特表 2022-543925 治療に使用するためのボツリヌス毒素

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-14

(54)【発明の名称】治療に使用するためのボツリヌス毒素

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/16 20060101AFI20221006BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20221006BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221006BHJP

【ＦＩ】

A61K38/16

A61P25/28

A61P25/00

【審査請求】有

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2022523115

(86)(22)【出願日】2020-10-17

(85)【翻訳文提出日】2022-06-14

(86)【国際出願番号】 US2020056206

(87)【国際公開番号】W WO2021077055

(87)【国際公開日】2021-04-22

(31)【優先権主張番号】16/657,933

(32)【優先日】2019-10-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】16/657,950

(32)【優先日】2019-10-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522154249

【氏名又は名称】ペンランド ファウンデーション

(74)【代理人】

【識別番号】110000671

【氏名又は名称】八田国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムズ，ローランド，エム．

【テーマコード（参考）】

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C084BA01

4C084BA44

4C084CA04

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA011

4C084ZA012

4C084ZA151

4C084ZA152

(57)【要約】

治療を必要とする患者のＡＳＤ（自閉症）の治療に使用するためのボツリヌス毒素が提供される。前記治療は、皮下／皮内注射によって前記患者にボツリヌス毒素を投与することを含む。成人への投与は、三叉神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、前記患者の脊椎の外側の頸神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、前記患者の脊椎の外側の胸神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、前記患者の脊椎の外側の腰神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、並びに／あるいは、前記患者の脊椎の外側の仙骨神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、注射することを含む。その体重が約１５０ポンドの成人のボツリヌス毒素の総投与量は約５０単位以下であり、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療を必要としている患者の自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療に使用するためのボツリヌス毒素であって、前記ボツリヌス毒素が前記患者に投与され、それによって自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）が治療され、
成人への投与は、皮下注射または皮内注射によって、
三叉神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、
前記患者の脊椎の外側の頸神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、
前記患者の脊椎の外側の胸神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、
前記患者の脊椎の外側の腰神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、
並びに／あるいは、前記患者の脊椎の外側の仙骨神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、注射することを含み、
その体重が約１５０ポンドの成人のボツリヌス毒素の総投与量は約５０単位以下であり、
成人のボツリヌス毒素の総投与量は、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される、ボツリヌス毒素。

【請求項2】

前記三叉神経が、眼神経、上顎神経、下顎神経、上眼窩神経、上トロクレア神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上肺胞神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、オトガイ神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項3】

前記頸神経が、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項4】

前記胸神経が、ｔ－２神経、ｔ－３神経、ｔ－５神経、ｔ－６神経、ｔ－７神経、ｔ－８神経、ｔ－９神経、ｔ－１０神経、ｔ－１１神経、ｔ－１２神経、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項5】

前記腰神経が、ｌ－１神経、ｌ－２神経、ｌ－３神経、ｌ－４神経、ｌ－５神経、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項6】

前記仙骨神経が、ｓ－１神経、ｓ－２神経、ｓ－３神経、ｓ－４神経、ｓ－５神経、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項7】

Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、およびＧ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、並びにそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項8】

前記皮下注射または皮内注射のそれぞれが両側性である、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項9】

前記治療が、前記患者にボツリヌス毒素を投与することにより、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を治療することからなる、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項10】

前記ボツリヌス毒素の投与が、約１歳～５歳の幼児における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の発症を予防する、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項11】

前記ボツリヌス毒素の投与が、脳形成が停止した約５歳以上の子供および成人における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の症状を軽減または除去する、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【請求項12】

約５歳以上の子供および約１歳～５歳の幼児に対するボツリヌス毒素の総投与量が、年齢、体重、またはそれらの組み合わせについて調整される、請求項１に記載のボツリヌス毒素。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［優先権主張］
本出願は、２０１９年１０月１８日に出願された「ボツリヌス毒素を使用した自閉症の治療」と題する米国出願第１６／６５７，９３３号、現在は、２０２０年７月２８日に発行され、その全体が参照により援用される、米国特許第１０，７２２，５５２ Ｂ１号の優先権を主張する。

【0002】

［技術分野］
本発明は、通常、ドライアイ症候群（ＤＥＳ）、ＡＳＤ（自閉症）、麻薬耐性、前庭性めまい、および耳鳴りなどの、これらに限定されない、神経精神障害および／または神経障害を診断および治療（緩和および／または予防を含む）するための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ボツリヌス毒素は、シナプトソーム神経関連タンパク質２５（「ＳＮＡＰ２５」）および／またはシナプトブレビン（小胞結合膜タンパク質（「ＶＡＭＰ」）とも呼ばれる）と呼ばれるタンパク質を切断および破壊する。Ａ型、Ｃ型、およびＥ型ボツリヌス毒素は異なる場所でＳＮＡＰ ２５を切断するが、効果は同じである－前記タンパク質は破壊され、前記細胞が新たなものを作るまで作用しない。Ｂ型、Ｄ型、Ｆ型、およびＧ型ボツリヌス毒素は、シナプス小胞の細胞質表面に存在するＶＡＭＰを切断する。それらが見られる体内の２つの重要な場所は、運動ニューロン（筋肉）の末端、並びに星状細胞、グリア細胞、および衛星細胞の細胞膜である。これらの３つの細胞型は感覚ニューロンを取り囲み、血液脳関門の一部を形成する。運動神経では、それらを発火させるために、アセチルコリンの小胞が運動ニューロンの内側から運動神経と筋線維との間のシナプスで細胞膜を通して移動する。アセチルコリンはシナプスに放出され、筋線維の活性化された受容体がシナプスを収縮させる。感覚神経において、神経が身体的または精神的な損傷によって損傷した場合、前述の３つの構造細胞は、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、およびグルタミン酸を内部で大量に産生して、それは小胞によって細胞膜に移動し、そこでＳＮＡＰ２５および／またはＶＡＭＰはそれを細胞膜を通して移動させ、ニューロンを取り巻く脳脊髄液に放出する。そこでそれは感覚神経の受容体に結合し、神経興奮作用を引き起こす。また、脳脊髄液（ＣＳＦ）に拡散し、他の感覚神経に影響を与えて活動亢進させることができ、これは、中枢性感作と呼ばれるプロセスである。

【0004】

筋肉および感覚神経において、前記ＳＮＡＰ２５および／またはＶＡＭＰを切断するこのメカニズムは、ボツリヌス菌の唯一の既知の臨床効果を引き起こす。前記細胞が新たなタンパク質を成長させるまで、３～４か月間筋肉を麻痺させる。この効果は、過活動膀胱（頸部ジストニア、眼瞼けいれん、チック、パーキンソン病、脳性麻痺など）、顔のしわ、過度の発汗、および過活動膀胱に何十年も使用されてきた。

【0005】

前記感覚神経においては、片頭痛および鬱病に使用されている。グリア細胞、衛星細胞、および星状細胞のＳＮＡＰ２５および／またはＶＡＭＰをブロックする効果は、これらの細胞が新たなタンパク質を成長させるまで５～９か月間作用する。これの重要な部分は、前記ボツリヌス菌の効果が細胞を破壊せず、感覚神経におけるアセチルコリン（筋肉）またはサブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、またはグルタミン酸の正常な産生または効果を停止させないことである。これらの事実により、すべてのグルタミン酸、ＣＧＲＰ、およびサブスタンスＰを排除するモノクローナル抗体に比べて大きな利点をもたらされる。副作用は悲惨なものとなる。受容体拮抗薬にも問題を有する。それらはサイト固有ではない。それらはいずれにおいてもグルタミン酸、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰをブロックする。グルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰが少なすぎることは、多すぎることと同様に問題である。グルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰが非常に高い領域において、通常のレベルの領域で過剰に減少することなく、正しい減少を得るための、経口の、またはインビボの用量を調節することは困難である。

【0006】

ＳＮＡＰ ２５および／またはＶＡＭＰの切断により、少量のボツリヌス毒素を特定の筋肉に注入して、過剰反応を鎮めるか、または望ましい場合は一時的に麻痺させる。または、無髄感覚神経の近くに皮下注射すると、正常なグルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰの産生および機能に影響を与えることなく、感覚神経興奮性化合物の過剰産生を軽減または停止し得る。しかしながら、ボツリヌス毒素は非常に致命的であることが知られている。それは既知の最も有毒な毒である。ボツリヌス毒素の１分子は、ＳＮＡＰ２５および／またはＶＡＭＰの１つのタンパク質分子を破壊する。少量で大いに有用である。製造、保管、および注入は知識および注意を払って行う必要がある。

