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特表2022-543673短波赤外線領域における造影剤としてのアザ－ＢＯＤＩＰＹタイプのフルオロフォア化合物の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-13
(54)【発明の名称】短波赤外線領域における造影剤としてのアザ－ＢＯＤＩＰＹタイプのフルオロフォア化合物の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 49/00 20060101AFI20221005BHJP
G01N 33/483 20060101ALI20221005BHJP
G01N 21/64 20060101ALI20221005BHJP
【ＦＩ】
A61K49/00
G01N33/483 C
G01N21/64 F
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022507772
(86)(22)【出願日】2020-08-04
(85)【翻訳文提出日】2022-02-07
(86)【国際出願番号】 EP2020071865
(87)【国際公開番号】W WO2021023731
(87)【国際公開日】2021-02-11
(31)【優先権主張番号】19315089.3
(32)【優先日】2019-08-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】511148237
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ グルノーブル アルプス
(71)【出願人】
【識別番号】510148500
【氏名又は名称】ユニベルシテ ドゥ ブルゴーニュ
(71)【出願人】
【識別番号】501455677
【氏名又は名称】サントル・ナシオナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シアンティフィーク
(71)【出願人】
【識別番号】511074305
【氏名又は名称】インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル）
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】特許業務法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】サンセ，リュシー
(72)【発明者】
【氏名】ゴーゼ，クリスティーヌ
(72)【発明者】
【氏名】ボディオ，ユーエン
(72)【発明者】
【氏名】ビュセル，ブノワ
(72)【発明者】
【氏名】プリケット，ジャケ
(72)【発明者】
【氏名】ゴダール，アメリ
(72)【発明者】
【氏名】カロット，ガディール
(72)【発明者】
【氏名】ジョスラン，ベロニク
(72)【発明者】
【氏名】ル ゲベル，グザヴィエ
(72)【発明者】
【氏名】コール，ジャン－ラック
(72)【発明者】
【氏名】デナ，フランク
【テーマコード（参考）】
2G043
2G045
4C085
【Ｆターム（参考）】
2G043AA03
2G043BA16
2G043DA02
2G043EA01
2G045AA25
2G045CB01
2G045FA16
2G045FA37
4C085HH03
4C085KB56
4C085LL18
(57)【要約】
本発明は、１０００～１７００ｎｍの範囲の光学窓における造影剤としてのアザ－ＢＯＤＩＰＹフルオロフォア化合物の使用に関する。本発明はまた、注射システムと、該フルオロフォアまたは組成物と、を含むキット中の、該フルオロフォア化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤および／または溶媒を含む該組成物の造影剤としての使用、かつまた、生物学的標的（例えば、健康な細胞または腫瘍細胞、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）を特定するための方法に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉのフルオロフォア化合物の１０００～１７００ｎｍの範囲の光学窓における造影剤としての使用であって、【化1】
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一であるかまたは異なり、任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を表し、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、－ＮＲｃＲｄ基、ならびに任意選択でハロゲン、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択される基で置換されたＣ５～Ｃ７アリール基であり、
－Ｒ５およびＲ６が、同一であるかまたは異なり、水素；ハロゲン；アルデヒド、ケトン、カルボン酸またはエステル官能基を含むＣ１～Ｃ１５基；ニトリル；－ＳＯ３Ｎａ；任意選択でケトン、エステルまたは芳香族基で置換されたビニル基；アルキルまたは芳香族基で置換されたイミン；任意選択でアルキルまたは芳香族基で置換されたアルキン基；ＳＰｈ；芳香族カルコゲン（ＳｅＰｈ、ＴｅＰｈ）；アミド；任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を表し、
－任意選択でＲ３およびＲ５ならびに／またはＲ４およびＲ６が、共有結合され、一緒に、任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を形成し、
－ＲｃおよびＲｄが、同一であるかまたは異なり、水素、または線状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ３アルキル鎖を表し、
－ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なり、以下：
・好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される、ハロゲン、
・任意選択で１つ以上の芳香族またはヘテロ芳香族基を含み、好ましくは四級アンモニウム、硫酸、スルホン酸およびホスホン酸官能基から選択される１つ以上の親水性官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む、Ｃ１～Ｃ５０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基、
・任意選択で１つ以上の芳香族またはヘテロ芳香族基を含み、好ましくはアミン、カルボン酸、Ｎ－ヒドロスクシンイミド型の活性化エステル、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、スクアレート、およびより具体的にはジエチルスクアレート、マレイミド、チオール、イソチオシアネート、イソシアネート、オキサジアゾリルメチルスルホン、アジド、置換または非置換テトラジン、トリアゾール、トランスシクロオクチン、シクロオクチン、およびより具体的にはジベンゾシクロオクチンおよびビシクロノニン、ならびにＰＰｈ２ＡｕＣｌ錯体から選択される１つ以上の生体共役官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む、Ｃ１～Ｃ５０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基、
・任意選択で１つ以上の芳香族もしくはヘテロ芳香族基を含み、好ましくは１つ以上の生体共役官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む、Ｃ１～Ｃ５０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基を介して共有結合した生物学的ベクター、
・キレート剤および金属で形成された、治療目的の金属錯体、
・キレート剤および放射性金属で形成された、放射性金属錯体、または
・流体力学的直径が、１０ｎｍ未満の分子、環状または線状ペプチド、抗体、抗体フラグメント、ナノボディ、アフィボディ、アプタマー、短鎖ＤＮＡもしくはＲＮＡ配列、糖、多糖類、アミノ酸、ビタミン、ＡＭＤ３１００タイプの分子、ＰＳＭＡリガンド、ステロイド、脂肪酸、ポリアミン、ポリフェノール、ＤＮＡ塩基またはカフェイン誘導体を表す、使用。
【請求項2】
前記フルオロフォア化合物が、式Ｉの化合物から選択され、式中、Ｒ５およびＲ６が、水素である、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記フルオロフォア化合物が、式Ｉの化合物から選択され、式中、Ｒ１およびＲ２が、同一であるかまたは異なり、－ＮＲｃＲｄ基、ならびに任意選択でハロゲン、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された基で置換されたＣ５～Ｃ７アリール基を表す、先行請求項のいずれかに一項に記載の使用。
【請求項4】
前記フルオロフォア化合物が、式Ｉの化合物から選択され、式中、Ｒ１および／またはＲ２は、好ましくはパラ位にある－ＮＲｃＲｄ基で置換されたフェニル基を表す、先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項5】
前記フルオロフォア化合物が、式Ｉの化合物から選択され、式中、ＲａおよびＲｂが、同一であるかまたは異なり、ハロゲン、好ましくフッ素から、以下の式の親水性基から、【化2】
以下の式の生体共役官能基を含む群から、
【化3】
－ＮＨ２および－Ｓｉ（ＯＭｅ）３、
【化4】
などの生物学的ベクターを含む群から、
ＰＰｈ２－Ａｕ（Ｉ）、ＰＰｈ２－Ｐｔ（ＩＩ）、ＰＰｈ２－Ｐｔ（ＩＶ）、フネイルピリジン（ｐｈｎｅｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ）－Ａｕ（ＩＩＩ）から、
ＤＯＴＡ－Ｉｎ（ＩＩＩ）、ＤＯＴＡＧＡ－Ｉｎ（ＩＩＩ）、ＮＯＤＡＧＡ－Ｃｕ（ＩＩ）、ＮＯＤＡＧＡ－Ｇａ（ＩＩＩ）から、または
αｖβ３インテグリン標的ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ニューロピリン標的ＡＴＷＬＰＰＲ、抗ＣＤ４４、チオグルコース、過アセチル化チオグルコース、葉酸、ＡＭＤ３１００タイプのリガンド、ＰＳＭＡリガンド、スペルミン、スペルミジン、カダベリン、プトレシン、レスベラトロール、ＤＮＡ塩基、カフェイン、およびプロゲステロンから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項6】
前記フルオロフォア化合物が、式ＩＩのフルオロフォア化合物から選択され、【化5】
式中、
－Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄが、上記の定義を有し、
－ＲｅおよびＲｆが、同一であるかまたは異なり、水素、ハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮからの少なくとも１つの基を表す、先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項7】
前記フルオロフォア化合物が、式ＩまたはＩＩの化合物から選択され、式中、ＲｃおよびＲｄが、－ＣＨ３である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項8】
前記フルオロフォア化合物が、薬学的に許容される賦形剤および／または溶媒をさらに含む組成物に含まれる、先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項9】
前記組成物が、４～１０、好ましくは６～８の範囲での、または７．４のｐＨを有する、先行請求項に記載の使用。
【請求項10】
前記フルオロフォア化合物が、カプセル化されている、先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項11】
注射システムと、上記で定義される式ＩまたはＩＩのフルオロフォア化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤および／または溶媒を含む組成物と、を含む、キット。
【請求項12】
少なくとも以下の工程：－採取または培養した試料の細胞を、上記で定義される式ＩまたはＩＩのフルオロフォア化合物を含む組成物で標識する工程、
－好ましくは顕微鏡、フローサイトメトリー、蛍光反射（２Ｄまたは３Ｄ）による光学イメ－ジング、光学プローブにより、１０００～１７００ｎｍの前記光学窓において蛍光を測定する工程、および
－標的細胞を同定する工程、を含む、生物学的標的のインビトロ同定のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、光学イメージングの技術分野および造影剤の分野に属し、より具体的には、超遠赤外線に対応する１０００～１７００ｎｍの波長範囲で発光することができる有機造影剤の分野に属する。
【0002】
本発明は、１０００～１７００ｎｍの光学窓における、アザ－ＢＯＤＩＰＹフルオロフォア化合物の造影剤としての使用に関する。本発明はまた、注射システムと、該フルオロフォアまたは組成物と、を含む、キット中の、該フルオロフォア化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤および／または溶媒を含む該組成物の造影剤としての使用、かつまた、生物学的標的（健康な細胞もしくは腫瘍細胞、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、脂質、またはその他の動物もしくは植物の生物学的標的部分など）のインビトロまたはインビボでの同定の方法に関する。
【0003】
説明では、（［ ］）の間の参照は、実施例の最後にある参考文献一覧を参照している。
【背景技術】
【0004】
光学イメージングは、９００～１７００ｎｍの検出範囲（ＮＩＲ ＩＩまたはＳＷＩＲ（Ｓｈｏｒｔ Ｗａｖｅ Ｉｎｆｒａｒｅｄ）と呼ばれる超遠赤外線に対応する範囲）の高感度カメラの登場により、新たなブームを経験している。この検出範囲は、および／またはより高い解像度および感度とともに、理論的には組織のより深い位置にある蛍光シグナルの観察が可能なるので（ＮＩＲ Ｉイメージングと比較して）、光学イメージングにおいて特に興味深い。Ｂｒｕｎｓ ｅｔ ａｌ、Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ、Ｔｈｉｍｓｅｎ
ｅｔ ａｌ［１］の論文に記載されているこれらの観察は、この光学範囲の組織の自家蛍光が低いために可能である。
ｅｔ ａｌ［１］の論文に記載されているこれらの観察は、この光学範囲の組織の自家蛍光が低いために可能である。
【0005】
１０００ｎｍ未満では、例えば、シアニンの範囲、Ａｌｅｘａ、Ａｔｔｏ、ＢＯＤＩＰＹ、ＤｙＬｉｇｈｔ、ローダミン、フルオレセイン、インドシアニングリーンなど、多くの有機分子が造影剤として記載されている。さらに、これらの光学範囲での光学イメージングで使用できるＱＤＯＴなどの無機化合物がある。１０００～１７００ｎｍの光学範囲の「可視」化合物には、１０００ｎｍ未満の光学範囲と比較して、分解能および検出深度を向上させる光学範囲で発光するという利点がある。
【0006】
これらの新しいカメラおよび１０００～１７００ｎｍの波長に適合したさまざまな光学ツール（レンズなど）の出現により、適合した造影剤の開発が必要になっている。
【0007】
したがって、これらの新しいツールで使用できる造影剤を特定すること、したがって、観察される画像の品質を大幅に向上させ、標的細胞（例えば腫瘍）をより簡単に特定し、マルチ蛍光分析での検出範囲を広げることが本当に必要である。
【0008】
