特表2022-543803（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-14
(54)【発明の名称】（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/473 20060101AFI20221006BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221006BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20221006BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20221006BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20221006BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20221006BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20221006BHJP
【ＦＩ】
A61K31/473
A61P25/00
A61K47/40
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/10
A61K9/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022506891
(86)(22)【出願日】2020-08-07
(85)【翻訳文提出日】2022-03-10
(86)【国際出願番号】 US2020045338
(87)【国際公開番号】W WO2021026421
(87)【国際公開日】2021-02-11
(31)【優先権主張番号】62/883,910
(32)【優先日】2019-08-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】521161705
【氏名又は名称】アクリプス ワン インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】シャン，ニン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB01
4C076BB04
4C076BB05
4C076BB21
4C076BB25
4C076BB27
4C076BB31
4C076DD24S
4C076DD37
4C076DD43Z
4C076EE39E
4C076FF15
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC27
4C086MA03
4C086MA05
4C086NA10
4C086ZA02
(57)【要約】
本発明は、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールおよびその塩の形状の溶解性を高めるための医薬組成物に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールまたはその塩の形状および少なくとも１つの医薬適合性のある賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項2】
医薬適合性のある賦形剤が、シクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
シクロデキストリンがＨＰβＣＤである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
ＨＰβＣＤが、約０．１％～約８０％の範囲内である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
ＨＰβＣＤが、５％～約６０％の範囲内である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
ＨＰβＣＤが、約１０％～約４０％の範囲内である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
シクロデキストリンが、ＳＢＥβＣＤである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項8】
ＳＢＥβＣＤが、約０．１％～約８０％の範囲内である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ＳＢＥβＣＤが、約５％～約６０％の範囲内である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
ＳＢＥβＣＤが、約１０％～約４０％の範囲内である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項11】
医薬適合性のある賦形剤が、抗酸化剤または保存料である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項12】
医薬適合性のある賦形剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
メタ重亜硫酸ナトリウムが、約０．００１％～約５％の範囲内である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
メタ重亜硫酸ナトリウムが、約０．０１％～約１％の範囲内である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
メタ重亜硫酸ナトリウムが、約０．１％～約０．５％の範囲内である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
医薬適合性のある賦形剤が、共溶媒または緩衝液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項17】
緩衝液が、クエン酸緩衝液である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
緩衝液が、酢酸緩衝液である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項19】
共溶媒または緩衝液が、アルコールである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項20】
共溶媒または緩衝液が、ベンジルアルコールである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
ベンジルアルコールが、約０．００１％～約２０％の範囲内である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項22】
ベンジルアルコールが、約０．０１％～約５％の範囲内である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
ベンジルアルコールが、約０．１％～約１％の範囲内である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項24】
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールまたはその塩の形状、抗酸化剤または保存料、シクロデキストリン、共溶媒、および緩衝液を含む、医薬組成物。
【請求項25】
抗酸化剤または保存料が、メタ重亜硫酸ナトリウムであり、シクロデキストリンが、ＨＰβＣＤであり、共溶媒が、ベンジルアルコールであり、緩衝液が、クエン酸緩衝液である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
抗酸化剤または保存料が、メタ重亜硫酸ナトリウムであり、シクロデキストリンが、ＳＢＥβＣＤであり、共溶媒が、ベンジルアルコールであり、緩衝液がクエン酸緩衝液である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月７日に出願された米国特許仮出願第６２／８８３，９１０号の利益を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年８月７日に出願された米国特許仮出願第６２／８８３，９１０号の利益を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールおよびその塩の形状の溶解性を高めるための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
医薬組成物中の医薬品有効成分（ＡＰｌ）は、全身曝露のために種々の異なる投与経路を介して送達することができる。投与経路は、一般に、物質が適用される位置により、分類される。１つの一般的な投与経路は、非経口経路を介する。これは、静脈内投与、筋肉内投与および皮下投与を含む。非経口投与について、ＡＰＩは、通常、液体溶液中で調製され、注射器または自動で注射可能な装置を使用して送達される。別の一般的な投与経路は、経口経路を介する。経口投与について、ＡＰＩは、典型的には安定した製剤投与量に処方され、経口で患者に送達される。それらの経口投与剤形は、固形剤形、半固形剤形、または液体剤形であり得る。
【0004】
所望の薬理反応のために全身循環における薬剤の所望の濃度を達成するために、溶解性は、製剤開発および薬剤送達において最も重要な物理化学的性質の１つである。
【0005】
