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特表2022-543826ＰＹＹ化合物とＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-14

(54)【発明の名称】ＰＹＹ化合物とＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物

(51)【国際特許分類】

A61K 38/22 20060101AFI20221006BHJP

C07K 14/575 20060101ALI20221006BHJP

A61P 3/04 20060101ALI20221006BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20221006BHJP

A61K 9/20 20060101ALI20221006BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20221006BHJP

A61K 47/18 20060101ALI20221006BHJP

【ＦＩ】

A61K38/22

C07K14/575 ZNA

A61P3/04

A61P3/10

A61K9/20

A61K47/12

A61K47/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022507487

(86)(22)【出願日】2020-08-06

(85)【翻訳文提出日】2022-03-30

(86)【国際出願番号】 EP2020072137

(87)【国際公開番号】W WO2021023817

(87)【国際公開日】2021-02-11

(31)【優先権主張番号】19190571.0

(32)【優先日】2019-08-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．プルロニック

(71)【出願人】

【識別番号】509091848

【氏名又は名称】ノヴォノルディスクアー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部達彦

(72)【発明者】

【氏名】アンドレアス・ヴェッゲ

(72)【発明者】

【氏名】ビアギッテ・シュレルプ・ウルフ

(72)【発明者】

【氏名】ビアギッテ・ニスン

(72)【発明者】

【氏名】セーレン・ウスタゴー

(72)【発明者】

【氏名】ベティ・ロムシュタイン・ペデルセン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC21

4C076DD41

4C076DD52

4C076FF01

4C076FF33

4C076GG14

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA19

4C084BA23

4C084BA36

4C084DB37

4C084MA35

4C084MA52

4C084NA11

4C084ZA701

4C084ZA702

4C084ZC351

4C084ZC352

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA18

4H045BA50

4H045BA55

4H045CA40

4H045DA30

4H045EA20

4H045EA50

(57)【要約】

本発明は、ＰＹＹ化合物とＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物、およびそれらの医薬品における使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬組成物であって、
ｄ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｅ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｆ）ステアリン酸マグネシウムと、を含み、
前記ステアリン酸マグネシウムが、前記組成物の賦形剤の１～５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、
前記Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、前記組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。

【請求項2】

前記ステアリン酸マグネシウムが、前記組成物の賦形剤の２～４パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ステアリン酸マグネシウムが、前記組成物の賦形剤の２～２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記ステアリン酸マグネシウムが、前記組成物の賦形剤の２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ＰＹＹ化合物が、ｈＰＹＹ（３－３６）（配列番号２）と比較して最大１０個のアミノ酸修飾を有し、かつ、
ｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位または１０位に対応する位置にリジン、
ｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３０位に対応する位置にトリプトファン、
ｉｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３１位に対応する位置にロイシン、
ｉｖ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の２８位に対応する位置にチロシンおよび／またはｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の２２位に対応する位置にイソロイシン、ならびに
ｖ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位または１０位に対応する位置に前記リジンのイプシロンアミノ基に結合された修飾基を含み、
前記修飾基が、Ａ－［Ｂ］ｒ－Ｃ－またはＡ－［Ｂ］ｒ－Ｃ－［Ｂ］ｗによって定義され、式中、
Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１およびＣｈｅｍ．２
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－＊、
Ｃｈｅｍ．２：ＨＯ３Ｓ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ－＊
（式中、ｐが、１４～１８の範囲の整数であり、ｑが、１５～１７の範囲の整数である）
から選択され、
Ｂ－が、Ｃｈｅｍ．３
Ｃｈｅｍ．３：＊［ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－ＣＯ－］－＊
であり、
ｒが、１～３の範囲の整数であり、
ｗが、１～３の範囲の整数であり、
Ｃ－が、不在であるか、またはＣｈｅｍ．４およびＣｈｅｍ．５
Ｃｈｅｍ．４：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｓ－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ－ＣＯ－］ｕ－＊
Ｃｈｅｍ．５：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯ－］ｘ－＊
（式中、ｓが、１～３の範囲の整数であり、ｔが、１～３の範囲の整数であり、ｕが、１～４の範囲の整数であり、ｖが、３～７の範囲の整数であり、ｘが、１～３の範囲の整数である）
から選択され、
ここで、＊が、結合点を示し、Ａ、Ｂ、およびＣが、アミド結合を介して相互接続され、前記配列中では前記結合点を介して示され、
あるいは、前記ＰＹＹ化合物の薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルであり、
前記修飾基がＡ－Ｂ－Ｃ－Ｂである場合、Ｃは不在であることができない、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記ＰＹＹ化合物が、化合物４、２０、または３２である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

セマグルチドまたはＧＬＰ－１作動薬Ａから選択される０．５～２０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記組成物が、経口投与用の、錠剤などの固形組成物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

医薬品における使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

糖尿病および／または肥満の治療および／または予防における使用のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ペプチドチロシンチロシン（ＰＹＹ）化合物とＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物、およびそれらの医薬品における使用に関する。

【0002】

配列表の参照による組み込み
「１９００７１ＥＰ０１ＳＥＱ＿ＳＴ２５」と題される配列表は、１６．４４２バイトであり、２０１９年７月５日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

ＰＹＹは、遠位小腸および結腸のＬ細胞から食事中に放出される。ＰＹＹは、胃腸（ＧＩ）管において末梢作用を有することが公知であり、また満腹シグナルとして中枢的に作用する。ＰＹＹは、Ｃ末端アミドを有する３６アミノ酸ペプチド（ＰＹＹ（１－３６））として天然に分泌されるが、循環ＰＹＹの約５０％を構成するＰＹＹ（３－３６）に切断される。分解に関与する酵素は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）である。ＰＹＹ（３－３６）は、プロテアーゼおよび他のクリアランス機構によって急速に除去される。ＰＹＹ（３－３６）の半減期は、ブタにおいて３０分未満であると報告されている。したがって、ＰＹＹは、最適ではない薬物動態特性を示し、ペプチドを少なくとも１日２回投与しなければならないことを意味する。

【0004】

ＰＹＹ（１－３６）は、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ５受容体を非常に少ない選択性で活性化し、Ｙ４受容体はわずかに少ないが、ＤＰＰＩＶ処理したＰＹＹ（３－３６）は、Ｙ１、Ｙ４、およびＹ５受容体よりもＹ２受容体の選択性の増加を示すが、一部のＹ１およびＹ５の親和性は保持される。Ｙ２受容体活性化は、食欲および食物摂取量を減少させることが公知であるが、一方で、Ｙ１およびＹ５受容体活性化は、食欲および食物摂取量の増加をもたらす。さらに、Ｙ１およびＹ５受容体活性化は、血圧の増加をもたらし得る。

【0005】

ＰＹＹ（３－３６）は、動物モデルおよびヒトにおけるこれらのペプチドのある特定の実証された効果、ならびに肥満の人々がＰＹＹの低い基底レベルと、このペプチドのより低い食事応答とを有するという事実に基づいて、肥満および関連疾患の治療における使用のために提案されている。さらに、Ｙ２受容体作動薬は、胃腸（ＧＩ）管において抗分泌効果および吸収促進効果を有することが実証されている。いくつかのＧＩ障害の治療におけるＹ２受容体作動薬の潜在的な使用が示唆されている。

【0006】

例えば、Ｚｕｃｋｅｒラットおよび食事誘発肥満（ＤＩＯ）マウスＹ２選択的ＰＹＹ（３－３６）類似体における実証された効果に基づくと、グルコース代謝にプラスの効果を有し、したがって、糖尿病の治療に使用されることが示唆される。ＷＯ２０１１／０５８１６５、ＷＯ２０１５／０７１３５５、およびＷＯ２０１６／１９８６８２は、遅延性の薬物動態特性を有するＹ２選択的受容体作動薬の例を開示している。

【0007】

ＰＹＹ（３－３６）は、他のペプチドと組み合わされて、例えば、ＧＬＰ－１（７－３６）と組み合わされて投与され、肥満および糖尿病の治療に対して有望な結果を示している（Ｓｃｈｍｉｄｔｅｔａｌ．，ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，３０６：Ｅ１２４８－Ｅ１２５６，２０１４）。

【0008】

ヒトＰＹＹおよびその類似体は、低い経口バイオアベイラビリティを有する。ヒトＰＹＹおよびその類似体は、ある特定の吸収促進剤と共に特定の量で製剤化された場合、経口投与後に血漿中でのみ検出され得る。

【0009】

Ｓｔｅｉｎｅｒｔｅｔａｌ．（ＡｍＪＣｌｉｎＮｕｔｒ，Ｏｃｔ２０１０；９２，８１０－８１７）は、ＰＹＹ（３－３６）と、１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）とを含む錠剤、ならびにまた１５０ｍｇのＳＮＡＣを含むＧＬＰ－１（７－３６）およびＰＹＹ（３－３６）の組み合わせを含む錠剤の経口投与を開示している。ＷＯ２００４／１０４０１８およびＷＯ２００６／０１７２５１は、それぞれ、錠剤の形態で、または頬側投与のために、ＳＮＡＣを送達剤として使用するＰＹＹ（３－３６）の経口投与について記載している。ＧＬＰ－１受容体作動薬セマグルチドは、経口バイオアベイラビリティを有する錠剤を得るためにＳＮＡＣを用いて製剤化されている（ＷＯ２０１２／０８０４７１およびＷＯ２０１３／１３９６９４）。

【0010】

これらの所見にもかかわらず、経口投与用の最適化された医薬組成物の必要性が依然として存在し、この組成物は、ＰＹＹ化合物を含み、任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬と組み合わされている。

【発明の概要】

【0011】

一態様では、本発明は、ＰＹＹ化合物と、吸収促進剤または送達剤とを含む、組成物に関する。一実施形態では、本発明による組成物の賦形剤は、非常に高い含量の送達剤と、最小限の含量の本明細書に記載されるさらなる賦形剤とを含む。提供される組成物は、促進された溶解を示し、活性医薬成分のより迅速な取り込みを可能にする。

【0012】

治療用ペプチドの経口投与は、ＧＩ系におけるそのようなペプチドの迅速な分解のために困難である。

【0013】

経口投与によるＰＹＹ化合物の促進された溶解および吸収を提供する医薬組成物が本明細書に記載される。したがって、セマグルチドについて取得された過去のデータに基づいて、経口投与によるＰＹＹ化合物の曝露の改善が予測される。本発明者らは、驚くべきことに、組成物の賦形剤が、非常に高い含量の吸収促進剤と最小限の含量の任意のさらなる賦形剤とを含む場合、ＰＹＹ化合物の溶解が増加することを発見した。

【0014】

一態様では、本発明は、総組成物に対する、または特に組成物の他の賦形剤に対する、送達剤の重量比が非常に高い組成物に関する。

【0015】

一実施形態では、本発明は、ＰＹＹ化合物と、ＳＮＡＣなどの送達剤および／または吸収促進剤とを含み、送達剤／吸収促進剤は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物に関する

【0016】

一実施形態では、本発明は、ＰＹＹ化合物と、ＳＮＡＣなどの送達剤および／または吸収促進剤とを含み、送達剤／吸収促進剤は、組成物の少なくとも６０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物に関する。

【0017】

追加の実施形態では、組成物は、潤滑剤をさらに含む。

【0018】

一態様では、本発明は、例えば、糖尿病および／または肥満の治療のための、医薬品における使用のための本発明の組成物に関し、当該組成物は、経口投与される。

【0019】

一態様では、本発明は、糖尿病または肥満の治療方法であって、この方法は、その治療を必要とする患者に、本明細書で定義される組成物を投与することを含み、当該組成物は、錠剤であり、経口投与される、方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】図１は、試験組成物１と比較して、試験組成物２および試験組成物３のＰＹＹ化合物４の高速溶解（放出）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

一態様では、本発明は、ＰＹＹ化合物と、吸収促進剤または送達剤とを含む組成物に関する。組成物は、錠剤、小袋、またはカプセルなど、経口投与に好適な形態であってもよい。一実施形態では、組成物は、経口組成物、または経口医薬組成物などの医薬組成物である。

【0022】

一実施形態では、本発明による組成物は、高い含量の送達剤と、最小限の含量の本明細書の以下に記載されるさらなる賦形剤とを含む。提供される組成物は、促進された溶解を示し、それによって活性医薬成分の迅速かつ効率的な取り込みを可能にする。

【0023】

ＰＹＹ化合物
本明細書で使用される「ｈＰＹＹ（１－３６）」という用語は、ヒトペプチドＹＹを指し、その配列は配列表に配列番号１として含まれる。配列番号１の配列を有するペプチドはまた、天然ｈＰＹＹと称され得る。

【0024】

本明細書で使用される「ＰＹＹ化合物」という用語は、ｈＰＹＹ（１－３６）のバリアントであるペプチド、または化合物を指す。本明細書で使用される「ＰＹＹ化合物」という用語はまた、ｈＰＹＹ（３－３６）（配列番号２）のバリアントであるペプチド、または化合物を指し得る。本明細書で使用される「ＰＹＹ化合物」という用語はまた、ｈＰＹＹ（４－３６）（配列番号２９）のバリアントであるペプチド、または化合物を指し得る。いくつかの実施形態では、「バリアント」という用語は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加、および／または挿入を含む化合物を指す。

【0025】

本組成物中に含まれるＰＹＹ化合物のＣ末端は、それぞれ、天然のｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）、ｈＰＹＹ（３－３６）（配列番号２）、およびｈＰＹＹ（４－３６）（配列番号２９）のＣ末端であるため、アミドである。