【0007】

特に、感覚効果（グルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰの過剰産生を止める）のメカニズムは以下の通りである。人体のほとんどすべての神経は、ミエリンと呼ばれる保護コーティングで囲まれている。それは神経を保護し、神経伝導をより速くする。ボツリヌス毒素はミエリンに浸透するのが困難である。皮膚のすぐ下には、無髄のＣ線維と呼ばれるいくつかの感覚痛神経がある。研究によると、ボツリヌス毒素はこれらの軸索に浸透し、軸索を細胞体まで拡散してＣＳＦに浸透して、グリア細胞、衛星細胞、および星状細胞のＳＮＡＰ２５および／またはＶＡＭＰに影響を与え得る。その後、ボツリヌス毒素はＳＮＡＰ２５および／またはＶＡＭＰを破壊し、正常なグルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰの産生、使用、または受容体に影響を与えることなく、神経損傷応答メカニズムに関与する過剰なサブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸の放出を防ぐ。正常な神経メカニズムでうまくいかない例は、帯状疱疹ウイルスによる神経の感染である。前記感染症は神経を損傷するがそれを殺さず、または感覚（しびれ）がない。これにより、グルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰの産生が急増する。これは、よく知られている帯状疱疹の痛みおよび過敏症を引き起こす。２～３か月で感染が抑制され、神経が治癒し、神経興奮性化学物質の過剰産生が正常に戻る。しかしながら、時には、未知の理由で、過剰産生は正常に戻らないが、高いままであり、重度の慢性的な痛みおよび過敏症が持続する。慢性的に過剰刺激されたニューロンは、それらがどこにあるかによって、多くの問題を引き起こし得る。前記神経興奮性化学物質は、脊髄を上って脳脊髄液中の脳に移動し、そこでニューロンに影響を与え得る。このプロセスは、中枢性感作と呼ばれる。それがどこで生産され、どこに移動するかに応じて、慢性的な痛み、頭痛、めまい、光への過敏症、触覚への過敏症、冷え性、過活動膀胱、鬱病、不安神経症、フラッシュバック、精神的な霧、四肢の血管収縮、睡眠障害、並びに、おそらくＡＳＤ（自閉症）の子供たちの発達中の神経構造の死および奇形などの、これらに限定されない状態または病気を引き起こし得る。

【発明の概要】

【0008】

特許請求された発明のいくつかの実施形態は、治療を必要とする患者のドライアイ症候群の治療に使用するためのボツリヌス毒素に関する。前記治療は、ボツリヌス毒素を前記患者に投与することを含む。前記ボツリヌス毒素は、皮下／皮内注射によって投与され得る。前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経に、および／またはその周辺に投与され得る。前記三叉神経は、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、気管上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、精神神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。前記皮下／皮内注射は、前記患者の頸神経に、および／またはその周辺に投与され得る。前記頸神経は、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経および頸神経に、および／またはその周辺に投与され得る。好ましくは、成人への投与は、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは脊髄の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位を含む。いくつかの実施形態では、各注射部位について、記載された数のボツリヌス毒素の単位（すなわち、２～４単位）が、ある期間にわたって（例えば、離れて別々に）単一の時間または複数回のいずれかで与えられる。約１歳～５歳の幼児の投与は、年齢および体重に合わせて調整される。いくつかの望ましい実施形態では、前記ボツリヌス毒素は、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、Ｇ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。前記ボツリヌス毒素は、他の調節薬または化学物質と一緒に使用され得る。さらなる実施形態では、体重が約１５０ポンドの成人のボツリヌス毒素の総投与量は、約２単位～約１５０単位の間である。成人または子供のためのボツリヌス毒素の投与量は、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される。

【0009】

特許請求された発明のいくつかの実施形態は、治療を必要とする患者のＡＳＤ（自閉症）の治療に使用するためのボツリヌス毒素に関する。前記治療は、ボツリヌス毒素を前記患者に投与することを含む。前記ボツリヌス毒素は、皮下／皮内注射によって投与され得る。前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経に、および／またはその周辺に投与され得る。前記三叉神経は、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、気管上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、精神神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。前記皮下／皮内注射は、前記患者の頸神経におよび／またはその周辺に投与され得る。前記頸神経は、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経、胸神経、腰神経、および仙骨神経に、および／またはその周辺に投与され得る。いくつかの他の実施形態では、前記患者の三叉神経、頸神経、胸神経、腰神経、仙骨神経。好ましくは、成人への投与は、皮下／皮内注射による、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の胸神経のｔ－２～ｔ－３、ｔ－５～ｔ－６、ｔ－７～ｔ－９、および／またはｔ－１０～ｔ－１２への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の腰神経のｌ－１～ｌ－２、ｌ－２～ｌ－３、および／またはｌ－４～ｌ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは、脊髄の約１インチ外側（両側）の仙骨神経のｓ－１～ｓ－２、ｓ－３～ｓ－４、および／またはｓ－４～ｓ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、を含む。いくつかの実施形態では、各注射部位について、記載された数のボツリヌス毒素の単位（すなわち、２～４単位）が、ある期間にわたって（例えば、離れて別々に）単一の時間または複数回のいずれかで与えられる。約１歳～５歳の幼児の投与は、年齢および体重に合わせて調整される。いくつかの望ましい実施形態では、前記ボツリヌス毒素は、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、Ｇ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。さらなる実施形態では、体重が約１５０ポンドの成人のボツリヌス毒素の総投与量は、約２単位～約１５０単位の間である。成人または子供のためのボツリヌス毒素の投与量は、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される。乳児または幼児－約１～５歳では、発達中の脳への損傷を防止または最小限に抑えるために使用されて；年長の子供および成人の自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の患者では、彼らの症状を軽減または解消するために使用される。

【0010】

特許請求された発明のいくつかの実施形態は、治療を必要とする患者の麻薬に対する耐性を治療する際に使用するためのボツリヌス毒素に関する。前記治療は、ボツリヌス毒素を患者に投与することを含む。前記ボツリヌス毒素は、皮下／皮内注射によって投与され得る。前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経に、および／またはその周辺に投与され得る。前記三叉神経は、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、気管上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、精神神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。前記皮下／皮内注射は、前記患者の頸神経におよび／またはその周辺に投与され得る。前記頸神経は、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経、胸神経、腰神経、および仙骨神経におよび／またはその周辺に投与され得る。いくつかの他の実施形態では、前記患者の三叉神経、頸神経、胸神経、腰神経、仙骨神経。好ましくは、成人への投与は、皮下／皮内注射による、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の胸神経のｔ－２～ｔ－３、ｔ－５～ｔ－６、ｔ－７～ｔ－９、および／またはｔ－１０～ｔ－１２への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の腰神経のｌ－１～ｌ－２、ｌ－２～ｌ－３、および／またはｌ－４～ｌ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは、脊髄の約１インチ外側（両側）の仙骨神経のｓ－１～ｓ－２、ｓ－３～ｓ－４、および／またはｓ－４～ｓ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、を含む。いくつかの実施形態では、各注射部位について、記載された数のボツリヌス毒素の単位（すなわち、２～４単位）が、ある期間にわたって（例えば、離れて別々に）単一の時間または複数回のいずれかで与えられる。０～５歳の投与量は、年齢および体重に合わせて調整される必要がある。いくつかの望ましい実施形態では、前記ボツリヌス毒素は、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、およびＧ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。さらなる実施形態では、約１５０ポンドの体重の成人に対するボツリヌス毒素の総投与量は、約２単位～約１５０単位の間である。成人または子供のためのボツリヌス毒素の投与量は、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される。

【0011】

請求された発明のいくつかの実施形態は、治療を必要とする患者の前庭性めまいの治療に使用するためのボツリヌス毒素に関する。前記治療は、ボツリヌス毒素を前記患者に投与することを含む。前記ボツリヌス毒素は、皮下／皮内注射によって投与され得る。前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経におよび／またはその周辺に投与され得る。前記三叉神経は、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、蝸牛上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上肺胞神経、頬神経、舌神経、下肺胞神経、精神神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。前記皮下／皮内注射は、前記患者の頸神経におよび／またはその周辺に投与され得る。前記頸神経は、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経および頸神経におよび／またはその周辺に投与され得る。好ましくは、成人への投与は、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは脊髄の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位を含む。いくつかの実施形態では、各注射部位について、記載された数のボツリヌス毒素（すなわち、２～４単位）が、ある期間にわたって１回または複数回（例えば、運動機能への干渉または筋肉麻痺の原因となることを避けるためなど、時間的に離れて別々に）与えられる。約１歳～５歳の幼児の投与は、年齢および体重に合わせて調整される。いくつかの望ましい実施形態では、前記ボツリヌス毒素は、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、およびＧ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。さらなる実施形態では、体重が約１５０ポンドの成人のボツリヌス毒素の総投与量は、約２単位～約１５０単位の間である。成人または子供のためのボツリヌス毒素の投与量は、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される。

【0012】

特許請求された発明のいくつかの実施形態は、治療を必要とする患者の耳鳴りを治療する際に使用するためのボツリヌス毒素に関する。前記治療は、ボツリヌス毒素を前記患者に投与することを含む。前記ボツリヌス毒素は、皮下／皮内注射によって投与され得る。前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経におよび／またはその周辺に投与され得る。前記三叉神経は、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、蝸牛上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬側神経、舌神経、下歯槽神経、精神神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。前記皮下／皮内注射は、前記患者の頸神経におよび／またはその周辺に投与され得る。前記頸神経は、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経および頸神経におよび／またはその周辺に投与され得る。好ましくは、成人への投与は、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは脊髄の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位を含む。いくつかの実施形態では、各注射部位について、記載された数のボツリヌス毒素の単位（すなわち、２～４単位）が、ある期間にわたって（例えば、離れて別々に）単一の時間または複数回のいずれかで与えられる。約１歳～５歳の幼児の投与は、年齢および体重に合わせて調整される。いくつかの望ましい実施形態では、前記ボツリヌス毒素は、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、およびＧ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。さらなる実施形態では、体重が約１５０ポンドの成人のボツリヌス毒素の総投与量は、約２単位～約１５０単位の間である。成人または子供のためのボツリヌス毒素の投与量は、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される。