非経口投与について、ＡＰＩの所望の溶解度プロフィールは、注射可能な剤形の開発を容易にし、製造プロセスを単純化し、剤形の均質性を確実にし、そして注射部位で有害作用のリスクを低減することができる。
【0006】
経口投与について、所望の溶解性を有する液体剤形は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを有意に改善することができる。嚥下障害を有するか、嚥下困難であるその患者にとって、液体剤形は、また、患者コンプライアンスも改善することができる。
【0007】
低水溶解度は、新規化学成分の製剤開発で、およびジェネリック開発のために遭遇する主要な問題である。医薬品産業において開発される新規化学成分（ＮＣＥ）の４０％超は、実用上、水に不溶性である。溶解性は、製薬科学者にとって主要な課題である。
【0008】
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、神経障害の処置のための弱いドーパミンアンタゴニストである。また、Ｓ－（＋）－１０，１１－ジヒドロキシアポルフィンとしても既知である、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、以下の化学構造：
により表される。
【化1】
により表される。
【0009】
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの遊離塩基は、種々のｐＨで水性媒体に低い溶解度を示した。（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの塩酸塩も、水性緩衝溶液に低い溶解度を示した。より高い溶解度を有する液体投与製剤を開発する必要性が明らかにある。それらの新規製剤は、非経口送達が可能であり、より良好な安全プロフィールを与える。それらは、また、より高い経口バイオアベイラビリティまたは改善された臨床プロフィールを達成するために経口投与で使用することができる。
【発明の概要】
【0010】
本組成物および方法を説明する前に、本発明が、説明された特定のプロセス、組成物、または方法に限定されず、変更される場合があることが理解されるであろう。また、説明において使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態のみを説明する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解されるであろう。別段の記載がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者により一般的に理解されているものと同様の意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等である、あらゆる方法および材料は、本発明の実施形態の実行または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置、および材料を、ここで説明する。本明細書において述べられているすべての刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本発明が従来の発明によるそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものは、本明細書において何もない。
【0011】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のものを規定しない限り、複数の参照を含むことに留意する必要がある。したがって、例えば、「賦形剤」への言及は、１つまたは複数の収める物（ｃｅｌｌ）および当業者既知であるその等価物などへの言及である。
【0012】
本明細書において使用されるように、用語「約」は、使用されている数の数値のプラスまたはマイナス５％を意味する。そのため、約５０％は、４５％～５５％の範囲内を意味する。
【0013】
治療薬と組み合わせて使用される場合の「投与すること」は、対象に治療薬を直接投与し、それによって、薬剤が標的へプラスに影響することを意味する。組成物を「投与すること」は、例えば、注射、経口投与、局所投与により、または他の既知の技術と組み合わせたこれらの方法により、達成することができる。そのような組み合わせ技術は、加熱、放射線、超音波および送達薬剤の使用を含む。化合物が１つまたは複数の他の活性薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与すること」およびその変形は、それぞれが、化合物または塩と他の薬剤との同時および連続的な提供を含むと理解されている。
【0014】
「医薬適合性のある」とは、担体、希釈剤、アジュバント、または賦形剤が、製剤の他の原料と適合性があり、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【0015】
本明細書において使用されるような「組成物」は、指定された量で指定された原料を含む製品、および指定された量で指定された原料との組み合わせから直接的または間接的に得られるあらゆる製品を包含することを意図する。「医薬組成物」に関連したそのような用語は、有効成分（複数可）、および担体を構成する不活性成分（複数可）を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の原料の組み合わせ、複合体化もしくは凝集から、または１つもしくは複数の原料の分解から、または他のタイプの１つもしくは複数の原料の反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られるあらゆる製品を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬適合性のある担体を混合することにより製造されるあらゆる組成物を包含する。本明細書に記載のパーセンテージは、別段の記載がない限り、重量パーセントである。
【0016】
本明細書において使用されるように、用語「薬剤」、「活性薬剤」、「治療剤」、または「治療薬」は、患者の望ましくない症候または疾患を処置、対抗、寛解、予防または改善するために利用される化合物または組成物を意味する。さらに、用語「薬剤」、「活性薬剤」、「治療剤」、または「治療薬」は、１つまたは複数の本発明の化合物の組み合わせを包含する。（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールまたはその医薬適合性のある塩は、「化合物１」とも呼ぶことができる。
【0017】
組成物の「治療的有効量」または「有効量」は、所望の効果、すなわち、細胞機能の活性化、移動、増殖、変化を阻害、遮断、または逆転させること、および、細胞の正常な機能を保全することを達成するために算出された所定の量である。本明細書に記載の方法により企図された活性は、必要に応じて、医療的治療および／または予防的処置の両方を含み、本発明の組成物は、記載された任意の症状における改善を提供するために使用することができる。また、本明細書に記載の組成物が、健康な対象または徴候は示していないが特定の障害の発症のリスクにある可能性がある個体に投与することができることも企図される。治療的および／または予防的効果を得るために、本発明にしたがって投与される化合物の特定の投与量は、もちろん、例えば、投与される化合物、投与経路、および処置される症候を含む症例を取り囲む特定の状況により決定される。しかし、選択された投与量範囲が、いかなる方法においても本発明の範囲を制限することを意図していないことが理解されるであろう。本発明の化合物の治療的有効量は、典型的には、それが生理学的に許容される賦形剤組成物中で投与される場合、有効な全身濃度または組織中の局所濃度を達成するのに充分であるような量である。
【0018】
本明細書において使用されるような用語「処置」、「処置される」、または「処置すること」は、治療的処置および予防的対策または予防対策の両方を指し、目的は、望ましくない生理学的症候、障害、または疾患を予防もしくは鈍化（縮小）すること、または有益もしくは望ましい臨床結果を得ることである。本発明の目的のため、有益または望ましい結果は、検出可能か検出不可能か、症候、障害、または疾患の亢進か改善かに関わらず、徴候の緩和；症候、障害、もしくは疾患の程度の低下；症候、障害、または疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）；症候、障害、または疾患の発症の遅延またはその進行の減速；症候、障害、または疾患の状態の改善；ならびに寛解（部分的か全体的かに関わらず）を含むが、それらに限定されない。処置は、処置を受けていない場合の予想される生存期間と比較して延長した生存を含む。
【0019】
投与および組成物
【0020】
６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールおよびその医薬適合性のある塩を含む医薬組成物は、薬剤の作用部位との活性薬剤の接触を生じる手段により投与することができる。それらは、単回投与または分割投与で、１日あたり０．００１～１０００ｍｇ／哺乳動物の体重ｋｇの投与量範囲で医薬品と組み合わせての使用に利用可能な従来の手段により投与することができる。１つの投与量範囲は、単回投与または分割投与で、経口により、１日あたり０．０１～５００ｍｇ／哺乳動物の体重ｋｇである。投与は、個々の治療剤として、または治療剤と組み合わせて送達することができる。それらは、単独で投与することができるが、典型的には、選択された投与の経路および標準的な薬務に基づいて選択される医薬適合性のある賦形剤と共に投与される。