【0026】

本組成物に含まれるＰＹＹ化合物は、ＰＹＹ類似体および／またはその誘導体であり得る。

【0027】

「ＰＹＹ類似体」という用語は、ｈＰＹＹ（１－３６）と比較して、骨格に少なくとも一つのアミノ酸修飾が存在する、ＰＹＹ化合物に使用される。

【0028】

「ＰＹＹ誘導体」という用語は、共有結合した少なくとも一つの非アミノ酸置換基を含むＰＹＹ化合物に使用される。したがって、ＰＹＹ誘導体は、ＰＹＹ類似体、およびそれゆえ、骨格に少なくとも一つのアミノ酸修飾と、共有結合した少なくとも一つの非アミノ酸置換基とを含むＰＹＹ化合物の誘導体である。

【0029】

本組成物中に含まれるＰＹＹ化合物は、ｈＰＹＹ（３－３６）（配列番号２）と比較して、最大１０個のアミノ酸修飾を含み得る。

【0030】

本出願全体を通して使用される「アミノ酸修飾」という用語は、ｈＰＹＹ（３－３６）と比較して、アミノ酸に対する修飾の意味で使用される。この修飾は、アミノ酸の欠失、アミノ酸の付加、またはあるアミノ酸を別のアミノ酸で置換することの結果であり得る。

【0031】

一態様では、本組成物中に含まれるＰＹＹ化合物は、ＷＯ２０１６／１９８６８２の実施例１（化合物１～６３、６５～７１）およびその中に効力として記載されるそれらの生物学的データ（実施例２）、結合親和性（実施例３）、半減期（実施例４）、ならびにそれらの薬力学的データ（血中グルコースおよび食物摂取量に対する効果、実施例５）に記載されている。

【0032】

一態様では、本組成物中に含まれるＰＹＹ化合物は、ｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位または１０位に対応する位置にリジン、ｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３０位に対応する位置にトリプトファン、ｉｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３１位に対応する位置にロイシン、およびｉｖ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の２８位に対応する位置にチロシンを含み得、この態様のＰＹＹ化合物が、ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位、３０位、２８位、および３１位に対応する位置でのこれらの修飾に加えて、ｈＰＹＹ（３－３６）と比較して、最大６個のアミノ酸修飾を含み得ることを意味する。

【0033】

別の態様では、本組成物中に含まれるＰＹＹ化合物は、ｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位または１０位に対応する位置にリジン、ｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３０位に対応する位置にトリプトファン、ｉｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３１位に対応する位置にロイシン、ｉｖ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の２８位に対応する位置にチロシン、およびｖ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の２２位に対応する位置にイソロイシンを含み得、この態様のＰＹＹ化合物が、ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位、３０位、２２位、２８位、および３１位に対応する位置でのこれらの修飾に加えて、ｈＰＹＹ（３－３６）と比較して、最大５個のアミノ酸修飾を含み得ることを意味する。

【0034】

一例として、［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（３－３６）は、ｈＰＹＹ（３－３６）と比較して６個のアミノ酸置換を含む。別の例として、［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）は、ｈＰＹＹ（３－３６）と比較して６個のアミノ酸置換基および１個の欠失を含み、この化合物が、ｈＰＹＹ（３－３６）と比較して７個のアミノ酸修飾を有することを意味する。

【0035】

本組成物中に含まれるＰＹＹ化合物は、ｉ）変更されるアミノ酸残基に対応するｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）中のアミノ酸残基（すなわち、ｈＰＹＹ（１－３６）中の対応する位置）の数、およびｉｉ）実際の変化を参照することによって記載され得る。

【0036】

「～に同等の位置」または「対応する位置」という表現は、ｈＰＹＹ（１－３６）を参照してバリアントＰＹＹ配列の変化部位を特徴付けるために使用される。

【0037】

概して、本出願全体を通して、ＰＹＹ類似体の特定の位置について言及する場合、言及される位置は、ｈＰＹＹ（１－３６）の特定の位置に対応するＰＹＹ類似体の位置である。

【0038】

配列表では、所与の配列の第１のアミノ酸残基には番号１が割り当てられている。これは、例えば、イソロイシンであるｈＰＹＹ（３－３６）の第１のアミノ酸残基は、配列表で番号１が割り当てられることを意味する。しかしながら、本出願全体を通して、この位置は、ｈＰＹＹ（１－３６）の３位に対応する位置と呼ばれる。

【0039】

ＰＹＹ化合物が、ｈＰＹＹ（１－３６）のある特定の位置に対応する位置に特定のアミノ酸を含むという本出願全体を通して使用される表現は、その位置の天然アミノ酸が、その特定のアミノ酸で置き換えられていることを意味する。

【0040】

以下は、好適な類似体命名法の非限定的な例である。

【0041】

［Ｌｙｓ７，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（３－３６）は、ヒトＰＹＹ（１－３６）の類似体を指定し、７位の天然に存在するアラニンは、リジンで置換されており、２８位の天然に存在するロイシンは、チロシンで置換されており、３０位の天然に存在するロイシンは、トリプトファンで置換されており、３１位の天然に存在するバリンは、ロイシンで置換されており、それぞれ、１位および２位のチロシンおよびプロリンは、欠失されている。同様に、［Ｌｙｓ７，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（３－３６）もまた、ヒトＰＹＹ（３－３６）の類似体を指定すると言うことができ、７位の天然に存在するアラニンは、リジンで置換されており、２８位の天然に存在するロイシンは、チロシンで置換されており、３０位の天然に存在するロイシンは、トリプトファンで置換されており、３１位の天然に存在するバリンは、ロイシンで置換されている。

【0042】

以下は、ＰＹＹ類似体の誘導体に好適な命名法の非限定的な例である。Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）は、ｈＰＹＹ（４－３６）の類似体の誘導体を指定し、［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］は、ＰＹＹ（１－３６）の対応する位置を指す数で、ヒトＰＹＹ（４－３６）と比較してアミノ酸変化を指定し、置換基３－メチルブタノイルは、Ｎ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基に結合され、置換基［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］は、ｈＰＹＹ（１－３６）中の７位に対応する位置でのリジンのイプシロンアミノ基に結合される。

【0043】

アミノ酸残基は、その完全な名称、１文字のコード、および／または３文字のコードによって識別され得る。これら３つの方法は、完全に同等である。

【0044】

一定の特定された変化を「含む」類似体は、ｈＰＹＹ（１－３６）と比較したときに、さらなる変化を含み得る。一態様では、類似体は、特定された変化を「有する」。

【0045】

ＰＹＹ類似体
ＰＹＹ類似体は、いくつかのアミノ酸残基が、ｈＰＹＹ（１－３６）またはｈＰＹＹ（３－３６）と比較したときに修飾されているＰＹＹ化合物である。これらの修飾には、置換、挿入、および／または欠失が単独でまたは組み合わせて含まれる。

【0046】

特定の態様では、本発明の組成物中に含まれるＰＹＹ類似体は、「非必須」アミノ酸残基の１つ以上の修飾を含む。本発明の文脈において、「非必須」アミノ酸残基は、改変され得る、すなわち、Ｙ２受容体に対するＰＹＹ類似体の活性を消滅または実質的に減少させることなく、ヒトＰＹＹアミノ酸配列内で欠失または置換され得る残基である。

【0047】

一態様では、アミノ酸は、保存的置換によって置換され得る。本明細書で使用される場合、「保存的置換」という用語は、１つ以上のアミノ酸を別の生物学的に類似した残基で置換することを意味する。例としては、類似する特徴物（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）、例えば、小さなアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸、および芳香族アミノ酸でのアミノ酸残基の置換が挙げられる。

【0048】

一態様では、本発明の組成物中に含まれるＰＹＹ類似体は、１つ以上の非天然アミノ酸および／または非アミノ酸、例えば、アミノ酸模倣体のＰＹＹ配列の中への置換を含み得る。

【0049】

一態様では、本発明の組成物中に含まれるＰＹＹ類似体は、ヒトＰＹＹのアミノ酸配列から欠失された１つ以上のアミノ酸残基を単独でまたは１つ以上の挿入もしくは置換と組み合わされて有し得る。

【0050】

一態様では、本発明の組成物中に含まれるＰＹＹ類似体は、ヒトＰＹＹのアミノ酸配列に挿入された１つ以上のアミノ酸残基を単独でまたは１つ以上の欠失および／もしくは置換と組み合わされて有し得る。

【0051】

一態様では、本発明のＰＹＹ類似体は、１つ以上の非天然アミノ酸および／または非アミノ酸のＰＹＹ配列への挿入を含み得る。

【0052】

「アミノ酸」という用語は、タンパク質原性（またはコードされたもしくは天然）アミノ酸（２０の標準アミノ酸中）、ならびに非タンパク質原性（またはコードされていないもしくは非天然）アミノ酸を含む。タンパク質原性アミノ酸は、タンパク質の中へと天然に組み込まれるものである。標準アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるアミノ酸である。非タンパク質原性アミノ酸は、タンパク質中に見出されないか、または標準細胞機構によって産生されないかのいずれかである（例えば、それらは、翻訳後修飾に供されていない場合がある）。非タンパク質原性アミノ酸の非限定的な例は、タンパク質原性アミノ酸のＤ異性体である。タンパク質原性アミノ酸のＤ異性体の一例は、アスパラギン酸のＤ異性体であり、これもＤ－Ａｓｐとして記述することができる。

【0053】

以下では、光学異性体が記載されていないときのＰＹＹ化合物のすべてのアミノ酸は、（別段の指定がない限り）Ｌ異性体を意味すると理解されるべきである。

【0054】

ＰＹＹ誘導体
ＰＹＹ化合物または類似体の文脈で、本明細書で使用される「誘導体」という用語は、１つ以上の置換基がペプチドに共有結合されている化学修飾ＰＹＹペプチドを意味する。

【0055】

本発明の一態様では、置換基は、Ｎ末端置換基であり得る。

【0056】

また、あるいは代替的に、一態様では、置換基は、修飾基であるか、あるいは代替的に、延長部分と呼ばれる場合がある。

【0057】

Ｎ末端置換基
本発明の一態様では、ＰＹＹ化合物は、ＰＹＹ化合物のＮ末端にあるアミノ酸残基のα－アミノ基に共有結合した置換基を含む。一態様では、ｈＰＹＹ（１－３６）の１～３位に対応する位置でのアミノ酸残基は不在であり、Ｎ末端置換基は、ｈＰＹＹ（１－３６）の４位に対応する位置でアミノ酸残基に共有結合される。

【0058】

一態様では、Ｎ末端置換基は、アルカノイル基である。一態様では、Ｎ末端置換基は、最大１２個の炭素原子を含むアルカノイル基である。別の態様では、Ｎ末端置換基は、最大６個の炭素原子を含むアルカノイル基である。別の態様では、Ｎ末端置換基は、３－メチルブタノイルまたはアセチルから選択される。

【0059】

修飾基
一態様では、ＰＹＹ化合物は、ｈＰＹＹ（１－３６）の７位または１０位に対応する位置でアミノ酸残基に共有結合された修飾基を含む。さらなる一態様では、置換基または修飾基は、タンパク質と非共有結合抱合体を形成する能力があり、それによって誘導体の血流内での循環を促進し、またＰＹＹ誘導体とアルブミンの抱合体は腎クリアランスにより緩慢にのみ除去されるという事実により、誘導体の作用時間を延長させる効果を有する。したがって、置換基、または修飾基は全体として、延長部分と呼ばれる場合がある。

【0060】

修飾基は、アシル化によって、すなわち、修飾基のカルボン酸基とリジン残基のイプシロンアミノ基との間に形成されたアミド結合を介して、ＰＹＹペプチドのリジン残基に共有結合され得る。リジンのアミノ基はまた、還元的アミノ化によって修飾基のアルデヒドに結合され得る。別の態様では、システインのチオール基は、マイケル付加により修飾基のマレイイミド基に結合され得るか、または求核置換により修飾基のクロロ－またはヨードアセチル基に結合され得る。

【0061】

一態様では、修飾基は、アシル化によって、すなわち、修飾基のカルボン酸基とリジン残基のイプシロンアミノ基との間に形成されたアミド結合を介して、ｈＰＹＹ（１－３６）の７位または１０位に対応する位置でリジン残基に共有結合される。

【0062】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物中に含まれるＰＹＹ化合物は、ＷＯ２０１６／１９８６８２（実施例１）の化合物１～６３、６５～７１から選択されるか、または本明細書の実施形態下で化合物１～６３、６５～７１および配列番号３～２８としてのペプチド骨格として封入されるＰＹＹ誘導体である。

【0063】

送達剤
本発明の組成物に使用される送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩であり、賦形剤として含まれる。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの構造式を式（Ｉ）に示す。

【化1】

【0064】

いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、１つの１価陽イオン、２つの１価陽イオン、または１つの２価陽イオンを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩から成る群から選択される。一実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される。一実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。一実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩またはアンモニウム塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの塩は、例えば、ＷＯ９６／０３００３６、ＷＯ００／０４６１８２、ＷＯ０１／０９２２０６、またはＷＯ２００８／０２８８５９に記載される方法を使用して調製されてもよい。

【0065】

Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、結晶性であってもよく、かつ／または非晶質であってもよい。いくつかの実施形態では、送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または水和物の３分の１（ｏｎｅｔｈｉｒｄｏｆａｈｙｄｒａｔｅ）、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、ＷＯ２００７／１２１３１８に記載されるように、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。