単独で、カプセル化され、または目的の分子（例えば、抗体または生物学的リガンド）もしくは目的の細胞（例えば、マクロファージまたは幹細胞）に移植されて、１０００～１７００ｎｍの検出範囲で発光することができるフルオロフォア化合物のクラスを本出願者が特定し、アザ－ＢＯＤＩＰＹと名付けたことは、本出願者の功績によるものである。
【0009】
本発明による造影剤の使用により、チューブ内、インビトロ、インビボまたはエクスビ
ボでの生物学的標的の分布を追跡することも可能になる。
ボでの生物学的標的の分布を追跡することも可能になる。
【0010】
他の利点は、例示として与えられ、限定的ではない添付の図によって示される以下の実施例を読むことで当業者に明らかになり得る。
【発明の概要】
【0011】
本発明は、式Ｉのフルオロフォア化合物の１０００～１７００ｎｍの範囲の光学窓における造影剤としての使用であって、
式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン－ＣＦ３および－ＣＮから選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を表し、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは、－ＮＲｃＲｄ基、ならびに任意選択でハロゲン、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択される基で置換されたＣ５～Ｃ７アリール基であり、
－Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、水素；ハロゲン；アルデヒド、ケトン、カルボン酸またはエステル官能基を含むＣ１～Ｃ１５基；ニトリル；－ＳＯ３Ｎａ；任意選択でケトン、エステルまたは芳香族基で置換されたビニル基；アルキルまたは芳香族基で置換されたイミン；任意選択でアルキルまたは芳香族基で置換されたアルキン基；ＳＰｈ；芳香族カルコゲン（ＳｅＰｈ、ＴｅＰｈ）；アミド；任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を表し、
－任意選択でＲ３およびＲ５ならびに／またはＲ４およびＲ６は、共有結合され、一緒に、任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を形成し、
－ＲｃおよびＲｄは、同一であるかまたは異なり、水素、または線状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ３アルキル鎖を表し、
－ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なり、以下：
・好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される、ハロゲン、
・任意選択で１つ以上の芳香族またはヘテロ芳香族基を含み、好ましくは四級アンモニウム、硫酸、スルホン酸およびホスホン酸官能基から選択される１つ以上の親水性官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む、Ｃ１～Ｃ５０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基、
・任意選択で１つ以上の芳香族またはヘテロ芳香族基を含み、好ましくは、アミン、カルボン酸、Ｎ－ヒドロスクシンイミド型の活性化エステル、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、スクアレート、およびより具体的にはジエチルスクアレート、マレイミド、チオール、イソチオシアネート、イソシアネート、オキサジアゾリルメチルス
ルホン、アジド、置換もしくは非置換テトラジン、トリアゾール、トランスシクロオクチン、シクロオクチン、およびより具体的にはジベンゾシクロオクチン、ビシクロノニン、ならびにＰＰｈ２ＡｕＣｌ錯体から選択される１つ以上の生体共役官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む、Ｃ１～Ｃ５０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基、
・好ましくは上記で定義された１つ以上の生体共役官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む、Ｃ１～Ｃ５０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基を介して共有結合した生物学的ベクター、
・キレート剤および金属で形成された、治療目的の金属錯体、
・キレート剤および放射性金属で形成された、放射性金属錯体、または
・流体力学的直径が１０ｎｍ未満の分子、環状もしくは線状ペプチド、抗体、抗体フラグメント、ナノボディ、アフィボディ、アプタマー、短鎖ＤＮＡもしくはＲＮＡ配列、糖、多糖類、アミノ酸、ビタミン、ＡＭＤ３１００タイプの分子、ＰＳＭＡリガンド、ステロイド（例えばプロゲステロン）、脂肪酸（例えばＣ４～Ｃ３６）、ポリアミン（例えばＣ４～Ｃ１４）、ポリフェノール、ＤＮＡ塩基またはカフェイン誘導体を表す、使用に関する。
【化1】
式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン－ＣＦ３および－ＣＮから選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を表し、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは、－ＮＲｃＲｄ基、ならびに任意選択でハロゲン、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択される基で置換されたＣ５～Ｃ７アリール基であり、
－Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、水素；ハロゲン；アルデヒド、ケトン、カルボン酸またはエステル官能基を含むＣ１～Ｃ１５基；ニトリル；－ＳＯ３Ｎａ；任意選択でケトン、エステルまたは芳香族基で置換されたビニル基；アルキルまたは芳香族基で置換されたイミン；任意選択でアルキルまたは芳香族基で置換されたアルキン基；ＳＰｈ；芳香族カルコゲン（ＳｅＰｈ、ＴｅＰｈ）；アミド；任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を表し、
－任意選択でＲ３およびＲ５ならびに／またはＲ４およびＲ６は、共有結合され、一緒に、任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を形成し、
－ＲｃおよびＲｄは、同一であるかまたは異なり、水素、または線状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ３アルキル鎖を表し、
－ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なり、以下：
・好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される、ハロゲン、
・任意選択で１つ以上の芳香族またはヘテロ芳香族基を含み、好ましくは四級アンモニウム、硫酸、スルホン酸およびホスホン酸官能基から選択される１つ以上の親水性官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む、Ｃ１～Ｃ５０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基、
・任意選択で１つ以上の芳香族またはヘテロ芳香族基を含み、好ましくは、アミン、カルボン酸、Ｎ－ヒドロスクシンイミド型の活性化エステル、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、スクアレート、およびより具体的にはジエチルスクアレート、マレイミド、チオール、イソチオシアネート、イソシアネート、オキサジアゾリルメチルス
ルホン、アジド、置換もしくは非置換テトラジン、トリアゾール、トランスシクロオクチン、シクロオクチン、およびより具体的にはジベンゾシクロオクチン、ビシクロノニン、ならびにＰＰｈ２ＡｕＣｌ錯体から選択される１つ以上の生体共役官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む、Ｃ１～Ｃ５０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基、
・好ましくは上記で定義された１つ以上の生体共役官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む、Ｃ１～Ｃ５０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基を介して共有結合した生物学的ベクター、
・キレート剤および金属で形成された、治療目的の金属錯体、
・キレート剤および放射性金属で形成された、放射性金属錯体、または
・流体力学的直径が１０ｎｍ未満の分子、環状もしくは線状ペプチド、抗体、抗体フラグメント、ナノボディ、アフィボディ、アプタマー、短鎖ＤＮＡもしくはＲＮＡ配列、糖、多糖類、アミノ酸、ビタミン、ＡＭＤ３１００タイプの分子、ＰＳＭＡリガンド、ステロイド（例えばプロゲステロン）、脂肪酸（例えばＣ４～Ｃ３６）、ポリアミン（例えばＣ４～Ｃ１４）、ポリフェノール、ＤＮＡ塩基またはカフェイン誘導体を表す、使用に関する。
【0012】
有利には、フルオロフォア化合物は、塩または薬学的に許容される塩の形態であり得る。
【0013】
本発明の文脈において、「光学窓」は、波長範囲を意味する。本発明による造影剤として使用されるフルオロフォアは、１０００～１７００ｎｍ、好ましくは１０００～１３００ｎｍ、さらにより好ましくは１０００～１１００ｎｍの範囲の光学窓において発光することができる。
【0014】
「生物学的標的」とは、健康なまたは病理細胞、細胞小器官、例えばタンパク質、脂質、ＤＮＡ／ＲＮＡなどの動物または植物細胞の成分だけでなく、抗体、細胞外マトリックスの成分、または生体液の成分を意味する。
【0015】
「造影剤」とは、人為的にコントラストを増加させ、自然にコントラストが低いまたはコントラストがない、したがって、その環境下で区別するのが困難な、解剖学的構造（例えば、臓器）または病理学的構造（例えば、腫瘍）の視覚化を可能にする分子または物質を意味する。本発明の文脈において、造影剤は、ＮＩＲ ＩＩまたはＳＷＩＲとも呼ばれる超遠赤外線に属する１０００ｎｍ～１７００ｎｍの範囲で発光する。
【0016】
「ＢＯＤＩＰＹ」は、ホウ素－ジピロメテン単位を含む化合物であり、狭い蛍光を高い量子収率で発光する特性を有する、主に強力なＵＶ吸収色素として知られている。それらはすべて、４，４－ジフルオロ－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセンに由来する。
【化2】
【0017】
「アザ－ＢＯＤＩＰＹ」とは、８位に窒素原子を含むＢＯＤＩＰＹ化合物を意味する。
【化3】
【0018】
本発明の目的のために、「脂肪族」は、非芳香族基を意味する。脂肪族基は、環状であり得る。脂肪族基は、ヘキサンのように飽和していても、ヘキセンおよびヘキシンのように不飽和であってもよい。開鎖基（直鎖または分枝状にかかわらず）は、どのタイプの環も含まないため、脂肪族である。脂肪族基は、単結合（アルカン）によって結合した飽和（アルカン）、または二重結合（アルケン）もしくは三重結合（アルキン）を有する不飽和であってもよい。「ヘテロ脂肪族」基は、酸素、窒素、リン、および硫黄が最も一般的である１つ以上のヘテロ原子を有する脂肪族基である。
【0019】
「誘導体」という用語は、１つ以上の化学反応によって親化合物から作製された化合物または分子を指す。
【0020】
一般に、「最終的に」または「任意選択的に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、「置換された」または「非置換の」という用語、および本発明の式に含有される置換基は、所与の構造内の水素ラジカルを特定の置換基のラジカルで置き換えることを指す。所与の構造内の複数の位置が、所与の基から選択される複数の置換基によって置き換えられ得る場合、置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許可されているすべての置換基を含むことを意図している。
【0021】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、線状および分枝状アルキル基を指す。同様の取り決めが、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般的な用語に適用される。例示的なアルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシルなどが含まれ、これらはまた、１つ以上の置換基を有し得る。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテニル－２－１－イルなどが含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、２－プロピニル（プロパルギ１）、１－プロピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0022】
本明細書で使用される場合、「任意選択で１つ以上のヘテロ原子を含む」という用語は、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される主鎖ヘテロ原子を有するか、またはそれに含まれる基を指す。
【0023】
一般に、本明細書で使用される場合、「不飽和の」という用語は、分子構造が１つ以上の炭素－炭素二重結合または三重結合を含有する基を指す。
【0024】
一般に、本明細書で使用される場合、「芳香族基」、「芳香族環もしくは芳香族複素環」または「アリール」もしくは「ヘテロアリール」という用語は、単環式もしくは多環式不飽和、安定した、置換もしくは非置換炭化水素基を指し、好ましくは３～１４個の炭素原子を有し、芳香族性に関するＨｕｃｋｅｌ則を満たす少なくとも１つの環を含む。芳香
族基の例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、およびアントラシルが含まれるが、これらに限定されない。
族基の例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、およびアントラシルが含まれるが、これらに限定されない。
【0025】
一般に、本明細書で使用される場合、「環状」とは、置換または非置換であり、任意選択で１つ以上のヘテロ原子を含む、主鎖内または側鎖上の３～８員の環状フラグメントを指す。そのようなヘテロアリール基の例には、以下：ピリジニル、チアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンズアゼピニル、チアナフタレニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、チアントレン、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ｓ－トリアゾリニル、オキサゾリル、およびチオフラニルが含まれるが、これらに限定されない。
【0026】
一般に、「独立して」という用語は、これらの用語が参照する置換基、原子、または基が、互いに独立して変数のリストから選択されるという事実を指す（すなわち、それらは同一であるかまたは異なり得る）。
【0027】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素から選択される原子を指す。
【0028】