【0021】
化合物は、１つまたは複数の方法により投与することができる。例えば、有効量の化合物および任意で、安定剤、抗酸化剤、潤滑剤、増量剤、充填剤、担体、アジュバント、媒剤、希釈剤および標準的な薬務における他の容易に知られている賦形剤のような１つまたは複数の医薬適合性のある賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物の単位用量の形状で、以下の経路：経口、非経口（皮下（ＳｕｂＱまたはＳＣ）注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む）、吸入、口腔内、鼻腔内、舌下（ＳＬ）、または直腸を利用することができる。
【0022】
経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび他の類似の液体）は、水、グリコール、油、アルコールなどのような媒質を使用することができる。経口投与に適した固形製剤（例えば、粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤）は、でんぷん、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、抗酸化剤などのような固体の賦形剤を使用することができる。
【0023】
非経口組成物は、典型的に、担体として滅菌水および任意で、溶解性助剤のような他の原料を使用する。注射剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液または塩類とグルコースとの混合物を含む溶液を含む担体を使用して調製することができる。医薬組成物の調製における使用に適した方法についてのさらなるガイダンスは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６）において提供されている。
【0024】
治療化合物は、単回投与または分割投与で、１日あたり約０．００１～１０００ｍｇ／哺乳動物の体重ｋｇの投与量範囲内で経口投与することができる。１つの投与量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日あたり約０．０１～５００ｍｇ／哺乳動物の体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、処置される患者への投薬量の徴候的調整のために、約１．０～５００ｍｇの有効成分、特に約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、および７５０ｍｇの有効成分を含む形状で提供され得る。任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投与頻度は、変化する可能性があり、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の症候の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む様々な要因に依存する。特定の用量レベルおよび頻度に影響する要因を考慮して、投与頻度は、毎日の複数回投与から毎月の投与までの範囲であり得ることが期待される。好ましい投与頻度は、１日２回から２週間に１回の範囲である。より好ましい投与頻度は、１日２回から１週間に１回の範囲である。最も好ましい投与頻度は、１日２回から１週間に２回の範囲である。
【0025】
種々の実施形態の方法において、活性薬剤を含む医薬組成物は、「有効量」で対象に投与することができる。有効量は、患者に有益な効果を特定の実施形態において与える任意の量であり得る。
【0026】
本発明の化合物および適切な担体を含む医薬製剤は、有効量の本発明の活性薬剤を含む固体、溶液、粉末、流体エマルジョン、流体懸濁液、半固体、および乾燥粉末を含むが、これらに限定されない種々の形状であり得る。また、有効成分が、医薬適合性のある希釈剤、充填剤、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、界面活性剤、疎水性媒剤、水溶性媒剤、乳化剤、緩衝液、保水剤、保湿剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存料、共溶媒、シクロデキストリンなどと共にそのような製剤に含まれる可能性があることが当技術分野において既知である。投与の手段および方法は、当技術分野において既知であり、当業者は、ガイダンスのための種々の薬理学的参考文献を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；およびＧｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）、両方とも、参照によりその全体を考慮に入れることができるように本明細書に組み込まれる。
【0027】
活性薬剤の経口投与に有用であり得るさらなる実施形態は、液体剤形を含む。そのような実施形態において、液体投与量は、水のような当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含む医薬適合性のあるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むことができる。そのような組成物は、また、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味料、香料、および芳香剤のようなアジュバントを含むこともできる。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として配合することができる。
【0028】
本発明の実施形態は、また、シクロデキストリンを含むことができる。一実施形態において、シクロデキストリンは、ＨＰβＣＤおよび／またはＳＢＥβＣＤを含むことができる。いくらかの実施形態において、ＨＰβＣＤは、約０．１％～約８０％の範囲内、より好ましくは、５％～約６０％の範囲内、さらにより好ましくは、約１０％～約４０％の範囲内で含まれる。他の実施形態において、ＳＢＥβＣＤは、約０．１％～約８０％の範囲内、より好ましくは、５％～約６０％の範囲内、さらにより好ましくは、約１０％～約４０％の範囲内で含まれる。
【0029】
さらに、本発明の実施形態は、また、抗酸化剤および保存料を含むことができる。いくらかの好ましい抗酸化剤および保存料は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、デヒドロ酢酸、エチレンジアミン、安息香酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。一実施形態において、抗酸化剤または保存料は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。一実施形態において、メタ重亜硫酸ナトリウムは、約０．００１％～約５％の範囲内、より好ましくは、約０．０１％～約１％の範囲内、さらにより好ましくは、約０．１％～約０．５％の範囲内で含まれる。
【0030】
本発明の実施形態は、また、共溶媒および／または緩衝液を含むことができる。いくらかの好ましい共溶媒および／または緩衝液は、グリセリン、エタノール；順に、クエン酸緩衝液、ｐＨ３．０；クエン酸緩衝液、ｐＨ４．０；クエン酸緩衝液、ｐＨ５．０；クエン酸緩衝液、ｐＨ６．０；水中の２０％ＨＰβＣＤ；クエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の２０％ＨＰβＣＤ；水中の２０％ＳＢＥβＣＤ；クエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の２０％ＳＢＥβＣＤ；クエン酸緩衝液、ｐＨ５．０中の２０％ＳＢＥβＣＤ；水中の１０％ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；水中の１０％クレモフォールＥＬ；水中の１０％ビタミンＥＴＰＧＳ；水中の１％Ｔｗｅｅｎ ８０；クエン酸緩衝液、ｐＨ５．５中の２０％ＨＰβＣＤ；クエン酸緩衝液、ｐＨ５．０中の２０％ＨＰβＣＤ；クエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の２０％ＨＰβＣＤ；クエン酸緩衝液、ｐＨ５．５中の３０％ＨＰβＣＤ；クエン酸緩衝液、ｐＨ５．０中の３０％ＨＰβＣＤ；クエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の３０％ＨＰβＣＤ；ベンジルアルコール；酢酸緩衝液、ｐＨ３．０；酢酸緩衝液、ｐＨ４．０；酢酸緩衝液、ｐＨ５．０；酢酸緩衝液、ｐＨ５．５；および酢酸緩衝液、ｐＨ６．０を含む。いくらかの実施形態において、ベンジルアルコールは、約０．００１％～約２０％の範囲内、より好ましくは、約０．０１％～約５％の範囲内、さらにより好ましくは、約０．１％～約１％の範囲内で含まれる。
【0031】