【0066】

いくつかの実施形態では、送達剤は、８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても公知である、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。

【0067】

ＧＬＰ－１受容体作動薬との組合せ
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＰＹＹ化合物と組み合わされたＧＬＰ－１受容体作動薬をさらに含む。本明細書で使用される「ＧＬＰ－１受容体作動薬」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。ＧＬＰ－１受容体作動薬という用語、ならびに本明細書に記載される特定のＧＬＰ－１受容体作動薬はまた、その塩形態も包含することを意味する。

【0068】

その結果、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、「ＧＬＰ－１活性」を示すべきであるということになり、これは、ＧＬＰ－１受容体に結合し、シグナル伝達経路を開始し、当該技術分野で公知のようなインスリン分泌促進作用または他の生理学的効果をもたらす、化合物、すなわち、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１類似体を含む化合物の能力を指す。いくつかの実施形態では、「ＧＬＰ－１受容体作動薬」は、当該技術分野で公知の方法（例えば、ＷＯ９８／０８８７１を参照されたい）によって測定したときに１μＭ未満、例えば１００ｎＭ未満の、例えば、親和性定数（Ｋ_Ｄ）で、ＧＬＰ－１受容体に結合するか、またはその効力（ＥＣ_５０）で受容体を活性化し、インスリン分泌促進活性を示し、ここで、インスリン分泌促進活性は、当業者に公知のインビボまたはインビトロアッセイで測定され得る。例えば、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、血糖が増加した動物（例えば、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）を使用して得られる）に投与されてもよい。当業者であれば、好適なグルコース投与量および好適な採血方法を決定し、例えば、ＩＶＧＴＴに関する動物種に応じて）、経時的な血漿インスリン濃度を測定することができるであろう。好適なアッセイは、ＷＯ２０１５／１５５１５１などに記載されている。

【0069】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、任意選択で１つの置換基を含む、ＧＬＰ－１類似体である。本明細書で使用される「ＧＬＰ－１類似体」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））のバリアントである、ペプチド、または化合物を指す。ＧＬＰ－１（７－３７）は、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３１）を有する。ＧＬＰ－１（７－３６）は、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（配列番号３０）を有する。いくつかの実施形態では、「バリアント」という用語は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加、および／または挿入を含む化合物を指す。

【0070】

一実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬のＣ末端は、アミドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）アミドまたはＧＬＰ－１（７－３６）アミドである。

【0071】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、置換基を含み、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。

【0072】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３２）としても公知のセマグルチドであり、これは、ＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に記載されるように調製されてもよく、以下の構造を有する。

【化2】

【0073】

一実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、「ＧＬＰ－１作動薬Ａ」であり、これは、ＷＯ２０１２／１４０１１７の実施例３１に示され、Ｎ－イプシロン２７－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］、Ｎ－イプシロン３６－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙと呼ばれる、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（配列番号３３）であり、以下の構造を有する。

【化3】

【0074】

セマグルチドおよびＧＬＰ－１作動薬Ａは、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５２４８７号に記載されるようなＳＮＡＣ製剤で製剤化されたときに、経口的に利用可能であることが示されている。

【0075】

一般に、「ＧＬＰ－１受容体作動薬」という用語は、ＧＬＰ－１受容体作動薬およびその任意の薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルを包含するよう意図されている。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１受容体作動薬またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１受容体作動薬および１つ以上の薬学的に許容可能な対イオンを含む。

【0076】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ＷＯ９３／１９１７５、ＷＯ９６／２９３４２、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ９９／４３７０７、ＷＯ９９／４３７０６、ＷＯ９９／４３３４１、ＷＯ９９／４３７０８、ＷＯ２００５／０２７９７８、ＷＯ２００５／０５８９５４、ＷＯ２００５／０５８９５８、ＷＯ２００６／００５６６７、ＷＯ２００６／０３７８１０、ＷＯ２００６／０３７８１１、ＷＯ２００６／０９７５３７、ＷＯ２００６／０９７５３８、ＷＯ２００８／０２３０５０、ＷＯ２００９／０３０７３８、ＷＯ２００９／０３０７７１およびＷＯ２００９／０３０７７４で言及されるＧＬＰ－１受容体作動薬のうちの１つ以上から選択される。

【0077】

組成物
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固体または乾燥組成物である。

【0078】

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性治療成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成要素を広く指す。賦形剤は、薬学的に不活性な物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。

【0079】

賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。本明細書に記載されるように、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、送達剤として作用する賦形剤である。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅＲｏｙａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＲｅｍｉｎｇｔｏｎａｎｄＡｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。

【0080】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など、充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンなど、潤滑剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど、流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど、結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど、可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど、着色剤、染料および色素、例えば、べんがらまたは鉄黄、二酸化チタン、タルクなどを含む、ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど、界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など、ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。

【0081】

組成物は、結合剤、例えば、ポビドン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡｖｉｃｅｌＰＨ、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ポリサッカライド、ならびにゼラチンを含んでもよい。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤から成る群から選択されてもよい。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末および微結晶性セルロース、例えば、ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２およびＡｖｉｃｅｌＰＨ２００である。いくつかの実施形態では、組成物は、ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２などのＡｖｉｃｅｌを含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、ポビドンを含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶性セルロース、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１、ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２、またはＡｖｉｃｅｌＰＨ２００などの微結晶性セルロースを含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、水添植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリル（ジエステル画分が優勢であるベヘン酸（Ｃ２２）のモノ－、ジ－、およびトリエステルからなる、製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯなど）を含む。

【0084】

いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチを含む。

【0085】

組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含んでもよい。「界面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分から構成される、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン界面活性剤、および／または双性イオン界面活性剤から成る群から選択されてもよい。

【0086】

本明細書の実施例に示されるように、本発明の組成物は、非常に高い含量の送達剤を有する。この非常に高い含量は、活性医薬成分（すなわち、任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬と組み合わされた、ＰＹＹ化合物）も含む錠剤の全含量に対して、または代替的に、活性医薬成分を除く賦形剤の全含量に対して定義され得る。本明細書の以下の説明はまた、特定の成分、ＰＹＹ化合物、賦形剤、および任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬から成る組成物も指し、「から成る」という用語は、それでもなお、組成物の機能に影響を及ぼさない微量の任意の物質を包含すると理解されるべきであり、これはまた、「から本質的に成る」とも呼ばれる場合がある。そのような物質は、任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬からのＰＹＹ化合物の調製物、またはＮＡＣの塩の製造、または製剤の品質もしくは吸収に影響を与えない最小限の量（１％未満）の任意の薬学的に許容可能な賦形剤から残っている不純物であり得る。

【0087】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩は、組成物の少なくとも６０パーセント（ｗ／ｗ）または６０パーセント超（ｗ／ｗ）を構成する。

【0088】

さらなるこのような実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の７０パーセント超（ｗ／ｗ）、例えば７５パーセント超（ｗ／ｗ）、例えば８０パーセント超（ｗ／ｗ）、例えば８５パーセント（ｗ／ｗ）、例えば９０パーセント超（ｗ／ｗ）を構成する。

【0089】

さらなるこのような実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の少なくとも７０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも８０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも８５パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0090】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0091】

さらなるこのような実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも少なくとも９１パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９２パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９３パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９４パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0092】

一実施形態では、医薬組成物は、
ｃ）ＰＹＹ化合物、および
ｄ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩から成り、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0093】

【0094】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）賦形剤であって、賦形剤が、
ｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、および
ｉｉ．１つ以上のさらなる賦形剤である、賦形剤と、
ｃ）任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬と、から成り、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0095】

【0096】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）ＧＬＰ－１受容体作動薬と、
ｃ）賦形剤であって、賦形剤が、
ｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、および
ｉｉ．１つ以上のさらなる賦形剤である、賦形剤と、から成り、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0097】

さらなるこのような実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９１パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９２パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９３パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９４パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0098】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば、少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0099】

一実施形態では、医薬組成物は、
ｃ）ＰＹＹ化合物と、
ｄ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、から成り、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば、少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0100】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬と、
ｃ）賦形剤であって、賦形剤が、
ｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、および
ｉｉ．１つ以上のさらなる賦形剤であである、賦形剤と、から成り、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば、少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0101】

さらなるこのような実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の６０パーセント超（ｗ／ｗ）、例えば７０パーセント超（ｗ／ｗ）、例えば７５パーセント超（ｗ／ｗ）、例えば８０パーセント（ｗ／ｗ）、または９０パーセント超（ｗ／ｗ）を構成する。

【0102】

さらなるこのような実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９６パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９７パーセント（ｗ／ｗ）、または例えば少なくとも９８パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0103】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）ＧＬＰ－１受容体作動薬と、
ｃ）賦形剤であって、賦形剤が、
ｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、および
ｉｉ．１つ以上のさらなる賦形剤である、賦形剤、とから成り、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば、少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0104】

さらなるこのような実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の６０パーセント超（ｗ／ｗ）、例えば７０パーセント超（ｗ／ｗ）、例えば７５パーセント超（ｗ／ｗ）、例えば８０パーセント超（ｗ／ｗ）、または９０パーセント超（ｗ／ｗ）を構成する。

【0105】

【0106】

上述のように、送達剤以外の賦形剤の含量は、本発明に従うものであり、好ましくは最小限である。一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの潤滑剤を含む。

【0107】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｃ）少なくとも１つの潤滑剤と、を含むか、またはそれらから成る。

【0108】

このような実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリルであり得る。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一実施形態では、潤滑剤は、ジベヘン酸グリセリルである。

【0109】

Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、上述の組成物はさらに、当該塩が、組成物の少なくとも６０パーセント（ｗ／ｗ）または６０パーセント（ｗ／ｗ）超を構成する組成物であってもよい。

【0110】

同様に、当該塩が、組成物の少なくとも６０パーセント（ｗ／ｗ）または６０パーセント（ｗ／ｗ）超を構成する、上述の組成物はさらに、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する組成物であってもよい。

【0111】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）ＧＬＰ－１受容体作動薬と、
ｃ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｄ）少なくとも１つの潤滑剤と、を含むか、またはそれらから成る。

【0112】

【0113】

【0114】

【0115】

医薬組成物はさらに、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩から成る群から選択されるか、あるいはナトリウム塩およびカリウム塩のみから成る群から選択される、組成物であってもよい。一実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウムである。

【0116】

Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する実施形態では、任意のさらなる賦形剤は、賦形剤の最大１０パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、すなわち、任意のそのような結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤は、組成物の賦形剤の重量の最大１０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）またはそれを超える送達剤、および５パーセント未満（ｗ／ｗ）の任意のさらなる賦形剤、例えば結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤を含む。一実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）の送達剤および５パーセント未満（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。一実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）の送達剤および３パーセント未満（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）またはそれを超える送達剤、および０．１～５パーセント（ｗ／ｗ）、例えば０．５～４パーセント（ｗ／ｗ）または１～３パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、２～２．５パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、１～５パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、１～４パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、１～３パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、１～２．５パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、２～３パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、２～４パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、２～５パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、２．５パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。

【0118】

Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する実施形態では、組成物の任意のさらなる賦形剤は、賦形剤の最大５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、すなわち、任意のそのような結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤は、組成物の賦形剤の重量の最大５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）の送達剤および５パーセント未満（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。一実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）の送達剤および３パーセント未満（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。

【0119】

いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）の送達剤、および０．１～５パーセント（ｗ／ｗ）、例えば０．５～４パーセント（ｗ／ｗ）または１～３パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。さらなるこのような実施形態では、組成物の賦形剤は、２～２．５パーセント（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。

【0120】

本発明による医薬組成物は、好ましくは、本明細書で以下に記載される経口投与に好適な剤形で製造される。以下では、本発明の組成物の成分の絶対量は、投与単位の、すなわち、錠剤、カプセル、または小袋当たりの含量を参照して提供される。

【0121】

本発明の医薬組成物は、さらなる実施形態では、用量単位当たり最大１０００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩を含み得る。一実施形態では、本発明は、用量単位が、最大５００ｍｇの当該塩を含む、組成物に関する。

【0122】

いくつかの実施形態では、用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、少なくとも０．０５ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．０７５ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．１ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．１２５ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．１５ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．２０ｍｍｏｌ、少なくとも０．２５ｍｍｏｌ、少なくとも０．３０ｍｍｏｌ、少なくとも０．３５ｍｍｏｌ、少なくとも０．４０ｍｍｏｌ、少なくとも０．４５ｍｍｏｌ、少なくとも０．５０ｍｍｏｌ、少なくとも０．５５ｍｍｏｌ、または少なくとも０．６０ｍｍｏｌである。

【0123】

いくつかの実施形態では、組成物の投与単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、最大３ｍｍｏｌ、例えば最大２．７５ｍｍｏｌ、例えば最大２．５ｍｍｏｌ、例えば最大２．２５ｍｍｏｌ、例えば最大２ｍｍｏｌ、例えば最大１．５ｍｍｏｌ、最大１ｍｍｏｌ、最大０．７５ｍｍｏｌ、最大０．６ｍｍｏｌ、最大０．５ｍｍｏｌ、最大０．４ｍｍｏｌ、最大０．３ｍｍｏｌ、および最大０．２ｍｍｏｌである。

