特表 2022-543780 抗ガレクチン９抗体と化学療法剤の組合せがん治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-14

(54)【発明の名称】抗ガレクチン９抗体と化学療法剤の組合せがん治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20221006BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221006BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20221006BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221006BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20221006BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20221006BHJP

   G01N 33/574 20060101ALI20221006BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20221006BHJP

   C12N 5/09 20100101ALN20221006BHJP

   C12N 5/078 20100101ALN20221006BHJP

   C07K 14/52 20060101ALN20221006BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 121

A61K31/337

A61K31/7068

G01N33/574 A

C07K16/18 ZNA

C12N5/09

C12N5/078

C07K14/52

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022506485

(86)(22)【出願日】2020-08-03

(85)【翻訳文提出日】2022-03-28

(86)【国際出願番号】 US2020044777

(87)【国際公開番号】W WO2021022256

(87)【国際公開日】2021-02-04

(31)【優先権主張番号】62/881,894

(32)【優先日】2019-08-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】PCT/US2020/031181

(32)【優先日】2020-05-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】511060836

【氏名又は名称】ニューヨーク・ユニバーシティ

(71)【出願人】

【識別番号】521478599

【氏名又は名称】ピュアテック・エル・ワイ・ティ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＵＲＥＴＥＣＨ ＬＹＴ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】小出 昌平

(72)【発明者】

【氏名】ミラー，ジョージ

(72)【発明者】

【氏名】小出 明子

(72)【発明者】

【氏名】チェン，リンシアオ

(72)【発明者】

【氏名】フィリポビッチ，アレクサンドラ

(72)【発明者】

【氏名】エレンコ，エリック

(72)【発明者】

【氏名】ボレン，ジョセフ

【テーマコード（参考）】

4B065

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA90X

4B065AC14

4B065BA25

4B065CA44

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB36

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086EA17

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA09

4H045CA40

4H045DA01

4H045DA76

4H045DA86

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

ヒトガレクチン９に結合する抗体（抗Ｇａｌ９抗体、例えば、Ｇ９．２－１７）と、１つまたは複数の化学療法剤、例えば、ゲムシタビン、パクリタキセル、またはこれらの組合せを含む、充実性腫瘍に対する組合せ治療。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

充実性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のヒトガレクチン９に結合する抗体（抗Ｇａｌ９抗体）を投与するステップを含み、前記抗Ｇａｌ９抗体が、抗体Ｇ９．２－１７と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および同じ軽鎖ＣＤＲを有し、前記対象が、１つまたは複数の化学療法剤を含む抗がん治療を受けている、方法。

【請求項2】

充実性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のヒトガレクチン９に結合する抗体（抗Ｇａｌ９抗体）および有効量の１つまたは複数の化学療法剤を投与するステップを含み；前記抗Ｇａｌ９抗体が、抗体Ｇ９．２－１７と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および同じ軽鎖ＣＤＲを有する、方法。

【請求項3】

充実性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の１つまたは複数の化学療法剤を投与するステップを含み；前記対象が、抗体Ｇ９．２－１７と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および同じ軽鎖ＣＤＲを有する、ヒトガレクチン－９に結合する抗体（抗Ｇａｌ９抗体）を含む治療を受けている、方法。

【請求項4】

前記充実性腫瘍が、転移性充実性腫瘍である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記充実性腫瘍が膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記１つまたは複数の化学療法剤が、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、またはこれらの組合せを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記代謝拮抗剤がゲムシタビンであり、および／または、前記微小管阻害剤がパクリタキセルである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、前記対象に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される、請求項１、２、４～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、前記対象に、約２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される、請求項１、２、４～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、前記対象に、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記抗Ｇａｌ９抗体が前記対象に１日目および１５日目に投与され、前記ゲムシタビンおよびパクリタキセルが前記対象に１日目、８日目および１５日目に投与される２８日間のサイクルを含む、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記パクリタキセルが、タンパク質結合パクリタキセルであり、好ましくはナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記パクリタキセルが、前記対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される、請求項１１または請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ゲムシタビンが前記対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で投与される、請求項７～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記抗ガレクチン９抗体が、配列番号１として示された軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号２として示された軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号３として示された軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、かつ／または、配列番号４として示された重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５として示された重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号６として示された重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む、請求項７～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記抗Ｇａｌ９抗体がＩｇＧ４分子である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記対象がヒト患者である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象がガレクチン９陽性のがん細胞または免疫細胞を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

ガレクチン９陽性のがん細胞または免疫細胞が、前記対象に由来する腫瘍オルガノイド内に検出される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が、ガレクチン９のレベルを対照値と比べて上昇させている、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記対象が、ガレクチン９の血清レベルまたは血漿レベルを前記対照値と比べて上昇させている、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記対象が、全身抗がん治療の少なくとも１つのラインを施されていた、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記対象が、ゲムシタビンおよび／もしくはパクリタキセルを伴う既往の治療を施されていない、または、前記抗Ｇａｌ９抗体の投与の少なくとも６カ月前に、ゲムシタビンおよび／もしくはパクリタキセルを伴う既往の治療を施されていた、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記対象が、処置前、処置時、および／または処置後に、以下の特徴：
（ａ）前記対象からの腫瘍生検試料中の１つまたは複数の腫瘍マーカーであって、任意選択で、前記１つまたは複数の腫瘍マーカーがＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、および／または、アルファフェトプロテインを含む、腫瘍マーカー；
（ｂ）サイトカインプロファイル；ならびに
（ｃ）ガレクチン９レベル
のうちの１つまたは複数について検査される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記対象における１つまたは複数の有害作用の発生をモニタリングするステップをさらに含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記１つまたは複数の有害作用が、肝機能障害、血液毒性、神経毒性、皮膚毒性、胃腸毒性、またはこれらの組合せを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

有害作用が観察される場合、前記抗Ｇａｌ９抗体の前記用量、前記１つもしくは複数の化学療法剤の前記用量、またはこれらの両方を低減するステップをさらに含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記対象が正常の上限（ＵＬＮ）の１０倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のレベル、ＵＬＮの５倍を超えるビリルビンのレベル、またはこれらの両方を有する場合、前記パクリタキセルの投与が中断される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

中程度から重度の肝機能障害が観察される場合、前記抗Ｇａｌ９抗体の前記用量、前記ゲムシタビンの前記用量、前記パクリタキセルの前記用量、またはこれらの組合せを低減するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

重度の血液毒性、神経毒性、皮膚毒性、および／または胃腸毒性が観察される場合、前記抗Ｇａｌ９抗体、前記ゲムシタビン、前記パクリタキセルの前記用量、もしくはこれらの組合せを低減するステップまたはそれらの投与を終了するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記パクリタキセルの前記用量が１００ｍｇ／ｍ^２～７５ｍｇ／ｍ^２に低減される、請求項３１または請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ゲムシタビンの前記用量が８００ｍｇ／ｍ^２～６００ｍｇ／ｍ^２に低減される、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体の内容が本明細書に組み込まれる、２０１９年８月１日に出願された米国仮出願第６２／８８１，８９４号の利益、および２０２０年５月１日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１１８１号の利益を主張する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
ガレクチン９は、２つの炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）からなるタンデムリピートレクチンであり、１９９７年にホジキンリンパ腫（ＨＬ）を患う患者において初めて発見され、報告された（Ｔｕｒｅｃｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２巻、６４１６～６４２２）。３つのアイソフォームが存在し、細胞内に配置される場合もあり、細胞外に配置される場合もある。黒色腫、ホジキンリンパ腫、肝細胞がん、膵がん、胃がん、結腸がん、および腎明細胞がんを含む広範囲にわたるがんでは、ガレクチン９レベルの上昇が観察されている（Ｗｄｏｗｉａｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．、２０１８、１９巻、２１０）。腎がんでは、ガレクチン９の発現が高度である患者は、腫瘍サイズの大きな疾患の進行のいっそうの進展を示した（Ｋａｗａｓｈｉｍａら、ＢＪＵ Ｉｎｔ．、２０１４、１１３巻：３２０～３３２）。黒色腫では、ガレクチン９は腫瘍のうちの５７％において発現され、進行性黒色腫を伴う患者の血漿中では、健常対照と比較して顕著に増大した（Ｅｎｎｉｎｇａら、Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓ．、２０１６年１０月、２６巻（５号）：４２９～４４１）。多数の研究は、予後診断マーカーとして、より最近では、潜在的な新たな薬物標的としての、ガレクチン９の有用性を示している（Ｅｎｎｉｎｇａら、２０１６；Ｋａｗａｓｈｉｍａら、ＢＪＵ Ｉｎｔ、２０１４、１１３巻：３２０～３３２；Ｋａｇｅｓｈｉｔａら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．、２００２年６月２０日、９９巻（６号）：８０９～１６、および所収の参考文献）。

【0003】

ガレクチン９は、接着、がん細胞の凝集、アポトーシス、および走化性など多数の細胞過程において重要な役割を果たすことが記載されている。近年の研究は、ガレクチン９について、例えば、Ｔｈ１型応答に対する負の調節、Ｔｈ２の分極化、およびマクロファージの、Ｍ２表現型への分極化を介して腫瘍を支援する免疫モジュレーションにおける役割を示している。この作業はまた、ガレクチン９が、ＴＩＭ－３（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ３）受容体との相互作用を介する、Ｔ細胞の直接的な不活化に参与することを示した研究も含む（Ｄａｒｄａｌｈｏｎら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１０、１８５巻、１３８３～１３９２；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｆｕｅｙｏら、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００３、４巻、１０９３～１１０１）。

【0004】

ガレクチン９はまた、Ｔ細胞の分化の腫瘍抑制性表現型への分極のほか、寛容原性のマクロファージのプログラミングおよび獲得性免疫抑制の促進において役割を果たすことも見出されている（Ｄａｌｅｙら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１７、２３巻、５５６～５６７）。膵管腺癌（ＰＤＡ）についてのマウスモデルでは、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）内の自然免疫細胞上で見出される、ガレクチン９と受容体であるデクチン１との間におけるチェックポイント相互作用の遮断は、ＴＭＥ内の抗腫瘍免疫応答を増大させ、腫瘍の進行を遅らせることが示されている（Ｄａｌｅｙら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１７、２３巻、５５６～５６７）。ガレクチン９はまた、肺がんにおける生存の延長および再発危険性の低下と関連している、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）であるＣＶＬ２２の分泌の低減を結果としてもたらす、Ｍ２型マクロファージの表面マーカーであるＣＤ２０６に結合することも見出されている（Ｅｎｎｉｎｇａら、Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．、２０１８年８月、２４５巻（４号）：４６８～４７７）。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

発明の概要
本開示は、動物モデルにおいて、例示的な抗ガレクチン９抗体（例えば、Ｇ９．２－１７（ＩｇＧ４））とゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルまたはｎａｂ－パクリタキセル）などの化学療法剤との両方を伴う組合せ治療において相乗効果が観察されるという予想外の発見に基づく。

【0006】

したがって、本明細書で提供されるのは、抗ガレクチン９抗体（例えば、Ｇ９．２－１７またはその機能的変異体）と１つまたは複数の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン、パクリタキセルタンパク質結合などのパクリタキセル（例えば、ｎａｂ－パクリタキセルもしくはアブラキサン（登録商標））、またはこれらの組合せ）との共使用を伴う充実性腫瘍を処置するための方法である。

【0007】

一部の実施形態では、本明細書で開示される充実性腫瘍を処置するための方法は、それを必要とする対象に、有効量のヒトガレクチン９に結合する抗体（抗Ｇａｌ９抗体）を投与するステップを含みうる。抗ガレクチン９抗体は、抗体Ｇ９．２－１７と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および同じ軽鎖ＣＤＲを有しうる。対象は、１つまたは複数の化学療法剤を含む抗がん治療を受けていてもよい。

【0008】

一部の実施形態では、本明細書で開示される充実性腫瘍を処置するための方法は、それを必要とする対象に、有効量のヒトガレクチン９に結合する抗体（抗Ｇａｌ９抗体）および有効量の１つまたは複数の化学療法剤を投与するステップを含みうる。抗Ｇａｌ９抗体は、抗体Ｇ９．２－１７と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および同じ軽鎖ＣＤＲを有しうる。

【0009】

一部の実施形態では、本明細書で開示される充実性腫瘍を処置するための方法は、それを必要とする対象に、有効量の１つまたは複数の化学療法剤を投与するステップを含みうる。対象は、抗体Ｇ９．２－１７と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および同じ軽鎖ＣＤＲを有するヒトガレクチン９に結合する抗体（抗Ｇａｌ９抗体）を含む治療を受けていてもよい。

【0010】

本明細書で開示される方法のうちのいずれかは、転移性充実性腫瘍を処置するために適用されうる。一部の例では、充実性腫瘍は膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、例えば転移性ＰＤＡＣである。

【0011】

一部の実施形態では、本明細書で開示される方法のうちのいずれかに関与する１つまたは複数の化学療法剤は、代謝拮抗剤（例えば、ヌクレオシドアナログ）、微小管阻害剤、またはこれらの組合せを含みうる。一部の例では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンであり、および／または微小管阻害剤はパクリタキセル、例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（例えば、アブラキサン（登録商標））である。

【0012】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、対象に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約３２ｍｇ／ｋｇまたは約２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、対象に週に１回、投与される。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、対象に２または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、対象に２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、または１６ｍｇ／ｋｇから選択される用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、２週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、対象に２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、または１６ｍｇ／ｋｇから選択される用量で２週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、２週間ごとに１回１サイクルにわたるか、２週間ごとに１回２サイクルにわたるか、２週間ごとに１回３サイクルにわたるか、２週間ごとに１回４サイクルにわたるか、または２週間ごとに１回４サイクルを超える投与される。一部の実施形態では、処置の持続期間は、０～３カ月間、０～６カ月間、３～６カ月間、６～１２カ月間、１２～２４カ月間、またはこれを超える期間である。一部の実施形態では、処置の持続期間は、１２～２４カ月間、またはこれを超える期間である。一部の実施形態では、サイクルは、３カ月間～６カ月間、もしくは６カ月間～１２カ月間、もしくは１２カ月間～２４カ月間、またはこれを超える持続期間にわたる。一部の実施形態では、サイクルの長さは、例えば、一時的に改変される場合もあり、より長い持続期間、例えば、３週間または４週間にわたり、恒久的に改変される場合もある。これらの実施形態のうちのいずれかでは、抗ガレクチン９抗体は、対象に週に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、対象に、静脈内注入により投与される。一部の実施形態では、がんは、ＰＤＡである。一部の実施形態では、がんは転移性がんである。

【0013】

一部の実施形態では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与されうる。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の実施形態では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与されうる。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約８ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約３２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。

【0014】

一部の実施形態では、方法は２８日のサイクルを含み、ここで、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に１日目および１５日目に投与され、ゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は対象に１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の例では、パクリタキセルは対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される。一部の例では、ゲムシタビンは対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で投与される。

【0015】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１として示された軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号２として示された軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号３として示された軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、かつ／または配列番号４として示された重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５として示された重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ２）、および配列番号６として示された重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）、を含む。

【0016】

一部の実施形態では、抗Ｇａｌ９抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含みうる。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、ＩｇＧ分子、例えば、ＩｇＧ４分子でありうる。具体例では、抗Ｇａｌ９抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含みうる。

【0017】

一部の実施形態では、本明細書で開示される方法のうちのいずれかにより処置される対象は、ヒト患者でありうる。一部の例では、対象はガレクチン９陽性のがん細胞または免疫細胞を有する。このようなガレクチン９陽性のがん細胞または免疫細胞は、対象に由来する腫瘍オルガノイド内に検出されうる。一部の例では、対象は、ガレクチン９のレベルを対照値と比べて上昇させうる。例えば、対象は、ガレクチン９の血清レベルまたは血漿レベルを対照値と比べて上昇させうる。

【0018】

一部の実施形態では、対象は、全身抗がん治療の少なくとも１つのラインを施されていた場合がある。代替的に、または加えて、対象は、ゲムシタビンおよび／またはパクリタキセルを伴う既往の治療を施されていない場合がある。一部の例では、対象は、抗Ｇａｌ９抗体の投与の少なくとも６カ月前に、ゲムシタビンおよび／またはパクリタキセルを伴う既往の治療を施されていた場合がある。

【0019】

本明細書で開示される方法のうちのいずれかでは、対象は、処置前、処置時、および／または処置後に、以下の特徴：（ａ）対象からの血液試料中の１つまたは複数の腫瘍マーカーであって、任意選択で、１つまたは複数の腫瘍マーカーがＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、および／またはアルファフェトプロテイン、ならびに他の任意の腫瘍型特異的腫瘍マーカーを含む、腫瘍マーカー；（ｂ）サイトカインプロファイル；ならびに（ｃ）ガレクチン９血清／血漿レベル、ｄ）末梢血単核細胞免疫表現型解析、ｅ）腫瘍組織生検／切除標本多重免疫表現型解析、ｆ）腫瘍組織生検／切除標本ガレクチン９発現レベルおよびパターン、ｇ）その他の任意の免疫スコア試験、例えば：ＰＤＬ－１免疫組織化学、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）、腫瘍マイクロサテライト不安定性状態、ならびに例えば以下のパネル：Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ（登録商標）－ＨａｌｉｏＤｘ、ＩｍｍｕｎｏＳｅｑ－Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＴＩＳ、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒ（登録商標）遺伝子発現系で開発された、１８遺伝子シグネチャー、ＰａｎＣａｎｃｅｒ ＩＯ ３６０（商標）アッセイ（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）等のうちの１つまたは複数について検査される。標的腫瘍に特異的な他の適切なバイオマーカーも検査されうる。

【0020】

本明細書で開示される方法のうちのいずれかは、対象における１つまたは複数の有害作用の発生をモニタリングするステップをさらに含みうる。例示的な有害作用には、肝機能障害、血液毒性、神経毒性、皮膚毒性、胃腸毒性、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。１つまたは複数の有害作用が観察される場合、本明細書で開示される方法は、抗Ｇａｌ９抗体の用量、１つもしくは複数の化学療法剤の用量、またはこれらの両方を低減するステップをさらに含みうる。例えば、中程度から重度の肝機能障害が対象において観察される場合、方法は、抗Ｇａｌ９抗体の用量、ゲムシタビンの用量、パクリタキセルの用量、またはこれらの組合せを低減するステップをさらに含みうる。

【0021】

一部の例では、対象が正常の上限（ＵＬＮ）の１０倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のレベル、ＵＬＮの５倍を超えるビリルビンのレベル、またはこれらの両方を有する場合、パクリタキセルの投与は中断される。一部の実施形態では、重度の血液毒性、神経毒性、皮膚毒性、および／または胃腸毒性が観察される場合、方法は、抗Ｇａｌ９抗体、ゲムシタビン、パクリタキセルの用量、もしくはこれらの組合せを低減するステップまたはそれらの投与を終了するステップをさらに含みうる。

【0022】

一部の例では、パクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ^２～７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２～６００ｍｇ／ｍ^２に低減される。

【0023】

また、ＰＤＡＣなどの充実性腫瘍の処置における使用のための抗Ｇａｌ９抗体のうちのいずれかおよび１つまたは複数の化学療法剤を含む医薬組成物、ならびに充実性腫瘍の処置における使用のため医薬を製造するための、抗Ｇａｌ９抗体と１つまたは複数の化学療法剤との組合せの使用も本開示の範囲内である。

【0024】

本発明の１つまたは複数の実施形態についての詳細は、下記の記載に明示される。本発明の他の特色または利点は、以下の図面およびいくつかの実施形態についての詳細な記載から明らかであり、また、付属の特許請求の範囲からも明らかである。

【0025】

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、図面の、本明細書で提供される具体的実施形態についての詳細な記載と組み合わせた参照により、よりよく理解されうる、本開示のある特定の態様をさらに裏付けるように組み入れられる。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1A】処置レジメンごとに群化された同所ｍＰＡ６１１５膵臓がん異種移植マウスモデルのカプラン－マイヤー生存曲線およびログランク検定を示すグラフ含む図である。群１＝非処置；群２＝化学媒体対照、生理食塩液；群３＝アイソタイプＩｇＧ１マウス；群４＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂ；群５＝ゲムシタビン／アブラキサン；ならびに群６＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂおよびゲムシタビン／アブラキサン。図１Ａは６つの群全ての生存曲線を示す。図１Ｂは群１、５、および６の生存曲線を示す。図１Ｃは群１、４、および６の生存曲線を示す。図１Ｄは群１、４、５、および６の生存曲線を示す。

【図1B】処置レジメンごとに群化された同所ｍＰＡ６１１５膵臓がん異種移植マウスモデルのカプラン－マイヤー生存曲線およびログランク検定を示すグラフ含む図である。群１＝非処置；群２＝化学媒体対照、生理食塩液；群３＝アイソタイプＩｇＧ１マウス；群４＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂ；群５＝ゲムシタビン／アブラキサン；ならびに群６＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂおよびゲムシタビン／アブラキサン。図１Ａは６つの群全ての生存曲線を示す。図１Ｂは群１、５、および６の生存曲線を示す。図１Ｃは群１、４、および６の生存曲線を示す。図１Ｄは群１、４、５、および６の生存曲線を示す。

【図1C】処置レジメンごとに群化された同所ｍＰＡ６１１５膵臓がん異種移植マウスモデルのカプラン－マイヤー生存曲線およびログランク検定を示すグラフ含む図である。群１＝非処置；群２＝化学媒体対照、生理食塩液；群３＝アイソタイプＩｇＧ１マウス；群４＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂ；群５＝ゲムシタビン／アブラキサン；ならびに群６＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂおよびゲムシタビン／アブラキサン。図１Ａは６つの群全ての生存曲線を示す。図１Ｂは群１、５、および６の生存曲線を示す。図１Ｃは群１、４、および６の生存曲線を示す。図１Ｄは群１、４、５、および６の生存曲線を示す。

【図1D】処置レジメンごとに群化された同所ｍＰＡ６１１５膵臓がん異種移植マウスモデルのカプラン－マイヤー生存曲線およびログランク検定を示すグラフ含む図である。群１＝非処置；群２＝化学媒体対照、生理食塩液；群３＝アイソタイプＩｇＧ１マウス；群４＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂ；群５＝ゲムシタビン／アブラキサン；ならびに群６＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂおよびゲムシタビン／アブラキサン。図１Ａは６つの群全ての生存曲線を示す。図１Ｂは群１、５、および６の生存曲線を示す。図１Ｃは群１、４、および６の生存曲線を示す。図１Ｄは群１、４、５、および６の生存曲線を示す。

【図2】コックス回帰解析からそれぞれ計算された、群１、群２、および群３に対する群４～６のハザード比（ＨＲ）およびそれらの９５％信頼区間（％９５ＣＩ）を示すグラフ含む図である、ここで、群１＝非処置の同所ｍＰＡ６１１５マウス；群２＝化学媒体対照、生理食塩液処置同所ｍＰＡ６１１５マウス；群３＝アイソタイプＩｇＧ１マウスで処置した同所ｍＰＡ６１１５マウス；群４＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂで処置した同所ｍＰＡ６１１５マウス；群５＝ゲムシタビン／アブラキサンで処置した同所ｍＰＡ６１１５マウス；ならびに群６＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂおよびゲムシタビン／アブラキサンで処置した同所ｍＰＡ６１１５マウス。

【図3】研究持続期間にわたり、週に２回測定された各処置群の平均体重のグラフを含む図である、ここで、群１＝非処置の同所ｍＰＡ６１１５マウス；群２＝化学媒体対照、生理食塩液処置同所ｍＰＡ６１１５マウス；群３＝アイソタイプＩｇＧ１マウスで処置した同所ｍＰＡ６１１５マウス；群４＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂで処置した同所ｍＰＡ６１１５マウス；群５＝ゲムシタビン／アブラキサンで処置した同所ｍＰＡ６１１５マウス；ならびに群６＝抗Ｇａｌ９ ｍＡｂおよびゲムシタビン／アブラキサンで処置した同所ｍＰＡ６１１５マウス。

【発明を実施するための形態】

【0027】

発明の詳細な説明
本明細書で提供されるのは、充実性腫瘍、例えば膵腺癌（ＰＤＡ）を処置するための、抗ガレクチン９抗体、例えばＧ９．２－１７と、化学療法剤、例えば、ゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミンコンジュゲートパクリタキセルなどのタンパク質結合パクリタキセル、例えば、アブラキサン（登録商標））とを共使用する方法である。一部の実施形態では、充実性腫瘍は転移性である。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法は、具体的用量および／または投与スケジュールを提供する。一部の場合に、本明細書で開示される方法は、具体的患者集団、例えば、既往の処置受け、既往の処置を介して、疾患の進行を示す患者、または既往の処置に対して耐性（デノボ耐性または獲得耐性）である患者をターゲティングする。

【0028】

タンデム－リピートレクチンである、ガレクチン９は、細胞間相互作用、および細胞－マトリックス間相互作用をモジュレートすることにおいて役割を果たすことが示されている、ベータ－ガラクトシド結合性タンパク質である。ガレクチン９は、ホジキン病組織内、および他の病理学的状態において過剰発現されることが見出されている。一部の場合には、ガレクチン９はまた、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）内で循環することも見出されている。

【0029】

ガレクチン９は、ＰＤＡ内のマクロファージ上のほか、がん細胞上でも、高度に発現される自然免疫受容体である、デクチン１と相互作用する（Ｄａｌｅｙら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１７、２３巻（５号）：５５６～６）。ガレクチン９の供給源に関わらず、そのデクチン１との相互作用の破壊は、ＣＤ４^＋細胞およびＣＤ８^＋細胞の、抗腫瘍免疫の不可欠のメディエーターへのリプログラミングをもたらすことが示されている。したがって、ガレクチン９は、デクチン１により媒介されるシグナル伝達を遮断するための、重要な治療標的として用いられる。したがって、一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９と、デクチン１との相互作用を破壊する。

【0030】

ガレクチン９はまた、全ての種類の急性骨髄白血病（Ｍ３（急性前骨髄球性白血病）を除く）において、白血病性幹細胞の表面上で発現される細胞表面Ｉ型糖タンパク質である、ＴＩＭ－３と相互作用するが、正常ヒト造血幹細胞（ＨＳＣ）内では発現されない。ガレクチン９のリガンド結合から生じるＴＩＭ－３シグナル伝達は、免疫細胞に対して、多面的な効果を及ぼし、Ｔｈ１細胞内のアポトーシスを誘導し（Ｚｈｕら、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、６巻：１２４５～１２５２）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の分泌を刺激し、単球の、樹状細胞への成熟をもたらし、自然免疫による炎症を結果としてもたらすことが見出されている（Ｋｕｃｈｒｏｏら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８、８巻：５７７～５８０）。さらに、ガレクチン９／ＴＩＭ－３シグナル伝達は、白血病性幹細胞の自己再生を促進する、２つの経路である、ＮＦ－κＢシグナル伝達およびβ－カテニンシグナル伝達を共活性化させることが見出されている（Ｋｉｋｕｓｈｉｇｅら、Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ、２０１５、１７巻（３号）：３４１～３５２）。ガレクチン９／ＴＩＭ－３間の結合に干渉する抗ガレクチン９抗体であれば、とりわけ、白血病および他の血液悪性腫瘍に対して、治療効果を及ぼしうるであろう。したがって、一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９とＴＩＭ－３との相互作用を破壊する。

【0031】

さらに、ガレクチン９は、Ｍ２分極化マクロファージ上で高度に発現されるマンノース受容体である、ＣＤ２０６と相互作用し、これにより、腫瘍の生存を促進する（Ｅｎｎｉｎｇａら、Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．、２０１８年８月、２４５巻（４号）：４６８～４７７）。ＣＤ２０６を発現させる腫瘍関連マクロファージは、腫瘍免疫抑制、血管新生、転移、および再発のメディエーターである（例えば、Ｓｃｏｄｅｌｌｅｒら、Ｓｃｉ Ｒｅｐ．、２０１７年１１月７日、７巻（１号）：１４６５５、および所収の参考文献を参照されたい）。具体的には、Ｍ１（古典的にはまた、活性化マクロファージとも称される）は、Ｔｈ１関連サイトカインおよび細菌産物により誘発され、高レベルのＩＬ－１２を発現させ、殺腫瘍性である。対照的に、Ｍ２（いわゆる代替的活性化マクロファージ）は、Ｔｈ２関連因子により活性化され、ＩＬ－１０など、高レベルの抗炎症性サイトカインを発現させ、腫瘍進行を容易とする（ＢｉｓｗａｓおよびＭａｎｔｏｖａｎｉ、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１０年１０月、１１巻（１０号）：８８９～９６）。Ｍ２の腫瘍促進性効果は、血管新生の促進、浸潤および転移の進行、ならびに化学療法誘導性アポトーシスからの腫瘍細胞の保護を含む（Ｈｕら、Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．、２０１５年１２月、３６巻（１２号）：９１１９～９１２６、および所収の参考文献）。腫瘍関連マクロファージは、Ｍ２様表現型であり、腫瘍促進性の役割を有すると考えられる。ガレクチン９は、骨髄細胞の、Ｍ２表現型への分化を媒介することが示されている（Ｅｎｎｉｎｇａら、Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓ．、２０１６年１０月；２６巻（５号）：４２９～４１）。ガレクチン９の、ＣＤ２０６への結合は、デクチンについて既に示されていることと同様に、ＴＡＭの、Ｍ２表現型へのリプログラミングを結果としてもたらしうる可能性がある。理論に束縛されることを望まずに述べると、ガレクチン９の、ＣＤ２０６との相互作用の遮断は、抗ガレクチン９抗体、例えば、Ｇ９．２－１７抗体が、治療的に有益でありうる、１つの機構をもたらしうる。したがって、一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９と、ＣＤ２０６との相互作用を破壊する。

【0032】

ガレクチン９はまた、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）および４－１ＢＢと相互作用することも示されている（Ｂｉ Ｓら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．、２０１１、１０８巻（２６号）：１０６５０～５；Ｍａｄｉｒｅｄｄｉら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．、２０１４、２１１巻（７号）：１４３３～４８）。

【0033】

抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９と関連する疾患（例えば、ガレクチン９シグナル伝達が、役割を果たす疾患）を処置するための治療剤として用いられうる。理論に束縛されずに述べると、抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９により媒介されるシグナル伝達経路を遮断しうる。例えば、抗体は、ガレクチン９と、その結合パートナー（例えば、デクチン１、ＴＩＭ－３、またはＣＤ２０６）との相互作用に干渉し、これにより、ガレクチン９／リガンド間相互作用により誘発されるシグナル伝達を遮断しうる。代替的に、または加えて、抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９を発現させる罹患細胞に対する遮断作用および／または細胞傷害作用、例えば、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、またはＡＤＣＰを誘導することによってもまた、その治療効果を及ぼしうる。罹患細胞とは、疾患の起始および／または発症に、直接的に、または間接的に寄与する細胞を指す。