ポリエチレングリコール：本明細書において使用されるように、用語「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」は、式－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－のエチレングリコールモノマー単位を含むポリマーを指す。適切なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の両端に遊離ヒドロキシル基を有することができるか、低級アルキル、例えば、メチル基でエーテル化された１つまたは複数のヒドロキシル基を有することができる。また、エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体が適切である。本発明において有用なポリエチレングリコールは、任意の鎖長または分子量のポリマーであり得、分岐を含むことができる。いくらかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００～約９０００である。いくらかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００～約５０００である。いくらかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００～約９００である。いくらかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約４００である。適切なポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール－２００、ポリエチレングリコール－３００、ポリエチレングリコール－４００、ポリエチレングリコール－６００、およびポリエチレングリコール－９００を含むが、それらに限定されない。名前のダッシュに続く数は、ポリマーの平均分子量を指す。いくらかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール－４００である。適切なポリエチレングリコールは、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）およびＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）Ｓｅｎｔｒｙシリーズ（ダウから利用可能）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（登録商標）シリーズ（ブレンタークから利用可能）、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）シリーズ（ＢＡＳＦから利用可能）、およびＰｌｕｒｉｏｌ（登録商標）シリーズ（ＢＡＳＦから利用可能）を含むが、これらに限定されない。
【0032】
いくらかの実施形態において、希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、でんぷん、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化でんぷん、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物、または金属アルミノケイ酸塩の１つまたは複数を含む。
【0033】
本発明に含まれる医薬製剤は、一般に、重量で約１％～約９９％の化合物１および重量で９９％～１％の１つまたは複数の適切な医薬品賦形剤を含む。
【0034】
いくらかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、非経口経路、経腸経路、または局所経路を介して、対象に送達される。本発明の非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）経路の例は、以下：腹部内、羊膜内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、心臓内、軟骨内、仙骨内、陰茎海綿体内、腔内、大脳内、大槽内、角膜内、歯冠内、冠動脈内、海綿体内、頭蓋内、皮内、円板内、導管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病巣内、管腔内、リンパ腺内、髄内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、眼内、副鼻腔内、髄腔内、関節滑液嚢内、腱内、精巣内、脊髄内、胸郭内、管内、腫瘍内、鼓室内、子宮内、血管内、静脈内（ボーラスまたは点滴）、心室内、膀胱内、および／または皮下の１つまたは複数を含むが、限定されない。
【0035】
本発明の投与の経腸経路は、口（経口）、胃（胃内）、および直腸（直腸内）を介する胃腸管への投与を含む。胃内投与は、典型的に、鼻腔を通るチューブ（ＮＧチューブ）または胃に直接つながる食道内のチューブ（ＰＥＧチューブ）の使用を含む。直腸内投与は、典型的に、直腸坐剤を含む。経口投与は、舌下投与および口腔内投与を含む。
【0036】
局所投与は、皮膚または粘膜のような体表面への投与を含み、鼻腔内投与および肺内投与を含む。経皮の形状は、クリーム、フォーム、ゲル、ローションまたは軟膏を含む。鼻腔内および肺内の形状は、液体および粉末、例えば、液体スプレーを含む。
【0037】
いくらかの好ましい媒剤の調製は、以下を含む：
【0038】
水中の１０％（ｖ／ｖ）ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５：１０ｍＬのメスフラスコに１．０ｍＬの予熱したｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５を入れ、容積まで水を加える。
【0039】
水中の１０％（ｖ／ｖ）クレモフォールＥＬ：１０ｍＬのメスフラスコに１．０ｍＬのクレモフォールＥＬを入れ、容積まで水を加える。
【0040】
水中の１０％（ｖ／ｖ）ビタミンＥＴＰＧＳ：１０ｍＬのメスフラスコに１．０ｍＬの予熱したビタミンＥＴＰＧＳを入れ、容積まで水を加える。
【0041】
水中の１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ ８０：１０ｍＬのメスフラスコに０．１ｍＬのＴｗｅｅｎ ８０を入れ、容積まで水を加える。
【0042】
１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の２０％ＨＰβＣＤ：２．５ｍＬのメスフラスコに０．５ｇのＨＰβＣＤを入れ、容積まで１００ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液を加える。
【0043】
１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０中の２０％ＨＰβＣＤ：２．５ｍＬのメスフラスコに０．５ｇのＨＰβＣＤを入れ、容積まで１００ｍＭでｐＨ５．０のクエン酸緩衝液を加える。
【0044】
水中の２０％ＳＢＥβＣＤ：２．５ｍＬのメスフラスコに０．５ｇのＳＢＥ－β－ＣＤを入れ、容積まで水を加える。
【0045】
１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の２０％ＳＢＥβＣＤ：２．５ｍＬのメスフラスコに０．５ｇのＳＢＥβＣＤを入れ、容積まで１００ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液を加える。
【0046】
１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０中の２０％ＳＢＥβＣＤ：２．５ｍＬのメスフラスコに０．５ｇのＳＢＥβＣＤを入れ、容積まで１００ｍＭでｐＨ５．０のクエン酸緩衝液を加える。
【0047】
水中の０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール：２００ｍＬのメスフラスコに３００ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムおよび１０２０ｍｇのベンジルアルコールを入れ、容積まで水を加える。
【0048】
５０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール：５０ｍＬのメスフラスコに７５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムおよび２５０ｍｇのベンジルアルコールを入れ、容積まで５０ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液を加える。
【0049】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）水中の２０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに５０００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、容積まで水中の０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコールを加える。
【0050】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）５０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の２０％ＨＰβＣＤ：１０ｍＬのメスフラスコに２０００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、容積まで５０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコールを加える。