【0124】

いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．０５～３ｍｍｏｌ、０．１０～２．５ｍｍｏｌ、０．１５～２．０ｍｍｏｌ、０．２０～１．５ｍｍｏｌ、０．２５～１．０ｍｍｏｌ、０．３０～０．７５ｍｍｏｌ、または例えば０．４５～０．６５ｍｍｏｌの範囲である。

【0125】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、少なくとも１５ｍｇ、例えば少なくとも２０ｍｇ、例えば少なくとも２５ｍｇ、例えば少なくとも５０ｍｇ、例えば少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、および少なくとも３００ｍｇである。

【0126】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、最大１０００ｍｇ、最大８００ｍｇなど、最大６００ｍｇなど、最大５７５ｍｇなど、最大５５０ｍｇなど、最大５２５ｍｇ、最大５００ｍｇ、最大４７５ｍｇ、最大４５０ｍｇ、最大４２５ｍｇ、最大４００ｍｇ、最大３７５ｍｇ、最大３５０ｍｇ、最大３２５ｍｇ、または用量単位当たり最大３００ｍｇである。

【0127】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、１５～１０００ｍｇ、例えば２０～８００ｍｇ、例えば２５～６００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇ、例えば５０～４００ｍｇ、例えば７５～４００ｍｇ、例えば８０～３５０ｍｇ、または例えば約１００～約３００ｍｇの範囲である。

【0128】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣである一実施形態では、ＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２０～２００ｍｇ、例えば２５～１７５ｍｇ、例えば７５～１５０ｍｇ、例えば８０～１２０ｍｇ、例えば約１００ｍｇの範囲である。

【0129】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣである一実施形態では、ＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２００～８００ｍｇ、例えば２５０～４００ｍｇ、例えば２５０～３５０ｍｇ、例えば２７５～３２５ｍｇ、例えば約３００ｍｇの範囲である。

【0130】

一実施形態では、本発明の医薬組成物の用量単位は、０．１～１００ｍｇ、０．２～１００ｍｇ、または０．５～５０ｍｇのＰＹＹ化合物を含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．２～５０ｍｇまたは１～４０ｍｇの範囲の量のＰＹＹ化合物を含む。

【0132】

いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、０．５～５ｍｇのＰＹＹ化合物、例えば０．７５～４．５ｍｇ、例えば１、１．５、２、２．５、もしくは３ｍｇ、または３．５、４、４．５ｍｇ、例えば１～３ｍｇもしくは３～５ｍｇのＰＹＹ化合物を含む。

【0133】

いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、２～２０ｍｇのＰＹＹ化合物、例えば２～１５ｍｇ、例えば２、３、４、５、６、もしくは７ｍｇ、例えば２、３、４、もしくは５ｍｇ、または例えば８、１０、１２、または１４ｍｇ、例えば１５ｍｇもしくは例えば２０ｍｇのＰＹＹ化合物を含む。

【0134】

いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、５～５０ｍｇのＰＹＹ化合物、例えば１０～４５ｍｇ、例えば２０、３０、もしくは４０ｍｇ、または例えば２５、３５、もしくは４５ｍｇ、または例えば３０～５０ｍｇ、または例えば２０～４０ｍｇのＰＹＹ化合物を含む。

【0135】

ＰＹＹ化合物の量は、ＰＹＹ化合物の同一性、所望の効果、および適応症に応じて変化し得る。

【0136】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＰＹＹ化合物に加えてＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物の用量単位は、０．１～１００ｍｇまたは０．２～１００ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．２～５０ｍｇまたは１～４０ｍｇの範囲のの量のＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬、例えば０．７５～４．５ｍｇ、例えば１、１．５、２、２．５、もしくは３ｍｇ、または３．５、４、４．５ｍｇ、例えば１～３ｍｇもしくは３～５ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、２～２０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬、例えば２～１５ｍｇ、例えば２、３、４、５、６、もしくは７ｍｇ、例えば２、３、４、もしくは５ｍｇ、または例えば８、１０、１２、もしくは１４ｍｇ、例えば１５ｍｇ、または例えば２０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬、例えば１０～４５ｍｇ、例えば２０、３０、もしくは４０ｍｇ、または例えば２５、３５、もしくは４５ｍｇ、または例えば３０～５０ｍｇ、または例えば２０～４０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。ＧＬＰ－１受容体作動薬の量は、ＧＬＰ－１受容体作動薬の同一性、所望の効果、および適応症に応じて変化し得、例えば、より高い含量は、糖尿病と比較して肥満の治療に適切であり得る。

【0137】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、０．５～２５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、例えば１～１０ｍｇ、例えば２～８ｍｇ、または例えば２～５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0138】

好ましい実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の単位用量が、ＳＮＡＣなどのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩１００ｍｇ当たり、１～８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、または例えば２～５ｍｇのステアリン酸マグネシウムもしくは２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含むように、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩の量に対して決定される。

【0139】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇのＰＹＹ化合物、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0140】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＰＹＹ化合物、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0141】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＰＹＹ化合物、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0142】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇの化合物、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0143】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＰＹＹ化合物、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0144】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＰＹＹ化合物、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0145】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇのＰＹＹ化合物、０．５～５ｍｇのＧＬＰ受容体作動薬、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0146】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＰＹＹ化合物、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ受容体作動薬、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0147】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＰＹＹ化合物、５～５０ｍｇのＧＬＰ受容体作動薬、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0148】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇの化合物、０．５～５ｍｇのＧＬＰ受容体作動薬、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0149】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＰＹＹ化合物、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ受容体作動薬、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0150】

好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＰＹＹ化合物、５～５０ｍｇのＧＬＰ受容体作動薬、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0151】

一実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビトロでの迅速な崩壊または溶解を有する。崩壊または溶解は、当該技術分野で公知であり、かつアッセイＩまたはアッセイＩＩにおいて本明細書に記述されるように試験され得る。

【0152】

溶解または放出は、組成物のＰＹＹ化合物の総含量に対する所与の期間の後の溶液中で測定されたＰＹＹ化合物の量として表され得る。相対量は、パーセンテージで与えられてもよい。一実施形態では、本発明の医薬組成物からのＰＹＹ化合物の放出は、１５分以内に少なくとも８５％、または３０分以内に少なくとも９５％である。このような一実施形態では、放出は、ｐＨ６．８で測定される。

【0153】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含み、
ＰＹＹ化合物の放出は、１５分以内に８５％、または３０分以内に９５％に達する。一実施形態では、放出は、ｐＨ６．８で測定される。

【0154】

実験は、ＰＹＹ化合物／ＳＮＡＣを含む本発明の組成物が、崩壊および溶解に関してセマグルチド／ＳＮＡＣ組成物のように挙動することを実証した（本明細書の実施例２および３）。さらに、本発明の組成物は、経口投与からインビボで生体的に利用可能である（本明細書の実施例４）。セマグルチドおよび他のＧＬＰ－１受容体作動薬について以前に観察されたもの（ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５２４８７）と類似した、ＷＯ２０１２／０８０４７１およびＷＯ２０１３／１３９６９４に従って調製されたＰＹＹ化合物／ＳＮＡＣ組成物と比較して、本発明による組成物を使用したＰＹＹ化合物の血漿曝露の改善が、本明細書のアッセイＩＶを使用して実証され得る。

【0155】

一実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビボでの早期の曝露を提供する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビボでのＰＹＹ化合物の曝露の増加を提供する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビボでの早期曝露の増加を提供する。そのようなインビボ曝露は、本明細書に記載されるアッセイＩＶなどの関連モデルで試験されてもよい。曝露はまた、所定の期間にわたって測定されてもよく、累積の用量補正された曝露（ＡＵＣ）が、ｔ＝０～３０分などについて計算されてもよい。

【0156】

一実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１作動薬をＰＹＹ化合物で置換する、ＷＯ２０１３／１３９６９４に記載されるように調製されたＰＹＹ化合物組成物に対して、ｔ＝３０分での用量補正された曝露が増加される、医薬組成物に関する。あるいは、参照は、本明細書に記載される試験組成物１であってもよい。

【0157】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含み、
ｔ＝３０分での用量補正された曝露は、ＷＯ２０１３／１３９６９４のＦタイプとして調製されたＰＹＹ化合物組成物に対して増加される。

【0158】

一実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含み、
ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）は、ＷＯ２０１３／１３９６９４のＦタイプとして調製されたＰＹＹ化合物組成物に対して増加される。

【0159】

一実施形態では、ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）は、ＷＯ２０１３／１３９６９４のタイプＦとして調製されたＰＹＹ化合物組成物と比較して、少なくとも１．２倍、例えば１．５倍、例えば２倍増加される。

【0160】

一実施形態では、医薬組成物は、
ｃ）ＰＹＹ化合物と、
ｄ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含み、
ｔ＝３０分での用量補正された曝露は、本明細書に記載される試験組成物１に対して増加される。

【0161】

一実施形態では、医薬組成物は、
ｃ）ＰＹＹ化合物と、
ｄ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含み、
ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）は、本明細書に記載される試験組成物１に対して増加される。

【0162】

一実施形態では、ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）は、本明細書に記載される試験組成物１と比較して、少なくとも１．２倍、例えば１．５倍、例えば２倍増加される。

【0163】

剤形
組成物は、いくつかの剤形で、例えば、錠剤、コーティング錠、小袋、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルなどのカプセルとして投与され得、こうしたすべての組成物は、固形経口剤形とみなされる。

【0164】

組成物は、例えば、安定性および／または溶解度を改善するために、またはバイオアベイラビリティをさらに改善するために、薬物担体または薬物送達系でさらに配合され得る。組成物は、凍結乾燥または噴霧乾燥組成物であってもよい。

【0165】

組成物は、錠剤などの用量単位の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲、例えば５０～７５０ｍｇの範囲、または例えば約１００～５００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、７５ｍｇ～３５０ｍｇの範囲、例えば１００～３００ｍｇの範囲、または例えば２００～３５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、１００ｍｇ～４００ｍｇの範囲、例えば５０～３００ｍｇの範囲、または例えば２００～４００ｍｇの範囲である。

【0166】

いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤へと圧縮される（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ）、例えば、圧縮される（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）前に造粒されてもよい。組成物は、粒内部分および／または粒外部分を含んでもよく、粒内部分は造粒され、粒外部分は造粒後に添加されている。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の粒内部および／または粒外部分を含んでもよく、１つ以上の粒内部は造粒化され、粒外部分は造粒化後に添加される。

【0167】

粒内部分は、ＰＹＹ化合物、送達剤、ならびに／または潤滑剤および／もしくは滑剤などの賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、粒内部分は、送達剤、ならびに潤滑剤および／または滑剤、および任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＰＹＹ化合物およびＧＬＰ－１受容体作動薬の両方を含み得る。このような一実施形態では、当該組成物は、ＰＹＹ化合物、ＧＬＰ－１受容体作動薬、送達剤、ならびに潤滑剤および／または滑剤を含む１つの粒内部分から作製され得る。また、または代替的に、一実施形態では、当該組成物は、２つの粒内部分：ｉ）ＰＹＹ化合物、送達剤、ならびに潤滑剤および／または滑剤を含むある粒内部分と、ｉｉ）ＧＬＰ－１受容体作動薬、送達剤、ならびに潤滑剤および／または滑剤を含む別の粒内部分とを混合することによって作製され得る。

【0168】

いくつかの実施形態では、粒外部分は、ＰＹＹ化合物、ならびに／またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／もしくは滑剤および任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、粒外部分は、ＰＹＹ化合物および任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、粒外部分は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／または滑剤などの賦形剤を含む。

【0169】

さらなる実施形態では、粒内部分は、ＰＹＹ化合物、送達剤、ならびに潤滑剤および／または滑剤を含む。このような実施形態では、造粒物は、錠剤に直接圧縮されてもよく、錠剤は、粒外部分を有しない。

【0170】

組成物の調製
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で公知の方法に従って実施され得る。

【0171】

錠剤成形材料の乾燥ブレンドを調製するために、様々な構成要素を任意選択で砕塊またはふるい分けし、計量し、次いで組み合わせる。構成要素の混合は、均質なブレンドが得られるまで行われてもよい。

【0172】

「造粒物」および「顆粒」という用語は、上述のように調製され得る組成物材料の粒子を指すために、本明細書では互換的に使用される。この用語は、固形用量製剤の調製で使用される粒子、顆粒、および凝集体の形態の医薬成分を広く指す。一般に、顆粒は、粉末またはブレンドを処理して固体を得て、続いてそれを分解して所望のサイズの顆粒を得ることによって得られる。

