特表 2022-544077 クリプトコッカス感染症を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-17

(54)【発明の名称】クリプトコッカス感染症を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7048 20060101AFI20221007BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20221007BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20221007BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20221007BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20221007BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20221007BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20221007BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20221007BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221007BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7048

A61P31/10

A61K31/505

A61K31/4196

A61K47/24

A61K47/16

A61K47/22

A61K47/04

A61K47/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022506608

(86)(22)【出願日】2020-08-13

(85)【翻訳文提出日】2022-02-01

(86)【国際出願番号】 US2020046114

(87)【国際公開番号】W WO2021030553

(87)【国際公開日】2021-02-18

(31)【優先権主張番号】62/916,482

(32)【優先日】2019-10-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/962,427

(32)【優先日】2020-01-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/886,118

(32)【優先日】2019-08-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/011,091

(32)【優先日】2020-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516026321

【氏名又は名称】マティナス バイオファーマ ナノテクノロジーズ，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ルー ルーイン

(72)【発明者】

【氏名】マトコビッツ テレーザ

(72)【発明者】

【氏名】マンニーノ ラファエル ジェイ．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076BB01

4C076CC31

4C076DD23

4C076DD26

4C076DD30

4C076DD37

4C076DD41

4C076DD49

4C076DD59

4C076DD61

4C076DD63

4C076EE32

4C076FF68

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086BC60

4C086EA15

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB32

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．を含む、対象における真菌感染症を治療または予防する方法であって、導入治療段階と強化治療段階を含み、導入治療段階が：アンホテリシンＢ（ｃＡＭＢ）及び５－フルシトシンまたはアゾールを対象に投与することを含み、ｃＡＭＢ及び５－フルシトシンまたはアゾールは、粘膜的に投与される、方法を対象とする。ｃＡＭＢ製剤もまた開示される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．を含む対象における真菌感染症を治療または予防する方法であって、前記方法が導入治療段階及び強化治療段階を含み、
前記導入治療段階が：
渦巻状物化されたアンホテリシンＢ（ｃＡＭＢ）及び５－フルシトシンまたはアゾールを前記対象に投与することを含み、前記ｃＡＭＢ及び前記５－フルシトシンまたは前記アゾールが粘膜投与される、前記方法。

【請求項2】

前記導入治療段階が、前記５－フルシトシンを前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記粘膜投与が経口投与である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記導入治療段階中に、前記対象へのｃＡＭＢの前記経口投与が、ｃＡＭＢの分割用量を経口投与することを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記導入治療段階中に前記対象に投与される前記ｃＡＭＢの１日累積投与量が１日当たり少なくとも１グラムである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記導入治療段階中に前記対象に投与される前記ｃＡＭＢの１日累積投与量が１日当たり１．５グラムである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記導入治療段階中に前記対象に投与される前記ｃＡＭＢの１日累積投与量が１日当たり２グラムである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記導入治療段階が１４日間であり、前記ｃＡＭＢが、前記導入治療段階の１日目～５日目、５日目～１４日目、または３日目～１４日目に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記導入治療段階が１４日間であり、前記ｃＡＭＢが１日目～１４日目に前記対象に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記導入治療段階が、前記対象に、渦巻状物化されていないアンホテリシンＢを静脈内投与することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記導入治療段階が１４日間であり、前記静脈内投与された渦巻状物化されていないアンホテリシンＢが、前記１４日間の導入治療段階の１日目～２日目、１日目～５日目、または６日目～１４日目に静脈内投与される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記５－フルシトシンが、少なくとも２週間、前記導入治療段階で前記対象に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記導入治療段階が、前記対象に１００ｍｇ／ｋｇ／日の５－フルシトシンを投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記強化治療段階が、ｃＡＭＢ及びアゾールを前記対象に経口投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記アゾールがフルコナゾールである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記強化治療段階が１０週間であり、前記ｃＡＭＢが前記１０週間の強化治療段階のうちの４週間の前記強化治療段階中に前記対象に経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記強化治療段階中に、分割用量のｃＡＭＢが前記対象に経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

フルコナゾールが、少なくとも１０週間の前記強化治療段階において前記対象に経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

