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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-13
(54)【発明の名称】ＴｒｋＢポジティブアロステリックモジュレーター
(51)【国際特許分類】
A61K 31/496 20060101AFI20221005BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20221005BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20221005BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20221005BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20221005BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20221005BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20221005BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221005BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20221005BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20221005BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221005BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20221005BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20221005BHJP
【ＦＩ】
A61K31/496
C07D487/04 145
C07D487/04 CSP
C07D471/04 101
C07D471/04 108Q
C07D487/04 144
C07D471/04 106Z
A61K31/5025
A61K31/506
A61K31/55
A61P25/14
A61P25/28
A61P3/00
A61P9/10
A61P43/00 105
A61P25/22
A61P25/24
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022507922
(86)(22)【出願日】2020-08-07
(85)【翻訳文提出日】2022-02-08
(86)【国際出願番号】 EP2020072233
(87)【国際公開番号】W WO2021023858
(87)【国際公開日】2021-02-11
(31)【優先権主張番号】19315090.1
(32)【優先日】2019-08-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500262120
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ・ドゥ・ストラスブール
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＤＥ ＳＴＲＡＳＢＯＵＲＧ
(71)【出願人】
【識別番号】504007888
【氏名又は名称】センター ナショナル デ ラ レシェルシェ サイエンティフィーク
(71)【出願人】
【識別番号】511074305
【氏名又は名称】インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル）
(71)【出願人】
【識別番号】511148237
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ グルノーブル アルプス
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】特許業務法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ログナン，ディディエ
(72)【発明者】
【氏名】シュミット，マルチーヌ
(72)【発明者】
【氏名】カソルラ，マキシム
【テーマコード（参考）】
4C050
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050BB06
4C050CC08
4C050EE03
4C050EE04
4C050FF02
4C050GG04
4C050HH04
4C065AA03
4C065AA04
4C065BB03
4C065BB05
4C065BB06
4C065CC01
4C065DD02
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ08
4C065KK06
4C065LL01
4C065PP03
4C065PP13
4C065PP15
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA36
4C086ZB21
4C086ZC21
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、式Ｉの「ＬＩＴ－ＴＢ」誘導体を含む薬学的組成物の分野に関する。より具体的には、神経変性疾患の治療、より具体的にはハンチントン病の治療に使用するための「ＬＩＴ－ＴＢ」誘導体に関する。発明はまた、「ＬＩＴ－ＴＢ」誘導体およびその調製に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬学的組成物であって、（ａ）式ＩのＬＩＴ－ＴＢ化合物であって、
【化1】
式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール基を含む群で選択されるか、またはＲ１が、式Ｉａの基であり、
【化2】
式中、
ＲＡが、任意選択的に１つ以上のエーテルまたはアミド官能基によって中断された線状Ｃ１～Ｃ１０アルキル鎖であり、
Ａ２が、アミド官能基であり、
ＲＢが、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり、
ｆｌが、蛍光基またはその非蛍光類似体であり、
Ｇが、結合部または－Ｇ１－Ｇ２－リンカーを表し、
Ｇ１が、結合部、または任意選択的にＮもしくはＯなどのヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ４置換もしくは非置換アルキル鎖であり、
Ｇ２が、Ｃ１～Ｃ１０飽和または不飽和の置換または非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール基を表し、
同一または異なるＸ１およびＸ２が、独立してＣＨまたはＮを表し、
Ｘ３が、ＣまたはＮであり、
Ｘ４が、ＮまたはＮＨであり、
Ｙが、ＮまたはＣＨを表し、
ｒが、１～３の整数であり、
Ａが、アミドまたはアミン官能基であり、好ましくは、Ａが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＮＨであり、
ｍが、０、１、または２に等しく、
ｍ’が、０、１、または２に等しく、ｍ＋ｍ’≦３であり、
ｔが、０～５の整数であり、
同一または異なる各Ｒ６基が、Ｈ、フッ化物、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖およびＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、
同一または異なるＴ１およびＴ２が、独立してＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ＝Ｏを表し、
Ｚが、結合部、Ｈ、および任意選択的にＯまたはＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含む任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ３アルキル鎖を含む群で選択され、
ＺがＨである場合、Ｒ２がゼロであるか、またはＲ２が、Ｈおよび５もしくは６員の芳香族環もしくは非芳香族環、もしくは任意選択的に１つ以上のＲ７基によって置換されたヘテロ環を含む群で選択され、同一または異なる各Ｒ７基が、Ｈ、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖、および任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、２つのＲ７基が、任意選択的に共有結合して環を形成する、式ＩのＬＩＴ－ＴＢ化合物、
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項2】
前記ＬＩＴ－ＴＢ化合物が、Ｘ３がＣまたはＮである式Ｉの化合物の群で選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記ＬＩＴ－ＴＢ化合物が、Ｘ４がＮである式Ｉの化合物の群で選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記ＬＩＴ－ＴＢ化合物が、Ｘ４がＮである場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも１つがＮである式Ｉの化合物の群で選択される、請求項１、２、または３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
前記ＬＩＴ－ＴＢ化合物が、Ｒ１がＨ、アルキル基、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアリール、またはヘテロアリールを含む群で選択され、Ｒ１が任意選択的に置換された、式Ｉの化合物の群で選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
前記ＬＩＴ－ＴＢ化合物が、Ｒ２がＨ、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアリール、またはヘテロアリールを含む群で選択され、Ｒ２が１、２、または３つのＲ７基によって任意選択的に置換された、式Ｉの化合物の群で選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記ＬＩＴ－ＴＢ化合物が、式ＩＩの化合物の群で選択され、【化3】
式中、
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義され、
同一または異なるＹ１、Ｙ２、およびＹ３が、独立してＣＨのＮを表し、
同一または異なるＲ４およびＲ５が、独立して、任意選択的にＨ、ＯおよびＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含む任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ３アルキル基を含む群で選択され、任意選択的にＲ４およびＲ５が、一緒に共有結合して環式部分を形成し得、
Ｒ３が、線状または分岐したＣ２～Ｃ６アルキル鎖である、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
前記ＬＩＴ－ＴＢ化合物が、式ＩＩＩの化合物の群で選択され、【化4】
式中、
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義される、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
薬物中で使用するための式Ｉの化合物であって、【化5】
式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール基を含む群で選択されるか、またはＲ１が、式Ｉａの基であり、
【化6】
式中、
ＲＡが、任意選択的に１つ以上のエーテルまたはアミド官能基によって中断された線状Ｃ１～Ｃ１０アルキル鎖であり、
Ａ２が、アミド官能基であり、
ＲＢが、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり、
ｆｌが、蛍光基またはその非蛍光類似体であり、
Ｇが、結合部または－Ｇ１－Ｇ２－リンカーを表し、
Ｇ１が、結合部、または任意選択的にＮもしくはＯなどのヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ４置換もしくは非置換アルキル鎖であり、
Ｇ２が、Ｃ１～Ｃ１０飽和または不飽和の置換または非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはア
ルキルヘテロアリール基を表し、
同一または異なるＸ１およびＸ２が、独立してＣＨまたはＮを表し、
Ｘ３が、ＣまたはＮであり、
Ｘ４が、ＮまたはＮＨであり、
Ｙが、ＮまたはＣＨを表し、
ｒが、１～３の整数であり、
Ａが、アミドまたはアミン官能基であり、好ましくは、Ａが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＮＨであり、
ｍが、０、１、または２に等しく、
ｍ’が、０、１、または２に等しく、ｍ＋ｍ’≦３であり、
ｔが、０～５の整数であり、
同一または異なる各Ｒ６基が、Ｈ、フッ化物、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖およびＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、
同一または異なるＴ１およびＴ２が、独立してＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ＝Ｏを表し、
Ｚが、結合部、Ｈ、および任意選択的にＯまたはＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含む任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ３アルキル鎖を含む群で選択され、
ＺがＨである場合、Ｒ２がゼロであるか、またはＲ２が、Ｈおよび５もしくは６員の芳香族環もしくは非芳香族環、もしくは任意選択的に１つ以上のＲ７基によって置換されたヘテロ環を含む群で選択され、同一または異なる各Ｒ７基が、Ｈ、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖、および任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、２つのＲ７基が、任意選択的に共有結合して環を形成する、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
神経変性疾患、代謝性障害、気分障害、脊髄損傷、脳卒中、および虚血の治療に使用するための、式Ｉの化合物であって、【化7】
式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール基を含む群で選択されるか、またはＲ１が、式Ｉａの基であり、
【化8】
式中、
ＲＡが、任意選択的に１つ以上のエーテルまたはアミド官能基によって中断された線状Ｃ１～Ｃ１０アルキル鎖であり、
Ａ２が、アミド官能基であり、
ＲＢが、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり、
ｆｌが、蛍光基またはその非蛍光類似体であり、
Ｇが、結合部または－Ｇ１－Ｇ２－リンカーを表し、
Ｇ１が、結合部、または任意選択的にＮもしくはＯなどのヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ４置換もしくは非置換アルキル鎖であり、
Ｇ２が、Ｃ１～Ｃ１０飽和または不飽和の置換または非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはア
ルキルヘテロアリール基を表し、
同一または異なるＸ１およびＸ２が、独立してＣＨまたはＮを表し、
Ｘ３が、ＣまたはＮであり、
Ｘ４が、ＮまたはＮＨであり、
Ｙが、ＮまたはＣＨを表し、
ｒが、１～３の整数であり、
Ａが、アミドまたはアミン官能基であり、好ましくは、Ａが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＮＨであり、
ｍが、０、１、または２に等しく、
ｍ’が、０、１、または２に等しく、ｍ＋ｍ’≦３であり、
ｔが、０～５の整数であり、
同一または異なる各Ｒ６基が、Ｈ、フッ化物、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖およびＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、
同一または異なるＴ１およびＴ２が、独立してＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ＝Ｏを表し、
Ｚが、結合部、Ｈ、および任意選択的にＯまたはＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含む任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ３アルキル鎖を含む群で選択され、
ＺがＨである場合、Ｒ２がゼロであるか、またはＲ２が、Ｈおよび５もしくは６員の芳香族環もしくは非芳香族環、もしくは任意選択的に１つ以上のＲ７基によって置換されたヘテロ環を含む群で選択され、同一または異なる各Ｒ７基が、Ｈ、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖、および任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、２つのＲ７基が、任意選択的に共有結合して環を形成する、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
式Ｉの化合物であって、【化9】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール基を含む群で選択されるか、またはＲ１が、式Ｉａの基であり、
【化10】
式中、
ＲＡが、任意選択的に１つ以上のエーテルまたはアミド官能基によって中断された線状Ｃ１～Ｃ１０アルキル鎖であり、
Ａ２が、アミド官能基であり、
ＲＢが、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり、
ｆｌが、蛍光基またはその非蛍光類似体であり、
Ｇが、結合部または－Ｇ１－Ｇ２－リンカーを表し、
Ｇ１が、結合部、または任意選択的にＮもしくはＯなどのヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ４置換もしくは非置換アルキル鎖であり、
Ｇ２が、Ｃ１～Ｃ１０飽和または不飽和の置換または非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール基を表し、
同一または異なるＸ１およびＸ２が、独立してＣＨまたはＮを表し、
Ｘ３が、ＣまたはＮであり、
Ｘ４が、ＮまたはＮＨであり、
Ｙが、ＮまたはＣＨを表し、
ｒが、１～３の整数であり、
Ａが、アミドまたはアミン官能基であり、好ましくは、Ａが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＮＨであり、
ｍが、０、１、または２に等しく、
ｍ’が、０、１、または２に等しく、ｍ＋ｍ’≦３であり、
ｔが、０～５の整数であり、
同一または異なる各Ｒ６基が、Ｈ、フッ化物、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖およびＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、
同一または異なるＴ１およびＴ２が、独立してＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ＝Ｏを表し、
Ｚが、結合部、Ｈ、および任意選択的にＯまたはＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含む任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ３アルキル鎖を含む群で選択され、
ＺがＨである場合、Ｒ２がゼロであるか、またはＲ２が、Ｈおよび５もしくは６員の芳香族環もしくは非芳香族環、もしくは任意選択的に１つ以上のＲ７基によって置換されたヘテロ環を含む群で選択され、同一または異なる各Ｒ７基が、Ｈ、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖、および任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、２つのＲ７基が、任意選択的に共有結合して環を形成する、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｎ－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イ
ル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド、および
Ｎ－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－３－［６－（１－ピペリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミドを除外する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、「ＬＩＴ－ＴＢ」誘導体を含む薬学的組成物の分野に関する。より具体的には、神経変性疾患の治療、より具体的にはハンチントン病の治療に使用するための「ＬＩＴ－ＴＢ」誘導体に関する。発明はまた、「ＬＩＴ－ＴＢ」誘導体およびその調製に関する。
【背景技術】
【0002】
ハンチントン病は、脳内の神経細胞の進行性の破壊（変性）を引き起こす遺伝性疾患である。ハンチントン病は、人の機能的能力に幅広い影響を有し、通常、運動、思考（認知）および精神障害を生じる。
【0003】
ハンチントン病（ＨＤ）は、運動制御不全、認知機能障害、挙動変化、および気分障害を特徴とする、まれな常染色体優性の神経変性障害である。線条体および大脳皮質のような他の領域の進行性の神経変性は、最初の症状の出現後１０～２０年以内に患者の死亡をもたらす（非特許文献１）。
【0004】
発症年齢に応じて、ＨＤは、２つの形態：より典型的な成人発症ＨＤ、およびＨＤのＷｅｓｔｐｈａｌ変異型としても知られている、あまり一般的ではない若年発症ＨＤ（ＪＨＤ）に分類することができる。成人発症ＨＤ患者の症状発現の平均年齢は３０～５０歳であるが、ＪＨＤ発症は２０歳以前に生じる。症状は２つの形態の間で一部重複するが、しかしながら、運動機能の乱れのパターンは、成人発症ＨＤとＪＨＤとの間で異なる。舞踏運動（異常な不随意運動）は、典型的には成人発症ＨＤを有する患者で最初に観察される症状である。
【0005】
病気が進行するにつれて、運動機能低下症として知られている筋肉運動の部分的または完全な喪失がより明らかになる。対照的に、運動機能低下症はＪＨＤの発症から見られることが多いが、舞踏病はこれらの患者ではあまり目立たない症状であり、場合によってはまったく存在しない場合がある。てんかんはＪＨＤの個体に多く観察されるが、成人発症ＨＤではてんかん発作は存在しない。症状の重症度は経時的に進行し、ＨＤ診断から死亡までの平均潜時は、成人発症ＨＤ患者では１０～２０年、ＪＨＤを有する患者では１０年未満である。
【0006】
ＨＤは、変異型ハンチンチンタンパク質（ｍＨｔｔ）の生成をもたらす、ハンチンチン遺伝子（Ｈｔｔ）内でのシトシン、アデニン、およびグアニン（ＣＡＧ）の繰り返しの拡大を生じる遺伝的欠陥によって引き起こされる。野生型ハンチンチンタンパク質（Ｈｔｔ）の機能は未だ完全には解明されていないままであるが、ｍＨｔｔは、脳内の特定のニューロンに毒性作用を発揮することが実証されている
【0007】
Ｈｔｔは、複数の細胞内に局在して全身に遍在的に発現する。Ｈｔｔの機能は完全には解明されていないままであるが、細胞内シグナル伝達、代謝、および遺伝子転写を含むいくつかの細胞プロセスに関与する他のタンパク質の配列と相互作用することが研究によって示されている。近年、ハンチンチン遺伝子の遺伝的欠陥がＨｔｔの正常な生物学的機能の乱れを生じ、ｍＨｔｔの毒性機能獲得に加えて、これがＨＤの病理的役割を果たし得ることを示唆する証拠が増加している（非特許文献２－４）。
【0008】
ハンチンチン遺伝子は、染色体４ｐ１６．３に位置する。エクソン１のこの遺伝子の開始点には、一連のトリヌクレオチドＣＡＧリピートが存在する。これらのトリプレットリ
ピートの各々は、アミノ酸グルタミンをコードし、したがって、このＣＡＧトリプレットの繰り返しは、ポリグルタミン鎖としても知られている一連のグルタミンをコードする（非特許文献５）。正常なハンチンチン遺伝子は、６～２６回のＣＡＧリピートの範囲を有するポリグルタミン鎖を有する。これらのＣＡＧリピートの数は、ＨＤを患う人々において顕著に増加し、３６超のリピートは、ＨＤの発症に関連している（非特許文献５－６）。
ピートの各々は、アミノ酸グルタミンをコードし、したがって、このＣＡＧトリプレットの繰り返しは、ポリグルタミン鎖としても知られている一連のグルタミンをコードする（非特許文献５）。正常なハンチンチン遺伝子は、６～２６回のＣＡＧリピートの範囲を有するポリグルタミン鎖を有する。これらのＣＡＧリピートの数は、ＨＤを患う人々において顕著に増加し、３６超のリピートは、ＨＤの発症に関連している（非特許文献５－６）。
【0009】
ハンチンチンの発見は、ＨＤの病因における新しい見解をもたらしたが、選択的な死亡およびニューロン喪失をもたらすメカニズムは、未だ不明である。
【0010】
ＨＤの病因についての理解を深めることを目的とした調査と並行して、この破壊的な疾患に対して可能性のある療法を見出すための努力がなされている。この点において、ヒトの神経変性疾患に対する新しい治療戦略における神経栄養因子の使用に注目が集まっている（非特許文献７）。
【0011】
ＢＤＮＦは、ＴｒｋＢチロシンキナーゼ受容体に特異的に結合する成長因子のニューロトロフィンファミリーのメンバーであり、したがって神経栄養シグナル伝達を仲介する（非特許文献８－９）。ＢＤＮＦは、成人の脳で最も豊富な神経栄養因子であり、成人の脳における正常な発達中の様々な神経細胞集団の生存、成長、および可塑性、ならびにその後の傷害を促進する。ニューロンに対する栄養効果および高次認知機能における中心的な役割を考慮すると、神経障害、神経変性疾患、および精神障害を含む多くの脳障害の病態生理学における重要な要素として、ＢＤＮＦは急速に浮上してきている。
【0012】
ＨＤで死滅する線条体ニューロンに対してＢＤＮＦが生存促進活性を有するという事実によって、内因性栄養の補助の低減が疾患の発症および／または進行に寄与し得るという考えがもたらされている。この仮説は、有力な治療剤としてＢＤＮＦおよび／またはＢＤＮＦ模倣薬への関心を呼び起こし、これは、ＨＤを有する人々、ならびにこの疾患の多くのマウスおよび細胞モデルの大脳皮質および線条体におけるＢＤＮＦレベルの低減の報告によって強化されている（非特許文献１０－１２）。
【0013】
正常な（変異体ではない）ハンチンチンはＢＤＮＦ産生および軸索輸送を促進するので、ハンチンチンとＢＤＮＦの間には分子的な関係がある。
【0014】
ＢＤＮＦ遺伝子の転写の低減に起因する。
パーキンソン病（ＰＤ）またはアルツハイマー病（ＡＤ）などの他の神経疾患における神経栄養補助の低減を説明する基礎となる分子メカニズムはまったく提案されていないが、ＨＤにおけるハンチンチン変異が、ＢＤＮＦプロモーターの転写活性を低減し、したがって、ＢＤＮＦ遺伝子の転写を低減し、大脳皮質でのタンパク質産生を減少させることが知られている。
パーキンソン病（ＰＤ）またはアルツハイマー病（ＡＤ）などの他の神経疾患における神経栄養補助の低減を説明する基礎となる分子メカニズムはまったく提案されていないが、ＨＤにおけるハンチンチン変異が、ＢＤＮＦプロモーターの転写活性を低減し、したがって、ＢＤＮＦ遺伝子の転写を低減し、大脳皮質でのタンパク質産生を減少させることが知られている。
【0015】
これは、ＨＤを患う患者の大脳皮質、尾状核、被殻で実施された研究によって、ヒトで確認されている。この研究はまた、尾状核および被殻にＢＤＮＦ発現の低減があることを示しており、ＢＤＮＦの補給がＨＤにおいて療法的効果を有し得ることを示唆している。
【0016】
野生型ハンチンチンは、ＢＤＮＦプロモーターＩＩのレベルで作用することによってＢＤＮＦ遺伝子の転写を刺激する一方で、ハンチンチンにおける病理学的なＣＡＧ拡大の存在によって、ＨＤにおけるＢＤＮＦ転写を維持する能力を無くする。
【0017】
ＨＤにおけるＢＤＮＦ輸送の低減に起因する。
変異ハンチンチンノックイン細胞、マウス、およびＨＤ死後組織の生化学的研究は、Ｂ
ＤＮＦ小胞を駆動する複合体が、ＨＤでは改変されていることを示した。したがって、これらの結果は、野生型ハンチンチンが皮質から線条体へのＢＤＮＦの輸送を制御し、ＨＤでは、この輸送が影響を受けていることを意味し得る。
変異ハンチンチンノックイン細胞、マウス、およびＨＤ死後組織の生化学的研究は、Ｂ
ＤＮＦ小胞を駆動する複合体が、ＨＤでは改変されていることを示した。したがって、これらの結果は、野生型ハンチンチンが皮質から線条体へのＢＤＮＦの輸送を制御し、ＨＤでは、この輸送が影響を受けていることを意味し得る。
【0018】
マウスおよびヒトにおける多くの研究は、ＨＤにおける線条体ＢＤＮＦの欠損が、２つの因子：皮質でのＢＤＮＦ産生の減少、および皮質から線条体へのこのニューロトロフィンの輸送の減少、の組み合わせに起因するとする傾向がある。ＨＤでは、正常なハンチンチンが関与する両方のプロセスは同時に乱れている。
【0019】
さらに、ある報告では、変異ハンチンチンノックイン細胞およびＨＤマウスモデルではＴｒｋＢタンパク質レベルが低減していることが示されたことによって、変異ハンチンチンがＨＤにおけるＴｒｋＢレベルに影響を与えることが示されている（非特許文献１３）。ＴｒｋＢ受容体の劇的な低減はまた、３人のＨＤ患者からの線条体でも見出されており、ＴｒｋＢレベルの低減は、４人のＨＤ対象からの皮質試料でも検出された。ＴｒｋＢのダウンレギュレーションの程度および一貫性を理解するには、さらなる調査が必要である。
【0020】
ＨＤにおけるＢＤＮＦの低減によって誘導される問題を克服するために、Ｒ６／１マウスでの実験を実施して、ＢＤＮＦ供給の潜在的なインビボでの利点が評価されている（非特許文献１４）。ＢＤＮＦは、エンケファリンの発現、ならびにＨＤにおいて最も影響を受ける細胞であるエンケファリンを発現する線条体細胞の数を効果的に増加させることが見出された。
【0021】
しかしながら、これらの有望な結果にもかかわらず、ＢＤＮＦの補給は、量が少なすぎる場合、必要な効果を生じるのに十分でない場合があり、多すぎる場合、危険であり得るという、いくつかの問題が生じる。実際、制御されていないＢＤＮＦ投与は、活動依存性の神経可塑性などの他のメカニズムを干渉し得、てんかん活動などの深刻な副作用を誘導し得る（非特許文献１５）。
【0022】
薬がハンチントン病の症状を管理するのに役立つように利用可能であるにもかかわらず、状態に関連する身体的、精神的、および挙動的衰退を防ぐことができる治療が存在しないので、現在、それらは満たされていない重要なニーズである。
【0023】
ＨＤでは、ＢＤＮＦが欠けている重要な因子のうちの１つであり、内因性ＢＤＮＦ産生の増加が、療法効果をもたらし得ることは明らかであり、ＢＤＮＦの中枢および末梢濃度を制御することは非常に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0024】
【非特許文献1】Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ Ｊ．Ｐ．，ＤｉＦｉｇｌｉａ Ｍ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５７，３６９－３８４，１９９８．
【非特許文献2】Ｌｉ Ｓ－Ｈ，Ｌｉ Ｘ－Ｊ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，１，１９，２００６．
【非特許文献3】Ｈａｒｊｅｓ Ｐ．，Ｗａｎｋｅｒ Ｅ．Ｅ．，ｔｈｅ ｈｕｎｔ ｆｏｒ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｐａｒｔｎｅｒｓ ｔｅｌｌ ｍａｎｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔｏｒｉｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ，２８，４２５－４３３，２００３．
【非特許文献4】Ｓｃｈｕｌｔｅ Ｊ．，Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ Ｊ．Ｔ．，Ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５，６５－７８，２０１１．
【非特許文献5】Ｔｈｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，Ａ ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ｔｒｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｒｅｐｅａｔ ｔｈａｔ ｉｓ ｅｘｐａｎｄｅｄ ａｎｄ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｏｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ，Ｃｅｌｌ，７２，９７１－９８３，１９９３．
【非特許文献6】Ｒｏｏｓ ＲＡＣ，Ｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ；Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，５，４０，２０１０．
【非特許文献7】Ｋｏｌｉａｔｓｏｓ Ｖ．Ｅ．，Ｍｏｃｃｈｅｔｔｉ Ｉ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，５４５－５９１，１９９９．
【非特許文献8】Ｂａｒｂａｃｉｄ Ｍ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒｋ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ａｎｎ．ＮＹＡｃａｄ．Ｓｃｉ．，７６６，４４２－４５８，１９９５．
【非特許文献9】Ｌｅｉｂｒｏｃｋ Ｊ．，Ｌｏｔｔｓｐｅｉｃｈ Ｆ．，Ｈｏｈｎ Ａ．，Ｈｏｆｅｒ Ｈ．，Ｈｅｎｇｅｒｅｒ Ｂ．，Ｍａｓｉａｋｏｗｓｋｉ Ｐ．，Ｔｈｏｅｎｅｎ Ｈ．，Ｂａｒｄｅ Ｙ．Ａ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３４１，１４９－１５２，１９８９．
【非特許文献10】Ｆｅｒｒｅｒ Ｉ．，Ｇｏｕｔａｎ Ｅ．，Ｍａｒｉｎ Ｃ．，Ｒｅｙ Ｍ．Ｊ．，Ｒｉｂａｌｔａ Ｔ．，Ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８６６，２５７－２６１，２０００．
【非特許文献11】Ｚｕｃｃａｔｏ Ｃ．，Ｃｉａｍｍｏｌａ Ａ．，Ｒｉｇａｍｏｎｔｉ Ｄ．，Ｌｅａｖｉｔｔ Ｂ．Ｒ．，Ｇｏｆｆｒｅｄｏ Ｄ．，Ｃｏｎｔｉ Ｌ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ．Ｅ．，Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ Ｒ．Ｍ．，Ｓｉｌａｎｉ Ｖ．，Ｈａｙｄｅｎ Ｍ．Ｒ．，Ｔｉｍｍｕｓｋ Ｔ．，Ｓｉｐｉｏｎｅ Ｓ．，Ｃａｔｔａｎｅｏ Ｅ．，Ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＢＤＮＦ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３，４９３－４９８，２００１．
【非特許文献12】Ｇａｕｔｈｉｅｒ Ｌ．Ｒ．，Ｃｈａｒｒｉｎ Ｂ．Ｃ．，Ｂｏｒｒｅｌｌ－Ｐａｇｅｓ Ｍ．，Ｄｏｍｐｉｅｒｒｅ Ｊ．Ｐ．，Ｒａｎｇｏｎｅ Ｈ．，Ｃｏｒｄｅｌｉｅｒｅｓ Ｆ．Ｐ．，Ｄｅ Ｍｅｙ Ｊ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ．Ｅ．，Ｌｅｓｓｍａｎｎ Ｖ．，Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｓ．，Ｓａｕｄｏｕ Ｆ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｃ ｓｕｐｐｏｒｔ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ ｂｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ＢＤＮＦ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｌｏｎｇ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ．Ｃｅｌｌ，１１８，１２７－１３８，２００４．
【非特許文献13】Ｇｉｎｅｓ Ｓ．，Ｂｏｓｃｈ Ｍ．，Ｍａｒｃｏ Ｓ．，Ｇａｖａｌｄａ Ｎ．，Ｄｉａｚ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｍ，．Ｌｕｃａｓ Ｊ．Ｊ．，Ｃａｎａｌｓ Ｊ．Ｍ．，Ａｌｂｅｒｃｈ Ｊ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴｒＫＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３，６４９－６５８，２００６．
【非特許文献14】Ｃａｎａｌｓ Ｊ．Ｍ．，Ｐｉｎｅｄａ Ｊ．Ｒ．，Ｔｏｒｒｅｓ－Ｐｅｒａｚａ Ｊ．Ｆ．，Ｂｏｓｃｈ Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎ－Ｉｂａｎｅｚ Ｒ．，Ｍｕｎｏｚ Ｍ．Ｔ．，Ｍｅｎｇｏｄ Ｇ．，Ｅｒｎｆｏｒｓ Ｐ．，Ａｌｂｅｒｃｈ Ｊ．，Ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｎｓｅｔ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｍｏｔｏｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２４，７７２７－７７３９，２００４．
【非特許文献15】Ｂｉｎｄｅｒ Ｄ．Ｋ．，Ｃｒｏｌｌ Ｓ．Ｄ．，Ｇａｌｌ Ｃ．Ｍ．，Ｓｃｈａｒｆｍａｎ Ｈ．Ｅ．，ＢＤＮＦ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ｔｏｏ ｍｕｃｈ ｏｆ ａ ｇｏｏｄ ｔｈｉｎｇ？Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２４，４７－５３，２００１．
【非特許文献16】Ｇｒｅｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｒｙｄｅｌ，Ｒ．Ｅ．，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｊ．Ｌ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｌ．Ａ．，ＰＣ１２ ｃｅｌｌ ｍｕｔａｎｔｓ ｔｈａｔ ｐｏｓｓｅｓｓ ｌｏｗ－ｂｕｔ ｎｏｔ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｎｅｉｔｈｅｒ ｒｅｓｐｏｎｄ ｔｏ ｎｏｒ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｅ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０２，８３０－８４３，１９８６．
【非特許文献17】Ｃａｚｏｒｌａ，Ｍ．，Ｐｒｅｍｏｎｔ，Ｊ．，Ｍａｎｎ，Ａ．，Ｇｉｒａｒｄ，Ｎ．，Ｋｅｌｌｅｎｄｏｎｋ，Ｃ．，Ｒｏｇｎａｎ，Ｄ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｌｏｗ－ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ＴｒｋＢ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ａｎｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２１，１８４６－１８５７，２０１１．
【非特許文献18】Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）
【非特許文献19】Ｇｅｒｅｎｃｓｅｒ，Ｊ．，Ｐａｎｋａ，Ｇ．，Ｎａｇｙ，Ｔ．，Ｅｇｙｅｄ，Ｏ．，Ｄｏｒｍａｎ，Ｇ．，Ｕｒｇｅ，Ｌ．，ａｎｄ Ｄａｒｖａｓ，Ｆ．，Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｒａｌｌｅｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３－Ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ－ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ．Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．７，５３０－５３８，２００５．
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】ＮＧＦ／ＴｒｋＡまたはＢＤＮＦ／ＴｒｋＢの存在下でのＴｒｋリン酸化、ＥＲＫリン酸化、および神経突起伸長に対するＬＩＴ－ＴＢ００１の効果を表している。Ｎｎｒ５ＰＣ１２－ＴｒｋＡおよびｎｎｒ５ＰＣ１２－ＴｒｋＢ細胞は、それぞれＴｒｋＡおよびＴｒｋＢで安定的にトランスフェクトされたＮＧＦ非応答変異型ＰＣ１２細胞である（非特許文献１６）。以前行われたように、様々な濃度（０．１、１０、および１０００ｎＭ）のＴＢ００１の存在下または非存在下で１５分間、ＢＤＮＦ（１ｎＭ）またはＮＧＦ（２ｎＭ）をそれぞれ添加した後、チロシン７０６（Ｙ７０６）でのホスホ－Ｔｒｋのレベルを定量化することによって、ｎｎｒ５ＰＣ１２－ＴｒｋＢまたは－ＴｒｋＡ細胞におけるＴｒｋＡおよびＴｒｋＢの活性化を評価した（非特許文献１７）。同じ細胞内のホスホ－ＥＲＫを定量化することによって、下流のシグナル伝達経路の活性化を評価した。先述のように、最初の処理の４８時間後に、直径が２つの細胞よりも長い神経突起を担持する細胞の数を数を数えることによって、神経突起伸長を決定した（非特許文献１７）。３つすべてのアッセイでは、ＬＩＴ－ＴＢ００１は、ＢＤＮＦによって誘発されるホスホ－Ｔｒｋ、ホスホ－ＥＲＫ、および神経突起伸長の増加によって実証されるようにＴｒｋＢシグナル伝達に対して高い選択性を示したが、ＮＧＦではなかった。
【図2】１０μＭの濃度のＬＩＴ－ＴＢ００１による４５種類のキナーゼ（ＥｘｐｒｅｓＳ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｋｉｎａｓｅ Ｐａｎｅｌ、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｙ、アイテム番号Ｐ１０）の触媒活性の細胞内阻害を表している。各キナーゼへの、ＡＴＰによって誘導されたキナーゼ媒介基質リン酸化に対する化合物の効果は、ＴＲ－ＦＲＥＴ ＬＡＮＣＥ技術によって測定する。
【図3】マウスの脳のＴｒｋＢ発現領域におけるＴｒｋＢリン酸化に対するＬＩＴ－ＴＢ００１（０、０．５、および１．０ｍｇ／ｋｇ）の急性腹腔内投与の効果を表している。左：成体のＣ５７ＢＬ／６雄マウスに生理食塩水（０．９％のＮａＣｌ）またはＬＩＴ－ＴＢ００１（０．５または１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。１時間後（特に明記しない限り）、マウスを断頭し、血液を採取し、脳を氷上で迅速に取り出した。その後、皮質および海馬を解剖し、ホスホＹ８０６－ＴｒｋＢ選択的抗体を使用するウエスタンブロット分析用に組織を迅速に処理した（非特許文献１７）。生理食塩水溶液またはＴＢ００１（０．５または１ｍｇ／ｋｇ）を１時間腹腔内注射したマウスの皮質で実施した代表的なウエスタンブロットを示す。ＴｒｋＢの総量を定量化するために、抗ＴｒｋＢ抗体を使用する。ローディングコントロールとして、抗チューブリンを使用する。右：ＬＩＴ－ＴＢ００１注射後のマウスの海馬および皮質におけるホスホ－ＴｒｋＢの定量化は、生理食塩水処理と比較して、インビボで有意なＴｒｋＢ増強を示している（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、一元配置分散分析）。ＴｒｋＢのリン酸化レベルは、各領域のホスホＴｒｋＢバンドと総ＴｒｋＢバンドとの間の比として計算する。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本発明は、ＴｒｋＢのポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）に基づく新しい療法的解決を可能にする。
【0027】
これは、アロステリックエンハンサーまたは増強剤としても知られている「ポジティブアロステリックモジュレーター」（ＰＡＭ）、すなわち、受容体を直接活性化することなく、一次リガンドに対する受容体の応答の効果の増幅を誘導する化合物を意味する。本発明内では、ＰＡＭ ＴｒｋＢ活性は、特定のＴｒｋＢ受容体リン酸化アッセイの手段によってインビトロまたはインビボで測定された、ＴｒｋＢ受容体の機能的活性に対するＢＤＮＦ効果の増強に関連する。
【0028】
発明の化合物および組成物は、神経突起伸長、ＢＤＮＦ増強、ＢＢＢ（血液脳関門）浸透、良好な脳バイオアベイラビリティ、細胞生存の増加、ＴｒｋＢ選択性、および神経保護効果に対する効果などのいくつかの特性を有し、この潜在的なＰＡＭに、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病などのいくつかの神経変性病態に対処することができる興味深い薬物のプロファイルを与える。
【0029】
発明の化合物および組成物は、ＴｒｋＢが媒介するＢＤＮＦ機能的効果を増強し、ＨＤの脅威に対する新しい療法を開くことが可能である。
【0030】
第１の態様では、発明は、薬学的組成物であって、
（ａ）式ＩのＬＩＴ－ＴＢ化合物であって、
（ａ）式ＩのＬＩＴ－ＴＢ化合物であって、
【0031】
【化1】
【0032】
式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール基を含む群で選択されるか、またはＲ１が、式Ｉａの基であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール基を含む群で選択されるか、またはＲ１が、式Ｉａの基であり、
【0033】
【化2】
【0034】
式中、
ＲＡが、任意選択的に１つ以上のエーテルまたはアミド官能基によって中断された線状Ｃ１～Ｃ１０アルキル鎖であり、
Ａ２が、アミド官能基であり、
ＲＢが、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり、
ｆｌが、蛍光基またはその非蛍光類似体であり、
Ｇが、結合部または－Ｇ１－Ｇ２－リンカーを表し、
Ｇ１が、結合部、または任意選択的にＮもしくはＯなどのヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ４置換もしくは非置換アルキル鎖であり、
Ｇ２が、Ｃ１～Ｃ１０飽和または不飽和の置換または非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環