【0173】

錠剤成形材料に顆粒が使用される場合、顆粒は、例えば、「蓄積（ｂｕｉｌｔ－ｕｐ）」顆粒または「分解（ｂｒｏｋｅｎ－ｄｏｗｎ）」顆粒の製造について公知の湿式造粒法を使用して、当業者に公知の方法で製造され得る。蓄積顆粒の形成のための方法は、連続的に動作し、例えば同時に、造粒物塊に造粒溶液を噴霧し、例えば、ドラム型造粒機中で、パン造粒機中で、ディスク型造粒機上で、流動床中で、噴霧乾燥、噴霧造粒、または噴霧凝固によって乾燥させることを含み得るか、あるいは例えば、流動床、回転式流動床、バッチミキサ、例えば、高剪断ミキサもしくは低剪断ミキサ、または噴霧乾燥ドラム中で、不連続的に動作し得る。分解顆粒の製造のための方法は、不連続に行われ得、造粒塊が最初に造粒溶液と湿潤凝集体を形成し、これが続いて粉砕されるか、または他の手段によって所望のサイズの顆粒に形成され、次いで、顆粒が乾燥され得る。湿式造粒ステップに好適な設備は、遊星型ミキサ、低剪断ミキサ、高剪断ミキサ、押出機、およびスフェロナイザ、例えば、Ｌｏｅｄｉｇｅ、Ｇｌａｔｔ、Ｄｉｏｓｎａ、Ｆｉｅｌｄｅｒ、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ、Ａｅｓｃｈｂａｃｈ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ、Ｙｔｒｏｎ、Ｗｙｓｓ＆Ｐｒｏｂｓｔ、Ｗｅｒｎｅｒ＆Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ、ＨＫＤ、Ｌｏｓｅｒ、Ｆｕｊｉ、Ｎｉｃａ、ＣａｌｅｖａａｎｄＧａｂｌｅｒ社製の装置である。顆粒はまた、賦形剤および／または活性医薬成分のうちの１つ以上が、圧縮されて比較的大きい成形物、例えば、スラグまたはリボンを形成し、これが、すりつぶすことによって粉砕され、すりつぶした材料が、後に圧縮される錠剤成形材料の役割を果たす、乾式造粒技法によっても形成され得る。乾式造粒に好適な設備は、ＧｅｒｔｅｉｓＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ、ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ、およびＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲなどのＧｅｒｔｅｉｓ製のローラー圧縮装置であるが、これらに限定されない。

【0174】

錠剤成形材料を固形経口剤形、例えば、錠剤へと圧縮するために、錠剤プレスが使用されてもよい。錠剤プレスでは、錠剤成形材料は、ダイキャビティに充填される（例えば、強制供給または重力供給）。次いで、錠剤成形材料は、圧力を印加する一組のパンチによって圧縮される。その後、得られた圧縮物、または錠剤は、錠剤プレスから排出される。上述の錠剤成形プロセスは、本明細書ではこれ以降、「圧縮プロセス」と称される。好適な錠剤プレスとしては、回転式錠剤プレスおよび偏心錠剤プレスが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤プレスの例としては、Ｆｅｔｔｅ１０２ｉ（ＦｅｔｔｅＧｍｂＨ）、ＫｏｒｓｃｈＸＬ１００、ＫｏｒｓｃｈＰＨ１０６回転式錠剤プレス（ＫｏｒｓｃｈＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＫｏｒｓｃｈＥＫ－Ｏ偏心錠剤成形プレス（ＫｏｒｓｃｈＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＲｏｍａｃｏＫｉｌｉａｎＳＴＹＬ’ＯＮＥＥｖｏ錠剤プレス、およびＭａｎｅｓｔｙＦ－Ｐｒｅｓｓ（ＭａｎｅｓｔｙＭａｃｈｉｎｅｓＬｔｄ．、ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0175】

概して、造粒物は、湿式、溶融、または乾式造粒、好ましくは乾式造粒によって調製されてもよい。したがって、ｉ、ｉｉ、および／またはｉｉｉ、任意選択でｉｖの顆粒は、本明細書のブレンドの乾式造粒によって、例えばローラー圧縮によって得ることができる。また、または代替的に、一実施形態では、湿式造粒を使用して顆粒を得ることができる。次いで、この材料を直接使用して、またはさらに精製して、最終顆粒を得ることができる。

【0176】

一実施形態では、組成物は、少なくとも１つの造粒物を含む。一実施形態では、組成物は、１つのタイプの造粒物を含む。組成物は、代替的に、２つのタイプの造粒物を含んでもよい。

【0177】

一実施形態では、本発明は、
ｉ．ＰＹＹ化合物と、
ｉｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ．潤滑剤と、を含む組成物に関し、
組成物は、ｉｉおよび任意選択でｉｉｉの造粒物を含む。さらなる実施形態では、顆粒部分は、ｉおよびｉｉ、ならびに任意選択でｉｉｉを含んでもよい。

【0178】

一実施形態では、本発明は、
ｉ．ＰＹＹ化合物と、
ｉｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ．潤滑剤と、
ｉｖ．ＧＬＰ－１受容体作動薬と、を含む組成物に関し、
組成物は、ｉｉおよび任意選択でｉｉｉの造粒物を含む。さらなる実施形態では、顆粒部分は、ｉ、ｉｉ、およびｉｖ、ならびに任意選択でｉｉｉを含んでもよい。

【0179】

一実施形態では、本発明は、
ｉ．ＰＹＹ化合物と、
ｉｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ．潤滑剤と、
ｉｖ．ＧＬＰ－１受容体作動薬と、を含む組成物に関し、
組成物は、２つの造粒物：ｉおよびｉｉ、ならびに任意選択でｉｉｉの第１の造粒物と、ｉｖ、ｉｉ、および任意選択でｉｉｉの第２の造粒物とを含む。

【0180】

造粒は、上記の様々な方法によって得ることができ、ｉ、ｉｉ、および／もしくはｉｉｉ、ならびに／または任意選択でｉｖは、最初に粉末として、または両方の成分を含む溶液の調製によってのいずれかで混合される。

【0181】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒することと、ｂ）ａ）の造粒物をＰＹＹ化合物および任意選択でさらなる潤滑剤とブレンドすることと、次いでｃ）ｂ）のブレンドを錠剤に圧縮することとを含む。

【0182】

一実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒することと、ｂ）ａ）の造粒物をＰＹＹ化合物およびＧＬＰ－１受容体作動薬ならびに任意選択でさらなる潤滑剤とブレンドすることと、次いでｃ）ｂ）のブレンドを錠剤に圧縮することとを含む。

【0183】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＰＹＹ化合物、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒することと、ｂ）ａ）の造粒物を錠剤に圧縮することと、ならびに任意選択でさらなる潤滑剤を含むこととを含む。いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＰＹＹ化合物、ＧＬＰ－１受容体作動薬、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒することと、ｂ）ａ）の造粒物を錠剤に圧縮することと、ならびに任意選択でさらなる潤滑剤を含むこととを含む。いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＰＹＹ化合物、および任意選択で潤滑剤を含む第１の混合物を造粒することと、ｂ）送達剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、および任意選択で潤滑剤を含む第２の混合物を造粒することと、ｃ）ａ）およびｂ）の造粒物を混合することおよびａ）およびｂ）の混合物を錠剤に圧縮することと、ならびに任意選択でさらなる潤滑剤を含むこととを含む。

【0184】

均質な造粒物を得るために、最終乾式造粒工程／ローラー圧縮または錠剤圧縮工程の前に、１つ以上のふるい分け工程が含まれ得る。

【0185】

最後に、潤滑剤などのさらなる賦形剤が、錠剤の圧縮前に添加されて、粒外部分を形成してもよい。

【0186】

医薬品の適応症
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の組成物に関する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、以下の医学的処置に使用され得、すべては、好ましくは何らかの方法で糖尿病および／または肥満に関する。
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および／もしくは治療、ならびに／またはＨｂＡ１Ｃの低減、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、インスリン抵抗性の遅延または予防、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）β細胞アポトーシスの減少、β細胞機能および／もしくはβ細胞質量の増加、ならびに／またはβ細胞へのグルコース感受性の回復などのβ細胞機能の改善、
（ｉｖ）例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満などの摂食障害の予防および／もしくは治療、過食性障害、神経性大食症、および／もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療もしくは予防、胃運動の減少、胃内容排出の遅延、身体的可動性の増加、ならびに／または骨関節炎および／もしくは尿失禁などの肥満の併存疾患の予防および／もしくは治療、
（ｖ）血管障害、末梢神経障害を含む神経障害、腎症、および／または網膜症などの糖尿病合併症の予防および／もしくは治療、
（ｖｉ）脂質パラメータの改善（脂質異常症の予防および／もしくは治療、総血清脂質の低下、ＨＤＬの増加、小型高密度ＬＤＬの低下、ＶＬＤＬの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ヒトにおけるリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の血漿レベルの低下、またはインビトロおよび／もしくはインビトロでのアポリポタンパク質ａ（ａｐｏ（ａ））の生成の阻害など）、
（ｖｉｉ）心血管疾患の予防および／もしくは治療、
（ｖｉｉｉ）脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓炎または脂肪肝などの肝臓障害の予防および／もしくは治療、
（ｉｘ）睡眠時無呼吸の予防および／もしくは治療、ならびに／または
（ｘ）（薬剤誘発性または食事と運動による）減量成功後の体重維持－すなわち、減量成功後の体重増加の予防。

【0187】

以下の適応症が特に好ましい：２型糖尿病、および／または肥満。

【0188】

治療方法
本発明は、治療を必要とする対象者の治療方法であって、当該対象者に本発明による治療有効量の組成物を投与することを含む、方法にさらに関する。一実施形態では、治療方法は、糖尿病もしくは肥満および／または上記で特定されたさらなる適応症の治療のためのものである。

【0189】

いくつかの実施形態では、肥満を治療するための方法は、それを必要としている対象者に、ＰＹＹ化合物と、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、任意選択で潤滑剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含むことが記載されている。いくつかの実施形態では、肥満を治療するための方法は、それを必要としている対象者に、ＰＹＹ化合物と、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、任意選択で潤滑剤と、任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含むことが記載されている。

【0190】

いくつかの実施形態では、肥満を治療するための方法は、それを必要としている対象者に、本明細書に記載されるように、
０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物と、
２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
１～１０ｍｇの潤滑剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含むことが記載されている。

【0191】

いくつかの実施形態では、肥満を治療するための方法は、それを必要としている対象者に、本明細書に記載されるように、
０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物と、
２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
１～１０ｍｇの潤滑剤と、
０．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含むことが記載されている。

【0192】

好ましい実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。好ましい実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する。

【0193】

代替的な実施形態では、肥満を治療するための方法は、それを必要としている対象者に、約１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、約１００～３００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、約２～８ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、任意選択で約１～２０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含むことが記載されている。

【0194】

いくつかの実施形態では、ＰＹＹ化合物は、本明細書に開示される化合物１～６３、６５～７１、およびＷＯ２０１６／１９８６８２（化合物１～６３、６５～７１、実施例１）から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ化合物は、化合物４（Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６））、化合物２０（Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２４，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６））、および化合物３２（Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６））から選択される。

【0195】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブトリルアミノ）エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）の式を有するセマグルチドであり、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である。ステアリン酸マグネシウムを含む、潤滑剤の様々な例が記載されている。組成物は、経口投与され、錠剤、カプセル、または小袋の形態である。