フルコナゾールが前記強化治療段階中、前記対象に経口投与され、前記強化治療段階での前記フルコナゾールの投与量が約８００ミリグラム／日である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

ｃＡＭＢが前記強化治療段階中に経口投与され、前記強化治療段階での前記ｃＡＭＢの投与量が１日当たり少なくとも１．５グラムである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記対象がクリプトコッカス髄膜炎に罹患している、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記方法が、維持段階をさらに含み、前記維持段階が、前記対象にフルコナゾールを経口投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記フルコナゾールが、前記維持段階中、約２００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．が、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．が、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記対象が、ヒトである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記対象が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、リンパ腫、肝硬変を有するか、または臓器移植を受けている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記対象が、ＨＩＶに感染した対象である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記対象が感染した前記Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．が、フルコナゾールに対する感受性または耐性の低下を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

渦巻状物化されたアンホテリシンＢを含む組成物であって、前記渦巻状物化されたアンホテリシンＢが、アンホテリシンＢ、リン脂質、ＥＤＴＡ、水、ビタミンＥ、塩化カルシウム、メチルセルロース、メチルパラベン、プロプリパラベン、水酸化ナトリウム、脱水アルコール、一塩基性リン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、アセスルファムカリウム、及び任意選択での香料を含む、前記組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
この出願は、２０１９年８月１３日出願の米国仮出願番号６２／８８６，１１８；２０１９年１０月１７日出願の米国仮出願番号６２／９１６，４８２；２０２０年１月１７日出願の米国仮出願番号６２／９６２，４２７；２０２０年４月１６日出願の米国仮出願番号６３／０１１，０９１の出願日の権益を主張し、それに依存し、それぞれの出願の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

政府の利害に関する声明
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号Ｒ０１ ＮＳ１１０５１９の下、政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

【0003】

本出願は、概して、クリプトコッカス属菌感染症、特にクリプトコッカス髄膜炎を治療または予防する方法であって、とりわけ、アンホテリシンＢの粘膜投与製剤を使用する方法に関する。本出願はまた、経粘膜投与のためのアンホテリシンＢ製剤に関する。

【背景技術】

【0004】

クリプトコッカス症は日和見真菌感染症であり、例えばクリプトコッカス中枢神経系（ＣＮＳ）感染症により、年間推定１００万人の症例と６２５，０００人の死亡を引き起こしている。ＨＩＶ関連のクリプトコッカス髄膜炎による早期死亡率は特に高く、主に効果的な抗真菌剤の費用と毒性が原因である。

【0005】

クリプトコッカス患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）を迅速かつ一貫して滅菌する抗真菌剤、アンホテリシンＢの能力は、この抗真菌剤が任意のクリプトコッカス症治療戦略の中心であるべきであることを示唆している。しかしながら、アンホテリシンＢ治療に関連する課題は、クリプトコッカス髄膜炎が最も蔓延している資源が限られた地域において、アンホテリシンＢの使用がしばしば制限されることである。例えば、アンホテリシンＢは現在静脈内投与されており、それは、入院、静脈内輸液及び補助電解質の共投与が必要である。さらに、静脈内投与されたアンホテリシンＢは有毒である可能性があり、迅速で信頼性の高い実験室モニタリングが必要である。その結果、低中所得国の多くの治療センターでは、クリプトコッカス感染症の治療にアンホテリシンＢを使用することが難しいと感じることがよくある。したがって、毒性のリスクの増加に関連する、費用のかかる長期の静脈内投薬への依存を軽減する、より効果的で毒性の少ない抗真菌療法を特定することが必要である。