【0034】

本明細書では、例えば、ＡＤＣＣを介して、ガレクチン９により媒介されるシグナル伝達（例えば、ガレクチン９／デクチン１またはガレクチン９／Ｔｉｍ－３により媒介されるシグナル伝達経路）を抑制するか、またはガレクチン９を発現させる罹患細胞を消失させることが可能な抗ガレクチン９抗体が開示される。したがって、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９シグナル伝達のうちのいずれかを阻害し、かつ／またはガレクチン９陽性罹患細胞を消失させ、これにより、ガレクチン９と関連する疾患の処置の利益をもたらすために使用されうる。それらの各々の関与性の開示が、本明細書で言及される目的および対象物についての参照により組み込まれる、例えば、ＷＯ２０１９／０８４５５３、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０２４７６７およびＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１１８１を参照されたい。

【0035】

本明細書で報告される通り、代表的な抗Ｇａｌ９抗体（Ｇ９．２－１７）と化学療法剤（ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル）との組合せ治療は、本明細書で開示される動物モデルにおいて首尾よく生存を延長した。代表的な抗Ｇａｌ９抗体とゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルの生存時間に対する相乗効果が動物モデルにおいて観察された。これらの結果は、抗ガレクチン９抗体と本明細書で開示されるものなどの化学療法剤との組合せを伴う、本明細書で開示される抗腫瘍法であれば、標的の充実性腫瘍に対する、抗体または化学療法単独よりも優れた治療有効性を達成することを裏付ける。

【0036】

したがって、本明細書では、本明細書で開示される、ある特定の充実性腫瘍を処置するための、抗ガレクチン９抗体および化学療法剤の治療的使用について記載される。

【0037】

ガレクチン９に結合する抗体
本開示は、本明細書で開示される処置法における使用のための、抗ガレクチン９抗体であるＧ９．２－１７およびその機能的変異体を提供する。

【0038】

抗体（複数形でも互換的に使用される）とは、免疫グロブリン分子の可変領域内に配置された、少なくとも１つの抗原認識部位を介する、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的への特異的結合が可能な免疫グロブリン分子である。本明細書で使用される、「抗体」という用語、例えば、抗ガレクチン９抗体は、無傷（例えば、全長）ポリクローナル抗体または無傷（例えば、全長）モノクローナル抗体だけでなく、また、その抗原結合性断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、単鎖（ｓｃＦｖ）、その突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、ダイアボディー、ナノボディー、直鎖状抗体、単鎖抗体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、ならびに要求される特異性の抗原認識部位を含む、免疫グロブリン分子の、他の任意の改変構成であって、抗体のグリコシル化変異体、抗体のアミノ酸配列変異体、および共有結合的改変抗体を含む改変構成も包摂する。抗体、例えば、抗ガレクチン９抗体は、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ（またはこれらのサブクラス）など、任意のクラスの抗体を含み、抗体は、何らかの特定のクラスの抗体である必要はない。その重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられうる。免疫グロブリンには、５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２に、さらに分けられうる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する、重鎖定常ドメインは、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元構成は、周知である。

【0039】

典型的な抗体分子は、通例、抗原への結合に関与する、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）および軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む。Ｖ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域は、「フレームワーク領域」（「ＦＲ」）として公知の、より保存的な領域を散在させた、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）としてもまた公知の、超可変領域に、さらに細分されうる。各Ｖ_Ｈおよび各Ｖ_Ｌは、典型的に、アミノ末端から、カルボキシ末端に、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲと、４つのＦＲとから構成される。本発明の異なる実施形態では、本発明の抗体（またはその抗原結合性断片）のＦＲは、ヒト生殖細胞株列配列と同一である場合もあり、天然で、または人工的に修飾されている場合もある。アミノ酸のコンセンサス配列は、２つまたはこれを超えるＣＤＲについての比較対照解析に基づき、規定されうる。フレームワーク領域およびＣＤＲの広がりは、それらの全てが当技術分野で周知である、当技術分野で公知の方法、例えば、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、ＡｂＭ定義、ＥＵ定義、「Ｃｏｎｔａｃｔ」番号付けスキーム、「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム、「ＡＨｏ」番号付けスキーム、および／またはｃｏｎｔａｃｔ定義を使用して、正確に同定されうる。例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ刊行物第９１－３２４２号；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）、Ｎａｔｕｒｅ、３４２巻：８７７；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ら（１９８７）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１～９１７；Ａｌ－ｌａｚｉｋａｎｉら（１９９７）、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、２７３巻：９２７～９４８；Ｅｄｅｌｍａｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．、１９６９年５月；６３巻（１号）：７８～８５；およびＡｌｍａｇｒｏ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．、１７巻：１３２～１４３（２００４）；ＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２巻：７３２～７４５（１９９６）；Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ Ｐら、Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３年１月；２７巻（１号）：５５～７７；ならびにＨｏｎｅｇｇｅｒ ＡおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎ Ａ、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、２００１年６月８日、３０９巻（３号）：６５７～７０を参照されたい。また、ｈｇｍｐ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ ａｎｄ ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓも参照されたい。

【0040】

一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、各々が可変ドメインおよび定常ドメインを含む２つの重鎖および２つの軽鎖を含有する全長抗体である。代替的に、抗ガレクチン９抗体は、全長抗体の抗原結合性断片でありうる。全長抗体の「抗原結合性断片」という用語の中に包摂される結合性断片の例は、（ｉ）Ｖ_Ｌドメイン、Ｖ_Ｈドメイン、Ｃ_Ｌドメイン、およびＣ_Ｈ１ドメインからなる一価断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された、２つのＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）_２断片；（ｉｉｉ）Ｖ_ＨドメインおよびＣ_Ｈ１ドメインからなる、Ｆｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶ_ＬドメインおよびＶ_Ｈドメインからなる、Ｆｖ断片；（ｖ）Ｖ_Ｈドメインからなる、ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら（１９８９）、Ｎａｔｕｒｅ、３４１巻：５４４～５４６）；ならびに（ｖｉ）機能性を保持する、単離相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインである、Ｖ_Ｌと、Ｖ_Ｈとは、個別の遺伝子によりコードされるが、組換え法を使用して、それらを単一のタンパク質鎖として作製することを可能とする、合成リンカーを介して接続される場合があり、この場合、Ｖ_Ｌ領域と、Ｖ_Ｈ領域とは、対合して、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知の一価分子を形成する。例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２巻：４２３～４２６；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻：５８７９～５８８３を参照されたい。

【0041】

本明細書で記載される抗体、例えば、抗ガレクチン９抗体のうちのいずれかは、モノクローナル抗体の場合もあり、ポリクローナル抗体の場合もある。「モノクローナル抗体」とは、同種抗体集団を指し、「ポリクローナル抗体」とは、異種抗体集団を指す。これらの２つの用語は、抗体の供給源、またはそれが作られる方式を限定しない。

【0042】

参照抗体Ｇ９．２－１７とは、ヒトガレクチン９に結合することが可能な抗体を指し、それらの両方が下記に示される、配列番号７の重鎖可変ドメインおよび配列番号８の軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法における使用のための抗ガレクチン９抗体は、Ｇ９．２－１７抗体である。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法における使用のための抗ガレクチン９抗体は、参照抗体Ｇ９．２－１７と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および／または参照抗体Ｇ９．２－１７と同じ軽鎖相補性決定領域を有する抗体である。同じＶ_Ｈ ＣＤＲおよび／またはＶ_Ｌ ＣＤＲを有する２つの抗体とは、それらのＣＤＲが、同じ手法（例えば、当技術分野で公知の、Ｋａｂａｔ法、Ｃｈｏｔｈｉａ法、ＡｂＭ法、Ｃｏｎｔａｃｔ法、またはＩＭＧＴ法。例えば、ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／を参照されたい）により決定される場合に、同一であることを意味する。

【0043】

参照抗体Ｇ９．２－１７の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲは、下記の表１（Ｋａｂａｔ法を使用して決定された）に示される：

【0044】

【表1】

【0045】

一部の例では、本明細書で開示される方法における使用のための抗ガレクチン９抗体は、（Ｋａｂａｔによるスキームに従い）配列番号４として示された重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５として示された重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号６として示された重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含むことが可能であり、かつ／または（Ｋａｂａｔによるスキームに従い）配列番号４として示された重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５として示された重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号６として示された重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含みうる。参照抗体Ｇ９．２－１７を含む抗ガレクチン９抗体は、本明細書で開示される任意のフォーマット、例えば、全長抗体またはＦａｂでありうる。本明細書で使用される「Ｇ９．２－１７（Ｉｇ４）」という用語は、ＩｇＧ４分子であるＧ９．２－１７抗体を指す。同様に、「Ｇ９．２－１７（Ｆａｂ）」という用語は、Ｆａｂ分子であるＧ９．２－１７抗体を指す。

【0046】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体またはその結合性部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、この場合、軽鎖可変領域の、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号１、２、および３に示された軽鎖可変領域の、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体またはその結合性部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、この場合、重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号４、５、および６に示された重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する。

【0047】

例えば、ガレクチン９のＣＲＤ１領域および／またはＣＲＤ２領域に結合するさらなるガレクチン９抗体については、それらの各々の内容が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、共有、同時係属の米国特許出願第１６／１７３，９７０号、ならびに共有、同時係属の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／５８０２８号および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０２４７６７号において記載されている。

【0048】

一部の実施形態では、本明細書で開示される抗ガレクチン９抗体は、参照抗体Ｇ９．２－１７の対応するＶ_Ｌ ＣＤＲと、個別にまたは集合的に比較して、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する軽鎖ＣＤＲを含む。代替的に、または加えて、一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、参照抗体Ｇ９．２－１７の対応するＶ_Ｈ ＣＤＲと、個別にまたは集合的に比較して、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖ＣＤＲを含む。

【0049】

２つのアミノ酸配列の間の「同一性パーセント」は、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻：５８７３～７７、１９９３における通りに改変された、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７巻：２２６４～６８、１９９０、のアルゴリズムを使用して決定される。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２１５巻：４０３～１０、１９９０によるＮＢＬＡＳＴプログラムおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０）に組み込まれている。スコア＝５０、ワード長＝３とするＸＢＬＡＳＴプログラムにより、ＢＬＡＳＴタンパク質検索を実施して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。２つの配列の間にギャップが存在する場合、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２５巻（１７号）：３３８９～３４０２、１９９７において記載されている、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴが利用されうる。ＢＬＡＳＴプログラムおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータが使用されうる。

【0050】

他の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、参照抗体Ｇ９．２－１７のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３と比べて、併せて、最大で８つのアミノ酸残基の変異（付加、欠失、および／または置換を含む、８つ、７つ、６つ、５つ、４つ、３つ、２つ、または１つの変異（複数可））を含有する、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。代替的に、または加えて、一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、参照抗体Ｇ９．２－１７のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３と比べて、併せて、最大で８つのアミノ酸残基の変異（付加、欠失、および／または置換を含む、８つ、７つ、６つ、５つ、４つ、３つ、２つ、または１つの変異（複数可））を含有する、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。

【0051】

一例では、アミノ酸残基変異は、保存的アミノ酸残基置換である。本明細書で使用される、「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸置換がなされるタンパク質の相対的電荷またはサイズ特徴を変更しないアミノ酸置換を指す。変異体は、当業者に公知の、ポリペプチド配列を変更するための方法であって、このような方法を集成する参考文献、例えば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋら編、２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９；または「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて見出される方法などの方法に従い調製されうる。アミノ酸の保存的置換は、以下の群：（ａ）Ｍ、Ｉ、Ｌ、Ｖ；（ｂ）Ｆ、Ｙ、Ｗ；（ｃ）Ｋ、Ｒ、Ｈ；（ｄ）Ａ、Ｇ；（ｅ）Ｓ、Ｔ；（ｆ）Ｑ、Ｎ；および（ｇ）Ｅ、Ｄ内のアミノ酸の間でなされる置換を含む。

【0052】

一部の実施形態では、本明細書で開示される重鎖ＣＤＲを有する、本明細書で開示される抗ガレクチン９抗体は、生殖細胞系列Ｖ_Ｈ断片のサブクラスに由来するフレームワーク領域を含有する。このような生殖細胞系列Ｖ_Ｈ領域は、当技術分野で周知である。例えば、ＩＭＧＴデータベース（ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ）またはｗｗｗ．ｖｂａｓｅ２．ｏｒｇ／ｖｂｓｔａｔ．ｐｈｐを参照されたい。例は、ＩＧＨＶ１サブファミリー（例えば、ＩＧＨＶ１－２、ＩＧＨＶ１－３、ＩＧＨＶ１－８、ＩＧＨＶ１－１８、ＩＧＨＶ１－２４、ＩＧＨＶ１－４５、ＩＧＨＶ１－４６、ＩＧＨＶ１－５８、およびＩＧＨＶ１－６９）、ＩＧＨＶ２サブファミリー（例えば、ＩＧＨＶ２－５、ＩＧＨＶ２－２６、およびＩＧＨＶ２－７０）、ＩＧＨＶ３サブファミリー（例えば、ＩＧＨＶ３－７、ＩＧＨＶ３－９、ＩＧＨＶ３－１１、ＩＧＨＶ３－１３、ＩＧＨＶ３－１５、ＩＧＨＶ３－２０、ＩＧＨＶ３－２１、ＩＧＨＶ３－２３、ＩＧＨＶ３－３０、ＩＧＨＶ３－３３、ＩＧＨＶ３－４３、ＩＧＨＶ３－４８、ＩＧＨＶ３－４９、ＩＧＨＶ３－５３、ＩＧＨＶ３－６４、ＩＧＨＶ３－６６、ＩＧＨＶ３－７２、およびＩＧＨＶ３－７３、ＩＧＨＶ３－７４）、ＩＧＨＶ４サブファミリー（例えば、ＩＧＨＶ４－４、ＩＧＨＶ４－２８、ＩＧＨＶ４－３１、ＩＧＨＶ４－３４、ＩＧＨＶ４－３９、ＩＧＨＶ４－５９、ＩＧＨＶ４－６１、およびＩＧＨＶ４－Ｂ）、ＩＧＨＶサブファミリー（例えば、ＩＧＨＶ５－５１、またはＩＧＨＶ６－１）、およびＩＧＨＶ７サブファミリー（例えば、ＩＧＨＶ７－４－１）を含む。

【0053】

代替的に、または加えて、一部の実施形態では、本明細書で開示される軽鎖ＣＤＲを有する、抗ガレクチン９抗体は、生殖細胞系列Ｖκ断片に由来するフレームワーク領域を含有する。例は、ＩＧＫＶ１フレームワーク（例えば、ＩＧＫＶ１－０５、ＩＧＫＶ１－１２、ＩＧＫＶ１－２７、ＩＧＫＶ１－３３、またはＩＧＫＶ１－３９）、ＩＧＫＶ２フレームワーク（例えば、ＩＧＫＶ２－２８）、ＩＧＫＶ３フレームワーク（例えば、ＩＧＫＶ３－１１、ＩＧＫＶ３－１５、またはＩＧＫＶ３－２０）、およびＩＧＫＶ４フレームワーク（例えば、ＩＧＫＶ４－１）を含む。他の場合に、抗ガレクチン９抗体は、生殖細胞系列Ｖλ断片に由来するフレームワークを含有する軽鎖可変領域を含む。例は、ＩＧλ１フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ１－３６、ＩＧλＶ１－４０、ＩＧλＶ１－４４、ＩＧλＶ１－４７、ＩＧλＶ１－５１）、ＩＧλ２フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ２－８、ＩＧλＶ２－１１、ＩＧλＶ２－１４、ＩＧλＶ２－１８、ＩＧλＶ２－２３）、ＩＧλ３フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ３－１、ＩＧλＶ３－９、ＩＧλＶ３－１０、ＩＧλＶ３－１２、ＩＧλＶ３－１６、ＩＧλＶ３－１９、ＩＧλＶ３－２１、ＩＧλＶ３－２５、ＩＧλＶ３－２７）、ＩＧλ４フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ４－３、ＩＧλＶ４－６０、ＩＧλＶ４－６９）、ＩＧλ５フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ５－３９、ＩＧλＶ５－４５）、ＩＧλ６フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ６－５７）、ＩＧλ７フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ７－４３、ＩＧλＶ７－４６）、ＩＧλ８フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ８－６１）、ＩＧλ９フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ９－４９）、またはＩＧλ１０フレームワーク（例えば、ＩＧλＶ１０－５４）を含む。

【0054】

一部の実施形態では、本明細書で開示される方法における使用のための抗ガレクチン９抗体は、参照抗体Ｇ９．２－１７と同じ重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）および／または同じ軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を有する抗体であることが可能であり、Ｖ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列を下記に示す：

【0055】

【表2】

【0056】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号７の重鎖可変領域に対して少なくとも８０％の配列同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有する。代替的に、または加えて、抗ガレクチン９抗体は、配列番号８の軽鎖可変領域に対して少なくとも８０％の配列同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性）を有する。

【0057】

一部の場合に、本明細書で開示される抗ガレクチン９抗体は、参照抗体Ｇ９．２－１７の機能的変異体である。機能的変異体は、参照抗体と、構造的に類似し（例えば、本明細書で開示されるＧ９．２－１７の重鎖ＣＤＲおよび／もしくは軽鎖ＣＤＲのうちの１つまたは複数内に、限定数のアミノ酸残基変異を含むか、または本明細書で開示されるＧ９．２－１７の重鎖ＣＤＲおよび／もしくは軽鎖ＣＤＲ、または本明細書で開示されるＧ９．２－１７のＶＨおよび／もしくはＶＬと比べた配列同一性を有する）、ヒトガレクチン９に対する、実質的に同様の結合アフィニティー（例えば、同じ桁数のＫＤ値を有する）を伴う。

【0058】

一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９に結合し、この活性を、少なくとも２０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）阻害しうる。阻害剤の効能の尺度をもたらす、見かけの阻害定数（Ｋｉ^ａｐｐまたはＫ_ｉ， ^ａｐｐ）は、酵素活性を低減するのに要求される阻害剤の濃度と関連し、酵素濃度には依存しない。本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体の阻害活性は、当技術分野で公知の規定の方法により決定されうる。

【0059】

抗体のＫ_ｉ， ^ａｐｐ値は、異なる濃度の抗体の、反応（例えば、酵素活性）の程度に対する阻害効果を測定することにより決定される場合があり；阻害剤濃度の関数としての、擬１次速度定数（ｖ）の変化を、改変モリソン式（式１）に当てはめることから、見かけのＫｉ値の推定値を得る。競合的阻害剤について、Ｋｉ^ａｐｐは、Ｋ_ｉ， ^ａｐｐを、基質濃度と対比したプロットについての線形回帰解析から抽出されるｙ切片から得られうる。

【0060】

【数1】

【0061】

［式中、Ａは、総酵素濃度（Ｅ）で除された、阻害剤（Ｉ）の非存在下における、酵素反応の初期速度（ｖ_ｏ）である、ｖ_ｏ／Ｅと等しい］。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、標的である、抗原または抗原エピトープに対して、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５ｐＭ、またはこれ未満のＫｉ^ａｐｐ値を有する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、第１の標的（例えば、ガレクチン９のＣＲＤ２）に対して、第２の標的（例えば、ガレクチン９のＣＲＤ１）に対するＫｉ^ａｐｐと比べて、低値のＫｉ^ａｐｐを有する。Ｋｉ^ａｐｐの差違（例えば、特異性についての、または他の比較のための）は、少なくとも１．５、２、３、４、５、１０、１５、２０、３７．５、５０、７０、８０、９１、１００、５００、１０００、１０，０００、または１０^５倍でありうる。一部の例では、抗ガレクチン９抗体は、第１の抗原（例えば、第１のコンフォメーションにある、第１のタンパク質、またはその模倣体）を、第２の抗原（例えば、第２のコンフォメーションにある、同じ第２のタンパク質、もしくはその模倣体；または第２のタンパク質）と比べて大幅に阻害する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体のうちのいずれかは、抗体の、標的抗原、またはその抗原性エピトープに対するＫｉ^ａｐｐを低減するように、さらにアフィニティー成熟されうる。

【0062】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、例えば、マクロファージなど、腫瘍浸潤性免疫細胞内の、デクチン１シグナル伝達を抑制する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９により誘発される、デクチン１シグナル伝達を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）抑制する。このような阻害活性は、規定のアッセイなど、従来の方法により決定されうる。代替的に、または加えて、抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９により開始される、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン３（ＴＩＭ－３）シグナル伝達を抑制する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、例えば、一部の実施形態では、例えば、腫瘍浸潤性免疫細胞内の、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン３（ＴＩＭ－３）シグナル伝達を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）抑制する。このような阻害活性は、規定のアッセイなど、従来の方法により決定されうる。

【0063】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、例えば、腫瘍浸潤性免疫細胞内の、ＣＤ２０６シグナル伝達を抑制する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９により誘発される、ＣＤ２０６シグナル伝達を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）抑制する。このような阻害活性は、規定のアッセイなど、従来の方法により決定されうる。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９の、ＣＤ２０６への結合を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）遮断または阻止する。このような阻害活性は、規定のアッセイなど、従来の方法により決定されうる。

【0064】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９を発現させる標的細胞内の、ＡＤＣＣなど、細胞性細胞傷害作用を誘導し、例えば、この場合、標的細胞は、がん細胞または免疫抑制性免疫細胞である。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、Ｔ細胞などの免疫細胞内、またはがん細胞内のアポトーシスを、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）誘導する。このような阻害活性は、規定のアッセイなど、従来の方法により決定されうる。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体のうちのいずれかは、ガレクチン９を発現させる標的細胞に対する、補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）などの細胞性細胞傷害作用を誘導する。

【0065】

抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）は、食作用を介して、それらの作用の一部または全部を媒介する抗体についての、重要な作用機構である。この場合に、抗体は、抗原提示細胞による、特異的抗原の取込みを媒介する。ＡＤＣＰは、そのうちのマクロファージ上のＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）が、主要な経路を表す、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩ、およびＦｃγＲＩＩＩａを介して、単球、マクロファージ、好中球、および樹状細胞により媒介されうる。

【0066】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、標的細胞、例えば、がん細胞、または免疫抑制性ガレクチン９を発現させる免疫細胞に対する細胞性食作用（ＡＤＣＰ）を誘導する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、標的細胞、例えば、がん細胞、または免疫抑制性免疫細胞に対する食作用を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）増大させる。

【0067】

一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、標的細胞、例えば、がん細胞、または免疫抑制性免疫細胞に対する、補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）などの細胞性細胞傷害作用を誘導する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、標的細胞に対するＣＤＣを、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）増大させる。

【0068】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、例えば、腫瘍浸潤性Ｔ細胞における、Ｔ細胞の活性化を誘導する、すなわち、Ｔ細胞活性化の、ガレクチン９媒介性阻害を、直接的に、または間接的に抑制する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、Ｔ細胞の活性化を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）促進する。Ｔ細胞の活性化は、アッセイ（例えば、ＣＤ４４、ＴＮＦアルファ、ＩＦＮガンマ、および／またはＰＤ－１の測定）などの従来の方法により決定されうる。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ＣＤ４＋細胞の活性化を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）促進する。非限定例では、抗ガレクチン抗体は、ＣＤ４＋細胞内の、ＣＤ４４の発現を誘導する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ＣＤ４＋細胞内の、ＣＤ４４の発現を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）増大させる。非限定例では、抗ガレクチン抗体は、ＣＤ４＋細胞内の、ＩＦＮガンマの発現を誘導する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ＣＤ４＋細胞内の、ＩＦＮガンマの発現を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）増大させる。非限定例では、抗ガレクチン抗体は、ＣＤ４＋細胞内の、ＴＮＦアルファの発現を誘導する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ＣＤ４＋細胞内の、ＴＮＦアルファの発現を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）増大させる。

【0069】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ＣＤ８＋細胞の活性化を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）促進する。非限定例では、抗ガレクチン抗体は、ＣＤ８＋細胞内の、ＣＤ４４の発現を誘導する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ＣＤ８＋細胞内の、ＣＤ４４の発現を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）増大させる。非限定例では、抗ガレクチン抗体は、ＣＤ８＋細胞内の、ＩＦＮガンマの発現を誘導する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ＣＤ８＋細胞内の、ＩＦＮガンマの発現を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）増大させる。非限定例では、抗ガレクチン抗体は、ＣＤ８＋細胞内の、ＴＮＦアルファの発現を誘導する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、ＣＤ８＋細胞内の、ＴＮＦアルファの発現を、少なくとも３０％（例えば、この中の任意の増分を含む、３１％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて）増大させる。

【0070】

一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、標的抗原（例えば、ガレクチン９）、またはその抗原性エピトープに対する、適切な結合アフィニティーを有する。本明細書で使用される、「結合アフィニティー」とは、見かけの会合定数またはＫ_Ａを指す。Ｋ_Ａは、解離定数（Ｋ_Ｄ）の逆数である。本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体は、標的抗原または抗原性エピトープに対する、少なくとも１０^－５、１０^－６、１０^－７、１０^－８、１０^－９、１０^－１０Ｍ、またはこれ未満の結合アフィニティー（Ｋ_Ｄ）を有しうる。結合アフィニティーの上昇は、Ｋ_Ｄの低下に対応する。結合アフィニティー（または結合特異性）は、平衡透析、平衡結合、ゲル濾過、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、または分光法（例えば、蛍光アッセイを使用する）を含む、様々な方法により決定されうる。結合アフィニティーを査定するための、例示的な条件は、ＨＢＳ－Ｐ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％（ｖ／ｖ）のＳｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０）中の条件である。

【0071】

これらの技法は、結合した結合性タンパク質の濃度を、標的タンパク質濃度の関数として測定するのに使用されうる。ある特定の条件下で、結合した結合性タンパク質の濃度比（［結合］／［総計］）は、一般に、以下の式：
［結合］／［総計］＝［標的］／（Ｋｄ＋［標的］）
により、全標的タンパク質の濃度（［標的］）と関係づけられる。

【0072】

しかしながら、場合によって、例えば、ＥＬＩＳＡ解析またはＦＡＣＳ解析などの方法を使用して決定される、アフィニティーの定量的測定値であって、Ｋ_Ａに比例するので、高アフィニティーが、例えば、２倍であるのかどうかの決定などの比較に使用されうる、アフィニティーの定量的測定値を得るか、アフィニティーの定性的測定値を得るか、または機能アッセイ、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおける、例えば、活性によるアフィニティーの推定値を得れば十分であるので、常に、Ｋ_Ａの正確な決定が必要なわけではない。一部の場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイは、ｉｎ ｖｉｖｏ活性を指し示す。他の場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイは、ｉｎ ｖｉｖｏ活性を、必ずしも指し示すわけではない。一部の場合には、緊密な結合が有益であるが、他の場合には、緊密な結合は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて所望される通りではなく、結合アフィニティーの小さな抗体が、より所望される。

【0073】

一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体のうちのいずれかの重鎖は、重鎖定常領域（ＣＨ）またはその部分（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、またはこれらの組合せ）をさらに含む。重鎖定常領域は、任意の適切な由来、例えば、ヒト、マウス、ラット、またはウサギでありうる。一具体例では、重鎖定常領域は、本明細書で記載される、任意のＩｇＧサブファミリーのヒトＩｇＧ（ガンマ重鎖）に由来する。

【0074】

一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体の重鎖定常領域は、単一のドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、またはＣＨ３）、または定常領域の単一のドメイン（例えば、配列番号１０、１２～１４、および２１）のうちのいずれかの組合せを含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体の軽鎖定常領域は、定常領域の単一のドメイン（例えば、ＣＬ）を含む。例示的な軽鎖配列および重鎖配列は、下記に列挙される。例示的な軽鎖配列および重鎖配列は、下記に列挙される。ｈＩｇＧ１ ＬＡＬＡ配列は、ＦｃｇＲへの結合を抑制する２つの突然変異である、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ（ＥＵ番号付け）のほか、補体Ｃ１ｑへの結合を失効化させ、これにより、全ての免疫エフェクター機能を失効化させる、Ｐ３２９Ｇ突然変異（ＥＵ番号付け）を含む。ｈＩｇＧ４ Ｆａｂ Ａｒｍ Ｅｘｃｈａｎｇｅ突然変異体配列は、Ｆａｂ Ａｒｍ Ｅｘｃｈａｎｇｅを抑制する突然変異（Ｓ２２８Ｐ；ＥＵ番号付け）を含む。ＩＬ２シグナル配列（ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳ；配列番号９）は、可変領域のＮ末端に配置されうる。分泌時に切断され、このため、成熟抗体分子内には存在しない、ＩＬ２シグナル配列は、発現ベクター内で使用される。成熟タンパク質（分泌の後における）は、重鎖について「ＥＶＱ」で始まり、軽鎖について「ＤＩＭ」で始まる。例示的な重鎖定常領域のアミノ酸配列を下記に示す：

【0075】

【表3】

【0076】

一部の実施形態では、上記の重鎖定常領域のうちのいずれかを有する抗ガレクチン９抗体が、以下の軽鎖定常領域を有する軽鎖と対合される：
軽鎖定常領域（配列番号１１）
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
例示的な全長抗ガレクチン９抗体を下記に示す：

【0077】

【表4】

【0078】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性に対する、１を有する重鎖ＩｇＧ１定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体の定常領域は、配列番号１３を含む重鎖ＩｇＧ１定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体の定常領域は、配列番号１０からなる重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。

【0079】

一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１３に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１３を含む重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１３からなる重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。

【0080】

一部の実施形態では、定常領域は、ヒトＩｇＧ４に由来する。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２０に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２０を含む重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２０からなる重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。

【0081】

これらの実施形態のうちのいずれかでは、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１１に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する軽鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１１を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１１からなる軽鎖定常領域を含む。

【0082】

一部の実施形態では、ＩｇＧは、Ｆｃ受容体との係合が最小である突然変異体である。一例では、定常領域は、ヒトＩｇＧ１ ＬＡＬＡに由来する。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性に対する、１を有する重鎖ＩｇＧ１定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１２を含む重鎖ＩｇＧ１定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１２からなる重鎖ＩｇＧ１定常領域を含む。

【0083】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、修飾定常領域を含む。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、免疫不活性の修飾定常領域、例えば、補体媒介性溶解を誘発したり、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を刺激したりしない、修飾定常領域を含む。ＡＤＣＣ活性は、米国特許第５，５００，３６２号において開示されている方法を使用して評価されうる。他の実施形態では、定常領域は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）、２９巻：２６１３～２６２４；ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＧＢ９９／０１４４１号；および／または英国特許出願第９８０９９５１．８号において記載されている通りに修飾される。一部の実施形態では、ＩｇＧ４定常領域は、重鎖交換が低減された突然変異体である。一部の実施形態では、定常領域は、ヒトＩｇＧ４ Ｆａｂ Ａｒｍ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｓ２２８Ｐ突然変異体に由来する。