式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール基を表し、
同一または異なるＸ１およびＸ２が、独立してＣＨまたはＮを表し、
Ｘ３が、ＣまたはＮであり、
Ｘ４が、ＮまたはＮＨであり、
Ｙが、ＮまたはＣＨを表し、
ｒが、１～３の整数であり、
Ａが、アミドまたはアミン官能基であり、好ましくは、Ａが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＮＨであり、
ｍが、０、１、または２に等しく、
ｍ’が、０、１、または２に等しく、ｍ＋ｍ’≦３であり、
ｔが、０～５の整数であり、
同一または異なる各Ｒ６基が、Ｈ、フッ化物、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖およびＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、
同一または異なるＴ１およびＴ２が、独立してＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ＝Ｏを表し、Ｚが、結合部、Ｈ、および任意選択的にＯまたはＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含む任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ３アルキル鎖を含む群で選択され、
ＺがＨである場合、Ｒ２がゼロであるか、またはＲ２が、Ｈおよび５もしくは６員の芳香族環もしくは非芳香族環、もしくは任意選択的に１つ以上のＲ７基によって置換されたヘテロ環を含む群で選択され、同一または異なる各Ｒ７基が、Ｈ、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖、および任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、２つのＲ７基が、任意選択的に共有結合して環を形成する、式ＩのＬＩＴ－ＴＢ化合物、
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物に関する。
ＲＡが、任意選択的に１つ以上のエーテルまたはアミド官能基によって中断された線状Ｃ１～Ｃ１０アルキル鎖であり、
Ａ２が、アミド官能基であり、
ＲＢが、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり、
ｆｌが、蛍光基またはその非蛍光類似体であり、
Ｇが、結合部または－Ｇ１－Ｇ２－リンカーを表し、
Ｇ１が、結合部、または任意選択的にＮもしくはＯなどのヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ４置換もしくは非置換アルキル鎖であり、
Ｇ２が、Ｃ１～Ｃ１０飽和または不飽和の置換または非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環
式、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール基を表し、
同一または異なるＸ１およびＸ２が、独立してＣＨまたはＮを表し、
Ｘ３が、ＣまたはＮであり、
Ｘ４が、ＮまたはＮＨであり、
Ｙが、ＮまたはＣＨを表し、
ｒが、１～３の整数であり、
Ａが、アミドまたはアミン官能基であり、好ましくは、Ａが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＮＨであり、
ｍが、０、１、または２に等しく、
ｍ’が、０、１、または２に等しく、ｍ＋ｍ’≦３であり、
ｔが、０～５の整数であり、
同一または異なる各Ｒ６基が、Ｈ、フッ化物、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖およびＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、
同一または異なるＴ１およびＴ２が、独立してＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ＝Ｏを表し、Ｚが、結合部、Ｈ、および任意選択的にＯまたはＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含む任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ３アルキル鎖を含む群で選択され、
ＺがＨである場合、Ｒ２がゼロであるか、またはＲ２が、Ｈおよび５もしくは６員の芳香族環もしくは非芳香族環、もしくは任意選択的に１つ以上のＲ７基によって置換されたヘテロ環を含む群で選択され、同一または異なる各Ｒ７基が、Ｈ、ハロゲン化物、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖、および任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され、２つのＲ７基が、任意選択的に共有結合して環を形成する、式ＩのＬＩＴ－ＴＢ化合物、
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物に関する。
【0035】
本開示では、
【0036】
【化3】
【0037】
は、Ｘ３およびＸ４の性質に応じて単結合または二重結合を表し、隣接する結合部は、単結合または二重結合であり得る。
【0038】
本開示では、
【0039】
【化4】
【0040】
は、基およびその主分子への結合点を表す。
【0041】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、酸から形成され、これは非毒性の塩を形成する。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩の塩が挙げられる。好適な塩についての考察は、非特許文献１９を参照されたい。
【0042】
一般に、「任意選択的に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、「置換された」という用語、および本発明の式に含有される置換基は、所与の構造の水素ラジカルを特定の置換基のラジカルで置き換えることを指す。任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むと考えられる。
【0043】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、非芳香族基を指す。脂肪族基は、環式であり得る。脂肪族基は、ヘキサンのように飽和していても、ヘキセンおよびヘキシンのように不飽和であってもよい。（直鎖または分岐にかかわらず）開鎖基は、いかなる種類の環も含有せず、したがって脂肪族である。脂肪族基は、単結合によって結合した飽和（アルカン）であっても、二重結合（アルケン）または三重結合（アルキン）を有する不飽和であってもよい。「ヘテロ脂肪族」基は、酸素、窒素、および硫黄が最も一般的である１つ以上のヘテロ原子を担持する脂肪族基である。
【0044】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐アルキル基を指す。類似の慣習が、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般的な用語に適用される。ある特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、約１～６個の炭素原子を有するアルキル基（置換、非置換、分岐、または非分岐）を示すために使用される。例示的なアルキル基としては、限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシルが挙げられ、そのような部分はまた、１つ以上の置換基を担持し得る。アルキル基としては、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イルなどが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、２－プロピニル（プロパルギ１）、１－プロピニルなどが挙げられる。
【0045】
一般に、本明細書で使用される場合、「芳香族部分」または「アリール」という用語は、芳香族性のハックル規則を満たす少なくとも１つの環を含む、好ましくは３～１４個の炭素原子を有する安定な置換または非置換の不飽和単環式または多環式炭化水素部分を指す。芳香族部分の例としては、限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、およびアントラシルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、複素環式かつ芳香族の両方である。
【0046】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を指す。
【0047】
本明細書で使用される場合、「独立して」という用語は、これらの用語が指す置換基、原子、または部分が、互いに独立して変動するものの一覧から選択される（すなわち、それらが同一または同じであり得る）事実を指す。
【0048】
熟練者が理解するであろうように、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表すものを含むすべての数値は近似値であり、すべての場合において「約」という用語によって任意選択的に変更されると理解される。これらの値は、本明細書の説明の教示を利用して当業者によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る。また、そのような値は、それぞれの試験測定で見出された標準偏差から必然的に生じる変動性を本質的に含有することが理解される。
【0049】
熟練者はまた、部分が、Ｍａｒｋｕｓｈ群などにおいて一般的な様式で一緒にグループ化される場合、発明は、全体として列挙される群全体だけでなく、群の各部分を個々に、かつ主な群のすべての可能なサブグループを包含することを容易に認識するであろう。加えて、すべての目的のために、発明は、主な群だけでなく、群の部分のうちの１つ以上が存在しない主な群も包含する。したがって、発明は、列挙された群のうちの任意の１つ以上の部分の明示的な除外を想定する。したがって、但し書きは、開示のカテゴリーまたは実施形態のうちのいずれかに適用され得、それにより、列挙された要素、種、または実施形態のうちの任意の１つ以上は、例えば、明示的なないことの制限で使用される場合、そのようなカテゴリーまたは実施形態から除外され得る。
【0050】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０飽和または不飽和の置換または非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール基を含む群で選択される式Ｉの化合物の群で選択され得る。好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アルキル基（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル）、ヘテロシクロアリール（例えば、ピペリジン）、またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル））を含む群で選択され得、Ｒ１は、任意選択的に置換される。
【0051】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｒ１が蛍光基ｆ１である式Ｉの化合物の群で選択され得る。蛍光基ｆ１は、ＢＤＰ ５５８／５６８、ＢＤＰ ５８１／５９１、ＢＤＰ ６３０／６５０、ＢＤＰ Ｒ６Ｇ、ＢＤＰ ＦＬ、ＢＤＰ ＴＭＲ、ＢＤＰ ＴＲ、クマリン３４３、シアニン３、シアニン３．５、シアニン５、シアニン５．５、シアニン７、シアニン７．５、ＤＹ－６４７Ｐ１、フルオレセイン、スルホ－シアニン３、スルホ－シアニン５、スフォシアニン（ｓｕｆｏｃｙａｎｉｎｅ）５．５、スルホ－シアニン７、スルホ－シアニン７．５、ピレン、ローダミンＸ、それらの誘導体、またはそれらの非蛍光類似体を含む群で選択され得る。
【0052】
これは、光励起の際に光を再放出することができる基である「蛍光基」（またはフルオロフォア）を意味する。フルオロフォアは、典型的には、いくつかの結合した芳香族基、またはいくつかのπ結合を有する平面分子もしくは環式分子を含有する。
【0053】
本明細書で使用される場合、「誘導体」は、化学反応によって同様の化合物から誘導される化合物または基である。一例としては、蛍光基は、多くの場合、結合前のＮＨＳエステルであり得る。化合物にグラフトするときの蛍光誘導体は、同じ基であるが、ＮＨＳ部
分を有さない。
分を有さない。
【0054】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｇが、結合部、またはＧ１が、結合部、もしくは任意選択的にＮもしくはＯなどのヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ４置換もしくは非置換アルキル鎖であり、Ｇ２が、Ｃ１～Ｃ１０飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール基を表す－Ｇ１－Ｇ２－リンカーを表す、式Ｉの化合物の群で選択され得る。好ましくは、Ｇ１は、結合部であり得、Ｇ２は、飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ６脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または飽和もしくは不飽和の置換もしくは非置換の５、６、もしくは７員環もしくは複素環であり得る。
【0055】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｒ１－Ｇ－が、ヘテロ原子、好ましくは窒素であるヘテロ原子を介して分子の残りに連結する式Ｉの化合物の群で選択され得る。
【0056】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｒ１－Ｇ－が、以下の式の基を含む群で選択される式Ｉの化合物の群で選択され得る。
【0057】
【化5】
【0058】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｒ１－Ｇ－が、以下の式の基を含む群で選択される式Ｉの化合物の群で選択され得る。
【0059】
【化6】
【0060】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、同一または異なるＸ１およびＸ２が、独立してＣＨまたはＮを表し得る式Ｉの化合物の群で選択され得る。
【0061】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｘ３が、ＣまたはＮを表し得る式Ｉの化合物の群で選択され得る。
【0062】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｘ４が、Ｎを表し得る式Ｉの化合物の群で選択され得る。
【0063】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｘ４が、ＮまたはＮＨである場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも１つがＮである式Ｉの化合物の群で選択され得る。化合物の当該群では、Ｘ４が、窒素を含む場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、同時に炭素原子を含まなくてもよい。
【0064】
有利には、Ｘ１およびＸ２は、ＣＨを同時に表さない。
【0065】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｘ４が、ＮまたはＮＨである式Ｉの化合物の群で選択され得る。好ましくは、Ｘ４が、ＮＨである場合、Ｘ３は、Ｃである。好ましくは、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｘ３が、Ｎであり、Ｘ４が、Ｎである式Ｉの化合物の群で選択され得る。
【0066】
有利には、Ａは、アミドまたはアミン官能基であり得、好ましくは、Ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－ＮＨ－である。好ましくは、Ａは、アミド基である。
【0067】
有利には、ｍは、０、１、または２に等しくてもよく、ｍ’は、０、１、または２に等しくてもよく、ｍ＋ｍ’≦３である。好ましくは、ｍ＝ｍ’＝１である。
【0068】
有利には、ｔは、０～５の整数であり得る。好ましくは、ｔは、０、１、または２である。
【0069】
有利には、同一または異なるＴ１およびＴ２は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ＝Ｏを表し得る。
【0070】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、１つ以上のＲ６基を含み得る。Ｒ６から環の中心に行く結合部は、この環内の任意の利用可能な位置が、Ｔ１およびＴ２を含むＲ６基を担持し得ることを示している。環上の炭素原子がＲ６基を担持する場合、Ｒ６基は、当該炭素原子によって生じたＨに置き換わる。各Ｒ６基は、同一または異なっていてもよく、Ｈ、フッ化物、任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルキル鎖、および任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ６アルコキシ基を含む群で選択され得る。好ましくは、ｍ＝１およびｍ’＝１であり、ｔは、０、１、または２であり、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、Ｔ１は、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、Ｔ２は、ＣＨ２である。
【0071】
有利には、Ｚは、結合部、Ｈ、および任意選択的に分岐した任意選択的にＯまたはＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ３アルキル鎖を含む群で選択され得る。好ましくは、Ｚは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であるか、またはＺは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎが、１、２、または３である。
【0072】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｒ２が、Ｈ、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル）ヘテロシクロアリール（例えば、ピペリジニル、ピペラジル）、またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）を含む群で選択される式Ｉの化合物の群で選択され得る。任意選択的に、Ｒ２は、１、２、または３つのＲ７基で置換される。
【0073】
有利には、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、Ｒ２が、Ｈ、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル）ヘテロシクロアリール（例えば、ピペリジン）、またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル）を含む群で選択される式Ｉの化合物の群で選択され得る。任意選択的に、Ｒ２は、１、２、または３つのＲ７基で置換される。
【0074】
有利には、Ｒ２は、以下の式Ｉｂの群で選択され得、
【0075】
【化7】
【0076】
各Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂｕ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２を含む群で選択され得る。
【0077】
有利には、Ｇ１は、結合部であり得、Ｇ２は、－Ｙ１（Ｒ４）－Ｒ３－Ｙ２（Ｒ５）であり得、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、式ＩＩの化合物の群で選択され得、
【0078】
【化8】
【0079】
式中、
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義され、
同一または異なるＹ１、Ｙ２、およびＹ３が、独立してＣＨのＮを表し、
同一または異なるＲ４およびＲ５が、独立して、任意選択的にＨ、ＯおよびＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含む任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ３アルキル基を含む群で選択され、任意選択的にＲ４およびＲ５が、一緒に共有結合して環式部分を形成し得、
Ｒ３が、線状または分岐したＣ２～Ｃ６アルキル鎖である。
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義され、
同一または異なるＹ１、Ｙ２、およびＹ３が、独立してＣＨのＮを表し、
同一または異なるＲ４およびＲ５が、独立して、任意選択的にＨ、ＯおよびＮを含む群で選択されるヘテロ原子を含む任意選択的に分岐したＣ１～Ｃ３アルキル基を含む群で選択され、任意選択的にＲ４およびＲ５が、一緒に共有結合して環式部分を形成し得、
Ｒ３が、線状または分岐したＣ２～Ｃ６アルキル鎖である。
【0080】
有利には、Ｇ１は、結合部であり得、Ｇ２は、－Ｙ１（Ｒ４）－Ｒ３－Ｙ２（Ｒ５）であり得、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、式ＩＩａの化合物の群で選択され得、
【0081】
【化9】
【0082】
式中、
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｚ、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、上のように定義される。
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｚ、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、上のように定義される。
【0083】
有利には、Ｇ１は、結合部であり得、Ｇ２は、
【0084】
【化10】
【0085】
であり得、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、式ＩＩＩの化合物の群で選択され得、
【0086】
【化11】
【0087】
式中、
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義される。
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義される。
【0088】
有利には、Ｇ１は、結合部であり得、Ｇ２は、
【0089】
【化12】
【0090】
であり得、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、式ＩＩＩａの化合物の群で選択され得、
【0091】
【化13】
【0092】
式中、
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義される。
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義される。
【0093】
有利には、Ｘ３およびＸ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＮＨであり、Ｇ１は、結合部であり得、Ｇ２は、Ｙ１（Ｒ４）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨであり得、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、式ＩＶの化合物の群で選択され得、
【0094】
【化14】
【0095】
式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ３、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義される。
Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ３、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義される。
【0096】
有利には、Ｘ３およびＸ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＮＨであり、Ｇ１は、結合部であり得、Ｇ２は、Ｙ１（Ｒ４）－Ｒ３－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－であり得、ＬＩＴ－ＴＢ化合物は、式ＩＶａの化合物の群で選択され得、
【0097】
【化15】
【0098】
式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ３、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義される。
Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ３、ｒ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｔ、Ｒ６、Ｚ、およびＲ２が、上のように定義される。
【0099】
有利には、組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体を含み得る。発明の文脈において、任意の薬学的に許容される賦形剤または担体が使用され得る。
【0100】
有利には、組成物は、水性組成物であり得る。
【0101】
有利には、組成物のｐＨは、５～９の範囲で構成され得る。
【0102】
有利には、組成物中の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのＬＩＴ－ＴＢ化合物の濃度は、１ピコＭ～１００μＭの範囲で構成され得る。
【0103】
本出願では、範囲が定義される場合、下限および上限が含まれる。
【0104】
有利には、発明による組成物は、１０ｎＭの濃度のＬＩＴ－ＴＢ誘導体で、０．４ｎＭのＢＤＮＦ応答の１０％以上優れた、好ましくは２０％以上優れた、より好ましくは３０％以上優れた相乗効果を可能にし得る。
【0105】
有利には、ＴｒｋＢリン酸化アッセイにおける最大効果濃度の半分（ＥＣ５０）は、１０マイクロＭ以下である。
【0106】
有利には、選択性は、関連するＴｒｋＡおよびＴｒｋＣ受容体のポジティブアロステリック調節と比較して、５０以上高い。
【0107】
別の態様では、発明は、薬物または医薬品で使用するための、上に定義された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのＬＩＴ－ＴＢ化合物を含む薬学的組成物に関する。
【0108】
発明の第３の態様は、神経変性疾患、代謝性障害、気分障害、脊髄損傷、脳卒中、および虚血の治療に使用するための、上に定義された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのＬＩＴ－ＴＢ化合物を含む薬学的組成物である。
【0109】
発明の文脈では、神経変性疾患は、限定されないが、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ病、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症であり得、代謝性障害は、限定されないが、例えば、肥満、２型糖尿病）であり得、気分障害は、限定されないが、例えば、うつ、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害であり得る。
【0110】
「治療すること」、「治療する」、および「治療」という用語は、（ｉ）疾患、病的状態、もしくは医学的状態の発生を防ぐこと（例えば、予防）、（ｉｉ）疾患、病的状態、もしくは医学的状態を阻害すること、もしくはその発症を阻止すること、（ｉｉｉ）疾患、病的状態、もしくは医学的状態を緩和すること、および／または（ｉｖ）疾患、病的状態、もしくは医学的状態に関連する症状を減少させること、を含む。したがって、「治療する」、「治療」、および「治療すること」という用語は、予防まで拡大され、治療される状態または症状の進行または重症度を防ぐ、防止、防ぐこと、低下させること、停止させること、または逆転させることを含む。したがって、「治療」という用語は、必要に応じて、医学的、療法的、および／または予防的投与を含む。
【0111】
「有効量」は、疾患、障害、および／もしくは状態を治療するのに、または列挙された効果をもたらすのに有効な量を指す。例えば、有効量は、治療される状態または症状の進行または重症度を低減するのに有効な量であり得る。治療有効量の決定は、当業者の能力内で十分である。「有効量」という用語は、例えば、宿主の疾患もしくは障害を治療もしくは防ぐのに、または疾患もしくは傷害の症状を治療するのに有効である、本明細書に記載の化合物の量、または本明細書に記載の５つの化合物の組み合わせの量を含むことを意図する。したがって、「有効量」は、一般に、所望の効果を提供する量を意味する。
【0112】
第４の態様では、発明は、Ｎ－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミドおよびＮ－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－３－［６－（１－ピペリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミドを除く、上に定義された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物に関する。
【0113】
他の利点はまた、例示の目的のためにのみ与えられ、網羅的ではない添付の図によって示される以下の例を読了すると、熟練者には明らかであり得る。
【実施例】
【0114】
Ｉ．合成方法
以下の合成方法およびスキームは、本発明の化合物を調製することができる一般手順を示している。出発物質は、商業的供給源から入手したか、または当業者に周知の方法を使
用することによって調製した。例えば、本発明の化合物は、実施例の段落に詳述する合成経路に従って、またはそれに類似する合成方法で調製することができる。特に、Ｘが、ハロゲンを表し、Ｒが、一般式（Ｉ）の対応する位置の任意の基を表す一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、以下のスキームに記載の方法に従って合成することができる。以下のスキームにおける基Ｒの付番は、一般式（Ｉ）における基の指定とは異なるが、これらのスキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を説明し、したがって、これらの基Ｒが、一般式（Ｉ）における結合の同じ位置に対応する基に従って定義されることが理解されるであろう。中間体および最終生成物の精製は、以下のパラメータ：０．５ｍＬ／分の流速、カラム温度：３０℃、溶媒系：Ａ（ＭｅＯＨ）およびＢ（Ｈ２Ｏ中０．０５％のＴＦＡ）、ｔ＝０分～１分：５０～６０％のＢ、次いでｔ＝１分～ｔ＝１０分：６０～１００％のＢ、ｔ＝１０分～ｔ＝１５分：１００％のＢを用いるＤｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ３００を使用する、順相または逆相クロマトグラフィーを介して実行した。
以下の合成方法およびスキームは、本発明の化合物を調製することができる一般手順を示している。出発物質は、商業的供給源から入手したか、または当業者に周知の方法を使
用することによって調製した。例えば、本発明の化合物は、実施例の段落に詳述する合成経路に従って、またはそれに類似する合成方法で調製することができる。特に、Ｘが、ハロゲンを表し、Ｒが、一般式（Ｉ）の対応する位置の任意の基を表す一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、以下のスキームに記載の方法に従って合成することができる。以下のスキームにおける基Ｒの付番は、一般式（Ｉ）における基の指定とは異なるが、これらのスキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を説明し、したがって、これらの基Ｒが、一般式（Ｉ）における結合の同じ位置に対応する基に従って定義されることが理解されるであろう。中間体および最終生成物の精製は、以下のパラメータ：０．５ｍＬ／分の流速、カラム温度：３０℃、溶媒系：Ａ（ＭｅＯＨ）およびＢ（Ｈ２Ｏ中０．０５％のＴＦＡ）、ｔ＝０分～１分：５０～６０％のＢ、次いでｔ＝１分～ｔ＝１０分：６０～１００％のＢ、ｔ＝１０分～ｔ＝１５分：１００％のＢを用いるＤｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ３００を使用する、順相または逆相クロマトグラフィーを介して実行した。
【0115】
一般手順Ａ
Ｎ－アラルキルピペリジン類似体１と環式無水物２との縮合によって、プロパン酸（または同族体）誘導体４ａ～ｃを得た。塩化エチルマロニルから出発して、エステル基のアルカリ加水分解後、縮合によって、２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）カルバモイル酢酸４ｃがもたらされた。上記の化合物４と市販の３－クロロ－６－ヒドラジニピリダジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｙｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）のペプチド型カップリングによって、ヒドラジド誘導体６を得、その後、これを１３５℃の強酸性条件下でトリアゾロピリダジン７に環化した。塩基性条件下で６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン誘導体７を様々な複素環式二級アミン８とカップリングすることによって、式９～１４の最終化合物を最後に得た（スキーム１）。
Ｎ－アラルキルピペリジン類似体１と環式無水物２との縮合によって、プロパン酸（または同族体）誘導体４ａ～ｃを得た。塩化エチルマロニルから出発して、エステル基のアルカリ加水分解後、縮合によって、２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）カルバモイル酢酸４ｃがもたらされた。上記の化合物４と市販の３－クロロ－６－ヒドラジニピリダジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｙｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）のペプチド型カップリングによって、ヒドラジド誘導体６を得、その後、これを１３５℃の強酸性条件下でトリアゾロピリダジン７に環化した。塩基性条件下で６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン誘導体７を様々な複素環式二級アミン８とカップリングすることによって、式９～１４の最終化合物を最後に得た（スキーム１）。
【0116】
【化16】
【0117】
条件：ａ）無水コハク酸または無水グルタル酸、ＥｔＯＡｃ、２５℃、１２時間；ｂ）塩化エチルマロニル、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、２５℃；ｃ）ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ、次いで２Ｎの
ＨＣＬ→ｐＨ６ ｄ）ＢＯＰ、ＮＭＭ、ＤＣＭ、１２時間；ｅ）ＡｃＯＨ、１３５℃、２時間；ｆ）８ａ～ｇ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、１３５℃、２時間または還流、１２時間。
ＨＣＬ→ｐＨ６ ｄ）ＢＯＰ、ＮＭＭ、ＤＣＭ、１２時間；ｅ）ＡｃＯＨ、１３５℃、２時間；ｆ）８ａ～ｇ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、１３５℃、２時間または還流、１２時間。
【0118】
４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸４ａ（ｍ’＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、ｒ＝１）
無水コハク酸２ａ（１．５当量、３９４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に可溶化した。４－アミノ－１－ベンジルピペリジン１ａ（１当量、５２６ｍｇ、０．５６６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩（１８時間）撹拌して、カルボン酸４ａを得た。白色の沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（ｍ＝７６３ｍｇ、収率＝１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．０，７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．８，１７０．２，１３８．４，１２８．８，１２８．２，１２６．９，６２．１，５１．９，４５．９，３１．５，３０．１，２９．２。
無水コハク酸２ａ（１．５当量、３９４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に可溶化した。４－アミノ－１－ベンジルピペリジン１ａ（１当量、５２６ｍｇ、０．５６６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩（１８時間）撹拌して、カルボン酸４ａを得た。白色の沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（ｍ＝７６３ｍｇ、収率＝１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．０，７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．８，１７０．２，１３８．４，１２８．８，１２８．２，１２６．９，６２．１，５１．９，４５．９，３１．５，３０．１，２９．２。
【0119】
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－（２－（６－クロロピリダジン－３－イル）ヒドラジニル）－４－オキソブタンアミド（６ａ）（ｍ’＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、ｒ＝１）
［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）カルバモイル］プロパン酸４ａ（１当量、２８５ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．２当量、５２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．３ｍＬ）に懸濁させた。ＮＭＭ（１．５当量、１４８ｍｇ、０．１６２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン５（１．２当量、１７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩（２０時間）撹拌した。
［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）カルバモイル］プロパン酸４ａ（１当量、２８５ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．２当量、５２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．３ｍＬ）に懸濁させた。ＮＭＭ（１．５当量、１４８ｍｇ、０．１６２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン５（１．２当量、１７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩（２０時間）撹拌した。
【0120】
ＭｅＯＨおよびシリカを添加し、粗製物を蒸発させた。次いで、シリカ上に吸着した化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ；１／９／０．３）で精製して、化合物６ａを黄色の固体として得た（ｍ＝３７９ｍｇ、収率＝９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７４．７，１７３．８，１６１．５，１４９．６，１３１．２８，１３１．２７，１２９．６６，１２９．６５，１２９．４，１１８．４，６３．２，５２．９，４７．０，３１．５，３１．４，２９．９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７４．７，１７３．８，１６１．５，１４９．６，１３１．２８，１３１．２７，１２９．６６，１２９．６５，１２９．４，１１８．４，６３．２，５２．９，４７．０，３１．５，３１．４，２９．９。
【0121】
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（ｍ’＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、ｒ＝１）
マイクロ波バイアルにＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－［Ｎ’－（６－クロロピリダジン－３－イル）ヒドラジンカルボニル］プロパンアミド６ａ（１当量、３６１ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を充填した。バイアルに適切な蓋をし、混合容器を１３５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。粗製物をシクロヘキサンと共蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９／１／０．３）によって精製して、化合物７ａを白色の固体として得た（ｍ＝２８９ｍｇ、収率＝８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，１１．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．０，１５１．２，１５０．９，１４４．５，１３６．９，１３１．０，１２９．５，１２８．９，１２７．２，１２４．６，６３．５，５３．０，４７．４，３２．９，３１．７，２１．０。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１７
マイクロ波バイアルにＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－［Ｎ’－（６－クロロピリダジン－３－イル）ヒドラジンカルボニル］プロパンアミド６ａ（１当量、３６１ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を充填した。バイアルに適切な蓋をし、混合容器を１３５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。粗製物をシクロヘキサンと共蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９／１／０．３）によって精製して、化合物７ａを白色の固体として得た（ｍ＝２８９ｍｇ、収率＝８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，１１．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．０，１５１．２，１５０．９，１４４．５，１３６．９，１３１．０，１２９．５，１２８．９，１２７．２，１２４．６，６３．５，５３．０，４７．４，３２．９，３１．７，２１．０。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１７
【0122】
実施例１：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド９ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００１）
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１９１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）に可溶化した。１－メチルピペラジン８ａ（２当量、９５．９ｍｇ、０．１０６ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２当量、９６．９ｍｇ、０．１３３ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩加熱還流した。生成物を蒸発させ、ＭｅＯＨで希釈した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（２Ｍ）（過剰）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、勾配（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；９／１／０．５～５／１／０．５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗精製し、塩化し、凍結乾燥させて、９ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００１）を黄色がかった固体として得た（ｍ＝２２１．２ｍｇ、収率＝８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．７，１５０．０，１４３．９，１３８．６，１３０．７，１２９．３，１２８．４，１２４．７，１１６．５，６３．７，５５．４，５３．３，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２９
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１９１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）に可溶化した。１－メチルピペラジン８ａ（２当量、９５．９ｍｇ、０．１０６ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２当量、９６．９ｍｇ、０．１３３ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩加熱還流した。生成物を蒸発させ、ＭｅＯＨで希釈した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（２Ｍ）（過剰）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、勾配（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；９／１／０．５～５／１／０．５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗精製し、塩化し、凍結乾燥させて、９ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００１）を黄色がかった固体として得た（ｍ＝２２１．２ｍｇ、収率＝８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．７，１５０．０，１４３．９，１３８．６，１３０．７，１２９．３，１２８．４，１２４．７，１１６．５，６３．７，５５．４，５３．３，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２９