【0051】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）水中の２０％ＳＢＥβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに５０００ｍｇのＳＢＥβＣＤを入れ、容積まで水中の０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコールを加える。
【0052】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）５０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の２０％ＳＢＥβＣＤ：１０ｍＬのメスフラスコに２０００ｍｇのＳＢＥβＣＤを入れ、容積まで５０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコールを加える。
【0053】
（０．２％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）水中の４０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに５０ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、１２５ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１５ｍＬの水を加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで水で希釈する。
【0054】
（０．２％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の４０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに５０ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、１２５ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１００ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液１５ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積までｐＨ３．０で１００ｍＭのクエン酸緩衝液で希釈する。
【0055】
（０．２％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ４．０中の４０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに５０ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、１２５ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１００ｍＭでｐＨ４．０のクエン酸緩衝液１５ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積までｐＨ４．０で１００ｍＭのクエン酸緩衝液で希釈する。
【0056】
（０．２％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）２００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の４０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに５０ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、１２５ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、２００ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液１５ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで２００ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液で希釈する。
【0057】
（０．２％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）５０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の４０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに５０ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、１２５ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、５０ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液１５ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで５０ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液で希釈する。
【0058】
（０．２％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）５０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の２０％ＨＰβＣＤ：１０ｍＬのメスフラスコに、（０．２％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）２００ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液中の４０％ＨＰβＣＤを５ｍＬ入れ、水中の０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコールを５ｍＬ加え、充分混合する。
【0059】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の１５％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに３７．５ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、１２５ｍｇのベンジルアルコールおよび３７５０ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１００ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液１５ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで１００ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液で希釈する。
【0060】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ４．０中の１５％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに３７．５ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、１２５ｍｇのベンジルアルコールおよび３７５０ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１００ｍＭでｐＨ４．０のクエン酸緩衝液１５ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで１００ｍＭでｐＨ４．０のクエン酸緩衝液で希釈する。
【0061】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ３．０中の１０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに３７．５ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、１２５ｍｇのベンジルアルコールおよび２５００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１００ｍＭでｐＨ３．０のクエン酸緩衝液１５ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積までｐＨ３．０で１００ｍＭのクエン酸緩衝液で希釈する。
【0062】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ４．０中の１０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに３７．５ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、１２５ｍｇのベンジルアルコールおよび２５００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、ｐＨ４．０で１００ｍＭのクエン酸緩衝液１５ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで１００ｍＭでｐＨ４．０のクエン酸緩衝液で希釈する。
【0063】