「生体共役官能基」は、本発明の化合物が目的の分子、より具体的には生物学的関心の分子、好ましくは生物学的ベクターに共有結合することを可能にする化学官能基として定義される。そのような官能基の例には、これらに限定されないが、アミン、カルボン酸、Ｎ－ヒドロスクシンイミドタイプの活性化エステル、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、スクアレート官能基、より具体的には、ジエチルスクアレート、マレイミド、チオール、イソチオシアネート、イソシアネート、オキサジアゾリルメチルスルホン、アジド、置換または非置換テトラジン、トリアゾール、トランス－シクロオクチン、シクロオクチンタイプ官能基、より具体的にはジベンゾシクロオクチン、ビシクロノニンおよびＰＰｈ２ＡｕＣｌ錯体がある。
【0029】
「生物学的ベクター」とは、任意のカプセル化システム、または共有結合した、または生体共役官能基を介さない特定の生物学的標的の認識を可能にする任意のリガンドを意味する。
【0030】
「キレート剤」とは、イオンを恒久的に固定して錯体を形成する性質を有する任意の化学物質、より具体的には金属カチオンを意味する。これには、環状かどうかにかかわらず、ポリアミンファミリーのキレート剤を含み得る。
【0031】
「放射性金属」とは、例えばガリウム－６８またはフッ素－１８などのガンマまたはベータ＋放射線、またはルテチウム－１７７またはアクチニウム－２２５などのベータ－放射線またはアルファ放射線を放出する放射性金属を意味する。
【0032】
「治療目的の金属錯体」とは、それ自体で、または外部もしくは内部刺激による活性化後に、治療特性を有する原子を含む任意の錯体を意味する。それは、例えば、ＰＲ２Ｍ（Ｍ＝Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩＩ）、Ａｕ（Ｉ）または（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｔ（ＩＶ）、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ））（Ｒ＝アルキル、アリール、ヘテロアリール、好ましくはトリアザホスファダマンタン）、カルベン－Ｍ（Ｍ＝Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩＩ）、Ａｕ（Ｉ）または（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｔ（ＩＶ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ））、フェニルピリジン－Ｍ（Ｍ＝Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｒｅ（Ｖ）、Ａｕ（ＩＩ）、Ｐｔ（ＩＶ）、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｒｅ（Ｖ）、Ｒｅ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ））、ポリピリジン（Ｍ＝Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｒｅ（Ｖ）、Ｒｅ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ））Ｓ－Ｍ（Ｍ＝Ａｕ（Ｉ）、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、アルキンＡｕ（Ｉ）、ジチオカルバメート－Ｍ（Ｍ＝Ａｕ（Ｉ）、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、キノリン－Ｍ（Ｍ＝Ｇａ、Ｆｅ）、η３－アレーン－Ｍ（Ｍ＝Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｍｏ（ＩＩＩ））、メタロセン－Ｍ（Ｍ＝Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｒｈ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｔａ（ＩＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ））、サレンおよびサラン－Ｍ（Ｍ＝Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）、マロン酸誘導体－Ｍ（Ｍ＝Ｐｔ（ＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ））、エチレンジアミン－Ｍ（Ｍ＝Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ））、ベンズアルジミン－Ｍ（Ｍ＝Ｒｕ（ＩＩ）、Ｒｈ（ＩＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ））から選択される錯体であり得る。
【0033】
同様に、「放射性金属錯体」とは、放射性金属原子を含む任意の錯体を意味する。錯体は、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＮＯＴＡ、ＤＦＯ、サルコファジン、架橋サイクラム、サラン、サレン、ＨＢＥＤ、ビピリジンタイプのポリピリジン、ターピリジン、フェナントロリン、ホスフィンまたはジホスフィンポリピリジン、カルベン、アレーン、シクロペンタジエン、アルキン、チオレート、フェニルピリジン、フェニルトリアゾール、から選択されるキレート剤、およびＧａ６８、Ｇａ６７、ＡｌＦ１８、Ｉｎ１１１、Ｚｒ８９、Ｓｃ４３、Ｓｃ４４、Ｓｍ１５３、Ｃｕ６１、Ｃｕ６４、Ｃｏ５５、Ｃｏ５７、Ｔｂ１５２、Ｔｂ１５７、Ｒｕ１０３、Ｒｕ９７、Ｒｕ９５、Ｏｓ１９１ Ａｕ１９８、Ａｕ１９９、Ｔｉ４５、Ｐｔ１９５、Ｐｔ１９３、Ｐｄ１００、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８から選択される放射性金属で構成され得る。錯体は、例えば、ＤＯＴＡＧＡ－１１１Ｉｎなどのセラノスティック適用の場合、例えば、ＤＯＴＡまたはＮＯＤＡＧＡタイプと、Ｌｕ１７７、Ｙ９０、Ａｃ２２５、Ｐｂ２１２、Ｂｉ２１２、Ｅｂ１０９、Ｙｔ１６１、Ｓｃ４７、Ｃｕ６７、Ｔｂ１６１、Ｏｓ１９１、Ｐｔ１９５、Ｐｔ１９３、Ａｕ１９９、Ｐｄ１０３、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３から選択されるＰＥＴ／ＳＰＥＣＴおよび光学イメージングまたはその他において検出可能なバイモーダルプローブを得るためにＧａ６８およびＩｎ１１１から選択される放射性金属と、で構成され得る。
【0034】
当業者によって理解されるように、構成成分の量、分子量、反応条件などの特性などを表すものを含むすべての数値は近似値であり、すべての場合において「約」という用語によって変更され得ると理解される。これらの値は、以下の説明の教示を使用する当業者が求める特性に応じて変化し得る。また、これらの値には、それぞれの試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる固有の変動性が含まれていることも理解される。
【0035】
当業者はまた、メンバーが同じ方法で一緒に分類される場合、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ
群において、本発明は、リストされた群全体だけでなく、群の各メンバーを個別に、および主要群の可能な下位群のすべてを包含することを容易に認識するであろう。さらに、すべての実際上では、本発明は、主要群だけでなく、群メンバーのうちの１つ以上が不在の主要群も包含する。したがって、本発明は、列挙された群の１つ以上のメンバーの明示的な除外を提供する。したがって、保留は、開示のカテゴリーまたは実施形態のうちのいずれかに適用され得、それにより、列挙された要素、種、または実施形態のうちの１つ以上は、例えば、明示的な消極的な限定で使用される場合、そのようなカテゴリーまたは実施形態から除外され得る。
群において、本発明は、リストされた群全体だけでなく、群の各メンバーを個別に、および主要群の可能な下位群のすべてを包含することを容易に認識するであろう。さらに、すべての実際上では、本発明は、主要群だけでなく、群メンバーのうちの１つ以上が不在の主要群も包含する。したがって、本発明は、列挙された群の１つ以上のメンバーの明示的な除外を提供する。したがって、保留は、開示のカテゴリーまたは実施形態のうちのいずれかに適用され得、それにより、列挙された要素、種、または実施形態のうちの１つ以上は、例えば、明示的な消極的な限定で使用される場合、そのようなカテゴリーまたは実施形態から除外され得る。
【0036】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、１つ以上の幾何学的、光学的、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロピック、立体異性体、互変異性、立体構造または特定のアノマー形態で存在し得る化合物を指す。シス型およびトランス型；ＥおよびＺの形態；ｃ、ｔおよびｒの形態；ｃ、ｔおよびｒの形態；エンドおよびエキソの形態；Ｒ、Ｓおよびメソの形態；ＤおよびＬの形態；ｄおよびｌの形態；（＋）および（－）の形態；ケト、エノールおよびエノラートの形態；シンおよびアンチの形態；シンクリナルおよびアンチクリナルの形態；αおよびβの形態；アキシャルおよびエクアトリアルの形態；舟型、イス型、ねじれ型、シェル型、半イス型、ならびにそれらの組み合わせに限定される異性体の例は、以下、集合的に「異性体」（または「異性型」）と呼ぶ。本開示において、「異性体」という用語は、構成が異なり、異なる線状式［２］によって記述される構造異性体または構成異性体を除外する。
【0037】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｃ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を表し得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択される少なくとも１つの基で置換され得る。
【0038】
フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、－ＮＲｃＲｄ基、ならびに任意選択でハロゲン、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された基で置換されたＣ５～Ｃ７アリール基である。好ましくはそれがＣ６アリール基である場合、－ＮＲｃＲｄ基はパラ位にある。
【0039】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され、式中、Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なる。Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；ハロゲン；アルデヒド、ケトン、カルボン酸またはエステル官能基を含むＣ１～Ｃ１５基；ニトリル；－ＳＯ３Ｎａ；任意選択でケトン、エステルまたは芳香族基で置換されたビニル基；アルキルまたは芳香族基で置換されたイミン；任意選択でアルキルまたは芳香族基で置換されたアルキン基；ＳＰｈ；芳香族カルコゲン（ＳｅＰｈ、ＴｅＰｈ）；アミド；任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を表す。好ましくはＲ５およびＲ６は、水素または－ＳＯ３Ｎａである。
【0040】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され、式中、ＲｃおよびＲｄは、同一であるかまたは異なる。ＲｃおよびＲｄは、独立して水素または線状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ３アルキル鎖を表し得る。好ましくは－ＮＲｃＲｄは、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＥｔ２、－ＮＰｒ２を含む群から選択され、－ＮＭｅ２が好ましい。
【0041】
有利には、Ｒ３およびＲ５ならびに／またはＲ４およびＲ６は共有結合し、一緒に、任意選択でハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選
択される少なくとも１つの基で置換され得る、Ｃ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を形成し得る。
択される少なくとも１つの基で置換され得る、Ｃ５～Ｃ７アリールまたはヘテロアリール基を形成し得る。
【0042】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【0043】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、－ＮＲｃＲｄ基、ならびに任意選択でハロゲン、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３および－ＣＮから選択された基によって置換されるＣ５～Ｃ７アリール基を表す。好ましくは、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、Ｒ１および／またはＲ２は、好ましくはパラ位にある－ＮＲｃＲｄ基で置換されたフェニル基を表す。
【0044】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂが同一であるかまたは異なる。ＲａおよびＲｂは、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表し得る。
【0045】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なる。ＲａおよびＲｂは、Ｃ１～Ｃ５０、好ましくはＣ２～Ｃ３０脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基を表し得、任意選択で１つ以上の芳香族またはヘテロ芳香族基を含み、好ましくは四級アンモニウム、硫酸塩、スルホン酸塩およびホスホン酸塩官能基から選択される１つ以上の親水性官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む。
【0046】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なる。ＲａおよびＲｂは、Ｃ１～Ｃ５０、好ましくはＣ５～Ｃ３０、脂肪族またはヘテロ脂肪族、線状または分枝状、飽和または不飽和基を表し得、任意選択で１つ以上の芳香族またはヘテロ芳香族基を含み、好ましくはアミン、カルボン酸、Ｎ－ヒドロスクシンイミド型の活性化エステル、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、スクアレート、およびより具体的にはジエチルスクアレート、マレイミド、チオール、イソチオシアネート、イソシアネート、オキサジアゾリルメチルスルホン、アジド、置換もしくは非置換テトラジン、トリアゾール、トランスシクロオクチン、シクロオクチン、およびより具体的にはジベンゾシクロオクチン、ビシクロノニン、ならびにＰＰｈ２ＡｕＣｌ錯体から選択される１つ以上の生体共役官能基の形態で、Ｏ、Ｎ、Ｐおよび／またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含む。
【0047】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なる。ＲａおよびＲｂは、上で定義されたような生体共役官能基を含む基を介して共有結合された生物学的ベクターを表し得る。
【0048】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され、式中、ＲａまたはＲｂは、同一であるかまたは異なり、ボロセラピー（ホウ素中性子捕捉療法、すなわちＢＮＣＴ）においてセラノスティクス活性を得るために、１０ＢＳＨ（ホウ素１０に富む、Ｎａ２Ｂ１２Ｈ１１ＳＨまたはナトリウムボロカプテート）を含む。