【0196】

さらなるそのような実施形態では、１つ以上の用量単位が、必要としている当該対象者に投与されてもよい。

【0197】

実施形態
本発明は、本発明の以下の非限定的な実施形態によってさらに説明される。
１．医薬組成物であって、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の少なくとも６０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
２．医薬組成物であって、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
３．医薬組成物であって、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）賦形剤とであって、賦形剤が、
ｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、および
ｉｉ．１つ以上のさらなる賦形剤である、賦形剤と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
４．組成物が、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５．組成物が、ＧＬＰ－１受容体作動薬をさらに含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６．医薬組成物であって、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）少なくとも一つの潤滑剤と、を含む、医薬組成物。
７．
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）ＧＬＰ－１受容体作動薬と、
ｃ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｄ）少なくとも１つの潤滑剤と、から成る、実施形態６に記載の医薬組成物。
８．潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態４～７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９．組成物が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩１００ｍｇ当たり、１～８ｍｇ、例えば２～５ｍｇ、または例えば２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の少なくとも６０パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩から成る群から選択される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４．用量単位が、最大１０００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩を含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５．用量単位が、０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６．ＰＹＹ化合物が、ＰＹＹ類似体である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１７．ＰＹＹ化合物が、ＰＹＹ誘導体である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８．ＰＹＹ化合物が、ＷＯ２０１６／１９８６８２の化合物１～６３、６５～７１から選択される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の組成物。
１９．ＰＹＹ誘導体が、脂肪酸または脂肪二酸を含む、実施形態１７または１８に記載の医薬組成物。
２０．ＰＹＹ誘導体が、Ｃ１６、Ｃ１８、もしくはＣ２０脂肪酸、またはＣ１６、Ｃ１８、もしくはＣ２０脂肪二酸を含む、実施形態１７～１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２１．ＰＹＹ化合物が、ＰＹＹ化合物の骨格に結合された修飾基を含むＰＹＹ誘導体であり、当該修飾基が、Ａ－［Ｂ］_ｒ－Ｃ－ｏｒＡ－［Ｂ］_ｒ－Ｃ－［Ｂ］_ｗによって定義され、式中、
Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１およびＣｈｅｍ．２
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－＊、
Ｃｈｅｍ．２：ＨＯ_３Ｓ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ－＊
（式中、ｐが、１４～１８の範囲の整数であり、ｑが、１５～１７の範囲の整数である）から選択され、
Ｂ－が、Ｃｈｅｍ．３であり、
Ｃｈｅｍ．３：＊［ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－］－＊、
ｒが、１～３の範囲の整数であり、
ｗが、１～３の範囲の整数であり、
Ｃ－が、不在であるか、またはＣｈｅｍ．４およびＣｈｅｍ．５
Ｃｈｅｍ．４：＊［ＮＨ－（ＣＨ_２）_２－［Ｏ－（ＣＨ_２）_２］_ｓ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｔ－ＣＯ－］_ｕ－＊
Ｃｈｅｍ．５：＊［ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｖ－ＣＯ－］_ｘ－＊
（式中、ｓが、１～３の範囲の整数であり、ｔが、１～３の範囲の整数であり、ｕが、１～４の範囲の整数であり、ｖが、３～７の範囲の整数であり、ｘが、１～３の範囲の整数である）から選択され、
＊が、結合点を示し、Ａ、Ｂ、およびＣが、アミド結合を介して相互接続され、配列中では当該結合点を介して示され、または
当該ＰＹＹ化合物の薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルであり、
修飾基がＡ－Ｂ－Ｃ－Ｂである場合、Ｃは不在であることができない、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２２．修飾基が、Ａ－［Ｂ］_ｒ－Ｃ－によって定義され、式中、
Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－＊、
（式中、ｐが、１６である）であり、
Ｂ－が、Ｃｈｅｍ．３であり、
Ｃｈｅｍ．３：＊［ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－］－＊、
ｒが、１であり、
Ｃ－が、Ｃｈｅｍ．５
Ｃｈｅｍ．５：＊［ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｖ－ＣＯ－］_ｘ－＊
（式中、ｖが、５であり、ｘが、１である）である、実施形態２１に記載の医薬組成物。
２３．修飾基が、ｈＰＹＹ（１－３６）の７位または１０位に対応する位置で、ＰＹＹ化合物の骨格に結合される、実施形態２１または２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２４．ＰＹＹ化合物が、ｈＰＹＹ（３－３６）と比較して、最大１０個のアミノ酸修飾を有するＰＹＹ誘導体であり、ＰＹＹ誘導体が、
ａ）ｈＰＹＹ（１－３６）の７位または１０位に対応する位置にリジン、
ｂ）ｈＰＹＹ（１－３６）の３０位に対応する位置にトリプトファン、
ｃ）ｈＰＹＹ（１－３６）の３１位に対応する位置にロイシン、
ｄ）ｈＰＹＹ（１－３６）の２８位に対応する位置にチロシンおよび／またはｈＰＹＹ（１－３６）の２２位に対応する位置にイソロイシン、ならびに
ｅ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位または１０位に対応する位置で当該リジンのイプシロンアミノ基に結合された修飾基を含み、
当該修飾基が、Ａ－［Ｂ］_ｒ－Ｃ－またはＡ－［Ｂ］_ｒ－Ｃ－［Ｂ］_ｗによって定義され、式中、
Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１およびＣｈｅｍ．２
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－＊、
Ｃｈｅｍ．２：ＨＯ_３Ｓ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ－＊
（式中、ｐが、１４～１８の範囲の整数であり、ｑが、１５～１７の範囲の整数である）から選択され、
Ｂ－が、Ｃｈｅｍ．３であり、
Ｃｈｅｍ．３：＊［ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－］－＊、
ｒが、１～３の範囲の整数であり、
ｗが、１～３の範囲の整数であり、
Ｃ－が、不在であるか、またはＣｈｅｍ．４およびＣｈｅｍ．５
Ｃｈｅｍ．４：＊［ＮＨ－（ＣＨ_２）_２－［Ｏ－（ＣＨ_２）_２］_ｓ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｔ－ＣＯ－］_ｕ－＊
Ｃｈｅｍ．５：＊［ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｖ－ＣＯ－］_ｘ－＊
（式中、ｓが、１～３の範囲の整数であり、ｔが、１～３の範囲の整数であり、ｕが、１～４の範囲の整数であり、ｖが、３～７の範囲の整数であり、ｘが、１～３の範囲の整数である）から選択され、
＊が、結合点を示し、Ａ、Ｂ、およびＣが、アミド結合を介して相互接続され、配列中では当該結合点を介して示され、または
当該ＰＹＹ誘導体の薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルであり、
修飾基がＡ－Ｂ－Ｃ－Ｂである場合、Ｃは不在であることができない、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の組成物。
２５．化合物が、ｈＰＹＹ（３－３６）と比較して、最大１０個のアミノ酸修飾を有するＰＹＹ誘導体であり、ＰＹＹ誘導体が、
ａ）ｈＰＹＹ（１－３６）の４位に対応する位置にアルギニン、
ｂ）ｈＰＹＹ（１－３６）の７位に対応する位置にリジン、
ｃ）ｈＰＹＹ（１－３６）の１８位に対応する位置にグルタミン、
ｄ）ｈＰＹＹ（１－３６）の３０位に対応する位置にトリプトファン、
ｅ）ｈＰＹＹ（１－３６）の３１位に対応する位置にロイシン、
ｆ）ｈＰＹＹ（１－３６）の２８位に対応する位置にチロシン、および
ｇ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位に対応する位置で当該リジンのイプシロンアミノ基に結合された修飾基を含み、
当該修飾基が、Ａ－Ｂ－Ｃ－によって定義され、式中、
Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－＊、
（式中、ｐが、１４～１８の範囲の整数である）であり、
Ｂ－が、Ｃｈｅｍ．３であり、
Ｃｈｅｍ．３：＊［ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－］－＊、
Ｃ－が、Ｃｈｅｍ．５
Ｃｈｅｍ．５：＊［ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｖ－ＣＯ－］_ｘ－＊
（式中、ｖが５であり、ｘが１の範囲の整数である）であり、
＊が、結合点を示し、Ａ、Ｂ、およびＣが、アミド結合を介して相互接続され、配列では当該結合点を介して示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルである、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の組成物。
２６．ＰＹＹ化合物が、
Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－ブタノイル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（３－３６）（化合物１、配列番号３）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４、配列番号５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］－アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物５、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物６、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物７、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物８、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１６－スルホヘキサデカノイル－アミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物９、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１０、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１１、配列番号５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１２、配列番号５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｓｅｒ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１３、配列番号６）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｔｈｒ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１４、配列番号７）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｔｈｒ１３，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１５、配列番号８）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｔｈｒ１３，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１６、配列番号８）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ａｌａ２４，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１７、配列番号９）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２４，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１８、配列番号１０）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２４，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物１９、配列番号１０）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２４，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２０、配列番号１０）、
Ｎ｛アルファ－４｝－｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２１、配列番号５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－アセチル，Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２４，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２２、配列番号１１）、
Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－ブタノイル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（３－３６）（化合物２３、配列番号１２）、
Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（３－３６）（化合物２４、配列番号１２）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２５、配列番号１３）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２６、配列番号１３）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２７、配列番号１４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２８、配列番号１３）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２９、配列番号１５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３０、配列番号１５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３１、配列番号１５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３２、配列番号１５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３３、配列番号１５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ａｌａ２４，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３４、配列番号１６）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｎ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｎ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３６、配列番号１７）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｎ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３７、配列番号１７）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｖａｌ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３８、配列番号１８）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｖａｌ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３９、配列番号１８）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｖａｌ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４０、配列番号１８）、
Ｎ｛アルファ－４｝－｝－（３－メチルブタノイル）－（Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｖａｌ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４１、配列番号１８）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｔｈｒ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４２、配列番号７）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｔｈｒ９，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｎ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４３、配列番号１９）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｔｈｒ９，Ｇｌｎ１８，Ｖａｌ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４４、配列番号２０）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｔｈｒ１３，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｎ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４５、配列番号２１）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｔｈｒ１３，Ｇｌｎ１８，Ｖａｌ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４６、配列番号２２）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｔｈｒ１３，Ｇｌｎ１８，Ｖａｌ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４７、配列番号２２）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４８、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４９、配列番号１５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－１０｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ１０，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｕ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物５０、配列番号２３）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－１０｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ１０，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｕ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物５１、配列番号２３）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－１０｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ１０，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｕ２３，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物５２、配列番号２４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－１０｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ１０，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｕ２３，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物５３、配列番号２４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－１０｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｐｒｏ９，Ｌｙｓ１０，Ｇｌｎ１８，Ｇｌｕ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物５４、配列番号２５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１６－スルホヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物５５、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－１０｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｐｒｏ９，Ｌｙｓ１０，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物５６、配列番号２６）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｖａｌ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物５７、配列番号１８）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシペンタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物５８、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－１０｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ１０，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ－（４－３６）（化合物５９、配列番号２７）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ａｌａ２４，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物６０、配列番号９）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシペンタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ－（４－３６）（化合物６１、配列番号５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１３－カルボキシトリデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物６２、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシペンタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（３－３６）（化合物６３、配列番号３）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物６５、配列番号５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１６－スルホヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物６６、配列番号５）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１６－スルホヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物６７、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１６－スルホヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ（４－３６）（化合物６８、配列番号４）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－１０｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１６－スルホヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］－エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｐｒｏ９，Ｌｙｓ１０，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ－（４－３６）（化合物６９、配列番号２６）、
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１３－カルボキシトリデカノイルアミノ）ブタノイル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ－（４－３６）（化合物７０、配列番号５）、および
Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１３－カルボキシトリデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］－ＰＹＹ－（４－３６）（化合物７１、配列番号５）から成る群から選択される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２７．ＰＹＹ化合物が、Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４）である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【化4】

２８．ＰＹＹ化合物が、Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２４，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物２０）である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【化5】

２９．ＰＹＹ化合物が、Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３２）である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【化6】