【0013】

特許請求された発明のいくつかの実施形態は、治療を必要とする患者の不安および／または鬱病を治療する際に使用するためのボツリヌス毒素に関する。前記治療は、前記患者の症状および血中グルタミン酸レベルにより不安および／または鬱病を診断すること；ボツリヌス毒素を患者に投与することを含む。前記症状は、睡眠、食欲、エネルギーレベル、集中力、日常の行動または自尊心の変化、自殺の考え、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。不安および／または鬱病の診断が前記患者の身体的損傷によるものか、または心理的状態によるものかを判断するために、心理的評価および医学的検査を使用され得る。いくつかの実施形態では、前記診断にはさらに精神分析が含まれる。前記治療は、前記患者が精神的損傷または外傷を経験した場合に、前記患者に精神的治療を提供するステップをさらに含み得る。いくつかの他の実施形態では、前記診断にはさらに健康診断が含まれる。前記治療は、前記患者が医学的損傷を被った場合に、前記患者に医学的治療を提供するステップをさらに含み得る。ボツリヌス毒素を投与した後、すべての症状が緩和されない場合は、抗鬱薬を前記患者に投与し得る。前記治療は、ボツリヌス毒素を前記患者に投与することを含む。前記ボツリヌス毒素は、皮下／皮内注射によって投与され得る。前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経におよび／またはその周辺に投与され得る。前記三叉神経は、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、気管上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、精神神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。前記皮下／皮内注射は、前記患者の頸神経におよび／またはその周辺に投与され得る。前記頸神経は、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記皮下／皮内注射は、前記患者の三叉神経、胸神経、腰神経、および仙骨神経におよび／またはその周辺に投与され得る。いくつかの他の実施形態では、前記患者の三叉神経、頸神経、胸神経、腰神経、仙骨神経。好ましくは、成人への投与は、皮下／皮内注射による、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の胸神経のｔ－２～ｔ－３、ｔ－５～ｔ－６、ｔ－７～ｔ－９、および／またはｔ－１０～ｔ－１２への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の腰神経のｌ－１～ｌ－２、ｌ－２～ｌ－３、および／またはｌ－４～ｌ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは、脊髄の約１インチ外側（両側）の仙骨神経のｓ－１～ｓ－２、ｓ－３～ｓ－４、および／またはｓ－４～ｓ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、を含む。いくつかの実施形態では、各注射部位について、記載された数のボツリヌス毒素の単位（すなわち、２～４単位）が、ある期間にわたって単一回または複数回のいずれかで与えられる。約１歳～５歳までの幼児の投与は、年齢および体重に合わせて調整される。前記ボツリヌス毒素は、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、Ｇ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。さらなる実施形態では、体重が約１５０ポンドの成人のボツリヌス毒素の総投与量は、約２単位～約１５０単位の間である。成人または子供のためのボツリヌス毒素の投与量は、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される。

【発明を実施するための形態】

【0014】

［発明の詳細な説明］
さらにこれに関連して、本発明の少なくとも好ましい実施形態をより詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、以下の説明に記載される構造の詳細および構成要素の配置に限定されないことを理解されたい。本明細書に記載されたものを超える実施形態が企図され、実施形態は複数の異なる方法で実施および実行され得ることが当業者によって理解されるであろう。また、本明細書で使用される用語は、説明を目的とするものであり、制限要素と見なされるべきではないことを理解されたい。

【0015】

別段の定義がない限り、本明細書で使用される用語は、本明細書でのそのような用語の文脈上の使用に基づいて、通常の当業者がそのような用語を意味すると理解するものを指す。そのような用語の文脈上の使用に基づいて通常の当業者によって理解されるように本明細書で使用される用語の意味が、そのような用語のいずれかの特定の辞書の定義とはいずれかの形で異なる範囲で、通常の当業者が理解する用語の意味が優先されることが意図されている。

【0016】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、ほぼまたはおおよそを意味し、本明細書に記載の数値または範囲の文脈において、記載または請求される数値または範囲の±１０％を意味する。

【0017】

「治療する」という用語は、１つまたは複数の障害または状態に付随する症状を部分的または完全に遅延、緩和、軽減または回復させること、および／または障害または状態を１つまたは複数の原因を軽減、緩和または遮断させることを含む。請求された発明に基づく治療は、防止的治療、予防的治療、治療の寛解または治療の改善であり得る。

【0018】

「治療有効量」または「治療有効投与量」という用語は、障害または疾患を治療するために個体に投与された場合に、障害または疾患のそのような治療を行うのに十分である組成物、化合物、治療法、または治療過程の量を指す。前記「治療有効量」は、前記組成物、前記化合物、前記治療法、前記治療過程、治療する前記個体の障害または疾患、およびその重症度、年齢、体重等により異なる。

【0019】

「単位」という用語は、腹腔内注射を受けた１８～２０ｇｍのメスのＳｗｉｓｓ－Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの群の５０％を殺すのに必要なボツリヌス毒素の量を指す。

【0020】

「神経の周辺」という用語は、前記神経に関与する皮膚節のいずれかの場所を指す。

【0021】

本発明の原理に従って、様々な状態または疾患を治療するためのボツリヌス毒素の使用が提供される。皮下投与した場合、低用量であるが治療効果のあるボツリヌス毒素は、無髄の神経のＣ線維の軸索に浸透し、神経節まで拡散して移動し、グルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰなどの神経興奮性物質の過剰産生を阻止し得る。

【0022】

成人について、ボツリヌス毒素の投与は、皮下注射または皮内注射によって、三叉神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、前記患者の脊椎の外側の頸神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、前記患者の脊椎の外側の胸神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、前記患者の脊椎の外側の腰神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、並びに／あるいは、前記患者の脊椎の外側の仙骨神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、注射することを含む。各皮下注射は、好ましくは、注射領域の筋肉における、顕著なもしくは無視できない麻痺または運動機能の妨害を引き起こすことなく、神経に関して記載された治療的使用を提供する投与量レベルであり、これは低用量治療と呼ばれる。前記低用量治療は、例えばボツリヌス毒素の治療アプローチとなり得る筋肉を麻痺させる目的で注射されることなく、皮下注射を使用して治療を提供するのに十分に低い。本発明の実施形態のいくつかの例では、より高い投与量も企図される。体重が約１５０ポンドの成人のボツリヌス毒素の総投与量は、約２単位～約１５０単位の間である。成人または子供のためのボツリヌス毒素の投与量は、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される。前記ボツリヌス毒素は、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、Ｇ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、またはそれらの組み合わせを含む。前記ボツリヌス毒素の各タイプは、状態または疾患の治療において異なる効果を示し得るが、ボツリヌス毒素の必要な１単位は、腹腔内注射を受けた１８～２０ｇｍのメスのＳｗｉｓｓ－Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの群の５０％を殺すのに必要なボツリヌス毒素の量を指す。

【0023】

ドライアイ症候群の治療
ドライアイ症候群（ＤＥＳ）は、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）とも呼ばれ、目が十分な涙を出さない場合、涙が急速に蒸発する場合、または目が正しい種類の涙または涙液膜を生成しない場合に発生する状態である。涙液膜は、まばたきをすると目に広がるもので、内側の粘液のような層、中間の水層、外側の油層の３つの層で構成されている。内側のムチン層は角膜に栄養を与え、涙が目の表面に付着するのを助ける。ムチンの多くは、結膜上皮の特殊な杯細胞によって分泌される。中間の水層または水層は、感染を防ぎ、粒子を洗い流すことを助ける。ほとんどの房水は涙腺から分泌される。ほとんどがマイボーム腺から分泌される外側の油または脂質層は、自然の涙の蒸発を減らすために前記膜を密封する。ＤＥＳは、眼の表面に損傷および不快感を引き起こすことがあり、炎症および腺の機能障害を特徴としている。この状態の原因は大きく異なり、環境状態、炎症性疾患、ホルモンの不均衡、全身性障害（糖尿病、狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群など）、眼科手術、および薬物過敏症が挙げられる。本出願は、特定の解決の可能性を有する、これらの原因の一部に焦点を当てている。

【0024】

レーシック眼科手術を受けた患者の９５％は術後ＤＥＳを経験している。手術の１か月後、患者の６０％はいまだＤＥＳを患っている。患者の大多数は６～１２か月後に改善するが、３０％は慢性ドライアイのために眼科医に通っている。白内障の眼科手術を受けた患者の９％が慢性ドライアイを発症し、６０％が最初にそれを発症する。

【0025】

これらのタイプの手術における眼の角膜の切開は、三叉神経の眼部の枝である長毛様体神経の枝を切断する結果となる。これらの神経は、角膜の感覚神経支配を供給する。顔面神経の枝である、より大きな石油神経は、涙腺の神経支配を供給する。この領域では、顔面神経と三叉神経との間に多くの吻合（相互接続）が存在する。ある研究によると、非外科的に誘発されたＤＥＳは、片頭痛および線維筋痛症などの神経障害性の状態の人々にはるかに一般的である。

【0026】

前述のように、感覚神経が損傷すると、この場合は外科的切開によって、過剰なグルタミン酸、サブスタンスＰ、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）が産生される。角膜感覚神経の切断および損傷は、これらの物質の過剰産生を刺激し、角膜の過敏症を引き起こす。この刺激は、前述の帯状疱疹の例のように、涙の生成を抑制して痛みおよび過敏症を引き起こすことにより、涙腺に影響を与える。前記長毛様体神経は、生成されたグルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰによって過敏になり、痛みを引き起こす。乾燥は、グルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰが腺に及ぼす影響により、さらに刺激を引き起こし、異なる涙液層を産生する。グルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰの過剰産生は、眼が治癒するにつれて遅くなり、最終的には正常化する。しかしながら、一部の人々においては、この過剰産生は時間とともに正常に戻らず、神経興奮性化学物質の一貫した慢性的な過剰産生をもたらし、慢性ドライアイ症候群を引き起こす。