【発明の概要】

【0006】

クリプトコッカス感染症を治療または予防するための本発明の方法は、そのような疾患を治療するための他の方法と比較して驚くべき利点を提供する。例えば、アンホテリシンＢなどの抗真菌剤の経口投与を含む本発明の方法は、静脈内投与されたアンホテリシンＢなどの抗真菌剤を用いるものよりも低い毒性である。したがって、本発明の方法は、アンホテリシンＢなどの抗真菌剤を静脈内投与する必要性を低減または排除することができ、したがって、場合によっては、入院や患者の綿密なモニタリングの必要性を排除する。さらに、アンホテリシンＢに伝統的に関連する毒性がなければ、より長い経過が許容される可能性があり、クリプトコッカス症患者の抗レトロウイルス療法の併発症である再発性疾患及び免疫再構築炎症症候群（ＩＲＩＳ）の発生率を低下させる可能性がある。さらに、本発明の方法はまた、フルコナゾールの非存在下で使用され得、これは、フルコナゾールに対する感受性または耐性を獲得した対象に治療を提供する。

【0007】

より詳細には、本開示は、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．を含む、対象における真菌感染症を治療または予防する方法であって、導入治療段階と強化治療段階を含み、導入治療段階が：渦巻状物化されたアンホテリシンＢ（ｃＡＭＢ）及び５－フルシトシン、またはアゾール、典型的には５－フルシトシンを対象に投与することを含み、ｃＡＭＢ及び５－フルシトシンまたはアゾールは、粘膜的に、例えば、経口的または鼻腔内的に投与される、方法を対象とする。強化治療段階は、対象に、フルコナゾールなどのアゾールと組み合わせて、対象に渦巻状物化されたアンホテリシンＢを経口投与することを含むことができる。

【0008】

本開示はまた、渦巻状物化されたアンホテリシンＢを含む組成物を提供し、渦巻状物化されたアンホテリシンＢは、アンホテリシンＢ、リン脂質、ＥＤＴＡ、水、ビタミンＥ、塩化カルシウム、メチルセルロース、メチルパラベン、プロプリパラベン、水酸化ナトリウム、脱水アルコール、一塩基性リン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、アセスルファムカリウム、及び任意選択での香料を含む。

【0009】

添付の図面は、この明細書の一部に組み込まれ、これを構成し、特定の実施形態を図示しており、この記載された説明と併せて、本明細書に開示される組成物及び方法の特定の原理を説明する役目を果たしている。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】詳細な説明に記載されている渦巻状物の概略図である。挿入図は、リン脂質二重層（円と尾部）、多価カチオン（影のない円）、及び渦巻状物内で保護された例示的なカーゴ部分（斜線の円）を含む、渦巻状物の脂質層を示す。

【図2】渦巻状物及びそのカーゴを貪食するマクロファージの概略図を示す。挿入図は、詳細な説明で説明されているように、渦巻状物の開口部とマクロファージ内のカーゴの放出を示す。

【図3】詳細な説明に記載されているアンホテリシンＢの構造図を示す。

【図4】詳細な説明に記載されているように、アンホテリシンＢ－渦巻状物を作製するための例示的な戦略の概略図である。

【図5】詳細な説明に記載されているようなジオード渦巻状物の例示的な調製を示す。

【図6】実施例に記載されているような、経口投与されたｃＡＭＢの安全性及び耐容性を評価するための段階Ｉ設計を示す。

【図7】実施例に記載されているような、経口投与されたｃＡＭＢの有効性を評価するための段階ＩＩ設計を示す。

【図8】実施例に記載されている様々な時点での平均ｃＡＭＢ血漿濃度を示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

次に、様々な例示的な実施形態を詳細に参照し、その例を添付の図面に示し、以下の詳細な説明で説明する。以下の詳細な説明は、読者に本開示の特定の実施形態、特徴、及び態様の詳細をより完全に理解させるために提供されており、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。

【0012】

本開示は、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．を含む、対象における真菌感染症を治療または予防する方法であって、導入治療段階と強化治療段階を含み、導入治療段階が：アンホテリシンＢを対象に投与することと、５－フルシトシンまたはアゾールを対象に投与することと、を含み、アンホテリシンＢは、渦巻状物化されたアンホテリシンＢ（ｃＡＭＢ）を含み、ｃＡＭＢ及び５－フルシトシンまたはアゾールは、粘膜的に、例えば、経口的または鼻腔内に投与される、方法を対象とする。

【0013】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、または任意の他の哺乳動物を含むがこれらに限定されない任意の動物を指す。一実施形態では、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。