３０．ＰＹＹ化合物が、ヒトＹ２受容体作動薬である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３１．ＰＹＹ化合物が、完全ヒトＹ２受容体作動薬である、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３２．ＰＹＹ化合物が、選択的ヒトＹ２受容体作動薬である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３３．ＰＹＹ化合物が、選択的完全ヒトＹ２受容体作動薬である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３４．ＰＹＹ化合物が、ヒトＹ２受容体を活性化することができる、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３５．ＰＹＹ化合物が、ヒトＹ２受容体に結合することができる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３６．組成物が、ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３７．組成物が、セマグルチドおよびＧＬＰ－１作動薬Ａから成る群から選択されるＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３８．組成物が、少なくとも１つの造粒物を含む、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３９．少なくとも一つの造粒物が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、実施形態３８に記載の医薬組成物。
４０．少なくとも一つの造粒物は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤をさらに含む、実施形態３８または３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４１．少なくとも一つの造粒物が、ＰＹＹ化合物および任意選択でＧＬＰ－１受容体作動薬をさらに含む、実施形態３８～４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４２．少なくとも一つの造粒物は、ローラー圧縮などの乾式造粒によって調製される、実施形態３８～４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４３．組成物が、粒外部分を含む、実施形態３８～４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４４．組成物の粒外部分が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もしくは滑剤および／またはＰＹＹ化合物を含む、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４５．組成物の粒外部分が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ＰＹＹ化合物、およびＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態３８～４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４６．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば２５～６００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物４である、医薬組成物。
４７．医薬組成物であって、
ａ）０．５～５０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）５０～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物４である、医薬組成物。
４８．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）７５～１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物４である、医薬組成物。
４９．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）７５～１２５ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物４である、医薬組成物。
５０．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）８０～１２０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物４である、医薬組成物。
５１．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）２００～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物４である、医薬組成物。
５２．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）２５０～３５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物４である、医薬組成物。
５３．ＧＬＰ－１受容体作動薬、例えば、セマグルチドまたはＧＬＰ－１作動薬Ａをさらに含む、実施形態４６～５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５４．組成物が、０．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬、例えば１～２５ｍｇまたは１～１５ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態５３に記載の医薬組成物。
５５．ステアリン酸マグネシウムなどの１～１０ｍｇの潤滑剤をさらに含む、実施形態４６～５４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５６．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩１００ｍｇ当たり、１～８ｍｇ、例えば２～５ｍｇ、または例えば２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態４６～５４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５７．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態４６～５６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５８．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば２５～６００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物３２である、医薬組成物。
５９．医薬組成物であって、
ａ）０．５～５０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）５０～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物３２である、医薬組成物。
６０．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）７５～１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物３２である、医薬組成物。
６１．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）７５～１２５ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物３２である、医薬組成物。
６２．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）８０～１２０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物３２である、医薬組成物。
６３．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）２００～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物３２である、医薬組成物。
６４．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）２５０～３５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、ＰＰＹ化合物が、化合物３２である、医薬組成物。
６５．ＧＬＰ－１受容体作動薬、例えば、セマグルチドまたはＧＬＰ－１作動薬Ａをさらに含む、実施形態５８～６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６６．組成物が、０．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬、例えば１～２５ｍｇまたは１～１５ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態６５に記載の医薬組成物。
６７．ステアリン酸マグネシウムなどの１～１０ｍｇの潤滑剤をさらに含む、実施形態５８～６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６８．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩１００ｍｇ当たり、１～８ｍｇ、例えば２～５ｍｇ、または例えば２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態５８～６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６９．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態５８～６８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７０．組成物が、経口投与用である、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７１．組成物が、固形組成物である、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７２．組成物が、固形組成物、例えば、錠剤、カプセル、または小袋の形態である、実施形態７１に記載の医薬組成物。
７３．医薬組成物であって、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
ＰＹＹ化合物の放出が、１５分以内に８５パーセント、または３０分以内に９５パーセントに達する、医薬組成物。
７４．医薬組成物であって、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
ｔ＝３０分での用量補正された曝露が、本明細書の試験組成物１に対して増加される、医薬組成物。
７５．医薬組成物であって、
ａ）ＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含み、
ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）が、本明細書の試験組成物１に対して増加される、医薬組成物。
７６．
ａ）ＰＹＹ化合物の放出が、１５分以内に８５％に達するか、
ｂ）ＰＹＹ化合物の放出が、３０分以内に９５％に達するか、
ｃ）ｔ＝３０分での用量補正された曝露が、本明細書の試験組成物１に対して増加されるか、または
ｄ）ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）が、試験組成物１に対して増加される、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７７．Ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）が、少なくとも１．２倍、例えば１．５倍、例えば少なくとも２倍増加される、実施形態７３または実施形態７６に記載の医薬組成物。
７８．放出が、本明細書のアッセイＩＩのように決定され、かつ／または用量補正された曝露が、アッセイＩＶのように決定される、実施形態７３～７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７９．医薬品における使用のための、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８０．肥満の治療および／または予防における使用のための、実施形態１～７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８１．糖尿病、例えば、２型糖尿病の治療および／または予防における使用のための、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８２．例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満などの摂食障害の予防および／もしくは治療、過食性障害、神経性大食症、および／もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療もしくは予防、胃運動の減少、胃内容排出の遅延、身体的可動性の増加、ならびに／または骨関節炎および／もしくは尿失禁などの肥満の併存疾患の予防および／もしくは治療のための医薬の製造における、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の組成物の使用。
８３．肥満の予防および／または予防のための医薬の製造における、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の組成物の使用。
８４．糖尿病、例えば、２型糖尿病の治療および／または予防のための医薬の製造における、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の組成物の使用。
８５．治療を必要とする対象者における治療方法であって、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の治療有効量の組成物を当該対象者に投与することを含む、方法。
８６．対象者における肥満の治療および／または予防方法であって、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の治療有効量の組成物を当該対象者に投与することを含む、方法。
８７．対象者における糖尿病、例えば、２型糖尿病の治療および／または予防方法であって、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の治療有効量の組成物を当該対象者に投与することを含む、方法。
８８．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）潤滑剤と、を含み、
ＰＹＹ化合物が、ｈＰＹＹ（３－３６）（配列番号２）と比較して最大１０個のアミノ酸修飾を有し、
ｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位または１０位に対応する位置にリジン、
ｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３０位に対応する位置にトリプトファン、
ｉｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３１位に対応する位置にロイシン、
ｉｖ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の２８位に対応する位置にチロシンおよび／またはｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の２２位に対応する位置にイソロイシン、ならびに
ｖ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位または１０位に対応する位置で当該リジンのイプシロンアミノ基に結合された修飾基を含み、
当該修飾基が、Ａ－［Ｂ］ｒ－Ｃ－またはＡ－［Ｂ］ｒ－Ｃ－［Ｂ］ｗによって定義され、式中、
Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１およびＣｈｅｍ．２、
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－＊、
Ｃｈｅｍ．２：ＨＯ３Ｓ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ－＊
（式中、ｐが、１４～１８の範囲の整数であり、ｑが、１５～１７の範囲の整数である）から選択され、
Ｂ－が、Ｃｈｅｍ．３であり、
Ｃｈｅｍ．３：＊［ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－ＣＯ－］－＊、
ｒが、１～３の範囲の整数であり、
ｗが、１～３の範囲の整数であり、
Ｃ－が、不在であるか、またはＣｈｅｍ．４およびＣｈｅｍ．５
Ｃｈｅｍ．４：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｓ－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ－ＣＯ－］ｕ－＊
Ｃｈｅｍ．５：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯ－］ｘ－＊
（式中、ｓが、１～３の範囲の整数であり、ｔが、１～３の範囲の整数であり、ｕが、１～４の範囲の整数であり、ｖが、３～７の範囲の整数であり、ｘが、１～３の範囲の整数であり、
＊が、結合点を示し、Ａ、Ｂ、およびＣが、アミド結合を介して相互接続され、配列では当該結合点を介して示される）から選択されるか、または当該ＰＹＹ化合物の薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルであり、
修飾基がＡ－Ｂ－Ｃ－Ｂである場合、Ｃは不在であることができない、医薬組成物。
８９．
Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１およびＣｈｅｍ．２から選択され、
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－＊、
Ｃｈｅｍ．２：ＨＯ３Ｓ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ－＊
式中、ｐが、１６～１８の範囲の整数であり、ｑが、１５である、実施形態１～８１および８８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９０．Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１であり、
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－＊、
式中、ｐが、１４～１８の範囲の整数である、実施形態１～８１および８８～８９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９１．Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１であり、
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－＊、
式中、ｐが、１６～１８の範囲の整数である、実施形態１～８１および８８～９０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９２．Ｂ－が、Ｃｈｅｍ．３であり、
Ｃｈｅｍ．３：＊［ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－ＣＯ－］－＊、
ｒが、１～２の範囲の整数であり、
ｗが、１～２の範囲の整数である、実施形態１～８１および８８～９１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９３．Ｃ－が、不在であるか、またはＣｈｅｍ．４ａおよびＣｈｅｍ．５ａから選択され、
Ｃｈｅｍ．４ａ：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－］ｕ－＊
Ｃｈｅｍ．５ａ：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）５－ＣＯ－］ｘ－＊
式中、ｕが、１～４の範囲の整数であり、ｘが、１～３の範囲の整数である、実施形態１～８１および８８～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９４．ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の１位および２位に対応する位置が、不在である、実施形態１～８１および８８～９３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９５．ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の１～３位に対応する位置が、不在である、実施形態１～８１および８８～９４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９６．ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の１～３位に対応する位置が、不在であり、ＰＹＹ化合物が、Ｎ末端置換基をさらに含み、Ｎ末端置換基が、最大１２個の炭素原子を含むアルコキシ基である、実施形態１～８１および８８～９５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９７．医薬組成物であって、
ｄ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物４、２０、または３２と、
ｅ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｆ）潤滑剤と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
９８．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物４と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）潤滑剤と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
９９．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物２０と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）潤滑剤と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１００．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物３２と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）潤滑剤と、を含み、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１０１．当該潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態１～８１および８８～１００のいずれか１つに記載の組成物。
１０２．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）ステアリン酸マグネシウムと、を含み、
ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の１～５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１０３．ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の１～４パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１０２に記載の医薬組成物。
１０４．ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の１～３パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１０２または１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０５．ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の１～２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１０２～１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０６．ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２～３パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１０２～１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０７．ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２～４パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１０２～１０６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０８．ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２～５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１０２～１０７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０９．ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２～２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１０２～１０８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１０．ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１０２～１０９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１１．
ＰＹＹ化合物が、ｈＰＹＹ（３－３６）（配列番号２）と比較して最大１０個のアミノ酸修飾を有し、
ｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位または１０位に対応する位置にリジン、
ｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３０位に対応する位置にトリプトファン、
ｉｉｉ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の３１位に対応する位置にロイシン、
ｉｖ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の２８位に対応する位置にチロシンおよび／またはｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の２２位に対応する位置にイソロイシン、ならびに
ｖ）ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の７位または１０位に対応する位置で当該リジンのイプシロンアミノ基に結合された修飾基を含み、
当該修飾基が、Ａ－［Ｂ］ｒ－Ｃ－またはＡ－［Ｂ］ｒ－Ｃ－［Ｂ］ｗによって定義され、式中、
Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１およびＣｈｅｍ．２
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－＊、
Ｃｈｅｍ．２：ＨＯ３Ｓ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ－＊
（式中、ｐが、１４～１８の範囲の整数であり、ｑが、１５～１７の範囲の整数である）から選択され、
Ｂ－が、Ｃｈｅｍ．３であり、
Ｃｈｅｍ．３：＊［ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－ＣＯ－］－＊、
ｒが、１～３の範囲の整数であり、
ｗが、１～３の範囲の整数であり、
Ｃ－が、不在であるか、またはＣｈｅｍ．４およびＣｈｅｍ．５
Ｃｈｅｍ．４：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］ｓ－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ－ＣＯ－］ｕ－＊
Ｃｈｅｍ．５：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯ－］ｘ－＊
（式中、ｓが、１～３の範囲の整数であり、ｔが、１～３の範囲の整数であり、ｕが、１～４の範囲の整数であり、ｖが、３～７の範囲の整数であり、ｘが、１～３の範囲の整数であり、
＊が、結合点を示し、Ａ、Ｂ、およびＣが、アミド結合を介して相互接続され、配列では当該結合点を介して示される）から選択されるか、または当該ＰＹＹ化合物の薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルであり、
修飾基がＡ－Ｂ－Ｃ－Ｂである場合、Ｃは不在であることができない、実施形態１０２～１１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１２．
Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１およびＣｈｅｍ．２から選択され、
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－＊、
Ｃｈｅｍ．２：ＨＯ３Ｓ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ－＊
式中、ｐが、１６～１８の範囲の整数であり、ｑが、１５である、実施形態２４に記載の医薬組成物。
１１３．Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１であり、
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－＊、
式中、ｐが、１４～１８の範囲の整数である、実施形態１１１または１１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１４．Ａ－が、Ｃｈｅｍ．１であり、
Ｃｈｅｍ．１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－＊、
式中、ｐが、１６～１８の範囲の整数である、実施形態１１１～１１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１５．Ｂ－が、Ｃｈｅｍ．３であり、
Ｃｈｅｍ．３：＊［ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－ＣＯ－］－＊、
ｒが、１～２の範囲の整数であり、
ｗが、１～２の範囲の整数である、実施形態１１１～１１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１６．Ｃ－が、不在であるか、またはＣｈｅｍ．４ａおよびＣｈｅｍ．５ａから選択され、
Ｃｈｅｍ．４ａ：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）２－［Ｏ－（ＣＨ２）２］２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－］ｕ－＊
Ｃｈｅｍ．５ａ：＊［ＮＨ－（ＣＨ２）５－ＣＯ－］ｘ－＊
式中、ｕが、１～４の範囲の整数であり、ｘが、１～３の範囲の整数である、実施形態１１１～１１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１７．ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の１位および２位に対応する位置が、不在である、実施形態１１１～１１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１８．ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の１～３位に対応する位置が、不在である、実施形態１１１～１１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１９．ｈＰＹＹ（１－３６）（配列番号１）の１～３位に対応する位置が、不在であり、ＰＹＹ化合物が、Ｎ末端置換基をさらに含み、Ｎ末端置換基が、最大１２個の炭素原子を含むアルコキシ基である、実施形態１１１～１１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２０．ＰＹＹ化合物が、化合物４、２０、または３２である、実施形態１１１に記載の医薬組成物。
１２１．ＰＹＹ化合物が、化合物４である、実施形態１１１に記載の医薬組成物。
１２２．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物４、２０、または３２と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）ステアリン酸マグネシウムと、を含み、
ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１２３．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物４と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）ステアリン酸マグネシウムと、を含み、
ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１２４．医薬組成物であって、
ａ）１～５０ｍｇのＰＹＹ化合物４と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）ステアリン酸マグネシウムと、を含み、
ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１２５．医薬組成物であって、
ａ）１～３０ｍｇのＰＹＹ化合物４と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）ステアリン酸マグネシウムと、を含み、
ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１２６．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物２０と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）ステアリン酸マグネシウムと、を含み、
ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１２７．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物３２と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）ステアリン酸マグネシウムと、を含み、
ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２．５パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１２８．医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＰＹＹ化合物４と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）ステアリン酸マグネシウムと、を含み、
ステアリン酸マグネシウムが、組成物の賦形剤の２～３パーセント（ｗ／ｗ）を構成し、
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であり、組成物の賦形剤の少なくとも９０パーセント（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５パーセント（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
１２９．組成物が、経口投与用である、実施形態１～８１および８８～１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３０．組成物が、固形組成物である、実施形態１～８１および８８～１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３１．組成物が、錠剤、カプセル、または小袋の形態の固形組成物である、実施形態１３０に記載の医薬組成物。
１３２．医薬組成物であって、
ｃ）ＰＹＹ化合物と、
ｄ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含み、
ＰＹＹ化合物の放出が、１５分以内に８５パーセント、または３０分以内に９５パーセントに達する、医薬組成物。
１３３．医薬組成物であって、
ｃ）ＰＹＹ化合物と、
ｄ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含み、
ｔ＝３０分での用量補正された曝露が、本明細書の試験組成物１に対して増加される、医薬組成物。
１３４．医薬組成物であって、
ｃ）ＰＹＹ化合物と、
ｄ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含み、
ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）が、本明細書の試験組成物１に対して増加される、医薬組成物。
１３５．
ａ．ＰＹＹ化合物の放出が、１５分以内に８５％に達するか、
ｂ．ＰＹＹ化合物の放出が、３０分以内に９５％に達するか、
ｃ．ｔ＝３０分での用量補正された曝露が、本明細書の試験組成物１に対して増加されるか、または
ｄ．ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）が、試験組成物１に対して増加される、実施形態８８～１３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３６．Ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露（ＡＵＣ）が、少なくとも１．２倍、例えば１．５倍、例えば少なくとも２倍増加される、実施形態１３２または実施形態１３５に記載の医薬組成物。
１３７．放出が、本明細書のアッセイＩＩのように決定され、かつ／または用量補正された曝露が、アッセイＩＶのように決定される、実施形態１３２～１３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３８．医薬品における使用のための、実施形態１～８１および８８～１３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３９．肥満の治療および／または予防における使用のための、実施形態１～８１および８８１３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４０．糖尿病、例えば、２型糖尿病の治療および／または予防における使用のための、実施形態８８～１３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４１．例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満などの摂食障害の予防および／もしくは治療、過食性障害、神経性大食症、および／もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療もしくは予防、胃運動の減少、胃内容排出の遅延、身体的可動性の増加、ならびに／または骨関節炎および／もしくは尿失禁などの肥満の併存疾患の予防および／もしくは治療のための医薬の製造における、実施形態８８～１３７のいずれか１つに記載の組成物の使用。
１４２．肥満の予防および／または予防のための医薬の製造における、実施形態８８～１３７のいずれか１つに記載の組成物の使用。
１４３．糖尿病、例えば、２型糖尿病の治療および／または予防のための医薬の製造における、実施形態８８～１３７のいずれか１つに記載の組成物の使用。
１４４．治療を必要とする対象者における治療方法であって、実施形態８８～１３７のいずれか１つに記載の治療有効量の組成物を当該対象者に投与することを含む、方法。
１４５．対象者における肥満の治療および／または予防方法であって、実施形態８８～１３７のいずれか１つに記載の治療有効量の組成物を当該対象者に投与することを含む、方法。
１４６．対象者における糖尿病、例えば、２型糖尿病の治療および／または予防方法であって、実施形態８８～１３７のいずれか１つに記載の治療有効量の組成物を当該対象者に投与することを含む、方法。