【0084】

一実施形態では、抗ガレクチン９抗体の定常領域は、配列番号１４に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体の定常領域は、配列番号１４を含む重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体の定常領域は、配列番号１４からなる重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。

【0085】

一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２１に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２１を含む重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２１からなる重鎖ＩｇＧ４定常領域を含む。

【0086】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、軽鎖については、配列番号１５に対応する鎖；および配列番号１０（ｈＩｇＧ１）；１２（ｈＩｇＧ１ ＬＡＬＡ）；１３（ｈＩｇＧ４）；２０（ｈＩｇＧ４）；１４（ｈＩｇＧ４ ｍｕｔ）；および２１（ｈＩｇＧ４ ｍｕｔ）に対応する、例示的な重鎖のアミノ酸配列を有する。

【0087】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５を含むか、これから本質的になるか、またはこれからなる軽鎖を有する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１６～１９、２２、および２３からなる群から選択される配列のうちのいずれか１つを含むか、これから本質的になるか、またはこれからなる重鎖を有する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５を含むか、これから本質的になるか、またはこれからなる軽鎖、および配列番号１６～１９からなる群から選択される配列のうちのいずれか１つを含むか、これから本質的になるか、またはこれからなる重鎖を有する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５を含む軽鎖、および配列番号１６～１９、２２、および２３からなる群から選択される配列のうちのいずれか１つを含む重鎖を有する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５から本質的になる軽鎖、および配列番号１６～１９、２２、および２３からなる群から選択される配列のうちのいずれか１つから本質的になる重鎖を有する。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５からなる軽鎖、および配列番号１６～１９、２２、および２３からなる群から選択される配列のうちのいずれか１つからなる重鎖を有する。具体的な一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５から本質的になる軽鎖、および配列番号１９から本質的になる重鎖を有する。別の具体的実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５から本質的になる軽鎖、および配列番号２０から本質的になる重鎖を有する。

【0088】

一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１６に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１６を含む重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１６からなる重鎖配列を含む。

【0089】

一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１７に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１７を含む重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１７からなる重鎖配列を含む。

【0090】

一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１８に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１８を含む重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１８からなる重鎖配列を含む。

【0091】

一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２２に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２２を含む重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２２からなる重鎖配列を含む。

【0092】

一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１９に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１９を含む重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１９からなる重鎖配列を含む。

【0093】

一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２３に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２３を含む重鎖配列を含む。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号２３からなる重鎖配列を含む。

【0094】

これらの実施形態のうちのいずれかでは、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５に対する、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、およびこの中の任意の増分）の配列同一性を有する軽鎖配列を含む。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５を含む軽鎖配列を含む。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、配列番号１５からなる軽鎖配列を含む。

【0095】

具体例では、本明細書で開示される処置法において使用される抗ガレクチン９抗体は、配列番号１９の重鎖および配列番号１５の軽鎖を有する。一部の実施形態では、本明細書で開示される処置法において使用される抗ガレクチン９抗体は、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４である。

【0096】

抗ガレクチン９抗体の調製
本明細書で記載される、ガレクチン９に結合することが可能な抗体は、組換え技術を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の、任意の方法により作られうる。下記では１つの例が示される。

【0097】

本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸は、各ヌクレオチド配列が、適切なプロモーターに作動的に連結された、１つの発現ベクターにクローニングされうる。一例では、重鎖および軽鎖をコードするヌクレオチド配列の各々は、顕著に異なるプロモーターに作動的に連結される。代替的に、重鎖および軽鎖の両方が、同じプロモーターから発現されるように、重鎖および軽鎖をコードするヌクレオチド配列は、単一のプロモーターと作動的に連結されうる。必要な場合、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）が、重鎖コード配列と軽鎖コード配列との間に挿入されうる。

【0098】

一部の例では、抗体の２つの鎖をコードするヌクレオチド配列は、同じ細胞に導入される場合もあり、異なる細胞に導入される場合もある、２つのベクターにクローニングされる。２つの鎖が、異なる細胞内で発現される場合、これらの各々は、このような鎖を発現させる宿主細胞から単離され、単離された重鎖および軽鎖は、抗体の形成を可能とする、適切な条件下で、混合およびインキュベートされうる。

【0099】

一般に、抗体の１つまたは全ての鎖をコードする核酸配列は、当技術分野で公知の方法を使用して、適切なプロモーターと作動的に連結された、適切な発現ベクターにクローニングされうる。例えば、ヌクレオチド配列およびベクターは、各分子上に、互いと対合することが可能であり、リガーゼにより一体に接続されうる、相補性末端を創出するように、適切な条件下で、制限酵素と接触しうる。代替的に、合成核酸リンカーが、遺伝子の末端にライゲーションされうる。これらの合成リンカーは、ベクター内の特定の制限部位に対応する核酸配列を含有する。発現ベクター／プロモーターの選択は、抗体の作製における使用のための宿主細胞の種類に依存するであろう。

【0100】

サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）中期／早期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスＬＴＲ、ＨＩＶ－ＬＴＲ、ＨＴＬＶ－１ ＬＴＲなどのウイルスＬＴＲ、サルウイルス４０（ＳＶ４０）早期プロモーター、Ｅ．ｃｏｌｉ ｌａｃ ＵＶ５プロモーター、および単純ヘルペスウイルスｔｋプロモーターを含むがこれらに限定されない、様々なプロモーターが、本明細書で記載される抗体の発現に使用されうる。

【0101】

調節性プロモーターもまた、使用されうる。このような調節性プロモーターは、Ｅ．ｃｏｌｉに由来するｌａｃリプレッサーを、転写モジュレーターとして使用して、ｌａｃオペレーターを保有する哺乳動物細胞プロモーターからの転写を調節する調節性プロモーター［Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、４９巻：６０３～６１２（１９８７）］、テトラサイクリンリプレッサー（ｔｅｔＲ）を使用する調節性プロモーター［Ｇｏｓｓｅｎ，Ｍ．およびＢｕｊａｒｄ，Ｈ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９巻：５５４７～５５５１（１９９２）；Ｙａｏ，Ｆ．ら、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、９巻：１９３９～１９５０（１９９８）；Ｓｈｏｃｋｅｌｔ，Ｐ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２巻：６５２２～６５２６（１９９５）］を含む。他の系は、アストラジオール、ＲＵ４８６、ジフェノールムリスレロン、またはラパマイシンを使用する、ＦＫ５０６二量体、ＶＰ１６、またはｐ６５を含む。誘導系は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、およびＡｒｉａｄから市販されている。

【0102】

オペロンと共にリプレッサーを含む、調節性プロモーターも使用されうる。一実施形態では、Ｅ．ｃｏｌｉに由来するｌａｃリプレッサーは、ｌａｃオペレーターを保有する哺乳動物細胞プロモーターからの転写を調節する転写モジュレーター（Ｍ．Ｂｒｏｗｎら、Ｃｅｌｌ、４９巻：６０３～６１２（１９８７）；ＧｏｓｓｅｎおよびＢｕｊａｒｄ（１９９２）；Ｍ．Ｇｏｓｓｅｎら、Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９巻：５５４７～５５５１（１９９２））であって、哺乳動物細胞における遺伝子発現を制御するように、テトラサイクリンリプレッサー（ｔｅｔＲ）を、転写活性化因子（ＶＰ １６）と組み合わせて、ｔｅｔＲ－哺乳動物細胞転写活性化因子融合タンパク質である、ｔＴａ（ｔｅｔＲ－ＶＰ １６）を創出し、ヒトサイトメガロウイルス（ｈＣＭＶ）主要中期－早期プロモーターに由来する、ｔｅｔＯを保有する最小プロモーターと組み合わせて、ｔｅｔＲ－ｔｅｔオペレーター系を創出する転写モジュレーターとして機能しうる。一実施形態では、テトラサイクリン誘導性スイッチが使用される。テトラサイクリンリプレッサー（ｔｅｔＲ）は、ｔｅｔＲ－哺乳動物細胞転写因子融合誘導体ではなく、単独で、テトラサイクリンオペレーターが、ＣＭＶＩＥプロモーターのＴＡＴＡエレメントの下流に、適正に位置した場合に、哺乳動物細胞における遺伝子発現を調節する、強力なトランス型モジュレーターとして機能しうる（Ｙａｏら、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１０巻（１６号）：１３９２～１３９９（２００３））。このテトラサイクリン誘導性スイッチの、１つの特定の利点は、その調節効果を達成するのに、一部の場合には、細胞に毒性でありうる、テトラサイクリンリプレッサー－哺乳動物細胞トランス型活性化因子またはリプレッサー融合タンパク質（Ｇｏｓｓｅｎら、Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９巻：５５４７～５５５１（１９９２）；Ｓｈｏｃｋｅｔｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２巻：６５２２～６５２６（１９９５））の使用を要求しないことである。

【0103】

加えて、ベクターは、例えば、以下：哺乳動物細胞内の、安定的トランスフェクト細胞または一過性トランスフェクト細胞の選択のためのネオマイシン遺伝子などの選択用マーカー遺伝子；高レベルの転写のための、ヒトＣＭＶの中期／早期遺伝子に由来するエンハンサー／プロモーター配列；ｍＲＮＡの安定性のための、ＳＶ４０に由来する転写終結シグナルおよびＲＮＡプロセシングシグナル；ＳＶ４０ポリオーマ複製起点、および適正なエピソーム内の複製のためのＣｏｌＥ１；多用途の多重クローニング部位である、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）；ならびにセンスＲＮＡおよびアンチセンスＲＮＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ転写のための、Ｔ７ ＲＮＡプロモーターおよびＳＰ６ ＲＮＡプロモーターの一部または全部を含有しうる。当技術分野では、トランス遺伝子を含有するベクターを作製するのに適するベクターおよび方法が周知であり、市販されている。

【0104】

本明細書で記載される方法を実施するのに有用なポリアデニル化シグナルの例は、ヒトコラーゲンＩポリアデニル化シグナル、ヒトコラーゲンＩＩポリアデニル化シグナル、およびＳＶ４０ポリアデニル化シグナルを含むがこれらに限定されない。

【0105】

抗体のうちのいずれかをコードする核酸を含む、１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）は、抗体を作製するのに適する宿主細胞に導入されうる。宿主細胞は、抗体またはその任意のポリペプチド鎖の発現に適切な条件下で培養されうる。このような抗体またはそのポリペプチド鎖は、従来の方法、例えば、アフィニティー精製を介して、培養細胞から（例えば、細胞または培養物上清から）回収されうる。必要な場合、抗体のポリペプチド鎖は、抗体の産生を可能とする適切な時間にわたり、適切な条件下でインキュベートされうる。

【0106】

一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体を調製するための方法は、本明細書でもまた記載される、抗ガレクチン９抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードする、組換え発現ベクターを伴う。組換え発現ベクターは、従来の方法、例えば、リン酸カルシウム媒介トランスフェクションにより、適切な宿主細胞（例えば、ｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞）に導入されうる。陽性形質転換体宿主細胞は、細胞または培養培地から回収されうる抗体を形成する、２つのポリペプチド鎖の発現を可能とするのに適切な条件下で選択および培養されうる。必要な場合、宿主細胞から回収される２つの鎖は、抗体の形成を可能とするのに適切な条件下でインキュベートされうる。

【0107】

一例では、一方は、抗ガレクチン９抗体の重鎖をコードし、他方は、抗ガレクチン９抗体の軽鎖をコードする、２つの組換え発現ベクターが提供される。２つの組換え発現ベクターのいずれも、従来の方法、例えば、リン酸カルシウム媒介トランスフェクションにより、適切な宿主細胞（例えば、ｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞）に導入されうる。代替的に、発現ベクターの各々は、適切な宿主細胞に導入されうる。陽性形質転換体は、抗体のポリペプチド鎖の発現を可能とする、適切な条件下で選択および培養されうる。２つの発現ベクターが、同じ宿主細胞に導入される場合、その中で産生される抗体は、宿主細胞または培養培地から回収されうる。必要な場合、ポリペプチド鎖は、宿主細胞または培養培地から回収され、次いで、抗体の形成を可能とするのに適切な条件下でインキュベートされうる。２つの発現ベクターが、異なる宿主細胞に導入される場合、これらの各々は、対応する宿主細胞または対応する培養培地から回収されうる。次いで、２つのポリペプチド鎖は、抗体の形成に適切な条件下でインキュベートされうる。

【0108】

標準的な分子生物学法は、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換体について選択し、宿主細胞を培養し、抗体を、培養培地から回収するのに使用される。例えば、一部の抗体は、プロテインＡカップリングマトリックスまたはプロテインＧカップリングマトリックスを伴うアフィニティークロマトグラフィーにより単離されうる。

【0109】

本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体の重鎖、軽鎖、またはこれらの両方をコードする核酸のうちのいずれか、このような核酸を含有するベクター（例えば、発現ベクター）；およびベクターを含む宿主細胞は、本開示の範囲内にある。

【0110】

このようにして調製された抗ガレクチン９抗体は、ガレクチン９の生物学的活性の軽減、改善、または中和が検出および／または測定される、当技術分野で公知の方法を使用して特徴付けられうる。例えば、一部の実施形態では、ＥＬＩＳＡ型アッセイが、デクチン１シグナル伝達またはＴＩＭ－３シグナル伝達の、ガレクチン９を介する阻害の、定性的測定または定量的測定に適する。

【0111】

抗ガレクチン９抗体の生体活性は、候補抗体を、デクチン１およびガレクチン９と共にインキュベートし、以下の特徴：（ａ）デクチン１とガレクチン９との結合、結合により媒介されるシグナル伝達の阻害；（ｂ）充実性腫瘍の任意の側面の阻止、改善、または処置；（ｃ）デクチン１活性化の遮断または低下；（ｄ）ガレクチン９の合成、産生、または放出の阻害（低減）のうちのいずれか１つまたは複数をモニタリングすることにより検証されうる。代替的に、上記で記載されたプロトコールを使用して、抗ガレクチン９抗体の生体活性を検証するのに、ＴＩＭ－３が使用されうる。代替的に、上記で記載されたプロトコールを使用して、抗ガレクチン９抗体の生体活性を検証するのに、ＣＤ２０６が使用されうる。

【0112】

一部の実施形態では、生体活性または有効性は、対象において、例えば、末梢および腫瘍内におけるＴ細胞比、Ｔ細胞の活性化を測定することにより、またはマクロファージ表現型解析により評価される。

【0113】

抗ガレクチン９抗体の生体活性を決定する、さらなるアッセイは、（従来の）ＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＣＤ４＋ Ｔ細胞の活性化の測定（ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて、例えば、炎症性サイトカインレベル、例えば、ＩＦＮガンマ、ＴＮＦアルファ、ＣＤ４４、ＩＣＯＳ、グランザイムＢ、パーフォリン、ＩＬ２（上方調節）；ＣＤ２６ＬおよびＩＬ－１０（下方調節）を測定することによる）；マクロファージの、例えば、Ｍ２表現型から、Ｍ１表現型へのリプログラミング（例えば、ＭＨＣＩＩの上昇、ＣＤ２０６の低減、ＴＮＦ－アルファおよびｉＮＯＳの上昇）の測定（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおける）を含むが、代替的に、ＡＤＣＣのレベルは、例えば、本明細書で記載される、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいても評価されうる。

【0114】

医薬組成物
本明細書で記載される、抗ガレクチン９抗体のほか、コード核酸または核酸セット、このような核酸を含むベクター、またはベクターを含む宿主細胞は、標的疾患の処置における使用のための医薬組成物を形成するように、医薬的に許容される担体（賦形剤）と混合されうる。「許容可能な」とは、担体は、組成物の有効成分と適合性であり（好ましくは、有効成分を安定化させることが可能であり）、処置される対象に対して、有害ではないことを意味する。医薬的に許容される賦形剤（担体）は、当技術分野で周知の緩衝液を含む。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、２０版（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ａｒｅｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ編を参照されたい。

【0115】

本方法で使用される医薬組成物は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態にある、医薬的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤を含みうる（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、２０版（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ａｒｅｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ編）。許容可能な担体、賦形剤、または安定化剤は、一般に、使用される投与量および濃度で、レシピエントに対して、非毒性であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む、抗酸化剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノールアルコール、ブチルアルコール、またはベンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルチノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；単糖、二糖、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストランを含む、他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；ならびに金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。一部の例では、本明細書で記載される医薬組成物は、Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９８５）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８２巻：３６８８；Ｈｗａｎｇら（１９８０）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７巻：４０３０；ならびに米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号において記載されている方法など、当技術分野で公知の方法により調製されうる、抗体（またはコード核酸）を含有するリポソームを含む。循環時間が増強されたリポソームについては、米国特許第５，０１３，５５６号において開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を伴う逆相蒸発法により作出されうる。所望の直径を伴うリポソームをもたらすように、リポソームは、規定された小孔径のフィルターを通して押し出れる。

【0116】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体またはコード核酸（複数可）は、例えば、コアセルベーション法により、または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）内、またはマクロエマルジョン中の、ヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセル内またはゼラチンマイクロカプセル内およびポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル内に封入される。当技術分野では、このような技法について公知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）を参照されたい。

【0117】

他の例では、本明細書で記載される医薬組成物は、持続放出フォーマットで製剤化されうる。適切な持続放出調製物の例は、抗体を含有する、固体の疎水性ポリマーによる半透性マトリックスであって、成型品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態にあるマトリックスを含む。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸と７－エチル－Ｌ－グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーと、酢酸ロイプロリドとから構成される注射用マイクロスフェア）などの分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、イソ酪酸酢酸スクロース、およびポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。

【0118】

ｉｎ ｖｉｖｏにおける投与のために使用される医薬組成物は、滅菌でなければならない。これは、例えば、滅菌濾過膜を介する濾過により、たやすく達せられる。治療用抗体組成物は、一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、静脈内注射用溶液バッグ、または皮下注射用注射針で穿刺可能な止栓を有するバイアルに入れられる。

【0119】

本明細書で記載される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、もしくは直腸内投与、または吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁液、坐剤など、単位用量の剤形でありうる。

【0120】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分は、本発明の化合物、または非毒性で医薬的に許容されるその塩の均一な化合物を含有する、固体の前製剤組成物を形成するように、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、またはガムなど、従来の錠剤成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合され得る。これらの前製剤組成物を、均一であると称する場合、組成物が、錠剤、丸剤、カプセルなど、有効な単位剤形に、たやすく細分され得るように、有効成分が、組成物全体にわたり、一様に分散していることが意図される。次いで、この固体前製剤組成物が、本発明の有効成分０．１～約５００ｍｇを含有する、上記で記載した種類の単位剤形に、細分される。新規の組成物の錠剤または丸剤は、作用の延長の利点を有する剤形をもたらすように、コーティイングされる場合もあり、他の形で複合化される場合もある。例えば、錠剤または丸剤は、後者が、前者を包み込む形態にある、内部投与成分および外部投与成分を含み得る。２つの成分は、胃内の崩壊に抵抗し、内部成分が、無傷のまま、十二指腸に通過するか、または放出を遅らせることを可能とするのに用いられる、腸溶性層で隔てられる場合がある。このような腸溶性層またはコーティングには、多数のポリマー酸、およびポリマー酸の、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との化合物を含む、様々な材料が使用されうる。適切な表面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）は、特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、４０、６０、８０、または８５）、および他のソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０、８０、または８５）などの非イオン性薬剤を含む。表面活性剤を伴う組成物は、０．０５～５％の間の表面活性剤を含むと好都合であり、０．１～２．５％の間でありうる。必要な場合は、他の成分、例えば、マンニトールまたは他の医薬的に許容される媒体も添加されうることが察知される。

【0121】

適切なエマルジョンは、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）、およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）など、市販の脂肪エマルジョンを使用して調製され得る。有効成分は、あらかじめ混合されたエマルジョン組成物中に溶解する場合もあり、代替的に、油（例えば、ダイズ油、ヒマワリ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、またはアーモンド油）中に溶解する場合もあり、リン脂質（例えば、鶏卵リン脂質、ダイズリン脂質、またはダイズレシチン）および水と混合すると、エマルジョンが形成され得る。エマルジョンの毒性を調整するように、他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコースも添加され得ることが察知される。適切なエマルジョンは、典型的に、最大で、２０％、例えば、５～２０％の間の油を含有する。脂肪エマルジョンは、０．１～１．０．ｉｍ、特に、０．１～０．５．ｉｍの間の脂肪液滴を含むことが可能であり、５．５～８．０の範囲のｐＨを有し得る。

【0122】

エマルジョン組成物は、抗体を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（ダイズ油、鶏卵リン脂質、グリセロール、および水）と混合することにより調製されるエマルジョン組成物でありうる。

【0123】

吸入または吹送のための医薬組成物は、医薬的に許容される、水性溶媒中もしくは有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはこれらの化合物、および粉末を含む。液体組成物または固体組成物は、上記で明示された、医薬的に許容される、適切な賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局所効果または全身効果のための、経口経路または経鼻呼吸器経路投与される。

【0124】

滅菌であることが好ましい、医薬的に許容される溶媒中の組成物は、ガスの使用により噴霧されうる。噴霧溶液は、噴霧化デバイスから直接吸入される場合もあり、噴霧化デバイスが、顔用マスク、テント、または間欠的陽圧型吸入機に取り付けられる場合もある。溶液組成物、懸濁液組成物、または粉末組成物は、好ましくは、製剤を、適切な方式で送達するデバイスから、経口投与される場合もあり、経鼻投与される場合もある。

【0125】

組合せがん治療
本開示は、ゲムシタビンおよび／またはパクリタキセル（例えば、アブラキサン（登録商標））などの１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて、抗ガレクチン抗体のうちのいずれか、例えばＧ９．２－１７（例えば、Ｇ９．２－１７（ＩｇＧ４））を使用して、ＰＤＡＣ、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、または胆管癌（ＣＡＡ）などの充実性腫瘍を処置するための方法を提供する。

【0126】

理論に束縛されずに述べると、それらのデクチン１に対する阻害を介する、抗ガレクチン９抗体は、例えば、ＣＤ４＋ Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋ Ｔ細胞を活性化させることによる、例えば、腫瘍微小環境に浸潤したγδＴ細胞の活性の阻害、および／または腫瘍細胞に対する免疫監視の増強を介して、腫瘍細胞に対する免疫応答をリプログラミングしうることが考えられる。したがって、抗ガレクチン９抗体と、本明細書に記載されるものなどの１つまたは複数の化学療法剤とを組み合わせて使用すれば、抗腫瘍効能を、顕著に増強することが予測されるであろう。

【0127】

膵管腺癌（ＰＤＡ）は、長期生存者が少数である、壊滅的な疾患である（Ｙａｄａｖら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１３、１４４巻、１２５２～１２６１）。発がん性炎症の併発の非存在下の、突然変異単独では、腫瘍形成に不十分であるので、ＰＤＡの進行では、炎症が最重要である（Ｇｕｅｒｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２００７、１１巻、２９１～３０２）。ＰＤＡでは、自然免疫と、獲得免疫とが、協同作用して、腫瘍の進行を促進する。特に、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）内の、特異的な自然免疫のサブセットは、獲得免疫エフェクター細胞を、腫瘍許容性の表現型に教育する傾向がある。Ｍ２分極腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）および骨髄樹状細胞（ＤＣ）を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）集団は、腫瘍保護性Ｔｈ１細胞を支援する、免疫抑制性Ｔｈ２細胞の発生を誘導する（Ｏｃｈｉら、Ｊ ｏｆ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．、２０１２、２０９巻、１６７１～１６８７；Ｚｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１４、７４巻、５０５７～５０６９）。同様に、骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）は、ＰＤＡ内の、抗腫瘍ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の応答を失効化させ、転移性の進行を促進することが示されている（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、Ｊ Ｌｅｕｋ Ｂｉｏｌ．、２０１０、８７巻、７１３～７２５；Ｐｙｌａｙｅｖａ－Ｇｕｐｔａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２０１２、２１巻、８３６～８４７；Ｂａｙｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２０１２、２１巻、８２２～８３５）。

【0128】

大腸がん、結腸がん、または直腸がんとしてもまた公知の結腸直腸がん（ＣＲＣ）は、結腸および直腸に影響を及ぼす、任意のがんである。ＣＲＣは、腫瘍細胞の遺伝子変更により駆動され、腫瘍－宿主間相互作用によってもまた影響されることが公知である。近年の報告は、ＣＲＣ内のある特定のＴリンパ球亜集団の密度と、ＣＲＣにおける好適な臨床転帰との直接的な相関を裏付けることから、ＣＲＣの腫瘍進行の抑制における、Ｔ細胞媒介性免疫の主要な役割を裏書きしている。

【0129】

肝細胞癌（ＨＣＣ）は、原発肝がんのうちの、最も一般的な種類である。肝細胞癌は、Ｂ型肝炎感染またはＣ型肝炎感染により引き起こされる肝硬変などの慢性肝疾患を伴う人々において、最も高頻度で生じる。ＨＣＣは、通例、慢性ウイルス感染に起因して、広範なリンパ球浸潤を伴う、硬変肝を伴う。多くの研究は、腫瘍浸潤エフェクターＣＤ８＋ Ｔ細胞、およびヘルパーＴ１７（Ｔｈ１７）細胞が、手術に対する腫瘍反応の後における生存の改善と相関することを裏付けている。しかし、腫瘍浸潤エフェクターＴ細胞は、腫瘍の増殖および転移のコントロールに成功していない（Ｐａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、２００９；５８巻：８７７～８８６）。

【0130】

胆管癌は、胆管に発するがんの群である。胆管癌は、一般に、肝臓との関連における、その位置により分類される。例えば、胆管癌の全症例のうちの１０％未満を構成する、肝内胆管癌は、肝臓内の細胆管に発する。別の例では、胆管癌症例の過半数を構成する、肝門部胆管癌（クラッキン腫瘍としてもまた公知である）は、２つの主要な胆管が合流し、肝臓を離れる、肝門に発する。他の胆管癌は、肝臓外の胆管に始まる、遠位胆管癌として分類される。

【0131】

一部の態様では、本開示は、本明細書で開示されるものなどの充実性腫瘍を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、充実性腫瘍と関連する１つまたは複数の症状を軽減するか、改善するか、または消失させる方法を提供する。本明細書で開示される処置方法は、Ｇ９．２－１７などの抗Ｇａｌ９抗体と１つまたは複数の化学療法剤との組合せ治療を伴う。一部の例では、有効量の抗Ｇａｌ９抗体が、充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡＣ）を有する対象に施され、ここで、対象は、１つまたは複数の化学療法剤を伴う処置が進行している。一部の例では、有効量の１つまたは複数の化学療法剤が充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡＣ）を有する対象に施され、ここで、対象は、抗Ｇａｌ９抗体を伴う処置が進行している。他の例では、有効量の抗Ｇａｌ９抗体および有効量の１つまたは複数の化学療法剤が対象に、併用してまたは逐次的に、施される。

【0132】

一部の実施形態では、本開示の方法は、抗腫瘍活性を、処置前のレベル、または対照の対象におけるレベルと比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはこれを超えて増大させる（例えば、時間経過にわたり、細胞の増殖、腫瘍の増殖、腫瘍の体積、および／もしくは腫瘍量（ｂｕｒｄｅｎまたはｌｏａｄ）を低減するか、または転移性病変の数を低減する）。一部の実施形態では、軽減は、医薬組成物の投与の前の対象における、細胞の増殖、腫瘍の増殖、および／または腫瘍の体積と、医薬組成物の投与の後におけるこれらの量とを比較することにより測定される。一部の実施形態では、対象におけるがんを処置または改善する方法は、がんの１つまたは複数の症状が、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはこれを超えて改善されることを可能とする。一部の実施形態では、医薬組成物の投与前、投与時、および投与後に、対象におけるがん性細胞および／またはバイオマーカーは、組織または臓器に由来する、血液、血清、血漿、尿、腹水、および／または生検などの生物学的試料中で測定される。一部の実施形態では、方法は、対象における腫瘍体積、サイズ、腫瘍量（ｌｏａｄまたはｂｕｒｄｅｎ）を、検出不能なサイズ、または処置前における、対象の腫瘍体積、サイズ、腫瘍量（ｌｏａｄまたはｂｕｒｄｅｎ）の約１％、２％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、もしくは９０％未満に低減する、本発明の組成物の投与を含む。他の実施形態では、方法は、対象における細胞増殖速度または腫瘍増殖速度を、検出不能な速度、または処置前における速度の約１％、２％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、もしくは９０％未満に低減する、本発明の組成物の投与を含む。他の実施形態では、方法は、対象における転移性病変の発生、または数もしくはサイズを、検出不能な比率、または処置前における比率の約１％、２％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、もしくは９０％未満に低減する、本発明の組成物の投与を含む。

【0133】

「約」または「およそ」という用語は、当業者により決定される、特定の値についての、許容可能な誤差範囲内であって、値がどのようにして測定または決定されるのか、すなわち、測定系の限界に、部分的に依存する誤差範囲内を意味する。例えば、「約」は、当技術分野における慣行に従い、許容可能な標準偏差の範囲内を意味しうる。代替的に、「約」は、所与の値の、最大で±２０％、例えば、最大で±１０％、より好ましくは、最大で±５％であり、さらにより好ましくは、最大で±１％の範囲も意味しうる。代替的に、特に、生物学的系または生物学的過程に関して、「約」という用語は、値の桁数内、好ましくは２倍以内も意味しうる。特定の値が、本出願および特許請求の範囲において記載される場合、そうでないことが言明されない限りにおいて、「約」という用語は、特定の値について、許容可能な誤差範囲内を含意し、この文脈では、許容可能な誤差範囲内を意味する。

【0134】

本明細書で使用される「～を処置すること」という用語は、１つまたは複数の活性薬剤を含む組成物の、標的疾患もしくは標的障害、疾患／障害の症状、または疾患／障害に対する素因を有する対象への、障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害に対する素因を治癒させるか、治すか、緩和するか、和らげるか、変更するか、修復するか、改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）か、改善する（ｉｍｐｒｏｖｅ）か、またはこれに影響を及ぼすことを目的とする適用または投与を指す。