【0027】

片頭痛、線維筋痛症、および顔面帯状疱疹後疼痛症候群などの慢性神経障害性症状のある人においては、過剰なグルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰは、中枢性感作と呼ばれるプロセスによって他の感覚神経から広がるこれらの化学物質の慢性的な過剰産生に起因し得る。この感作は、涙腺、杯細胞、およびマイボーム腺を神経支配する長毛様体神経および顔面神経に影響を及ぼす。他の神経からの過剰な神経興奮は、外科的損傷と同じように角膜および涙腺に影響を及ぼし、関与する神経の慢性的な過剰刺激の状態をもたらす。

【0028】

ＤＥＳを診断するために、定期的な医師の診察で血中グルタミン酸レベルを確認し得る。身体的症状をも確認し得る。それらとしては、ａ）目の刺すような、灼熱感、または引っかき傷の感覚、ｂ）目の中または周りの糸状の粘液、ｃ）わずかな過敏症、ｄ）目の充血、ｅ）目への異物感、ｆ）コンタクトレンズの着用の困難性、ｇ）夜間の運転の困難性、ｈ）涙目、およびｉ）かすみ目または眼精疲労、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

レーシック手術または白内障手術などの眼科手術後に患者がＤＥＳを経験すると診断された場合、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸の血中濃度を評価するための関連する症状および／または血液検査を予防または緩和するため、それらは、ボツリヌス毒素を皮下投与するか、またはボツリヌス毒素が無髄の感覚Ｃ線維に到達させる他の注射（例えば、皮内注射など）によって与えられ得る。前記ボツリヌス毒素注射は、前記患者の三叉神経および／または頸神経に、および／またはその周辺に与えられ得る。前記三叉神経としては、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、気管上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、オトガイ神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、またはそれらの組み合わせ、が挙げられ得るが、これらに限定されない。前記頸神経としては、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経に、並びに／あるいはその周辺に２～４単位、並びに／あるいは、脊椎から１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８に、並びに／あるいはその周辺に２～４単位、を投与し得る。前記三叉神経および頸神経において、かなりのクロスオーバーがあるため、片方の眼においてドライアイ症候群である場合であっても、前記両側注射が必要である。これらは成人の投与量である。０～５歳の投与量は、年齢および体重に合わせて調整する必要がある。

【0030】

ボツリヌス毒素は、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸のレベルを下げるために投与され、通常、約３日後に作用し始める。ボツリヌス毒素がその有効性の高さに達するには、通常、約１～２週間かかる。前記ボツリヌス毒素が徐々に減少し、血液検査でサブスタンスＰ、グルタミン酸、またはＣＧＲＰの増加が示されると、前記症状が再発し始め、この影響に対抗するためにより多くのボツリヌス毒素を投与し得る。レベル／症状が正常化しない場合は、さらに望ましい場合、グルタミン酸拮抗薬の１つを少量投与して、副作用を引き起こすことなくグルタミン酸レベルを下げ得る。

【0031】

一般に、治療上有効な投与量または量は、体重に応じて１～１５０単位の間であり得る。体重が約１５０ポンドの成人の投与量は約５０～１５０単位である。脳の形成が止まった約５歳以上の子供は、体重に合わせて投与量を調整し得る。例えば、乳幼児（約１～５歳）の場合、投与量は約１～３０単位であり得る。

【0032】

自閉症の治療
自閉症は、社会的相互作用、コミュニケーションの困難性、および制限された反復的な行動を特徴とする発達障害である。親は通常、子供の人生の最初の２～３年の間に兆候に気が付く。自閉症の子供たちの中には、悪化する前に通常のペースで期待される発達のマイルストーンに到達する者もいるが、これらの兆候はしばしば徐々に発症する。その原因は不明であるが、遺伝的要因および環境要因の組み合わせに関連していると考えられる。妊娠中の危険因子としては、はしか、並びに、バルプロ酸、アルコール、コカイン、農薬、および大気汚染物質を含む毒素などの特定の感染症が挙げられる。議論は、他の提案された環境原因、例えば、反証されたワクチン仮説を含む。自閉症は、神経細胞とそのシナプスとがどのように接続して組織化するかを変更することにより、脳の情報処理に影響を与える。そのメカニズムは完全には理解されていない。前記ＤＳＭ－５、自閉症、並びにアスペルガー症候群および特定不能の広汎性発達障害を含む、それほど重症ではない状態（ＰＤＤ－ＮＯＳ）は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の診断と結び付けられる。

【0033】

前述のように、ＡＳＤ（自閉症）の正確な原因は不明である。約９０％の症例で遺伝的異常は見られない。残りの１０％において遺伝子変異が発見されており、これらのほとんどすべてがグルタミン酸受容体またはグルタミン酸の代謝方法に関連している。自閉症の動物モデルはなく；それは人間のみの状態である。この理由は、神経の能力において、人間の脳にのみ見られる脳の発達中の部分の形成または損傷の欠如であるためである。およそ１．５歳～５歳まで、これらの特別な構造およびそれらの周りとそれらとの間の複雑なニューラルネットワークが組織化されて成長する。ニューロンは複雑なメッシュのようなパターンで接続する。特別な細くて先細りのニューロン（ＶＥＮ）は、共感、罪悪感、困惑などに関与し、人間および類人猿のみが有する高機能の構造である。前記ＶＥＮは、島皮質、脳梁、前頭前野、前帯状皮質に位置し、皮質の神経柱（ミニ柱）は並列処理をサポートする。多数のシナプスが神経構造と脳の両側（脳梁）との間で相互接続されている。この開発、組織化、および相互接続により、複雑な社会的認知、言語、抽象的な思考、計画、実践および教育の能力、推論、並びに欺瞞が可能となる。人間の脳の高度な再編成は、我々にこれらの能力、および我々を人間として定義する多くの能力を与えていた。しかしながらコストがかかる。統合失調症、自閉症、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患。これらの障害は、高度な脳機能と同様に人間に特有のものである。これらの問題の具体的な原因は現在不明である。

【0034】

すべてのニューロンは本質的に同様のメカニズムで動作する。それらが特定の閾値まで刺激されると、それらは発火し、電気化学的信号を軸索を上って細胞体に送る。体はこれをタンパク質、化学物質、および物質で調節する－これらはリガンドと呼ばれる。

【0035】

主要な理論の１つは、これらの苦しんでいる子供たちの発達中の脳および脳脊髄液（ＣＳＦ）に神経興奮性物質グルタミン酸の過剰濃度があるということである。研究によると、自閉症の子供たちの脳、ＣＳＦ、および血液のさまざまなレベルの上昇でそれが示されている。高レベルのグルタミン酸と、より重度の自閉症の症状との間には相関関係がある。これは、高レベルの構造が成長し、１．５～５歳の間で相互接続している間に、神経興奮性毒性と呼ばれる状態を引き起こすと考えられている。これは、発達中の相互接続ニューロンに損傷を与え得る。高レベルのグルタミン酸の発症年齢、正常を超えるレベルの程度、それに対する遺伝子感受性、および影響を受ける脳の領域は、自閉症に存在する広範囲の症状の原因となり得る。

【0036】

より少ない刺激で神経を発火させる物質は「興奮性」と呼ばれる。神経を作る物質は、発火するためにより多くの刺激を必要とし、「抑制」と呼ばれる。神経興奮性物質の例は、ニコチン、コカイン、メタンフェタミン、エピネフリン、およびグルタミン酸である。神経抑制物質の例は、セロトニン、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、麻薬、並びにリリカ（神経痛用）およびバリウム（抗不安薬／鎮静薬）などの他の薬である。神経が過剰に抑制されると、眠気および死を引き起こし得る。対照的に、興奮性化合物が過剰であると、神経の発火が速すぎて、痛み、睡眠不足、光過敏症、細胞死、発作などが発生し得る（症状は特定の神経の機能によって異なる）。

【0037】

医師は、自閉症の子供たちの脳内のこれらの高レベルのグルタミン酸を、その産生をブロックするか、グルタミン酸受容体を無効にすることによって取り除くことを試みてきた。グルタミン酸は脳内で最も一般的な神経伝達物質であり（約６０％）、薬の副作用が非常に重大であるため、これは成功しなかった。問題は、過剰なグルタミン酸の起源である。さらなる問題は、ニューロン内の正常なグルタミン酸レベルおよびその正常な機能に影響を与えることなく、それを取り除く方法である。自閉症児の血液、ＣＳＦ、および脳における過剰なグルタミン酸は、片頭痛、線維筋痛症、または脳の高機能構造が形成されている１．５～５歳の関連する神経障害性状態で生まれている、または発症している子供に起因すると予想される。片頭痛、線維筋痛症、および神経障害性の状態の成人において、脳、血液、およびＣＳＦのグルタミン酸レベルが上昇する。ＡＳＤ（自閉症）の幼児に観察され得る身体的症状は、線維筋痛症、片頭痛、および神経障害性状態－光感受性、瞳孔散大、大きな音への感受性、睡眠障害、活動亢進、触覚への感受性、鬱病、および不安、の症状と同様である。

【0038】

片頭痛および線維筋痛症では、グルタミン酸の過剰産生の原因は、ニューロンを取り巻く神経構造細胞であると考えられている。それらは、グリア細胞、衛星細胞、および星状細胞である。そのメカニズムは、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、およびグルタミン酸がこれらの細胞のリボソームによって細胞内で産生され、小胞に包まれて、細胞膜に輸送されるというものである。ここでは、ＳＮＡＰ２５および／またはＶＡＭＰと呼ばれる特殊なタンパク質がそれを細胞膜を越えて輸送し、ＣＳＦに放出される。次に、それらは神経へのリガンドとして作用し、より少ない刺激（神経興奮）でそれらを発火させる。ＳＮＡＰ２５および／またはＶＡＭＰが人体で作用することが知られている他の唯一の場所は、筋細胞の神経筋接合部であり、アセチルコリンを含む小胞を神経筋接合部に放出し、筋肉を収縮させる。細胞内での通常のグルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰの産生において、それはニューロンの内部で使用され、ＳＮＡＰ２５および／またはＶＡＭＰによってＣＳ空間に放出されない。

