s,3H), 3.77 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
【0303】
実施例126:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-メチルアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化204】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 7.64 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, MeOHと重複), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【0304】
実施例127:N-(4-((7-(2-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3,3-ジメチルアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化205】
1H NMR (500 MHz, MeOD-d
4) δ 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H)
【0305】
実施例128:N-(4-((7-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-ジメチルアミノアゼチジン二塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化206】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.78-2.72 (m, 1H)
【0306】
実施例129:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、DL-3-ピロリジノールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化207】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 2H, DMSOと重複), 2.46 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H)
【0307】
実施例130:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-メチルピロリジン-3-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化208】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)
【0308】
実施例131:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-メトキシピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化209】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.02 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 2H, CDCl
3と重複), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (bs, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.94 (bs, 1H)
【0309】
実施例132:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、ピロリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化210】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 4H), 1.88-1.84 (m, 4H)
【0310】
実施例133:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-フルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化211】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 5H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 15.6 8.8 Hz, 1H), 2.29-2.01 (m, 2H)
【0311】
実施例134:N-(4-((7-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化212】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H)
【0312】
実施例135:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、4-ヒドロキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化213】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.19 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 2H, CDCl
3と重複), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 3H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz,, 1H), 2.82-2.78 (m, 3H), 2.01-2.96 (m, 1H), 1.91 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 1H)
【0313】
実施例136:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-ヒドロキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化214】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.91 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 1H)
【0314】
実施例137:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、4-メチルピペリジン-4-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化215】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.50 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.10 (s, 3H)
【0315】
実施例138:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、4-メトキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化216】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.02 (s, 1H, NH), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H, CDCl
3と重複), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (bs, 1H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 4H), 2.04 (bs, 2H), 1.72 (bs, 2H), 1.58 (bs, 2H, H
2Oと重複)
【0316】
実施例139:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-メトキシピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化217】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.06 (s, 1H, NH), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s,1H), 7.45 (s,1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 2H, CDCl
3と重複), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (bs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.48 (bs, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.23-3.08 (m, 4H), 2.51 (bs,2H), 1.86 (bs,4H), 1.70 (bs,2H)
【0317】
実施例140:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、ピペリジン-4-オン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化218】
1H NMR (500 MHz, MeOD-d
4) δ 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03-2.99 (m, 3H), 2.73 (bs, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H)
【0318】
実施例141:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(3-オキソピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、ピペリジン-3-オン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化219】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 1H)
【0319】
実施例142:N-(4-((7-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、チオモルホリン1,1-ジオキシドを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化220】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.20 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 3H, CDCl
3と重複), 6.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (bs, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.52 (bs, 4H), 3.37 (bs, 4H), 3.25 (bs, 1H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
【0320】
実施例143:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、ピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化221】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.80 (bs, 4H), 1.72-1.68 (m, 4H), 1.55-1.54 (m, 2H)
【0321】
実施例144:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、4-フルオロピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化222】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 8.4 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.40-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H)