【0135】

標的疾患／障害を緩和することは、疾患の発症もしくは進行を遅延させること、または疾患の重症度を軽減すること、または生存を延長することを含む。疾患を緩和することは必ずしも、治癒結果を要求しない。本明細書で使用される、標的疾患または標的障害の発症「を遅延させること」とは、疾患の進行を延期し、妨害し、緩徐化し、遅らせ、妨げ、安定化させ、かつ／または先送りすることを意味する。この遅延は、処置される疾患および／または個体の履歴に応じて、時間の長さが変動する場合がある。疾患の発症「を遅延させる」か、もしくは緩和するか、または疾患の発病を遅延させる方法とは、所与の時間枠内における、疾患の１つ以上の症状の発症の可能性を、方法を使用しない場合と比較して低減し、かつ／または所与の時間枠内における、症状の程度を、方法を使用しない場合と比較して軽減する方法である。このような比較は、典型的に、統計学的に有意な結果をもたらすのに十分な、多数の対象を使用する臨床研究に基づく。

【0136】

疾患の「発症」または「進行」とは、疾患の初期発現および／またはその後の進行を意味する。疾患の発症は、検出可能な場合があり、当技術分野において周知の、標準的な臨床的技法を使用して評価されうる。しかし、発症とはまた、検出不能でありうる進行も指す。本開示の目的で、発症または進行とは、症状の生物学的経過を指す。「発症」は、発生、再発、および発病を含む。本明細書で使用される、標的疾患または標的障害の「発病」または「発生」は、初期発病および／または再発を含む。

【0137】

一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体、例えば、そのＩｇＧ４形態などのＧ９．２－１７は、処置を必要とする対象に、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、腫瘍内の免疫抑制性免疫細胞内の、ガレクチン９（および／またはデクチン１もしくはＴＩＭ－３もしくはＣＤ２０６）の活性を、少なくとも２０％（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはこれを超えて）阻害するのに十分な量で投与される。他の実施形態では、本明細書で記載される抗体、例えば、Ｇ９．２－１７は、腫瘍内の免疫抑制性免疫細胞内の、ガレクチン９（および／またはデクチン１もしくはＴＩＭ－３もしくはＣＤ２０６）の活性レベルを、少なくとも２０％（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはこれを超えて）（処置前のレベル、または対照の対象におけるレベルと比較して）低減するのに有効な量で投与される。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体、例えば、Ｇ９．２－１７は、処置を必要とする対象に、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＴＡＭ内のＭ１様プログラミングを、少なくとも２０％（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはこれを超えて）（処置前のレベル、または対照の対象におけるレベルと比較して）促進するのに十分な量で投与される。

【0138】

処置される疾患の種類、または疾患の部位に応じて、医薬組成物を、対象に投与するのに、医学技術分野の当業者に公知である、従来の方法が使用され得る。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、対象に、静脈内注入により投与され得る。

【0139】

注射用組成物は、植物油、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノールおよびポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）など、多様な担体を含有し得る。静脈内注射のために、抗体および生理学的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤が注入される点滴法により、抗体が投与され得る。生理学的に許容される賦形剤は、例えば、５％のテキストロース、０．９％の生理食塩液、リンゲル液、または他の適切な賦形剤を含みうる。筋内調製物、例えば、抗体の適切な可溶性塩形態の滅菌製剤は、注射用水、０．９％の生理食塩液、または５％のグルコース溶液などの医薬賦形剤中で溶解させる場合があり、これらにより投与され得る。

【0140】

一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体が、１つまたは複数の化学療法剤と併用して投与される方法が提供される。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、１つまたは複数の化学療法剤の前または後に投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の化学療法剤は、全身投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の化学療法剤は、局所投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の化学療法剤は、静脈内投与により、例えば、ボーラスとして、またはある時間にわたる連続注入により、筋内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、皮下経路、動脈内経路、関節内経路、滑膜内経路、髄腔内経路、腫瘍内経路、経口経路、吸入経路、または外用経路により投与される。一実施形態では、１つまたは複数の化学療法剤は、対象に、静脈内注入により投与される。

【0141】

有効量の、本明細書で記載される医薬組成物は、全身経路または局所経路である、適切な経路を介する処置を必要とする対象（例えば、ヒト）に投与されうる。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、静脈内投与により、例えば、ボーラスとして、またはある時間にわたる連続注入により、筋内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、皮下経路、動脈内経路、関節内経路、滑膜内経路、髄腔内経路、腫瘍内経路、経口経路、吸入経路、または外用経路により投与される。一実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、対象に、静脈内注入により投与される。ジェット噴霧器超音波噴霧器を含む、液体製剤のための市販の噴霧器が、投与に有用である。液体製剤は、直接噴霧される場合があり、凍結乾燥粉末は、再構成の後で噴霧されうる。代替的に、本明細書で記載される抗体は、フルオロカーボン製剤および用量計量型吸入器を使用して、エアゾール化される場合もあり、凍結乾燥粉末および微粉化粉末として吸入される場合もある。

【0142】

本明細書で使用される「有効量」とは、単独で、または１もしくは複数の他の活性薬剤と組み合わせて、対象に治療効果を付与するのに要求される、各活性薬剤の量を指す。一部の実施形態では、治療効果は、ガレクチン９の活性および／または量／発現の低減、デクチン１シグナル伝達の低減、デクチン１シグナル伝達の低減、デクチン１シグナル伝達の低減、または腫瘍微小環境内の抗腫瘍免疫応答の上昇である。抗腫瘍応答の上昇の非限定例は、エフェクターＴ細胞の活性化レベルの上昇、またはＴＡＭの、Ｍ２表現型から、Ｍ１表現型への切替えを含む。場合によって、抗腫瘍応答は、ＡＤＣＣ応答の上昇を含む。ある量の抗体が、治療効果を達成したのかどうかの決定は、当業者に明らかであろう。当業者により認識されている通り、有効量は、処置される特定の状態、状態の重症度、個々の患者のパラメータであって、医療従事者の知見および専門知識の範囲内にある、年齢、健康状態、体格、性別、および体重、処置の持続期間、併用療法（存在する場合）の性格、具体的な投与経路などの因子を含むパラメータに応じて変化する。これらの因子は、当業者に周知であり、規定の実験だけで対処されうる。個々の成分またはそれらの組合せの最大用量、すなわち、穏当な医学的判断に従う、安全最高用量が使用されることが一般に好ましい。

【0143】

半減期など、経験的な検討項目は一般に、投与量の決定に寄与する。例えば、一部の場合には、抗体の半減期を延長し、抗体が宿主の免疫系に攻撃されることを防止するように、ヒト化抗体または完全ヒト抗体など、ヒト免疫系に適合性の抗体が使用され得る。投与頻度は、治療の経過にわたり決定および調整される場合があり、一般に、標的疾患／障害の処置、および／または抑制、および／または改善、および／または遅延に基づくが必ずしもそうではない。代替的に、抗体の持続的連続放出製剤が適切であり得る。当技術分野では、持続放出を達成するための、多様な製剤およびデバイスが公知である。

【0144】

一例では、本明細書で記載される抗体の投与量は、抗体の１回または複数回の投与を施された個体において、経験的に決定される。個体は、アンタゴニストの漸増投与量を施される。アンタゴニストの有効性を評価するために、疾患／障害の指標が追跡され得る。

【0145】

本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体のうちのいずれかは、本明細書で記載される方法のうちのいずれかにおいて使用され得る。一部の実施形態では、抗ガレクチン９抗体は、Ｇ９．２－１７である。Ｇ９．２－１７抗体は、本明細書で開示されるＩｇＧ４分子（Ｇ９．２－１７（ＩｇＧ４））であり得る。具体例では、本明細書で使用される抗ガレクチン９抗体（Ｇ９．２－１７）は、配列番号１９の重鎖および配列番号１５の軽鎖を有する。抗Ｇａｌ９抗体は、本明細書で開示されるように製剤化されえ、処置を必要とする対象に適切な経路、例えば、静脈内注入を介して施され得る。

【0146】

一部の場合に、本明細書で開示される抗ガレクチン９抗体（例えば、Ｇ９．２－１７）は、対象に、適切な用量、例えば、約０．５～約３２ｍｇ／ｋｇで投与されうる。例は、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは３２ｍｇ／ｋｇ）、またはこれらの範囲内の、任意の増分を含む。一部の実施形態では、抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこれらの範囲内の、任意の増分で、投与される。

【0147】

一部の実施形態では、ガレクチン９抗体は、２ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ガレクチン９抗体は、４ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ガレクチン９抗体は、８ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ガレクチン９抗体は、１２ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ガレクチン９抗体は、１６ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の場合に、抗ガレクチン９抗体の複数回投与は、対象に、適切な間隔またはサイクルで、例えば、毎週１回、２～４週間ごと（例えば、２、３、または４週間ごと）に１回実施され得る。処置は、適切な期間、例えば、最長で３カ月後まで、最長で６カ月後まで、もしくは最長で１２カ月後まで、または最長で２４カ月後までまたはこれを超える期間、持続し得る。

【0148】

一部の例では、抗ガレクチン９抗体は、本明細書で開示される充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡ）を有するヒト患者に、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間ごとに１回、静脈内注入を介して投与される。他の例では、抗ガレクチン９抗体は、標的である充実性腫瘍を有するヒト患者に、静脈内注入を介して、約１５ｍｇ／ｋｇ、２週間ごとに１回の用量で投与される。

【0149】

一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体（例えば、ＩｇＧ４形態でのＧ９．２－１７）約２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇが、処置を必要とする対象に２週間ごとに１回、施されうる。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体（例えば、本明細書で開示されるＩｇＧ４形態でのＧ９．２－１７、配列番号１９の重鎖および配列番号１５の軽鎖を有する）は、対象に、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはこの中の任意の増分で、２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。

【0150】

一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体（例えば、本明細書で開示されるＩｇＧ４形態でのＧ９．２－１７、配列番号１９の重鎖および配列番号１５の軽鎖を有する）は、対象に約２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約８ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される。

【0151】

一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体（例えば、本明細書で開示されるＩｇＧ４形態でのＧ９．２－１７、配列番号１９の重鎖および配列番号１５の軽鎖を有する）は、対象に、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこの中の任意の増分で、週に１回、静脈内注射により投与される。

【0152】

一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体（例えば、本明細書で開示されるＩｇＧ４形態でのＧ９．２－１７、配列番号１９の重鎖および配列番号１５の軽鎖を有する）は、対象に、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこれらの範囲内の、任意の増分で、またはこれらの範囲内の、任意の増分で、週に１回、静脈内注射により投与される。

【0153】

一部の例では、抗Ｇａｌ９抗体（例えば、本明細書で開示されるＩｇＧ４形態でのＧ９．２－１７、配列番号１９の重鎖および配列番号１５の軽鎖を有する）は、対象に、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはこの中の任意の増分で、週に１回、静脈内注射により投与される。

【0154】

具体的な実施形態では、間隔またはサイクルは、１週間である。具体的な実施形態では、間隔またはサイクルは、２週間である。一部の実施形態では、レジメンは、２週間ごとに１回、１サイクルにわたるか、２週間ごとに１回、２サイクルにわたるか、２週間ごとに１回、３サイクルにわたるか、２週間ごとに１回、４サイクルにわたるか、または２週間ごとに１回、４サイクルを超える。一部の実施形態では、処置は、２週間ごとに１回１～３カ月間にわたるか、２週間ごとに１回３～６カ月間にわたるか、２週間ごとに１回６～１２カ月間にわたるか、もしくは２週間ごとに１回１２～２４カ月間にわたるか、またはこれを超える期間にわたる。

【0155】

具体的な実施形態では、間隔またはサイクルは、３週間である。一部の実施形態では、レジメンは、３週間ごとに１回、１サイクルにわたるか、３週間ごとに１回、２サイクルにわたるか、３週間ごとに１回、３サイクルにわたるか、３週間ごとに１回、４サイクルにわたるか、または３週間ごとに１回、４サイクルを超える。一部の実施形態では、処置は、３週間ごとに１回１～３カ月間にわたるか、３週間ごとに１回３～６カ月間にわたるか、３週間ごとに１回６～１２カ月間にわたるか、もしくは３週間ごとに１回１２～２４カ月間にわたるか、またはこれを超える期間にわたる。

【0156】

具体的な実施形態では、間隔またはサイクルは、４週間またはこれを超える期間である。一部の実施形態では、レジメンは、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、１サイクルにわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、２サイクルにわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、３サイクルにわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、４サイクルにわたるか、または４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、４サイクルを超えるサイクルにわたる。一部の実施形態では、処置は、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、１～３カ月間にわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、３～６カ月間にわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、６～１２カ月間にわたるか、または４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、１２～２４カ月間にわたるか、もしくはこれを超える期間にわたる。一部の実施形態では、処置は、多様な時点、例えば、２週間後、３週間後、４週間後、または４週間を超える期間後の組合せにおける処置の組合せである。一部の実施形態では、処置間隔は、処置に対する患者の応答に従い調整される。一部の実施形態では、投与量（複数可）は、処置に対する患者の応答に従い調整される。一部の実施形態では、投与量は、処置間隔間で変更される。一部の実施形態では、処置は、一時的に、停止される場合がある。一部の実施形態では、抗ガレクチン９治療は、一時的に、停止される。一部の実施形態では、化学療法は、一時的に、停止される。一部の実施形態では、両方が、一時的に、停止される。これらの実施形態のうちのうちのいずれかでは、抗Ｇａｌ９抗体は、本明細書で開示されるＩｇＧ４形態でのＧ９．２－１７であり得、配列番号１９の重鎖および配列番号１５の軽鎖を有する。

【0157】

１つまたは複数の化学療法剤は、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、またはこれらの組合せを含みうる。代謝拮抗剤には、例えば、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）ならびにヌクレオチドアナログ、例えば、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５－フルオロウラシル、フォクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば、６－メルカプトプリンおよび６－チオグアニン）、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビンおよびペントスタチン）が含まれる。

【0158】

一部の例では、本明細書で開示される方法で使用される代謝拮抗剤はゲムシタビンであり、これは静脈内注入により施されうる。対象に施されるゲムシタビンの量は、身長と体重、全体的な健康または他の健康上の問題、および処置されるがんの種類を含めて、多くの要因に依存するが、これらは、アメリカ食品医薬品局によって提供されるガイダンス（例えば、承認されたゲムシタビン製品の薬物ラベルを参照されたい）に従う医師の知識の範囲内であろう。一部の例では、対象は、ゲムシタビンを静脈内注入により１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で任意選択で３０分間にわたり毎週１回、最長で７週間にわたり投与されうるが、これに続いて処置から１週間の休薬期間がある。その後のサイクルは、４週間のうちの連続３週間にわたり、毎週１回の注入で構成されうる。１つまたは複数の有害作用が生じる場合、ゲムシタビンの用量は低減される場合もあり、または処置は中断される場合がある。ゲムシタビン処置に関連する有害作用を管理するためのより詳細は、下記の実施例２に提供する。

【0159】

微小管阻害剤は、細胞の微小管の形成を阻害し、それにより細胞増殖を遮断する化合物のクラスである。一部の例では、微小管阻害剤とは、微小管の重合を促進する安定剤である。例としては、タキサンおよびエポチロンが挙げられる。他の例では、微小管阻害剤は、微小管の解重合を促進する不安定化剤である。例としては、ビンカアルカロイドが挙げられる。一部の例では、本明細書で開示される方法で使用される微小管阻害剤は、パクリタキセルである。一部の場合に、パクリタキセルは遊離形態である。他の場合では、パクリタキセルは、タンパク質、例えば、アルブミンにコンジュゲートしている。具体例では、パクリタキセルはアブラキサン（登録商標）であり、これはナノ粒子アルブミンコンジュゲートパクリタキセルである。

【0160】

対象に施されるパクリタキセル、例えば、ｎａｂ－パクリタキセルなどのタンパク質結合パクリタキセルの量は、身長と体重、全体的な健康または他の健康上の問題、および処置されるがんの種類を含めて、多くの要因に依存するが、これらは、アメリカ食品医薬品局によって提供されるガイダンス（例えば、承認されたパクリタキセル製品の薬物ラベルを参照されたい）に従う医師の知識の範囲内であろう。例えば、ナノ粒子アルブミンコンジュゲートパクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル、例えばアブラキサン（登録商標））の場合、これは、対象に静脈内注射により２６０ｍｇ／ｍ^２で３０分間にわたり３週間ごとに施されうる。重度の有害作用（例えば好中球減少症や重度の感覚神経障害）が観察される場合は、パクリタキセルの用量は低減される場合もある。一部の場合に、ｎａｂ－パクリタキセルの用量は１８０ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。抗Ｇａｌ９抗体と組み合わせた場合、パクリタキセルの用量は１２５ｍｇ／ｍ^２でありうる。必要に応じて、パクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。パクリタキセルに関連する有害作用を管理するためのより詳細は、下記の実施例２に提供する。

【0161】

いくつかの具体例では、抗Ｇａｌ９抗体（例えば、ＩｇＧ４形態でのＧ９．２－１７）、ゲムシタビン、およびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミンコンジュゲートパクリタキセルまたはアブラキサン（登録商標））は、処置を必要とする対象に、下記の実施例２で提供される処置レジメンおよび投与スケジュールに従って、投与されうる。例えば、処置は、２８日からそれぞれなる１つまたは複数のサイクルを含みうる。各サイクルでは、抗Ｇａｌ９抗体（例えば、Ｇ９．２－１７（ＩｇＧ４））は、対象（例えば、ＰＤＡＣを有するヒト患者）に、約２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｍｇ（例えば、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量で、２週間ごとに１回（例えば、１日目および１５日目）、静脈内注入を介して施される。ゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、アブラキサン（登録商標）などのタンパク質結合パクリタキセル）は、ＦＤＡにより承認の通りに予定された投与量および投与を使用して、対象に、毎週１回、３週間にわたり投与されうるが、これに続いて、処置無しの１週間がある（例えば、２８日サイクルのうちの１日目、８日目、および１５日目に）。例えば、ゲムシタビンは、対象に各サイクルで１０００ｍｇ／ｍ^２で毎週１回静脈内注射を介して施されえ、パクリタキセルは、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で毎週１回施されうる。必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、パクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0162】

一部の実施形態では、本明細書で記載される充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡ）を処置するための方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３２ｍｇ／ｋｇの用量で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、ゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は対象に１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の例では、パクリタキセルは、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。一部の例では、ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、パクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0163】

一部の実施形態では、本明細書で記載される充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡ）を処置するための方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、または約２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、または約３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、ゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は対象に１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の例では、パクリタキセルは、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。一部の例では、ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、パクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0164】

一部の実施形態では、本明細書で記載される充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡ）を処置するための方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこれらの範囲内の、任意の増分で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、 ゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は対象に１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の例では、パクリタキセルは、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。一部の例では、ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、パクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0165】

一部の実施形態では、本明細書で記載される充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡ）を処置するための方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、ゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は対象に１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の例では、パクリタキセルは、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。一部の例では、ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、パクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0166】

一部の実施形態では、本明細書で記載される充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡ）を処置するための方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはこの中の任意の増分で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、ゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は対象に１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の例では、パクリタキセルは、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。一部の例では、ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）の用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0167】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこの中の任意の増分で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0168】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこの中の任意の増分で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0169】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこの中の任意の増分で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0170】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはこの中の任意の増分で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0171】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約２ｍｇ／ｋｇの用量で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0172】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約４ｍｇ／ｋｇの用量で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0173】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約８ｍｇ／ｋｇの用量で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0174】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約１２ｍｇ／ｋｇの用量で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0175】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約１６ｍｇ／ｋｇの用量で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0176】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に約３２ｍｇ／ｋｇの用量で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0177】

上記の投与方法の実施形態のうちのうちのいずれかでは、必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もあり、代替的に、または加えて、パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）の用量は、１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0178】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこの中の任意の増分で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に８００ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、または１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１００ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２または１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0179】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこれらの範囲内の、任意の増分で、またはこれらの範囲内の、任意の増分で、またはこの中の任意の増分で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に８００ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、または１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１００ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２または１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0180】

一部の実施形態では、方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、
（１）抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはこの中の任意の増分で、１日目および１５日目に（すなわち、２週間ごとに１回（ｑ２ｗ））、静脈内注入を介して投与され、
（２）ゲムシタビンは、対象に８００ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、または１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与され（例えば、静脈内注射）、
（３）パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１００ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２または１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目、８日目、および１５日目に静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。

【0181】

上記の投与方法のうちのいずれかでは、処置サイクルは１２～２４カ月の期間にわたって持続することができる。

【0182】

本明細書で記載される方法実施形態のうちのいずれかにおいて、抗ガレクチン９抗体は、（単独でまたは１つもしくは複数の化学療法剤、例えば、ゲミシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルと組み合わせて、例えば、本明細書で記載される用量で）週に１回、２週間ごとに１回、１サイクルにわたるか、２週間ごとに１回、２サイクルにわたるか、２週間ごとに１回、３サイクルにわたるか、２週間ごとに１回、４サイクルにわたるか、または２週間ごとに１回、４サイクルを超えるサイクルにわたり、投与され得る。一部の実施形態では、処置は、１～３カ月間、３～６カ月間、６～１２カ月間、１２～２４カ月間、またはこれを超える期間にわたる。一部の実施形態では、処置は、２週間ごとに１回１～３カ月間にわたるか、２週間ごとに１回３～６カ月間にわたるか、２週間ごとに１回６～１２カ月間にわたるか、もしくは２週間ごとに１回１２～２４カ月間にわたるか、またはこれを超える期間にわたる。

【0183】

一部の実施形態では、本明細書で記載される充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡ）を処置するための方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこの中の任意の増分で、１日目、７日目、１５日目および２１日目に（すなわち、毎週１回（ｑ１ｗ））、静脈内注入を介して投与され、ならびにゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の例では、パクリタキセルは、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。一部の例では、ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）の用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0184】

一部の実施形態では、本明細書で記載される充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡ）を処置するための方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ～２８ｍｇ／ｋｇ、もしくは２８ｍｇ／ｋｇ～３２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、もしくは３２ｍｇ／ｋｇ）の用量で、またはこれらの範囲内の、任意の増分で、またはこれらの範囲内の、任意の増分で、１日目、７日目、１５日目および２１日目に（すなわち、毎週１回（ｑ１ｗ））、静脈内注入を介して投与され、ならびにゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の例では、パクリタキセルは、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。一部の例では、ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）の用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0185】

一部の実施形態では、本明細書で記載される充実性腫瘍（例えば、ＰＤＡ）を処置するための方法は、２８日の１つまたは複数の処置サイクルを含み、ここで、抗Ｇａｌ９抗体は、対象に、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはこの中の任意の増分で、１日目、７日目、１５日目および２１日目に（すなわち、毎週１回（ｑ１ｗ））、静脈内注入を介して投与され、ならびにゲムシタビンおよびパクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は、対象に１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の例では、パクリタキセルは、対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。一部の例では、ゲムシタビンは、対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される（例えば、静脈内注射）。必要に応じて、ゲムシタビンの用量は８００ｍｇ／ｍ^２または６００ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。代替的に、または加えて、パクリタキセル（例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）の用量は１００ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２に低減される場合もある。

【0186】

一部の場合に、Ｇａｌ－９抗体処置は化学療法（例えば、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル）と併用で開始され得る。代替的に、Ｇａｌ－９抗体処置は、化学療法レジメン（例えば、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル）が既に開始された後に始めてもよい。一部の場合に、Ｇａｌ－９抗体処置が化学療法（例えば、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル）と併用で投与され、その後化学療法は中断される。一部の場合に、化学療法が停止される場合、抗Ｇａｌ－９抗体処置レジメンの投与は継続され得る。

【0187】

上記の実施形態のうちのいずれかでは、間隔またはサイクルは、毎週１回であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかでは、間隔またはサイクルは、２週間ごとに１回であり得る。一部の実施形態では、レジメンは、２週間ごとに１回、１サイクルにわたるか、２週間ごとに１回、２サイクルにわたるか、２週間ごとに１回、３サイクルにわたるか、２週間ごとに１回、４サイクルにわたるか、または２週間ごとに１回、４サイクルを超えるサイクルにわたり得る。一部の実施形態では、処置は、２週間ごとに１回１～３カ月間にわたるか、２週間ごとに１回３～６カ月間にわたるか、２週間ごとに１回６～１２カ月間にわたるか、もしくは２週間ごとに１回１２～２４カ月間にわたるか、またはこれを超える期間にわたり得る。

【0188】

上記の実施形態のうちのいずれかでは、間隔またはサイクルは、３週間でありうる。一部の実施形態では、レジメンは、３週間ごとに１回、１サイクルにわたるか、３週間ごとに１回、２サイクルにわたるか、３週間ごとに１回、３サイクルにわたるか、３週間ごとに１回、４サイクルにわたるか、または３週間ごとに１回、４サイクルを超えるサイクルにわたり得る。一部の実施形態では、処置は、３週間ごとに１回１～３カ月間にわたるか、３週間ごとに１回３～６カ月間にわたるか、３週間ごとに１回６～１２カ月間にわたるか、もしくは３週間ごとに１回１２～２４カ月間にわたるか、またはこれを超える期間にわたり得る。

【0189】

上記の実施形態のうちのいずれかでは、間隔またはサイクルは、４週間もしくはこれを超える期間であり得る。一部の実施形態では、レジメンは、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、１サイクルにわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、２サイクルにわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、３サイクルにわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、４サイクルにわたるか、または４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回、４サイクルを超えるサイクルにわたり得る。一部の実施形態では、処置は、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回１～３カ月間にわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回３～６カ月間にわたるか、４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回６～１２カ月間にわたるか、もしくは４週間もしくはこれを超える期間ごとに１回１２～２４カ月間にわたるか、またはこれを超える期間にわたり得る。一部の実施形態では、処置は、多様な時点、例えば、２週間後、３週間後、４週間後、または４週間を超える期間後の組合せにおける処置の組合せであり得る。一部の実施形態では、処置間隔は、処置に対する患者の応答に従い調整され得る。一部の実施形態では、投与量（複数可）は、処置に対する患者の応答に従い調整される。一部の実施形態では、投与量は、処置間隔間で変更される。一部の実施形態では、処置は、一時的に、停止する場合がある。一部の実施形態では、抗ガレクチン９治療は、一時的に、停止される。一部の実施形態では、化学療法は、一時的に、停止される。一部の実施形態では、両方が、一時的に、停止される。これらの実施形態のうちのうちのいずれかでは、抗Ｇａｌ９抗体は、本明細書で開示されるＩｇＧ４形態でのＧ９．２－１７であり得、配列番号１９の重鎖および配列番号１５の軽鎖を有する）。

【0190】

処置に対する応答はまた、血液中および腫瘍内の免疫表現型、サイトカインプロファイル（血清）、血液（血清または血漿）中の可溶性ガレクチン９レベル、免疫組織化学による、ガレクチン９の腫瘍組織（腫瘍細胞、間質細胞、免疫細胞）内の発現レベルおよび発現パターン、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）、ＰＤＬ－１発現（例えば、免疫組織化学による）、ミスマッチ修復状態、または疾患に関与性の腫瘍マーカー（例えば、３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後、または後の時点において測定される）のうちの１つまたは複数によっても特徴付けられうる。このような腫瘍マーカーの非限定例は、Ｃａ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、アルファフェトタンパク質を含む。これらのパラメータは、処置の開始前のベースラインレベルと比較される場合もあり、本明細書で記載される対照群と比較される場合もある。

【0191】

本明細書で開示される方法のうちのいずれかにおいて、対象は、処置前、処置時、および／または処置後に、以下の特徴：
（ａ）対象からの血液試料中の１つまたは複数の腫瘍マーカーであって、任意選択で、１つまたは複数の腫瘍マーカーがＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、および／またはアルファフェトプロテイン、ならびに他の任意の腫瘍型特異的腫瘍マーカーを含む、腫瘍マーカー；（ｂ）サイトカインプロファイル；および（ｃ）ガレクチン９血清／血漿レベル、ｄ）末梢血単核細胞免疫表現型解析、ｅ）腫瘍組織生検／切除標本多重免疫表現型解析、ｆ）腫瘍組織生検／切除標本ガレクチン９発現レベルおよびパターン、ｇ）その他の任意の免疫スコア試験、例えば：ＰＤＬ－１免疫組織化学、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）、腫瘍マイクロサテライト不安定性状態、ならびに例えば以下のパネル：Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ（登録商標）－ＨａｌｉｏＤｘ、ＩｍｍｕｎｏＳｅｑ－Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＴＩＳ、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒ（登録商標）遺伝子発現系で開発された、１８遺伝子シグネチャー、ＰａｎＣａｎｃｅｒ ＩＯ ３６０（商標）アッセイ（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）等のうちの１つまたは複数について検査されうる。ＰＤＡＣなどの標的腫瘍に特異的な他の適切なバイオマーカーも使用されうる。

【0192】

一部の実施形態では、Ｇａｌ－９抗体が化学療法、例えば、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルと共に投与される場合、本明細書で記載される方法は、血液中または腫瘍内における、免疫細胞および免疫細胞マーカーのレベルをモジュレートし得る。このような変化は、マルチプレックスのフローサイトメトリーおよびマルチプレックスの免疫組織化学など、当技術分野で公知の方法を使用して、患者の血液試料中および組織試料中で測定され得る。例えば、処置開始前のベースライン、および処置期間中の多様な時点において、ＰＢＭＣの免疫表現型マーカーおよび免疫機能マーカーについてのパネルが評価され得る。表Ａは、これらの評価法に有用なマーカーの非限定例を列挙する。フローサイトメトリー（ＦＣ）は、細胞の表現型および機能について解析する、えり抜きの技術を有する、迅速、かつ、高度に有益な方法であり、免疫表現型のモニタリングにおいて卓越している。ＦＣは、血液など、複雑な化合物中の希少なサブセットを含む、多くの細胞のサブセットの特徴付けを可能とし、大量のデータを得るのに迅速な方法を表す。ＦＣの利点は、高速、高感度、および高特異度である。免疫細胞亜型について解析し、分類するのに、標準化された抗体パネルおよび手順が使用されうる。マルチプレックスＩＨＣは、腫瘍免疫コンテキストについて、免疫サブセットの数および位置の両方において記載する、目的の定量データをもたらす、強力なツール探索であり、単一の組織切片上で、複数のマーカーが評価されることを可能とする。コンピュータアルゴリズムは、発色型ＩＨＣ法と、デジタル病理学法による染色とを組み合わせて、患者生検についての全スライド画像から、ＩＨＣベースのバイオマーカー含量を定量するのに使用され得る。

【0193】

【表5】

【0194】

したがって、一部の実施形態では、本明細書で記載される方法は、抗ｇａｌ９抗体が化学療法と組み合わせて投与される場合、表Ａにおけるものなどの免疫活性化マーカーをモジュレートし得る。これらのマーカーは、処置の開始前のベースラインレベルと比較される場合もあり、例えば、化学療法のみを施されている対照群（例えば、ある特定の間隔で、例えば、３カ月後、６カ月後または１２カ月後）と比較される場合もある。一部の実施形態では、サイトカインプロファイルはモジュレートされる。