１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ３．６：１００ｍＬのメスフラスコに３６．９ｍｇｇの酢酸ナトリウム、５８５．３ｍｇの酢酸を入れ、９０ｍＬの水を加えて５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを３．６に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0064】
１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．５：１００ｍＬのメスフラスコに３６９．６ｍｇｇの酢酸ナトリウム、１９０．６７ｍｇの酢酸を入れ、９０ｍＬの水を加えて５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを４．５に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0065】
１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ５．０：１００ｍＬのメスフラスコに５５３．４ｍｇｇの酢酸ナトリウム、３２８．７ｍｇの酢酸を入れ、９０ｍＬの水を加えて５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．０に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0066】
１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ５．５：１００ｍＬのメスフラスコに７３４．９ｍｇｇの酢酸ナトリウム、６５．３ｍｇの酢酸を入れ、９０ｍＬの水を加えて５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．５に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0067】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭ酢酸塩、ｐＨ３．６中の２０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに、７５ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、２５０ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ３．６を加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ３．６で希釈する。
【0068】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭ酢酸塩、ｐＨ４．５中の２０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに、７５ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、２５０ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１００ｍＭでｐＨ４．５の酢酸緩衝液を加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで１００ｍＭでｐＨ４．５の酢酸緩衝液で希釈する。
【0069】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．０中の２０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに、７５ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、２５０ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１００ｍＭでｐＨ５．０の酢酸緩衝液を加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで１００ｍＭでｐＨ５．０の酢酸緩衝液で希釈する。
【0070】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１００ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．５中の２０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに、７５ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、２５０ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１００ｍＭでｐＨ５．５の酢酸緩衝液を加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで１００ｍＭでｐＨ５．５の酢酸緩衝液で希釈する。
【0071】
２５ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０：５０ｍＬのメスフラスコに２１１ｍｇｇのクエン酸ナトリウム二水和物、１０２ｍｇのクエン酸を入れ、４５ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．０に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0072】
２５ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ５．５：５０ｍＬのメスフラスコに９５ｍｇｇの酢酸ナトリウム、７．３ｍｇの酢酸を入れ、４５ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．５に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0073】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）２５ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０中の２０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに７５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、２５０ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、２５ｍＭでｐＨ５．０の酢酸緩衝液を加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで２５ｍＭでｐＨ５．５の酢酸緩衝液で希釈する。
【0074】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）２５ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．５中の２０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに７５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、２５０ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、２５ｍＭでｐＨ５．５の酢酸緩衝液を加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで２５ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ５．５で希釈する。
【0075】
１５ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ５．５：５０ｍＬのメスフラスコに５５ｍｇｇの酢酸ナトリウム、５．３ｍｇの酢酸を入れ、４５ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．５に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0076】
１５ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．５：５０ｍＬのメスフラスコに１５８ｍｇｇのクエン酸ナトリウム二水和物、４３ｍｇのクエン酸を入れ、４５ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．５に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0077】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１５ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．５中の２０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに７５ｍｇｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、２５０ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１５ｍＭでｐＨ５．５の酢酸緩衝液を加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで１５ｍＭでｐＨ５．５の酢酸緩衝液で希釈する。