【0123】
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－［６－（ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド９ｂ（ＬＩＴ－ＴＢ００２）
ＥｔＯＨ（０．６ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、３８ｍｇ、０．０９５３ｍｍｏｌ）、ピペリジン８ｂ（２当量、１６．４ｍｇ、１９μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、１９．３ｍｇ、２６．５μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。粗製物を蒸発させた。（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ；９／１、１ｍｌ）の溶液を添加して固体を形成した。固体を超音波処理し、ヘプタンの存在下で研和し、次いで濾過し、ヘプタンで洗浄して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。濾液を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物の別
の画分を得た。両方の生成物を合わせ、塩化し、凍結乾燥させて、９ｂ（ＬＩＴ－ＴＢ００２）をベージュ色の固体として得た（ｍ＝２４．５ｍｇ、収率＝５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１５６．７，１４９．９，１４３．８，１３８．５，１３０．７，１２９．３，１２８．４，１２４．３，１１６．９，６４．０，５３．３，４８．０，４７．９，３３．２，３２．３，２６．５，２５．５，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１９
ＥｔＯＨ（０．６ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、３８ｍｇ、０．０９５３ｍｍｏｌ）、ピペリジン８ｂ（２当量、１６．４ｍｇ、１９μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、１９．３ｍｇ、２６．５μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。粗製物を蒸発させた。（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ；９／１、１ｍｌ）の溶液を添加して固体を形成した。固体を超音波処理し、ヘプタンの存在下で研和し、次いで濾過し、ヘプタンで洗浄して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。濾液を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物の別
の画分を得た。両方の生成物を合わせ、塩化し、凍結乾燥させて、９ｂ（ＬＩＴ－ＴＢ００２）をベージュ色の固体として得た（ｍ＝２４．５ｍｇ、収率＝５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１５６．７，１４９．９，１４３．８，１３８．５，１３０．７，１２９．３，１２８．４，１２４．３，１１６．９，６４．０，５３．３，４８．０，４７．９，３３．２，３２．３，２６．５，２５．５，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１９
【0124】
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－［４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン－アミド９ｃ、（ＬＩＴ－ＴＢ００５）
ＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－ベンジルピペラジン８ｃ（２当量、８８，３ｍｇ、８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５０．７ｍｇ、７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物を１３５℃で２時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、９ｃ（ＬＩＴ－ＴＢ００５）を褐色の固体として得た（ｍ＝７４ｍｇ、収率＝５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，１１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄｔ Ｊ＝１２．８Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７１．８，１６８．７，１６４．０，１５５．４，１４８．６，１４５．３，１４２．５，１３７．１，１３７．０，１２９．３，１２９．２，１２８．０，１２７．９，１２７．１，１２７．０，１２３．２，１１５．２，６２．６，６２．４，５２．１，５１．８，４６．５，４５．２，３１．８，３０．９１９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３８．３２［ｍ／ｚ］，４４８．２７（－Ｂｎ）
ＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－ベンジルピペラジン８ｃ（２当量、８８，３ｍｇ、８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５０．７ｍｇ、７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物を１３５℃で２時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、９ｃ（ＬＩＴ－ＴＢ００５）を褐色の固体として得た（ｍ＝７４ｍｇ、収率＝５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，１１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄｔ Ｊ＝１２．８Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７１．８，１６８．７，１６４．０，１５５．４，１４８．６，１４５．３，１４２．５，１３７．１，１３７．０，１２９．３，１２９．２，１２８．０，１２７．９，１２７．１，１２７．０，１２３．２，１１５．２，６２．６，６２．４，５２．１，５１．８，４６．５，４５．２，３１．８，３０．９１９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３８．３２［ｍ／ｚ］，４４８．２７（－Ｂｎ）
【0125】
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－［６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド９ｄ（ＬＩＴ－ＴＢ００７）
ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ピペラジン８ｄ（２当量、４７．５ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５５．８ｍｇ、７６．７μＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。粗製物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；４／１／０～４／１／０．１）によって精製して、９ｄ（ＬＩＴ－ＴＢ００７）を黄色がかった固体として得た（ｍ＝１０８ｍｇ、収率＝８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑｄ，Ｊ＝１１．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１７１．１，１５５．１，１４８．８，１４２．７，１３８．４，１２９．２，１２８．３，１２７．１，１２４．５，１１３．６，６３．１，５２．３，４７．１，４６．７，４５．６，３２．７，３２．０，２０．４。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２
ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ピペラジン８ｄ（２当量、４７．５ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５５．８ｍｇ、７６．７μＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。粗製物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；４／１／０～４／１／０．１）によって精製して、９ｄ（ＬＩＴ－ＴＢ００７）を黄色がかった固体として得た（ｍ＝１０８ｍｇ、収率＝８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑｄ，Ｊ＝１１．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１７１．１，１５５．１，１４８．８，１４２．７，１３８．４，１２９．２，１２８．３，１２７．１，１２４．５，１１３．６，６３．１，５２．３，４７．１，４６．７，４５．６，３２．７，３２．０，２０．４。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２
【0126】
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－［６－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド９ｅ（ＬＩＴ－ＴＢ０３０）
ＥｔＯＨ（０．６ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、３８ｍｇ、０．０９５３ｍｍｏｌ）、１－フェニルピペラジン８ｅ（２当量、３１．９ｍｇ、３０μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、１９．３ｍｇ、２６．５μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。粗製物を蒸発させた。（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ；９／１、１ｍｌ）の溶液を添加して固体を形成した。固体を超音波処理し、ヘプタンの存在下で研和し、次いで濾過し、ヘプタンで洗浄して、所望の生成物を得た。生成物を塩化し、凍結乾燥させて、９ｅ（ＬＩＴ－ＴＢ０３０）をベージュ色の固体として得た（ｍ＝２５．８ｍｇ、収率＝４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１１．３，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨ（目視不可）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１５６．８，１５２．６，１５０．１，１４４．０，１３８．２，１３０．８，１３０．２，１２９．３，１２８．５，１２４．７，１２１．５，１１７．８，１１６．７，６３．９，５３．２，５０．４，４７．９，４６．９，３３．３，３２．２，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２２
ＥｔＯＨ（０．６ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、３８ｍｇ、０．０９５３ｍｍｏｌ）、１－フェニルピペラジン８ｅ（２当量、３１．９ｍｇ、３０μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、１９．３ｍｇ、２６．５μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。粗製物を蒸発させた。（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ；９／１、１ｍｌ）の溶液を添加して固体を形成した。固体を超音波処理し、ヘプタンの存在下で研和し、次いで濾過し、ヘプタンで洗浄して、所望の生成物を得た。生成物を塩化し、凍結乾燥させて、９ｅ（ＬＩＴ－ＴＢ０３０）をベージュ色の固体として得た（ｍ＝２５．８ｍｇ、収率＝４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１１．３，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨ（目視不可）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１５６．８，１５２．６，１５０．１，１４４．０，１３８．２，１３０．８，１３０．２，１２９．３，１２８．５，１２４．７，１２１．５，１１７．８，１１６．７，６３．９，５３．２，５０．４，４７．９，４６．９，３３．３，３２．２，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２２
【0127】
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド９ｆ、（ＬＩＴ－ＴＢ００４）
ＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２－（１－ピペラジニル）ピリミジン８ｆ（１当量、４１，２ｍｇ、３５．５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５０．７ｍｇ、７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物を１３５℃で２時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、塩化し、無水Ｅｔ２Ｏで研和し、凍結乾燥させて、９ｆ（ＬＩＴ－ＴＢ００４）を褐色の固体として得た（ｍ＝５０ｍｇ、収率＝３
８％）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２；５５１．２（Ｍ＋Ｎａ）
ＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２－（１－ピペラジニル）ピリミジン８ｆ（１当量、４１，２ｍｇ、３５．５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５０．７ｍｇ、７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物を１３５℃で２時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、塩化し、無水Ｅｔ２Ｏで研和し、凍結乾燥させて、９ｆ（ＬＩＴ－ＴＢ００４）を褐色の固体として得た（ｍ＝５０ｍｇ、収率＝３
８％）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２；５５１．２（Ｍ＋Ｎａ）
【0128】
３－（６－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロパンアミド９ｇ、（ＬＩＴ－ＴＢ００３）
ＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－ピペリジノピペリジン８ｇ（２当量、８４，４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５０．７ｍｇ、７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物を１３５℃で２時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、無水Ｅｔ２Ｏで研和し、塩化し、凍結乾燥させて、９ｇ（ＬＩＴ－ＴＢ００３）を褐色の固体として得た（ｍ＝１００ｍｇ、収率＝７５％）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．４。
ＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－ピペリジノピペリジン８ｇ（２当量、８４，４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５０．７ｍｇ、７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物を１３５℃で２時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、無水Ｅｔ２Ｏで研和し、塩化し、凍結乾燥させて、９ｇ（ＬＩＴ－ＴＢ００３）を褐色の固体として得た（ｍ＝１００ｍｇ、収率＝７５％）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．４。
【0129】
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）ブタンアミド１０ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００９）
ＥｔＯＨ（１．１ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）ブタンアミド７ｂ（１当量、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（２当量、４８．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、４９．０ｍｇ、６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物を１３５℃で１．５時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、無水Ｅｔ２Ｏで研和し、塩化し、凍結乾燥させて、１０ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００９）を褐色の固体として得た（ｍ＝５５ｍｇ、収率＝４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８０－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，６Ｈ），２．９９－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．８０（ｍ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７４．７，１５６．２，１５０．６，１４４．０，１３２．４，１３１．２，１３０．６，１３０．４，１２５．５１１６．６，６１．４，５４．０，５２．７，５１．９，４４．７，４４．０，３６．０，２９．６，２４．４，２３．３。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２
ＥｔＯＨ（１．１ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）ブタンアミド７ｂ（１当量、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（２当量、４８．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、４９．０ｍｇ、６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物を１３５℃で１．５時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、無水Ｅｔ２Ｏで研和し、塩化し、凍結乾燥させて、１０ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００９）を褐色の固体として得た（ｍ＝５５ｍｇ、収率＝４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８０－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，６Ｈ），２．９９－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．８０（ｍ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７４．７，１５６．２，１５０．６，１４４．０，１３２．４，１３１．２，１３０．６，１３０．４，１２５．５１１６．６，６１．４，５４．０，５２．７，５１．９，４４．７，４４．０，３６．０，２９．６，２４．４，２３．３。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２
【0130】
３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（１－フェネチルピペリジン－４－イル）プロパンアミド１１ａ（ＬＩＴ－ＴＢ０１１）
ＥｔＯＨ（１．１ｍｌ）中の３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（１－フェネチルピペリジン－４－イル）プロパンアミド７ｃ（１当量、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（２当量、４８．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、４９．０ｍｇ、６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１．５時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ
３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、無水Ｅｔ２Ｏで研和し、塩化し、凍結乾燥させて、１０ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００９）を淡黄色の固体として得た（ｍ＝７０ｍｇ、収率＝６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．０７（ｍ，５Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）１７４．６，１５６．７，１５６．４，１３７．５，１３７．４，１３０．０，１２９．８，１２８．３，１２４．６，１１８．５，５９．０，５３．７，５３．０，４５．８，４４．３，４３．６，３２．４，３１．５，３０．２，２０．８。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２
ＥｔＯＨ（１．１ｍｌ）中の３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（１－フェネチルピペリジン－４－イル）プロパンアミド７ｃ（１当量、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（２当量、４８．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、４９．０ｍｇ、６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１．５時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ
３Ｎ：９／１／０．５）によって精製し、無水Ｅｔ２Ｏで研和し、塩化し、凍結乾燥させて、１０ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００９）を淡黄色の固体として得た（ｍ＝７０ｍｇ、収率＝６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．０７（ｍ，５Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）１７４．６，１５６．７，１５６．４，１３７．５，１３７．４，１３０．０，１２９．８，１２８．３，１２４．６，１１８．５，５９．０，５３．７，５３．０，４５．８，４４．３，４３．６，３２．４，３１．５，３０．２，２０．８。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２
【0131】
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）アセト－アミド１２ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００８）
ＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）アセトアミド７ｄ（１当量、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（１．５当量、３９．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５２．６ｍｇ、７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１．５時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：８／２／０．１）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、１２ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００８）をベージュ色の固体として得た（ｍ＝７０ｍｇ、収率＝６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，６Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１６８．７，１６０．１，１５６．５，１４２．３，１３８．６，１３２．４，１３１．３，１３０．４，１２５．１１１７．６，６１．６，５３．７，５２．６，４６．３，４４．３，４３．６，３２．０，３０．０。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２
ＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）アセトアミド７ｄ（１当量、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（１．５当量、３９．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、５２．６ｍｇ、７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して、ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａに従った。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１．５時間加熱した。粗製物を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：８／２／０．１）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、１２ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００８）をベージュ色の固体として得た（ｍ＝７０ｍｇ、収率＝６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，６Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１６８．７，１６０．１，１５６．５，１４２．３，１３８．６，１３２．４，１３１．３，１３０．４，１２５．１１１７．６，６１．６，５３．７，５２．６，４６．３，４４．３，４３．６，３２．０，３０．０。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２
【0132】
あるいは、化合物９～１４は、スキーム２に示されるように、３ステップの順序で調製することができる。ヒドラジノピリダジン５とジオキサン中の環式無水物２との１２０℃での凝縮によって、トリアゾロピリダジンプロパン酸（または同族体）１５を１ステップで得た。クロロギ酸イソブチルの存在下での上記の化合物１および１５のペプチド型カップリングによって、前述のトリアゾロ－ピリダジンアミド７ａ～ｆがもたらされた。最後に、実施例１に記載されているように、ピペリジンまたはピペラジン誘導体８ａ～ｇを用いる求核性芳香族置換によって、一般式９～１４の生成物を得た。
【0133】
【化17】
【0134】
条件：ａ）無水コハク酸または無水グルタル酸、ジオキサン、１２０℃°、１２時間；ｂ）クロロギ酸イソブチル、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、２５℃、２時間 ｃ）８ａ～ｇ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、１５０℃、１時間３０分。
【0135】
実施例２：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－３－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド１３ａ（ｍ＝０、ｍ’＝２、ｎ＝１、ｒ＝１）（ＬＩＴ－ＴＢ０５５）
ステップ１：３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸１５
無水コハク酸（１．１８当量、５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に可溶化した。３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン５（１．１８当量、４２０ｍｇ、０．５６６ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱して、トリアゾロ－ピリダジニルプロパン酸１５を得た。白色の沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物１５を得た（ｍ＝４３７ｍｇ、収率＝５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．５，１４９．２，１４９．０，１４３．３，１２７．５，１２２．９，３０．２，１９．４。
ステップ１：３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸１５
無水コハク酸（１．１８当量、５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に可溶化した。３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン５（１．１８当量、４２０ｍｇ、０．５６６ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱して、トリアゾロ－ピリダジニルプロパン酸１５を得た。白色の沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物１５を得た（ｍ＝４３７ｍｇ、収率＝５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．５，１４９．２，１４９．０，１４３．３，１２７．５，１２２．９，３０．２，１９．４。
【0136】
ステップ２：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－３－イル）－３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド７ｅ
３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸１５（１．０当量、１１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）、続いてＤＩＥＡ（２当量、１２９．２ｍｇ、０．１７ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のクロロギ酸イソブチル（１．２当量、８６．１ｍｇ、８２．２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１－ベンジルピペリジン－３－アミン（１当量、１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌をさらに２時間維持した。揮発性物質を蒸発させ、次いで粗製物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７ｅを黄色がかった固体として得た（ｍ＝５０ｍｇ、収率＝２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４ Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１２９．２，１２７．９，１２７．０，１２５．８
，１２３．３，６２．６，５７．５，５２．８，４５．９，３１．５，２９．５，２２．９，１９．６。
３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸１５（１．０当量、１１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）、続いてＤＩＥＡ（２当量、１２９．２ｍｇ、０．１７ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のクロロギ酸イソブチル（１．２当量、８６．１ｍｇ、８２．２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１－ベンジルピペリジン－３－アミン（１当量、１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌をさらに２時間維持した。揮発性物質を蒸発させ、次いで粗製物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７ｅを黄色がかった固体として得た（ｍ＝５０ｍｇ、収率＝２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４ Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１２９．２，１２７．９，１２７．０，１２５．８
，１２３．３，６２．６，５７．５，５２．８，４５．９，３１．５，２９．５，２２．９，１９．６。
【0137】
ステップ３：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－３－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド（ｍ＝０、ｍ’＝２、ｎ＝１、ｒ＝１）
ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａの使用、ならびに１３５℃で１．５時間、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－３－イル）－３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド７ｅ（１当量、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（２当量、２５．１ｍｇ、２７．８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、２５．４ｍｇ、３４．８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発。塩化および凍結乾燥後に、表題化合物１３ａを黄色がかった固体として得た（ｍ＝２８．６ｍｇ、収率＝４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．７，１５６．５，１５０．０，１４４．０，１３２．０，１３０．６，１３０．１，１２５．１，１１６．６，６２．４，５６．１５，５４．６，５３．４，４５．９，４５．５，４４．９，３２．８，２９．０，２２．５，２０．９。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２８
ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａの使用、ならびに１３５℃で１．５時間、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－３－イル）－３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド７ｅ（１当量、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（２当量、２５．１ｍｇ、２７．８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、２５．４ｍｇ、３４．８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発。塩化および凍結乾燥後に、表題化合物１３ａを黄色がかった固体として得た（ｍ＝２８．６ｍｇ、収率＝４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．７，１５６．５，１５０．０，１４４．０，１３２．０，１３０．６，１３０．１，１２５．１，１１６．６，６２．４，５６．１５，５４．６，５３．４，４５．９，４５．５，４４．９，３２．８，２９．０，２２．５，２０．９。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２８
【0138】
あるいは、化合物９～１４はまた、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの助けを借りて、適切なフェニルアルキル－アルデヒドの存在下でＮ－ＢＯＣ保護ピリダジノトリアゾール１７ａ～ｆを還元的アミノ化することによって調製してもよい（スキーム３）。化合物１７は、活性化剤としてクロロギ酸イソブチルを使用して、市販のＮ－ＢＯＣ保護アミノ－ピペリジン誘導体（または同族体）１６とのペプチド型カップリングによって、上記のカルボン酸１５から容易に入手可能であった（スキーム３）。
【0139】
【化18】
【0140】
条件：ａ）１６、クロロギ酸イソブチル、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、２５℃、２時間 ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、１時間；ｃ）Ｐｈ （ＣＨ２）ｎ－１ＣＨＯ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＤＩＥＡ、ＥｔＯＨ；ｃ）８ａ～ｇ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、１３５℃、１時間３０分。
【0141】
実施例３：Ｎ－（１－ベンジルアゼパン－４－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド１４（ｍ＝１、ｍ’＝２、ｎ＝１、ｒ＝１）（ＬＩＴ－ＴＢ０５６）
ステップ１：４－（３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ｆ（ｍ＝１、ｍ’＝２、ｒ＝１）
３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸１５（１．０当量、１１６．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）、続いてＤＩＥＡ（２当量、１３４．７ｍｇ、８９８μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）に懸濁させた。クロロギ酸イソブチル（１．２当量、８４．２ｍｇ、１．２０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬに溶解させ、前の溶液に滴加し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。４－アミノアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１当量、１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させ、滴加し、撹拌をさらに２時間維持した。揮発性物質を蒸発させ、次いで粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：８０／２０を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１７を黄色がかった油として得た（ｍ＝１２９ｍｇ、収率＝５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７１（２．７０）（ｔ ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３７（１．３６）（ｓ，９Ｈ，シス－トランス形状）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７２．４，１５７．３，１５１．２，１５０．９，１４４．６，１２７．３，１２４．７，８１．０（７９．９），５１．２（５１．０），４７．４（４６．８），４４．０（４３．６），３５．７（３５．５），３４．２（３３．９），３２．９，２８．７，２５．６（２５．５），２１．０。
ステップ１：４－（３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ｆ（ｍ＝１、ｍ’＝２、ｒ＝１）
３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸１５（１．０当量、１１６．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）、続いてＤＩＥＡ（２当量、１３４．７ｍｇ、８９８μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）に懸濁させた。クロロギ酸イソブチル（１．２当量、８４．２ｍｇ、１．２０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬに溶解させ、前の溶液に滴加し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。４－アミノアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１当量、１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させ、滴加し、撹拌をさらに２時間維持した。揮発性物質を蒸発させ、次いで粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：８０／２０を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１７を黄色がかった油として得た（ｍ＝１２９ｍｇ、収率＝５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７１（２．７０）（ｔ ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３７（１．３６）（ｓ，９Ｈ，シス－トランス形状）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７２．４，１５７．３，１５１．２，１５０．９，１４４．６，１２７．３，１２４．７，８１．０（７９．９），５１．２（５１．０），４７．４（４６．８），４４．０（４３．６），３５．７（３５．５），３４．２（３３．９），３２．９，２８．７，２５．６（２５．５），２１．０。
【0142】
ステップ２：Ｎ－（１－ベンジルアゼパン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ｆ（ｍ＝１、ｍ’＝２、ｒ＝１）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４－（３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ｆ（１当量、１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、生じた混合物を２時間撹拌した。ヘプタンでＴＦＡを共沸除去しながら、粗反応物を真空下で濃縮した。化合物を、さらに精製することなく還元的アミノ化ステップで使用した。粗製物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。ベンズアルデヒド（２．２当量、７１．２ｍｇ、６８μＬ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（３．６当量、６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２５℃で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に取り込んだ。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを黄色の油として得た（ｍ＝９２ｍｇ、収率＝７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７２．９，１５１．４，１５０．９，１４４．７，１３２．１，１３１．０，１３０．４，１２７．４，１２７．０，１２４．８，６２．３，５５．８，５１．５，５０．１，３３．８，３３．０，３０．４，２１．７，２１．０。
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４－（３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ｆ（１当量、１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、生じた混合物を２時間撹拌した。ヘプタンでＴＦＡを共沸除去しながら、粗反応物を真空下で濃縮した。化合物を、さらに精製することなく還元的アミノ化ステップで使用した。粗製物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。ベンズアルデヒド（２．２当量、７１．２ｍｇ、６８μＬ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（３．６当量、６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２５℃で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に取り込んだ。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを黄色の油として得た（ｍ＝９２ｍｇ、収率＝７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７２．９，１５１．４，１５０．９，１４４．７，１３２．１，１３１．０，１３０．４，１２７．４，１２７．０，１２４．８，６２．３，５５．８，５１．５，５０．１，３３．８，３３．０，３０．４，２１．７，２１．０。