【0322】
実施例145:N-(4-((7-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化223】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
4) δ 11.88 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.02-1.90 (m, 4H)
【0323】
実施例146:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、4-メチルピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(透明な油)を得た。
【化224】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【0324】
実施例147:N-(4-((7-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、4,4-ジメチルピペリジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化225】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.85 (bs, 1H), 2.54-2.50 (m, 5H, DMSOと重複), 1.36 (bs, 4H), 0.91 (s, 6H)
【0325】
実施例148:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-アミノシクロブタノール塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化226】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47-6.46 (m, 1H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H)
【0326】
実施例149:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((3-メトキシシクロブチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-メトキシシクロブタンアミン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化227】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47-6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95-3.01 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 5H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H)
【0327】
実施例150:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-オキセタンアミンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化228】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
【0328】
実施例151:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-オキセタンメタンアミンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化229】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65-4.61 (m, 2H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H)
【0329】
実施例152:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、4-アミノシクロヘキサノールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化230】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H, H
2Oと重複), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 4H)
【0330】
実施例153:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-アミノシクロヘキサノールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化231】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47 (dd, J = 5.2,0.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (bs, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.00 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H), 1.08-0.83 (m, 3H)
【0331】
実施例154:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-(((3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)アミノ)エトキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-アミノメチルシクロヘキサノールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化232】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
4) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H), 0.96-0.84 (m, 2H)
【0332】
実施例155:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、3-アミノテトラヒドロピランを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化233】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.50 (m, 2H, DMSOと重複), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 12.0 Hz, 2H)
【0333】
実施例156:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-((4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)エトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用い、および、工程7の出発物質として、4-メトキシシクロヘキサンアミンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化234】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.01 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 1H)
【0334】
実施例157:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリニルエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-7-ヒドロキシキノリンを用い、および、工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化235】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H)
【0335】
実施例158:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-7-ヒドロキシキノリンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(灰白色の固体)を得た。
【化236】
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 12.06 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 5H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (brs, 4H), 2.12-2.06 (m, 2H)
【0336】
実施例159:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-7-ヒドロキシキノリンを用い、および、工程4の出発物質として、製造例5のカルボン酸化合物を用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(淡橙色の固体)を得た。
【化237】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 12.33 (bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), app 3.40 (重複, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (bs, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H)
【0337】
実施例160:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-7-ヒドロキシキノリンを用い、および、工程7の出発物質として、4-メチルピペラジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化238】
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 12.20 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H) 3.22 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.05 (m, 2H)
【0338】
実施例161:7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン
工程1の出発物質として、4-クロロ-7-ヒドロキシキノリンを用い、および、工程7の出発物質として、ピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化239】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 13.0, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H) 7.31-7.28 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90 (bs, 3H), 2.19 (bs, 3H), 1.66 (bs, 5H), 1.40 (bs, 1H)
【0339】
実施例162:7-(2-(3-フルオロ-4-((7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセチル)-5-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-6(2H)-オン
工程1の出発物質として、4-クロロ-7-ヒドロキシキノリンを用い、および、工程7の出発物質として、4-メチルピペリジンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化240】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52-7.49 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.31-7.28 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.36 (s, 2H), 0.92 (d, J = 5.5 Hz, 3H)