【0195】

一部の実施形態では、本開示は、対象における免疫応答をモジュレートする方法を提供する。免疫応答とは、免疫細胞活性のモジュレーション、例えば、Ｔ細胞の活性化の影響を受ける、Ｔ細胞媒介性免疫応答、および／またはＢ細胞媒介性免疫応答であり得る。本開示の一実施形態では、免疫応答は、Ｔ細胞媒介性である。本明細書で使用される、「～をモジュレートすること」という用語は、変化させること、または変更することを意味し、上方にモジュレートすること、および下方にモジュレートすることの両方を包摂する。例えば、「免疫応答をモジュレートすること」とは、１つまたは複数の免疫応答パラメータ（複数可）の状態を変化させるか、または変更することを意味する。Ｔ細胞媒介性免疫応答の例示的なパラメータは、Ｔ細胞のレベル（例えば、エフェクターＴ細胞の増大または減少）、およびＴ細胞の活性化のレベル（例えば、ある特定のサイトカインの産生の増大または減少）を含む。Ｂ細胞媒介性免疫応答の例示的なパラメータは、Ｂ細胞レベル、Ｂ細胞活性化レベル、およびＢ細胞媒介性抗体産生レベルの上昇を含む。

【0196】

免疫応答が、モジュレートされると、一部の免疫応答パラメータは、低下し得るが、他の免疫応答パラメータは、上昇し得る。例えば、一部の場合には、免疫応答をモジュレートすることは、１つまたは複数の免疫応答パラメータの上昇（または上方調節）、および１つまたは複数の、他の免疫応答パラメータの低下（または下方調節）を引き起こし、結果は、免疫応答の全般的増大、例えば、炎症性免疫応答の全般的増大である。別の例では、免疫応答をモジュレートすることは、１つまたは複数の免疫応答パラメータの上昇（または上方調節）、および１つまたは複数の、他の免疫応答パラメータの低下（または下方調節）を引き起こし、結果は、免疫応答の全般的減少、例えば、炎症性応答の全般的減少である。

【0197】

一部の実施形態では、抗ｇａｌ９抗体が化学療法と組み合わせて投与される、本明細書で記載される方法は、対象における、血液（血清または血漿）中の可溶性ガレクチン９レベル、または、免疫組織化学による、ガレクチン９の腫瘍組織（腫瘍細胞、間質細胞、免疫細胞）内の発現レベルおよび発現パターン（例えば、３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後、または後の時点において測定される）、をモジュレートしうる。対象におけるガレクチン９レベルは、処置の開始前のベースラインレベルと比較される場合もあり、例えば、化学療法単独を施されている対照群と比較される場合もある。

【0198】

一部の実施形態では、本明細書で記載される方法は、血液（血清または血漿）中の可溶性ガレクチン９レベル、または免疫組織化学による、ガレクチン９の腫瘍組織（腫瘍細胞、間質細胞、免疫細胞）内の発現レベルおよび発現パターン（例えば、３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後、または後の時点において測定される）のうちの１つまたは複数の低下を結果としてもたらしうる。

【0199】

一部の実施形態では、抗ｇａｌ９抗体が化学療法と組み合わせて投与される、本明細書で記載される方法は、疾患に関与性の、１つまたは複数の腫瘍マーカー（増大または減少）（例えば、３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後、または後の時点において測定される）をモジュレートしうる。このような腫瘍マーカーの非限定例は、Ｃａ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、アルファフェトタンパク質を含む。これらのパラメータは、処置の開始前のベースラインレベルと比較される場合もあり、例えば、化学療法単独を施されている対照群と比較される場合もある。

【0200】

一部の実施形態では、抗ｇａｌ９抗体が化学療法（例えばゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル）と組み合わせて投与される、本明細書で提供される方法は、全奏効（例えば、３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後で）を、例えば、処置の開始前のベースラインレベルと比較して、または化学療法単独を施されている対照群と比較して改善し得る。一部の実施形態では、方法は、完全奏効、部分奏効、または安定（例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準もしくはｉＲＥＣＩＳＴ基準に従って３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後において測定される）を結果としてもたらし得る。一部の実施形態では、方法は、例えば、化学療法単独を施されている対照群と比較して、完全奏効、部分奏効、または安定（例えば、３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後において測定される）の可能性を改善し得る。一部の実施形態では、処置は、例えば、ある特定の時間における、例えば、６または１２カ月後または後の時点における、生存の延長、または生存の可能性の増大を結果としてもたらし得る。

【0201】

本明細書で記載される方法のうちのいずれかにおいて、部分奏効、安定、完全奏効、部分奏効、安定、進行、疾患の進行（例えば、３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後、または後の時点において測定される）は、ＲＥＣＩＳＴ基準またはｉＲＥＣＩＳＴ基準に従って評価し得る。

【0202】

一部の実施形態では、抗ｇａｌ９抗体が化学療法（例えばゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル）と組み合わせて投与される、本明細書で提供される方法は、例えば、化学療法単独を施されている対照群と比較して、（例えば、６カ月後において測定される）疾患進行までの時間を延長するか、または無進行生存期間を延長しうる。一部の実施形態では、処置は、対照群と比較して、無進行生存（例えば、処置開始の３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後、または後の時点において測定される）の可能性の増大を結果としてもたらし得る。

【0203】

一部の実施形態では、抗ｇａｌ９抗体が化学療法（例えばゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル）と組み合わせて投与される、本明細書で提供される方法は、例えば、化学療法単独を施されている対照群と比較して、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従う応答の持続および深度（例えば、処置開始の３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後、または後の時点において測定される）を改善しうる。

【0204】

一部の実施形態では、抗ｇａｌ９抗体が化学療法（例えばゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル）と組み合わせて投与される、本明細書で提供される方法は、処置の開始前のベースラインと比較してまたは対照群と比較して、生活の質を改善することができ、かつ／または症状のコントロールを改善する（例えば、ＥＣＯＧスケールを使用して、１カ月後、３カ月後、６カ月後、もしくは１２カ月後、または後の時点において測定される）。

【0205】

本明細書で開示される標的充実性腫瘍、例えば、ＰＤＡＣを有する対象は、規定の健康診断、例えば、検査室検査、臓器機能検査、遺伝子検査、介入手順（生検、手術）、任意の関与性のイメージングモダリティーおよび全ての関与性のイメージングモダリティーにより同定され得る。一部の実施形態では、本明細書で記載される方法により処置される対象は、抗がん治療、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、または手術を受けているか、またはこれらにかけられている、ヒトがん患者である。一部の実施形態では、対象は、既往の抗腫瘍免疫モジュレート剤を施されている。このような免疫モジュレート剤の非限定例は、抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＯＸ４０、抗ＣＤ１３７などを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象は、処置を通した疾患の進行を示す。他の実施形態では、対象は、処置に対して耐性（デノボ耐性または獲得耐性）である。一部の実施形態では、このような対象は、進行性（例えば、手術不能または転移性）悪性腫瘍を有すると裏付けられる。代替的に、または加えて、一部の実施形態では、対象は、対応する充実性腫瘍を処置するために、臨床状況下で一般に使用される治療を指す、標準治療選択肢が利用可能でないか、またはこのような標準処置選択肢に不適格である。

【0206】

一部の場合に、対象は、不応性疾患、例えば、不応性ＰＤＡＣを有するヒト患者でありうる。本明細書で使用される、「不応性」とは、処置に応答しないか、または処置に対して耐性となる腫瘍を指す。一部の場合に、対象は、再発性疾患、例えば、再発性ＰＤＡＣを有するヒト患者であり得る。本明細書で使用される、「再発した」または「再発」とは、処置による改善（例えば、部分奏効または完全奏効）期間の後に再帰または進行する腫瘍を指す。

【0207】

一部の実施形態では、本明細書で開示される方法により処置されるヒト患者は、下記の実施例２で開示される、組入れ基準および除外基準のうちの１つまたは複数を満たし得る。例えば、ヒト患者は、１８歳を超えてもよく、組織学的に確認された、切除不能の転移性がん（例えば、腺癌および扁平上皮癌）を有し得る。患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い測定可能な疾患を有し得る。一部の場合に、ヒト患者は、バイオマーカー解析（例えば、ＩＨＣにより評価され得る、ガレクチン９の腫瘍組織発現）のために利用可能な、最近の登録保管腫瘍試料（例えば、５年以内に得られた）を有し得る。一部の場合に、ヒト患者は、転移性がん状況下で、全身治療の少なくとも１つのラインを施されていた、ＰＤＡＣ患者である。このような患者は、ゲムシタビン含有レジメンにナイーブであるか、またはゲムシタビン含有レジメンを使用して処置されてから、少なくとも６カ月間経過している場合がある。患者は、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０～１および／またはカルノフスキースコア＞７０を有し得る。患者はまた、十分な血液機能および末端臓器機能を有しうる、例えば、１Ｌ当たりの好中球カウント≧１×１０^９個、１Ｌ当たりの血小板カウント≧１００×１０^９個、第１部におけるＨＣＣについては、１Ｌ当たり≧５０×１０^９個；先行週において、輸血を伴わない、ヘモグロビン≧８．５ｇ／ｄＬ、クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）≦３×ＵＬＮ（ＨＣＣまたは肝転移が存在する場合は、≦５×ＵＬＮ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦３×ＵＬＮ、（ＨＣＣまたは肝転移が存在する場合は、≦５×ＵＬＮ）ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（公知のジルベール病を伴う患者は、ビリルビンが、≦３．０×ＵＬＮでありうる）、アルブミン≧３．０ｇ／ｄＬ、ＩＮＲおよびＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ；ならびに／またはアミラーゼおよびリパーゼ≦１．５×ＵＬＮを有し得る。一部の場合に、ヒト患者は、研究開始の４週間前以内に、活動性の感染症または抗生物質の非経口投与を要求する感染症の証拠および重篤な感染症をまったく示さない。膵液瘻、胆汁瘻、または腸瘻は、適切で、非感染性で、開存性のドレーン管によりコントロールされる条件で許容される。

【0208】

代替的に、または加えて、本明細書で開示される任意の処置に置かれるヒト患者対象は、以下がないとし得る：（ｉ）原発が未知の転移性がん、（ｉｉ）臨床的に著明な、コントロール不能の活動性出血、任意の出血体質（例えば、活性の消化性潰瘍疾患）；（ｉｉｉ）処置の１回目の投与から４週間以内の放射線療法、（ｉｖ）菌状増殖腫瘍塊または局所進行ＰＤＡＣを伴うこと；（ｖ）既往のがん治療に起因して、ＣＴＣＡＥにおける、≧悪性度３の毒性（禿頭および白斑を除く）；（ｖ）第２の悪性腫瘍の履歴、（ｖｉ）６カ月以内における、＞Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）クラス２の、重度であるか、もしくはコントロール不能の全身疾患、うっ血性心不全、または心筋梗塞（ＭＩ）の証拠、（ｖｉｉ）重篤な非治癒性創傷、活動性潰瘍、または非処置骨折；（ｖｉｉｉ）頻繁なドレナージ手順を要求する、コントロール不能の胸水、心膜液、または腹水；（ｉｘ）キメラ抗体もしくはヒト化抗体または融合タンパク質に対する、重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、または他の過敏性反応の履歴；（ｘ）処置の６カ月以内における、顕著な血管疾患（例えば、手術による修復を要求する大動脈瘤、または最近の動脈血栓症）、処置の３カ月前以内における、肺塞栓症、脳卒中、または一過性虚血性発作の履歴、および／または処置の６カ月前以内における、腹瘻または消化器穿孔の履歴；（ｘｉ）活動性の自己免疫障害（Ｉ型糖尿病、ホルモン置換法だけを要求する甲状腺機能低下症、白斑、乾癬、または禿頭を除く）；（ｘｉｉ）全身免疫抑制処置を要求すること；（ｘｉｉ）；広域スペクトル鎮痛剤による介入（経口剤および／またはパッチ剤）に不応性の腫瘍関連疼痛（＞悪性度３）；（ｘｉｉｉ）ビスホスホネートの使用にも関わらない、コントロール不能の高カルシウム血症； （ｘｉｖ）臓器移植（複数可）を施されていること。

【0209】

一部の場合に、対象は、ガレクチン９のレベルを、対照レベルと比べて上昇させているヒト患者である。ガレクチン９のレベルは、ヒト患者における、ガレクチン９の血漿レベルまたは血清レベルであり得る。他の例では、ガレクチン９のレベルは、細胞表面ガレクチン９のレベル、例えば、がん細胞上のガレクチン９のレベルであり得る。例えば、下記の実施例で開示される方法により調製され得る、患者由来臓器型腫瘍スフェロイド（ＰＤＯＴ）内のがん細胞上で発現される、表面ガレクチン９のレベルであり得る。対照レベルとは、充実性腫瘍がない、同じ種（例えば、ヒト）の対象のマッチ試料中の、ガレクチン９のレベルを指す場合がある。一部の例では、対照レベルは、健常対象におけるガレクチン９のレベルを表す。

【0210】

このような対象を同定するために、適切な生物学的試料は、充実性腫瘍を有することが疑われる対象から得られる可能性があり、従来の方法、例えば、ＥＬＩＳＡまたはＦＡＣＳを使用して、この中に含有されるガレクチン９のレベル（例えば、遊離ガレクチン９、細胞表面発現ガレクチン９、または全ガレクチン９）を決定するように、生物学的試料が解析されうる。一部の実施形態では、例えば、オルガノイド培養物は、本明細書で記載される通りに調製され、対象におけるガレクチン９レベルを評価するように使用される。オルガノイド調製工程の一部として得られた、ある特定の画分に由来する単一細胞もまた、対象におけるガレクチン９レベルの評価に適する。一部の場合に、遊離形態にあるか、または細胞表面で発現される、ガレクチン９のレベルを測定するためのアッセイは、ガレクチン９に特異的に結合する（例えば、ヒトガレクチン９に特異的に結合する）抗体の使用を伴う。当技術分野で公知の抗ガレクチン９抗体のうちのいずれかは、上記で記載されたアッセイのうちのいずれかにおいて、適切性について調べられる場合があり、次いで、規定の方式のアッセイなどのアッセイにおいて使用されうる。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体（例えば、Ｇ９．２－１７抗体）は、このようなアッセイにおいて使用されうる。一部の実施形態では、それらの各々の関与性の開示が、本明細書で言及される目的および対象物についての参照により組み込まれる、同時係属中の米国特許出願第１６／１７３，９７０号および共同所有の同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１８／５８０２８において記載された抗体である。一部の例では、抗ガレクチン９抗体は、Ｆａｂ分子である。本明細書で開示される、ガレクチン９レベルを決定するためのアッセイ法もまた、本開示の範囲内にある。

【0211】

充実性腫瘍の組合せ治療における使用のためのキット
本開示はまた、充実性腫瘍、例えば、ＰＤＡ、ＣＲＣ、ＨＣＣ、または胆管癌、および本明細書に記載される他のものの処置または緩和における使用のためのキットも提供する。このようなキットは、抗ガレクチン９抗体、例えば、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体のうちのいずれか（例えば、Ｇ９．２－１７（ＩｇＧ４））と、任意選択で、これもまた、本明細書で記載される、抗ガレクチン９抗体と共使用される、１つまたは複数の化学療法剤（例えば、ゲムシタビンおよび／またはパクリタキセル）とを含む、１つまたは複数の容器を含み得る。

【0212】

一部の実施形態では、キットは、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従う使用のための指示書を含み得る。組み入れられる指示書は、抗ガレクチン９抗体と、１つまたは複数の化学療法剤との投与であって、本明細書で記載される標的疾患などの標的疾患を処置するか、この発病を遅延させるか、または緩和する投与についての記載を含み得る。一部の実施形態では、キットは、例えば、本明細書で記載される診断法を適用して、個体が、標的疾患を有するのかどうかを同定することに基づき、処置に適する個体選択することについての記載をさらに含む。さらに他の実施形態では、指示書は、抗体を、標的疾患の危険性がある個体に投与することについての記載を含む。

【0213】

抗ガレクチン９抗体と１つまたは複数の化学療法剤との使用に関する指示書は、一般に、意図された処置のための、投与量、投与スケジュール、および投与経路についての情報を含む。容器は、単位用量パッケージの場合もあり、バルクパッケージ（例えば、複数回投与用パッケージ）の場合もあり、単位用量未満のパッケージの場合もある。本発明のキットに備えられる指示書は、典型的に、ラベルまたはパッケージインサート（例えば、キット内に組み入れられる紙片）に書かれた指示書であるが、コンピュータ読取り型指示書（例えば、磁気保存ディスク上または光学保存ディスク上に所収の指示書）もまた、許容可能である。

【0214】

ラベルまたはパッケージインサートは、組成物が、充実性腫瘍を処置し、これらの発病を遅延させ、かつ／またはこれらを和らげるために使用されることを指し示す。一部の実施形態では、指示書は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかを実施するために提供される。

【0215】

本発明のキットは、適切なパッケージング内にある。適切なパッケージングは、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージング（例えば、シーリング型マイラーバッグまたはプラスチックバッグ）などを含むがこれらに限定されない。また、具体的デバイス、など、インヘラー、鼻腔内投与用デバイス（例えば、噴霧器）、またはミニポンプなどの注入デバイスと組み合わせた使用のためのパッケージも想定される。一部の実施形態では、キットは、滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下注射針により穿刺されうる止栓を有する、静脈内溶液用のバッグまたはバイアルであり得る）。一部の実施形態では、容器もまた、滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下注射針により穿刺されうる止栓も有する、静脈内溶液用のバッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の、少なくとも１つの活性薬剤は、本明細書で記載される抗ガレクチン９抗体としての抗ガレクチン９抗体である。

【0216】

キットは、任意選択で、緩衝液などのさらなる成分、および解釈のための情報を提供する場合もある。通常、キットは、容器、容器上のラベル、または容器と関連するパッケージインサート（複数可）を含む。一部の実施形態では、本発明は、上記で記載したキットの内容物を含む製品を提供する。

【0217】

一般的技法
本発明の実施では、そうでないことが指し示されない限りにおいて、当技術分野の技術の範囲内にある、分子生物学（組換え法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学についての従来の技法を援用する。このような技法については、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；「Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；「Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ」（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）；「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ」（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；「Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、およびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３～８）、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；「Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ」（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）；「ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）；「Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）；「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）；「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ」（Ｄ．Ｃａｔｔｙ編、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、１９８８～１９８９）；「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ」（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２０００）；「Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９９）；「Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）などの文献において完全に記載されている。

【0218】

さらに詳述することはしないが、当業者は、上記の記載に基づき、本発明を、最大限に利用しうると考えられる。したがって、以下の具体的実施形態は、例示的なものであるに過ぎず、いかなる形であれ、本開示の残りの部分に対する限定であるとはみなされないものとする。本明細書で引用される、全ての刊行物は、本明細書で言及される目的または対象物について、参照により組み込まれる。

【実施例】

【0219】

本開示を具体的な実施形態を参照して説明してきたが、本開示のその精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、多様な変化を行うことが可能であることおよび同等物と置き換えることが可能であることが、当業者であれば理解されるものとする。加えて、多くの改変が、特定の状態、材料、組成物、方法、方法ステップ、ステップを本開示の目的、精神および範囲に適合させるように行われてもよい。そのような改変は全て、本開示の範囲内であることが意図される。

【0220】

実施例１
膵臓がんマウスモデルにおけるがん処置のための化学療法剤と組み合わせた抗ガレクチン９抗体のｉｎ ｖｉｖｏ研究
処置することが困難な充実性腫瘍の処置のための抗ガレクチン９ ＩｇＧ４完全ヒト抗体（Ｇ９．２－１７（ＩｇＧ４））の前臨床評価を－単剤として、または他の全身化学療法抗がんモダリティーと組み合わせて－膵臓がんのマウスモデルにおいて行った。

【0221】

使用した特定の動物は、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける同所ｍＰＡ６１１５膵臓がん異種移植モデルであった。このモデルを作製するために、最初に、腫瘍を、ヒトＰＤＡＣとの形態学的類似性を保持する膵管腺癌（ＰＤＡＣ）のマウス同種移植モデルであるｍＰＡ６１１５マウスから供給した。ｍＰＡ６１１５マウス株は、条件付き変異体Ｋｒａｓ（Ｋｒａｓ^{ＬＳＬ－Ｇ１２Ｄ／ＷＴ}）、Ｔｒｐ５３の構成的欠失（Ｐ５３ＫＯ／ＫＯ）、およびＰｄｘ１遺伝子のプロモーターにより駆動されるＣｒｅを担持し、８週齢で重度のＰＤＡＣ腫瘍を発症した。

【0222】

その際、触知可能な腫瘍を有するｍＰＡ６１１５マウスを犠牲にし、その膵臓腫瘍を採取した。採取した腫瘍組織を小断片（およそ２ｍｍ^３）に切断し、同系のレシピエントであるＣ５７ＢＬ／６マウスに皮下（ＳＣ）移植した。このシーズ腫瘍を、シーズ腫瘍の体積が７００～１０００ｍｍ^３に達するまで、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に維持した。シーズ腫瘍が所望の体積に達したら、腫瘍を採取し、直径約２ｍｍ^３の断片に切断した。次いで、腫瘍を氷冷Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０培地（無血清）で洗浄して、隣接非腫瘍組織を除去した。次いで、腫瘍片を同所移植まで氷冷ＲＰＭＩ１６４０培地に入れた。シーズ腫瘍を採取した同日、６～７週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを膵臓同所移植に供した。具体的には、動物を完全に麻酔した後、左下部胸郭の下に小縦切開を作製して、脾臓および脾臓の下の膵臓を露出させた。マウス１匹ごとにシーズ腫瘍１片を６－０絹縫合糸で膵臓へと縫い込んだ。次いで、腫瘍片を取り囲む組織を６－０絹縫合糸で縫合し、腫瘍片を膵臓組織で包んだ。次いで腹部を４－０絹縫合糸で閉鎖した。腫瘍移植後、動物を温かいケージで維持し、続いて、麻酔からの完全回復後、動物室へと戻した。

【0223】

移植を行った当日、実装マウスをその体重に基づいて６群に無作為に群化し、「Ｍａｔｃｈｅｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ」法（ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ商標ソフトウェア、バージョン３．１．３９９．１９）に基づいて無作為化を行った。無作為化の日付を０日目として表示した。移植の３日後、動物は群番号に従って投与レジメンを開始した。各群の投与レジメンを表２に下に提供する。

【0224】

【表6】

【0225】

これらの研究の場合、抗ガレクチン９マウスＩｇＧ１を使用した。抗Ｇａｌ９ ｍＡｂと呼ばれるこの抗体は、ヒトＧ９．２－１７抗体のマウスＩｇＧ１バージョンであったが、これは、Ｇ９．２－１７と同じガレクチン９上の炭水化物結合ドメイン２（ＣＲＤ２）を結合すると共に、Ｇ９．２－１７と同じＶＨ領域およびＶＬ領域を有する。したがって、抗Ｇａｌ９ ｍＡｂを使用して結果として得られるデータは、Ｇ９．２－１７のヒト有効性と相関性である。抗Ｇａｌ９ ｍＡｂのみでマウスを処置することに加えて（群４）、移植したマウスの群５および６もまた、標準治療化学療法（ゲムシタビン／アブラキサンレジメン）、または抗Ｇａｌ９ ｍＡｂと化学療法の組合せでも処置した。

【0226】

膵臓同所移植後、群１～７のマウスを罹患率および死亡率について毎日チェックした。規定のモニタリングの間、腫瘍の成長と処置が行動に、例えば、運動性、食物および水の消費量、体重の増加／減少、目／髪のつやの喪失、ならびにその他の任意の異常に、及ぼす任意の影響について動物をチェックした。ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用して無作為化した後、体重と腫瘍体積を週ごとに２回測定した。測定およびモニタリングを、０日目から最後のマウスが死亡で見つかった６６日目まで記載の通り、収集した。血液、血漿、脾臓、および腫瘍を、寿命末期に各マウスから採取した。下の表３に、実験群ごとのマウスの平均寿命を示す。対照アーム（群１、２、および３）全てにおいて最長の生存は３３日目であったが、一方、最後のマウスは、それぞれ、群４（抗ガレクチン９ ＩｇＧ１）、群５（ゲムシタビン／アブラキサン）、群６（組合せ治療）において、５５日目、４１日目、および６６日目に死亡した。

【0227】

【表7】

【0228】

同所ＫＰＣ腫瘍を生着させた動物の生存の主要評価項目を、カプラン－マイヤー法を使用して個別に検討し、ログランク検定を使用して統計学的に比較して、各群の生存曲線を推定することにより評価した。具体的には、カプラン－マイヤー生存曲線／ログランク検定（ＳＰＳＳ １８）を使用した。カプラン－マイヤー生存曲線およびログランク検定を図１Ａ～１Ｄに示す。ログランク検定の結果を表４に提供する。

【0229】

【表8】

【0230】

コックス回帰解析（生存Ｒパッケージのｃｏｘｐｈ関数）を使用して、それぞれ、群１、群２、および群３に対する群４～６のハザード比（ＨＲ）およびそれらの９５％信頼区間（％９５ＣＩ）を計算した。また、コックス回帰解析を使用して、群４に対する群５および群６のハザード比（ＨＲ）およびそれらの９５％信頼区間（％９５ＣＩ）を計算した。最後に、コックス回帰解析を使用して、群５に対する群６のハザード比（ＨＲ）およびその９５％信頼区間（％９５ＣＩ）を計算した。コックス回帰解析の結果を図２および表５に示す。

【0231】

【表9】

【0232】

群１を参照として使用したコックス回帰解析の場合、群４および群６は群１よりも有意に低いハザード比を有したが、一方、群２および群３は群１とは有意に異なるハザード比を有していなかった。群２を参照として使用したコックス回帰解析では、群６は群２よりも有意に低いハザード比を有した；しかし、群３は群２との有意に異なるハザード比を有していなかった。群３を参照として使用したコックス回帰解析の場合は、群４、群５、および群６は群３とは有意に異なるハザード比を有していなかった。群４を参照として使用したコックス回帰解析では、群５および群６は、群４とは有意に異なるハザード比を有していなかった。最後に、群５を参照として使用したコックス回帰解析は、群６は、群５とは有意に異なるハザード比を有していなかったことを、示した。

【0233】

これらのデータは、抗ガレクチン９抗体とゲムシタビン／アブラキサンとの組合せが十分に認容され、長期間にわたって投与され得ることが裏付けられた（抗ガレクチン９ ＩｇＧ１抗体（マウスＩｇＧ１バージョン）については最大投与量は１６用量およびゲムシタビン／アブラキサンについては１０用量、ならびに非処置動物に勝る達成された延命効果（群６ｖｓ群１：コックス解析、ＨＲ＝０．３３６、ＨＲ（９５％ＣＩ）＝（０．１４、０．８０６）、ｐ＝０．０１５；ならびに平均生存についてｐ＝０．０５１ ログランク検定）。抗ガレクチン９ ＩｇＧ１単独が、非処置の動物に勝る延命効果を達成した（群４ｖｓ群１：コックス解析、ＨＲ＝０．３４８、ＨＲ（９５％ＣＩ）＝（０．１４６、０．８３）、ｐ＝０．０１７）。

【0234】

群６の最後のマウスが死んでいるのが見出された６６日目の当該マウスからの膵臓に腫瘍はまったく見られず、研究を終了した。履歴データに基づくと、媒体群における同所ｍＰＡ６１１５モデルの生着率は１００％であった。したがって、群６の最後のマウスは、抗ガレクチン９／ゲムシタビン／アブラキサンレジメン組合せに対する完全奏効例であった。

【0235】

同所ＫＰＣ腫瘍を生着させたマウスにおいて、全てのマウスを安楽死させるかマウスが死亡するまで、移植／無作為化（０日目）後週ごとに２回、体重を測定した。図３に、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用することにより測定された、研究期間の持続期間にわたり収集された体重測定値を示す。群４の最後のマウスは瀕死状態であり５５日目に安楽死させたが、腫瘍重量は２５４４．６ｍｇ（ＴＶ＝１８７７．０７ｍｍ^３）であった。５１日目から５５日目まで、処置初日での体重と比較した体重変化が１２．３６％から－２．２５％であった群４では、最後のマウス１匹だけが存在した。体重減少は、腫瘍の成長により誘発された状態と相関している可能性が最も高かった。

【0236】

全体として、本実施例のデータによって、同所膵臓がん異種移植モデルｍＰＡ６１１５における、抗ガレクチン９レジメンおよび抗ガレクチン９／ゲムシタビン／アブラキサンレジメン組合せに関する安全性と有効性が確認された。

【0237】

実施例２
転移性充実性腫瘍を伴う対象において、単独でのおよび化学療法剤と組み合わせのＧ９．２－１７（ＩｇＧ４）の、安全性、薬物動態および抗腫瘍活性のフェーズ１ａ／１ｂオープンラベル、多施設研究
ガレクチン９は、膵がん、結腸直腸がん、および肝細胞癌における充実性腫瘍を含む、多くの充実性腫瘍により過剰発現される分子である。さらに、ガレクチン９は、腫瘍関連マクロファージ上のほか、腫瘍内免疫抑制性ガンマデルタＴ細胞上でも発現され、これにより、がん関連免疫抑制の強力なメディエーターとして作用する。本明細書で記載される通り、ガレクチン９をターゲティングするモノクローナル抗体（例えば、Ｇ９．２－１７）が開発されている。データは、Ｇ９．２－１７が、膵臓腫瘍の増殖を、同所ＫＰＣモデルにおいて、５０％停止させ、ＫＰＣ動物の生存を、２倍を超えて延長することを裏付けている。加えて、抗ガレクチン９抗体は、動物研究において化学療法剤との治療上の相乗効果のシグナルを示す。

【0238】

このフェーズＩ／ＩＩ多施設研究の目的は、安全性、忍容性、最大耐量用量（ＭＴＤ）、および転移性充実性腫瘍、例えば、膵腺癌（ＰＤＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、または胆管癌（ＣＣＡ）を有する対象における処置の１２～２４カ月後における、目的の腫瘍応答を決定することである。研究はまた、対象の無進行生存（ＰＦＳ）、応答の持続（ＲＥＣＩＳＴによる）、疾患の安定化、生存率のほか、薬物動態（ＰＫ）パラメータおよび薬力学（ＰＤ）パラメータも検討する。対象は、処置前生検および処置後生検のほか、研究前、および８週間ごとに１回、研究の持続期間にわたるＰＥＴ－ＣＴイメージングを受ける。加えて、末梢と腫瘍内とのＴ細胞比、Ｔ細胞の活性化、マクロファージ表現型解析、血清サイトカインプロファイリング、腫瘍免疫組織化学、および血清ガレクチン９レベルなどの免疫学的評価項目を検討する。研究は、原本の研究プロトコール下で実施し、研究は、１２～２４カ月間にわたり持続する。