【0039】

特に、脳内の過剰なグルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＣＧＲＰは、発達中の高次構造の奇形を妨害するか、損傷させるか、または引き起こす。皮下ボツリヌス毒素注射またはボツリヌス毒素を無髄感覚Ｃ線維に到達させる他の注射（例えば、皮内注射など）は、片頭痛、線維筋痛症、およびその他の神経障害性状態の成人患者において、グルタミン酸レベルを正常に低下させることが示されている。

【0040】

出生時から、定期健診で血中のサブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸のレベルが高いかどうかを子供に検査することができる。それが通常より高く、彼らが身体的症状を示し、発達のマイルストーンを満たしていない場合、次に、皮下またはボツリヌス毒素が無髄の感覚Ｃ線維に到達させる他の注射（皮内注射など）によって、過剰なグルタミン酸を減らし、脳内の正常な発達環境を回復し得る。前記注射されるボツリヌス毒素は、グルタミン酸、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰの過剰産生、および線維筋痛症、片頭痛、並びにその他の神経障害性状態で生じる神経興奮作用を軽減または停止する。

【0041】

ＡＳＤ（自閉症）を診断するために、乳児期から始まる定期的な医師の診察で血中グルタミン酸レベルをチェックし得る。医師はまた、脳の発達のマイルストーンが達成されていることを確認する必要がある。身体的症状は、片頭痛、線維筋痛症、鬱病、ＡＳＤ（自閉症）、および以下のその他の神経障害性障害で実質的に同じである：ａ）光感受性（瞳孔散大）、ｂ）大きな音に対する感受性、ｃ）活動亢進、ｄ）触覚に対する感受性（きつい服、抱きしめられているなど）、ｅ）原因不明のＩＢＳなどの胃の問題。

【0042】

患者が自閉症を経験すると診断された場合、それらは、ボツリヌス毒素を皮下に、またはボツリヌス毒素が無髄の感覚Ｃ線維に到達させる他の注射（例えば、皮内注射など）によって与えられ、関連する症状並びに／あるいはサブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸の血中レベルを評価するための血液検査を予防または緩和し得る。次に、定期的に発達のマイルストーンおよび神経障害性症状、並びにグルタミン酸レベルがモニターされる。年齢が原因で、発達のマイルストーンおよび神経障害性症状を評価することが難しいため、グルタミン酸レベルのモニタリングは、特に乳児にとって重要である。したがって、この治療により、医師はボツリヌス毒素をいつ再投与する必要があるかを知り得る。前記ボツリヌス毒素注射は、前記患者の三叉神経、頸神経、胸神経、腰神経、および／または仙骨神経に、並びに／あるいはその周辺に与え得る。上記のすべての神経へのボツリヌス毒素注射もまた、本発明の特許請求の範囲内であると考えられる。前記三叉神経としては、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、蝸牛上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬側神経、舌神経、下歯槽神経、精神神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、またはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。前記頸神経としては、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の胸神経のｔ－２～ｔ－３、ｔ－５～ｔ－６、ｔ－７～ｔ－９、および／またはｔ－１０～ｔ－１２への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の腰神経のｌ－１～ｌ－２、ｌ－２～ｌ－３、および／またはｌ－４～ｌ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは、脊髄の約１インチ外側（両側）の仙骨神経のｓ－１～ｓ－２、ｓ－３～ｓ－４、および／またはｓ－４～ｓ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位を投与し得る。一実施形態では、三叉神経の頸部の首の両側に沿ってそれぞれ分配される２単位の３回の注射、両側に皮下の眼、上顎、下顎の分割で２単位の１回の注射。これらは成人の投与量である。０～５歳の投与量は、年齢および体重に合わせて調整する必要がある。

【0043】

ボツリヌス毒素は、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸のレベルを下げるために投与され、通常、すべての脊髄注射で脊髄から約１／２～１インチの位置に投与すると、それは約３日後に作用し始める。多くの独自の研究では、前腕またはふくらはぎでそれを与えており、作用を開始するのに約２週間かかる。後根神経節の近くに与えたとき；その効果の高さに達するには、通常３～５日および１～２週間かかる。これは、軸索を細胞体まで拡散させる距離が短いためである。血中グルタミン酸レベルをモニターしてレベルが正常に低下することを確認し、身体的症状をも同様にモニターして正常化することを確認し得る（グラフ化された発達のマイルストーン）。前記ボツリヌス毒素が徐々に減少して、血液検査でサブスタンスＰ、グルタミン酸、もしくはＣＧＲＰの増加が示された場合、および／または症状が再発し始めた場合、この影響に対抗するためにより多くのボツリヌス毒素を投与し得る。レベル／症状が正常化しない場合は、望ましいとき、前記グルタミン酸拮抗薬の１つを少量投与して、副作用を引き起こすことなくグルタミン酸レベルを低下させ得る。

【0044】

通常、前記治療上有効な投与量または量は、体重に応じて１～１５０単位の間であり得る。体重が約１５０ポンドの成人の投与量は約５０～１５０単位である。脳の形成が止まった約５歳以上の子供は、体重に合わせて投与量を調整され得る。例えば、幼児（約１～５歳）の場合、投与量は約１～３０単位とし得る。これは推定値であるが、脳性麻痺の乳児および幼児が重度の筋肉のけいれんを抑えるために、１９９０年代から安全に使用されてきた最大投与量は３０単位である。

【0045】

麻薬に対する耐性の治療
耐性の原因の１つの理論は、麻薬がオピオイド受容体に作用することによってニューロンの発火を抑制し、感覚痛の減少を引き起こすというものである。麻薬は、さまざまな機能神経が抑制される場合、眠気、便秘、無気力、陶酔感、浅い呼吸、忘却など、他の症状を引き起こす。システム全体の抑制およびニューロンの発火の抑制に応答して、感覚神経は神経興奮性物質（サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸）を産生し、麻薬による発火の抑制および神経系の抑制のバランスを取る。興奮性の生成が増加し、体がより正常な神経状態に戻った後、麻薬はもはや効果的ではないため、前記患者は同様の効果を得るために、より多くの麻薬を服用する必要がある。その結果、興奮性の化学物質の生成が増加し、悪循環が生じ、前記患者は、精神的苦痛、肉体的苦痛を和らげるため、または彼らが求める陶酔感を維持するために、依存する麻薬をますます摂取する。

【0046】

慢性的な麻薬の使用は、上記の耐性メカニズムのために、より少ない薬で以前に達成されたのと同様の望ましい効果を得るために麻薬の使用の増加を引き起こす。これは、正常な神経機能の状態に戻ろうとする身体の戦いにおいて、神経興奮性化学物質の膨大な過剰産生をもたらす。人が薬を使い果たすか、薬を手に入れることができないか、または服用をやめると、体のニューロンの発火による極端なニューロンの抑制（鬱病）が突然なくなる。麻薬使用耐性効果によって引き起こされる神経興奮性物質の継続的な大量の過剰産生は、交互の発汗および悪寒、下痢、吐き気、鼻漏、震え、頻脈、制御不能なあくび、流涙、くしゃみ、瞳孔拡張、落ち着きのなさ、鬱病、片頭痛、不安、並びに痛みなどの禁断症状を引き起こす。

【0047】

患者が長期間麻薬を服用しなければならない場合は、耐性を防ぐためにボツリヌス毒素を投与し、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸の基本血中濃度を評価するための血液検査を行い得る。これにより、医師はグルタミン酸レベルの上昇および臨床症状をテストして、耐性が発達しているかどうかを判断できる。慢性的な痛みを治療する新規の方法は以下のとおりである。ベースラインのグルタミン酸レベルは、麻薬が最初に投与されたときに取得される。麻薬の通常の投与量は、すべての感覚神経領域への痛みおよびボツリヌス毒素を制御するために与えられる。その後、定期的に耐性の症状とグルタミン酸レベルをモニターする。これにより、医師はボツリヌス毒素をいつ再投与する必要があるかを知ることができる。グルタミン酸テストにより、医師は、患者が耐性症状について真実を語っている場合、または陶酔感のためにもっと薬を入手または販売するために嘘をついている場合を知ることができる。皮下ボツリヌス毒素注射、またはボツリヌス毒素を無髄感覚Ｃ線維に到達させる他の注射（例えば、皮内注射など）は、前記患者の三叉神経、頸神経、胸神経、腰神経、および／または仙骨神経に、並びに／あるいはその周辺に与え得る。上記のすべての神経へのボツリヌス毒素注射もまた、本発明の特許請求の範囲内であると考えられる。前記三叉神経としては、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、気管上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、オトガイ神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、またはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。前記頸神経としては、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の胸神経のｔ－２～ｔ－３、ｔ－５～ｔ－６、ｔ－７～ｔ－９、および／またはｔ－１０～ｔ－１２への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の腰神経のｌ－１～ｌ－２、ｌ－２～ｌ－３、および／またはｌ－４～ｌ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは、脊髄の約１インチ外側（両側）の仙骨神経のｓ－１～ｓ－２、ｓ－３～ｓ－４、および／またはｓ－４～ｓ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位が投与され得る。これらは成人の投与量である。０～５歳の投与量は、年齢および体重に合わせて調整する必要がある。