【0340】
実施例163:N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例20の4-クロロ-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドを用い、および、工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化241】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.04 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H)
【0341】
実施例164:N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルカルバモイル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例20の4-クロロ-7-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化242】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.02-7.99 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29 (bs, 2H), 3.59 (bs, 4H), 3.10 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.38 (bs, 4H), 2.01 (bs, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
【0342】
実施例165:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(メチルカルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例21の4-クロロ-6-メトキシ-N-メチルキノリン-7-カルボキサミドを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化243】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 3H)
【0343】
実施例166:N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルカルバモイル)-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例22の4-クロロ-6-ヒドロキシ-N-メチルキノリン-7-カルボキサミドを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化244】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H), 6.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.5 (m, 4H, DMSOと重複)
【0344】
実施例167:N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例23の4-クロロ-6-フルオロキノリン-7-オールを用い、および、工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化245】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 6.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.51-2.49 (m, 4H, DMSOと重複)
【0345】
実施例168:N-(3-フルオロ-4-((6-フルオロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例23の4-クロロ-6-フルオロキノリン-7-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化246】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50-2.46 (m, 4H, DMSOと重複), 2.39 (bs, 2H), 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
【0346】
実施例169:N-(3-フルオロ-4-((7-(2-モルホリノエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例24の4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-7-オールを用い、および、工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化247】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 4H, DMSOと重複)
【0347】
実施例170:N-(3-フルオロ-4-((7-(3-モルホリノプロポキシ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例24の4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-7-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化248】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s,1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s,1H), 8.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (bs, 4H), 1.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
【0348】
実施例171:N-(4-((6-クロロ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例25の4,6-ジクロロキノリン-7-オールを用い、および、工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化249】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.4 Hz, 4H)
【0349】
実施例172:N-(4-((6-クロロ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例25の4,6-ジクロロキノリン-7-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化250】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.92 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 13.2,1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.39-3.35 (br, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (br, 4H), 2.03-1.97 (m, 2H)
【0350】
実施例173:N-(4-((6-シアノ-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例26の4-クロロ-7-ヒドロキシキノリン-6-カルボニトリルを用い、および、工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化251】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.4 Hz, 4H)
【0351】
実施例174:N-(4-((6-シアノ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例26の4-クロロ-7-ヒドロキシキノリン-6-カルボニトリルを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化252】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.14-2.11 (m, 2H)
【0352】
実施例175:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例27の4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-オールを用い、および、工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化253】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.5 (m, 4H, DMSOと重複)
【0353】
実施例176:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例27の4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-オールを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化254】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.37 (m, 8H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 4H), 1.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
【0354】
実施例177:N-(3-フルオロ-4-((6-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-6-ヒドロキシキノリンを用い、および、工程6の出発物質として、1,2-ジブロモエタンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化255】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 7H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.5 (m, 4H, DMSOと重複)
【0355】
実施例178:N-(3-フルオロ-4-((6-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、4-クロロ-6-ヒドロキシキノリンを用いたこと以外は、実施例76に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(褐色の固体)を得た。
【化256】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 5H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 4H), 1.96 (m, 2H)
【0356】
実施例179:N-(4-((6-アミノ-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1:3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-ニトロキノリン-4-イル)オキシ)アニリンの合成
【化257】
4-アミノ-2-フルオロフェノール(220mg、1.73mmol)を、ジメチルホルムアミド(3.0ml)に溶解した。次いで、1Mカリウムt-ブトキシド(2.16ml、2.16mmol)を加え、室温で、30分、撹拌を行った。30分後、製造例28の4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキノリン(340mg、1.44mmol)を加え、90℃の温度で、1時間、撹拌を行った。反応混合物を、水および酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(240mg、収率:50%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.78 (s, 1H),8.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m, 2H), 6.48-6.45 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.06 (s, 3H)