【0143】
ステップ３：Ｎ－（１－ベンジルアゼパン－４－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド１４
ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための実施例１に記載の同じ手順Ａを使用し、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルアゼパン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ｆ（１当量、９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（２当量、４０．２ｍｇ、４４．６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、４５．２ｍｇ、６２．１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）から出発して、塩化および凍結乾燥後、表題化合物１４を黄色がかった固体として得た（ｍ＝２３．５ｍｇ、収率＝１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７１．６，１５５．３，１５２．２，１４２．６，１２９．９，１２８．５，１２８．４，１２３．３，１１５．２，６１．４，５４．７，５３．９，５０．３，４８．７，４５．０ ，４４．６，３２．６，３１．７，３０．７，２１．７，１９．７。
ＬＣ－ＭＳ［ＥＳＩ］：４７６．３０（ｍ／ｚ）
ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための実施例１に記載の同じ手順Ａを使用し、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中のＮ－（１－ベンジルアゼパン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ｆ（１当量、９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン８ａ（２当量、４０．２ｍｇ、４４．６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、４５．２ｍｇ、６２．１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）から出発して、塩化および凍結乾燥後、表題化合物１４を黄色がかった固体として得た（ｍ＝２３．５ｍｇ、収率＝１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７１．６，１５５．３，１５２．２，１４２．６，１２９．９，１２８．５，１２８．４，１２３．３，１１５．２，６１．４，５４．７，５３．９，５０．３，４８．７，４５．０ ，４４．６，３２．６，３１．７，３０．７，２１．７，１９．７。
ＬＣ－ＭＳ［ＥＳＩ］：４７６．３０（ｍ／ｚ）
【0144】
一般手順Ｂ
プロパンアミド鎖上に多様に置換されたピペリジンを担持する式２０の化合物の調製は、従来の方法を使用して様々な合成経路に沿って実行してもよい（スキーム４）。容易に入手可能な６－クロロ－トリアゾロピリダジンＮ－ＢＯＣ保護ピペリジン１７ａから出発して、８ａ ｊとのＳＮＡｒ反応によって、対応する６－Ｎ－メチルピペラジン１８ａがもたらされた。保護ＢＯＣ基の脱保護および適切なハロゲノアルキル誘導体を用いる直接アルキル化（方法Ａ、実施例４を参照されたい）またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下での適切なアルデヒドを用いる還元的アミノ化（（方法Ｂ）、実施例５を参照されたい）によって、本発明の実施例を得た。
プロパンアミド鎖上に多様に置換されたピペリジンを担持する式２０の化合物の調製は、従来の方法を使用して様々な合成経路に沿って実行してもよい（スキーム４）。容易に入手可能な６－クロロ－トリアゾロピリダジンＮ－ＢＯＣ保護ピペリジン１７ａから出発して、８ａ ｊとのＳＮＡｒ反応によって、対応する６－Ｎ－メチルピペラジン１８ａがもたらされた。保護ＢＯＣ基の脱保護および適切なハロゲノアルキル誘導体を用いる直接アルキル化（方法Ａ、実施例４を参照されたい）またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下での適切なアルデヒドを用いる還元的アミノ化（（方法Ｂ）、実施例５を参照されたい）によって、本発明の実施例を得た。
【0145】
【化19】
【0146】
条件：ａ）８ａ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、１３５℃、１時間３０分 ｂ）４ＮのＨＣｌ／ジオキサン；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、２時間 ｄ）ＲＸ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、アルゴン、－５℃（３０分）→室温（一晩）：ｅ）ＲＣＨＯ；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＭｅＯＨ
４－（３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ａ
１７ｆの調製について説明したのと同じ手順を使用し、３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸１５ａ（１．０当量、２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および４－アミノ－１－Ｂｏｃピペリジン（１．０当量、１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：８７１２０－７２－７）から出発して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（ｍ＝２３４ｍｇ、収率＝６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１２６－１．１４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．１，１５４．４，１４９．４，１４９．１，１４３．２，１２７．４，１２２．８，７９．１，４６．１，３２．０，３１．８，２８．５，２０．０。
４－（３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ａ
１７ｆの調製について説明したのと同じ手順を使用し、３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸１５ａ（１．０当量、２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および４－アミノ－１－Ｂｏｃピペリジン（１．０当量、１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：８７１２０－７２－７）から出発して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（ｍ＝２３４ｍｇ、収率＝６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１２６－１．１４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．１，１５４．４，１４９．４，１４９．１，１４３．２，１２７．４，１２２．８，７９．１，４６．１，３２．０，３１．８，２８．５，２０．０。
【0147】
４－（３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ
ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａの使用は、ＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）中の４－（３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ａ（１当量、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－メチル－ピペラジン８ａ（２当量、１６．４ｍｇ、１９μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、２４．７５ｍｇ、３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用することに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（ｍ＝４５ｍｇ、収率＝７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５６．４，１５０．０，１４４．０，１２４．７，１１６．６，８１．１，５５．４，４７．９，４６．４６，４６．４４，４６．１，３３．２，３２．６，２８．７，２１．１。
ＬＩＴ－ＴＢ００１類似体を合成するための一般手順Ａの使用は、ＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）中の４－（３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ａ（１当量、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－メチル－ピペラジン８ａ（２当量、１６．４ｍｇ、１９μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２当量、２４．７５ｍｇ、３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用することに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（ｍ＝４５ｍｇ、収率＝７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５６．４，１５０．０，１４４．０，１２４．７，１１６．６，８１．１，５５．４，４７．９，４６．４６，４６．４４，４６．１，３３．２，３２．６，２８．７，２１．１。
【0148】
３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）プロパンアミド１９（ＬＩＴ－ＴＢ０２１）
４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）に可溶化した。ジオキサン中４ＮのＮＣｌの溶液を添加し（１０当量、１．４２ｍｍｏｌ、０．３５
ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を収集し、乾燥Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させた（ｍ＝２７ｍｇ、収率＝４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１５６．９，１５０．２，１４４．１，１２４．９，１１６．８．５５．５，４８．０，４６．６，４６．３，４５．８，３３．３，３３．１，２１．３。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．２４
４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）に可溶化した。ジオキサン中４ＮのＮＣｌの溶液を添加し（１０当量、１．４２ｍｍｏｌ、０．３５
ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を収集し、乾燥Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させた（ｍ＝２７ｍｇ、収率＝４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１５６．９，１５０．２，１４４．１，１２４．９，１１６．８．５５．５，４８．０，４６．６，４６．３，４５．８，３３．３，３３．１，２１．３。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．２４
【0149】
実施例４：Ｎ－｛１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ａ（ＬＩＴ－ＴＢ０１７）
４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１７．２ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に可溶化した。ＴＦＡ（１０当量、４１．５ｍｇ、２７μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物を蒸発させ、次いでＤＣＭ／ヘプタンと２回共蒸発させた。乾燥後、粗製物をアルゴン下で乾燥ＤＭＦに可溶化した。Ｋ２ＣＯ３（５当量、２５．２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼン（１当量、７．３２ｍｇ、５．２５μＬ、０．０３６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－５℃で０．５時間、次いで室温で一晩撹拌した。水（数滴）を添加し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって直接精製した。生成物を蒸発させ、ＭｅＯＨで希釈した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（２Ｍ）（過剰）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水で希釈し、凍結乾燥させた。表題化合物２０ａを黄色がかった固体として得た（ｍ＝６．９ｍｇ、収率＝３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨ（目視不可）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１６０．８，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３２．２，１２９．５，１２４．７，１１６．６，１１４．８，６３．１，５５．７，５５．４，５３．０，４７．７，４６．４，４６．１，３３．２，３２．０，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２０
４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１７．２ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に可溶化した。ＴＦＡ（１０当量、４１．５ｍｇ、２７μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物を蒸発させ、次いでＤＣＭ／ヘプタンと２回共蒸発させた。乾燥後、粗製物をアルゴン下で乾燥ＤＭＦに可溶化した。Ｋ２ＣＯ３（５当量、２５．２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼン（１当量、７．３２ｍｇ、５．２５μＬ、０．０３６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－５℃で０．５時間、次いで室温で一晩撹拌した。水（数滴）を添加し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって直接精製した。生成物を蒸発させ、ＭｅＯＨで希釈した。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（２Ｍ）（過剰）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水で希釈し、凍結乾燥させた。表題化合物２０ａを黄色がかった固体として得た（ｍ＝６．９ｍｇ、収率＝３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨ（目視不可）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１６０．８，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３２．２，１２９．５，１２４．７，１１６．６，１１４．８，６３．１，５５．７，５５．４，５３．０，４７．７，４６．４，４６．１，３３．２，３２．０，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２０
【0150】
Ｎ－｛１－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｂ（ＬＩＴ－ＴＢ０１８）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１４．９ｍｇ、０．０３１５ｍ
ｍｏｌ）、臭化３－クロロベンジル（１．１当量、７．３５ｍｇ、４．６９μＬ、０．０３４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２１．８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｂを黄色がかった固体として得た（ｍ＝９．４ｍｇ、収率＝５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２２（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４１．３，１３５．３，１３０．８，１３０．４，１２８．９，１２８．５，１２４．７，１１６．６，６３．２，５５．４，５３．３，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１７
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１４．９ｍｇ、０．０３１５ｍ
ｍｏｌ）、臭化３－クロロベンジル（１．１当量、７．３５ｍｇ、４．６９μＬ、０．０３４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２１．８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｂを黄色がかった固体として得た（ｍ＝９．４ｍｇ、収率＝５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２２（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４１．３，１３５．３，１３０．８，１３０．４，１２８．９，１２８．５，１２４．７，１１６．６，６３．２，５５．４，５３．３，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１７
【0151】
Ｎ－｛１－［（２－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｃ（ＬＩＴ－ＴＢ０１９）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１４．８ｍｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ）、臭化２－クロロベンジル（１．１当量、７．０８ｍｇ、４．４７μＬ、０．０３４４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２１．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｃを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１１．２ｍｇ、収率＝６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，６Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３２．４，１３０．５，１２９．７，１２７．９，１２４．７，１１６．５，６０．１，５５．４，５３．４，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．５，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１６
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１４．８ｍｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ）、臭化２－クロロベンジル（１．１当量、７．０８ｍｇ、４．４７μＬ、０．０３４４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２１．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｃを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１１．２ｍｇ、収率＝６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，６Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３２．４，１３０．５，１２９．７，１２７．９，１２４．７，１１６．５，６０．１，５５．４，５３．４，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．５，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１６
【0152】
Ｎ－｛１－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｄ（ＬＩＴ－ＴＢ０２０）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１６．３ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）、塩化４－フルオロベンジル（１．１当量、５．４９ｍｇ、４．５２μＬ、０．０３７９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２３．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｄ
を黄色がかった固体として得た（ｍ＝５．１ｍｇ、収率＝２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６３．６（ｄ，Ｊ＝２４４．１Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３４．６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３２．５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２４．７，１１６．６，１１５．９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），６３．０，５５．４，５３．２，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１７．５。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１８
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１６．３ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）、塩化４－フルオロベンジル（１．１当量、５．４９ｍｇ、４．５２μＬ、０．０３７９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２３．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｄ
を黄色がかった固体として得た（ｍ＝５．１ｍｇ、収率＝２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６３．６（ｄ，Ｊ＝２４４．１Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３４．６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３２．５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２４．７，１１６．６，１１５．９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），６３．０，５５．４，５３．２，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１７．５。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１８
【0153】
Ｎ－｛１－［（２－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｅ（ＬＩＴ－ＴＢ０２２）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１６．３ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）、臭化２－フルオロベンジル（１．１当量、７．１７ｍｇ、４．５８μＬ、０．０３７９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（（５当量、２３．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｅを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１０．９ｍｇ、収率＝５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６２．９（ｄ，Ｊ＝２４５．２Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３３．３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１３０．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２５．１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２５．０，１２４．７，１１６．６，１１６．２（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），５６．０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５５．４，５３．１，４７．８，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１９．３５。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１９
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１６．３ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）、臭化２－フルオロベンジル（１．１当量、７．１７ｍｇ、４．５８μＬ、０．０３７９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（（５当量、２３．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｅを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１０．９ｍｇ、収率＝５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６２．９（ｄ，Ｊ＝２４５．２Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３３．３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１３０．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２５．１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２５．０，１２４．７，１１６．６，１１６．２（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），５６．０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５５．４，５３．１，４７．８，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１９．３５。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１９
【0154】
３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］－Ｎ－［１－（１－フェニルエチル）ピペリジン－４－イル］プロパンアミド２０ｆ（ＬＩＴ－ＴＢ０２３）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１９．４ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）、（１－ブロモエチル）ベンゼン（１．１当量、８．３６ｍｇ、６．１９μＬ、０．０４５２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２８．４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相
クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｆを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１４．４ｍｇ、収率＝６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝３４．５，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４３．４，１２９．４，１２９．０，１２８．５，１２４．７，１１６．６，６６．４，５５．４，５１．０，５０．４，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２，１９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２１
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１９．４ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）、（１－ブロモエチル）ベンゼン（１．１当量、８．３６ｍｇ、６．１９μＬ、０．０４５２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２８．４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相
クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｆを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１４．４ｍｇ、収率＝６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝３４．５，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４３．４，１２９．４，１２９．０，１２８．５，１２４．７，１１６．６，６６．４，５５．４，５１．０，５０．４，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２，１９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２１
【0155】
Ｎ－｛１－［（２－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｇ（ＬＩＴ－ＴＢ０２４）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１７．７ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）、臭化２－メチルベンジル（１．１当量、７．６２ｍｇ、５．５２μＬ、０．０４１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２５．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｇを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．３ｍｇ、収率＝６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３８．７，１３７．０，１３１．４，１３１．２，１２８．４，１２６．６，１２４．７，１１６．６，６１．４，５５．４，５３．５，４８．０，４６．４，４６．１，３３．２，３２．５，２１．２，１９．５。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２４
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１７．７ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）、臭化２－メチルベンジル（１．１当量、７．６２ｍｇ、５．５２μＬ、０．０４１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２５．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｇを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．３ｍｇ、収率＝６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３８．７，１３７．０，１３１．４，１３１．２，１２８．４，１２６．６，１２４．７，１１６．６，６１．４，５５．４，５３．５，４８．０，４６．４，４６．１，３３．２，３２．５，２１．２，１９．５。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２４
【0156】
３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］－Ｎ－［１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル］プロパンアミド２０ｈ（ＬＩＴ－ＴＢ０２５）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２０．５ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１．１当量、７．８３ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｈを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．９ｍｇ、収率＝５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４９－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．３，１５０．１，１５０．０，１４４．０，１２５．８，１２４．７，１１６．６，６２．５，５５．４，５３．５，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．５，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１８
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２０．５ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１．１当量、７．８３ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｈを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．９ｍｇ、収率＝５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４９－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．３，１５０．１，１５０．０，１４４．０，１２５．８，１２４．７，１１６．６，６２．５，５５．４，５３．５，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．５，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１８
【0157】
Ｎ－｛１－［（３，４－ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｉ（ＬＩＴ－ＴＢ０２６）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１９．２ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）、塩化３，４－ジクロロベンジル（１．１当量、８．７４ｍｇ、６．２μＬ、０．０４４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２８．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｉを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１５．６ｍｇ、収率＝６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４０．１，１３３．２，１３２．３，１３２．０，１３１．４，１３０．２，１２４．７，１１６．６，６２．５，５５．４，５３．３，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１１
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１９．２ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）、塩化３，４－ジクロロベンジル（１．１当量、８．７４ｍｇ、６．２μＬ、０．０４４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２８．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｉを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１５．６ｍｇ、収率＝６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４０．１，１３３．２，１３２．３，１３２．０，１３１．４，１３０．２，１２４．７，１１６．６，６２．５，５５．４，５３．３，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１１
【0158】
Ｎ－（１－ベンゾイルピペリジン－４－イル）－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド塩酸塩２０ｊ（ＬＩＴ－ＴＢ０２７）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２０．２ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）、塩化３ ベンゾイル（１．１当量、６．６１ｍｇ、５．４６μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２９．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｊを黄色がかった固体として得た（ｍ＝８．２ｍｇ、収率＝３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ １Ｈ），３．９３（ｔｔ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）
，３．７７－３．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，５Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３０（ｍ，２Ｈ。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１７２．５，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３７．０，１３１．１，１２９．８，１２７．８，１２４．７，１１６．６，５５．４，４７．８，４６．４，４６．１，４２．１，３３．２，３２．２，２１．１。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１７
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２０．２ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）、塩化３ ベンゾイル（１．１当量、６．６１ｍｇ、５．４６μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２９．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｊを黄色がかった固体として得た（ｍ＝８．２ｍｇ、収率＝３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ １Ｈ），３．９３（ｔｔ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）
，３．７７－３．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，５Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３０（ｍ，２Ｈ。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１７２．５，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３７．０，１３１．１，１２９．８，１２７．８，１２４．７，１１６．６，５５．４，４７．８，４６．４，４６．１，４２．１，３３．２，３２．２，２１．１。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１７
【0159】
Ｎ－｛１－［（４－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｋ（ＬＩＴ－ＴＢ０２８）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１９．８ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）、臭化４－クロロベンジル（１．１当量、９．４７ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）（１．１当量、６．６１ｍｇ、５．４６μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｋを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１０．８ｍｇ、収率＝４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３７．５，１３４．２，１３２．２，１２９．４，１２４．７，１１６．６，６３．０，５５．４，５３．２，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１６
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１９．８ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）、臭化４－クロロベンジル（１．１当量、９．４７ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）（１．１当量、６．６１ｍｇ、５．４６μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、２９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｋを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１０．８ｍｇ、収率＝４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３７．５，１３４．２，１３２．２，１２９．４，１２４．７，１１６．６，６３．０，５５．４，５３．２，４７．９，４６．４，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１６
【0160】
Ｎ－［１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル］－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｌ（ＬＩＴ－ＴＢ０３１）
８５℃で一晩、ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１９．８ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１当量、７．７３ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、および４－メチルベンゼン－１－スルホン酸シクロヘキシルメチル（１．１当量、１３．７ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３２．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｌを黄色がかった固体として得た（ｍ＝４．１ｍｇ、収率＝１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，
２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４４．０，１２４．７，１１６．６，６６．９，５５．４，５４．０，４８．１，４６．４，４６．１，３６．４，３３．２，３３．２，３２．３，２７．７，２７．２，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２４