【0239】

対象データ、疾患データ、および全ての臨床安全性データは、分散についての適切な尺度（すなわち、９５％信頼区間、範囲）と共に、平均値、中央値、または比率として、記述的に提示される。ウォーターフォールプロットおよびスイマープロットは、各罹患部位内における、各研究アームの、対象についての、ＯＲＲおよび応答の持続をグラフにより提示するのに使用されるべきである。ＯＲＲと潜在的に関連しうる、潜在的なバイオマーカーを同定するのに、探索的相関解析もまた企図するべきである。全ての統計学的解析は、ＳＡＳ、ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２（ＳＡＳ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用して実施する。

【0240】

（Ａ）研究デザイン
マウスモデルＫＰＣ００４データに基づいて、予想される最低の薬理学的作用量（ＰＡＤ）は２ｍｇ／ｋｇであると現在推定されており、この場合、５０ｍｃｇ／マウス（２ｍｇ／ｋｇ；ヒト等価用量ＨＥＤ＝０．１６ｍｇ／ｋｇ）が有効量として確立された。代替モデルは、２００または４００ｍｃｇ／マウスの用量範囲（８～１６ｍｇ／ｋｇ；ＨＥＤ＝０．６５～１．３ｍｇ／ｋｇ）で活性であった。

【0241】

下の表７に、１００および２００ｍｇ／ｋｇＧ９．２－１７の提案用量レベルでの反復用量ＧＬＰ準拠の毒性研究の転帰に依存する提案臨床開始用量レベルを示す。推定開始用量は、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）の１／１０または重篤な毒性が発現しない最大用量（ＨＮＳＴＤ）の１／６のうちのいずれかを開始点として使用し、次いで、ｍｇ／ｋｇ表示のその用量をｍｇ／ｋｇ表示のＨＥＤに変換する。

【0242】

【表10】

【0243】

本研究は、Ｇ９．２－１７（ＩｇＧ４）の単剤療法、およびＧ９．２－１７とゲムシタビン／アブラキサン（注射用懸濁液向けのパクリタキセルタンパク質結合粒子；アルブミン結合）とを含む組合せ治療の両方を含む。本研究は２つの部に分かれる：第１部（フェーズ１ａ）および第２部（フェーズ１ｂ）。

【0244】

第１部
研究の第１部は、どのようにして、過去の試験データに基づき、Ｇ９．２－１７の投与量を、次の患者コホートに適合させるべきかについての情報を与える、モデルベースのデザインである、ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ（ＣＲＭ）（Ｏ’Ｑｕｉｇｌｅｙら、１９９０）を使用した、用量設定研究である。利用可能な最大試料サイズを２４として、２例の患者に、単独でＧ９．２－１７を同時に投与する。患者は、疾患の進行、許容不可能な毒性、または用量制限毒性（ＤＬＴ）の研究開発からの離脱まで２週間ごと５用量レベルを施される。用量レベルは：
・用量レベル１＝２ｍｇ／ｋｇ；
・用量レベル２＝４ｍｇ／ｋｇ；
・用量レベル３＝８ｍｇ／ｋｇ；
・用量レベル４＝１２ｍｇ／ｋｇ；および
・用量レベル５＝１６ｍｇ／ｋｇ
である。

【0245】

投与レジメンは、静脈内（ＩＶ）投与により２週間ごとに１回（Ｑ２Ｗ）である。必要に応じて、最大２５％の用量低減を採用し得る。

【0246】

各回の用量漸増時における安全性のための注意として、新たな患者は、各コホートの最初の患者を、Ｇ９．２－１７で処置した後、および処置後最低７日間が経過した後で初めて、登録し、処置する。第１部は、連続６例の患者が、同じ用量を施された後に完了であり、この用量を、生物学的至適用量（ＯＢＤ）として同定する。

【0247】

第２部
研究の第２部は、サイモンによる２段階最適デザイン（６つのアーム：膵管腺癌（ＰＤＡ）、ＣＲＣ、および胆管癌）である。研究は、Ｇ９．２－１７単独（研究単剤アーム）の使用、およびｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ／アブラキサンを伴う使用について探索する。使用される抗ガレクチン９抗体の用量は、第１部で毒性を呈することが見出されたレベルを下回る。

【0248】

最適２段階デザインは、ＯＲＲを≦５％とするヌル仮説を、単剤アーム内のＯＲＲを≧１５％とする、代替的ヌル仮説と対比して検定するのに使用される。第１段階で、２３例の患者において薬物を調べた後で、応答する患者が≦１例である場合は、それぞれの試験アームを終了させる。試験が、サイモンによる最適デザインの第２部に移行する場合、合計５６例の患者を、単剤アームの各々に登録する。応答患者の総数が≦５例である場合、このアーム内の治験薬物を棄却する。≧６例の患者が、３カ月後において、ＯＲＲを有する場合、このアームのための拡大コホートを起動する。上記の手法は、研究の単剤アームに適用する。

【0249】

Ｇ９．２－１７とゲムシタビン／アブラキサンの組合せ処置
Ｇ９．２－１７とゲムシタビン／アブラキサンの組合せ処置を、転移性ＰＤＡＣの患者において評価する。本研究の主たる目的は、６カ月後における無進行生存（ＰＦＳ）である。副次的な目的には、客観的奏効率（ＯＲＲ）、６カ月および１２カ月後における疾患コントロール率（ＤＣＲ）、６カ月および１２カ月後における患者生存、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準による応答までの時間、応答の持続および深度、安全性および忍容性が含まれる。組合せアームの場合では、Ｇ９．２－１７の開始用量は、第１部で同定された、ＯＢＤよりも１段階低い用量（例えば、第１部で同定されたＲＰ２Ｄ用量レベル）で投与される。ゲムシタビン／アブラキサンの用量は、ＦＤＡが承認したラベルの用量に従い、もしあれば、これをレジメン固有の副作用に照らして調整し得る（例えば、２週間の投薬で１週間の休薬）。３例以上の患者がＤＬＴを発症する場合は、低用量が臨床利益を提供し続けない限り、Ｇ９．２－１７の用量は用量３の量を超えないように段階的に低減される。

【0250】

転移性ＰＤＡＣ患者からなる患者コホートでは、主要有効性評価項目は６カ月後におけるＰＦＳである。ゲムシタビン／アブラキサンを使用した第１のラインの択転移状況では、６カ月のＰＦＳは５０％であると報告された（Ｖｏｎ Ｈｏｆｆら、２０１３）。第１段階で最初の１１例の患者でＧ９．２－１７／化学療法の組合せを試験した後で、６例以下の患者がＰＦＳ≧６カ月を呈する場合、試験を終了する。試験の第２段階では、合計２５例の患者を研究する。ＰＦＳ≧６カ月の応答患者の総数が≦１６である場合、研究アームを棄却する。

【0251】

早期の有効性シグナルが検出された場合、コホートの拡大を実施する。腫瘍型に帰せられる５つの試験アームのうちの１つの中で、有望な有効性シグナルが同定されれば、拡大コホートを立ち上げて、所見確認する。拡大アームの各々のための試料サイズは、ＯＲＲ／患者生存をめぐる９５％の信頼区間（９５％ＣＩ）についての、所定レベルの精度と組み合わせて、第２部で決定された点推定値に基づき決定する。

【0252】

第３部
第３部は、早期の有効性シグナルが、検出されるコホートの拡大を含む。腫瘍型に帰せられる試験アームのうちの１つの中で、有望な有効性シグナルが同定される場合、拡大コホートを立ち上げて、所見確認する。拡大アームの各々のための試料サイズは、ＯＲＲをめぐる９５％の信頼区間（９５％ＣＩ）についての、所定レベルの精度と組み合わせて、第２部で決定された点推定値に基づき決定する。

【0253】

研究の持続期間は１２～２４カ月間である。
（Ｂ）患者集団
腫瘍型に関わらず、再発性／不応性の転移性がんを伴う患者は、Ｏ’Ｑｕｉｇｌｅｙ（１９９０）により記載されているＣＲＭ（ｃｏｎｔｉｎｕａｌ ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ）を使用する用量設定研究に適格である。作用方式および／もしくは早期の有効性シグナルが、第１部で捕捉されるＰＤＡＣでは、拡大を想定する。

【0254】

患者の組入れ基準および除外基準は、第１部と第２部の両方について同じである。
患者組入れ基準：
１．説明同意文書
２．≧１８歳の男性または非妊娠女性であること
３．切除不能の転移性がんであること（腺癌および扁平上皮癌）
４．研究プロトコールを遵守することができること
５．平均余命＞３カ月
６．バイオマーカー解析のために利用可能な、最近の登録保管腫瘍試料（５年以内に得られた）であること
７．処置前および処置時／処置後生検を受けることが可能な患者であること
８．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い測定可能な疾患である。生検にかけられる病変は、標的病変ではないことに注意する
９．予測生存期間が、＞３カ月間であること
１０．第１部について：利用可能な標準治療選択肢が存在しないか、または患者が、利用可能であり、かつ、適応の標準治療を拒絶しているか、もしくは利用可能であり、かつ、適応の標準治療に適格でないこと。第２部について：ＰＤＡＣ拡大コホート（転移性がん状況において、少なくとも１つの全身選択治療を施されているコホート、およびゲムシタビン含有レジメンにナイーブであるか、またはゲムシタビン含有レジメンを使用して処置されてから、少なくとも６カ月間経過している患者）。ＣＣＲ拡大コホートおよびＣＣＡ拡大コホート（転移状況において、少なくとも１つの既往の選択治療を施されている）
１１．研究期間の前、または研究期間中のＣＯＶＩＤ－１９のためのワクチン接種を許容する。タイミングおよびワクチンの種類についての情報は、記録しなければならない
１２．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０～１であること／カルノフスキースコアが＞７０であること
１３．マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）およびマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）の高い患者を、研究の第１部について許容する
１４．十分な血液機能および末端臓器機能、以下の通りに定義、１Ｌ当たりの好中球カウント≧１×１０^９個、１Ｌ当たりの血小板カウント≧１００×１０^９個、第１部におけるＨＣＣについては、１Ｌ当たり≧５０×１０^９個；先行週において、輸血を伴わない、ヘモグロビン≧８．５ｇ／ｄＬ、クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）≦３×ＵＬＮ（ＨＣＣまたは肝転移が存在する場合は、≦５×ＵＬＮ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦３×ＵＬＮ、（ＨＣＣまたは肝転移が存在する場合は、≦５×ＵＬＮ）ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（公知のジルベール病を伴う患者は、ビリルビンが、≦３．０×ＵＬＮでありうる）、アルブミン≧３．０ｇ／ｄＬ、ＩＮＲおよびＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ；アミラーゼおよびリパーゼ≦１．５×ＵＬＮ
１５．研究開始の４週間前以内に、活動性の感染症または抗生物質の非経口投与を要求する感染症の証拠がないおよび重篤な感染症がない
１６．妊娠の可能性がある女性は、研究に参加する前に妊娠検定が陰性でなければならない
１７．妊娠の可能性がある女性および出産の可能性のあるパートナーを有する男性は、試験持続期間にわたりおよび処置終了後３カ月間にわたり、高度に効果的な避妊を進んで実践する必要がある
１８．初回のＧ９．２－１７投与の前における、抗がん治療の最終回投与以来、少なくとも４週間または５半減期（いずれか、短い方）を経ていること
１９．Ｃ１Ｄ１の前、少なくとも６カ月間にわたり安定している骨転移のための、ビスホスホネート処置（ゾレドロン酸）またはデノスマブの継続は、許容される
２０．ＣＣＲ拡大コホートまたはＣＣＡ拡大コホートについては、転移状況下で、少なくとも１つの既往の選択治療が要求される
２１．第１部の場合：ソラフェニブ、レンバチニブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、およびベバシズマブを含む、全身治療の少なくとも１つの既往のラインを施される間に進行した、肝細胞癌、あるいは手術による治療および／または局所領域治療、あるいは無効であるか、忍容不可能であるか、もしくは不適切であるかあると考えられるか、または有効な標準治療が利用可能でない標準治療を含む標準治療時における進行の後に、ソラフェニブ処置に対して非忍容性であるか、またはこれを拒絶した人
２２．胆管または胃の排出部の閉塞は、内視鏡、手術、または介入手段により、効果的な排出がなされる条件で許容される
２３．膵液瘻、胆汁瘻、または腸瘻は、適切で、非感染性で、開存性のドレーン管によりコントロールされる条件で許容される（任意のドレーンまたはステントが、ｉｎ ｓｉｔｕである場合、研究開始の前に開存を確認するものとする）
患者除外基準：
１．原発が未知の転移性がんを伴うと診断されている患者
２．プロトコールの要件に従う意思がないか、またはその能力がない患者
３．既往または現行の違法薬物中毒（医療用および娯楽マリファナ／ＣＢＤ／ＴＨＣは「違法」とは考慮されない）
４．臨床的に顕著な、コントロール不能の活動性出血を有すること、および出血体質（例えば、活性の消化性潰瘍疾患）を伴う任意の患者であること。抗凝固剤の予防的使用または治療的使用は、許容される
５．泌乳中の女性
６．研究投与に先立つ、４週間以内、もしくは投与される薬物の５半減期（いずれか、短い方）以内に、充実性腫瘍の処置のために、他の任意の治験薬を施されるか、もしくは別の治験薬を伴う、他の任意の臨床試験に参加すること
７．研究薬の１回目の投与から４週間以内に、骨痛または限局的に有痛の腫瘍塊の処置のためなど、限定的照射野に対する緩和放射線療法を除く、放射線療法を施されること
８．菌状増殖腫瘍塊を伴う患者；
９．局所進行ＰＤＡＣを伴う患者
１０．既往のがん治療に起因して、ＣＴＣＡＥにおける、≧悪性度３の毒性（禿頭および白斑を除く）を伴うこと。既往のチェックポイント阻害剤療法による、悪性度４の免疫媒介性毒性を伴うこと。悪性度２もしくは悪性度３の肺炎、または免疫療法処置の中断をもたらした、他の任意の悪性度３のチェックポイント阻害剤関連毒性を伴うこと。既往の処置による神経障害、管理可能な電解質異常およびリンパ球減少症などの低悪性度（＜グレード３）の毒性は許容される
１１．治癒的意図により処置され、過去５年間を超えて、再発を伴わないか、または再発の可能性が小さい、第２の悪性腫瘍（例えば、非黒色腫性皮膚がん、子宮頸部上皮内癌、前立腺がん、または表在性膀胱がん）を除く、第２の悪性腫瘍の履歴
１２．６カ月以内における、＞Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）クラス２の、重度であるか、もしくはコントロール不能の全身疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞（ＭＩ）の証拠、または治験責任医師の考えでは、患者が試験に参加することが所望されない検査室所見
１３．治験責任医師が、患者の安全性を害する程度に顕著であると考えるか、またはＧ９．２－１７の毒性評価についての解釈を損なう、任意の医学的状態
１４．重篤な非治癒性創傷、活動性潰瘍、または非処置骨折
１５．頻繁なドレナージ手順を要求する、コントロール不能の胸水、心膜液、または腹水
１６．キメラ抗体もしくはヒト化抗体または融合タンパク質に対する、重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、または他の過敏性反応の履歴
１７．サイクル１の１日目から６カ月以内における、顕著な血管疾患（例えば、手術による修復を要求する大動脈瘤、または最近の動脈血栓症）
１８．サイクル１の１日目の３カ月前以内における、肺塞栓症、脳卒中、または一過性虚血性発作の履歴
１９．サイクル１の１日目の６カ月前以内における、腹瘻または消化器穿孔の履歴
２０．活動性の自己免疫障害（Ｉ型糖尿病、ホルモン置換法だけを要求する甲状腺機能低下症、白斑、乾癬、または禿頭を除く）
２１．シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子［抗ＴＮＦ］剤を含むがこれらに限定されない、全身免疫抑制処置を要求すること。急性、低用量の、全身免疫抑制薬（例えば、デキサメタゾン４ｍｇ）を施されているか、または施されつつある患者は、登録することができる。置換療法（例えば、サイロキシン、インスリン、生理学的コルチコステロイド置換療法［例えば、副腎または下垂体の機能不全のための、１日当たり≦１０ｍｇのプレドニゾン同等物］）は、全身処置の形態とは考えられない。吸入型コルチコステロイドおよび鉱質コルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、外用ステロイド、鼻腔内ステロイド、関節内ステロイド、および眼内ステロイドの使用は許容される
２３．広域スペクトル鎮痛剤による介入（経口剤および／またはパッチ剤）に不応性の腫瘍関連疼痛（＞悪性度３）
２４．ビスホスホネートの使用にも関わらない、コントロール不能の高カルシウム血症
２５．治験薬の使用を禁忌するか、または結果の解釈に影響を及ぼしうるか、または患者を、処置合併症の高危険性に置く、疾患または状態についての合理的な疑いをもたらす、任意の他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、または臨床検査室所見
２６．臓器移植（複数可）を受けていること
２７．透析を受けつつあること
２８．第１部の場合、転移性去勢抵抗性膵臓がんの対象に対して、ホルモン性アンドロゲン遮断療法を継続することは許容される。

【0255】

（肝）胆管がん（ＨＣＣ）を有する対象に関するさらなる除外基準：
１．＜６週間における、ＨＣＣのための、任意のアブレーション療法（ラジオ周波数アブレーションまたは経皮エタノール注射）についての、既往の試験への登録
２．肝性脳症または重度の肝腺腫
３．チャイルド－ピュースコアが≧７であることソラフェニブを拒絶するか、もしくは忍容しなかったことがある；または標準治療が、無効であるか、忍容不可能であるか、もしくは不適切であるかあると考えられるか、または有効な標準治療が利用可能でないこと
４．ソラフェニブを含む、少なくとも１つの既往の全身選択治療を施される間に進行した、転移性肝細胞癌；あるいは手術による治療および／または局所領域治療、あるいは無効であるか、忍容不可能であるか、もしくは不適切であるかあると考えられるか、または有効な標準治療が利用可能でない標準治療を含む標準治療時における進行の後に、ソラフェニブ処置に対して非忍容性であるか、またはこれを拒絶した転移性肝細胞癌
５．胆管または胃の排出部の閉塞は、内視鏡、手術、または介入手段により、効果的な排出がなされる条件で許容される
６．膵液瘻、胆汁瘻、または腸瘻は、適切で、非感染性で、かつ、開存性のドレーン管によりコントロールされる条件で許容される（任意のドレーンまたはステントが、ｉｎ ｓｉｔｕである場合、研究開始の前に開存を確認するものとする）
以下の１つまたは複数が生じる場合、患者は処置を中断するものとする：
・妊娠
・御しがたい毒性
・放射線データ、生検結果、および臨床状態の統合評価後に治験責任医師により決定された、疾患の進行に起因する症候性の悪化
・治療に対する個々の患者の潜在的な応答および事象の重症度を考慮した、治験責任医師により容認できないと決定されたｉｒＡＥの発症を含めて、Ｇ９．２－１７に関連する忍容できない毒性
・患者が研究処置を継続する場合、患者の安全を脅かしうる任意の医学的状態
・別の非プロトコール抗がん治療の使用。

【0256】

（Ｃ）目的
第１部（フェーズ１ａ）
主要目的：安全性、忍容性、生物学的至適用量（ＯＢＤ）、または最大投与用量（ＭＴＤ）、推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）
副次目的：薬物動態（ＰＫ）パラメータ、薬力学（ＰＤ）パラメータ、免疫原性
探索目的：下記に列挙された探索評価項目:３カ月（第１部のため）、６および１２カ月（第１部および第２部のため）後における、客観的奏効率（ＯＲＲ）、疾患コントロール率（ＤＣＲ）、無進行生存（ＰＦＳ）、患者生存に加えた、第１部のための探索評価項目。

【0257】

ＣＲＣおよびＣＣＡにおける第２部（フェーズ１ｂ）
主要目的：客観的奏効率（ＯＲＲ）
副次目的：６および１２カ月後における、無進行生存（ＰＦＳ）、疾患コントロール率（ＤＣＲ）、ＲＥＣＩＳＴ １．１による、応答の持続および深度、患者の生存、応答までの時間、安全性および忍容性。

【0258】

ＰＤＡＣにおける第２部（フェーズ１ｂ）
主要目的：６カ月後における無進行生存（ＰＦＳ）
副次目的：６および１２カ月後における、客観的奏効率（ＯＲＲ）、疾患コントロール率（ＤＣＲ）、６および１２カ月後における患者の生存、応答までの時間、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準による、応答の持続および深度、安全性および忍容性。

【0259】

全ての研究部分についての探索評価項目
ｉＲＥＣＩＳＴ基準、血液および腫瘍による免疫表現型解析、サイトカインプロファイル（血清）、血液（血清または血漿）中の可溶性ガレクチン９レベル、免疫組織化学による、ガレクチン９の腫瘍組織（腫瘍細胞、間質細胞、免疫細胞）内の発現レベルおよび発現パターン、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）、免疫組織化学によるＰＤＬ－１の発現、ミスマッチ修復状態、疾患に関与性の腫瘍マーカー、ｃｔＤＮＡ、およびこれらのパラメータの応答との相関。応答までの時間（ＴＴＲ）。生活の質および症状のコントロール。

【0260】

（Ｄ）研究手順
（ｉ）評価スケジュール
評価スケジュールは、処置開始の、最大で、４週間前になされ得る、投与前１サイクル１スクリーニングの後で、４週間サイクルに分割する。表８に、投与前のスクリーニング評価および試験を列挙し、ならびに処置サイクル中に実施するものを表示する。医学的に必要とする場合は、各サイクル中に任意選択の受診が許容され、その間に研究評価のうちのいずれかを実行し得る。

【0261】

（ｉｉ）スクリーニングおよび評価手順
以下の手順（表８に概説されている。評価のスケジュール）は、処置開始の４週間以内に実施する必要がある：
・説明同意文書
・組入れ基準および除外基準の検証
・既往のＣＯＶＩＤ－１９感染および最新のＲＴ ＰＣＲおよび／またはＳＡＲＳ ＣｏＶ２ ＩｇＧ／ＩｇＭ試験結果の記録、実行された場合
・利用可能である場合、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンを施される患者の意向を記録
・季節性インフルエンザのワクチン接種状況を記録
・造影剤ありまたはなしの腫瘍画像評価ＣＴが好ましい、治験責任医師の判断に基づいて必要な場合の造影剤ありまたはなしのＭＲＩ、治験責任医師の判断に基づいて必要な場合のＰＥＴ－ＣＴ（診断ＣＴ）
・腫瘍生検（投与前の１回および生検を反復する） － スキャン（複数回可）に応じたスケジュール
・免疫組織化学によるガレクチン９発現のプレスクリーニング評価の場合、５年の時間枠内に取得され、組織取得後に投与された処置（複数可）の詳細が知られ文書化されている場合は、入手可能であれば、登録保管腫瘍組織を使用してもよい。これは登録の前提条件ではなく、治験責任医師は可能な限り、登録保管検体を用意するよう心掛けることになる
・関与性の腫瘍マーカー（例えば、ＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、アルファフェトタンパク質など）は、適切な場合、サイクルごとに、投与前に（再病期診断スキャンと同じスケジュールに従い、処置６カ月後に、３サイクルごとに減少させることができる）評価するものとする
・患者の人口統計学
・個人の病歴、これには、既往の処置／手術、任意のｉｎ ｓｉｔｕインプラントまたは過去のインプラントの記録、医療デバイスの既往のおよび／または現在の使用、併用薬（名称、適応症、用量、経路、開始日および終了日、もしあれば用量変更および理由）、既存の症状、および有害事象）、家族歴および知る限りの完全な家族歴に基づいた患者のリスクのある遺伝性疾患、が含まれる
・以前に取得したあらゆる追加の検査結果（次世代および／または全エクソーム配列決定結果、循環腫瘍ＤＮＡ試験、生殖細胞配列決定結果、ＤＰＤ試験結果、Ｇ６ＰＤ試験結果、Ｏｎｃｏｔｙｐｅ Ｄｘおよび／またはＥｎｄｏｐｒｅｄｉｃｔ試験結果、コンセンサス分子サブタイプ（ＣＭＳ）分類、ＤＸＡスキャン、利用可能な場合。これらは登録の前提条件ではない
・過去１２カ月間に行われたいずれもの歯科手術／根管または眼科手術の記録
・下顎または上顎の壊死の履歴
・静脈内抗生物質および／または抗真菌薬、留置ポートの交換を要求するいずれもの既往の留置ポート感染症の履歴
・治験責任医師の評価に従って患者が脱水状態であるとみなされる場合、経口および／またはｉ．ｖ．補液が許容され、任意のサイクルでの投与前にアドバイスを受ける。治験責任医師は、意思決定を導くように、投与日にＢＵＮ試験を要求することを決定してもよい
・身体検査および目視サインの記録
・ＥＣＨＯ、駆出率（ＥＦ）
・１２誘導ＥＣＧ
・ケロイド瘢痕の部位および状態／寸法の記録
・安定した、既往処置の脳転移のある患者では、神経学的検査を実施する
・食事要件または嗜好の記録（例えば、特定の食事レジメンの実践：断続的断食、ケトダイエット等）
・サプリメントの使用（現在および過去１２カ月を含む）、使用のタイプ持続期間、用量および頻度
・ＥＣＯＧおよび／またはカルノフスキーステータス
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・妊娠検査、出産可能年齢の女性の場合。両側卵管卵巣摘出術および／または子宮全摘出術の既往歴は必要ないがこれらの外科的処置を記録する
・過去および／または現在のアレルギー（アレルゲン、重症度）
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・血液化学（グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）、ＴＳＨ、ｆＴ４、リパーゼ、アミラーゼ、ＰＴＨ、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＲＰ、および／またはトロポニン：
・血液凝固（ＰＴ、ＰＴＴ、ＡＰＴＴ）
・尿検査
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・ＰＤ腫瘍 － 前処置生検に関するバイオマーカー解析。

【0262】

（ｉｉｉ）研究中の手順
ＰＤ血液バイオマーカー解析が各採血にて行われることを確保する；ならびに腫瘍バイオマーカー解析を、研究前および研究中／研究後の生検で行う。スクリーニングプロセスは、神経学的検査を伴い、文書化している必要がある。＞グレード２のいずれものｉｒＡＥは、関連スペシャリストに付託され、適宜文書化されることになる。ｉｒＡＥの管理は：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ、ＮＣＣＮガイドラインバージョン１．２０２０年に準じて実施されることになる。研究中の処置過程で実施された研究関連手順および評価を、以下におよび表８の評価スケジュールに詳述する。

【0263】

処置中に診断されたＣＯＶＩＤ－１９感染症の場合、治験責任医師および治験依頼者はＦＤＡガイドラインおよび地域の方針に従うことになり、治験責任医師は医療モニターに接触して最善の方策について論議する必要がある。

【0264】

サイクル１の手順
（ａ）サイクル１の１日目の手順
先行する全てのスクリーニングおよびベースライン手順が完了した後、１日目に以下の手順を実施するものとする
・１２誘導ＥＣＧ
・身体検査
・ＥＣＯＧ
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重および／またはＢＳＡを含む）
・併用薬（名称、適応、用量、経路、開始日および終了日、あらゆる用量変更、そのタイミング、ならびに理由）
・有害事象
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・Ｃ１Ｄ１から７日以内に全て：血液化学（グルコース、Ｈｇｂ Ａ１ｃ（ＤＭ１またはＤＭ２の履歴がある場合）、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）（空腹時血糖は、臨床的に適応の場合に限り、投与前に測定するものとする）、ＴＳＨ、ｆＴ４、リパーゼ、アミラーゼ、ＰＴＨ、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＲＰ、トロポニン
・関与性の腫瘍マーカー（例えば、ＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、アルファフェトタンパク質など）は、適切な場合、サイクルごとに、投与前に（再病期診断スキャンと同じスケジュールに従い、処置６カ月後に、３サイクルごとに減少させることができる）評価する
・血液凝固（ＰＴ、ＰＴＴ、ＡＰＴＴ）
・尿検査（尿タンパク検査および尿培養検査を含む／アンチバイオグラム）
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析（可溶性ガレクチン９、処置前生検および免疫表現型解析からのガレクチン９のための組織ＩＨＣ）
・表８の注に記載される時点におけるＰＫのための血液試料。

【0265】

（ｂ）サイクル１の２日目の手順
サイクル１の２日目に以下の手順を実施するものとする。

【0266】

・併用薬（名称、適応、用量、経路、開始日および終了日）
・有害事象
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・ＰＫのための血液試料。

【0267】

（ｃ）サイクル１の４日目の手順
サイクル１の４日目に以下の手順を実施するものとする
・併用薬（名称、適応、用量、経路、開始日および終了日）
・有害事象
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・ＰＫのための血液試料。

【0268】

（ｄ）サイクル１の７日目の手順
サイクル１の７日目に以下の手順を実施する
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・併用薬
・有害事象
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・血液化学（グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）
・ＰＤのための腫瘍：バイオマーカー解析
・ＰＫのための血液試料。

【0269】

（ｅ）サイクル１の１５日目の手順
サイクル１の１５日目に以下の手順を実施する
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・血液化学（グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）、ＥＣＯＧ
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・有害事象
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・ＰＫのための血液試料。

【0270】

サイクル２の手順
（ａ）サイクル２の１日目の手順
サイクル２の１日目に以下の手順を実施する
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・血液化学（グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）、ＴＳＨ、ｆＴ４
・関与性の腫瘍マーカー（例えば、ＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、アルファフェトタンパク質など）は、適切な場合、サイクルごとに、投与前に（再病期診断スキャンと同じスケジュールに従い、処置６カ月後に、３サイクルごとに減少させることができる）評価する
・身体検査
・有害事象
・ＥＣＯＧ
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・ＰＫのための血液試料
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・併用薬（名称、適応、用量、経路、開始日および終了日、あらゆる用量変更、そのタイミング、ならびに理由）。

【0271】

（ｂ）サイクル２の７日目の手順
サイクル２の７日目に以下の手順を実施するものとする
・１２誘導ＥＣＧ
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・併用薬（名称、適応、用量、経路、開始日および終了日）
・有害事象
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・血液化学（グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・ＰＫのための血液試料
・妊娠可能年齢であり卵巣および子宮をｉｎ ｓｉｔｕで有する女性の場合、妊娠検査。