【0049】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なる。ＲａおよびＲｂは、治療目的のための金属錯体、好ましくは式ＰＲ２Ｍ（式中、Ｍは、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩＩ）、Ａｕ（Ｉ）または（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｔ（ＩＶ）、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）
、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）を含む群から選択される金属であり、Ｒは、Ｃ１～１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、好ましくはトリアザホスファダマンタン、カルベン－Ｍ（Ｍは、Ｍ＝Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩＩ）、Ａｕ（Ｉ）または（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｔ（ＩＶ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）を含む群から選択される金属である）、フェニルピリジン－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｒｅ（Ｖ）、Ｒｅ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）を含む群から選択される金属である）、ポリピリジン－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｒｅ（Ｖ）、Ｒｅ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）からなる群から選択される金属である）、Ｓ－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（Ｉ）、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、アルキン－Ａｕ（Ｉ）からなる群から選択される金属である）、ジチオカルバメート－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（Ｉ）、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）を含む群から選択される金属である）、キノリン－Ｍ（Ｍは、Ｇａ、Ｆｅを含む群から選択される金属である）、η３－アレーン－Ｍ（Ｍは、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｍｏ（ＩＩＩ）を含む群から選択される金属である）、メタロセン－Ｍ（Ｍは、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｒｈ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｔａ（ＩＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）を含む群から選択される金属である）、サレンおよびサラン－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）からなる群から選択される金属である）、マロネート誘導体－Ｍ（Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）からなる群から選択される金属である）、エチレンジアミン－Ｍ（Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）からなる群から選択される金属である）、ベンザルジミン－Ｍ（Ｍは、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｒｈ（ＩＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）からなる群から選択される金属である）である）の錯体から選択される金属錯体を表す。
、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）を含む群から選択される金属であり、Ｒは、Ｃ１～１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、好ましくはトリアザホスファダマンタン、カルベン－Ｍ（Ｍは、Ｍ＝Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩＩ）、Ａｕ（Ｉ）または（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｔ（ＩＶ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）を含む群から選択される金属である）、フェニルピリジン－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｒｅ（Ｖ）、Ｒｅ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）を含む群から選択される金属である）、ポリピリジン－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｒｅ（Ｖ）、Ｒｅ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）からなる群から選択される金属である）、Ｓ－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（Ｉ）、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、アルキン－Ａｕ（Ｉ）からなる群から選択される金属である）、ジチオカルバメート－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（Ｉ）、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）を含む群から選択される金属である）、キノリン－Ｍ（Ｍは、Ｇａ、Ｆｅを含む群から選択される金属である）、η３－アレーン－Ｍ（Ｍは、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｍｏ（ＩＩＩ）を含む群から選択される金属である）、メタロセン－Ｍ（Ｍは、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｒｈ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｔａ（ＩＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）を含む群から選択される金属である）、サレンおよびサラン－Ｍ（Ｍは、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）からなる群から選択される金属である）、マロネート誘導体－Ｍ（Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）からなる群から選択される金属である）、エチレンジアミン－Ｍ（Ｍは、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＩ）からなる群から選択される金属である）、ベンザルジミン－Ｍ（Ｍは、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｒｈ（ＩＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）からなる群から選択される金属である）である）の錯体から選択される金属錯体を表す。
【0050】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なる。ＲａおよびＲｂは、キレート剤および放射性金属によって形成された放射性金属錯体を表し得る。錯体は、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＮＯＴＡ、ＤＦＯ、サルコファジン、架橋サイクラム、サラン、サレン、ＨＢＥＤ、ビピリジン、ターピリジン、フェナントロリン、ホスフィンまたはジホスフィン、カルベン、アレーン、シクロペンタジエン、アルキン、チオレート、フェニルピリジン、フェニルトリアゾールから選択されるキレート剤、およびＧａ６８、Ｇａ６７、ＡｌＦ１８、Ｉｎ１１１、Ｚｒ８９、Ｓｃ４３、Ｓｃ４４、Ｓｍ１５３、Ｃｕ６１、Ｃｕ６４、Ｃｏ５５、Ｃｏ５７、Ｔｂ１５２、Ｔｂ１５７、Ｒｕ１０３、Ｒｕ９７、Ｒｕ９５、Ｏｓ１９１ Ａｕ１９８、Ａｕ１９９、Ｔｉ４５、Ｐｔ１９５、Ｐｔ１９３、Ｐｄ１００、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８から選択される放射性金属で構成され得る。錯体は、セラノスティック適用の場合、例えば、ＤＯＴＡまたはＮＯＤＡＧＡタイプと、Ｌｕ１７７、Ｙ９０、Ａｃ２２５、Ｐｂ２１２、Ｂｉ２１２、Ｅｂ１０９、Ｙｔ１６１、Ｓｃ４７、Ｃｕ６７、Ｔｂ１６１、Ｏｓ１９１、Ｐｔ１９５、Ｐｔ１９３、Ａｕ１９９、Ｐｄ１０３、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３から選択されるＰＥＴ／ＳＰＥＣＴおよび光学イメージングまたはその他において検出可能なバイモーダルプローブを得るためにＧａ６８およびＩｎ１１１から選択される放射性金属と、で構成され得る。
【0051】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なり、金クラスターまたは金属錯体などの１０ｎｍ未満の流体力学的直径を有する分子を意味する小分子、環状または線状ペプチド（例えばαｖβ３インテグリン標的ｃ（ＲＧＤｆＫ）またはニューロピリン標的ＡＴＷＬＰＰＲ）、抗体（例えば、抗ＣＤ４４型）、抗体フラグメントまたは膜標的化ナノボディまたは細胞内受容体、アフィボディ、アプタマー、短鎖ＤＮＡもしくはＲＮＡ配列、糖（例えば、チオグ
ルコースまたは過アセチル化チオグルコース）もしくは多糖類、アミノ酸、ビタミン（例えば、葉酸タイプ）、ＡＭＤ３１００タイプのリガンド、ＰＳＭＡリガンド、ステロイド、脂肪酸、ポリアミン（例えば、スペルミン、スペルミジン、カダベリンまたはプトレシンタイプ）、ポリフェノール（例えば、レスベラトロール）、ＤＮＡ塩基、カフェイン誘導体、プロゲステロンから選択される。
ルコースまたは過アセチル化チオグルコース）もしくは多糖類、アミノ酸、ビタミン（例えば、葉酸タイプ）、ＡＭＤ３１００タイプのリガンド、ＰＳＭＡリガンド、ステロイド、脂肪酸、ポリアミン（例えば、スペルミン、スペルミジン、カダベリンまたはプトレシンタイプ）、ポリフェノール（例えば、レスベラトロール）、ＤＮＡ塩基、カフェイン誘導体、プロゲステロンから選択される。
【0052】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なり、ハロゲン、好ましくはフッ素から選択される。
【0053】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なり、以下の式の親水性基から選択される。
【化4】
【0054】
本出願では、記号
は、表された基の分子への付着点を表す。例えば、Ｂ（ホウ素原子）への付着点であり得る。
【化5】
は、表された基の分子への付着点を表す。例えば、Ｂ（ホウ素原子）への付着点であり得る。
【0055】
有利なことに、フルオロフォア化合物は、ＲａおよびＲｂが同一であるかまたは異なり、以下の式の生体共役官能基を含む群から選択される式Ｉの化合物から選択され得る。
－ＮＨ２および－Ｓｉ（ＯＭｅ）３
【化6】
－ＮＨ２および－Ｓｉ（ＯＭｅ）３
【0056】
好ましくは、生体共役官能基は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、コンジュゲートイソチオシアネート、テトラジン、ジエチルスクアレート、マレイミド、オキサジアゾリルメチルスルホン、ペンタフルオロフェニル、アジド、ＰＰｈ２ＡｕＣｌ錯体およびＮＨ２官能基から選択され得る。
【0057】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、Ｒａおよび／またはＲｂは、共有結合した生物学的ベクターを含み、例えば、以下の式に応答する。
【化7】
【0058】
有利には、フルオロフォア化合物は、ＲａおよびＲｂが同一であるかまたは異なり、ＰＰｈ２－Ａｕ（Ｉ）、ＰＰＨ２－Ｐｔ（ＩＩ）、ＰＰＨ２－Ｐｔ（ＩＶ）、フネイルピリジン（ｐｈｎｅｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ）－Ａｕ（ＩＩＩ）から選択される、式Ｉの化合物から選択され得る。
【0059】
有利には、フルオロフォア化合物は、ＲａおよびＲｂが同一であるかまたは異なり、ＤＯＴＡ－Ｉｎ（ＩＩＩ）、ＤＯＴＡＧＡ－Ｉｎ（ＩＩＩ）、ＮＯＤＡＧＡ－Ｃｕ（ＩＩ）、ＮＯＤＡＧＡ－Ｇａ（ＩＩＩ）から選択される、式Ｉの化合物から選択され得る。
【0060】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なり、環状または線状ペプチド（例えばαｖβ３インテグリン標的ｃ（ＲＧＤｆＫ）またはニューロピリン標的ＡＴＷＬＰＰＲ）、抗体（例えば、抗ＣＤ４４型）、抗体フラグメントまたは膜標的化ナノボディまたは細胞内受容体、短鎖ＤＮＡもしくはＲＮＡ配列、糖（例えば、チオグルコースまたは過アセチル化チオグルコース）もしくは多糖類、アミノ酸、ビタミン（例えば、葉酸タイプ）、ＡＭＤ３１００タイプのリガンド、ＰＳＭＡタイプのリガンド、ステロイド（例えばプロゲステロン）、脂肪酸（例えばＣ４～Ｃ３６）、ポリアミン（例えば、スペルミン、スペルミジン、カダベリンまたはプトレシンタイプ）、ポリフェノール（例えば、レスベラトロール）、ＤＮＡ塩基、カフェイン誘導体（例えばカフェイン）から選択される。
【0061】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なり、環状または線状ペプチド（例えばαｖβ３インテグリン標的ｃ（ＲＧＤｆＫ）またはニューロピリン標的ＡＴＷＬＰＰＲ）、抗体（例えば、抗ＣＤ４４型）、膜標的化抗体フラグメントまたは細胞内受容体、短鎖ＤＮＡもしくはＲＮＡ配列、糖（例えば、チオグルコースまたは過アセチル化チオグルコース）もしくは多糖類、アミノ酸、ビタミン（例えば、葉酸タイプ）、ＡＭＤ３１００タイプのリガンド、ステロイド（例えばプロゲステロン）、脂肪酸（例えばＣ４～Ｃ３６）、ポリアミン（例えば、スペルミン、スペルミジン、カダベリンまたはプトレシンタイプ）、ポリフェノー
ル（例えば、レスベラトロール）、ＤＮＡ塩基、カフェイン誘導体（例えばカフェイン）から選択される。
ル（例えば、レスベラトロール）、ＤＮＡ塩基、カフェイン誘導体（例えばカフェイン）から選択される。
【0062】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉの化合物から選択され得、式中、ＲａおよびＲｂは、同一であるかまたは異なり、以下の式の群から選択される。
【化8】
【0063】
有利には、フルオロフォア化合物は、式Ｉのフルオロフォア化合物から選択され得、式中、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ１およびＲ２は
であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、式ＩＩの
であり、
式中、
－Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、上記の定義を有し、
－ＲｅおよびＲｆは、同一であるかまたは異なり、水素、ハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３およびＣＮのうちの少なくとも１つを表す。
【化9】
であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、式ＩＩの
【化10】
であり、
【化11】
式中、
－Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、上記の定義を有し、
－ＲｅおよびＲｆは、同一であるかまたは異なり、水素、ハロゲン、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｄ、ヒドラジン、－ＣＦ３およびＣＮのうちの少なくとも１つを表す。
【0064】
有利には、フルオロフォア化合物は、式ＩまたはＩＩの化合物から選択され得、式中、ＲｃおよびＲｄが－ＣＨ３である。
【0065】
有利には、フルオロフォア化合物は、ＩＩの化合物から選択され得、式中、ＲｅおよびＲｆは、Ｈまたは－ＯＭｅであり、好ましくはパラ位にある。
【0066】
有利には、フルオロフォア化合物は、薬学的に許容される賦形剤および／または溶媒をさらに含む組成物に含まれ得る。これは、当業者がそのｐＨ、浸透圧、粘度または溶解度を変更するために組成物に入れることができる任意の薬学的に許容される賦形剤であり得る。例としては、ＮａＣｌ（０．９％の水性）、５ｇ／Ｌグルコース溶液、ｐｐｉ水、またはＰＢＳおよび他の薬学的に許容される緩衝液などの緩衝液が含まれる。
【0067】
有利には、組成物は、４～１０の範囲、好ましくは６～８または６．８～７．６の範囲
のｐＨを有し得る。好ましくは組成物のｐＨは７．４である。
のｐＨを有し得る。好ましくは組成物のｐＨは７．４である。
【0068】
有利には、組成物中のフルオロフォア化合物の濃度は、０．１～１０００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１～１００μｍｏｌ／Ｌまたは１０～４０μｍｏｌ／Ｌの範囲（これらの値は特にインビトロ検出に適合する）であるか、またはマウスにおいて４ｎｍｏｌ／ｋｇ～３００μｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは４０ｎｍｏｌ／ｋｇ～１２．５μｍｏｌ／ｋｇ、または約１～１．５μｍｏｌ／ｋｇ（これらの値は特にインビボ検出に適合する）の範囲である。
【0069】
有利には、フルオロフォア化合物をカプセル化することができる。本発明の文脈において、「カプセル化された」とは、いくつかのフルオロフォア化合物を一緒にグループ化し、場合によっては保護し、脂質ナノ粒子、特に多糖類に基づくナノ製剤、カーボンナノチューブ、ミセルなどの目的の標的にそれらを導くことを可能にする任意の生物学的に適合性のある物体を意味する。例えば、フルオロフォア化合物は、Ｇｒａｖｉｅｒ ｅｔ ａｌの論文［３］に記載されているリポソーム、Ｈｉｒｓｊａｒｖｉ ｅｔ ａｌの論文［４］に記載されている脂質カプセル、またはＧａｒｃｉａ ｅｔ ａｌの論文［５］に記載されている多糖類ナノ製剤などの疎水性ナノドメインを含む親油性製剤にカプセル化され得る。
【0070】
有利には、フルオロフォア化合物は、ナノ粒子に共有結合され得る。カップリングは、上で定義したとおり生体共役官能基を保有するＲａまたはＲｂの基を介して実施され得る。式ＩまたはＩＩの化合物に共有結合することができるナノ粒子は、１０ｋＤａ未満のサイズを有する小さなナノ粒子のタイプ、または脂質ナノ粒子であり得る。これらは、例えば、金ナノクラスターまたはリピドットであり得る。
【0071】
本発明はまた、注射システムを含むキット、および上記で定義された式ＩまたはＩＩのフルオロフォア化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤および／または溶媒を含む組成物に関する。
【0072】
本発明はまた、生物学的標的（例えば、健康な細胞または腫瘍細胞、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）を少なくとも以下の工程を含むインビトロで同定するための方法に関する。
－採取または培養したサンプルの細胞を、上記で定義した式ＩまたはＩＩのフルオロフォア化合物を含む組成物で標識する。
－光学窓内の蛍光の測定は、１０００～１７００ｎｍの範囲で構成され、
－標的細胞の同定。
－採取または培養したサンプルの細胞を、上記で定義した式ＩまたはＩＩのフルオロフォア化合物を含む組成物で標識する。
－光学窓内の蛍光の測定は、１０００～１７００ｎｍの範囲で構成され、
－標的細胞の同定。
【0073】
有利なことに、本発明によるインビトロ同定法において、組成物中のフルオロフォア濃度は、０．１～１０００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１から１００μｍｏｌ／Ｌまたは１０～４０μｍｏｌ／Ｌの範囲である。
【0074】
有利には、サンプルの細胞の標識は、注入によって、またはフルオロフォアを含む組成物の噴霧によって実施される。
【0075】
有利には、１０００～１７００ｎｍの間隔に含まれる光学窓における蛍光の測定は、当業者に知られており、該蛍光を測定することができる任意の手段によって実施される。これは、例えば、共焦点顕微鏡法または落射蛍光フローサイトメトリー、蛍光反射（２Ｄまたは３Ｄ）による光学イメージング、または手術を支援するための、またはマルチウェルプレートの読み取りに適合する光学プローブによるものであり得る。
【0076】
本発明はまた、生物学的標的（例えば、健康な細胞または腫瘍細胞、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）のインビボ同定のための方法に関し、少なくとも以下の工程：
－上記で定義された式ＩまたはＩＩのフルオロフォア化合物を含む組成物を注射または噴霧により、対象の細胞を標識する工程、
－１０００～１７００ｎｍの範囲で含む、光学窓において蛍光を測定する工程、および
－標的細胞を同定する工程を含む。
－上記で定義された式ＩまたはＩＩのフルオロフォア化合物を含む組成物を注射または噴霧により、対象の細胞を標識する工程、
－１０００～１７００ｎｍの範囲で含む、光学窓において蛍光を測定する工程、および
－標的細胞を同定する工程を含む。
【0077】
有利なことに、本発明によるインビボ同定方法において、組成物中のフルオロフォア濃度は、マウスにおいて４ｎｍｏｌ／ｋｇ～３００μｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは４０ｎｍｏｌ／ｋｇ～１２．５μｍｏｌ／ｋｇ、または約１～１．５μｍｏｌ／ｋｇの範囲である。
【0078】
有利には、サンプルの細胞の標識は、注入によって、またはフルオロフォアを含む組成物の噴霧によって実施される。
【0079】
有利には、１０００～１７００ｎｍの間隔に含まれる光学窓における蛍光の測定は、当業者に知られており、該蛍光を測定することができる任意の手段によって実施される。これは、例えば、落射蛍光または共焦点顕微鏡、フローサイトメトリー、蛍光反射（２Ｄまたは３Ｄ）による光学イメージング、または手術を支援するために使用される、またはプレートリーダーに適合されたものなどの携帯型光学プローブによるものであり得る。
【0080】
本明細書で使用されるインビボモデルは、マウスに基づいている。有利には、本発明による方法において、インビボで投与される組成物中のフルオロフォア濃度は、マウスにおいて４ｎｍｏｌ／ｋｇ～３００μｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは４０ｎｍｏｌ／ｋｇ～１２．５μｍｏｌ／ｋｇ、または約１～１．５μｍｏｌ／ｋｇの範囲である。他の投与は、例えばＲｅａｇａｎ－Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌの論文に記載されているように、種間変換に従って行うことができる［６］。
【0081】
非限定的な方法で、本発明に関連する以下の利点に言及することができる。
－観察された画像の品質の向上、画像の解像度の向上（ＮＩＲイメージングと比較して）、
－インビボでの腫瘍の観察を含む、腫瘍細胞のより簡単な識別、
－生物学的標的の深部組織検出、
－インビトロまたはインビボでのチューブ内の生物学的標的の分布をモニタリングする可能性、
－マルチラベリング分析において使用できる波長範囲の拡大、
－複数の標識における蛍光化合物の範囲の拡張、
－ＳＷＩＲまたは超遠赤外線と呼ばれる１０００ｎｍを超える光学範囲におけるイメージングの可能性、
－また、このイメージング技術を光音響イメージングと組み合わせる可能性、
－組織の散乱および自家蛍光の低減。
－観察された画像の品質の向上、画像の解像度の向上（ＮＩＲイメージングと比較して）、
－インビボでの腫瘍の観察を含む、腫瘍細胞のより簡単な識別、
－生物学的標的の深部組織検出、
－インビトロまたはインビボでのチューブ内の生物学的標的の分布をモニタリングする可能性、
－マルチラベリング分析において使用できる波長範囲の拡大、
－複数の標識における蛍光化合物の範囲の拡張、
－ＳＷＩＲまたは超遠赤外線と呼ばれる１０００ｎｍを超える光学範囲におけるイメージングの可能性、
－また、このイメージング技術を光音響イメージングと組み合わせる可能性、
－組織の散乱および自家蛍光の低減。
【0082】
さらに、本発明によれば、光学造影剤は、単独で使用することも、目的の分子に結合させることも、またはナノ製剤にカプセル化することもできる。
【図面の簡単な説明】
【0083】
【図1】アザ－ＢＯＤＩＰＹ（ＡＧ２２）注射前および注射後２４時間の右後肢にＵ８７ＭＧ腫瘍を有するマウスを示す。上段は、ＮＩＲイメージングで記録したものである。Ｆｌｕｏ８００は、７８０ｎｍでの励起、および８３０～９００ｎｍでの収集に対応する。下段は、８３０ｎｍ（ＳＷＩＲ８００）で励起し、発光を１０６４ｎｍのロングパスフィルター、すなわち１０６４～１７００ｎｍを使用して収集したものである。
【図2】化合物ＡＧ２２およびＡＧ０４の発光スペクトルを示す。
【図3】左から右に、ＡＧ６６化合物注射前、注射後５時間、４８時間後の右後肢にＵ８７ＭＧ腫瘍を有するマウスを示す。
【実施例】
【0084】
実施例１：本発明による造影剤の合成
材料および方法
特に明記しない限り、反応は通常の雰囲気下でテクニカルグレードのＣａｒｌｏ Ｅｒｂａ溶媒中で実施した。無水条件を必要とする実験は、アルゴン下で実施した。乾燥溶媒は、Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａから購入し、安定化せず、ＭＢ－ＳＰＳ－８００（ＭＢｒａｕｎ）またはＰｕｒｅＳｏｌｖ－ＭＤ－５（Ｉｎｅｒｔ（登録商標））を使用して乾燥させた。すべての市販試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）またはＡＣＲＯＳ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（登録商標）から購入し、精製せずに受け取ったまま使用した。ＴＯＴＡ－Ｂｏｃ（ｂｏｃ－１－アミノ－４，７，１０－トリオキサ－１３－トリデカンアミン）は、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨ（登録商標）から購入し、１０Ｂ－ＢＳＨは、Ｋａｔｃｈｅｍ（登録商標）から購入した。反応モニタリングをＨＰＬＣ－ＭＳおよび厚さ０．２ｍｍのＭｅｒｃｋ（登録商標）６０Ｆ２５４シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフィーで行い、ＵＶ（２５４ｎｍ）で明らかにした。クロマトグラフィーカラムの精製は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）テクニカルシリカゲル、４０～６３μｍ、２３０～４００メッシュ、６０Åで行った。
材料および方法
特に明記しない限り、反応は通常の雰囲気下でテクニカルグレードのＣａｒｌｏ Ｅｒｂａ溶媒中で実施した。無水条件を必要とする実験は、アルゴン下で実施した。乾燥溶媒は、Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａから購入し、安定化せず、ＭＢ－ＳＰＳ－８００（ＭＢｒａｕｎ）またはＰｕｒｅＳｏｌｖ－ＭＤ－５（Ｉｎｅｒｔ（登録商標））を使用して乾燥させた。すべての市販試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）またはＡＣＲＯＳ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（登録商標）から購入し、精製せずに受け取ったまま使用した。ＴＯＴＡ－Ｂｏｃ（ｂｏｃ－１－アミノ－４，７，１０－トリオキサ－１３－トリデカンアミン）は、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨ（登録商標）から購入し、１０Ｂ－ＢＳＨは、Ｋａｔｃｈｅｍ（登録商標）から購入した。反応モニタリングをＨＰＬＣ－ＭＳおよび厚さ０．２ｍｍのＭｅｒｃｋ（登録商標）６０Ｆ２５４シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフィーで行い、ＵＶ（２５４ｎｍ）で明らかにした。クロマトグラフィーカラムの精製は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）テクニカルシリカゲル、４０～６３μｍ、２３０～４００メッシュ、６０Åで行った。
【0085】
ＮＭＲスペクトル（１Ｈ、１３Ｃ）をＢｒｕｋｅｒ ５００ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩまたはＢｒｕｋｅｒ ６００ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ（二重共鳴ブロードバンドプローブを備える）で記録した。化学シフトをｐｐｍで表し、残留溶媒シグナルを基準として、ＴＭＳ（１Ｈ、１３Ｃ）に対して示す。高分解能質量スペクトルをＴｈｅｒｍｏ ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬ ＥＳＩ－ＭＳ分光計で記録した。ＮＭＲおよび質量分析をＰｌａｔｅｆｏｒｍｅ ｄ’Ａｎａｌｙｓｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｅｔ ｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ ｄｅ ｌ’Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ ｄｅ Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ（ＰＡＣＳＭＵＢ）で行った。
【0086】
ＨＰＬＣ－ＭＳ分析は、ダイオードアレイ検出器（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ ３０００－ＲＳ）と、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）カラム（２．６μｍ、Ｃ１８、１００Å、ＬＣ ５０×２．１ｍｍカラム）を備えたシンプルなＭＳＱ Ｐｌｕｓ四重極型質量分析計とを備えたＴｈｅｒｍｏ－Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００機器（ポンプ＋オートサンプラー（２０℃）＋カラムオーブン（２５℃））で行った。特性評価に使用した勾配は以下のとおりであった（勾配Ａ）。
【表1】
【0087】
セミ分取ＨＰＬＣ精製を、２つのＬＣ－２０ＡＴポンプ、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／Ｖｉ