【0048】

ボツリヌス毒素は、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸のレベルを維持するために投与され、通常、約３日後に作用し始める。ボツリヌス毒素がその有効性の高さに達するには、通常、約１～２週間かかる。血中グルタミン酸レベルをモニターしてレベルが正常に保たれていることを確認し得て、同様に身体的症状をモニターしてそれらが正常に保たれていることを確認し得る。レベル／症状が正常化しない場合は、望ましい場合、グルタミン酸拮抗薬の１つを少量投与して、副作用を引き起こすことなくグルタミン酸レベルを下げ得る。

【0049】

通常、治療上有効な投与量または量は、体重に応じて１～１５０単位の間であり得る。体重が約１５０ポンドの成人の投与量は約５０～１５０単位である。脳の形成が止まった約５歳以上の子供は、体重に合わせて投与量を調整し得る。例えば、幼児（約１～５歳）の場合、投与量は約１～３０単位とし得る。これは推定値であるが、脳性麻痺の乳児および幼児が重度の筋肉のけいれんを抑えるために、１９９０年代から安全に使用されてきた最大投与量は３０単位である。

【0050】

前庭性めまいの治療
めまいは、回転性めまい、失見当識、または異常または誤った運動感覚として説明し得るいくつかの健康状態の症状である。吐き気、発汗、頭痛、歩行困難などの他の症状と関連し得て、通常、立っているときまたは頭を動かしたときに悪化する。

【0051】

メニエール病、内耳炎、良性発作性頭位めまい（ＢＰＰＶ）、および脳腫瘍または脳損傷、脳卒中、片頭痛、毒素曝露、および中耳の不均一な圧力など、他の可能性の低い原因などの、めまいの多くの疑わしい原因が存在する。理論に縛られることを望まないが、その原因の１つは、前庭神経への局所的損傷から、または鬱病、片頭痛、線維筋痛症、もしくは他の神経障害状態により発症する中枢性感作効果からの神経刺激物質グルタミン酸、サブスタンスＰ、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＧＣＲＰ）の慢性的な過剰産生であり得ることが示唆されている。これにより、損傷したニューロンおよび損傷していないニューロン（前庭性めまい）に慢性過敏症の状態となる。

【0052】

めまいにはいくつかの既知の原因があり、そのうちの１つは片頭痛に関連し得る。片頭痛の原因について広く受け入れられている理論の１つは、神経興奮性物質の慢性的または周期的な過剰産生である。グルタミン酸、サブスタンスＰ、およびＧＣＲＰの過剰産生は、神経構造細胞（グリア、衛星、および星状細胞）によって生じる。それらは前庭神経の過興奮および過敏症を引き起こし、最小限の刺激で発火してめまいの症状を引き起こす。上記の段落で説明したように、ボツリヌス毒素の皮下注射またはボツリヌス毒素が無髄の感覚Ｃ線維に到達させる他の注射（例えば、皮内注射など）を使用して、これらの物質の過剰産生を長期間効果的に鎮静し得る。

【0053】

問題は、前記前庭神経が脳神経であり、表面的な感覚への曝露がないことである。それは脳から内耳の裏側に直接及ぶ。しかしながら、頸神経、三叉神経、および前庭神経の間には吻合接続がある。これは、頭が左右に動いたり、回転が速すぎたりするのを防ぐ視覚的な追跡メカニズムの一部である。これの目的は、頭の動きが速すぎる場合、処理するには視覚情報が多すぎて、テレビでピクセル化するような画像とすることである。もちろん、このシステムは、必要に応じて頭をすばやく動かすことで自発的に無効し得るが、すばやく動かしている間は、視界はそれほど鮮明ではない。

【0054】

視覚追跡システムのこの相互接続を使用すると、ボツリヌス毒素が無髄の感覚Ｃ線維に到達して頸神経および三叉神経に到達し、前庭神経および神経節に到達してその過敏症を鎮静化させる、皮下または他の注射によってボツリヌス毒素を注射することができると考えられる。

【0055】

めまいの通常の原因が確認され、存在する場合もちろん治療されるが、テストが
陰性であり、特に他の片頭痛、鬱病、および線維筋痛症、並びに頭痛、軽い反応、頭、耳、または頸部もしくは首の領域などの接触に対する感受性、鬱病、不安、および／または睡眠障害などの他の神経障害性状態、症状を伴う場合、血中グルタミン酸テストは、それが上昇しているかどうかを確認するために実行し得る。

【0056】

患者が前庭性めまいを経験すると診断された場合、関連する症状を予防または緩和するために、ボツリヌス毒素を皮下注射、またはボツリヌス毒素が無髄の感覚Ｃ線維に到達させるその他の注射（皮内注射など）を行い得て、望ましい場合、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸の血中濃度を評価するための血液検査を行い得る。前記ボツリヌス毒素注射は、三叉神経および／または頸神経に、並びに／あるいはその周辺に与え得る。上記のすべての神経へのボツリヌス毒素注射もまた、本発明の特許請求の範囲内であると考えられる。前記三叉神経としては、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、蝸牛上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬側神経、舌神経、下歯槽神経、精神神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、またはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。前記頸神経としては、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは脊椎の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位を投与し得る。三叉神経および頸神経には左右に有意に交差があるため、前記めまいが片方の耳にある場合でも、前記両側注射が必要である。これらは成人の投与量である。０～５歳の投与量は、年齢および体重に合わせて調整する必要がある。

【0057】

ボツリヌス毒素は、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸のレベルを下げるために投与され、通常、約３日後に作用し始める。ボツリヌス毒素がその有効性の高さに達するには、通常、約１～２週間かかる。血中グルタミン酸レベルをモニターしてレベルが正常に低下することを確認し得て、身体的症状をモニターして正常化することを確認し得る。ボツリヌス毒素が徐々に減少して、血液検査でサブスタンスＰ、グルタミン酸、またはＣＧＲＰの増加が示されると、前記症状が再発し始め、この影響に対抗するためにより多くのボツリヌス毒素を投与し得る。レベル／症状が正常化しない場合は、望ましい場合、グルタミン酸拮抗薬の１つを少量投与して、副作用を引き起こすことなくグルタミン酸レベルを低下させ得る。

【0058】

通常、前記治療上有効な投与量または量は、体重に応じて１～１５０単位の間であり得る。体重が約１５０ポンドの成人の投与量は約５０～１５０単位である。脳の形成が止まった約５歳以上の子供は、体重に合わせて投与量を調整し得る。例えば、幼児（約１～５歳）の場合、投与量は約１～３０単位とし得る。

【0059】

耳鳴りの治療
耳鳴りは、外部音がないときに聞こえる音として定義される。患者は耳鳴りを「耳鳴り」と表現することがよくあるが、カチッという音、シューという音、轟音、またはまれに不明瞭な声または音楽が聞こえ得る。患者は、聞こえるものを大音量または小音量、高音または低音と表現し得て、片方または両方の耳でこれを経験し得る。耳鳴りは通常徐々に起こるが、原因によってはさらに突然となり得る。場合によっては、耳鳴りがひどくなり、鬱病または不安を引き起こし、集中力を妨げ得る。

【0060】

耳鳴りは、病気そのものではなく、多くの根本的な原因から生じ得る症状である。耳鳴りを引き起こし得る状態は、耳の感染症、騒音性難聴、ベル麻痺、脳腫瘍、ｃ１－ｃ３領域の首の損傷、脳の損傷、心臓や血管の病気、メニエール病、精神的ストレス、特定の薬、または耳垢の過剰産生である。これは鬱病に苦しむ患者によく見られ、症状の原因の診断は通常、前記患者の説明に基づいている。

【0061】

耳のニューロンが損傷または破壊された場合、聞く能力が低下するか、まったく聞こえなくなるはずである。したがって、耳のニューロンが損傷または破壊された患者が一定の音または音量の増加さえも経験することは常識に反していると思われる。理論に縛られることを望まないが、耳鳴りはサブスタンスＰ、グルタミン酸、およびＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）の過剰産生に起因し得る。それらは、感覚ニューロンへの損傷後に産生される。これらの神経興奮性化学物質は、残りの蝸牛ニューロンに過敏症の状態を引き起こし、刺激をほとんどまたはまったく受けずに発火させる。

【0062】

ボツリヌス毒素が効果的であるためには、それが有髄化されていない皮下のＣ線維の近くに注射する必要がある。問題は、蝸牛神経が脳から直接出て、表面的な露出なしに耳に入る脳神経であるということである。ボツリヌス毒素で蝸牛神経節に到達するにはどうすればよいか？動物が音の方向および距離を決定できるようにする、動物の音の位置を特定するシステムが存在する。極端な例は、暗闇で飛ぶことができて、飛行中に夜空中で昆虫を捕まえることができるコウモリ、並びに水中（ソナー）の健全な場所を使用するクジラおよびネズミイルカである。このシステムでは、頸神経ｃ１～ｃ３および三叉神経および顔面神経からの入力が必要である。これらの神経は首、顔、および耳を動かして耳を配置し、音の原点を特定できるようにする。このシステムを機能させるために、蝸牛神経および前庭神経に（吻合）結合する枝を有する。それらは、ボツリヌス毒素を注入して蝸牛神経に到達し得るようにする表面的なＣ線維を有する。前記ボツリヌス毒素はそれらに注入され、蝸牛神経節に移動し、耳鳴りの原因の１つである慢性的な神経興奮を軽減させ得る。これは、ボツリヌス毒素が皮下注射されるか、ボツリヌス毒素が無髄の感覚Ｃ線維に到達させる他の注射（例えば、皮内注射など）によって臨床的に示されて、そこで耳鳴りがこの原因から減少または排除される。

【0063】

耳鳴りを診断するために、血中グルタミン酸レベルおよび身体的症状を定期的な医師の診察でチェックし得る。身体的症状としては、耳鳴り、轟音、ブーンという音、シューという音、口笛など、耳の断続的または継続的なノイズが挙げられるが、これらに限定されない。