【0014】

本明細書で使用される場合、「Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．」という用語は、担子菌にカプセル化された酵母であるクリプトコッカス属に属する真菌の種を指す。そのような感染症は、当該技術分野で知られている任意の方法によって、例えば、対象がクリプトコッカス種抗原に対して陽性であるかどうかを決定することによって、対象において検出することができる。このような試験を実行するためのキットは、例えばＩＭＭＹ Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｍａｎ，ＯＫ）から市販される。

【0015】

いくつかの実施形態では、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．は、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓで構成される。Ｃ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓは元々、莢膜凝集反応に基づいて血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＡＤに分類されていた。最近では、Ｃ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓは２つの品種：Ｃ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ変種ｇｒｕｂｉｉ（以前のグループＡ）及びＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ変種ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（以前のグループＤ）に分けられている。Ｃ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓは、世界のほとんどの温帯地域で見られる遍在性の病原体であるが、腐敗している有機物及び多くの土壌タイプ、特に動物及び鳥の糞に富む土壌タイプで一般的に見られる。

【0016】

いくつかの実施形態では、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．は、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉ（以前のグループＢ及びＣ）で構成されている。Ｃ． ｇａｔｔｉｉは、ＶＧＩ、ＶＧＩＩ、ＶＧＩＩＩ、及びＶＧＩＶを含む４つの分子タイプに分類できる。タイプＶＧＩＩは、ＶＧＩＩａ、ＶＧＩＩｂ、及びＶＧＩＩｃサブタイプにさらに分類できる。Ｃ． ｇａｔｔｉｉは、カナバニン－グリシン－ブロモチモール（ＣＧＢ）寒天上に単離物を播種することにより、Ｃ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓから容易に区別することができる。この生物の存在下でＣＧＢ寒天は青色に変わる。Ｃ． ｇａｔｔｉｉは、伝統的に熱帯及び亜熱帯の地理的地域で見られる。

【0017】

いくつかの実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、例えばＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓまたはＣ． ｇａｔｔｉｉ、またはより典型的にＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓは、免疫適格性の対象に感染する。本明細書で使用される場合、免疫適格性の対象は、抗原への曝露の後に正常な免疫応答を生成する能力を有する対象、典型的には哺乳動物対象、例えば、ヒト対象である。しかしながら、より典型的には、本開示のＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．は、免疫無防備状態の対象に感染する。免疫無防備状態の対象としては、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、リンパ腫、肝硬変を有する対象、または臓器移植レシピエント、または糖質コルチコイド、細胞毒性化学療法及び／またはＴＮＦ－α阻害剤などの免疫抑制剤を投与されている対象、典型的にはヒト対象などの哺乳動物対象が挙げられる。

【0018】

いくつかの実施形態では、真菌感染症は、対象の皮膚、肺、前立腺、骨、及び／または中枢神経系（ＣＮＳ）を含む。典型的には、本発明の方法は、クリプトコッカス髄膜脳炎またはクリプトコッカス髄膜炎などのＣＮＳの感染症を治療するために使用される。

【0019】

クリプトコッカス髄膜脳炎及びクリプトコッカス髄膜炎は、適切な治療なしでは常に致命的である。死は、症状の発症後２週間から数年、通常は１８週間で発生する可能性がある。クリプトコッカス髄膜炎及び髄膜脳炎の最も一般的な症状は、頭痛及び性格の変化、錯乱、嗜眠、及び昏睡を含む精神状態の変化である。最も典型的には、本発明の方法は、クリプトコッカス髄膜炎を治療または予防するために使用される。

【0020】

導入
クリプトコッカス属菌感染症を治療または予防するために使用される本開示の方法は、典型的には、導入治療段階を含む。本明細書で使用される場合、「導入治療段階」は、対象における真菌負荷を軽減する治療の初期段階を指す。典型的には、導入治療段階は、少なくとも２週間など、または少なくとも４週間以上などの少なくとも１週間の期間である。より典型的には、導入期間は、少なくとも１～２週間など、１～４週間の期間である。最も典型的には、導入期間は２週間の期間である。