【0272】

（ｃ）サイクル２の１５日目の手順
サイクル２の１５日目に以下の手順を実施する
・再病期診断スキャン（造影剤を伴う、ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ－ＣＴ、またはＸ線）：さらなる別個の来院として予定し、研究薬の投与の開始から６～８週間で行ってもよい
・実施可能であり別個の来院として予定される場合、－３／＋１２日の腫瘍生検：組織試料を得ることを容易とするためにイメージングガイダンスが要求されうる場合、スキャンと同時に行うことができる（標的病変は生検にかけないものとする）
・ＰＤのための腫瘍：バイオマーカー解析
・ＥＣＯＧ
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・有害事象
・ＰＫのための血液試料
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析。

【0273】

サイクル３の手順
（ａ）サイクル３の１日目の手順
サイクル３の１日目に以下の手順を実施する
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・血液化学（グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）、ＴＳＨ、ｆＴ４
・関与性の腫瘍マーカー（例えば、ＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、アルファフェトタンパク質など）は、適切な場合、サイクルごとに、投与前に（再病期診断スキャンと同じスケジュールに従い、処置６カ月後に、３サイクルごとに減少させることができる）評価する。

【0274】

・身体検査
・ＥＣＯＧ
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・併用薬（名称、適応、用量、経路、開始日および終了日）
・有害事象
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・ＰＫのための血液試料
・妊娠可能年齢の女性の場合、妊娠検査。

【0275】

（ｂ）サイクル３の７日目の手順
サイクル３の７日目に以下の手順を実施する
・ＥＣＨＯ
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・併用薬（名称、適応、用量、経路、開始日および終了日）
・有害事象
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・血液化学（グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・ＰＫのための血液試料。

【0276】

（ｃ）サイクル３の１５日目の手順
サイクル３の１５日目に以下の手順を実施する。

【0277】

・ＥＣＯＧ
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・有害事象
・ＰＫのための血液試料
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析。

【0278】

サイクル４およびそれ以降の手順
（ａ）サイクル４の１日目の手順
サイクル４およびその後のサイクルの１日目に以下の手順を実施する
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・血液化学（グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）、ＴＳＨ、ｆＴ４、リパーゼ、アミラーゼ、ＰＴＨ、トロポニン、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＲＰ
・再病期診断スキャン（造影剤を伴う、ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ－ＣＴ、またはＸ線）：研究薬の投与の開始から６～８週間で行ってもよい
・関与性の腫瘍マーカー（例えば、ＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、アルファフェトタンパク質など）は、適切な場合、サイクルごとに、投与前に（再病期診断スキャンと同じスケジュールに従い、処置６カ月後に、３サイクルごとに減少させることができる）評価する
・身体検査
・ＥＣＯＧ
・有害事象
・ＰＫのための血液試料
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・妊娠可能年齢の女性の場合、妊娠検査。

【0279】

（ｂ）サイクル４の７日目の手順（Ｃ３Ｄ７と同じ）
サイクル４の７日目に以下の手順を実施するものとする。

【0280】

（ｃ）サイクル４の１５日目の手順（Ｃ３Ｄ１５と同じ）
サイクル４の１５日目に以下の手順を実施するものとする。

【0281】

（ｉｖ）研究の終了または早期終了の手順
５９日目、または最終回投与の３０日後に、早期に処置を中断した患者を含め、以下の手順を行う
・再病期診断スキャン（造影剤を伴うかまたは伴わないＣＴが好ましく、治験責任医師により要求される場合、造影剤を伴うかまたは伴わないＭＲＩ、ＰＥＴ－ＣＴ）：研究の終了時が、最終サイクルの＞６～８週間後である場合には、反復し、治験責任医師の裁量で、間隔を短くする
・関与性の腫瘍マーカー（例えば、Ｃａ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、アルファフェトタンパク質など）は、適切な場合、サイクルごとに、投与前に（再病期診断スキャンと同じスケジュールに従い、処置６カ月後に、３サイクルごとに減少させることができる）評価する
・１２誘導ＥＣＧ
・身体検査
・ＥＣＯＧ
・５分間にわたる仰臥後におけるバイタルサイン（温度、ＨＲ、ＢＰ、ＲＲ、体重を含む）
・併用薬（名称、適応、用量、経路、開始日および終了日）
・有害事象
・女性であり卵巣および子宮をｉｎ ｓｉｔｕで有する場合、妊娠検査
・全血算（ＣＢＣ）、白血球分類、血小板、ヘモグロビン
・血液化学（グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ）、ＴＳＨ、ｆＴ４、ＰＴＨ、エストラジオール、プロラクチン、テストステロン、ＦＳＨ、ＬＨ
・血液凝固（ＰＴ、ＰＴＴ）
・尿検査
・ＰＤのための血液：バイオマーカー解析
・ＰＫのための血液試料。

【0282】

（ｖ）長期追跡
患者が、処置期間を完了したら、全生存追跡を、３カ月ごとに、最長で２年間にわたり実施する。臨床的進行のために離脱する患者についても、可能な場合は、Ｘ線評価を継続する。

【0283】

生存データ、および疾患の進行後に開始された任意の新たな抗がん治療についての情報を、およそ３カ月ごとに収集する。追跡は、電話調査により実施する場合もカルテレビューにより実施する場合もあり、症例報告書において報告される。追跡期間中、因果性に関わらない死亡、および研究処置に関連すると考えられる重篤な有害事象を収集し、その事象の発見または通知から２４時間以内に報告する。

【0284】

（ｖｉ）研究評価
（ａ）身体検査
医学検査および身体検査は、有資格の医師、診療看護師、または医師の助手により実施されなければならず、スクリーニング時、処置中、および研究の終了時における全身の徹底した検討を含むべきである。身体検査は、臨床的に適応の場合、乳房検査、および５分間にわたり仰臥位において静止した後に測定されるバイタルサイン（温度、心拍数（ＨＲ）、血圧（ＢＰ）、呼吸数（ＲＲ））を含む。患者の体重もまた測定し、記録する。

【0285】

（ｂ）病歴
病歴は、腫瘍履歴、放射線療法履歴、手術の履歴、現行の投薬、および過去の投薬を含む
・既往の処置／手術、任意のｉｎ ｓｉｔｕの植込み剤または過去の植込み剤の記録、既往および／または現行の医療デバイスの使用、併用薬（名称、適応、用量、経路、開始日および終了日 ある場合には用量変更、ならびに理由）、既存の症状、および有害事象）、家族歴に基づいて危険性がある遺伝性疾患、ならびに患者が知っている限りでの完全な家族歴を含む、個人の病歴
・既に獲得されている、あらゆるさらなる検査結果（次世代および／もしくは全エクソーム配列決定結果、循環腫瘍遊離ＤＮＡ検査、生殖細胞系列配列決定結果、ＤＰＤ検査結果、Ｇ６ＰＤ検査結果、Ｏｎｃｏｔｙｐｅ Ｄｘ、ならびに／またはＥｎｄｏｐｒｅｄｉｃｔ検査結果）
・過去１２カ月に実施された任意の歯科処置の記録
・任意のケロイド瘢痕の部位および状態／寸法の記録
・過去に膵腺癌を切除した患者については、原発腫瘍が膵頭部、膵臓本体、または膵尾部に局在していたかどうかの記録
・排便習慣／典型的な頻度および性状。

【0286】

（ｃ）臨床検査室査定
患者は、評価スケジュールに従い、規定の臨床検査室検査のために血液試料を回収される。臨床検査室パラメータは、現場の検査室において解析される。完了される臨床検査評価は、血液学および血清化学を含み、以下のものとして規定される：
・血清化学：グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、全ＣＯ２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）またはＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチニン、ＨｇｂＡ１ｃ、血中尿素窒素、ＣＰＫ、ＴＳＨ、ｆＴ４、リパーゼ、アミラーゼ、ＰＴＨ、テストステロン、エストラジオールを含む。プロラクチン、ＦＳＨ、ＬＨ、およびＣＲＰ。空腹時血糖は、臨床的に適応の場合に限り、Ｃ１Ｄ１、Ｃ２Ｄ１、Ｃ３Ｄ１、Ｃ４Ｄ１、およびさらなる日の投与前に測定する
・血液学：全血算、白血球分類、血小板、およびヘモグロビンを含む
・凝固：プロトロンビン時間（ＰＴ）および部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を含む
・バイオマーカー解析（ＰＤのための血液）：患者の血清／血漿中のガレクチン９レベル、末梢血免疫表現型解析、サイトカイン測定を含む
・薬物動態（ＰＫ）のための血液サンプリング：治験責任医師が、研究薬の投与を中止すべきであると決定する場合、さらなるＰＫおよび安全性評価を、投与前（投与の２時間以内）、および研究薬の４時間±３０分後に収集する。ＣＯＶＩＤ－１９に関する制限のために投与後２時間を超えて患者を収容することができない施設は、投与の２時間後の試料のみを提供する。

【0287】

投与が、任意の理由のために中止され、次いで再開される場合、さらなるＰＫ評価は、治験責任医師の裁量で、中止の間に実施され得る。投与を再開する際に研究薬の用量を低減する場合、さらなるＰＫ評価を、投与の再開前、および投与完了の２時間±１５分後に収集する。さらなるＰＫおよび他の血液評価は、臨床的に適応の場合、治験責任医師の裁量で行われ得る。

【0288】

さらなるＰＫまたはＰＤ評価のための血液は、可能な場合、研究を中断する患者において、最終回の研究薬の投与後、最長で４週間にわたり、およそ７～１４日ごとに得てもよい。ＰＫ評価のための血液は、投与前、投与の完了の２時間±１５分後）、および研究薬の投与の４（±１５分）後に回収される。

【0289】

（ｄ）尿検査
患者は、規定の尿検査のために尿試料を収集される。尿検査は、色、外観、ならびに比重、タンパク質、白血球エステラーゼ、グルコース、ケトン、ウロビリノーゲン、亜硝酸塩、ＷＢＣ、ＲＢＣ、およびｐＨのためのディップスティック、ならびにスクリーニング時の尿培養を含む。

【0290】

（ｅ）心電図（ＥＣＧ）
１２誘導心電図からの以下のパラメータを査定する：心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ持続、ＱＴ間隔、およびＱＴｃＦ間隔。

【0291】

（ｆ）腫瘍イメージング評価
造影剤を伴うＣＴ（疾患位置を踏まえ、ＣＴが、実施可能でも、適切でもない場合、ＣＴスキャンではなく、またはこれに加えて、ＭＲＩ、ＰＥＴ－ＣＴ、および／または他のイメージングモダリティー）が、好ましいモダリティーである。評価は、最低でも頸部／胸部／腹部／骨盤を含むものとし、患者の腫瘍型および疾患歴に基づいて、適応の他の解剖学的領域を含むものとする。イメージングスキャンは、匿名化され、患者研究ファイルの一部として、ネガティブＤＩＣＯＭフォーマットにおいて登録保管しなければならない。得られるスキャンの種類は、治験責任医師の裁量で、疾患に適切なものであるが、研究の持続期間にわたり、同じ方法を使用するものとする。最近４～６週間以内に評価していない場合、評価は、６～８週間±１週間ごとに、かつ、処置の終了時に行う。

【0292】

（ｇ）腫瘍生検
処置前および処置時／処置後生検を回収する。用量１の投与前に回収される処置前。処置時は、生検が実施可能である場合、サイクル１の後の任意の処置日に回収することができる。好ましい次回の生検は、１回目の研究時スキャンの前でありうる。プロトコールに明記された時間枠内で手順を実施することができない場合、代替手段は、許容されうるが、研究責任医師／メディカルモニターと討議しなければならない。様々な臨床因子は、十分な検体を得ることを困難にする場合があると認識されている。処置中に生検を完了させないという決定は、メディカルモニターと討議されるべきである。

【0293】

（ｈ）腫瘍マーカー
探索的マーカー、例えば、ＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、アルファフェトタンパク質などは、適切な場合、サイクルごとに、投与前に（再病期診断スキャンと同じスケジュールに従い、処置６カ月後に、３サイクルごとに減少させることができる）評価する。

【0294】

（ｉ）有害事象
研究薬の投与後に開始または悪化する有害事象（ＡＥ）を記録する。ＡＥは、ベースラインまで回復するか、安定化するか、または不可逆的とみなされるまで、追跡するものとする。全ての重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は、患者の書面による同意日から、投与または患者の研究への参加の中断の３０日後（最後の予定の来院がそれよりも後の時点において行われる場合）まで、収集しなければならない。

【0295】

【表11-1】

【0296】

【表11-2】

【0297】

【表11-3】

【0298】

【表11-4】

【0299】

【表11-5】

【0300】

（Ｅ）安全性評価
処置群または研究薬との因果関係に関わらず、観察されたかまたは患者から報告された全ての有害事象を、症例報告書（ＣＲＦ）の有害事象のページ（複数可）に記録する。有害事象は、ＭｅｄＤＲＡコードシステムを使用してコードし、全てのＡＥは、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準、バージョン５．０（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）［ＮＣＩ、２０１７］に従い、段階分けされる。

【0301】

有害事象
有害事象は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令において、「医薬品を投与された患者または臨床試験対象に生じたあらゆる好ましくない医療上の出来事であって、当該処置との因果関係を必ずしも有するわけではないもの」として規定される。

【0302】

この有害事象の定義は、本研究では、任意のそのような出来事（例えば、徴候、症状、もしくは診断）、または対象が説明同意書に署名した時点から治験薬の開始の時点までの既存の医学的状態の悪化を含むように拡大される。悪化は、既存の医学的状態（例えば、糖尿病、片頭痛、痛風、高血圧症など）が、その状態の重症度、頻度、もしくは持続期間、または有意により悪い転帰との関連性の点で増加していることを指し示す。

【0303】

全ての有害事象について、治験責任医師は、有害事象の転帰を決定すること、およびそれが治験依頼者またはその指定の代表への速やかな通知を要求する重篤な有害事象としての分類のための基準を満たすかどうかを評価することの両方に十分な情報を追求および取得しなければならない。全ての有害事象について、十分な情報は、有害事象の因果性を決定する治験責任医師により得られるものとする。治験責任医師は、因果性を評価するように要求される。被験薬と因果関係を有する有害事象については、事象が、消失するか、または治験責任医師および治験依頼者臨床モニターもしくはその指定の代表に許容されるレベルで安定化するまで、治験責任医師による追跡が要求される。

【0304】

重篤な有害事象
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、以下の有害事象として規定される：
・死亡を結果としてもたらすもの；
・致死性である（対象を死亡の差し迫った危険性にさらす）もの；
・患者の入院もしくは入院期間の延長を要求するもの；
・永続的もしくは顕著な身体障害／機能不全を結果としてもたらすもの；または
・先天異常／先天性欠損であるもの。

【0305】

死亡を結果としてもたらすこともなく、致死性であることもなく、入院を要求することもない重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、患者を危険にさらすおそれがあり、この定義に列挙される転帰のうちの１つを阻止するために内科的または外科的介入を要求する可能性がある場合、ＳＡＥと考えられ得る。そのような医学的事象の例は、緊急治療室または家庭での集中処置を要求するアレルギー性気管支痙攣、患者の入院を結果としてもたらさない血液疾患または痙攣を含む。「重篤」の定義を満たす入院とは、健康管理施設での最低でも一晩の滞在を含む、病院の患者の任意の受入れである。

【0306】

患者の受入れは、リハビリテーション施設、ホスピス施設、高度看護施設、介護施設、日常的な緊急治療室受入れ、同日手術（外来患者／同日／外来手術として）、または社会的受入れ（例えば、対象が寝る場所を有さない）のいずれも含まない。

【0307】

安全性は、研究を通して、有資格の医師、医師の助手、または看護職員により評価する。安全性を査定するために使用される測定は、履歴、身体検査、バイタルサイン、臨床検査室検査、尿検査、１２誘導ＥＣＧ、およびＡＥのモニタリングを含む。

【0308】

先行する測定から臨床的に有意に逸脱する（治験責任医師により決定される）検査室測定は、反復されうる。正当化される場合、さらなる検査、またはプロトコールに明記されているよりも多い回数の検査を行い、ＡＥおよびＡＥの消失の十分な記録を提供するものとする。

【0309】

全ての有害事象について、十分な情報は、有害事象の因果性（例えば、研究薬かまたは他の疾病か）を決定する治験責任医師により得られるものとする。有害事象と研究処置との関係は、下記の定義に従い評価される：
関連しない：研究薬の投与からの合理的で一時的な結果の後に生じるものではなく、患者の臨床状態または患者に投与された療法の他の様式により生じた可能性が高い、任意の事象
おそらく関連しない：研究薬の投与からの合理的で一時的な結果の後に生じるものではないか、または、患者の臨床状態もしくは患者に投与された療法の他の様式により生じた可能性が高い、任意の事象
関連しうる：研究薬の投与からの合理的で一時的な結果の後に生じるか、または、疑いのある薬物に対する公知の応答パターンの後に生じ、患者の臨床状態または患者に投与された療法の他の様式の公知の特徴により合理的に説明することができなかった、任意の反応
関連する：研究薬の投与からの合理的で一時的な結果の後に生じ、疑いのある薬物に対する公知の応答パターンの後に生じ、再負荷で再発し、かつ／または、薬物を停止するかもしくは用量を低減することにより改善する、任意の反応。

【0310】

（ａ）有害事象管理のための用量低減手順
ＡＥ管理のために、用量低減を使用する事象では、２つの用量低減を許容する。各用量低減では、ベースライン用量の３０％を低減する。用量低減は、臨床利益が予測されており、導出され続ける場合になされる。

【0311】

（ｂ）研究処置の中断のための基準
患者は、通常、Ｘ線により、進行が確認されるまで、研究処置において維持される。患者が、Ｘ線では進行を有するが、臨床では明白な進行を有さず、代替的処置が開始されていない場合、治験責任医師の裁量で、患者は、研究処置を持続することができる。しかし、患者が、Ｘ線における進行を伴わずに、臨床における明白な進行を有する場合は、研究処置を停止させ、利用可能な処置選択肢について、患者に助言するものとする。

【0312】

（ｃ）進行中の安全性再検討
特殊な例外（例えば、臨床的に安定な患者における、ある特定の内分泌障害）は、許容されうるが、重篤であるか、または致死性の免疫関連有害反応（ＩＭＡＲ）の事象、または全身ステロイドの開始を促す事象では、Ｇ９．２－１７は中断すべきである。

【0313】

組合せ薬の開発中に生じるＩＭＡＲの重症度および持続期間を限定することが意図される、詳細なモニタリング計画を提供する。

【0314】

アブラキサンを、各２８日サイクルの１、８、および１５日目に、３０～４０分にわたり、１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与する。ゲムシタビンを、各２８日サイクルの１、８、および１５日目に、アブラキサンの直後に投与する。以下のうちの１つまたは複数を、患者における潜在的な有害事象の発生に基づいて実施してもよい：
・軽度肝機能障害を有する患者については、調整は必要ではない
・ＡＳＴ＞１０×ＵＬＮまたはビリルビン＞５×ＵＬＮの場合、アブラキサンを中断する
・中等度から重度の肝機能障害を有する患者では、開始用量を低減する
・用量低減または中断は、重度の血液学的、神経、皮膚、または消化器毒性に基づいて、必要となる場合がある。

【0315】

禁忌：
・１ｍｍ^３当たりの好中球カウント＜１，５００個
・アブラキサンに対する重度の過敏性反応。ゲムシタビンに対して公知の過敏性を有する患者。

【0316】

下記の表９～１２は、アブラキサンおよびゲムシタビンの推奨用量および低減用量に関する例示的なガイダンスを提供する。Ａｂｒａｘａｎｅ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ：Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，ＬＬＣ．Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ ｏｆ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［インターネット］．Ｓｕｍｍｉｔ（ＮＪ）：Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；２０１９年１２月［２０２０年５月７日引用］も参照されたい。

【0317】

【表12】

【0318】

【表13】

【0319】

【表14】

【0320】

【表15】

【0321】

血管外漏出の可能性を踏まえると、薬物投与中に起こりうる浸潤について注入部位を緊密にモニタリングすることが賢明である。アブラキサンの注入を指示通りに３０分に限定することは、注入関連反応の可能性を低減する。

【0322】

（ｄ）潜在的な安全性問題の同定
用量制限毒性（ＤＬＴ）期間：１サイクル
１サイクルは、Ｃ１Ｄ１（サイクル１の１日目）およびＣ１Ｄ１５（サイクル１の１５日目）を包摂する。

【0323】

モニタリング計画
第１部の用量漸増フェーズでは、各コホートのサイクル１について再検討した後で、次のコホートへの用量漸増に進む。安全性データおよび入手可能なＰＫデータは、ＳＭＣが、各コホートの全ての患者において、ＤＬＴについて評価するのに使用される。用量漸増時における安全性のための注意として、新たな患者は、各コホートの最初の患者を、Ｇ９．２－１７で処置し、処置後最低７～１４日間が経過した後で初めて、登録し、処置する。各患者について、えり抜きのＤＬＴ安全性解析は、サイクル１の完了後に実施される。拡大フェーズ時に、毒性は、各用量漸増の前に、会議を行って総毒性率について再検討するＳＭＣによりモニタリングされる。ＳＭＣ会議の回数は、毒性率の増加により正当化される場合、増加する。ＳＭＣは、いかなる時点においても、中用量レベルの検査または間欠的用量スケジュールの開始を含むがこれらに限定されない、本臨床研究の研究設計を終了または変更することを推奨する権利を有する。

【0324】

（ｅ）用量制限毒性基準
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、転移性腫瘍における疾患の進行、併発疾病、または併用薬に関連せず、研究薬に関連し、研究の第１のサイクルにおいて生じるとして評価され、以下の基準のうちのいずれかを満たす、臨床的に顕著な非血液学的有害事象、または検査室値の異常として規定される：
・任意の持続期間を有する、全ての悪性度４の非血液学的毒性
・全ての悪性度３の非血液学的毒性。例外は、以下のものである：
○入院または中心静脈栄養法による支持を要求せず、支持ケアにより、４８時間以内に、≦悪性度２に管理されうる、悪性度３の悪心、嘔吐、および下痢
○２４時間以内に、≦悪性度２に是正されうる、悪性度３の電解質異常
○他の悪性度３ａの非症候性検査室異常
ＤＬＴ期間は、１サイクル、すなわち、４週間を含む。１サイクルは、１および１５日目（Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ１５；それぞれ、サイクル１の１日目およびサイクル１の１５日目）における、Ｇ９．２－１７の投与を包摂する。

【0325】

（ｆ）投与の遅延および低減
≧悪性度３である、任意のＡＥであって、１つまたは複数の研究薬に、関連する可能性があるか、おそらく関連するか、または確定的に関連するＡＥは、メディカルモニターとの討議が要求されない以下を例外として、投与を継続する前に、メディカルモニターと討議するものとする：
・＜７２時間にわたり持続する局所注射部位反応であって、疼痛、発赤、腫脹、硬化、または掻痒を含む、局所注射部位反応
・＜７２時間にわたり持続する全身注射反応であって、発熱、筋痛、頭痛、または疲労の全身注射反応
治験責任医師の判断に従い（研究メディカルモニターとの討議の後に）、≧悪性度３の有害事象については、毒性の消失まで（悪性度１またはこれ未満まで）、投与の遅延が必要な場合がある。

【0326】

プロトコールの第２部では、３例または３例を超える患者が、ＤＬＴを発症する場合、Ｇ９．２－１７の投与を、推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を下回る用量による投与１回に低減するものとする。

【0327】

（Ｆ）腫瘍評価のためのＲＥＣＩＳＴ基準
ベースラインの腫瘍評価では、腫瘍病変／リンパ節を、測定可能な腫瘍病変、または測定不可能な腫瘍病変に類別し、測定可能な腫瘍病変を、測定平面内の最長直径に従い記録するものとする（最短軸で測定される、罹患リンパ節を除く）。ベースラインにおいて、１つを超える測定可能な病変が存在する場合、全ての病変は、全ての関与する臓器を表す、最大で、合計５つまでの病変（および臓器１つ当たり最大で２つの病変）を、標的病変として同定するものとする。標的病変は、それらのサイズ（直径が最長である病変）ベースで選択されるものとする。全ての標的病変についての直径の合計を計算し、ベースラインの合計の直径として報告するものとする。

【0328】

罹患リンパ節を含む、他の全ての病変（または罹患部位）は、非標的病変として同定し、これらもまた、ベースラインにおいて記録するものとする。測定は要求されず、これらの病変は、「存在」、「非存在」、または「明白な進行」として追跡されるものとする。

【0329】

疾患応答（完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、および進行（ＰＤ））は、付録４において概括される通りに評価されるものとする。

【0330】

疾患応答尺度は、ＣＲ、ＰＲ、およびＳＤを含む、全般的疾患コントロール率（ＤＣＲ）、ＣＲおよびＰＲ、無進行生存（ＰＦＳ）、ならびに進行までの時間（ＴＴＰ）を含む、客観的奏効率（ＯＲＲ）の計算を可能とするものとする。

【0331】

（Ｇ）患者の完了または離脱
患者の完了
第１部：用量設定
患者は、疾患の進行、許容不可能な毒性、または用量制限毒性（ＤＬＴ）の研究開発からの離脱まで、２週間ごとに、５つの用量レベルのうちの１つで研究薬を施されるものとする。

【0332】

利用可能な最大試料サイズを２４として、２例の患者に投与するものとする。用量漸増は、ＳＭＣからの承認を受けた場合に限り、開始するものとする。各用量漸増時において、新たな患者は、先行コホートの２例の患者を、Ｇ９．２－１７で処置し、処置後最低７日間が経過した後で初めて、登録し、処置するものとする。

【0333】

第１部は、連続６例の患者が、同じ用量を施された場合に完了するものとし、この用量を、ＯＢＤとして同定するものとする。

【0334】

第２部：腫瘍型特異的処置
転移性ＰＤＡＣを有する患者についての拡大コホートは、Ｇ９．２－１７とゲムシタビン／アブラキサンとの組合せ処置を伴うものとする。研究の完了は、３カ月後における患者応答、および１２カ月後における応答患者の生存に依存するものとする。

【0335】

第２部：拡大
腫瘍型に帰せられる５つの試験アームのうちの１つの中で、有望な有効性シグナルが同定される場合、拡大コホートを立ち上げて、所見確認する。完了は、第２部について記載した通りとする。

【0336】

研究処置の中断
患者は、以下の理由のうちのいずれかのために、研究処置の完了前に中断する場合がある：
・用量制限毒性：転移性腫瘍における疾患の進行、併発疾病、または併用薬に関連せず、研究薬に関連し、研究の第１のサイクルにおいて生じるとして評価され、以下の基準のうちのいずれかを満たす、臨床的に顕著な非血液学的有害事象、または検査室値の異常として規定される：
○任意の持続期間を有する、全ての悪性度４の非血液学的毒性
○全ての悪性度３の非血液学的毒性。例外は、以下の通りである：
・入院または中心静脈栄養法による支持を要求せず、支持ケアにより、４８時間以内に、＜悪性度２に管理されうる、悪性度３の悪心、嘔吐、および下痢
・２４時間以内に、≦悪性度２に是正されうる、悪性度３の電解質異常
・治験責任医師により、患者の最良の利益になると判断される場合における、ＲＥＳＩＳＴ基準に従う進行、またはより早期の時点における顕著な臨床的進行
・処置のさらなる投与を妨げる併発疾病。

【0337】

実施例３
投与後１および３週間にわたる観察期間を伴う、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける、非ＧＬＰ、単回投与、用量設定静脈内毒性研究
本研究は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの単回静脈内ボーラス投与に続く、８および２２日目における、１週間後（終了時）および３週間後（回復時）の剖検の後において、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４の解剖学的評価項目について査定した。全ての動物は、予定の剖検まで生存した。本研究の終了時剖検動物または回復時剖検動物には、被験薬関連の肉眼的所見、臓器重量変化、または顕微鏡的所見は見られなかった。

【0338】

この非ＧＬＰ、探索、単回投与、用量設定、静脈内毒性研究の目的は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの、２分間にわたる静脈内ボーラス投与後における、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４の急性毒性を同定し、特徴付けるのに続き、投与後１週間（終了時）および３週間（回復時）にわたる観察期間を置くことであった。

【0339】

この非ＧＬＰ単回投与毒性研究は、２４匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、単回投与における様々な用量のＧ９．２－１７ ＩｇＧ４のトキシコキネティックおよび潜在的な毒性を決定するために行った。１日目において、少なくとも２分間にわたり、緩徐ボーラス静脈内注射により、動物に、媒体、または１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、もしくは７０ｍｇ／ｋｇのＧ９．２－１７ ＩｇＧ４を投与するのに続き、投与後１週間（終了時、８日目）または３週間（回復時、２２日目）にわたる期間を置いた。研究評価項目は、死亡率、臨床観察、体重、および食物摂取、臨床病理学（血液学、凝固、臨床化学、および尿検査）、トキシコキネティックパラメータ、ＡＤＡ査定、ならびに解剖病理学（肉眼剖検、臓器重量、および組織病理学）を含んだ。実験デザインの概要を下記の表１３に示す。

【0340】

【表16】

【0341】

８日目または２２日目に、全ての生存動物を、剖検にかけた。完全死後検査を実施し、臓器重量を収集した。終了時および回復時に、全ての動物に由来する臓器を秤量した。顕微鏡による査定に要求される組織をトリミングし、規定通りに加工し、パラフィン内に包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。

【0342】

本研究の経過中に、日程外の死は見られなかった。全ての動物は、終了時剖検または回復時剖検まで生存した。認められた組織学的変化は、偶発的所見であるか、または被験薬の投与以外の実験操作の一部の側面に関連すると考えられた。これらの偶発的組織変更のうちで、被験薬に関連する、患者数、重症度、または組織学的特徴の変更は見られなかった。臨床観察、体重、食物摂取、臨床病理学、または解剖病理学では、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４関連所見は見られなかった。結論として述べると、１０、３０、および７０ｍｇ／ｋｇのＧ９．２－１７ ＩｇＧ４の、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの単回静脈内投与は、有害所見を伴わずに忍容された。したがって、本研究の条件下で、ＮＯＥＬは、７０ｍｇ／ｋｇであった。