【0064】

患者が耳鳴りを経験すると診断された場合、それらは、ボツリヌス毒素を皮下に、またはボツリヌス毒素が無髄の感覚Ｃ線維に到達させる他の注射（例えば、皮内注射など）によって与えられ、関連する症状並びに／あるいはサブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸の血中レベルを評価するための血液検査を予防または緩和し得る。前記ボツリヌス菌毒性注射は、前記患者の三叉神経および／または頸神経に、並びに／あるいはその周辺に与えられ得る。上記のすべての神経へのボツリヌス毒素注射もまた、本発明の特許請求の範囲内であると考えられる。前記三叉神経としては、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、気管上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、オトガイ神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、またはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。前記頸神経としては、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは脊椎の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位に投与され得る。三叉神経および頸神経において左右に有意な交差があるため、前記耳鳴りが片方の耳にある場合でも、前記両側注射が必要である。これらは成人の投与量である。０～５歳の投与量は、年齢および体重に合わせて調整する必要がある。

【0065】

ボツリヌス毒素は、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸のレベルを下げるために投与され、通常、約３日後に作用し始める。ボツリヌス毒素がその有効性の高さに達するには、通常、約１～２週間かかる。血中グルタミン酸レベルをモニターしてレベルが正常に低下することを確認し得て、身体的症状をモニターして正常化することを確認され得る。ボツリヌス毒素が徐々に減少し、血液検査でサブスタンスＰ、グルタミン酸、またはＣＧＲＰの増加が示されると、前記症状が再発し始めて、この影響に対抗するためにより多くのボツリヌス毒素を投与し得る。レベル／症状が正常化しない場合は、望ましい場合、グルタミン酸拮抗薬の１つを少量投与して、副作用を引き起こすことなくグルタミン酸レベルを低下させ得る。

【0066】

通常、治療上有効な投与量または量は、体重に応じて１～１５０単位の間であり得る。体重が約１５０ポンドの成人の投与量は約５０～１５０単位である。脳の形成が止まった約５歳以上の子供は、体重に合わせて投与量を調整され得る。例えば、幼児（約１～５歳）の場合、投与量は約１～３０単位であり得る。

【0067】

不安および／または鬱病の症状および原因の新規の臨床治療
皮下ボツリヌス毒素またはボツリヌス毒素を無髄感覚Ｃ線維に到達させる他の注射（例えば、皮内注射など）は、鬱病および／または不安の症状を停止または最小化し得る。特定の理論に拘束されることを望まないが、鬱病および／または不安は、グルタミン酸レベルの増加と関連していると考えられている。前記グルタミン酸レベルは、精神的損傷（外傷）または医学的損傷のいずれかによって増加し得る。ボツリヌス毒素は、症状を助け、または止めるために最初に投与され、医師などの適切な専門家が精神分析または健康診断を行って、患者のグルタミン酸レベルの上昇を引き起こした原因を評価できるようにする。精神分析後に前記患者が精神的損傷を負っていることが判明した場合、前記患者が精神的損傷に対処するのを助けるために適切な精神療法が提供され得る。診察後に前記患者が怪我をした場合は、前記グルタミン酸値の上昇を防ぐための治療が行われる。身体的症状もまたチェックされ得る。それらとしては、睡眠の変化、食欲、エネルギーレベル、集中力、日常の行動または自尊心、または自殺の考えが挙げられるが、これらに限定されない。

【0068】

患者が鬱病および／または不安症であると診断された場合、不安症および／または鬱病の症状を軽減または排除するためのボツリヌス毒素並びに／あるいはサブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸の血中レベルを評価するための血液検査を行い得る。前記ボツリヌス毒素注射は、前記患者の三叉神経、頸神経、胸神経、腰神経、および／または仙骨神経に、並びに／あるいはその周辺に与えられ得る。上記のすべての神経へのボツリヌス毒素注射もまた、本発明の特許請求の範囲内であると考えられる。前記三叉神経としては、眼神経、上顎神経、下顎神経、眼窩上神経、気管上神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上歯槽神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、オトガイ神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、またはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。前記頸神経としては、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、三叉神経（両側）の眼神経、上顎神経、および／または下顎神経への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側（両側）の頸神経のｃ－２～ｃ－３、ｃ－４～ｃ－６、および／またはｃ－７～ｃ－８への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の胸神経のｔ－２～ｔ－３、ｔ－５～ｔ－６、ｔ－７～ｔ－９、および／またはｔ－１０～ｔ－１２への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、脊髄の約１インチ外側の腰神経のｌ－１～ｌ－２、ｌ－２～ｌ－３、および／またはｌ－４～ｌ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位、並びに／あるいは、脊髄の約１インチ外側（両側）の仙骨神経のｓ－１～ｓ－２、ｓ－３～ｓ－４、および／またはｓ－４～ｓ－５への、並びに／あるいはその周辺への２～４単位が投与され得る。これらは成人の投与量である。０～５歳の投与量は、年齢および体重に合わせて調整する必要がある。

【0069】

ボツリヌス毒素は、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰ、およびグルタミン酸のレベルを下げるために投与されて、通常、約３日後に作用し始める。ボツリヌス毒素がその有効性の高さに達するには、通常、約１～２週間かかる。血中グルタミン酸レベルをモニターしてレベルが正常に低下することを確認し得て、同様に身体的症状をモニターして正常化することを確認し得る。正常な血中グルタミン酸レベルは４０～６０μＭの範囲であり得る。あるいは、正常な血中グルタミン酸レベルは、当業者が合理的に知覚するであろうレベルであり得る。ボツリヌス毒素が徐々に減少して、血液検査でサブスタンスＰ、グルタミン酸、またはＣＧＲＰの増加が示されると、前記症状が再発し始め、この影響に対抗するためにより多くのボツリヌス毒素を投与し得る。レベル／症状が正常化しない場合は、グルタミン酸拮抗薬または抗鬱薬のいずれかを少量投与して、副作用を引き起こすことなくグルタミン酸レベルを低下させ得る。それらが治癒できない場合、ボツリヌス毒素は症状を無期限に最小化または排除するために継続される。

【0070】

通常、前記投与量は、体重に応じて１～１５０単位であり得る。体重が約１５０ポンドの成人の投与量は約５０～１５０単位である。脳の形成が止まった約５歳以上の子供は、体重に合わせて投与量を調整し得る。

【0071】

本発明の特許請求の範囲に従って使用するためのボツリヌス毒素は、凍結乾燥した真空乾燥形態で、真空圧下の容器に、または安定した液体として保存され得る。凍結乾燥の前に、ボツリヌス毒素は、薬学的に許容される賦形剤、安定剤、および／またはアルブミンなどの担体と組み合わせられ得る。凍結乾燥した材料を生理食塩水または水で再構成して、前記患者に投与するボツリヌス毒素を含む溶液または組成物を製造し得る。

【0072】

好ましくは、前記ボツリヌス神経毒は、それを前述の神経もしくはその近傍に、または前述の神経枝またはその神経節核に投与することによって末梢投与される。この投与方法により、前記ボツリヌス神経毒を、選択した頭蓋内標的組織に投与し、または影響を与えることができる。投与方法は、上記のように、ボツリヌス神経毒を含む溶液または組成物の注射を含み、前記ボツリヌス神経毒を標的三叉神経組織に制御可能に放出する制御放出システムの移植を含む。このような徐放性システムは、反復注射の必要性を減少させる。組織内のボツリヌス毒素の生物学的活性の拡散は、用量の関数として示して、段階的に行い得る。Ｊａｎｋｏｖｉｃ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｗｉｔｈ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， （１９９４）， ｐａｇｅ １５０。したがって、ボツリヌス毒素の拡散を制御して、前記患者の認知能力に影響を与え得る、望ましくない可能性のある副作用を減少させ得る。例えば、前記ボツリヌス神経毒が、選択される神経精神障害に関与すると考えられる神経系に主に影響を及ぼし、他の神経系に悪影響を及ぼさないように、前記ボツリヌス神経毒は投与され得る。

【0073】

さらに、前記ボツリヌス神経毒は、標的組織環境のｐＨを局所的に低下させる溶液または組成物と組み合わせて前記患者に投与され得る。例えば、塩酸を含む溶液を使用して、標的組織環境のｐＨを局所的かつ一時的に低下させて、細胞膜を通過する神経毒の移動を促進させ得る。前記組成物が、機能的標的化部分（例えば、神経毒受容体に結合する毒素の一部）および／または転座ドメインを有さない可能性があるボツリヌス神経毒の断片を含む場合、局所ｐＨの低下が望ましい場合がある。限定ではなく例として、前記毒素のタンパク質分解ドメインを含むボツリヌス毒素の断片を、前記標的組織の局所ｐＨを低下させる剤と組み合わせて患者に投与し得る。特定の理論に拘束されることを望まないが、より低いｐＨは、細胞膜を横切るタンパク質分解ドメインの転座を促進し、神経毒フラグメントが細胞内でその毒性効果を発揮し得ると考えられている。前記標的組織のｐＨは一時的にのみ低下するため、ニューロンおよび／またはグリアの損傷が減少する。

【0074】

前記ボツリヌス毒素は、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、Ｇ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ボツリヌス毒素のメカニズムおよび切断部位が異なるため、ボツリヌス毒素の種類によって、効力、投与量、または期間が異なり得る。前記ボツリヌス毒素は、他の調節薬または化学物質と一緒に使用され得る。さらなる実施形態では、投与されるボツリヌス毒素の治療有効量は、約１単位～約１５０単位の間である。