【0021】

いくつかの実施形態では、真菌負荷の減少は、脳脊髄液（ＣＳＦ）からの真菌クリアランスの定量的速度を評価することによって決定される。初期殺菌活性（ＥＦＡ）としても知られるこの定量的クリアランス速度は、一般に、治療の最初の数週間は対数的である。したがって、クリアランス（ＥＦＡ）は、測定単位としての治療の１日当たりのＣＳＦのミリリットル（ｍＬ）当たりのｌｏｇ_１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）の線形回帰によって推定できる（つまり、ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ ＣＳＦ／日の変化）。ＥＦＡを評価するための方法は当該技術分野で知られており、例えば、Ｎｕｓｓｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． ２０１０；５０： ３３８－４４に記載され、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。

【0022】

いくつかの実施形態では、本発明の導入治療段階は、少なくとも－０．１０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日、例えば、少なくとも－０．２０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日、例えば、少なくとも－０．４０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日、または例えば、少なくとも－０．６０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日、典型的には少なくとも－０．２０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日のＥＦＡをもたらす。いくつかの実施形態では、本発明の導入段階のＥＦＡは、－０．２０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日～－０．６０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日、例えば、－０．２０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日～－０．２９ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日の範囲である。

【0023】

理論に縛られることなく、導入療法中のＥＦＡとクリプトコッカス髄膜炎感染症などのクリプトコッカス属菌感染症後の１０週間の生存期間との間に相関があると考えられている。－０．２０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日よりも速い速度でクリアランス値をもたらし得る本発明の方法はまた、典型的には、他の治療法と比較して、クリプトコッカス髄膜炎などのクリプトコッカス属菌感染症後の生存期間が向上する。しかしながら、ＥＦＡが約－０．３０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日を超えると、生存期間の明らかな増加はあまり見られない可能性がある。例えば、－．２０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍｌＣＳＦ／日よりも遅いクリアランス速度のＥＦＡは、典型的には、１０週間の高い死亡率（＞５０％）と相関し、一方、－０．３０ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日よりも速いクリアランス速度のＥＦＡは、典型的には、同様の死亡率、すなわち、３０～４０％に相関する。したがって、－０．２０ ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日～－０．２９ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ／日のＥＦＡをもたらし得る本発明の方法は、より速い真菌クリアランス速度をもたらす可能性のある方法に匹敵する生存期間をもたらし得る。

【0024】

いくつかの実施形態では、導入治療段階は、粘膜的に、例えば、対象に渦巻状物化されたアンホテリシンＢ（ｃＡＭＢ）を経口投与することを含む。アンホテリシンＢなどの抗真菌剤を含む化合物を渦巻状物化する方法は、当該技術分野で知られており、本明細書に記載されている。

【0025】

いくつかの実施形態では、ｃＡＭＢは、約７ｍｇ／ｋｇ／日～約２９ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約１４ｍｇ／ｋｇ／日～約２９ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で対象に投与される。典型的には、対象は、合計で１日当たり約０．５グラム～約２グラムのｃＡＭＢ、例えば１日当たり約１グラム、例えば１日当たり約１．５グラム、より典型的には１日当たり約２グラムを受け取るヒト対象である。ｃＡＭＢの１日用量は、単回投与または２４時間にわたって分けられた用量で投与することができる。典型的には、ｃＡＭＢは分割用量で投与され、各分割用量は≦４００ミリグラム（ｍｇ）、例えば≦３７５ｍｇ、例えば≦３００ｍｇ、例えば≦３３３ｍｇ、例えば≦２８６ｍｇ、例えば＜２５０ｍｇ、例えば≦２００ｍｇ、または例えば≦１６７ｍｇである。例えば、ｃＡＭＢの各分割用量は、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約１６７ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約１６７ｍｇ～約３７５ｍｇ、または例えば約２００ｍｇ～約３００ｍｇの範囲であり得る。