ｓ検出器、ＦＲＣ－１０Ａフラクションコレクター、ＳＩＬ－１０ＡＰサンプラー、およびＣＢＭ－２０Ａコントロールユニットを備えた島津ＨＰＬＣ機器で行った。使用したカラムは、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＧＩＳＴ ５μｍ Ｃ１８ １０×２５０ｍｍカラムで、使用した勾配は以下のとおりである。
ｓ検出器、ＦＲＣ－１０Ａフラクションコレクター、ＳＩＬ－１０ＡＰサンプラー、およびＣＢＭ－２０Ａコントロールユニットを備えた島津ＨＰＬＣ機器で行った。使用したカラムは、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＧＩＳＴ ５μｍ Ｃ１８ １０×２５０ｍｍカラムで、使用した勾配は以下のとおりである。
【表2】
【0088】
化合物ＡＧ２２
１８μＬのＮ，Ｎ－ジメチルプロパルギルアミン（１５６μｍｏｌ、２当量）をアルゴン（シュレンクガラス製品）下で２ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解する。次に、臭化マグネシウムエチル（０．１７ｍＬ、１７０μｍｏｌ、２．２当量）を添加し、混合物を４５分間還流し、室温に戻し、次にカニューレを介して、アザ－ＢＯＤＩＰＹ前駆体（５０ｍｇ、７８μｍｏｌ、１当量）を含有する第２のシュレンクに移す。次に、混合物をアルゴン下で、４５分間還流下で撹拌し、次に２ｍＬのＥｔＯＨを添加することにより反応を停止させる。溶媒を減圧下での蒸発により除去する。形成された粗生成物を１０ｍＬのＡｃＯＥｔに可溶化し、次に１０ｍＬの蒸留水を添加する。撹拌後、分液漏斗で沈降させた後、有機相を取っておき、水相を１０ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を合わせ、２回希釈したＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬで２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。得られた溶液を濾過し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶離液：９８／２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ→１００％ＭｅＯＨ）で精製して、ＡＧ２２を紫色のキラキラ光る粉末（５１．１ｍｇ、６６．３μｍｏｌｅ、８５％）として単離する。
【化12】
１８μＬのＮ，Ｎ－ジメチルプロパルギルアミン（１５６μｍｏｌ、２当量）をアルゴン（シュレンクガラス製品）下で２ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解する。次に、臭化マグネシウムエチル（０．１７ｍＬ、１７０μｍｏｌ、２．２当量）を添加し、混合物を４５分間還流し、室温に戻し、次にカニューレを介して、アザ－ＢＯＤＩＰＹ前駆体（５０ｍｇ、７８μｍｏｌ、１当量）を含有する第２のシュレンクに移す。次に、混合物をアルゴン下で、４５分間還流下で撹拌し、次に２ｍＬのＥｔＯＨを添加することにより反応を停止させる。溶媒を減圧下での蒸発により除去する。形成された粗生成物を１０ｍＬのＡｃＯＥｔに可溶化し、次に１０ｍＬの蒸留水を添加する。撹拌後、分液漏斗で沈降させた後、有機相を取っておき、水相を１０ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機相を合わせ、２回希釈したＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬで２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。得られた溶液を濾過し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶離液：９８／２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ→１００％ＭｅＯＨ）で精製して、ＡＧ２２を紫色のキラキラ光る粉末（５１．１ｍｇ、６６．３μｍｏｌｅ、８５％）として単離する。
【0089】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ；３Ｊ＝８．
９Ｈｚ；４Ｈ）；８．０５（ｄ；３Ｊ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；６．９７（ｄ；３Ｊ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；６．７７（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；６．７７（ｓ；２Ｈ）；３．８６（ｓ；６Ｈ）；３．２７（ｓ；４Ｈ）；３．０８（ｓ；１２Ｈ）；２．２６（ｓ；１２Ｈ）。
９Ｈｚ；４Ｈ）；８．０５（ｄ；３Ｊ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；６．９７（ｄ；３Ｊ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；６．７７（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；６．７７（ｓ；２Ｈ）；３．８６（ｓ；６Ｈ）；３．２７（ｓ；４Ｈ）；３．０８（ｓ；１２Ｈ）；２．２６（ｓ；１２Ｈ）。
【0090】
１３Ｃ ＮＭＲ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１６０．８；１５６．５；１５０．８；１４３．０；１４２．４；１３２．０；１３０．６；１２５．６；１２１．０；１１５．６；１１３．４；１１２．０；５５．４；４８．０；４２．３；４０．２
【0091】
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｄａ）：Ｃ４８Ｈ５２ＢＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値７７０．４２７５５；実測値７７０．４３５５９。
【0092】
分析用ＨＰＬＣ（勾配Ａ）：Ｔｒ＝４．４６分。
【0093】
化合物ＡＧ２４
ＡＧ２２（３０ｍｇ、３９μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬのＤＣＭ（ジクロロメタン）に溶解する。次にヨードメタン（１．５ｍＬ、大過剰）を添加し、反応媒体を室温で１時間撹拌する。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を１０ｍＬのＨ２Ｏ／ＤＣＭ混合物（１：１）に可溶化する。ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で水相を抽出し、次に第２の工程で得られた有機相を水（８×１０ｍＬ）で抽出する。回収した水相を蒸発させ、形成された沈殿物をＨＰＬＣ（勾配Ａ）で精製する。得られた固体を凍結乾燥して、青緑色の固体として純粋なＡＧ２４を得る（１７．８ｍｇ、１７．２μｍｏｌ、４４％）。
【化13】
ＡＧ２２（３０ｍｇ、３９μｍｏｌ、１当量）を３ｍＬのＤＣＭ（ジクロロメタン）に溶解する。次にヨードメタン（１．５ｍＬ、大過剰）を添加し、反応媒体を室温で１時間撹拌する。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を１０ｍＬのＨ２Ｏ／ＤＣＭ混合物（１：１）に可溶化する。ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で水相を抽出し、次に第２の工程で得られた有機相を水（８×１０ｍＬ）で抽出する。回収した水相を蒸発させ、形成された沈殿物をＨＰＬＣ（勾配Ａ）で精製する。得られた固体を凍結乾燥して、青緑色の固体として純粋なＡＧ２４を得る（１７．８ｍｇ、１７．２μｍｏｌ、４４％）。
【0094】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｄ；３ＪＨｅ－Ｈｆ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；８．１０（ｄ；３ＪＨｂ－Ｈｃ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；７．２２（ｓ；２Ｈ）；７．１１（ｄ；３ＪＨｂ－Ｈｃ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；６．８６（ｄ；３ＪＨｅ－Ｈｆ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；４．００（ｓ；４Ｈ）；３．８７（ｓ；６Ｈ）；３．０７（ｓ；１２Ｈ）；２．７８（ｓ；１８Ｈ）。
【0095】
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｄａ）：ｍ／ｚ＝Ｃ５０Ｈ５８ＢＮ７Ｏ２
２＋［Ｍ］２＋の計算値３９９．７３６７０；実測値３９９．７３８６９。
【0096】
分析用ＨＰＬＣ（勾配Ａ）：Ｔｒ＝４．４９分。
【0097】
化合物ＡＧ３８
ＡＧ２２（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍＬのＴＨＦおよび８ｍＬのＨ２Ｏに溶解させる。ＮａＨＣＯ３（１３７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、５．１当量）添加し、続いて４－ブロモエチル安息香酸（１４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。９０ｍＬのＥｔ２Ｏおよび９０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、有機相と水相を分離する。水相を４－ブロモメチル安息香酸の残りの痕跡を除去するためのＥｔ２Ｏ（６×６０ｍＬ）で洗浄した。次に、水相を、ロータリーエバポレーター（３５℃の浴）中で水を蒸発させることにより、初期容量の１／３に減少させる。次に塩酸（３Ｍ）１０ｍＬを添加する。次にフラスコの内容物を遠心分離する。上清を除去し、ペレットをＥｔ２Ｏ １５ｍＬに懸濁し、再び遠心分離する。この操作を３回繰り返し、次に得られたペレットをＭｅＯＨに可溶化し、ロータリーエバポレーター（３５℃浴）で蒸発乾固させて、純粋なＡＧ３８を黒色のフレーク状粉末（３３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、８５％）として得る。
【化14】
ＡＧ２２（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍＬのＴＨＦおよび８ｍＬのＨ２Ｏに溶解させる。ＮａＨＣＯ３（１３７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、５．１当量）添加し、続いて４－ブロモエチル安息香酸（１４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。９０ｍＬのＥｔ２Ｏおよび９０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、有機相と水相を分離する。水相を４－ブロモメチル安息香酸の残りの痕跡を除去するためのＥｔ２Ｏ（６×６０ｍＬ）で洗浄した。次に、水相を、ロータリーエバポレーター（３５℃の浴）中で水を蒸発させることにより、初期容量の１／３に減少させる。次に塩酸（３Ｍ）１０ｍＬを添加する。次にフラスコの内容物を遠心分離する。上清を除去し、ペレットをＥｔ２Ｏ １５ｍＬに懸濁し、再び遠心分離する。この操作を３回繰り返し、次に得られたペレットをＭｅＯＨに可溶化し、ロータリーエバポレーター（３５℃浴）で蒸発乾固させて、純粋なＡＧ３８を黒色のフレーク状粉末（３３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、８５％）として得る。
【0098】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；８．１２（ｄ；３Ｊ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；７．９５（ｄ；３Ｊ＝８．３Ｈｚ；４Ｈ）；７．４３（ｄ；３Ｊ＝８．３Ｈｚ；４Ｈ）；７．２８（ｓ；２Ｈ）；７．０８（ｄ；３Ｊ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；６．８８（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；４．２４（ｓ；４Ｈ）；３．９６（ｓ；４Ｈ）；３．７４（ｓ；６Ｈ）；３．０８（ｓ；１２Ｈ）；２．７６（ｓ；１２Ｈ）。
【0099】
分析用ＨＰＬＣ（勾配Ａ）：Ｔｒ＝４．５０分。
【0100】
化合物ＡＧ５７
ＡＧ２２（７５ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下で２５０ｍＬフラスコ内の６０ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解する。次に、４－ブロモエチル安息香酸（２３ｍｇ；０．１０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を一晩還流下で撹拌する。冷却後、上澄みを除去し、形成された沈殿物をＴＨＦ（３×１５ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）、およびペンタン（２×１５ｍＬ）で洗浄する。すべての上清を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（８：２トルエン／ＭｅＯＨ→１００％ＭｅＯＨ）で精製して、ＡＧ５７を黒色のフレーク状粉末（２０．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２２％）として単離する。
【化15】
ＡＧ２２（７５ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下で２５０ｍＬフラスコ内の６０ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解する。次に、４－ブロモエチル安息香酸（２３ｍｇ；０．１０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を一晩還流下で撹拌する。冷却後、上澄みを除去し、形成された沈殿物をＴＨＦ（３×１５ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）、およびペンタン（２×１５ｍＬ）で洗浄する。すべての上清を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（８：２トルエン／ＭｅＯＨ→１００％ＭｅＯＨ）で精製して、ＡＧ５７を黒色のフレーク状粉末（２０．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２２％）として単離する。
【0101】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；８．０７（ｄ；３Ｊ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；７．９８（ｄ；３Ｊ＝８．３Ｈｚ；２Ｈ）；７．２４（ｄ；３Ｊ＝８．３Ｈｚ；２Ｈ）；７．００（ｄ；３＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；６．９６（ｓ；２Ｈ）；６．８２（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；３．８４（ｓ；２Ｈ）；３．７５（ｓ；６Ｈ）；３．３９（ｓ；２Ｈ）；３．２５（ｓ；２Ｈ）；３．０６（ｓ；１２Ｈ）；２．５８（ｓ；６）；２．２４（ｓ；６Ｈ）