【0343】

実施例４
観察期間を投与後３週間とする、カニクイザルにおける、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４についての、非ＧＬＰ、単回投与、用量設定、静脈内注入毒性研究
この非ＧＬＰ単回投与毒性研究は、８匹のカニクイザルにおいて、単回投与として様々な用量で投与したＧ９．２－１７ ＩｇＧ４の急性毒性を同定し、特徴付けるために行った。３０分間の静脈内（ＩＶ）注入により、動物（群１つ当たり１匹の雄［Ｍ］／１匹の雌［Ｆ］）に、媒体、または３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、もしくは２００ｍｇ／ｋｇのＧ９．２－１７ ＩｇＧ４を投与するのに続き、投与後３週間にわたる観察期間を置いた。研究評価項目は、死亡率、臨床観察、体重、および定性的食物摂取；臨床病理学（白血球サブセットに対する、血液学、凝固、臨床化学、免疫表現型解析、および白血球サブセット上のガレクチン９発現、ならびにサイトカイン解析）；トキシコキネティックパラメータ；可能な抗薬物抗体査定（ＡＤＡ）のための血清回収；ならびに可溶性ガレクチン９解析；ならびに解剖病理学（肉眼剖検、臓器重量、および組織病理学）を含んだ。

【0344】

臨床観察、体重、食物摂取、臨床病理学（血液学、臨床化学、凝固、またはサイトカイン解析）、白血球サブセットに対する免疫表現型解析、白血球サブセット上のガレクチン９の発現、可溶性ガレクチン９、または解剖病理学では、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４関連所見は見られなかった。

【0345】

結論として述べると、３０、１００、および２００ｍｇ／ｋｇのＧ９．２－１７ ＩｇＧ４の、カニクイザルへの、単回の静脈内注入による投与は、有害所見を伴わずに忍容された。したがって、本研究の条件下で、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、査定された最高用量レベルである、２００ｍｇ／ｋｇであった。研究デザインを、表１４に示す。

【0346】

【表17】

【0347】

媒体および被験薬は、研究期間中に、伏在静脈内に経皮的に留置されたカテーテルを介する、３０分間にわたるＩＶ注入を介して、１回投与した。用量レベルは、３０、１００、および２００ｍｇ／ｋｇであり、２０ｍＬ／ｋｇの投与容量で投与された。対照群に、処置群と同じ方式で、媒体を施した。

【0348】

投与時には、動物を、スリングで拘束した。媒体または被験薬は、直近の体重に基づき、注入ポンプおよび滅菌のディスポーザブル型シリンジを使用して投与した。投与シリンジに、適切な容量の媒体または被験薬（２０ｍＬ／ｋｇ＋２ｍＬ）を充填した。投与が完了したら、動物を、注入システムから取り出した。各回の注入の開始前および終了時に、各投与シリンジの重量を記録して、責任用量範囲を決定した。

【0349】

詳細な臨床観察
動物をケージから取り出し、各動物についての、詳細な臨床検査を、１日目における注入開始（ＳＯＩ）の１および４．５時間後に実施し、その後、研究期間中に毎日１回実施した。動物をケージから取り出し、各動物についての、詳細な臨床検査を、１日目における注入開始（ＳＯＩ）の１および４．５時間後に実施し、その後、研究期間中に毎日１回実施した。全ての動物について、体重を、移動時、－１日目における無作為化の前、および研究期間中毎週測定し、記録した。

【0350】

臨床病理学の査定（血液学、凝固、および臨床化学）は、試験前、ならびに１日目（投与前）、３、８、および２１日目に、全ての動物に対して行った。血液学パラメータの決定のためのさらなる試料、ならびに末梢血リンパ球試料およびサイトカイン解析試料は、ＳＯＩの３０分後（注入の終了直後）、ならびに４．５、８．５、２４．５、および７２．５時間後（１日目と比べて）に回収した。骨髄スミアを、回収し、保存した。

【0351】

被験薬の血清濃度を決定するために、大腿静脈を介して、全ての動物から、血液試料（約０．５ｍＬ）を回収した（表１５を参照されたい）（逸脱については、付録１を参照されたい）。臨床病理学回収のための空腹時と一致する間隔を例外として、血液回収の前に、動物を空腹にしなかった。

【0352】

【表18】

【0353】

加工のために、血液試料を、添加剤非含有バリアフリー微細管に回収し、回収から１時間以内に、制御された室温で遠心分離した。結果として得られる血清を、あらかじめ表示を施されたクライオチューブ内の、ほぼ等量の２つのアリコートに採取した。全てのアリコートを、回収から２時間以内に、－６０℃～－９０℃で凍結させて保管した。

【0354】

予定の剖検時に安楽死させた、全ての動物に対して、死後研究査定を実施した。
獣医科病理医により承認された手順下で、剖検検査を実施した。触知可能な腫瘍塊を含む、外部の異常について、注意深く、動物を検討する。腹側正中切開部から、皮膚を裏返し、任意の皮下腫瘍塊を同定し、生前所見と相関させる。腹腔、胸腔、および頭蓋腔を、異常について検討した。臓器を摘出し、検討し、要求される場合は、固定液に入れた。眼（視神経を含む）および睾丸を除く、全ての指定組織を、中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中で固定した。眼（視神経を含む）および睾丸は、改変デイビッドソン固定液に入れ、次いで、７０％のエタノールに、最大で、３日間にわたり移してから、最終的に、ＮＢＦに入れた。気管を介して、ホルマリンを、肺に注入した。組織および臓器の全装備を、全ての動物から回収した。

【0355】

予定の剖検時に、体重およびプロトコール指定の臓器重量を、全ての動物について記録し、適切な臓器重量比を計算した（体重および脳重量と比べて）。対をなす臓器は、一体にして秤量した。甲状腺および副甲状腺についての組合せ重量を収集した。

【0356】

結果
全ての動物は、２２日目における予定の剖検まで生存した。処置動物では、被験薬関連臨床観察または獣医学的観察が認められなかった。処置期間中または回復期間中の処置動物では、体重に対する被験薬関連作用は観察されなかった。いずれの用量レベル、いずれの性別、およびいずれの間隔でも、血液学評価項目に対する、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４関連作用は見られなかった。

【0357】

いずれの用量レベル、いずれの性別、いずれの間隔でも、凝固時間（すなわち、活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］およびプロトロンビン時間）またはフィブリノーゲン濃度に対する、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４関連作用は見られなかった。個々の凝固値の間の全ての変動は、散発性であり、生物学的ばらつき、および手順関連のばらつきと符合し、かつ／または無視できる大きさであり、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４の投与に関連しないと考えられた。

【0358】

いずれの間隔、いずれの用量レベルで、いずれの性別でも、臨床化学評価項目に対する、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４関連作用は見られなかった。個々の臨床化学値の間の全ての変動は、散発性であり、生物学的ばらつき、および手順関連のばらつきと符合し、かつ／または無視できる大きさであり、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４の投与に関連しないと考えられた。

【0359】

いずれの間隔、いずれの用量レベルで、いずれの性別でも、サイトカイン評価項目に対する、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４関連作用は見られなかった。個々のサイトカイン値の間の全ての変動は、散発性であり、生物学的ばらつき、および手順関連のばらつきと符合し、かつ／または無視できる大きさであり、Ｇ９．２－１７ ＩｇＧ４の投与に関連しないと考えられた。

【0360】

肉眼的剖検観察の再検討は、被験薬に関連すると考えられる所見を明らかにしなかった。被験薬に関連すると考えられる、臓器重量の変更は見られなかった。被験薬関連変化も見られなかった。

【0361】

結論として述べると、３０、１００、および２００ｍｇ／ｋｇのＧ９．２－１７ ＩｇＧ４の、カニクイザルへの、単回の静脈内注入による投与は、有害所見を伴わずに忍容された。したがって、本研究の条件下で、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、査定された最高用量レベルである、２００ｍｇ／ｋｇであった。

【0362】

動物をケージから取り出し、各動物についての、詳細な臨床検査を、１日目における注入開始（ＳＯＩ）の１および４．５時間後に実施し、その後、研究期間中に毎日１回実施した。

【0363】

実施例５
カニクイザルにおけるＧ９．２－１７についての静脈内注入研究
本研究の目的は、カニクイザルにおける、毎週１回、３０分間ずつ、５週間にわたる静脈内（ＩＶ）注入の後における、様々な用量での、被験薬である、Ｇ９．２－１７（ガレクチン９に結合するｈＩｇＧ４モノクローナル抗体）についての毒性およびトキシコキネティックをさらに特徴付け、３週間にわたる回復期間の後における、観察される任意の変化の可逆性、進行、または出現の遅延について査定することであった。

【0364】

実験デザイン
表１６は、研究デザインをまとめる。

【0365】

【表19】

【0366】

研究で使用される動物（カニクイザル）を、同様の群平均値体重を達成するようにデザインされた、体重による、標準的な無作為化手順により、研究群に割り当てた。雄と雌とを、個別に無作為化した。研究に割り当てられた動物は、各性別についての平均値体重の±２０％以内の体重を有した。

【0367】

Ｇ９．２－１７を欠く製剤（「媒体」）、またはＧ９．２－１７を含有する製剤（「被験薬」）を、研究期間中に、毎週１回、５週間にわたり（１、８、１５、２２、および２９日目に）、３０分間のＩＶ注入を介して、動物に投与した。用量レベルは、投与１回当たり０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇであり、１０ｍＬ／ｋｇの投与容量で投与した。対照動物群に、処置群と同じ方式で、媒体を施した。投与は、伏在静脈に経皮的に留置されたカテーテルを介して実施し、新たな滅菌ディスポーザブル型シリンジを、各回の投与に使用した。トキシコキネティック試料回収日の投与前および投与終了時に、責任用量範囲を測定し、記録して、目標用量の±１０％を投与することを確保した。個々の用量は、直近の体重に基づいた。終了時剖検および回復時剖検における回収のために、最終回投与部位に印をつけた。全ての投与は、被験薬の調製から８時間以内に実施した。

【0368】

下記に説明される通りに、動物に、生存中の手順、観察、および測定を実施した。
全ての動物に、心電図検査を実施した。これらの測定における、極度の変動またはアーチファクトを最小化するために、心電図（ＥＣＧ）を記録する前に、動物の不要な興奮を引き起こすことを回避するように、可能な限りの注意を払った。標準的なＥＣＧ（１０誘導）を、５０ｍｍ／秒で記録した。適切な誘導を使用して、ＲＲ間隔、ＰＲ間隔、およびＱＴ間隔、ならびにＱＲＳ持続を測定し、心拍数を決定した。補正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔は、Ｂａｚｅｔｔ（１９２０）により記載されている方法に基づく手順を使用して計算した。全ての出力波形は、獣医科の心臓専門医に助言を求めることにより、査定し、報告した。

【0369】

連続性および信頼性の一助とするために、２名の独立の評価者が、全ての機会について、機能観察総合評価法（ＦＯＢ）による査定を行ったが、これらは、飼育ケージおよび開放領域における、詳細な神経行動学的査定（ＧａｕｖｉｎおよびＢａｉｒｄ、２００８）からなった。各技官は、サルを、各飼育ケージおよびケージ外における観察スコアについて、独立に（結果を、互いと共有せずに）評定し、次いで、試験の完了の後に、個々のスコアを、それらのパートナーのスコアと一致させるために評価した。ＦＯＢ査定は、各動物について、ベースラインにおける差違を確立する投与前（－９日目または８日目）、ならびに１および１５日目における注入開始から２～４時間後、ならびに終了時剖検および回復時剖検の前に行った。観察は、活動レベル、姿勢、流涙、唾液分泌、振戦、痙攣、線維束性攣縮、常同挙動、顔面筋運動、眼瞼閉鎖、瞳孔反応、刺激（視覚、聴覚、および食物）に対する反応、体温、チャドック－バビンスキー反射、固有受容感覚、不全麻痺、運動失調、測定障害、ならびに傾斜の評価、傾斜における運動および歩行についての査定を含んだがこれらに限定されなかった。

【0370】

各動物の血圧を、測定し、記録したが、これらは、収縮期動脈圧、拡張期動脈圧、および平均値動脈圧からなった。２０ｍｍＨｇ以内の平均値動脈圧（ＭＡＰ）を有する、３つの読取りを使用して、血圧の測定値を報告した。

【0371】

試験施設の標準業務手順書に従い、目視評価により、各動物の呼吸数を、動物１匹／回収間隔当たり３回ずつ測定し、記録した。３回の回収の平均を、報告値とする。

【0372】

臨床的病理学査定（例えば、免疫表現型解析およびサイトカイン査定）は、全ての動物について、所定の間隔で行った。骨髄スミアを、回収し、保存した。被験薬の血清濃度を決定するために、大腿静脈を介して、全ての動物から、血液試料（約０．５ｍＬ）を回収した。臨床病理学回収のための空腹時と一致する間隔を例外として、血液回収の前に、動物を空腹にしなかった。研究の終結時（３６日目または５０日目）に、動物を安楽死させ、組織学による加工のために組織を回収し、顕微鏡による査定を収集した。

【0373】

可溶性ガレクチン９は、以下の通りに査定した。投与前、ならびに１、８、１５、および２９日目における注入開始から２４時間後、ならびに終了時剖検および／または回復時剖検の前に、血清中の可溶性ガレクチン９を決定するために、全ての動物から、大腿静脈を介して、血液試料（約１ｍＬ）を回収した。臨床病理学回収のための空腹時と一致する間隔を例外として、血液回収の前に、動物を空腹にしなかった。

【0374】

可溶性ガレクチン９試料は、以下の通りに加工した。血液試料を、添加剤非含有バリアフリー微細管に回収し、周囲空気温度で凝固させ、周囲空気温度で遠心分離した。結果として得られる血清を、あらかじめ表示を施されたクライオチューブ内の、２つのアリコートに採取した（１００μＬを、アリコート１に採取し、残りを、アリコート２に採取した）。全てのアリコートを、回収から２時間以内に、ドライアイス上で、瞬時凍結させ、－６０℃～－９０℃で凍結させて保管した。

【0375】

報告の表中で示される全ての結果は、生データを丸める手順に従い、丸められていない値を使用して計算したものであり、示される個々のデータから正確に再現されていない場合がある。

【0376】

結果
・死亡
全ての動物は、予定の、３６日目における終了時剖検、および５０日目における回復時剖検まで生存した
・詳細な臨床観察および獣医学的観察
処置期間中または回復期間中の処置動物では、被験薬関連臨床観察または獣医学的観察は認められなかった
・機能的観察総合評価法
処置期間中または回復期間中の処置動物では、被験薬関連ＦＯＢ観察は認められなかった
・体重および体重増加
処置期間中または回復期間中の処置動物では、体重および体重増加における被験薬関連作用は認められなかった
・眼科検査
処置期間中または回復期間中の処置動物では、眼科検査における被験薬関連作用は認められなかった
・血圧値
処置期間中または回復期間中の処置動物では、血圧値における被験薬関連作用は認められなかった
・呼吸数値
処置期間中または回復期間中の処置動物では、呼吸数値における被験薬関連作用は認められなかった
・心電学
処置期間中または回復期間中の処置動物では、心電図査定における被験薬関連作用は認められなかった
・血液学
いずれの時点の、いずれの用量レベルの、いずれの性別においても、血液学パラメータの間で、Ｇ９．２－１７関連作用は見られなかった
・凝固
いずれの時点の、いずれの用量レベルの、いずれの性別においても、凝固パラメータの間で、Ｇ９．２－１７関連作用は見られなかった
・臨床化学
いずれの時点の、いずれの用量レベルの、いずれの性別においても、臨床化学パラメータの間で、Ｇ９．２－１７関連作用は見られなかった
・尿検査
１３週間の中間の、いずれの用量レベルの、いずれの性別においても、尿検査パラメータの間で、Ｇ９．２－１７関連変更は観察されなかった
・サイトカイン
いずれの用量レベルまたは時点においても、サイトカインに対する、決定的なＧ９．２－１７関連作用は見られなかった
・末梢血白血球解析（ＰＢＬＡ）
いずれの用量レベルまたは時点においても、ＰＢＬＡ評価項目に対するＧ９．２－１７関連作用は見られなかった
・バイオアナリシス、ガレクチン９、およびトキシコキネティックについての査定
Ｇ９．２－１７は、用量の投与の後における、全てのＧ９．２－１７投与動物に由来する全てのカニクイザル試料中で定量可能であった。対照カニクイザル試料中では、測定可能量のＧ９．２－１７は検出されなかった。可溶性ガレクチン９は、全ての動物に由来する、全てのカニクイザル試料中で定量可能であった。１日目の投与前に、大半のＧ９．２－１７処置動物、ならびに１および２９日目に、対照動物から得られた、全ての血清試料中のＧ９．２－１７血清濃度は、バイオアナリシスの定量限界を下回った（ＬＬＯＱ＜０．０４ｕｇ／ｍＬ）
・肉眼的病理学および臓器重量
主要研究動物または回復動物について、被験薬関連の決定的な肉眼的観察は見られなかった。主要研究動物または回復動物について、被験薬関連の臓器重量変化もまた見られなかった
・組織病理学
決定的な、被験薬関連の顕微鏡的観察は見られなかった
結論として述べると、１００および３００ｍｇ／ｋｇの、Ｇ９．２－１７の、５週間にわたる、カニクイザルへの、毎週１回の静脈内注入投与は、有害所見を伴わずに忍容された。

【0377】

実施例６
本研究の目的は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、連続４週間にわたり、毎週１回の静脈内注射により投与されるのに続き、投与後３週間にわたる回復期間を置いた場合における、様々な用量での、ガレクチン９に対して方向付けられた、ＩｇＧ４ヒトモノクローナル抗体である、Ｇ９．２－１７の潜在的毒性について査定することであった。加えて、Ｇ９．２－１７のトキシコキネティック特徴を決定した。

【0378】

実験デザイン
表１７は、研究デザインをまとめる。

【0379】

【表20】

【0380】

１８６匹の動物（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット）を、体重ごとに、無作為に、処置群に割り当てた。被験薬のための製剤緩衝液である、対照薬／媒体と、被験薬である、Ｇ９．２－１７とを、１、８、１５、２２、および２９日目に、尾静脈における、０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇの用量レベルの、単回ＩＶ注射を介して、１回ずつ投与した。被験薬は、１日目に、ＳＳＤ亜群に割り当てられた動物へも、１００および３００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１回投与した。

【0381】

臨床観察は、馴致の２日目に始めて、毎日１回、午前中の室内清掃の前に実施した。動物の全般的な健康状態および福利を評価するように、死亡の点検を、毎日２回行った。食物摂取は、容器内の食物の供給量および残量を、毎週１回秤量することにより推定した。１日当たり動物１匹当たりの平均グラム（ｇ）は、毎週の食物摂取量から計算した。体重は、－１日目における無作為化の前、次いで、研究を通して毎週１回、および各剖検日に測定した。機能観察総合評価法（ＦＯＢ）による観察を、ＳＳＢ動物について、１、３５、および４９日目における投与実施の約２４時間後に記録した。尿は、代謝ケージを使用して、一晩にわたり回収した。試料は、３６および５０日目に得た。

【0382】

血清化学のための検体を含む、一連の各回収の前に、一晩にわたり、動物を、空腹状態に置いた。これらの場合に、臨床病理学査定は、空腹動物によった。終結時に、拘束覚醒動物の頸静脈、または麻酔下動物の大静脈から、血液を回収した。

【0383】

研究のうちの、生存中検査時に評価されるパラメータは、臨床観察、食物摂取、体重、機能観察総合評価法を含んだ。血液試料は、臨床病理学（血液学、凝固、および血清化学）解析のために、選択された時点において回収した。尿試料は、尿検査のために回収した。血液試料はまた、選択された時点において、トキシコキネティック（ＴＫ）解析、免疫原性（例えば、抗薬物抗体またはＡＤＡ）解析、およびサイトカイン解析のためにも回収した。動物は、３６および５０日目に、剖検にかけた。各剖検時に、肉眼観察および臓器重量を記録し、顕微鏡による検査のために、組織を回収した。

【0384】

結果
生存中の検査
死亡：研究期間中に、この動物について、異常な臨床観察または体重変化は認められなかった
臨床観察：研究期間中にＧ９．２－１７関連臨床観察は認められなかった
食物摂取／体重：研究期間中に食物摂取、体重のＧ９．２－１７関連変化、またはＧ９．２－１７関連の体重増加は認められなかった
臨床病理学：臨床病理学パラメータの、Ｇ９．２－１７関連変化は認められなかった
サイトカイン解析：ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、および／またはＴＮＦα、ＭＣＰ－１およびＭＩＰ－１ｂの血清濃度の、Ｇ９．２－１７関連変化は見られなかった
肉眼的病理学：Ｇ９．２－１７関連肉眼的観察は見られなかった。さらに、絶対臓器重量または相対臓器重量の、Ｇ９．２－１７関連変化も見られなかった
組織病理学：Ｇ９．２－１７関連組織学所見は見られなかった。

【0385】

結論として述べると、Ｇ９．２－１７の、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの、毎週１回ずつ、合計５回にわたる静脈内投与は、一般に良好に忍容された。臨床観察、食物摂取、体重、ＦＯＢパラメータ、臨床病理学、サイトカイン、肉眼観察、または臓器重量における、Ｇ９．２－１７関連変化は見られなかった。

【0386】

同等物
上記の記載から、当業者は、本発明の基本的特徴を容易に確認することができ、それを、多様な使用および条件に適合させるように、その精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明の多様な変化および改変を施すことができる。したがって、他の実施形態もまた、特許請求の範囲内にある。

【0387】

本明細書では、本発明のいくつかの実施形態が、記載および例示されたが、当業者は、機能を実施し、かつ／または本明細書で記載される結果および／もしくは利点のうちの１つもしくは複数を得るための、他の様々な手段および／または構造を、たやすく想定し、このような変動および／または改変の各々は、本明細書で記載される、本発明の実施形態の範囲内にあるものとみなされる。より一般に、当業者は、本明細書で記載される、全てのパラメータ、寸法、材料、および構成は、例示的であることを意図するものであり、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、具体的な適用、または本発明の教示が使用される適用に依存することをたやすく察知するであろう。当業者は、規定を超えない実験を使用して、本明細書で記載される、本発明の特異的実施形態の、多くの同等物を認識または確認することが可能であろう。したがって、前出の実施形態は、例だけを目的として示されるものであり、付属の特許請求、およびこれらの同等物の範囲内で、本発明の実施形態は、具体的に記載され、特許請求されるのと別の形でも実施されうることを理解されたい。本開示における、本発明の実施形態は、本明細書で記載される、各個別の特徴、システム、品目、材料、キット、および／または方法を対象とする。加えて、２つまたはこれを超える、このような特徴、システム、品目、材料、キット、および／または方法の、任意の組合せも、このような特徴、システム、品目、材料、キット、および／または方法が、相互に矛盾しない限りにおいて、本開示における、本発明の範囲内に含まれる。

【0388】

本明細書で規定され、使用される、全ての定義は、辞書による定義、参照により組み込まれる文献における定義、および／または規定された用語の通常の意味に優先されて理解されるものとする。

【0389】

本明細書で開示される、全ての参考文献、特許、および特許出願は、それについてそれらの各々が引用される対象物に関して、参照により組み込まれ、場合によって、文献の全体を包摂しうる。

【0390】

本明細書および特許請求の範囲において使用される不定冠詞である、「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」は、逆のことが明確に指し示されない限りにおいて、「少なくとも１つの」を意味するように理解されるものとする。

【0391】

本明細書および特許請求の範囲において使用される、「および／または」という語句は、このように接続された要素の「一方または両方」、すなわち、ある場合には、連言的に存在し、他の場合には、選言的に存在する要素を意味するように理解されるものとする。「および／または」を伴って列挙される複数の要素は、同じ形で、すなわち、このように接続される要素のうちの「１つまたは複数」であると理解されるものとする。「および／または」節により、具体的に同定される要素以外に、具体的に同定される要素と関連する場合であれ、関連しない場合であれ、任意選択で、他の要素も存在しうる。したがって、非限定例として述べると、「～を含むこと」などのオープンエンドの表現と共に使用される場合の、「Ａおよび／またはＢ」に対する言及は、一実施形態では、Ａだけを指す場合もあり（任意選択で、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂだけを指す場合もあり（任意選択で、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方を指す場合もある（任意選択で、他の要素を含む）などである。

【0392】

本明細書および特許請求の範囲において使用される、「または」とは、上記で規定された「および／または」と同じ意味を有するように理解されるものとする。例えば、リスト内の項目を分ける場合、「または」または「および／または」は、包含的である、すなわち、要素の数またはリストのうちの、少なくとも１つの包含であるが、また、１つを超える数またはリストも含み、任意選択で、列挙されていない、さらなる項目を含むと解釈されるものとする。「～のうちの１つだけ」もしくは「～のうちの正確に１つ」、または、特許請求の範囲で使用される場合の、「～からなること」など、逆のことが明確に指し示された用語だけが、要素の数またはリストのうちの、正確に１つの要素の包含を指す。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「いずれか」、「～のうちの１つ」、「～のうちの１つだけ」、または「～のうちの正確に１つ」など、排他性の用語により先立たれている場合に限り、排他的代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を指し示すと解釈されるものとする。特許請求の範囲で使用される場合の、「～からなること」は、特許法の分野で使用される場合の、その通常の意味を有するものとする。

【0393】

１つまたは複数の要素を有するリストに言及して、本明細書および特許請求の範囲で使用される、「少なくとも１つの」という語句は、要素のリスト内の要素のうちの、いずれか１つまたは複数から選択されるが、要素のリスト内で、具体的に列挙される、各要素およびあらゆる要素のうちの少なくとも１つを、必ずしも含まず、要素のリスト内の要素の任意の組合せを除外しない、少なくとも１つの要素を意味するように理解されるものとする。この定義はまた、要素が、具体的に同定される要素に関連する場合であれ、関連しない場合であれ、「少なくとも１つの」という語句が指す要素のリスト内で、具体的に同定される要素以外に存在しうることを可能とする。したがって、非限定例として述べると、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または、これと同義に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または、これと同義に「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）とは、一実施形態では、任意選択で、１つを超えるＡを含むが、Ｂは存在しない、少なくとも１つのＡを指す場合もあり（かつ、任意選択で、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、任意選択で、１つを超えるＢを含むが、Ａは存在しない、少なくとも１つのＢを指す場合もあり（かつ、任意選択で、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、任意選択で、１つを超えるＡを含む、少なくとも１つのＡ、および１つを超えるＢを含む、少なくとも１つのＢを指す場合もある（かつ、任意選択で、他の要素を含む）などである。

【0394】

また、逆のことが明確に指し示されない限り、本明細書で特許請求される、１つを超えるステップまたは行為を含む、任意の方法において、方法のステップまたは行為の順序は、列挙された方法のステップまたは行為の順序に、必ずしも限定されないことも理解されたい。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2】

【図3】

【配列表】

2022543780000001.app

【手続補正書】

【提出日】2022-04-04

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

充実性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）有効量のヒトガレクチン９に結合する抗体（抗Ｇａｌ９抗体）、および（ｂ）有効量の１つまたは複数の化学療法剤を投与するステップを含み、ここにおいて、
前記抗Ｇａｌ９抗体が、抗体Ｇ９．２－１７と同じ重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および同じ軽鎖ＣＤＲを有し、
１つまたは複数の前記化学療法剤がゲムシタビン、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを含む、方法。

【請求項2】

前記充実性腫瘍が、転移性充実性腫瘍である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記充実性腫瘍が膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、前記対象に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、前記対象に、約２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、前記対象に、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回、静脈内注射により投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記抗Ｇａｌ９抗体が前記対象に１日目および１５日目に投与され、前記ゲムシタビンおよびパクリタキセルが前記対象に１日目、８日目および１５日目に投与される２８日間のサイクルを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記パクリタキセルが、タンパク質結合パクリタキセルであり、好ましくはナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記パクリタキセルが、前記対象に１２５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に投与される、請求項７または請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ゲムシタビンが前記対象に１０００ｍｇ／ｍ^２で投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記抗ガレクチン９抗体が、配列番号１として示された軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号２として示された軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号３として示された軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、かつ／または、配列番号４として示された重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５として示された重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および配列番号６として示された重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記抗Ｇａｌ９抗体がＩｇＧ４分子である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記抗Ｇａｌ９抗体が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記対象がヒト患者である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記対象がガレクチン９陽性のがん細胞または免疫細胞を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

ガレクチン９陽性のがん細胞または免疫細胞が、前記対象に由来する腫瘍オルガノイド内に検出される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記対象が、ガレクチン９のレベルを対照値と比べて上昇させており、
任意に、前記対象が、ガレクチン９の血清レベルまたは血漿レベルを前記対照値と比べて上昇させている、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が、全身抗がん治療の少なくとも１つのラインを施されていた、または、
前記対象が、ゲムシタビンおよび／もしくはパクリタキセルを伴う既往の治療を施されていない、または、前記抗Ｇａｌ９抗体の投与の少なくとも６カ月前に、ゲムシタビンおよび／もしくはパクリタキセルを伴う既往の治療を施されていた、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象が、処置前、処置時、および／または処置後に、以下の特徴：
（ａ）前記対象からの腫瘍生検試料中の１つまたは複数の腫瘍マーカーであって、任意選択で、前記１つまたは複数の腫瘍マーカーがＣＡ１５－３、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、および／または、アルファフェトプロテインを含む、腫瘍マーカー；
（ｂ）サイトカインプロファイル；ならびに
（ｃ）ガレクチン９レベル
のうちの１つまたは複数について検査される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記対象における１つまたは複数の有害作用の発生をモニタリングするステップをさらに含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記１つまたは複数の有害作用が、肝機能障害、血液毒性、神経毒性、皮膚毒性、胃腸毒性、またはこれらの組合せを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

有害作用が観察される場合、前記抗Ｇａｌ９抗体の前記用量、前記１つもしくは複数の化学療法剤の前記用量、またはこれらの両方を低減するステップをさらに含む、請求項２１または請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記対象が正常の上限（ＵＬＮ）の１０倍を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のレベル、ＵＬＮの５倍を超えるビリルビンのレベル、またはこれらの両方を有する場合、前記パクリタキセルの投与が中断される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

中程度から重度の肝機能障害が観察される場合、前記抗Ｇａｌ９抗体の前記用量、前記ゲムシタビンの前記用量、前記パクリタキセルの前記用量、またはこれらの組合せを低減するステップをさらに含む、または、
重度の血液毒性、神経毒性、皮膚毒性、および／または胃腸毒性が観察される場合、前記抗Ｇａｌ９抗体、前記ゲムシタビン、前記パクリタキセルの前記用量、もしくはこれらの組合せを低減するステップまたはそれらの投与を終了するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記パクリタキセルの前記用量が１００ｍｇ／ｍ^２～７５ｍｇ／ｍ^２に低減される、および／または、
前記ゲムシタビンの前記用量が８００ｍｇ／ｍ ^２ ～６００ｍｇ／ｍ ^２ に低減される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記抗Ｇａｌ９抗体が毎週１回対象に投与される、請求項１に記載の方法。

【国際調査報告】