【0026】

導入治療段階中のいくつかの特定の実施形態では、クリプトコッカス髄膜炎などのクリプトコッカス種感染症に罹患しているヒト対象などの対象は、１日当たり４回に分けられたそれぞれ約２５０ｍｇのｃＡＭＢを、４時間ごとに経口投与され、約１２時間にわたって１グラムの１日総累積用量を達成する。他の実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり５回に分けられたそれぞれ約２００ｍｇのｃＡＭＢを、３～４時間ごとに経口投与され、約１２～１６時間にわたって約１グラムの１日総累積用量を達成する。いくつかの実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり６回に分けられたそれぞれ約１６７ｍｇのｃＡＭＢを、２～３時間ごとに経口投与され、約１０～１５時間にわたって約１グラムの１日総累積用量を達成する。

【0027】

より典型的には、導入治療段階中に、ヒト対象などの対象は、１日当たり４回に分けられたそれぞれ約３７５ｍｇのｃＡＭＢを、３～４時間ごとに経口投与され、約９～１２時間にわたって約１．５グラムの１日総累積用量を達成する。他の実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり５回に分けられたそれぞれ約３００ｍｇのｃＡＭＢを経口投与され、約１６時間にわたって約１．５グラムの１日総累積用量を達成する。いくつかの実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり６回に分けられたそれぞれ約２５０ｍｇのｃＡＭＢを、２～３時間ごとに経口投与され、約１０～１５時間にわたって約１．５グラムの１日総累積用量を達成する。

【0028】

なおもさらにより典型的には、導入治療段階中に、ヒト対象などの対象は、１日当たり５回に分けられたそれぞれ約４００ｍｇのｃＡＭＢを、３～４時間ごとに経口投与され、約１５～１６時間にわたって約２．０グラムの１日総累積用量を達成する。他の実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり６回に分けられたそれぞれ約３３３ｍｇのｃＡＭＢを３．５時間ごとに経口投与され、約１７．５時間にわたって約２．０グラムの１日総累積用量を達成する。いくつかの実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり７回に分けられたそれぞれ約２８６ｍｇのｃＡＭＢを、３時間ごとに経口投与され、約１８時間にわたって約２．０グラムの１日総累積用量を達成する。

【0029】

理論によって制限されることなく、分割されたｃＡＭＢ用量は、例えば、本明細書に記載のホスファチジルセリン渦巻状物担体などの渦巻状物担体の非吸収によって、胃腸の副作用がより少ない結果となり、単一用量よりも対象によってよりよく許容されると考えられる。結果として、本明細書に記載の分割されたｃＡＭＢ用量は、単一の分割されていない１日用量と比較して、胃腸の有害事象を減少させて、１日当たり最大２グラムのｃＡＭＢなどのより高い累積１日投与を可能にすると考えられる。

【0030】

導入治療段階のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように対象に投与される、複数の１日の分割されたｃＡＭＢ用量、典型的には≦４００ｍｇの分割用量は、ｃＡＭＢの単回投与、例えば、１、１．５、または２グラムのｃＡＭＢ／日の単回投与の投与後に達成されるよりも高いバイオアベイラビリティをもたらす。

【0031】

本明細書で使用される場合、薬物のバイオアベイラビリティは、体内に導入されたときに循環に入り、有効な効果を発揮することができる薬物または他の物質の割合として定義される。当業者によく知られているように、バイオアベイラビリティの測定としては、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）、及びＣｍａｘまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）が挙げられる。ＡＵＣは、血漿中濃度－時間曲線下の面積の測定値であり、薬物の単回投与または複数回投与後の総薬物曝露を表す（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ． ２０００），ｐａｇｅ ９９９）。Ｃ_ｍａｘは、薬物投与後に達成される最大血漿濃度である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，ｐａｇｅ ９９９）。Ｔ_ｍａｘは、薬物投与後にＣ_ｍａｘを達成するために必要な時間であり、薬物の吸収速度に関連している（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，ｐａｇｅ ９９９）。

【0032】

導入治療段階のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、複数の１日の分割されたｃＡＭＢ用量、典型的には≦４００ｍｇの複数に分割用量は、ｃＡＭＢの単回１日用量のような本発明の渦巻状物組成物の単回投与、例えば、１、１．５、または２グラムのｃＡＭＢ／日の単回投与の投与後に達成されるよりも、渦巻状物化されたアンホテリシンＢ薬物曝露などの薬物曝露のより高いＡＵＣをもたらす。