８５℃で一晩、ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、１９．８ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１当量、７．７３ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、および４－メチルベンゼン－１－スルホン酸シクロヘキシルメチル（１．１当量、１３．７ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３２．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｌを黄色がかった固体として得た（ｍ＝４．１ｍｇ、収率＝１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，
２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４４．０，１２４．７，１１６．６，６６．９，５５．４，５４．０，４８．１，４６．４，４６．１，３６．４，３３．２，３３．２，３２．３，２７．７，２７．２，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２４
【0161】
Ｎ－｛１－［（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｍ（ＬＩＴ－ＴＢ０３２）
８５℃で５時間、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２２ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１当量、７．７３ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、および４－（クロロメチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．１当量、６．６９ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３２．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｍを黄色がかった固体として得た（ｍ＝７．８ｍｇ、収率＝３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３４．８，１２４．７，１１６．６，５５．４，５２．９，４７．８，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２１
８５℃で５時間、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２２ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１当量、７．７３ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、および４－（クロロメチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．１当量、６．６９ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３２．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｍを黄色がかった固体として得た（ｍ＝７．８ｍｇ、収率＝３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３４．８，１２４．７，１１６．６，５５．４，５２．９，４７．８，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２１
【0162】
Ｎ－｛１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｎ（ＬＩＴ－ＴＢ０４０）
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、臭化２，４－ジフルオロベンジル（１．１当量、１２．５ｍｇ、７．７８μＬ、０．０６０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｎを黄色がかった固体として得た（ｍ＝２５．６ｍｇ、収率＝８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６３．９（ｄｄ，Ｊ＝２４７．０，１２．
０Ｈｚ），１６２．９（ｄｄ，Ｊ＝２４８．０，１２．５Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３４．３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ），１２４．７，１２１．５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．７Ｈｚ），１１６．５，１１２．１（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，３．８Ｈｚ），１０４．４（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，２５．７Ｈｚ），５５．５，５５．４，５３．０，４７．８，４６．５，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２。１９Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１３．２，－１１４．８。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２１
ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、臭化２，４－ジフルオロベンジル（１．１当量、１２．５ｍｇ、７．７８μＬ、０．０６０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｎを黄色がかった固体として得た（ｍ＝２５．６ｍｇ、収率＝８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６３．９（ｄｄ，Ｊ＝２４７．０，１２．
０Ｈｚ），１６２．９（ｄｄ，Ｊ＝２４８．０，１２．５Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３４．３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ），１２４．７，１２１．５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．７Ｈｚ），１１６．５，１１２．１（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，３．８Ｈｚ），１０４．４（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，２５．７Ｈｚ），５５．５，５５．４，５３．０，４７．８，４６．５，４６．１，３３．２，３２．４，２１．２。１９Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１３．２，－１１４．８。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２１
【0163】
Ｎ－｛１－［（４－フルオロ－２－フェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２０ｏ（ＬＩＴ－ＴＢ０４４）
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２４．７ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－４－フルオロ－２－メチルベンゼン（１．１当量、１１．７ｍｇ、８．０２μＬ、０．０５７５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３６．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｏを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１４．８ｍｇ、収率＝５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｑｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６３．３（ｄ，Ｊ＝２４３．４Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４１．４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１３３．４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１３２．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２４．７，１１７．７（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），１１６．６，１１２．９（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），６０．８，５５．４，５３．４，４８．１，４６．４，４６．１，３３．２，３２．６，２１．２，１９．５。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１８．５。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２８
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２４．７ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－４－フルオロ－２－メチルベンゼン（１．１当量、１１．７ｍｇ、８．０２μＬ、０．０５７５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３６．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｏを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１４．８ｍｇ、収率＝５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｑｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６３．３（ｄ，Ｊ＝２４３．４Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４１．４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１３３．４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１３２．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２４．７，１１７．７（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），１１６．６，１１２．９（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），６０．８，５５．４，５３．４，４８．１，４６．４，４６．１，３３．２，３２．６，２１．２，１９．５。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１８．５。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２８
【0164】
Ｎ－｛１－［（４－メトキシ－２－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド二塩酸塩２０ｐ（ＬＩＴ－ＴＢ０４５）
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２５ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－４－メトキシ－２－メチルベンゼン（１．２当量、１３．７ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３６．６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｐを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１１．５ｍｇ、収率＝３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｑｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ
ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６０．３，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４０．１，１３２．５，１２９．４，１２４．７，１１６．９，１１６．６，１１１．６，６０．９，５５．６，５５．４，５３．４，４８．２，４６．４，４６．１，３３．３，３２．６，２１．２，１９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３１
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２５ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－４－メトキシ－２－メチルベンゼン（１．２当量、１３．７ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３６．６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｐを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１１．５ｍｇ、収率＝３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｑｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ
ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６０．３，１５６．８，１５０．１，１４３．９，１４０．１，１３２．５，１２９．４，１２４．７，１１６．９，１１６．６，１１１．６，６０．９，５５．６，５５．４，５３．４，４８．２，４６．４，４６．１，３３．３，３２．６，２１．２，１９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３１
【0165】
Ｎ－｛１－［（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド二塩酸塩２０ｑ（ＬＩＴ－ＴＢ０４６）
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－メトキシベンゼン（１．４当量、１６．９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｑを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１６．５ｍｇ、収率＝５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６３．５（ｄ，Ｊ＝２４４．９Ｈｚ），１６２．２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３３．９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１２４．７，１１６．５６，１１６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１１０．９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１０２．２（ｄ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ），５６．１，５５．６，５５．４，５２．８，４７．８，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１６．９。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２６
ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１当量、２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－メトキシベンゼン（１．４当量、１６．９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を使用して、２０ａを合成するための一般手順Ｂに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２０ｑを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１６．５ｍｇ、収率＝５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１６３．５（ｄ，Ｊ＝２４４．９Ｈｚ），１６２．２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１５６．８，１５０．１，１４３．９，１３３．９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１２４．７，１１６．５６，１１６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１１０．９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１０２．２（ｄ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ），５６．１，５５．６，５５．４，５２．８，４７．８，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１６．９。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２６
【0166】
実施例５：３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］－Ｎ－［１－（１，３－オキサゾール－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル］プロパンアミド２０ｒ（ＬＩＴ－ＴＢ０５０）
４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１８．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に可溶化した。ＴＦＡ（１０当量、４１．５ｍｇ、２７μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物を蒸発させ、次いでＤＣＭ／ヘプタンと２回共蒸発させた。乾燥後、粗製物をＫ２ＣＯ３の飽和溶液に取り込み、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物（１３ｍｇ、０
．０３５ｍｍｏｌ）、さらに精製することなく次のステップで使用した。
４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１８ａ（１８．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に可溶化した。ＴＦＡ（１０当量、４１．５ｍｇ、２７μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物を蒸発させ、次いでＤＣＭ／ヘプタンと２回共蒸発させた。乾燥後、粗製物をＫ２ＣＯ３の飽和溶液に取り込み、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物（１３ｍｇ、０
．０３５ｍｍｏｌ）、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【0167】
３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）プロパンアミド１９（１当量、１３ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に可溶化した。１，３－オキサゾール－４－カルバルデヒド（２当量、６．７８ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量、１５．６ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に可溶化し、反応混合物に添加した。反応物を室温で４０時間撹拌した。水を添加し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって直接精製し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で塩化し、凍結乾燥させて、２０ｒを白色の固体として得た（ｍ＝３．７ｍｇ、収率＝２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５３．４，１５０．１，１４４．０，１３９．０，１３７．２，１２４．７，１１６．６，５５．４，５３．８，５３．１，４７．８，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５６．８，１５３．４，１５０．１，１４４．０，１３９．０，１３７．２，１２４．７，１１６．６，５５．４，５３．８，５３．１，４７．８，４６．４，４６．１，３３．２，３２．３，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２４
【0168】
一般手順Ｃ
一般手順Ｃでは、ヒドラジノ－ピリダジン５のジアシル化に続いて、２２を酸性条件下で環化して、プロピオン酸エチルトリアゾロピリダジン２３を得る（スキーム５）。二級アミンとの反応によって、６位に様々なアミン置換を有するトリアゾロピリダジン２４を得た。カルボン酸エステルの加水分解および一級アミン２５へのカップリングによって、６員脂肪族環上に別の多様性点を有する最終類似体２６を得た（スキーム５）
一般手順Ｃでは、ヒドラジノ－ピリダジン５のジアシル化に続いて、２２を酸性条件下で環化して、プロピオン酸エチルトリアゾロピリダジン２３を得る（スキーム５）。二級アミンとの反応によって、６位に様々なアミン置換を有するトリアゾロピリダジン２４を得た。カルボン酸エステルの加水分解および一級アミン２５へのカップリングによって、６員脂肪族環上に別の多様性点を有する最終類似体２６を得た（スキーム５）
【0169】
【化20】
【0170】
条件：ａ）２１、Ｎａ２ＳＯ４、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、４８時間、室温；ｂ）ＡｃＯＨ、１３５℃、一晩；ｃ）ＮＲ１ Ｒ２、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、一晩還流 ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、１時間、室温；ｅ）ＨＡＴＵ、ＮＥｔ３、ＤＭＦ、一晩
４－［２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（４－エトキシ－４－オキソ－ブタノイル）ヒドラジノ］－４－オキソ－ブタン酸エチル２２
３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン５（１当量、６００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に可溶化した。Ｎａ２ＳＯ４（５０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２．２当量、１１８０ｍｇ、１．５１ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却し、１５分間撹拌した。次いで塩化エチルスクシニル２１（１．２当量、８１９ｍｇ、０．７０８ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１／１、５／１～１／０）によって精製して、２２を白色の固体として得た（ｍ＝１ｇ、収率＝６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑｄ，Ｊ＝７．１，６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７４．４，１７４．３，１７４．１，１７３．３，１６１．６，１４９．６，１３１．３，１１８．２，６１．８，６１．７，３０．０，２９．９，２９．３２，２９．２８，１４．４８，１４．４６。
４－［２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（４－エトキシ－４－オキソ－ブタノイル）ヒドラジノ］－４－オキソ－ブタン酸エチル２２
３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン５（１当量、６００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に可溶化した。Ｎａ２ＳＯ４（５０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２．２当量、１１８０ｍｇ、１．５１ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却し、１５分間撹拌した。次いで塩化エチルスクシニル２１（１．２当量、８１９ｍｇ、０．７０８ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１／１、５／１～１／０）によって精製して、２２を白色の固体として得た（ｍ＝１ｇ、収率＝６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑｄ，Ｊ＝７．１，６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７４．４，１７４．３，１７４．１，１７３．３，１６１．６，１４９．６，１３１．３，１１８．２，６１．８，６１．７，３０．０，２９．９，２９．３２，２９．２８，１４．４８，１４．４６。
【0171】
３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパン酸エチル２３
４－［２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（４－エトキシ－４－オキソ－
ブタノイル）ヒドラジノ］－４－オキソ－ブタン酸エチル２２（１当量、９６０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（３８．６当量、８１５７ｍｇ、７．７８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）に可溶化し、反応物を１３５℃で一晩加熱した。粗製物を室温まで冷却し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；１／１、１／５～０／１）によって精製して、化合物２３を白色の固体として得た（ｍ＝５８６ｍｇ、収率＝９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．５，１５１．２，１５０．６，１４４．６，１２７．３，１２４．６，６１．９，３１．２，２０．４，１４．４。
４－［２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（４－エトキシ－４－オキソ－
ブタノイル）ヒドラジノ］－４－オキソ－ブタン酸エチル２２（１当量、９６０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（３８．６当量、８１５７ｍｇ、７．７８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）に可溶化し、反応物を１３５℃で一晩加熱した。粗製物を室温まで冷却し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；１／１、１／５～０／１）によって精製して、化合物２３を白色の固体として得た（ｍ＝５８６ｍｇ、収率＝９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．５，１５１．２，１５０．６，１４４．６，１２７．３，１２４．６，６１．９，３１．２，２０．４，１４．４。
【0172】
３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ａ
３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパン酸エチル２３（１当量、５８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）に可溶化した。１－メチルピペラジン（２当量、４６０ｍｇ、０．５１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２当量、４６５ｍｇ、０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩加熱還流した。粗製物を室温まで冷却し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；９／１／０．５～７／１／０．５）によって精製して、２４ａを淡黄色の固体として得た（ｍ＝７２８ｍｇ、収率＝９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．７，１５６．４，１４９．９，１４４．０，１２５．３，１１６．５，６１．９，５４．３，３１．３，２０．５，１４．４。
３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパン酸エチル２３（１当量、５８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）に可溶化した。１－メチルピペラジン（２当量、４６０ｍｇ、０．５１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２当量、４６５ｍｇ、０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩加熱還流した。粗製物を室温まで冷却し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；９／１／０．５～７／１／０．５）によって精製して、２４ａを淡黄色の固体として得た（ｍ＝７２８ｍｇ、収率＝９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．７，１５６．４，１４９．９，１４４．０，１２５．３，１１６．５，６１．９，５４．３，３１．３，２０．５，１４．４。
【0173】
実施例６：３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］－Ｎ－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）プロパンアミド２６ａ（ＬＩＴ－ＴＢ０１６）
３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ａ（１当量、３０ｍｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）を混合物ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）で希釈した。ＬｉＯＨ（５当量、１９．８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、蒸発させ、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈した。ＨＡＴＵ（２．５当量、８９．６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量、２３．８ｍｇ、３２．７μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで１－メチルピペリジン－４－アミン２５ａ（１．２当量、１３．３ｍｇ、１４．６μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製して、粘着性の油を得た。２回目の精製を実施して、所望の化合物を得た。生成物を蒸発させ、ＭｅＯＨで希釈した。Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（過剰）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水で希釈し、凍結乾燥させて、２６ａを白色の固体として得た（ｍ＝２．９ｍｇ、収率＝７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，５Ｈ），
３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．４，１５６．８，１５０．１，１４４．０，１２４．７，１１６．６，６８．９，５５．４，４６．４，４６．１，４５．８，３３．１，３１．９，２６．５，２１．１。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１７
３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ａ（１当量、３０ｍｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）を混合物ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）で希釈した。ＬｉＯＨ（５当量、１９．８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、蒸発させ、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈した。ＨＡＴＵ（２．５当量、８９．６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量、２３．８ｍｇ、３２．７μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで１－メチルピペリジン－４－アミン２５ａ（１．２当量、１３．３ｍｇ、１４．６μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製して、粘着性の油を得た。２回目の精製を実施して、所望の化合物を得た。生成物を蒸発させ、ＭｅＯＨで希釈した。Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（過剰）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水で希釈し、凍結乾燥させて、２６ａを白色の固体として得た（ｍ＝２．９ｍｇ、収率＝７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，５Ｈ），
３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．４，１５６．８，１５０．１，１４４．０，１２４．７，１１６．６，６８．９，５５．４，４６．４，４６．１，４５．８，３３．１，３１．９，２６．５，２１．１。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１７
【0174】
Ｎ－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－３－［６－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２６ｂ（ＬＩＴ－ＴＢ０５１）
３－［６－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ｂ（１当量、１８ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）を混合物ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）で希釈した。ＬｉＯＨ（５当量、１２．３ｍｇ、８．６２μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、蒸発させ、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈した。硫酸塩を混合物に添加し、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．２当量、２６．８ｍｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量、１４．９ｍｇ、２０．４μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで４－アミノ－１－ベンジルピペリジン２５ｂ（１．５当量、１６．８ｍｇ、１８μ、０．０８８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗製物をセライトのパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を使用して塩化し、凍結乾燥させて、２６ｂを白色の固体として得た（ｍ＝１４．３ｍｇ、収率＝４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５５．８，１４９．９，１４４．３，１３８．２，１３０．８，１２９．４，１２８．６，１２４．０，１１９．４，６３．９，５８．２，５３．２，４７．８，４５．４，３９．７，３３．２，３２．２，２１．１。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２６
３－［６－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ｂ（１当量、１８ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）を混合物ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）で希釈した。ＬｉＯＨ（５当量、１２．３ｍｇ、８．６２μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、蒸発させ、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈した。硫酸塩を混合物に添加し、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．２当量、２６．８ｍｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量、１４．９ｍｇ、２０．４μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで４－アミノ－１－ベンジルピペリジン２５ｂ（１．５当量、１６．８ｍｇ、１８μ、０．０８８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗製物をセライトのパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を使用して塩化し、凍結乾燥させて、２６ｂを白色の固体として得た（ｍ＝１４．３ｍｇ、収率＝４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．２，１５５．８，１４９．９，１４４．３，１３８．２，１３０．８，１２９．４，１２８．６，１２４．０，１１９．４，６３．９，５８．２，５３．２，４７．８，４５．４，３９．７，３３．２，３２．２，２１．１。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２６
【0175】
Ｎ－（１－ベンジル－２－オキソピペリジン－４－イル）－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２６ｃ（ＬＩＴ－ＴＢ０３３）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）中の３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル１１ａ（１．５当量、５４．９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５当量、２４．１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を使用して、２６ａを合成するための一般手順Ｃに従った。粗製物を、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１．２当量、５２．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５当量、５８．２ｍｇ、８０μＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）、および４－アミノ－１－ベンジルピペリジン－２－オン２５ｃ（１当量、２３．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）で処理した。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）中の３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル１１ａ（１．５当量、５４．９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５当量、２４．１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を使用して、２６ａを合成するための一般手順Ｃに従った。粗製物を、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１．２当量、５２．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５当量、５８．２ｍｇ、８０μＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）、および４－アミノ－１－ベンジルピペリジン－２－オン２５ｃ（１当量、２３．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）で処理した。
【0176】
粗製物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製した。半分取クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣｌ）を実施して、生成物を単
離した。化合物を塩化し、凍結乾燥させて、２６ｃを黄色がかった固体として得た（ｍ＝８．５ｍｇ、収率＝１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．６，１７０．５，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３８．１，１２９．７，１２９．０，１２８．６，１２４．７，１１６．６，５５．４，５０．９，４６．４，４６．１，４５．５，４５．１，３８．５，３３．０，２９．２，２１．０。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１９
離した。化合物を塩化し、凍結乾燥させて、２６ｃを黄色がかった固体として得た（ｍ＝８．５ｍｇ、収率＝１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．６，１７０．５，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３８．１，１２９．７，１２９．０，１２８．６，１２４．７，１１６．６，５５．４，５０．９，４６．４，４６．１，４５．５，４５．１，３８．５，３３．０，２９．２，２１．０。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１９
【0177】
Ｎ－（４－ベンジルシクロヘキシル）－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２６ｄ（ＬＩＴ－ＴＢ０３４）。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）中の３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ａ（１．５当量、５０．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５当量、２２．１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を使用して、２６ａを合成するための一般手順Ｃに従った。乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の粗製物を、ＨＡＴＵ（１．２当量、４８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５当量、５３．２ｍｇ、７３μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）、および４－ベンジルシクロヘキサン－１－アミン２５ｄ（１当量、１９．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）で処理した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製した。半分取クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣｌ）を実施して、生成物を単離した。化合物を塩化し、凍結乾燥させて、２６ｄを淡黄色がかった固体として得た（ｍ＝１１．３ｍｇ、収率＝２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７２．１，１５７．５，１５０．５，１４２．１，１４１．０，１３０．１，１２９．２，１２６．８，１２２．６，１２２．６，５３．８，５０．２，４４．４，４４．１，４３．７，４０．３，３３．５，３２．７，３１．９，２０．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２０