【実施例】

【0075】

本発明の特許請求の範囲は、これから実施例を参照して詳細に説明される。

【0076】

［実施例１］
４０歳の女性患者は以下の神経障害性症状を経験した：左側のｃ－７～ｔ－４までの慢性の重度の帯状疱疹後の痛み、慢性片頭痛、三叉神経痛、耳鳴り、４年前のレーシック手術からの慢性ドライアイ症候群（ＤＥＳ）、睡眠障害（３～４時間眠った後、目覚め、眠りに戻ることができない）、慢性的な倦怠感、不安、鬱病、首、肩、背中上部の痛み、および筋肉の痙攣。前記患者は以下の薬を服用していた：三叉神経痛に対するテグレトール、帯状疱疹に対するガバペンチン、鬱病に対するレクサプロ。これらの薬は彼女の症状をいくらか軽減したが、それほどではなかった。次に、彼女はＡ型ボツリヌス毒素を投与され、すべて皮下注射された：三叉神経（両側）の眼、上顎、および下顎の皮膚節において２～４単位；並びに、脊椎（両側）の約１インチ外側のｃ－２、ｃ－４、ｃ－６、ｔ－２、ｔ－４、およびｔ－６において４単位。

【0077】

彼女の症状はすべて５日目までに治まり始め、１４日目までに治まり、前記患者はすべての薬を止めることができた。前記ドライアイ症候群を含むすべての症状は約４か月間消失して、その時点で前記ドライアイ症候群を含むすべての症状が再発し始めた。彼女が再びボツリヌス毒素を受けたとき、彼女のドライアイ症候群を含むすべての彼女の症状は再び消失した。

【0078】

［実施例２］
２５歳の自閉症の女性は、中等度から重度のＡＳＤ（自閉症）を経験した。前記対象は２歳で広汎性発達障害と診断された。彼女はまた、脳梁欠損症（ＡＣＣ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、および強迫性障害（ＯＣＤ）を患っていた。彼女の若い人生の間に、彼女は彼女が集中し続けるのを助けるためにリタリンを処方された。彼女は不安をコントロールするためにゾロフトをも服用した。彼女は２２歳までのライフスキルクラスの特別支援学生として学校を卒業した。何年にもわたって薬を服用し、感情的な発作の高低を経験した後、家族は薬を止めることに決めた。前記対象の会話は、会話ではなく、欲求および／またはニーズを表現することに関するものであった。処方薬の最終日は２０１８年１２月２７日に服用した。

【0079】

２０１９年７月１７日、彼女は三叉神経および頸部の皮膚炎でボツリヌス毒素の複数の皮下注射を受けた：三叉神経の頸部の首の両側に沿ってそれぞれ分配される２単位の注射を３回、眼部、上顎部、下顎部の皮下の両側に２単位の注射を１回。この場合に注入されるボツリヌス菌の最大総量は、２単位＊３回の注射（頸椎）＊２（両側）＋２単位＊３回の注射（それぞれ、三叉神経の眼部、上顎部、および下顎部）＊２（両側）＝２４単位である。即時の変化は観察されなかった。

【0080】

約２週間後、彼女はより会話的になり、自分の周囲に詳しくなった。彼女はまた、彼女が時々示した気分のむらを示さなかった。彼女は依然として、便座カバーをバタンと閉める、ドアをバタンと閉める、冷蔵庫のドアをバタンと閉めるなど、いくつかのＯＣＤの瞬間を示した。彼女の母親は間違いなく進歩があったと報告した。

【0081】

さらに１週間後、彼女はよりよく睡眠を始めた。彼女はまた、外部環境への適切な対応により、より社交的な行動を積極的に示した。彼女は自分の状況についてより口頭で話し、独立して適切に行動した。彼女は過去の出来事の詳細を思い出し、会話さえした。

【0082】

全体的に、彼女は周囲とかなり調和していた。彼女は、行動、感情、および言語能力に有意な改善を示した。現在、彼女ははるかに独立した自律的な方法で彼女の人生を楽しんでいる。前記事例研究の女性患者の体重は約１５０ポンドであった。体重が約２５ポンドの幼児への投与量は、体重に合わせて調整され得る。

【0083】

［実施例３］
６２歳の女性患者は重度の難治性めまいを経験した。彼女のめまいの症状は非常に深刻であったため、回転および吐き気が深刻であったので、彼女は一日のほとんどを頭の動きをできるだけ少なくして横になって過ごした。車に乗るのは彼女にとって非常に困難であった。彼女は定期的に停止して、嘔吐する必要があった。彼女は多くの医者に行き、多くの専門家を試し、多くの薬を試し、そして無駄にそれを制御しようとする手術さえした。彼女は、重度の吐き気、めまい、光過敏症、および中等度の過敏症を呈し、右耳／こめかみ領域および耳の後方に触れた。彼女の診断は前庭性めまいである可能性があった。したがって、皮下ボツリヌス毒素が注射された－両側の三叉神経の眼、上顎、および下顎の領域への２～４単位；並びに、ｃ－２～ｃ－３の領域において２～４単位、ｃ－４～ｃ－５の領域において２～４単位、およびｃ－６～ｃ－７の領域において２～４単位。

【0084】

２週間以内に、彼女はめまいおよび吐き気の症状の９５％がなくなったと報告して、彼女は自力で歩き、症状なしで車に乗ることができた。彼女が頭を非常に速く前後に動かした場合、若干のめまいがまだ存在していた。前記ボツリヌス毒素Ａは通常３～４ヶ月持続する。彼女はそれが戻ってくることを望まなかったため、彼女は約２．５ヶ月で新たな注射を受けた。

【0085】

［実施例４］
患者は４９歳の男性である。彼は慢性的な重度の腰椎、仙骨、および時として頸部の痛みに苦しんでいる。彼はまたプロテインＳが不足していて、結果として生じる血塊のためにＥｌｏｑｕｉｓを取る。プロテインＳの欠乏は彼の慢性的な痛みの一因となり得る。彼は彼の痛みの一時的な助けのみのため、手術およびステロイド注射のために多くの医者に行った。２月、彼の整形外科医の１人が、毎日服用している６－Ｖｉｃｏｄｉｎが非常に多いため、服用を止める必要があり、さもないと、中毒になるであろうと伝えた。そのため、彼はそのようにして、数週間の間、彼は中等度から重度の離脱痛を経験した。彼は約１か月間絶ったが、その後、痛みが彼に過度の影響を及ぼしていると判断し、１日３回服用し始めた。最初は、身体活動が過多であるかどうかにもよるが、各錠剤により、痛みから約５～６時間緩和された。６～８週間後、錠剤の有効性は低下し始めた。７月には２～３時間しか効果がなかった。８月２１日、彼は皮下ボツリヌス毒素を受けた－三叉神経において１２単位、頸部において１２単位、胸部において１２単位、腰椎において１２単位、および仙骨部の中心において１２単位、合計６０単位。注射後５日目に、彼はそれらがより長く持続するように思われることに気づき始めた。１０日目までにそれらは６時間まで続いていた。

【0086】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。したがって、本特許請求の範囲の発明の実施形態の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの法的同等物によって決定されるべきである。

【手続補正書】

【提出日】2022-07-20

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ボツリヌス毒素を含み、治療を必要としている患者の自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療に使用するための治療剤であって、前記ボツリヌス毒素が前記患者に投与され、それによって自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）が治療され、
前記患者への投与は、皮下注射または皮内注射によって、
三叉神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、
前記患者の脊椎の外側の頸神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、
前記患者の脊椎の外側の胸神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、
前記患者の脊椎の外側の腰神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、
並びに／あるいは、前記患者の脊椎の外側の仙骨神経に、および／またはその周辺に２～４単位を、注射することを含み、
その体重が約１５０ポンドの成人のボツリヌス毒素の総投与量は約５０単位以下であり、
成人のボツリヌス毒素の総投与量は、体重に合わせて調整され、約５歳以上の子供および約１歳～５歳の幼児に対するボツリヌス毒素の総投与量は、年齢、体重、またはそれらの組み合わせに合わせて調整される、治療剤。

【請求項2】

前記三叉神経が、眼神経、上顎神経、下顎神経、上眼窩神経、上トロクレア神経、眼窩下神経、涙腺神経、鼻繊毛神経、上肺胞神経、頬神経、舌神経、下歯槽神経、オトガイ神経、耳介側頭神経、小後頭神経、大後頭神経、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項3】

前記頸神経が、ｃ－２神経、ｃ－３神経、ｃ－４神経、ｃ－５神経、ｃ－６神経、ｃ－７神経、ｃ－８神経、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項4】

前記ボツリヌス毒素が、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、およびＧ型ボツリヌス毒素、それらの断片、それらのハイブリッド、それらのキメラ、並びにそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項5】

前記ボツリヌス毒素の投与が、脳形成が停止した約５歳以上の子供および成人における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の症状を軽減または除去する、請求項１に記載の治療剤。

【請求項6】

前記皮下注射または皮内注射のそれぞれが両側性である、請求項１に記載の治療剤。

【請求項7】

前記胸神経が、ｔ－２神経、ｔ－３神経、ｔ－５神経、ｔ－６神経、ｔ－７神経、ｔ－８神経、ｔ－９神経、ｔ－１０神経、ｔ－１１神経、ｔ－１２神経、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の治療剤。

【請求項8】

前記腰神経が、ｌ－１神経、ｌ－２神経、ｌ－３神経、ｌ－４神経、ｌ－５神経、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の治療剤。

【請求項9】

前記仙骨神経が、ｓ－１神経、ｓ－２神経、ｓ－３神経、ｓ－４神経、ｓ－５神経、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の治療剤。

【国際調査報告】