【0357】
工程2:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-ニトロキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドの合成
【化258】
製造例1で製造されたカルボン酸化合物(333mg、1.21mmol)、および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU、460mg、1.21mmol)を、ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.54ml、3.34mmol)、および、工程1で製造された3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-ニトロキノリン-4-イル)オキシ)アニリン(200mg、0.6mmol)を順次に加え、室温で、24時間、撹拌を行った。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った。次いで、分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(200mg、収率:56%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.9 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
【0358】
工程3:N-(4-((6-アミノ-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドの合成
【化259】
工程2で製造されたN-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-ニトロキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド(50mg、0.08mmol)を、エタノール(0.6ml)および水(0.3ml)に溶解した。次いで、鉄(14.2mg、0.25mmol)、および塩化アンモニウム(45.6mg、0.85mmol)を、室温で順次に加えた。温度を、90℃の温度に昇温し、5時間、撹拌を行った。反応終了後、残渣を、セライトパッドを用いて濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(41mg、収率:86%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.8 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.95 (dd, J = 2.0 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 6.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
【0359】
実施例180:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
【化260】
3-モルホリノプロパン酸(14.16mg、0.08mmol)、および、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU、33.8mg、0.08mmol)を、ジメチルホルムアミド(0.2ml)に溶解した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.03ml、0.21mmol)、および、実施例179で製造されたN-(4-((6-アミノ-7-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド(20mg、0.03mmol)を順次に加え、室温で、24時間以上、撹拌を行った。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)で精製して、表題の化合物(5mg、収率:24%、白色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d
6) δ 9.25 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 6.98-6.95 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.8Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 2H, DMSOと重複), 4.12 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.69 (m, 4H), 2.61 (bs, 4H)
【0360】
実施例181:N-(4-((7-アミノ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、製造例29の4-クロロ-6-メトキシ-7-ニトロキノリンを用いたこと以外は、実施例179に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(ピンク色の固体)を得た。
【化261】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.02 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H)
【0361】
実施例182:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(2-モルホリノアセトアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
【化262】
実施例181で製造されたN-(4-((7-アミノ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド、および、モルホリン-4-イル-酢酸を出発物質として用いたこと以外は、実施例180に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(収率:60%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.09 (s, 1H, NH), 10.18 (s, 1H, NH), 9.11 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H),7.63 (s,1H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (s,3H), 3.83 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 3.2 Hz, 4H)
【0362】
実施例183:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロパンアミド)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
【化263】
実施例181で製造されたN-(4-((7-アミノ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドを出発物質として用いたこと以外は、実施例180に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(収率:60%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.04 (s, 1H, NH), 10.66 (s, 1H, NH), 9.14 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H),7.60 (s, 1H), 7.37-7.36 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 6H)
【0363】
実施例184:N-(4-((7-アセトアミド-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
【化264】
実施例181で製造されたN-(4-((7-アミノ-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド、および無水酢酸を出発物質として用いたこと以外は、実施例180に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(収率:60%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.89 (s, 1H, NH), 9.50 (s, 1H, NH), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2,\ 2.0 Hz, 1H),7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)
【0364】
実施例185:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1:6-ブロモ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-7-メトキシキノリンの合成
【化265】
製造例30の6-ブロモ-4-クロロ-7-メトキシキノリン(400mg、1.46mmol)を、クロロベンゼン(10ml)に溶解した。次いで、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(461mg、2.930mmol)を順次に加え、140℃の温度で、一夜、撹拌を行った。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(220mg、収率:38%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35-8.32 (dd, J = 2.4 Hz, J = 10.4Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)
【0365】
工程2:4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-6-アミンの合成
【化266】
工程1で製造された6-ブロモ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-7-メトキシキノリン(100mg、0.25mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.3mg、0.002mmol)、および、rac-BINAP(4.7mg、0.007mmol)を混合した。混合物を、窒素ガス下、トルエン(3ml)に溶解した。4-(2-アミノエチル)モルホリン(0.04ml、0.30mmol)を加え、90℃の温度で、4時間、撹拌を行った。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(90mg、収率:81%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.28 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.51 (bs, 4H)
【0366】
工程3:4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-6-アミンの合成
【化267】
工程2で製造された4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-6-アミン(90mg、0.20mmol)を、エタノール(1.0ml)および水(0.5ml)に溶解した。次いで、鉄(34mg、0.60mmol)、および塩化アンモニウム(107mg、2.00mmol)を、室温で、順次に加えた。温度を80℃の温度に昇温し、2時間30分、撹拌を行った。反応終了後、反応混合物を、セライトパッドを用いて濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(63mg、収率:76%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.59 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 6.57-6.54 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.04 (s,3H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (bs, 4H)