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）中の３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ａ（１．５当量、５０．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５当量、２２．１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を使用して、２６ａを合成するための一般手順Ｃに従った。乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の粗製物を、ＨＡＴＵ（１．２当量、４８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５当量、５３．２ｍｇ、７３μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）、および４－ベンジルシクロヘキサン－１－アミン２５ｄ（１当量、１９．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）で処理した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製した。半分取クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣｌ）を実施して、生成物を単離した。化合物を塩化し、凍結乾燥させて、２６ｄを淡黄色がかった固体として得た（ｍ＝１１．３ｍｇ、収率＝２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７２．１，１５７．５，１５０．５，１４２．１，１４１．０，１３０．１，１２９．２，１２６．８，１２２．６，１２２．６，５３．８，５０．２，４４．４，４４．１，４３．７，４０．３，３３．５，３２．７，３１．９，２０．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２０
【0178】
３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］－Ｎ－（１－フェニルピペリジン－４－イル）プロパンアミド２６ｅ（ＬＩＴ－ＴＢ０３５）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）中の３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ａ（１．５当量、６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．５当量、６
０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を使用して、２６ａを合成するための一般手順Ｃに従った。粗製物を、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１．２当量、５７．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５当量、６３．６ｍｇ、８７．３μＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）、および１－フェニルピペリジン－４－アミン１－フェニルピペリジン－４－アミン２５ｅ（１当量、２２．１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ６３９２１－２３－３）で処理した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製した。化合物を塩化し、凍結乾燥させて、２６ｅを淡黄色がかった固体として得た（ｍ＝２０．９ｍｇ、収率＝３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），ＮＨ。１３Ｃ
ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１５６．８，１５２．８，１５０．１，１４４．０，１３０．０，１２４．７，１２１．１，１１８．２，１１６．６，５５．４，５０．２，４８．０，４６．４，４６．１，３３．２，３２．５，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１７
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１；６ｍｌ）中の３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ａ（１．５当量、６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．５当量、６
０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を使用して、２６ａを合成するための一般手順Ｃに従った。粗製物を、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１．２当量、５７．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５当量、６３．６ｍｇ、８７．３μＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）、および１－フェニルピペリジン－４－アミン１－フェニルピペリジン－４－アミン２５ｅ（１当量、２２．１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ６３９２１－２３－３）で処理した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製した。化合物を塩化し、凍結乾燥させて、２６ｅを淡黄色がかった固体として得た（ｍ＝２０．９ｍｇ、収率＝３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），ＮＨ。１３Ｃ
ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．３，１５６．８，１５２．８，１５０．１，１４４．０，１３０．０，１２４．７，１２１．１，１１８．２，１１６．６，５５．４，５０．２，４８．０，４６．４，４６．１，３３．２，３２．５，２１．２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１７
【0179】
ＬＩＴ－ＴＢ００１の３－フルオロ－４－アミノピペリジン類似体を調製するための一般手順Ｄ
【0180】
【化21】
【0181】
条件：ａ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、２時間、室温；ｂ）ＲＸ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、アルゴン、－５℃（３０分）→室温（一晩）。β－フルオロピペリジン類似体２７ａ～ｄは、一般手順Ｃ（化合物２３→化合物２６）に従って、鏡像異性的に純粋な４－アミノ－３－フルオロピペリジンの３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパン酸エチル２４ａへのペプチド型カップリングによって得た。
【0182】
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２７ａ
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ
，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３０．８，１２．３，４．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，２Ｈ），ＮＨ（目視不可）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．５，１５６．９，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１２４．７，１１６．６，８８．５（ｄ，Ｊ＝１７７．３Ｈｚ），８１．４，５５．４，５０．１（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），４６．４，４６．１，３３．０，３２．９，２８．６，２３．７，２１．１，１４．４。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２０５．７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ
，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３０．８，１２．３，４．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，２Ｈ），ＮＨ（目視不可）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．５，１５６．９，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１２４．７，１１６．６，８８．５（ｄ，Ｊ＝１７７．３Ｈｚ），８１．４，５５．４，５０．１（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），４６．４，４６．１，３３．０，３２．９，２８．６，２３．７，２１．１，１４．４。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２０５．７。
【0183】
実施例７：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－フルオロピペリジン－４－イル］－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２８ａ（ＬＩＴ－ＴＢ０４７）
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２７ａ（１当量、３０．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）に可溶化した。ＴＦＡ（１０当量、７０．７ｍｇ、４６μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物を蒸発させ、次いでＤＣＭ／ヘプタン（３×）と共蒸発させた。乾燥後、粗製物をアルゴン下で乾燥ＤＭＦに可溶化した。Ｋ２ＣＯ３（５当量、４２．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．１当量、１１．７ｍｇ、８．１５μＬ、０．０６８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－５℃で０．５時間、次いで室温で一晩撹拌した。水（数滴）を添加し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって直接精製し、塩化し、凍結乾燥させて、表題化合物２８ａを黄色がかった固体として得た（（ｍ＝１８．８ｍｇ、収率＝５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，６Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３０．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝１３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．５，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３８．３，１３０．５，１２９．３，１２８．４，１２４．７，１１６．６，８９．０（ｄ，Ｊ＝１７７．１Ｈｚ），６３．３，５６．３（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），５５．４，５２．７，５０．０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），４６．４，４６．１，３２．９，２７．０，２１．１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２０１．６。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２５
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２７ａ（１当量、３０．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）に可溶化した。ＴＦＡ（１０当量、７０．７ｍｇ、４６μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物を蒸発させ、次いでＤＣＭ／ヘプタン（３×）と共蒸発させた。乾燥後、粗製物をアルゴン下で乾燥ＤＭＦに可溶化した。Ｋ２ＣＯ３（５当量、４２．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．１当量、１１．７ｍｇ、８．１５μＬ、０．０６８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－５℃で０．５時間、次いで室温で一晩撹拌した。水（数滴）を添加し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって直接精製し、塩化し、凍結乾燥させて、表題化合物２８ａを黄色がかった固体として得た（（ｍ＝１８．８ｍｇ、収率＝５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，６Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３０．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝１３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．５，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３８．３，１３０．５，１２９．３，１２８．４，１２４．７，１１６．６，８９．０（ｄ，Ｊ＝１７７．１Ｈｚ），６３．３，５６．３（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），５５．４，５２．７，５０．０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），４６．４，４６．１，３２．９，２７．０，２１．１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２０１．６。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２５
【0184】
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－ベンジル－３－フルオロピペリジン－４－イル］－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２８ｂ（ＬＩＴ－ＴＢ０４８）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２７ｂ（１当量、２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．１当量、９．９７ｍｇ、６．９
７μＬ、０．０５８３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３６．６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２８ｂを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．０ｍｇ、収率＝４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，６Ｈ），４．４６－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．９，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３８．７，１３０．４，１２９．４，１２８．５，１２４．７，１１６．６，９０．６（ｄ，Ｊ＝１７７．８Ｈｚ），６３．２，５７．１（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），５５．４，５２．６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），５２．４，４６．４，４６．１，３３．３，３０．４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２１．１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１８９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２５
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２７ｂ（１当量、２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．１当量、９．９７ｍｇ、６．９
７μＬ、０．０５８３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３６．６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２８ｂを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．０ｍｇ、収率＝４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，６Ｈ），４．４６－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．９，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３８．７，１３０．４，１２９．４，１２８．５，１２４．７，１１６．６，９０．６（ｄ，Ｊ＝１７７．８Ｈｚ），６３．２，５７．１（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），５５．４，５２．６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），５２．４，４６．４，４６．１，３３．３，３０．４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２１．１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１８９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２５
【0185】
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－フルオロピペリジン－４－イル］－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２８ｃ（ＬＩＴ－ＴＢ０４９）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ｃ（１当量、２２．４ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．１当量、８．５９ｍｇ、６．０１μＬ、０．０５０２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３５当量、３１．６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２８ｃを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．４ｍｇ、収率＝５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，６Ｈ），４．３４（ｄｔｄ，Ｊ＝４９．７，９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔｔ，Ｊ＝１３．６，５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．７，４．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．９，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３８．６，１３０．４，１２９．４，１２８．５，１２４．７，１１６．６，９０．６（ｄ，Ｊ＝１７７．９Ｈｚ），６３．２，５７．１（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），５５．４，５２．６（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），５２．４，４６．４，４６．１，３３．３，３０．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２１．１．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１８９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２６
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ｃ（１当量、２２．４ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．１当量、８．５９ｍｇ、６．０１μＬ、０．０５０２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３５当量、３１．６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２８ｃを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．４ｍｇ、収率＝５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，６Ｈ），４．３４（ｄｔｄ，Ｊ＝４９．７，９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔｔ，Ｊ＝１３．６，５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．７，４．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．９，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３８．６，１３０．４，１２９．４，１２８．５，１２４．７，１１６．６，９０．６（ｄ，Ｊ＝１７７．９Ｈｚ），６３．２，５７．１（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），５５．４，５２．６（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），５２．４，４６．４，４６．１，３３．３，３０．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２１．１．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１８９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２６
【0186】
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－３－フルオロピペリジン－４－イル］－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド１８ｄ（ＬＩＴ－ＴＢ０５４）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メ
チルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ｄ（１当量、２４ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）、（１．１当量、９．２ｍｇ、６．４４μＬ、０．０５３８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３３．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２８ｄを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．４ｍｇ、収率＝４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，６Ｈ），４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝４９．３，３．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３０．２，１２．３，５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝４２．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．５４，１５６．７８，１５０．０２，１４３．９５，１３８．２８，１３０．５５，１２９．３１，１２８．４３，１２４．７１，１１６．５７，８９．０２（ｄ，Ｊ＝１７７．１Ｈｚ），６３．２６，５６．２９（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），５５．３９，５２．７３，５０．０２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），４６．４３，４６．１１，３２．９４，２７．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２１．１１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２０１．６２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２３
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メ
チルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ｄ（１当量、２４ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）、（１．１当量、９．２ｍｇ、６．４４μＬ、０．０５３８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、３３．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２８ｄを黄色がかった固体として得た（ｍ＝１３．４ｍｇ、収率＝４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，６Ｈ），４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝４９．３，３．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３０．２，１２．３，５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝４２．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．５４，１５６．７８，１５０．０２，１４３．９５，１３８．２８，１３０．５５，１２９．３１，１２８．４３，１２４．７１，１１６．５７，８９．０２（ｄ，Ｊ＝１７７．１Ｈｚ），６３．２６，５６．２９（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），５５．３９，５２．７３，５０．０２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），４６．４３，４６．１１，３２．９４，２７．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２１．１１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２０１．６２。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２３
【0187】
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル］－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２９ｂ（ＬＩＴ－ＴＢ０５２）
ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２７ｂ（１当量、３４ｍｇ、０．０６９３ｍｍｏｌ）、塩化４－メトキシベンジル（１．１当量、１２．２ｍｇ、１０．５μＬ、０．０７６２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、４７．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２９ｂを白色の固体として得た（ｍ＝１５．２ｍｇ、収率＝５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｔｄ，Ｊ＝４９．７，９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．８９，１６０．６，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３１．６，１３０．４，１２４．７，１１６．６，１１４．７，９０．７（ｄ，Ｊ＝１７７．８Ｈｚ），６２．６，５７．０（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ），５５．７，５５．４，５２．６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），５２．３，４６．４，４
６．１，３３．３，３０．４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２１．１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１８９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２７
ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２７ｂ（１当量、３４ｍｇ、０．０６９３ｍｍｏｌ）、塩化４－メトキシベンジル（１．１当量、１２．２ｍｇ、１０．５μＬ、０．０７６２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、４７．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２９ｂを白色の固体として得た（ｍ＝１５．２ｍｇ、収率＝５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｔｄ，Ｊ＝４９．７，９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．８９，１６０．６，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３１．６，１３０．４，１２４．７，１１６．６，１１４．７，９０．７（ｄ，Ｊ＝１７７．８Ｈｚ），６２．６，５７．０（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ），５５．７，５５．４，５２．６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），５２．３，４６．４，４
６．１，３３．３，３０．４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２１．１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１８９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２７
【0188】
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル］－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド２９ｃ（ＬＩＴ－ＴＢ０５３）
ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２７ｃ（１当量、４８．３ｍｇ、０．０９８５ｍｍｏｌ）、塩化４－メトキシベンジル（１．１当量、１７．３ｍｇ、１５μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、６８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２９ｃを白色の固体として得た（ｍ＝１７．３ｍｇ、収率＝６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｔｄ，Ｊ＝４９．７，９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．９，１６０．６，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３１．６，１３０．４，１２４．７，１１６．６，１１４．７，９０．７（ｄ，Ｊ＝１７７．８Ｈｚ），６２．６，５７．０（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），５５．７，５５．４，５２．６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），５２．３，４６．４，４６．１，３３．３，３０．４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２１．１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１８９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２５
ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２７ｃ（１当量、４８．３ｍｇ、０．０９８５ｍｍｏｌ）、塩化４－メトキシベンジル（１．１当量、１７．３ｍｇ、１５μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５当量、６８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を使用して、２８ａを合成するための一般手順Ｄに従った。粗製物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化し、凍結乾燥させて、２９ｃを白色の固体として得た（ｍ＝１７．３ｍｇ、収率＝６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｔｄ，Ｊ＝４９．７，９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．９，１６０．６，１５６．８，１５０．０，１４４．０，１３１．６，１３０．４，１２４．７，１１６．６，１１４．７，９０．７（ｄ，Ｊ＝１７７．８Ｈｚ），６２．６，５７．０（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），５５．７，５５．４，５２．６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），５２．３，４６．４，４６．１，３３．３，３０．４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２１．１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１８９．７。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２５
【0189】
トリアゾロピリジンの調製
あるいは、化合物９ａのカルバイソスター（ｃａｒｂａｉｓｏｓｔｅｒｅ）（ＬＩＴ－ＴＢ００１）は、スキーム７で報告されているように調製した。既知のヒドラジン－ブロモピリジン誘導体３５から出発して、クロロギ酸イソブチルの存在下でのプロパン酸４ａとの反応によって、ヒドラジド３６を得、これを後にＴＭＳＮ３の存在下で、トリアゾロピリジン３７に光延条件下で環化した。バックワルドクロスカップリング反応条件下で、最終化合物３８を得た。
あるいは、化合物９ａのカルバイソスター（ｃａｒｂａｉｓｏｓｔｅｒｅ）（ＬＩＴ－ＴＢ００１）は、スキーム７で報告されているように調製した。既知のヒドラジン－ブロモピリジン誘導体３５から出発して、クロロギ酸イソブチルの存在下でのプロパン酸４ａとの反応によって、ヒドラジド３６を得、これを後にＴＭＳＮ３の存在下で、トリアゾロピリジン３７に光延条件下で環化した。バックワルドクロスカップリング反応条件下で、最終化合物３８を得た。
【0190】
【化22】
【0191】
条件：ＮＨ２－ＮＨ２、１００℃、合成、４７（２０）、３１６９～３１７８；２０１５を参照；ｂ）４ａ、クロロギ酸イソブチル、ＤＩＥＡ、ＴＨＦ、２５℃、１２時間；ｃ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＴＭＳＮ３、ＴＨＦ、１２時間 ｄ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｂｉｎａｐ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、１０５℃、１２時間。
【0192】
実施例８：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド３８（ＬＩＴ－ＴＢ００６）
ステップ１：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラジニル）－４－オキソブタンアミド３６
４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸４ａ（１．０当量、３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）、続いてＮＭＭ（１．２当量、１９３．７ｍｇ、０．２１ｍｌ）に懸濁させた。次いでクロロギ酸イソブチル（０．５ｇ、０．４９ｍＬ）を溶液に滴加し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで５－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジン（１当量、３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間維持した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させた。有機相を１ＮのＮａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで残留物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９：１中０％～３％の勾配のＮＥｔ３を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２１２ｍｇ、２９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９－７．２０（ｍ，５Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．４９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．４０（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．５，１７１．３，１５８．１，１４８．７，１４０．５，１２
９．３，１２８．４，１２７．３，１１０．９，１０８．３，６３．１，５２．３，４６．９，３２．１，３１．４，２９．７。
ステップ１：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラジニル）－４－オキソブタンアミド３６
４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸４ａ（１．０当量、３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）、続いてＮＭＭ（１．２当量、１９３．７ｍｇ、０．２１ｍｌ）に懸濁させた。次いでクロロギ酸イソブチル（０．５ｇ、０．４９ｍＬ）を溶液に滴加し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで５－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジン（１当量、３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間維持した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させた。有機相を１ＮのＮａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで残留物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９：１中０％～３％の勾配のＮＥｔ３を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２１２ｍｇ、２９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９－７．２０（ｍ，５Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．４９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．４０（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．５，１７１．３，１５８．１，１４８．７，１４０．５，１２
９．３，１２８．４，１２７．３，１１０．９，１０８．３，６３．１，５２．３，４６．９，３２．１，３１．４，２９．７。
【0193】
ステップ２：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド３７
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１０９，８ｇ、１０７．７μＬ、２．５当量）およびＴＭＳ－Ｎ３（６２．５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７２．０８μｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１４２．４、０．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラジニル）－４－オキソブタンアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌの溶液にゆっくりと添加し、生じた濁った混合物を室温で一晩撹拌した。シリカゲルを混合物に添加し、揮発性物質を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ９：１中０～３％のＥｔ３Ｎの勾配を使用する粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を淡黄色の固体として得た（ｍ＝５３．２ｍｇ、収率＝５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３－７．２５（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．１，１４９．６，１４８．３，１３７．２，１３３．１，１３０．９，１２９．４，１２８．８，１２５．３，１１６．９，１０９．８，６３．６，５３．０，４７．５，３３．６，３１．８，２１．１。
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１０９，８ｇ、１０７．７μＬ、２．５当量）およびＴＭＳ－Ｎ３（６２．５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７２．０８μｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１４２．４、０．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラジニル）－４－オキソブタンアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌの溶液にゆっくりと添加し、生じた濁った混合物を室温で一晩撹拌した。シリカゲルを混合物に添加し、揮発性物質を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ９：１中０～３％のＥｔ３Ｎの勾配を使用する粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を淡黄色の固体として得た（ｍ＝５３．２ｍｇ、収率＝５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３－７．２５（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７３．１，１４９．６，１４８．３，１３７．２，１３３．１，１３０．９，１２９．４，１２８．８，１２５．３，１１６．９，１０９．８，６３．６，５３．０，４７．５，３３．６，３１．８，２１．１。
【0194】
ステップ３：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド３８（ＬＩＴ－ＴＢ００６）
マイクロ波バイアル（オーブン乾燥およびアルゴン下）に、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド３７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、１メチルピペラジン（２２．６４ｍｇ、２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４７．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０２ｍｇ、２ｍｏｌ％）、およびＢｉｎａｐ（８．４５ｍｇ、６ｍｏｌ％）、続いてジオキサン（１．０５ｍＬ）を添加した。バイアルに適切な蓋をし、混合容器を排気し、アルゴンで埋め戻し（プロセスを３回繰り返し）、１０５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、シリカゲルを添加し、生じた混合物を蒸発乾固させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ８：２：０．３を使用する粗製物のフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た（ｍ＝４０ｍｇ、収率＝３８％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２、２９７９