【0102】
分析用ＨＰＬＣ（勾配Ａ）：４．４８分。
【0103】
化合物ＡＧ４６
ＡＧ３８（２５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬフラスコ内の１０ｍＬ無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に溶解する。ＨＢＴＵ（２０８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、２．６当量）を１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解してから、反応混合物に添加する。次に、３４１μＬ（１．９５９ｍｍｏｌ、９．３当量）のＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。１０９．２ｍｇ（０．６１８ｍｍｏｌ、２．９当量）の２－アミノエチルマレイミド塩酸塩を１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した後、反応媒体に加え、室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させた後、セミ分取ＨＰＬＣ（２５％ＡＣＮ勾配→１００％プログラム３０分）によって純粋なＡＧ４６を緑色の固体（１５１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、６３％）として単離する。
【化16】
ＡＧ３８（２５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬフラスコ内の１０ｍＬ無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に溶解する。ＨＢＴＵ（２０８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、２．６当量）を１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解してから、反応混合物に添加する。次に、３４１μＬ（１．９５９ｍｍｏｌ、９．３当量）のＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。１０９．２ｍｇ（０．６１８ｍｍｏｌ、２．９当量）の２－アミノエチルマレイミド塩酸塩を１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した後、反応媒体に加え、室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させた後、セミ分取ＨＰＬＣ（２５％ＡＣＮ勾配→１００％プログラム３０分）によって純粋なＡＧ４６を緑色の固体（１５１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、６３％）として単離する。
【0104】
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；８．１９（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；７．７２（ｄ；３＝８．２Ｈｚ；４Ｈ）；７．３９（ｄ；３Ｊ＝８．２Ｈｚ；４Ｈ）；７．２２（ｓ；２Ｈ）；７．１８（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；７．０９（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；６．７６（ｓ；４Ｈ）；４．１８（ｓ；４Ｈ）；３．８７（ｓ；４Ｈ）；３．７６（ｓ；６Ｈ）；３．７１（ｄｄ；３Ｊ＝６．３Ｈｚ；３Ｊ＝４．６Ｈｚ；２Ｈ）；３．５２（ｄｄ；３Ｊ＝６．３Ｈｚ；３Ｊ＝４．６Ｈｚ；２Ｈ）；３．２０（ｓ；１２Ｈ）；２．８４（ｓ；１２Ｈ）
【0105】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１５０ＭＨｚ）：１７１．１；１６５．６；１６０．９；１５８．６；１５８．３；１５８．１；１５７．８；１５５．９；１５１．０；１４２．１；１４１．６；１３６．０；１３４．６；１３２．５；１３２．０；１３０．４；１３０．１；１２７．６；１２４．３；１１９．８；１１６．７；１１６．０；１１４．７；１１３．７；１１２．１；６４．６；５５．４；５４．０；４９．１；３７．７；３７．１。
【0106】
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｄａ）：Ｃ７６Ｈ７８ＢＮ１１Ｏ８
２＋［Ｍ］２＋のｍ／ｚ計算値６４１．８０５８５、実測値６４１．８０７５２。
【0107】
ＨＰＬＣ分析（勾配Ａ）：Ｔｒ＝４．５６分。
【0108】
化合物ＡＧ４９
ＡＧ４６（１２０ｍｇ；７９μｍｏｌ；１当量）を１０ｍＬフラスコ内の２ｍＬのＡＣＮ（アセトニトリル）に溶解する。次に、４２ｍｇ（１６６μｍｏｌ；２．５当量）のＢＳＨを添加し、反応物を４０℃で４８時間撹拌する。反応混合物をファルコンチューブに移し、遠心分離する。上澄みを取り除き、ペレットをＡＣＮ（３×１５ｍＬ）、ＤＣＭ（１×１５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）、ペンタン（２×１５ｍＬ）で再度洗浄し、ＡＧ４９を青色沈殿物（６２ｍｇ、４１．９μｍｏｌ、５３％）として単離する。
【化17】
ＡＧ４６（１２０ｍｇ；７９μｍｏｌ；１当量）を１０ｍＬフラスコ内の２ｍＬのＡＣＮ（アセトニトリル）に溶解する。次に、４２ｍｇ（１６６μｍｏｌ；２．５当量）のＢＳＨを添加し、反応物を４０℃で４８時間撹拌する。反応混合物をファルコンチューブに移し、遠心分離する。上澄みを取り除き、ペレットをＡＣＮ（３×１５ｍＬ）、ＤＣＭ（１×１５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）、ペンタン（２×１５ｍＬ）で再度洗浄し、ＡＧ４９を青色沈殿物（６２ｍｇ、４１．９μｍｏｌ、５３％）として単離する。
【0109】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．６５－８．６３（ｍ；１Ｈ）；８．４８－８．４２（ｍ；１Ｈ）；８．３３－８．３０（ｍ；４Ｈ）；８．１３－８．１１（ｍ；４Ｈ）；７．８２－７．７５（ｍ；４Ｈ）；７．３９－７．３６（ｍ；４Ｈ）；７．２８－７．２７（ｍ；２Ｈ）；７．０９－７．０７（ｍ；４Ｈ）；７．００－６．９９（ｍ；１Ｈ）；６．８９－６．８５（ｍ；４Ｈ）；４．１７（ｔ；３Ｊ＝１７．９Ｈｚ；４Ｈ）；３．９７－３．９０（ｍ；４Ｈ）；３．７４－３．７３（ｍ；６Ｈ）；３．６２（ｄｄ；３Ｊ＝８．０Ｈｚ；４Ｊ＝３．１Ｈｚ；２Ｈ）；３．５９－３．５５（ｍ；２Ｈ）；３．５４－３．４８（ｍ；４Ｈ）；３．０７（ｓ；１２Ｈ）；３．０３（ｄ；３Ｊ＝８．５Ｈｚ；１Ｈ）；２．９９（ｄ；３Ｊ＝８．５Ｈｚ；１Ｈ）；２．７８－２．７３（ｍ；１３Ｈ）；１．０３（ｂｓ；１１Ｈ）。
【0110】
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｄａ）：Ｃ７６Ｈ９０Ｂ１０Ｂ１２Ｎ１１Ｎａ２＋Ｏ８Ｓ２＋［Ｍ＋２Ｎａ］２＋のｍ／ｚ計算値７４６．９０６２２、実測値７４６．９０８１１。
【0111】
ＨＰＬＣ分析（勾配Ａ）：Ｔｒ＝５．３２分。
【0112】
化合物ＡＧ５８
ＡＧ３５－３（３５ｍｇ；０．０２９ｍｍｏｌ；１当量）を５０ｍＬフラスコ内の３ｍＬのＤＭＦに溶解する。次に、３ｍＬのＤＭＦに溶解した２５ｍｇのＨＢＴＵ（Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ Ｕｒｏｎｉｕｍ）（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．０６７ｍｍｏｌ；２．３当量）を導入し、続いて４０μＬのＤＩＰＥＡ（０．２３２ｍｍｏｌ、８当量）を導入する。反応物をアルゴン下で、室温で３０分間撹拌した。３ｍＬのＤＭＦ中のＨ２Ｎ－ＣＨ２－ＣＨ－（ＳＯ３ －）２の０．５Ｍ溶液（ＴＢＡまたはテトラブチルアンモニウム塩）（６１μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応媒体に添加し、次にこれを室温で１時間撹拌する。次に、３ｍＬのＤＭＦ中の１４ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＯＴＡ－Ｂｏｃを溶液に添加し、これをさらに室温で１時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、３０ｍＬのＡＣＮに可溶化し、次に１５ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）を添加する。反応物を４０℃で２時間撹拌する。反応粗生成物を蒸発乾固し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配２５％→１００％、プログラム４０分）で精製し、凍結乾燥して、純粋なＡＧ５８を緑色の粉末（７ｍｇ、５μｍｏｌ、１８％）として得る。
【化18】
ＡＧ３５－３（３５ｍｇ；０．０２９ｍｍｏｌ；１当量）を５０ｍＬフラスコ内の３ｍＬのＤＭＦに溶解する。次に、３ｍＬのＤＭＦに溶解した２５ｍｇのＨＢＴＵ（Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ Ｕｒｏｎｉｕｍ）（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．０６７ｍｍｏｌ；２．３当量）を導入し、続いて４０μＬのＤＩＰＥＡ（０．２３２ｍｍｏｌ、８当量）を導入する。反応物をアルゴン下で、室温で３０分間撹拌した。３ｍＬのＤＭＦ中のＨ２Ｎ－ＣＨ２－ＣＨ－（ＳＯ３ －）２の０．５Ｍ溶液（ＴＢＡまたはテトラブチルアンモニウム塩）（６１μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応媒体に添加し、次にこれを室温で１時間撹拌する。次に、３ｍＬのＤＭＦ中の１４ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＯＴＡ－Ｂｏｃを溶液に添加し、これをさらに室温で１時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、３０ｍＬのＡＣＮに可溶化し、次に１５ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）を添加する。反応物を４０℃で２時間撹拌する。反応粗生成物を蒸発乾固し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配２５％→１００％、プログラム４０分）で精製し、凍結乾燥して、純粋なＡＧ５８を緑色の粉末（７ｍｇ、５μｍｏｌ、１８％）として得る。
【0113】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．６９（ｔ；３Ｊ＝４．４Ｈｚ；１Ｈ）；８．５０（ｔ；３Ｊ＝５．５Ｈｚ；１Ｈ）；８．２３（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；８．１２（ｄ；３Ｊ＝９．０Ｈｚ；４Ｈ）；７．９４（ｄ；３Ｊ＝８．３Ｈｚ；２Ｈ）；７．９０（ｄ；３Ｊ＝８．３Ｈｚ；２Ｈ）；７．６３（ｄ；３Ｊ＝８．３Ｈｚ；２Ｈ）；７．６０（ｂｓ；３Ｈ）；７．５６（ｄ；３Ｊ＝８．３Ｈｚ；２Ｈ）；７．１８（ｓ；２Ｈ）；６．９８（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；６．８７（ｄ；３Ｊ＝８．９Ｈｚ；４Ｈ）；４．６０（ｓ；２Ｈ）；４．２８（ｓ；２Ｈ）；３．９５（ｔ；３
Ｊ＝４．４Ｈｚ；２Ｈ）；３．８０（ｓ；２Ｈ）；３．７２（ｔ；３Ｊ＝４．９Ｈｚ；１Ｈ）；３．６３（ｓ；６Ｈ）；３．５１－３．４１（ｍ；１２Ｈ）；３．３３（ｄｄ；３Ｊ＝１２．４Ｈｚ；３Ｊ＝６．６Ｈｚ；４Ｈ）；３．０７（ｓ；１２Ｈ）；３．０６－３．０１（ｍ；４Ｈ）；２．８５－２．８２（ｍ；２Ｈ）；２．７２（ｓ；６Ｈ）；１．７９－１．７３（ｍ；４Ｈ）；１．６０－１．５５（ｍ；２Ｈ）。
Ｊ＝４．４Ｈｚ；２Ｈ）；３．８０（ｓ；２Ｈ）；３．７２（ｔ；３Ｊ＝４．９Ｈｚ；１Ｈ）；３．６３（ｓ；６Ｈ）；３．５１－３．４１（ｍ；１２Ｈ）；３．３３（ｄｄ；３Ｊ＝１２．４Ｈｚ；３Ｊ＝６．６Ｈｚ；４Ｈ）；３．０７（ｓ；１２Ｈ）；３．０６－３．０１（ｍ；４Ｈ）；２．８５－２．８２（ｍ；２Ｈ）；２．７２（ｓ；６Ｈ）；１．７９－１．７３（ｍ；４Ｈ）；１．６０－１．５５（ｍ；２Ｈ）。
【0114】
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｄａ）：Ｃ７６Ｈ９３ＢＮ１０Ｏ１３Ｓ２
２＋［Ｍ］２＋のｍ／ｚ計算値７１４．３２２３５、実測値７１４．３２５６０。
【0115】
ＨＰＬＣ分析（勾配Ａ）：Ｔｒ＝４．３２分。
【0116】
化合物ＡＧ６０
ＡＧ５７－３（２１ｍｇ；０．０２１ｍｍｏｌ；１当量）を２ｍＬのＤＭＦに溶解する。２０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ；２．５当量）のＨＢＴＵを２ｍＬに溶解してから、ＡＧ５７－３溶液に添加し、続いて３２μＬ（０．１６０ｍｍｏｌ；８．６当量）のＤＩＰＥＡを添加する。反応混合物をアルゴン下で、３０℃で撹拌した。３０分後、１０ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ；１．１当量）のＴＯＴＡ－Ｂｏｃを加え、溶液を３０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶離液：１００％ＤＣＭ→５０／５０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、ＴＯＴＡ中間体を黒色固体として単離できるようにする。
【化19】
ＡＧ５７－３（２１ｍｇ；０．０２１ｍｍｏｌ；１当量）を２ｍＬのＤＭＦに溶解する。２０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ；２．５当量）のＨＢＴＵを２ｍＬに溶解してから、ＡＧ５７－３溶液に添加し、続いて３２μＬ（０．１６０ｍｍｏｌ；８．６当量）のＤＩＰＥＡを添加する。反応混合物をアルゴン下で、３０℃で撹拌した。３０分後、１０ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ；１．１当量）のＴＯＴＡ－Ｂｏｃを加え、溶液を３０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶離液：１００％ＤＣＭ→５０／５０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、ＴＯＴＡ中間体を黒色固体として単離できるようにする。
【0117】
次に、アルゴン下の２５ｍＬフラスコ内で、前の中間体を４ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解す
る。ヨードメタン（１ｍＬ、大過剰）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を２０ｍＬのＡＣＮに可溶化する。ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）１０ｍＬを添加し、反応物を４０℃で２時間撹拌させておく。反応媒体を蒸発乾固し、セミ分取ＨＰＬＣ（２０％ＡＣＮ勾配→３０分で１００％）で精製し、次に一晩凍結乾燥して純粋なＡＧ６０を青色の固体（４ｍｇ、２．４μｍｏｌ、１４％）として単離する。
る。ヨードメタン（１ｍＬ、大過剰）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を２０ｍＬのＡＣＮに可溶化する。ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）１０ｍＬを添加し、反応物を４０℃で２時間撹拌させておく。反応媒体を蒸発乾固し、セミ分取ＨＰＬＣ（２０％ＡＣＮ勾配→３０分で１００％）で精製し、次に一晩凍結乾燥して純粋なＡＧ６０を青色の固体（４ｍｇ、２．４μｍｏｌ、１４％）として単離する。