【0367】
工程4:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドの合成
【化268】
製造例1のカルボン酸化合物(26mg、0.09mmol)、および、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU、37mg、0.09mmol)を、ジメチルホルムアミド(0.2ml)に溶解した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.04ml、0.26mmol)、および、工程3で製造された4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-6-アミン(20mg、0.04mmol)を順次に加え、室温で、24時間、撹拌を行った。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(16mg、収率:50%、黄色の固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.0 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H, DMSOと重複), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H),4.03 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.35 (bs, 2H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.51 (bs, 4H)
【0368】
実施例186:N-(3-フルオロ-4-((7-メトキシ-6-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程2の出発物質として、N-(3-アミノプロピル)モルホリンを用いたこと以外は、実施例185に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(黄色の固体)を得た。
【化269】
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.0 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00-7.96 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 2H, DMSOと重複), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38-3.34 (dd, J = 6.0 Hz, J = 11.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (bs, 4H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
【0369】
実施例187:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((2-モルホリノエチル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、6-ブロモ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-7-メトキシキノリンを用いたこと以外は、実施例185に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化270】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.87 (s, 1H, NH), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H),7.42-7.35 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.32-3.29 (m, 2H, H
2Oと重複), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (bs, 4H)
【0370】
実施例188:N-(3-フルオロ-4-((6-メトキシ-7-((3-モルホリノプロピル)アミノ)キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-6-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
工程1の出発物質として、6-ブロモ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-7-メトキシキノリンを用い、および、工程2の出発物質として、N-(3-アミノプロピル)モルホリンを用いたこと以外は、実施例185に記載と同様の合成経路を用いて、表題の化合物(白色の固体)を得た。
【化271】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.86 (s, 1H, NH), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H),7.40-7.34 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 6H), 1.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
【0371】
実験例1:RONチロシンキナーゼに対する酵素阻害活性の測定
RONに対する実施例の化合物の酵素阻害活性を測定するために、化合物のIC50値を、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を使用して測定した。
具体的には、まず、RON(Carna Bioscience)を、キナーゼアッセイバッファー(50mMのHEPES、pH7.5、1mMのEGTA、10mMのMgCl2、2mMのDTT、および0.01%Tween-20)で希釈して、最終反応濃度の2倍となる濃度(0.4nM)にした。希釈液を、1ウェルあたり5μlで、384ウェルプレートに加えた。各実施例の化合物を、100%DMSO中で1mMの濃度に調製し、10倍希釈によって段階的に8回希釈した。各化合物をキナーゼアッセイバッファーで希釈して、最終反応濃度の4倍の濃度にした。希釈液を、1ウェルあたり2.5μlで384ウェルプレートに加え、室温で15分、インキュベートした。
その後、0.25Mの濃度で調製したATP溶液(Sigma Aldrich)をキナーゼアッセイバッファーで希釈し、最終反応濃度の4倍の濃度(60μM)にした。チロシンペプチド基質(Perkin-Elmer)の希釈を、最終反応濃度の4倍となる濃度(400nM)となるように実施した。希釈液を、1ウェルあたり2.5μlで、384ウェルプレートに加えた。384ウェルプレートを、室温でインキュベートすることにより、反応を60分間進行させた。その後、EDTA(Sigma Aldrich)をTR-FRET検出バッファー(Perkin-Elmer)で希釈し、最終反応濃度の2倍となる濃度(20mM)にした。ユウロピウム含有ホスホチロシン抗体(Perkin-Elmer)の希釈を、希釈EDTA溶液で実施し、最終反応濃度の2倍となる濃度(4nM)して、RON反応の停止溶液を調製した。
停止溶液を、1ウェルあたり10μlで、384ウェルプレートに加えて、反応をクエンチし、室温で60分、インキュベーションを行った。次いで、384ウェルプレートをVictor X5(Perkin-Elmer)プレートリーダーで読み取った。ここで、励起波長は、340nmで、発光波長は、620nmおよび665nmであった。化合物のIC50値は、GraphPad Prism5プログラムを用いて求められ、その際、化合物濃度の関数として665nmの波長での発光エネルギーを表すことによって、IC50を導き出した。下記の表1に結果を示す。
【0372】
【0373】
表1に示すように、本発明による実施例の化合物のほとんどは、10nM以下のIC50値であり、RONキナーゼに対して優れた活性阻害効果を示すことが確認された。
【0374】
実験例2:RON活性化癌細胞株における実施例の化合物の細胞増殖阻害能の確認
RONが活性化されている癌細胞株KM12C(80015、KCLB、MEM+10%FBS)を、10μMの濃度の各実施例の化合物で処理し、その後、反応を48時間進行させた。反応終了の24時間後、20μlのMTS溶液(CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay、製品番号:G3581、Promega)を各ウェルに加え、5%CO2インキュベーターにおいて、37℃の温度で、4時間、インキュベーションを行った。次いで、化合物のIC50値を、Victor X5プレートリーダーを用いて、490nmの波長での吸光度を測定することによって、求めた。ここで、ポジティブコントロールとして、WO2008/058229A1の実施例1の化合物である、N-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを用いた。下記の表2に結果を示す
【0375】
【0376】
表2に示すように、実施例の化合物のほとんどは、ポジティブコントロールと比較して、RONが活性化されている癌細胞株KM12Cにおいて、優れた細胞増殖阻害能を示すことが確認された。
【0377】
実験例3:RON活性化癌細胞株における実施例の化合物の細胞殺傷効果の測定
RONが活性化されている癌細胞株KM12C(80015、KCLB、MEM+10%FBS)を、1×105個の細胞で、60mm2の各ディッシュに分注した。24時間後、培地交換を行いながら、ディッシュを、1μMまたは5μMの濃度の各実施例の化合物で処理し、次いで、反応を48時間進行させた。48時間後、1,500rpmで4分間、遠心分離を行い、細胞と細胞液を回収した。その後、トリパンブルー溶液(15250-061、Gibco)を使用して、生細胞と死細胞を定量し(n=2)、Excel-T検定を用いて、統計分析を実施した。ここで、ネガティブコントロールとして、溶媒(0.1%DMSO)のみを使用し、また、ポジティブコントロールとして、WO2008/058229A1の実施例1の化合物である、N-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを用いた。下記の表3に結果を示す
【0378】
【0379】
表3に示すように、実施例の化合物は、RONが活性化されている癌細胞株KM12Cにおいて、ポジティブコントロールと比較して、優れた細胞殺傷効果を有することが確認された。特に、実施例76、125、134、185、187、および188の化合物は、高い細胞殺傷効果を示した(
図1を参照)。
【0380】
実験例4:RON変異癌細胞株における実施例の化合物の細胞殺傷効果の測定
2つの結腸直腸癌細胞株、すなわち、変異したRON(Δ160)を発現する癌細胞株HT29(30038、KCLB、RPMI+10%FBS)、および、変異したRON(Δ155)を発現する癌細胞株SW620(CCL-227、ATCC、RPMI+10%FBS))のそれぞれを、1×105個の細胞で、60mm2の各ディッシュに分注した。24時間後、培地交換を行いながら、ディッシュを、1μMまたは5μMの濃度の各実施例の化合物で処理し、次いで、反応を48時間進行させた。48時間後、1,500rpmで4分間、遠心分離を行い、細胞と細胞液を回収した。その後、トリパンブルー溶液(15250-061、Gibco)を使用して、生細胞と死細胞を定量し(n=2)、Excel-T検定を用いて、統計分析を実施した。ここで、ネガティブコントロールとして、溶媒(0.1%DMSO)のみを使用し、また、ポジティブコントロールとして、WO2008/058229A1の実施例1の化合物である、N-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを用いた。下記の表4に結果を示す。
【0381】
【0382】
表4に示すように、変異RON(Δ160)を発現している癌細胞株HT29、および、変異RON(Δ155)を発現している癌細胞株SW620においても、ポジティブコントロールと比較して、実施例の化合物は、優れた細胞殺傷効果を示すことが確認された。特に、実施例76、125、134、185、187、および188の化合物は、RON活性癌細胞株だけでなく、RON変異癌細胞株においても、高い細胞殺傷効果を示した(
図2および
図3を参照)。
【国際調査報告】