マイクロ波バイアル（オーブン乾燥およびアルゴン下）に、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド３７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、１メチルピペラジン（２２．６４ｍｇ、２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４７．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０２ｍｇ、２ｍｏｌ％）、およびＢｉｎａｐ（８．４５ｍｇ、６ｍｏｌ％）、続いてジオキサン（１．０５ｍＬ）を添加した。バイアルに適切な蓋をし、混合容器を排気し、アルゴンで埋め戻し（プロセスを３回繰り返し）、１０５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、シリカゲルを添加し、生じた混合物を蒸発乾固させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ８：２：０．３を使用する粗製物のフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た（ｍ＝４０ｍｇ、収率＝３８％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２、２９７９
【0195】
イミダゾピリジンの調製
発明はまた、一般式４４のイミダゾピリジン誘導体を調製するためのプロセスを提供する。例示的な一般合成方法を、スキーム８に提供する。ブロモ－イミダゾピリジン、メルドラム酸、およびホルムアルデヒドが関与する３成分マイケル型（３ＣＣ）反応によって、既知の手順を使用して、対応する３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イルプロピオン酸がもたらされた（非特許文献１８）。触媒量のＬ－プロリンの存在下で反応を行い、対応する「マイケル型」Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ付加物４１を得、これを、まずエタノール分解および銅触媒に付随する脱炭酸によって安定なエステル４２に変換し、次いで連続的なアルカリ加水分解および古典的なペプチドカップリング反応後、対応するアミド４３に変換した。最後に、バックワルド型クロスカップリング反応によって、標的化合物４４
（ＬＩＴ－ＴＢ０１３）がもたらされた。
発明はまた、一般式４４のイミダゾピリジン誘導体を調製するためのプロセスを提供する。例示的な一般合成方法を、スキーム８に提供する。ブロモ－イミダゾピリジン、メルドラム酸、およびホルムアルデヒドが関与する３成分マイケル型（３ＣＣ）反応によって、既知の手順を使用して、対応する３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イルプロピオン酸がもたらされた（非特許文献１８）。触媒量のＬ－プロリンの存在下で反応を行い、対応する「マイケル型」Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ付加物４１を得、これを、まずエタノール分解および銅触媒に付随する脱炭酸によって安定なエステル４２に変換し、次いで連続的なアルカリ加水分解および古典的なペプチドカップリング反応後、対応するアミド４３に変換した。最後に、バックワルド型クロスカップリング反応によって、標的化合物４４
（ＬＩＴ－ＴＢ０１３）がもたらされた。
【0196】
【化23】
【0197】
条件：ａ）Ｌ－プロリン５ｍｏｌ％、ＭｅＣＮ、５０℃、１０時間；ｂ）Ｃｕ、ピリジン－ＥｔＯＨ １０：１、還流３時間；ｃ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ－Ｈ２Ｏ、５０℃、１０時間１ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝６）；ｄ）１、ＢＯＰ、ＮＭＭ、ＤＣＭ、１２時間 ｅ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｂｉｎａｐ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、１０５℃、１２時間。
【0198】
実施例９：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド４４（ＬＩＴ－ＴＢ０１３）
ステップ１：３－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン酸エチル４２
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．５０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）、メルドラム酸（１当量、１．１０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１当量、２２８．６ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、およびＬ－プロリン（４３．８ｍｇ、５ｍｏｌ％）をアセトニトリル（２９．２３ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。固体を乾燥させた（ｍ＝１．８３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、収率＝６８％）。生じた化合物４１（１当量、１．５０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をピリジン／ＥｔＯＨ（１０：１ ｖ／ｖ、５．５ｍＬ）に溶解させ、銅粉末（１２．７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用する粗製物のフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物４２を得た（ｍ＝５００ｍｇ、収率＝４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），１．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．５，１５１．６，１３１．８，１２６．９，１２３．２，１２３．１１１８．７，
１１２．６，１０７．１，６０．９，３２．０，１９．４，１４．２。
ステップ１：３－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン酸エチル４２
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．５０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）、メルドラム酸（１当量、１．１０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１当量、２２８．６ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、およびＬ－プロリン（４３．８ｍｇ、５ｍｏｌ％）をアセトニトリル（２９．２３ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。固体を乾燥させた（ｍ＝１．８３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、収率＝６８％）。生じた化合物４１（１当量、１．５０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をピリジン／ＥｔＯＨ（１０：１ ｖ／ｖ、５．５ｍＬ）に溶解させ、銅粉末（１２．７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃを使用する粗製物のフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物４２を得た（ｍ＝５００ｍｇ、収率＝４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），１．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．５，１５１．６，１３１．８，１２６．９，１２３．２，１２３．１１１８．７，
１１２．６，１０７．１，６０．９，３２．０，１９．４，１４．２。
【0199】
ステップ２：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド４３
３－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン酸エチル４２（１当量、５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで水酸化カリウム（２当量、１８９ｍｇ、１ｍＬのＨ２Ｏ中３．３６ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を除去し、残りの水溶液を、ｐＨが約４に達するまで１ＮのＨＣｌで酸性化した。生成した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、３－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン酸を得た（ｍ＝３４０ｍｇ、収率＝７５％）。
３－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン酸エチル４２（１当量、５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで水酸化カリウム（２当量、１８９ｍｇ、１ｍＬのＨ２Ｏ中３．３６ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗製物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を除去し、残りの水溶液を、ｐＨが約４に達するまで１ＮのＨＣｌで酸性化した。生成した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、３－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）プロパン酸を得た（ｍ＝３４０ｍｇ、収率＝７５％）。
【0200】
得られた酸（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびＢＯＰ（３４９．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に懸濁させた。ＮＭＭ（１１２．８ｍＬ、１２２μＬ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで１－ベンジルピペリジン－４－アミン（１４１．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を室温で一晩（２０時間）撹拌した。ＭｅＯＨおよびシリカを添加し、粗製物を蒸発させた。次いでシリカ上に吸着した化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ８／２）で精製して、表題化合物４３を黄色として得た（ｍ＝３７９ｍｇ、収率＝９３％）。
【0201】
ステップ３：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］・イリダジ（ｙｒｉｄａｚｉ）－３－イル）プロパンアミド４４（ＬＩＴ－ＴＢ０１３）。
マイクロ波バイアル（オーブン乾燥およびアルゴン下）に、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］）。イリダジ－３－イル）プロパンアミド４３（１当量、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メチルピペラジン（１２．５ｍｇ、１３．８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量、７３．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８ｍｇ、３ｍｏｌ％）、およびＢｉｎａｐ（４．２ｍｇ、６ｍｏｌ％）、続いてジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルに適切な蓋をし、混合容器を排気し、アルゴンで埋め戻し（プロセスを３回繰り返し）、１０５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、シリカゲルを添加し、生じた混合物を蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ８：２：０．３を使用する粗製物の最初のフラッシュクロマトグラフィー、続いて逆Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中１０～１００％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＨＣｌ）によって、表題化合物４４を得た（ｍ＝７ｍｇ、収率＝１３％）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２
マイクロ波バイアル（オーブン乾燥およびアルゴン下）に、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］）。イリダジ－３－イル）プロパンアミド４３（１当量、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メチルピペラジン（１２．５ｍｇ、１３．８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量、７３．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８ｍｇ、３ｍｏｌ％）、およびＢｉｎａｐ（４．２ｍｇ、６ｍｏｌ％）、続いてジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルに適切な蓋をし、混合容器を排気し、アルゴンで埋め戻し（プロセスを３回繰り返し）、１０５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、シリカゲルを添加し、生じた混合物を蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ８：２：０．３を使用する粗製物の最初のフラッシュクロマトグラフィー、続いて逆Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中１０～１００％のＭｅＯＨ＋０．０５％のＨＣｌ）によって、表題化合物４４を得た（ｍ＝７ｍｇ、収率＝１３％）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２
【0202】
イミダゾピリダジンの調製
メルドラム酸およびホルムアルデヒドを使用した以前のマイケル型（３ＣＣ）反応は、イミダゾピリダジン誘導体に拡張することができる（スキーム９）。イミダゾピリジン部分（ｃｐｄ４６）の６位に電子供与基（ＯＭｅ）の存在下でのこの反応によって、対応するプロピオン酸４７の形成が可能になった。ＰＯＣｌ３を使用する塩化反応、続いて１とのペプチドカップリング反応後に、ＬｉＣｌおよびｐ－トルエンスルホン酸の存在下で脱メチル化反応を実施することによって、６－クロロイミダゾ－ピリダジンアミド４９がもたらされた。前述のように塩基性条件下で４９を様々な複素環式二級アミン８とカップリングすることによって、式５０の最終化合物を最後に得た。
メルドラム酸およびホルムアルデヒドを使用した以前のマイケル型（３ＣＣ）反応は、イミダゾピリダジン誘導体に拡張することができる（スキーム９）。イミダゾピリジン部分（ｃｐｄ４６）の６位に電子供与基（ＯＭｅ）の存在下でのこの反応によって、対応するプロピオン酸４７の形成が可能になった。ＰＯＣｌ３を使用する塩化反応、続いて１とのペプチドカップリング反応後に、ＬｉＣｌおよびｐ－トルエンスルホン酸の存在下で脱メチル化反応を実施することによって、６－クロロイミダゾ－ピリダジンアミド４９がもたらされた。前述のように塩基性条件下で４９を様々な複素環式二級アミン８とカップリングすることによって、式５０の最終化合物を最後に得た。
【0203】
【化24】
【0204】
条件：ａ）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、１８時間；ａ）Ｌ－プロリン ５ｍｏｌ％、ＭｅＣＮ、５０℃、３６時間；ｂ ＬｉＣｌ、ｐＴｓＯＨ水和物、ＤＭＦ、１５０℃、１６時間；ｃ）ＰＯＣｌ３、触媒ＤＭＦ、１５０℃、１６時間 ｄ）１、ＢＯＰ、ＮＭＭ、ＤＣＭ、１２時間；ｅ）ＥｔＯＨ、μ波、１５０℃ ２時間。
【0205】
実施例１０：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド５０（ＬＩＴ－ＴＢ０１４）
ステップ１：６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン４６
ナトリウムメトキシド（７．３５当量、７．７６ｇ、１４３．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ｍｌ）中の６－クロロイミダゾ［１，２－ｂｂ］ピリダジン（３．０ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、黄色の油性残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた。水性洗浄液が中性になるまで、溶液を水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。表題化合物を白色の固体として得た（ｍ＝８．８７ｇ、収率＝９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．２，１３７．３，１３２．４，１２７．３，１１６．８，１１２．１，５４．４。
ステップ１：６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン４６
ナトリウムメトキシド（７．３５当量、７．７６ｇ、１４３．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ｍｌ）中の６－クロロイミダゾ［１，２－ｂｂ］ピリダジン（３．０ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、黄色の油性残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた。水性洗浄液が中性になるまで、溶液を水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。表題化合物を白色の固体として得た（ｍ＝８．８７ｇ、収率＝９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．２，１３７．３，１３２．４，１２７．３，１１６．８，１１２．１，５４．４。
【0206】
ステップ２：３－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸４７
６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１当量、１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１当量、０．９７ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（
１当量、２０１．３ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、およびＬ－プロリン（３８．６ｍｇ、５ｍｏｌ％）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で３６時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（ｍ＝１．０ｇ、収率＝６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７１－１２．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．５，１５９．５，１３６．５，１２９．９，１２７．６，１２７．５，１１０．３，５４．３，３１．１，１８．８。
６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１当量、１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１当量、０．９７ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（
１当量、２０１．３ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、およびＬ－プロリン（３８．６ｍｇ、５ｍｏｌ％）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で３６時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（ｍ＝１．０ｇ、収率＝６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７１－１２．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．５，１５９．５，１３６．５，１２９．９，１２７．６，１２７．５，１１０．３，５４．３，３１．１，１８．８。
【0207】
ステップ３：３－（６－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸４８
得られた酸（１当量、９２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．５ｍＬ）に懸濁させた。ＬｉＣｌ（５当量、８８１．６ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、続いてｐＴｓＯＨ水和物（５当量、３．９５ｇ、２０．７９ｍｍｏｌを添加し、生じた混合物を窒素雰囲気下、１５０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、粗製物を水に懸濁させた。沈殿した生成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、乾燥させて、表題化合物４８を得た（ｍ＝６００ｍｇ、収率＝７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７１－１１．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ ，２Ｈ），２．７３（ｔ，，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０
得られた酸（１当量、９２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．５ｍＬ）に懸濁させた。ＬｉＣｌ（５当量、８８１．６ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、続いてｐＴｓＯＨ水和物（５当量、３．９５ｇ、２０．７９ｍｍｏｌを添加し、生じた混合物を窒素雰囲気下、１５０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、粗製物を水に懸濁させた。沈殿した生成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、乾燥させて、表題化合物４８を得た（ｍ＝６００ｍｇ、収率＝７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７１－１１．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ ，２Ｈ），２．７３（ｔ，，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０
【0208】
ステップ４：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾール［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド５０（ＬＩＴ ＴＢ０１４）。
３－（６－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸（１当量、２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ（Ｍｅ）４Ｃｌ（１当量、１０５．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１．１ｍＬ）に懸濁させ、生じた混合物を窒素雰囲気下で一晩加熱した。室温で冷却した後、ＤＭＦを蒸発させ、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（８：２：０．５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－｛６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパン酸を得た（１００ｍｇ、４６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）：２８２．２［Ｍ＋Ｎａ＋］，２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（６－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパン酸（１当量、２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ（Ｍｅ）４Ｃｌ（１当量、１０５．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１．１ｍＬ）に懸濁させ、生じた混合物を窒素雰囲気下で一晩加熱した。室温で冷却した後、ＤＭＦを蒸発させ、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（８：２：０．５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－｛６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパン酸を得た（１００ｍｇ、４６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）：２８２．２［Ｍ＋Ｎａ＋］，２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0209】
上の生成物（１当量、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．２当量、１１７．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（１．５当量、３３．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで４－アミノ－１－ベンジルピペリジン（４２．１７ｍｇ、４５．３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩（２０時間）撹拌した。次いで生じた混合物に水（１５ｍＬ）を添加し、水溶液をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた油を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ８／２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリジン－３－イル｝プロパンアミド４９を得た（６５ｍｇ、７４％）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２
【0210】
９ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００１）で説明したのと同じ手順Ａを使用し、上の生成物４９（１
当量、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（２０．１４ｍｇ、２２．３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）から出発して、表題化合物を６５％の収率で得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）：４８４．２［Ｍ＋Ｎａ＋］，４６２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
当量、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（２０．１４ｍｇ、２２．３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）から出発して、表題化合物を６５％の収率で得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）：４８４．２［Ｍ＋Ｎａ＋］，４６２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0211】
トリアゾロピリダジンの調製
発明はまた、式５６の適切なＮ－置換－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロピルピペリジン－４－アミンを調製するためのプロセスを提供する（スキーム１０）。Ｎ－ベンジル－ピペリジン－４－オン５１から出発して、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下での４－アミノ酪酸メチルとのアミノ化反応によって、Ｎ－ベンジルピペリジン－４－アミノ－ブタン酸エチル５２を得た。分子内環化を回避するために、５３を、まずＮ－Ｂｏｃ保護し（ｃｐｄ５３）、次いで鹸化後に、当技術分野で周知の条件下でヒドラジノピリダジン５とのペプチド型カップリング反応を施した。強酸性条件下での環化（１３５℃）、続く８ａ～ｇの存在下でのＳＮＡｒ型アミノ化反応によって、標的生成物５６がもたらされた。
発明はまた、式５６の適切なＮ－置換－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロピルピペリジン－４－アミンを調製するためのプロセスを提供する（スキーム１０）。Ｎ－ベンジル－ピペリジン－４－オン５１から出発して、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下での４－アミノ酪酸メチルとのアミノ化反応によって、Ｎ－ベンジルピペリジン－４－アミノ－ブタン酸エチル５２を得た。分子内環化を回避するために、５３を、まずＮ－Ｂｏｃ保護し（ｃｐｄ５３）、次いで鹸化後に、当技術分野で周知の条件下でヒドラジノピリダジン５とのペプチド型カップリング反応を施した。強酸性条件下での環化（１３５℃）、続く８ａ～ｇの存在下でのＳＮＡｒ型アミノ化反応によって、標的生成物５６がもたらされた。
【0212】
【化25】
【0213】
条件：ａ）Ｈ２Ｎ－（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｅｔ、ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３、ＤＣＭ、２５℃、１２時間；ｂ）ＢＯＣ２Ｏ、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、２４時間；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、次いで１ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝６）；ｄ）ＢＯＰ、ＮＭＭ、ＤＣＭ、１２時間 ｅ）ＡｃＯＨ、１５０℃、２時間；ｆ）ＥｔＯＨ、１５０℃、μ波、１時間。
【0214】
実施例１１：１－ベンジル－Ｎ－（３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－アミン５６ａ（ＬＩＴ－ＴＢ０１５）の調製
ステップ１：４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）ブタン酸塩５２
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中の１－ベンジル－ピペリジン－４－オン５１（１当量、１．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－アミノ酪酸メチル塩酸塩（１当量、０
．８８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（３．５当量、１．１ｍｌ、１８．４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量、８０２ｍｇ、１．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量、３．５ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで到達させ、１６時間撹拌した。その後、溶液を飽和炭酸水素カリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（８：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）ブタン酸エチル５２を得た（ｍ＝１．１５ｇ、収率＝７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。３４３（ｓ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．６１（ｂｓ，１Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９３－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄｑ，２Ｈ ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．６，１３８．３，１２９．２，１２８．３，１２７．０，６２．９，５２．７，４８．７，４２．７，３１．４，２９．０，１８．１。
ステップ１：４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）ブタン酸塩５２
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中の１－ベンジル－ピペリジン－４－オン５１（１当量、１．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－アミノ酪酸メチル塩酸塩（１当量、０
．８８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（３．５当量、１．１ｍｌ、１８．４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量、８０２ｍｇ、１．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量、３．５ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで到達させ、１６時間撹拌した。その後、溶液を飽和炭酸水素カリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（８：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）ブタン酸エチル５２を得た（ｍ＝１．１５ｇ、収率＝７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。３４３（ｓ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．６１（ｂｓ，１Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９３－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄｑ，２Ｈ ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．６，１３８．３，１２９．２，１２８．３，１２７．０，６２．９，５２．７，４８．７，４２．７，３１．４，２９．０，１８．１。
【0215】
ステップ２：４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル５３
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）ブタン酸エチル（１当量、１．２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量、７９７．７ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．５当量、１．２９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を一晩撹拌した。その後、溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５３を得た（ｍ＝１．３５ｇ、収率＝８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８－７．１１（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，８Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．２，１５５．６，１２９．１，１２８．２，１２７．０，７９．５，６３．０，６０．３，５３．３，４２．２，３１．９，３０．１，２５．８，１４．３。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ）ブタン酸エチル（１当量、１．２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量、７９７．７ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．５当量、１．２９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を一晩撹拌した。その後、溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５３を得た（ｍ＝１．３５ｇ、収率＝８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８－７．１１（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，８Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．２，１５５．６，１２９．１，１２８．２，１２７．０，７９．５，６３．０，６０．３，５３．３，４２．２，３１．９，３０．１，２５．８，１４．３。
【0216】
ステップ３：（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（４－（２－（６－クロロピリダジン－３－イル）ヒドラジニル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル５４
４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル５３（１当量、１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製物を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、蒸発させた。粗生成物（１当量、１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．２当量、１．４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（２．５当量、０．６７ｇ、７３０μｌ、６．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで３－クロロ－６－ヒドラジノピリダジン５（１当量、３８４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩（２０時間）撹拌した。揮発性物質を蒸発させた後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ８／２／０．３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物を得た（ｍ＝１．０ｇ、収率＝７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．４２－７２９（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．３０－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４５（ｂｓ，２Ｈ）
，３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８５－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）：５０１（Ｍ－Ｈ＋），４０１（－Ｂｏｃ）
４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル５３（１当量、１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製物を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、蒸発させた。粗生成物（１当量、１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．２当量、１．４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（２．５当量、０．６７ｇ、７３０μｌ、６．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで３－クロロ－６－ヒドラジノピリダジン５（１当量、３８４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩（２０時間）撹拌した。揮発性物質を蒸発させた後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ８／２／０．３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物を得た（ｍ＝１．０ｇ、収率＝７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．４２－７２９（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．３０－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４５（ｂｓ，２Ｈ）
，３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８５－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）：５０１（Ｍ－Ｈ＋），４０１（－Ｂｏｃ）
【0217】
ステップ４：１－ベンジル－Ｎ－（３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－アミン５６ａ（ＬＩＴ－ＴＢ０１５）
マイクロ波バイアルに、４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル５４（１当量、４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８７ｍＬ）を充填した。バイアルに適切な蓋をし、混合容器を１１０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。粗製物をシクロヘキサンと共蒸発させ、冷エーテルで研和した。白色の固体を濾過（２１０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳ ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］）によって収集して化合物５５を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
マイクロ波バイアルに、４－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル５４（１当量、４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８７ｍＬ）を充填した。バイアルに適切な蓋をし、混合容器を１１０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。粗製物をシクロヘキサンと共蒸発させ、冷エーテルで研和した。白色の固体を濾過（２１０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳ ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］）によって収集して化合物５５を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【0218】
９ａ（ＬＩＴ－ＴＢ００１）について説明したのと同じ手順Ａを使用し、化合物５５（１当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン８ａ（２当量、１００．１ｍｇ、５７．６μｌ）から開始して、表題化合物５６ａをマイクロ波照射下で得た（ｍ＝４０ｍｇ、収率＝３４％）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２；４７１．２（Ｍ＋Ｎａ）
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２；４７１．２（Ｍ＋Ｎａ）
【0219】
５７（ＬＩＴ－ＴＢ－０５８）の調製
発明はまた、６－クロロトリアゾロピリダジン誘導体の還元的脱ハロゲン化のためのプロセスを提供する。特に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および還元剤としてのＨＣＯＯＨの存在下でのハロゲン／金属交換の基質として７ａ～ｆを使用した（スキーム１１を参照されたい）。
発明はまた、６－クロロトリアゾロピリダジン誘導体の還元的脱ハロゲン化のためのプロセスを提供する。特に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および還元剤としてのＨＣＯＯＨの存在下でのハロゲン／金属交換の基質として７ａ～ｆを使用した（スキーム１１を参照されたい）。
【0220】
【化26】
【0221】
条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｏｌ％）、ＨＣＯＯＨ（１当量）、ＴＥＡ（１２当量）、ＤＭＦ、１００℃、４５分、μｗ。
【0222】
実施例１２：３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロパンアミド５７ａ（ＬＩＴ－ＴＢ０５８）の調製