【0118】
１Ｈ ＮＭＲ（ＡＣＮ、５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２１－８．１９（ｍ；２Ｈ）；８．１８－８．１５（ｍ；２Ｈ）；８．１１－８．０８（ｍ；４Ｈ）；７．８９（ｔ；３Ｊ＝８．６Ｈｚ；２Ｈ）；７．８６（ｓ；１Ｈ）；７．５２（ｂｓ；３Ｈ）；７．３６（ｄ；３Ｊ＝８．０Ｈｚ；１Ｈ）；７．３２（ｄ；３Ｊ＝８．１Ｈｚ；１Ｈ）；７．０４－７．０１（ｍ；４Ｈ）；７．００（ｄ；３Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ）；６．８９－６．８６（ｍ；４Ｈ）；４．０１（ｓ；１Ｈ）；３．８６（ｓ；１Ｈ）；３．８５（ｓ；１Ｈ）；３．８１（ｓ；１Ｈ）；３．８０（ｓ；３Ｈ）；３．７６（ｓ；３Ｈ）；３．６６（ｑ；Ｊ＝５．５Ｈｚ；２Ｈ）；３．６０－３．５８（ｍ；４Ｈ）；３．５７－３．５５（ｍ；６Ｈ）；３．５３（ｔ；３Ｊ＝５．８Ｈｚ；２Ｈ）；３．４４（ｑｕｉｎ；３Ｊ＝６．４Ｈｚ；３Ｈ）３．３５（ｓ；１Ｈ）；３．０８（ｓ；１２Ｈ）；２．８３（ｓ；５Ｈ）；２．７０（ｓ；３Ｈ）；２．６６（ｓ；３Ｈ）；２．６０（ｓ；３Ｈ）；１．９０－１．８５（ｍ；３Ｈ）；１．８３－１．７８（ｍ；２Ｈ）。
【0119】
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｄａ）：Ｃ６７Ｈ８５ＢＮ９Ｏ６
３＋［Ｍ］３＋のｍ／ｚ計算値３７４．２２３３１、実測値３７４．２２２９２。
【0120】
ＨＰＬＣ分析（勾配Ａ）：Ｔｒ＝４．１８分。
【0121】
化合物ＡＧ４７
１０ｍＬフラスコ内で、２－アミノエチルマレイミド塩酸塩（１０．３ｍｇ；５８μｍｏｌ；１当量）を２ｍＬのＡＣＮに溶解する。次に、１０Ｂ－ＢＳＨ（１２．３ｍｇ；５８μｍｏｌ；１当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応粗生成物を蒸発乾固させて、ＡＧ４７を白色の固体として単離する（２３ｍｇ；５８μｍｏｌ；１当量）。
【化20】
１０ｍＬフラスコ内で、２－アミノエチルマレイミド塩酸塩（１０．３ｍｇ；５８μｍｏｌ；１当量）を２ｍＬのＡＣＮに溶解する。次に、１０Ｂ－ＢＳＨ（１２．３ｍｇ；５８μｍｏｌ；１当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応粗生成物を蒸発乾固させて、ＡＧ４７を白色の固体として単離する（２３ｍｇ；５８μｍｏｌ；１当量）。
【0122】
化合物ＡＧ６６
１００ｍＬフラスコ内で、ＡＧ３８（２００ｍｇ；１７８μｍｏｌ；１当量）を１６ｍＬのＤＭＦに溶解する。ＨＢＴＵ（１５８ｍｇ；４０６μｍｏｌ；２．３当量）を１６ｍＬに溶解してから反応物に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２４８μＬ；８００μｍｏｌ；８当量）を添加する。反応物をアルゴン下で、室温で３０分間撹拌させておいた。ＡＧ４７（７２ｍｇ；１８６μｍｏｌ；１．０５当量）を１６ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応媒体に加える。反応物を室温で１時間撹拌する。ＴＯＴＡ－Ｂｏｃ（７８ｍｇ；１８６μｍｏｌ；１．０５当量）を１６ｍＬのＤＭＦに溶解してから、添加する。１時間後、フラスコの内容物を分液漏斗に移し、１００ｍＬのＤＣＭおよび５０ｍＬのＨ２Ｏを添加する。２つの相を分離し、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させる。得られた粗生成物を４０ｍＬのＡＣＮに可溶化し、１５ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）を添加する。混合物を４０℃で２時間撹拌させておき、粗生成物を蒸発乾固させてから、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配Ａ）で精製する。得られた生成物をＣｌ－イオン交換樹脂（ＩＲＡ４１０）上に流し、ＡＧ６６を緑色の沈殿物（３３ｍｇ、２１μｍｏｌ；１２％）として単離する。
【化21】
１００ｍＬフラスコ内で、ＡＧ３８（２００ｍｇ；１７８μｍｏｌ；１当量）を１６ｍＬのＤＭＦに溶解する。ＨＢＴＵ（１５８ｍｇ；４０６μｍｏｌ；２．３当量）を１６ｍＬに溶解してから反応物に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２４８μＬ；８００μｍｏｌ；８当量）を添加する。反応物をアルゴン下で、室温で３０分間撹拌させておいた。ＡＧ４７（７２ｍｇ；１８６μｍｏｌ；１．０５当量）を１６ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応媒体に加える。反応物を室温で１時間撹拌する。ＴＯＴＡ－Ｂｏｃ（７８ｍｇ；１８６μｍｏｌ；１．０５当量）を１６ｍＬのＤＭＦに溶解してから、添加する。１時間後、フラスコの内容物を分液漏斗に移し、１００ｍＬのＤＣＭおよび５０ｍＬのＨ２Ｏを添加する。２つの相を分離し、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させる。得られた粗生成物を４０ｍＬのＡＣＮに可溶化し、１５ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）を添加する。混合物を４０℃で２時間撹拌させておき、粗生成物を蒸発乾固させてから、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配Ａ）で精製する。得られた生成物をＣｌ－イオン交換樹脂（ＩＲＡ４１０）上に流し、ＡＧ６６を緑色の沈殿物（３３ｍｇ、２１μｍｏｌ；１２％）として単離する。
【0123】
１Ｈ ＮＭＲ（ＡＣＮ－ｄ３／Ｄ２Ｏ、６００ＭＨｚ、３４３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｄ、３Ｊ＝８．２Ｈｚ；４Ｈ）；８．０７（ｄ３Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）；７．６８－７．６４（ｍ、４Ｈ）；７．３５－７．２２（ｍ；１０Ｈ）；７．１１（ｓ、２Ｈ）；７．０１－６．９９（ｍ、４Ｈ）；４．１０（ｓ；２Ｈ）；３．９５（ｓ；２Ｈ）；３．７８（ｓ、２Ｈ）；３．６５－３．６３（ｍ、８Ｈ）、３．５５－３．５２（ｍ、１２Ｈ）；３．５０－３．４８（ｍ、３Ｈ）；３．４２－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３５－３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．０２（ｍ、２Ｈ）；２．９９－２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．９２－２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．７４（ｓ、６Ｈ）；２．６６（ｓ、６Ｈ）、１．８５（ｐ、３Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；１．８０－１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．２１（ｂｓ；１１Ｈ）
【0124】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＡＣＮ－ｄ３／Ｄ２Ｏ、１２５ＭＨｚ、３４３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：２８．１；３０．３；３０．４；３８．９；３９．４；３９．８；４１．１；４１．１；４
３．３；４３．４；４５．３；５１．７；５６．４；５６．６；５７．４；６７．４；６７．５；７０．１；７０．３；７１．１；７１．２；７１．２；７１．２；７１．３；７１．４；８８．２；１１５．９；１１９．１；１２５．８；１２９．４；１２９．６；１２９．６；１２９．９；１３１．３；１３１．４；１３２．５；１３２．６；１３４．１；１３４．３；１３４．４；１３７．７；１３８．１；１３８．２；１４２．３；１４４．５；１４７．９；１５９．２；１６３．３；１６９．６；１６９．６；１８０．４；１８１．９。
３．３；４３．４；４５．３；５１．７；５６．４；５６．６；５７．４；６７．４；６７．５；７０．１；７０．３；７１．１；７１．２；７１．２；７１．２；７１．３；７１．４；８８．２；１１５．９；１１９．１；１２５．８；１２９．４；１２９．６；１２９．６；１２９．９；１３１．３；１３１．４；１３２．５；１３２．６；１３４．１；１３４．３；１３４．４；１３７．７；１３８．１；１３８．２；１４２．３；１４４．５；１４７．９；１５９．２；１６３．３；１６９．６；１６９．６；１８０．４；１８１．９。
【0125】
１１Ｂ ＮＭＲ（ＡＣＮ－ｄ３／Ｄ２Ｏ、１９３ＭＨｚ、３４３Ｋ）：－９．３９（ｂｓ、アザ－ＢＯＤＩＰＹ）；－１４．５９（ｂｓ、ＢＳＨ）；－１６．２０（ｓ、ＢＳＨ）；－１９．１０（ｂｓ、ＢＳＨ）
【0126】
１０Ｂ ＮＭＲ（ＡＣＮ－ｄ３／Ｄ２Ｏ、６４ＭＨｚ、３４３Ｋ）：－９．０８（ｂｓ、アザ－ＢＯＤＩＰＹ）；－１６．２７（ｓ、ＢＳＨ）；－１７．２８（ｓ、ＢＳＨ）。
【0127】
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｄａ）：Ｃ８０Ｈ１０７
１１Ｂ１０Ｂ１２Ｎ１１Ｏ９Ｓ＋［Ｍ］＋のｍ／ｚ計算値１５２８．９６１４０、実測値１５２８．９６３６２。
【0128】
ＨＰＬＣ分析（勾配Ａ）：Ｔｒ＝４．５３分。
【0129】
実施例２：小動物の蛍光イメージング法
現在の倫理的推奨に従って、５週齢のメスのＮＭＲＩ Ｎｕ／Ｎｕマウスを５匹のグループに分けてケージに入れ、餌と水を自由に摂取させ、昼／夜の照明を１２：００～１２：００に設定する。
現在の倫理的推奨に従って、５週齢のメスのＮＭＲＩ Ｎｕ／Ｎｕマウスを５匹のグループに分けてケージに入れ、餌と水を自由に摂取させ、昼／夜の照明を１２：００～１２：００に設定する。
【0130】
６週齢で、Ｕ８７ＭＧ腫瘍細胞（３００万／１００μＬ）を右下肢に皮下注射した。この注射中に動物をガス麻酔で鎮静させた。動物は、腫瘍発生の期間、すなわち約３週間、ケージに戻す。
【0131】
腫瘍が約１００ｍｍ３以上に達したとき、ＡＧ２２化合物を含有する溶液をガス麻酔下に置かれた動物の尾静脈に静脈内注射する（２５～５０μｇ／マウス）。その後、動物は外部イメージングフェーズ中に目覚める。イメージングセッションごとに、動物をガス麻酔下に置き、イメージングを行ってから、動物をケージに戻す。
【0132】
８３０ｎｍで励起してイメージングを行い、次に１０６４～１７００ｎｍのロングパスフィルターを使用して蛍光シグナルを収集する。
【0133】
ＡＧ２２化合物の注射の前および２４時間後に、右後肢にＵ８７ＭＧ腫瘍を有するマウスを観察する（図１）。上段は、ＮＩＲイメージングで記録したものである。Ｆｌｕｏ８００は、７８０ｎｍでの励起、および８３０～９００ｎｍでの収集に対応する。下段は、８３０ｎｍ（ＳＷＩＲ８００）で励起し、１０６４ｎｍのロングパスフィルターを使用して発光を収集したものである。
【0134】
化合物ＡＧ６６を用いて実験を繰り返す。
【0135】
左から右に、それぞれ、ＡＧ６６化合物の注射前、注射後５時間、および４８時間後に観察した、右後肢にＵ８７ＭＧ腫瘍を有するマウスを示す。
【0136】
したがって、本発明による化合物は、１０００～１７００ｎｍの波長範囲で観察することができ、これらの波長は、より良好な分解能で検出深度を容易にする。
【0137】
本発明による化合物はまた、ホウ素錯体などの小さな化合物の送達を可能にする。
【0138】
参考文献一覧
［１］Ｂｒｕｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．２０１７；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５５１－０１７－００５６／Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１８ １１５（１７）：４４６５－７０／Ｔｈｉｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｎｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ ２０１７；６（５）：１０４３－１０５４）．
［２］ＰＡＣ，１９９６，６８，２１９３（Ｂａｓｉｃ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ
ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９６））ｐａｇｅ２２０５．
［３］Ｇｒａｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．２０１４；ｄｏｉ：１０．１０２１／ｍｐ５００３２９ｚ．，ｐａｇｅ３１３４．
［４］Ｈｉｒｓｊａｒｖｉ ｅｔ ａｌ，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎａｎｏ．２０１２．０８．００５，ｐａｇｅ３７６．
［５］Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．２０１８；ｄｏｉ：１０．１０３９／ｃ８ｂｍ００３９６ｃ，ｐａｇｅ１７５５．
［６］Ｒｅａｇａｎ－Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ，２００７，Ｖｏｌ ２２
ｐａｇｅ６６０，ｄｏｉ：１０．１０９６／ｆｊ．０７－９５７４ＬＳＦ
［１］Ｂｒｕｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．２０１７；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５５１－０１７－００５６／Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１８ １１５（１７）：４４６５－７０／Ｔｈｉｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｎｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ ２０１７；６（５）：１０４３－１０５４）．
［２］ＰＡＣ，１９９６，６８，２１９３（Ｂａｓｉｃ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ
ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９６））ｐａｇｅ２２０５．
［３］Ｇｒａｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．２０１４；ｄｏｉ：１０．１０２１／ｍｐ５００３２９ｚ．，ｐａｇｅ３１３４．
［４］Ｈｉｒｓｊａｒｖｉ ｅｔ ａｌ，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎａｎｏ．２０１２．０８．００５，ｐａｇｅ３７６．
［５］Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．２０１８；ｄｏｉ：１０．１０３９／ｃ８ｂｍ００３９６ｃ，ｐａｇｅ１７５５．
［６］Ｒｅａｇａｎ－Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ，２００７，Ｖｏｌ ２２
ｐａｇｅ６６０，ｄｏｉ：１０．１０９６／ｆｊ．０７－９５７４ＬＳＦ
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】