【0078】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１５ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．５中の２０％ＨＰβＣＤ：２５ｍＬのメスフラスコに７５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、２５０ｍｇのベンジルアルコールおよび１００００ｍｇのＨＰβＣＤを入れ、１５ｍＭでｐＨ５．０のクエン酸緩衝液を加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで１５ｍＭでｐＨ５．５のクエン酸緩衝液で希釈する。
【0079】
１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．５：１００ｍＬのメスフラスコに０．２０５３ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、０．０５８ｇのクエン酸を入れ、８０ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．５に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0080】
１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０：１００ｍＬのメスフラスコに０．１６９６ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、０．０８１３ｇのクエン酸を入れ、８０ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．０に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0081】
１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５：１００ｍＬのメスフラスコに０．１３４ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、０．１０４５ｇのクエン酸を入れ、８０ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを４．５に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0082】
１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ６．０：１００ｍＬのメスフラスコに０．２４１ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、０．０３５ｇのクエン酸を入れ、８０ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．０に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0083】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．５中の２５％ＨＰβＣＤ：１０ｍＬのメスフラスコに１５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、５０ｍｇのベンジルアルコールおよび２．５ｇのＨＰβＣＤを入れ、１０ｍＭでｐＨ５．５のクエン酸緩衝液８ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで緩衝液で希釈する。
【0084】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０中の２５％ＨＰβＣＤ：１０ｍＬのメスフラスコに１５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、５０ｍｇのベンジルアルコールおよび２．５ｇのＨＰβＣＤを入れ、１０ｍＭでｐＨ５．０のクエン酸緩衝液８ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで緩衝液で希釈する。
【0085】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の２５％ＨＰβＣＤ：１０ｍＬのメスフラスコに１５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、５０ｍｇのベンジルアルコールおよび２．５ｇのＨＰβＣＤを入れ、１０ｍＭでｐＨ４．５のクエン酸緩衝液８ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで緩衝液で希釈する。
【0086】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．５中の３０％ＨＰβＣＤ：１０ｍＬのメスフラスコに１５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、５０ｍｇのベンジルアルコールおよび３．０ｇのＨＰβＣＤを入れ、１０ｍＭでｐＨ５．５のクエン酸緩衝液８ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで緩衝液で希釈する。
【0087】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０中の３０％ＨＰβＣＤ：１０ｍＬのメスフラスコに１５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、５０ｍｇのベンジルアルコールおよび３．０ｇのＨＰβＣＤを入れ、１０ｍＭでｐＨ５．０のクエン酸緩衝液８ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで緩衝液で希釈する。
【0088】
（０．１５％メタ重亜硫酸ナトリウム＋０．５％ベンジルアルコール）１０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の３０％ＨＰβＣＤ：１０ｍＬのメスフラスコに１５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、５０ｍｇのベンジルアルコールおよび３．０ｇのＨＰβＣＤを入れ、１０ｍＭでｐＨ４．５のクエン酸緩衝液８ｍＬを加え、５分間、超音波処理して溶解し、その後、容積まで緩衝液で希釈する。
【0089】
１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．５：１００ｍＬのメスフラスコに２．０５３ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、０．５８ｇのクエン酸を入れ、８０ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．５に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0090】
１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０：１００ｍＬのメスフラスコに１．６９６ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、０．８１３ｇのクエン酸を入れ、８０ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを５．０に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【0091】
１００ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５：１００ｍＬのメスフラスコに１．３４ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、１．０４５ｇのクエン酸を入れ、８０ｍＬの水を加え、５分間溶解し、１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを４．５に調整し、その後、容積まで水で希釈する。
【発明を実施するための形態】
【0092】
実施例
【0093】
実施例１：（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール塩酸塩の調製
【0094】
以下の実施例は、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを調製する詳細な方法を含む。一般的な合成スキームは、例示のみを目的として提示され、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。特に指示がない限り、すべての部は、重量によるものであり、温度は、摂氏度である。
【0095】
【化2】
【0096】
（Ｒ）－１０－メトキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１１－オールの調製
【0097】