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（１２当量、３１４．６ｍｇ、０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｏｌ％、１１．６ｍｇ）を
添加した。バイアルに適切な蓋をし、脱気し、内容物を室温で１０分間撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のギ酸（１当量、１１．５４ｍｇ、９．５μｌ、１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物をマイクロ波照射によって、１００℃で４５分間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、塩化後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０＋２％のＮＨ３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（ｍ＝２６ｍｇ、収率＝２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．３５－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１．５（ｄｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２ Ｈ）。）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７１．７，１４９．５，１４６．０，１４４．４，１３７．１，１２９．４，１２７．９，１２７．０，１２３．９，１２１．１，６２．６，５１．９，４６．５，３１．６，３０．９，１９．７。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２０
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－｛６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル｝プロパンアミド７ａ（１当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（１２当量、３１４．６ｍｇ、０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｏｌ％、１１．６ｍｇ）を
添加した。バイアルに適切な蓋をし、脱気し、内容物を室温で１０分間撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のギ酸（１当量、１１．５４ｍｇ、９．５μｌ、１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物をマイクロ波照射によって、１００℃で４５分間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、塩化後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０＋２％のＮＨ３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（ｍ＝２６ｍｇ、収率＝２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．３５－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１．５（ｄｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２ Ｈ）。）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１７１．７，１４９．５，１４６．０，１４４．４，１３７．１，１２９．４，１２７．９，１２７．０，１２３．９，１２１．１，６２．６，５１．９，４６．５，３１．６，３０．９，１９．７。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２０
【0223】
類似体６０ａ～ｆの調製
発明はまた、鈴木－宮浦条件下でＮ－メチル－ピペリド－３－エン－４－イルボロン酸塩５８の手段を用いる４－メチルテトラヒドロピリジン部分の６位に直接導入し、続いてＰｄ／Ｃ上で水素化するためのプロセスを提供する（スキーム１２）。
発明はまた、鈴木－宮浦条件下でＮ－メチル－ピペリド－３－エン－４－イルボロン酸塩５８の手段を用いる４－メチルテトラヒドロピリジン部分の６位に直接導入し、続いてＰｄ／Ｃ上で水素化するためのプロセスを提供する（スキーム１２）。
【0224】
【化27】
【0225】
条件：ａ）ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ。
【0226】
実施例１３：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（６－（１－メチルピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド６０ａ（ＬＩＴ－ＴＢ０５９）の調製
Ｎ－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド７ａ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に可溶化した。ボロン酸ピナコールエステル５８（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）、および２滴の水を添加した後、アルゴン気泡を充填することよって、反応混合物を２０分間脱気した。パラジウム錯体ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を少しずつ添加し、反応容器を密閉し、８０℃で１８時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）２４ｇ；溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；勾配：１００／０→１００／０（
２ＣＶ）、１００／０→７０／３０（１２ＣＶ）、次いで７０／３０→７０／３０（３ＣＶ）］によって精製して、化合物５９を暗赤色の粉末として得た（１２０ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳによる確認：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－３－（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）プロパンアミド７ａ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に可溶化した。ボロン酸ピナコールエステル５８（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）、および２滴の水を添加した後、アルゴン気泡を充填することよって、反応混合物を２０分間脱気した。パラジウム錯体ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を少しずつ添加し、反応容器を密閉し、８０℃で１８時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）２４ｇ；溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；勾配：１００／０→１００／０（
２ＣＶ）、１００／０→７０／３０（１２ＣＶ）、次いで７０／３０→７０／３０（３ＣＶ）］によって精製して、化合物５９を暗赤色の粉末として得た（１２０ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳによる確認：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0227】
Ｎ－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－３－［６－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロペンアミド５９（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（３０ｍＬ）に可溶化した。活性炭（１４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）上に１０％のパラジウムを添加した後、反応混合物を二水素圧（４バール）下、２０℃で６時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＡＩＴ（登録商標）４ｇ；溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：９０／１００→８０／２０（１０ＣＶ）］によって精製して、化合物８をベージュ色の粉末として得た（５３ｍｇ、収率４４％）。微量の溶媒を除去するために、さらに凍結乾燥を進めた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７，１６０．２，１４９．３，１４３．８，１３８．３，１２９．１（２Ｃ），１２８．２（２Ｃ），１２７．０，１２４．７，１１９．９，６３．０，５５．３（２Ｃ），５２．２（２Ｃ），４６．６，４６．３，４１．７，３２．５，３２．０（２Ｃ），３０．８（２Ｃ），２０．３
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７，１６０．２，１４９．３，１４３．８，１３８．３，１２９．１（２Ｃ），１２８．２（２Ｃ），１２７．０，１２４．７，１１９．９，６３．０，５５．３（２Ｃ），５２．２（２Ｃ），４６．６，４６．３，４１．７，３２．５，３２．０（２Ｃ），３０．８（２Ｃ），２０．３
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0228】
ピラゾロピリジンの調製
あるいは、以下のスキーム１３に示される４ステップの順序では、トリアゾロピリダジン環を、一般構造６６のピラゾロピリジン環によって置き換えてもよい。
あるいは、以下のスキーム１３に示される４ステップの順序では、トリアゾロピリダジン環を、一般構造６６のピラゾロピリジン環によって置き換えてもよい。
【0229】
【化28】
【0230】
条件：ａ）３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、ｐＴｓＯＨ、ＴＨＦ；ｂ）ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、トルエン／ＥｔＯＨ；ｃ）ＮＭｅ－ピペラジン、ＭｅＣＮ、１６０℃、４Ｈμ波；ｄ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、Ｈ２、ＥｔＯＨ；ｅ）６ＮのＨＣｌ、ＭｅＣＮ；ｆ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【0231】
実施例１４：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド６６ａ（ＬＩＴ－ＴＢ０６０）の調製
ステップ１：５－クロロ－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン６２
５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン１（１．０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６５０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ、２．１当量）、およびパラ－トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．２当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に可溶化し、６０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＡＩＴ（登録商標）８０ｇ；溶離液：シクロヘキサン／ＤＣＭ；勾配：１００／０→１００／０（３ＣＶ）、１００／０→０／１００（２０ＣＶ）］によって精製して、化合物３を無色のガムとして得た（１．３０ｇ、収率９９％）。
ステップ１：５－クロロ－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン６２
５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン１（１．０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６５０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ、２．１当量）、およびパラ－トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．２当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に可溶化し、６０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＡＩＴ（登録商標）８０ｇ；溶離液：シクロヘキサン／ＤＣＭ；勾配：１００／０→１００／０（３ＣＶ）、１００／０→０／１００（２０ＣＶ）］によって精製して、化合物３を無色のガムとして得た（１．３０ｇ、収率９９％）。
【0232】
ステップ２：（Ｅ）－３－（５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）アクリル酸エチル６４
５－クロロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン６２（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（１０ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）との混合物に可溶化した。ボロン酸ピナコールエステル６３（８１０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸カリウム（２Ｍ）水溶液（５．６０ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ、２．０当量）を添加した後、アルゴン気泡を充填することによって、反応混合物を２０分間脱気した。パラジウム錯体（１１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、
０．０５当量）を少しずつ添加し、反応容器を密閉し、１１０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＡＩＴ（登録商標）８０ｇ；溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：９０／１０→６０／４０（２０ＣＶ）］によって精製して、化合物６４を白色の固体として得た（ｍ＝４７５ｍｇ、収率＝５１％）。ＬＣＭＳによる確認：ｍ／ｚ＝３３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
５－クロロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン６２（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（１０ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）との混合物に可溶化した。ボロン酸ピナコールエステル６３（８１０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸カリウム（２Ｍ）水溶液（５．６０ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ、２．０当量）を添加した後、アルゴン気泡を充填することによって、反応混合物を２０分間脱気した。パラジウム錯体（１１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、
０．０５当量）を少しずつ添加し、反応容器を密閉し、１１０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＡＩＴ（登録商標）８０ｇ；溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配：９０／１０→６０／４０（２０ＣＶ）］によって精製して、化合物６４を白色の固体として得た（ｍ＝４７５ｍｇ、収率＝５１％）。ＬＣＭＳによる確認：ｍ／ｚ＝３３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【0233】
ステップ３：３－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン酸６５
（Ｅ）－３－（５－クロロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）プロプ－２－エン酸エチル６４（４７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ－メチルピペラジン６（５ｍＬ）とＭｅＣＮ（５ｍＬ）との混合物に可溶化した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）２４ｇ；溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：９０／１０→８０／２０（２０ＣＶ）］によって精製して、化合物７を褐色の油として得た（３４０ｍｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳによる確認：ｍ／ｚ＝４００．５０（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｅ）－３－（５－クロロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）プロプ－２－エン酸エチル６４（４７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ－メチルピペラジン６（５ｍＬ）とＭｅＣＮ（５ｍＬ）との混合物に可溶化した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）２４ｇ；溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：９０／１０→８０／２０（２０ＣＶ）］によって精製して、化合物７を褐色の油として得た（３４０ｍｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳによる確認：ｍ／ｚ＝４００．５０（Ｍ＋Ｈ）。
【0234】
（Ｅ）－３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル］プロプ－２－エン酸エチル（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（３０ｍＬ）に可溶化した。活性炭（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）に１０％のパラジウムを添加した後、反応混合物を水素圧（４バール）下、５０℃で２４時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパン酸を褐色の油として得た（ｍ＝３３５ｍｇ、収率＝９９％）。ＬＣＭＳによる確認：ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【0235】
３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパン酸（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）に可溶化した。ＨＣｌ（６Ｎ）水溶液（５．０ｍＬ）を添加した後、反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、水性残留物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水層を蒸発させ、真空下で乾燥させて、塩との錯体混合物中の化合物６５を得た。残留物を、さらに精製することなく以下のステップで使用した。ＭＳによる確認：ｍ／ｚ＝２９０．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【0236】
ステップ４：Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパンアミド６６ａ
粗製物３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパン酸６５（粗製物、理論値０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－ベンジルピペリジン－４－アミン１０（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ、１．８当量）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に可溶化した。ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（２２５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＥｔ３Ｎ（７２５ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、８．６当量）を反応混合物に添加し、これを室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で蒸発乾固させた。水（１０ｍＬ）を残留物に添加した。残留水溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で連続して洗浄した。水層を蒸発させ、真空下で乾燥させた。残留物をイソプロパノールに可溶化し
、ジイソプロピルエーテルによって沈殿させた。研和および濾過の後、濾液を真空下で蒸発させた。ジクロロメタン中での別の研和、続いて濾過によって、濾液中の標的化合物１１の検出がもたらされた。１１を含有する残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）２４ｇ；溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；勾配：１００／０→１００／０（３ＣＶ）、１００／０→７０／３０（１５ＣＶ）、次いで７０／３０→７０／３０（１５ＣＶ）、続いてＭｅＯＨ中のＤＣＭ／ＮＨ３（７Ｎ）；勾配：１００／０→１００／０（３ＣＶ）、１００／０→７０／３０（１５ＣＶ）、次いで７０／３０→７０／３０（５ＣＶ）］によって精製して、ＥＤＣＩ誘導体との混合物中の化合物１１を得た。半分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０、カラムＣ８ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＳＰＨＥＲ．６０－１０μｍ、勾配：水／アセトニトリル（０．１％のＨＣＯＯＨ）９５／５→９５／５、１０分および９５／５→０／１００、２５分）によって２回目の精製を行い、続いて直接凍結乾燥させて、純粋な化合物６６をベージュ色の粉末として得た（ギ酸塩０．３当量）（２２ｍｇ、収率７％）。６６の塩酸塩形態は、ジオキサン（５．０ｍＬ）に可溶化し、ジオキサン（５．０ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｎ）溶液を添加することによって調製した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を凍結乾燥させて、塩酸塩としての６６ａをベージュ色の粉末として得た（ｍ＝２２ｍｇ、収率＝５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．３０（ｍ，７Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．８，１６３．３，１５５．４，１３７．５，１３６．４，１２９．３，１２９．０，１２８．２，１２７．１，１２０．６，１０９．４，６１．７，５４．０，５１．７，４５．５，４５．３，４５．０，３４．１，３１．１，２１．７）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
粗製物３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパン酸６５（粗製物、理論値０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－ベンジルピペリジン－４－アミン１０（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ、１．８当量）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に可溶化した。ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（２２５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＥｔ３Ｎ（７２５ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、８．６当量）を反応混合物に添加し、これを室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で蒸発乾固させた。水（１０ｍＬ）を残留物に添加した。残留水溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で連続して洗浄した。水層を蒸発させ、真空下で乾燥させた。残留物をイソプロパノールに可溶化し
、ジイソプロピルエーテルによって沈殿させた。研和および濾過の後、濾液を真空下で蒸発させた。ジクロロメタン中での別の研和、続いて濾過によって、濾液中の標的化合物１１の検出がもたらされた。１１を含有する残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；カラムＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）２４ｇ；溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；勾配：１００／０→１００／０（３ＣＶ）、１００／０→７０／３０（１５ＣＶ）、次いで７０／３０→７０／３０（１５ＣＶ）、続いてＭｅＯＨ中のＤＣＭ／ＮＨ３（７Ｎ）；勾配：１００／０→１００／０（３ＣＶ）、１００／０→７０／３０（１５ＣＶ）、次いで７０／３０→７０／３０（５ＣＶ）］によって精製して、ＥＤＣＩ誘導体との混合物中の化合物１１を得た。半分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０、カラムＣ８ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＳＰＨＥＲ．６０－１０μｍ、勾配：水／アセトニトリル（０．１％のＨＣＯＯＨ）９５／５→９５／５、１０分および９５／５→０／１００、２５分）によって２回目の精製を行い、続いて直接凍結乾燥させて、純粋な化合物６６をベージュ色の粉末として得た（ギ酸塩０．３当量）（２２ｍｇ、収率７％）。６６の塩酸塩形態は、ジオキサン（５．０ｍＬ）に可溶化し、ジオキサン（５．０ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｎ）溶液を添加することによって調製した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を凍結乾燥させて、塩酸塩としての６６ａをベージュ色の粉末として得た（ｍ＝２２ｍｇ、収率＝５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．３０（ｍ，７Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．８，１６３．３，１５５．４，１３７．５，１３６．４，１２９．３，１２９．０，１２８．２，１２７．１，１２０．６，１０９．４，６１．７，５４．０，５１．７，４５．５，４５．３，４５．０，３４．１，３１．１，２１．７）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0237】
蛍光類似体（ＬＩＴ－ＴＢ０４３）の合成
化合物９ａの蛍光類似体（ＬＩＴ－ＴＢ００１）は、スキーム１４に示すように、蛍光発生プローブ（例えば、ＤＹ－６４７Ｐ１－ＮＨＳ－エステル）を適切に置換された一級アミンにカップリングすることによって調製することができる。
化合物９ａの蛍光類似体（ＬＩＴ－ＴＢ００１）は、スキーム１４に示すように、蛍光発生プローブ（例えば、ＤＹ－６４７Ｐ１－ＮＨＳ－エステル）を適切に置換された一級アミンにカップリングすることによって調製することができる。
【0238】
【化29】
【0239】
条件：ａ）６７、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；ｂ）ＰＰｈ３、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、室温で一晩；ｃ）ＤＹ－６４７Ｐ１－ＮＨＳ－Ｅｓｔｅｒ、ＤＩＥＡ、ＤＭＳＯ、室温、一晩。
【0240】
（２Ｅ）－１－［６－［２－［２－［２－［４－［３－［３－［（１－ベンジル－４－ピペリジル）アミノ］－３－オキソ－プロピル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－６－オキソ－ヘキシル］－２－［（２Ｅ，４Ｅ）－５－［１－（２－メトキシエチル）－３，３－ジメチル－５－スルホナト－インドール－１－イウム－２－イル］ペンタ－２，４－ジエニリデン］－３，３－ジメチル－インドリン－５－スルホン酸塩；二塩酸塩（ＬＩＴ－ＴＢ０４３）の調製
ステップ１：３－（６－（４－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロパンアミド塩酸塩６８
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－［６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド９ｄ（１当量、１０．４ｍｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）、２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］メタンスルホン酸エチル６７（１．５当量、８．８１ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２当量、６．４１ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０．２ｍｌ）に可溶化した。反応物をアルゴンで３回フラッシュし、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗製物をセライトのパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて黄色がかった固体（化合物６９）を得、これをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１、１ｍｌ）の混合物に可溶化した。ＰＰｈ３（２．５当量、１５．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＳＯを粗製物に添加し、次いで混合物を蒸発させた。残りのＤＭＳＯ相を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣｌ／ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物を白色の固体として得た（ｍ＝７．０ｍｇ、収率＝４４％）。
ステップ１：３－（６－（４－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロパンアミド塩酸塩６８
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－［６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］プロパンアミド９ｄ（１当量、１０．４ｍｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）、２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］メタンスルホン酸エチル６７（１．５当量、８．８１ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２当量、６．４１ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０．２ｍｌ）に可溶化した。反応物をアルゴンで３回フラッシュし、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗製物をセライトのパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて黄色がかった固体（化合物６９）を得、これをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１、１ｍｌ）の混合物に可溶化した。ＰＰｈ３（２．５当量、１５．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＳＯを粗製物に添加し、次いで混合物を蒸発させた。残りのＤＭＳＯ相を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣｌ／ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物を白色の固体として得た（ｍ＝７．０ｍｇ、収率＝４４％）。
【0241】
ステップ２：（２Ｅ）－１－［６－［２－［２－［２－［４－［３－［３－［（１－ベンジル－４－ピペリジル）アミノ］－３－オキソ－プロピル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エ
チルアミノ］－６－オキソ－ヘキシル］－２－［（２Ｅ，４Ｅ）－５－［１－（２－メトキシエチル）－３，３－ジメチル－５－スルホナト－インドール－１－イウム－２－イル］ペンタ－２，４－ジエニリデン］－３，３－ジメチル－インドリン－５－スルホン酸塩；二塩酸塩６９（ＬＩＴ－ＴＢ０４３）
３－［６－（４－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロパンアミド塩酸塩６８（１当量、０．８５５ｍｇ、０．００１２４ｍｍｏｌ）およびＤＹ－６４７Ｐ１－ＮＨＳ－エステル（１当量、１ｍｇ、０．００１２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）に可溶化した。ＤＩＥＡ（５当量、０．８０２ｍｇ、１．０３μＬ、０．００６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＡｒで３回フラッシュした。反応物を室温で一晩撹拌した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣｌ／ＭｅＯＨ）によって直接精製して、ＬＩＴ－ＴＢ０４３を青色の固体として得た（ｍ＝１．５８ｍｇ、収率＝９８％）。
ＬＣ－ＭＳ［２Ｎａ（ｍ／２）］＝６４６
チルアミノ］－６－オキソ－ヘキシル］－２－［（２Ｅ，４Ｅ）－５－［１－（２－メトキシエチル）－３，３－ジメチル－５－スルホナト－インドール－１－イウム－２－イル］ペンタ－２，４－ジエニリデン］－３，３－ジメチル－インドリン－５－スルホン酸塩；二塩酸塩６９（ＬＩＴ－ＴＢ０４３）
３－［６－（４－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロパンアミド塩酸塩６８（１当量、０．８５５ｍｇ、０．００１２４ｍｍｏｌ）およびＤＹ－６４７Ｐ１－ＮＨＳ－エステル（１当量、１ｍｇ、０．００１２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）に可溶化した。ＤＩＥＡ（５当量、０．８０２ｍｇ、１．０３μＬ、０．００６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＡｒで３回フラッシュした。反応物を室温で一晩撹拌した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣｌ／ＭｅＯＨ）によって直接精製して、ＬＩＴ－ＴＢ０４３を青色の固体として得た（ｍ＝１．５８ｍｇ、収率＝９８％）。
ＬＣ－ＭＳ［２Ｎａ（ｍ／２）］＝６４６
【0242】
ＩＩ．結果
材料
組換えヒトＢＤＮＦおよびＮＧＦは、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈから入手した。組換えヒトＴｒｋＢＥＣＤ－Ｆｃは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手し、ＢＤＮＦ－ビオチンは、Ａｌｏｍｏｎｅ Ｌａｂｓから購入した。ＡＡＶ－ＧＣＡＭＰ６Ｆウイルスは、Ｕ Ｐｅｎｎ ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｅで生成された。ホスファターゼ阻害剤カクテル２は、Ｒｏｃｈｅから購入し、プロテアーゼ阻害剤Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｕｌｔｒａ－ｃｏｃｋｔａｉｌは、Ｓｉｇｍａから購入した。抗体は、以下のように異なる供給源から入手した：ポリクローナル抗ＴｒｋＢ、抗ホスホチロシン（４Ｇ１０）、および抗ｐＹ８１６－ＴｒｋＢは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから、モノクローナル抗ＴｒｋＢは、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから、抗ホスホ－Ｓ４７３ Ａｋｔ、抗ＡＫＴ、抗ホスホ－ＥＲＫ１／２、抗ＥＲＫ１／２、抗ｐＹ５１６－ＴｒｋＢ、および抗ｐＹ７０６／７０７－ＴｒｋＢは、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから、ＨＲＰコンジュゲートストレプトアビジンは、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから、抗ベータＩＩＩ－チューブリンは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手した。
材料
組換えヒトＢＤＮＦおよびＮＧＦは、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈから入手した。組換えヒトＴｒｋＢＥＣＤ－Ｆｃは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手し、ＢＤＮＦ－ビオチンは、Ａｌｏｍｏｎｅ Ｌａｂｓから購入した。ＡＡＶ－ＧＣＡＭＰ６Ｆウイルスは、Ｕ Ｐｅｎｎ ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｅで生成された。ホスファターゼ阻害剤カクテル２は、Ｒｏｃｈｅから購入し、プロテアーゼ阻害剤Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｕｌｔｒａ－ｃｏｃｋｔａｉｌは、Ｓｉｇｍａから購入した。抗体は、以下のように異なる供給源から入手した：ポリクローナル抗ＴｒｋＢ、抗ホスホチロシン（４Ｇ１０）、および抗ｐＹ８１６－ＴｒｋＢは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから、モノクローナル抗ＴｒｋＢは、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから、抗ホスホ－Ｓ４７３ Ａｋｔ、抗ＡＫＴ、抗ホスホ－ＥＲＫ１／２、抗ＥＲＫ１／２、抗ｐＹ５１６－ＴｒｋＢ、および抗ｐＹ７０６／７０７－ＴｒｋＢは、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから、ＨＲＰコンジュゲートストレプトアビジンは、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから、抗ベータＩＩＩ－チューブリンは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手した。
【0243】
マウスへの腹腔内投与
成体のＣ５７ＢＬ／６雄マウスに、生理食塩水（０．９％のＮａＣｌ）または（生理食塩水溶液に溶解させた）ＬＩＴ－ＴＢ００１を０．１～５．０ｍｇ／ｋｇの範囲の異なる用量で腹腔内注射した。１０μｌ／ｇ体重の体積を注射した。１時間後（特に明記しない限り）、マウスを断頭し、血液を採取し、脳を氷上で迅速に取り出した。その後、皮質および海馬を解剖し、組織を氷冷ＰＢＳで迅速に洗浄し、氷冷可溶化緩衝液に移し、その後４℃で均質化した。試料を１０，０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離した。タンパク質濃度を決定し、当量のタンパク質を充填し、上記のようにウエスタンブロットを実施した。
成体のＣ５７ＢＬ／６雄マウスに、生理食塩水（０．９％のＮａＣｌ）または（生理食塩水溶液に溶解させた）ＬＩＴ－ＴＢ００１を０．１～５．０ｍｇ／ｋｇの範囲の異なる用量で腹腔内注射した。１０μｌ／ｇ体重の体積を注射した。１時間後（特に明記しない限り）、マウスを断頭し、血液を採取し、脳を氷上で迅速に取り出した。その後、皮質および海馬を解剖し、組織を氷冷ＰＢＳで迅速に洗浄し、氷冷可溶化緩衝液に移し、その後４℃で均質化した。試料を１０，０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離した。タンパク質濃度を決定し、当量のタンパク質を充填し、上記のようにウエスタンブロットを実施した。
【0244】
ＴｒｋＢ選択性
Ｔｒｋ受容体には、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣの３つの最も一般的かつ同様の型があるので、Ｔｒｋカノニカル（オルソステリック）アゴニストの開発は、受容体に対する選択性の欠如によって制限される。これらの受容体の各々は、ある特定の種類のニューロトロフィンに対して異なる結合親和性を有する。これらの異なる種類の受容体によって開始されるシグナル伝達の違いは、多様な生物学的応答を生成するために重要である。
Ｔｒｋ受容体には、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣの３つの最も一般的かつ同様の型があるので、Ｔｒｋカノニカル（オルソステリック）アゴニストの開発は、受容体に対する選択性の欠如によって制限される。これらの受容体の各々は、ある特定の種類のニューロトロフィンに対して異なる結合親和性を有する。これらの異なる種類の受容体によって開始されるシグナル伝達の違いは、多様な生物学的応答を生成するために重要である。
【0245】
ＴｒｋＢ ＰＡＭは、選択性の点でいくつかの利点を有し得る。したがって、潜在的な
ＴｒｋＢ ＰＡＭとしてのＬＩＴ－ＴＢ００１の選択性は、ＴｒｋＢに対してインビトロで評価している（図１）。
ＴｒｋＢ ＰＡＭとしてのＬＩＴ－ＴＢ００１の選択性は、ＴｒｋＢに対してインビトロで評価している（図１）。
【0246】
シグナル伝達活性化および生物学的機能に対するＬＩＴ－ＴＢ００１の選択性は、ＢＤＮＦ（ＴｒｋＢ）またはＮＧＦ（ＴｒｋＡ）の存在下で、ＰＣ１２－ＴｒｋＢまたはＰＣ１２－ＴｒｋＡ細胞で試験した。ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢ発現細胞のいずれかで、ＴＢ選択性：Ｔｒｋリン酸化、ＥＲＫリン酸化、および神経突起伸長を試験するための重要な実験を繰り返した（図１）。
【0247】
ＰＣ１２－ＴｒｋＡ細胞では、ＬＩＴ－ＴＢ００１はＮＧＦの存在下または非存在下でＥＲＫまたはＴｒｋＡのリン酸化を誘導しなかった。ＰＣ１２－ＴｒｋＢ細胞におけるＥＲＫおよびＴｒｋＢのリン酸化は、ＢＤＮＦの存在下でのみ誘導される。神経突起伸長の機能的レベルでも同じ観察がなされた。
【0248】
結論として、ＬＩＴ－ＴＢ００１は、ＢＤＮＦに依存するシグナル伝達経路（ｐＥＲＫおよびｐＴｒｋＢ）および生物学的機能（神経突起伸長）を増強するが、ＮＧＦではなかった。これらの結果は、Ｔｒｋファミリーに対するＴＢ化合物の選択性を示している。
【0249】
次に、キノームプロファイルを実施して、他のキナーゼに対するＬＩＴ－ＴＢ００１の選択性を試験した。ＬＩＴ－ＴＢ００１は１０μＭの濃度で試験されたキナーゼの触媒を活性化もブロックもしないので、４５種類のキナーゼのキノームプロファイルは良好なＴｒＫＢ選択性を示している（キナーゼのなかでもＴｒｋＡはＴｒｋＢに最も類似し、以前の結果を立証している）（図２）。
【0250】
ＴｒｋＢリン酸化アッセイにおけるＬＩＴ－ＴＢ誘導体のインビトロ活性
ＴｒｋＢリン酸化アッセイにおけるＬＩＴ－ＴＢ誘導体のインビトロ活性を、以下の表１に列挙する。
ＴｒｋＢリン酸化アッセイにおけるＬＩＴ－ＴＢ誘導体のインビトロ活性を、以下の表１に列挙する。
【0251】
【表1】
【0252】
インビボターゲットエンゲージメント
ＬＩＴ－ＴＢ００１によるインビボＴｒｋＢエンゲージメントは、末梢注射後のマウスの脳で評価した。Ｃ５７Ｂｌ６雄マウスが、０．５および１ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射を受けた１時間後、マウスの脳を注意深く取り出し、皮質および海馬をサブ解剖（ｓｕｂ－ｄｉｓｓｅｃｔ）した。ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢは、これら２つの地域で重要な役割を果たすことが知られている。チロシン８１６でのＴｒｋＢリン酸化のレベルをウエスタンブロットによって分析した（図３）。これらの結果は、ＬＩＴ－ＴＢ００１が低用量（０．５および１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で、マウスの全身投与の１時間後に脳内のＴｒｋＢ活性化を効率的に増加させることを明確に示している。
ＬＩＴ－ＴＢ００１によるインビボＴｒｋＢエンゲージメントは、末梢注射後のマウスの脳で評価した。Ｃ５７Ｂｌ６雄マウスが、０．５および１ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射を受けた１時間後、マウスの脳を注意深く取り出し、皮質および海馬をサブ解剖（ｓｕｂ－ｄｉｓｓｅｃｔ）した。ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢは、これら２つの地域で重要な役割を果たすことが知られている。チロシン８１６でのＴｒｋＢリン酸化のレベルをウエスタンブロットによって分析した（図３）。これらの結果は、ＬＩＴ－ＴＢ００１が低用量（０．５および１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で、マウスの全身投与の１時間後に脳内のＴｒｋＢ活性化を効率的に増加させることを明確に示している。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】