【0198】

方法および実施例
検出および特徴付けの一般的方法
アッセイＩ：崩壊試験
崩壊試験を、適切な崩壊装置、例えば、ＵＳＰ崩壊装置で行い、試験組成物の崩壊時間をインビトロで測定する。

【0199】

アッセイＩＩ：溶解試験
インビトロでＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣの放出を測定するために、欧州薬局方（ＰｈＥｕｒ２．９．３）に従った標準的な溶解試験が行われ得る。

【0200】

溶解試験を、適切な溶解装置、例えば、ＵＳＰ溶解装置２で行う。より具体的には、５０ｒｐｍのパドル回転速度を使用して、米国薬局方３５に従って装置２を使用する。ｐＨ６．８で試験するために、０．０５Ｍのリン酸緩衝液の５００ｍＬの溶解媒体を、３７±０．５℃の温度で使用する。溶解媒体は、０．１％Ｂｒｉｊ（登録商標）３５の含量を有する。試料を適切な間隔で除去し、ＳＮＡＣおよびＰＹＹ化合物の二重検出のためのＲＰ－ＵＨＰＬＣ法を使用して、試料含量を決定する。

【0201】

試料含量を、それぞれ、ＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣ参照のピーク面積に対するクロマトグラムのＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。ＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣの放出量を、試験組成物中の総含量の割合として計算する。錠剤中の総含量を、アッセイＩＩＩを使用して決定する。

【0202】

アッセイＩＩＩ：ＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣの量の分析
アッセイ分析については、錠剤を、ＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣの抽出前に計量する。錠剤を、２０％のアセトニトリルで、ｐＨ７．４の０．０５Ｍのリン酸緩衝液の関連する量中に溶解する。２時間の抽出時間を使用する。試料を遠心分離し、好適な体積をＨＰＬＣバイアルに移す。関連するＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣの標準を、試料と同じ希釈剤を使用することによって調製する。ＵＶ検出器を有するＵＨＰＬＣを、ＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣ含量の二重決定に使用する。錠剤含量を、それぞれ、ＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣ参照のピーク面積に対するクロマトグラムのＰＹＹ化合物およびＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。

【0203】

アッセイＩＶ：ビーグル犬における薬物動態研究
ビーグル犬における薬物動態（ＰＫ）研究を行い、異なる剤形の経口投与後のＰＹＹ化合物の曝露を決定する。

【0204】

薬物動態研究のために、研究開始時に１～５歳で、体重約１０～１２ｋｇの雄ビーグル犬を使用する。イヌを囲いに群収容し（１２時間明：１２時間暗）、ＲｏｙａｌＣａｎｉｎＭｅｄｉｕｍＡｄｕｌｔｄｏｇ（ＲｏｙａｌＣａｎｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓ，ＣｈｉｎａＢｒａｎｃｈ、またはＢｒｏｇａａｒｄｅｎＡ／Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を個別かつ制限的に１日１回給餌する。運動および群の社交を、可能なときはいつでも毎日許可する。イヌを、連続投与間の好適なウォッシュアウト期間を伴う反復薬物動態研究のために使用する。最初の薬物動態研究の開始前に、適切な順応期間を与える。動物のすべての取り扱い、投薬、および採血は、訓練を受けた熟練したスタッフによって行われる。研究前、イヌは一晩、および投薬後０～４時間絶食する。また、イヌは投薬１時間前から投薬４時間後まで水を制限されるが、それ以外、全期間を通して水に自由にアクセスできる。

【0205】

ＰＹＹ化合物を含む錠剤を、以下の様式で投与する：錠剤投与の１０分前、イヌに約３ｎｍｏｌ／ｋｇの配列番号３４）を皮下投与する。ＰＹＹ錠剤をイヌの口の奥に置いて、噛むのを防ぐ。次いで、口を閉じ、水道水を注射器または強制経口によって与えて、錠剤の嚥下を促進する。

【0206】

血液試料採取
ＰＹＹ化合物の完全な血漿濃度－時間吸収プロファイルを十分にカバーするために、投薬後１０時間までの所定の時点で血液を採取する。

【0207】

各採血時点について、約０．８ｍＬの全血を１．５ｍＬのＥＤＴＡコーティングチューブに採取し、チューブを穏やかに回転させて試料をＥＤＴＡと混合させる。血液試料（例えば、０．８ｍＬ）をＥＤＴＡ緩衝液（８ｍＭ）中に採取し、次いで、４℃および２０００Ｇで１０分間遠心分離する。血漿をドライアイス上のＭｉｃｒｏｎｉｃチューブにピペットで移し、分析まで－２０℃で維持する。

【0208】

血液試料を必要に応じて、例えば、前脚の橈側皮静脈のベンフロンから最初の２時間、次いで、残りの時点については頸静脈から注射器で採取する（最初の数滴をベンフロンから排出させて、試料中のベンフロンからのヘパリン生理食塩水を防ぐ）。

【0209】

血漿分析：
ＰＹＹ化合物を、血漿タンパク質析出およびターボフロー液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＴＦ－ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によりイヌ血漿中でアッセイした。０．５～２００ｎＭの範囲のＰＹＹ化合物でブランクイヌ血漿をスパイクすることによって、キャリブレータを調製した。１体積のキャリブレータ、ブランク血漿、および研究試料を、３体積のエタノール（内部標準で）で沈殿させ、遠心分離した。１体積の上清を、２体積のＭｉｌｌｉ－Ｑ水（１％ギ酸を含む）と混合した。混合物を、Ｃｙｃｌｏｎｅターボフローカラム（０．５×５０ｍｍ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＡｅｒｉｓＰｅｐｔｉｄｅ３．６ｕｍＸＢ－Ｃ１８分析カラム（５０×２．１ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＰｏｒｏｓｈｅｌｌＳＢ－Ｃ１８２．７ｕｍ分析カラム（５０×２．１ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用してＴＦ－ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。移動相Ａ（１％ギ酸および５％メタノール／アセトニトリル（５０／５０）を含むＭｉｌｌｉ－Ｑ水から成る）、ならびに移動相Ｂ（１％ギ酸および５％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を含むメタノール／アセトニトリル（５０／５０）から成る）を使用して、勾配溶離を行った。ＴＳＱＡｌｔｉｓまたはＱＥＰｌｕｓ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、単一または平行反応モニタリングモード（ｍ／ｚ９６８．５～ｍ／ｚ８８３．４またはｍ／ｚ８０６．７５７６、ＮＣＥ１７）で検出器として使用した。血漿試料中の濃度を計算するために、線形較正曲線（１／ｘ^２加重）を使用した。品質管理試料を含んだ。キャリブレータおよび品質管理試料における公称濃度と計算された濃度との間の偏差は、２０％未満であった。

【0210】

錠剤調製のための一般的方法
方法１：乾式造粒
乾式造粒を、ＧｅｒｔｅｉｓＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ上でのローラー圧縮によって行う。ローラー速度を３ｒｐｍ、ローラー圧縮力を６ｋＮ／ｃｍ、ギャップを１ｍｍに設定する。

【0211】

乾式造粒前に、ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムならびに任意選択でＭＣＣを、Ｖシェルブレンダー、ＰｈａｒｍａｔｅｃｈＭＢ１００などの好適なブレンダー中でブレンドする。

【0212】

方法２：錠剤圧縮
錠剤を、Ｆｅｔｔｅ１０２ｉまたは単一セットのパンチが取り付けられたＦｅｔｔｅ１０２ｉをシミュレートしたＫｉｌｉａｎＳＴＹＬ’ＯＮＥ上で製造し、７ｍｍの円形、７．２×１２ｍｍまたは７．５×１３ｍｍの楕円形のスコアのない錠剤をもたらす。パンチサイズを、錠剤総重量に従って選択する。プレス速度を２０ｒｐｍに設定する。充填体積を、１０７ｍｇ～４０３ｍｇの目標重量を有する錠剤を得るために調整する。約７～８．５ｋＮの圧縮力を印加して、錠剤サイズに対してそれぞれ約５６～１３４Ｎの破砕強度を有する錠剤を得る。

【0213】

錠剤の圧縮前に、方法１により得られた造粒物を、ｔｕｒｂｕｌａミキサ（７分、２５ｒｐｍ）上で、ＰＹＹ化合物および任意のさらなる賦形剤とブレンドする。

【実施例】

【0214】

［実施例１－組成物の調製］
ＷＯ２０１６／１９８６８２（実施例１、化合物４および３２）に記載されるように調製されたペプチドベースのＰＹＹ化合物を含む試験組成物を、以下の表１に従って調製した。試験された化合物は、以下の名称および構造を有する。Ｎ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｐｒｏ９，Ｇｌｎ１８，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物４）：

【化7】

およびＮ｛アルファ－４｝－（３－メチルブタノイル）－Ｎ｛イプシロン－７｝－６－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル］アミノ］ヘキサノイル－［Ａｒｇ４，Ｌｙｓ７，Ｇｌｎ１８，Ｉｌｅ２２，Ｔｙｒ２８，Ｔｒｐ３０，Ｌｅｕ３１］ｈＰＹＹ（４－３６）（化合物３２）：

【化8】

【0215】

組成物を、本明細書で上記に記載される方法の組み合わせを使用することによって調製した。試験組成物１は、ＷＯ２０１３／１３９６９４に記載されるように、ＳＮＡＣ、ステアリン酸マグネシウム、およびＭＣＣのブレンドを造粒することによって生成した。その後、錠剤圧縮（方法２）前に、造粒物を、ポビドン、ＰＹＹ化合物、ならびにさらなるＭＣＣおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。乾式造粒（方法１）前に、ステアリン酸マグネシウムとＳＮＡＣとをブレンドすることによって、試験組成物２、３、および４を調製した。その後、錠剤圧縮（方法２）前に、得られた造粒物をＰＹＹ化合物とブレンドした。組成物を表１に記載する。

【表1】

【0216】

［実施例２－崩壊試験］
本研究の目的は、実施例１に記載の一連の錠剤組成物の崩壊を評価することであった。

【0217】

自動検出を用いる、欧州薬局方に従ったＰｈａｒｍａｔｅｃｈＰＴＺ自動崩壊試験器を使用して、アッセイＩに従って、崩壊を測定した。試験組成物１～４を水Ｒ中で試験し、自動検出が展開されたときに崩壊したとみなした。結果を、３錠の平均として報告する。

【0218】

表２は、上記の実施例１に従って調製された錠剤の結果を示す。

【表2】

【0219】

得られた結果は、試験組成物２、３、および４が、試験組成物１について観察されたものよりも有意に速い崩壊を呈することを示す。

【0220】

［実施例３－溶解試験］
本研究の目的は、実施例１に記載の一連の錠剤組成物の溶解を評価することであった。

【0221】

溶解を、アッセイＩＩに従って測定し、ＳＮＡＣおよびＰＹＹ化合物の量をアッセイＩＩＩに従って測定した。ＳＮＡＣおよびＰＹＹ化合物の放出量を、錠剤中の実際の含量（すなわち、１００／３００ｍｇ／錠剤ＳＮＡＣおよび３ｍｇ／錠剤ＰＹＹ化合物）の割合として計算した。

【0222】

ＰＹＹ化合物の含量（放出量）は、３錠の平均として報告する。

【0223】

表３は、上記の実施例１に従って調製された錠剤についての結果を示し、放出を、実験開始時の錠剤中のＰＹＹ化合物の総量と比較した、１５、３０、および６０分後の溶液中のＰＹＹ化合物の量を記述する「溶液中のＰＹＹ化合物（％）」として提示する。錠剤中のＰＹＹ化合物の総量を、アッセイＩＩＩに従って決定した。

【表3】

【0224】

得られた結果は、試験組成物２および３が、試験組成物１について観察されたものと比較して、より迅速なＰＹＹ化合物の放出を呈することを示す。ＰＹＹ化合物の有意により迅速な放出が、早期の時点、すなわち、１５分および３０分で観察される。放出の差は、６０分後にはあまり有意ではない。錠剤中のＳＮＡＣの量は、実質的に、ＰＹＹ化合物の放出に影響を与えず、すなわち、１００ｍｇのＳＮＡＣを含む錠剤は、１５分後以降に測定した場合、３００ｍｇのＳＮＡＣを含む錠剤と同じくらい迅速に溶解する。

【0225】

試験組成物１～３について５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分後に得られたさらなるデータを図１に示し、試験２および試験３が、すべての時点で試験１よりも優れていることを実証する。

【0226】

［実施例４－経口曝露］
この研究の目的は、ＰＹＹ化合物３２および４（試験組成物４および３、表１）を含む組成物のビーグル犬における経口曝露を評価することであった。

【表4】