（５α，６α）－７，８－ジデヒドロ－４，５－エポキシ－３－メトキシ－１７－メチルモルフィナン－６－オール（１０．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（４０ｍｌ）の混合物を１００℃まで加熱した。３０分後、温度を６５℃まで下げ、さらに３０分後、反応を室温まで冷却させた。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、その後、（温度を＜５０℃で維持するために氷浴で冷却しながら）水酸化アンモニウムで塩基性にした。得られる懸濁液を室温まで冷却し、濾過により回収し、水で洗浄した。固体をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、残りの水から分離した。得られる溶液を５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのパッドに通した。適切な画分の濃縮により、所望の生成物を白色泡（３．８ｇ、４０％）として与えた。
【0098】
（Ｒ）－１０，１１－ジメトキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリンの調製
【0099】
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の（Ｒ）－１０－メトキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１１－オール（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．７５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌後、ヨウ化メチル（２．６６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下で加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、その後、水（７０ｍｌ）に注ぎ、メチルｔ－ブチルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）、その後、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ピンク色の油に濃縮し、それを５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのプラグ上で精製した。適切な画分の濃縮により、所望の生成物（２．４３ｇ、４６％）を与えた。
【0100】
１０，１１－ジメトキシ－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリンおよび１０，１１－ジメトキシ－６－メチル－６Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリンの調製
【0101】
アセトニトリル（５５０ｍｌ）中の（Ｒ）－１０，１１－ジメトキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン（１８．４７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（４５０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃのスラリーで処理し、混合物を還流で一晩加熱し、その後、冷却させた。触媒を濾過で回収し、アセトニトリル洗浄し、濾液をまとめて暗色の油（１０．６ｇ）まで濃縮し、それをさらなる精製なしで使用した。
【0102】
（３ＲＳ）の調製
【0103】
１０，１１－ジメトキシ－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリンおよび１０，１１－ジメトキシ－６－メチル－６Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン（１０．６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の混合物を無水エタノール（５００ｍｌ）に溶解し、シアノ水素化（ｈｏｙｄｒｉｄｅ）ホウ素ナトリウム（１１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）で処理した。無水エタノール（１００ｍｌ）中の塩化アセチル（８．８ｇ、０．１１３ｍｏｌ）の溶液の一部を、混合物が濁ってくるまで加え、混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌した後、ＬＣ－ＭＳにより反応が約８０％完了であることが分かり、撹拌を継続して、さらに塩化アセチル溶液のアリコートを時々加えた。ＬＣＭＳにより反応が出発物質の＜２％を含むと分かったとき、混合物を濃縮し、残渣を水（３００ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウムで塩基性にした。酢酸エチルでの抽出（２×３００ｍｌ）後、有機相を塩水で洗浄し、濃縮してからクロマトグラフィ（シリカゲル、３→１０％メタノール：ジクロロメタン）により精製した（７．５３ｇ、７１％）。
【0104】
（Ｓ）－１０，１１－ジメトキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ベンゾイルオキシ）スクシネート（３Ｓ ＤＢＳ塩）の調製
【0105】
酢酸エチル（８０ｍｌ）中の（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸（８．７３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（３０ｍｌ）中の（３ＲＳ）（７．２０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて加えた。得られる沈殿を還流まで加熱し、イソプロパノール（５６ｍｌ）を加え、暗色溶液を与えた。１５分間加熱後、２時間の間、溶液を徐々に室温まで冷却させた。その後、１時間氷浴中でさらに冷却させ、得られる沈殿を濾過により回収した（２．６ｇ）。二番物も回収した（１．４ｇ）。その２つをまとめて、酢酸エチル（３５ｍｌ）中で還流まで加熱した；その後、溶液が得られるまで、イソプロパノール（２０ｍｌ）を徐々に加えた。これにより、徐々に冷却し、３回の回収において生成物を濾過により回収し、その全部は、キラルＮＭＲにより＞９５％ｅｅ（３．２８ｇ、２１％）であった。
【0106】
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール塩酸塩の調製
【0107】
（３Ｓ ＤＢＳ塩）（４．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のスラリーを、炭酸カリウムでｐＨ８まで処理した。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、まとめた抽出物を乾燥し、オレンジ／茶色油（１．９０ｇ）まで濃縮した。これを酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、４８％臭化水素酸（３０ｍｌ）で処理し、混合物を還流下で５時間、窒素下で加熱した。室温まで一晩冷却した後、混合物を約１０ｍｌまで濃縮し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を徐々に加えることにより注意深く塩基性にした。生成物を酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られる青色泡を無水エタノール（４０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１．１ｍｌ）および活性炭（６００ｍｇ）で処理した。還流下で４０分間加熱した後、混合物を熱濾過し、濾床を沸騰させた無水エタノール（８０ｍｌ）で洗浄した。まとめた濾液を濃縮し、このように得られた白色固体を冷アセトン（１５ｍｌ）で粉砕し、所望の生成物（１．０８ｇ、６０％）を与えた。
【0108】
医薬組成物
【0109】
実施例２：組成物
【0110】
これらの詳述した実施例は、例示のみを目的として提示され、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【0111】
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール約４０ｍｇを秤量し、２．０ｍＬのバイアルに、標的濃度４０ｍｇ／ｍｌで移した。その後、異なる媒剤１．０ｍＬをバイアルに加えて化合物を溶解し、化合物を５分間、２５℃で超音波処理した。６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの初期の４０ｍｇ／ｍＬの溶解性を示す医薬組成物を、以下の表で詳述する。
【0112】
【表1】
＊＊＊＊＊
【0113】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態により範囲が限定されるものではない。実際、本明細書に記載のものに加えて本発明の様々な変更は、前述の説明および付随する図から当業者に明らかであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意図している。
【0114】
さらに、すべての値は概算であり、説明のために与えられていることが理解されるであろう。本明細書に引用および議論されているすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、各参考文献が参照により個々に組み込まれる場合と同程度である。
【国際調査報告】