【0033】

いくつかの実施形態では、分割されたｃＡＭＢ用量、典型的には、本発明に記載されるような、≦４００ｍｇの分割用量は、ｃＡＭＢの単回投与に相関する薬物関連有害事象（ＡＥ）の数または重症度よりも、少ない薬物関連有害事象（ＡＥ）または重症度の低い薬物関連ＡＥに相関している。

【0034】

本明細書で使用される場合、有害事象またはＡＥは、医薬品の投与に起因する対象における任意の好ましくない医療上の出来事である。ＡＥは、重大または非重大に分類され得る。重大な有害事象とは、致命的で生命を脅かすものであり、再入院が必要であり（例えば、クリプトコッカス髄膜炎などの最初の既存のクリプトコッカス感染症による退院後）、持続的または重大な障害または無能力をもたらし、先天性異常または先天性欠損症をもたらし、対象を危険にさらす可能性のある、または前述の結果（例えば、アナフィラキシー）を防ぐために即時の介入を必要とする可能性のある医療事象をもたらす。本明細書で使用される場合、「非重大な」有害事象は、重大な有害事象の基準を満たさない任意の有害事象である。

【0035】

典型的には、ｃＡＭＢの経口投与によるＡＥは、胃腸関連のＡＥである。いくつかの実施形態では、分割されたｃＡＭＢ用量、典型的には、本発明に記載されるような、≦４００ｍｇの分割用量は、１日１回のｃＡＭＢ用量の投与、典型的には、１グラム、１．５グラム、または２グラムのｃＡＭＢ／日の単回投与に関連する薬物関連胃腸有害事象の数または重症度よりも、少ない薬物関連胃腸ＡＥまたは重症度の低い薬物関連胃腸ＡＥに相関している。

【0036】

いくつかの実施形態では、軽度の胃腸障害または悪心は、軽度の胃腸障害または悪心の事象が表１に記載されているようにグレード１またはグレード２であり、分割されたｃＡＭＢ用量の投与に関連する。しかしながら、典型的には、分割されたｃＡＭＢ用量の投与は、薬物関連のあらゆるグレードの胃腸障害及び／または悪心の非存在をもたらす。

【表1】

【0037】

導入治療段階中のいくつかの実施形態では、対象は、導入治療段階の２日間、より典型的には導入治療段階の５日間、さらにより典型的には、導入治療段階の９日間、なおもさらにより典型的には、導入治療段階の１０日間、最も典型的には、導入治療段階の１４日間、毎日、ｃＡＭＢの１日総累積用量を経口投与される。いくつかの実施形態では、対象は、全導入治療段階の各日に、ｃＡＭＢの１日総累積用量を経口投与される。

【0038】

いくつかの実施形態では、導入治療段階は、対象に静脈内アンホテリシンＢ（ＩＶ ＡＭＢ）を投与することをさらに含む。しかし、理論に拘束されることなく、導入治療段階の任意の部分に対するｃＡＭＢの経口投与は、クリプトコッカス髄膜炎などのクリプトコッカス感染症の治療に必要なｃＡＭＢの静脈内投与の日数を減らすために使用できると考えられている。例えば、ｃＡＭＢの投与は、ＩＶ ＡＭＢ投与の非存在を可能
^{_____________
１}2019年8月31日に取得したワールドワイドウェブ、eortc.be/services/doc/ctc/ctcae_4.03_2010-06-14_quickreference_5x7.pdf。これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
にするか、またはＩＶ ＡＭＢが投与される日数の減少を可能にし得る。例えば、ＩＶ ＡＭＢは、導入治療段階のわずか５日間など、導入治療段階の１０日間のみ投与され得る。

【0039】

ＩＶ ＡＭＢは、導入治療段階の全体を通して、またはその一部に対してのみ、ｃＡＭＢと同時に投与することができる。しかしながら、より一般的には、ＩＶ ＡＭＢが投与される場合、それは導入治療段階の一部に対してのみ投与され、ｃＡＭＢは導入治療段階の一部に対してのみ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＶ ＡＭＢとｃＡＭＢは、導入治療段階の１日または２日の間のみ同時に投与されるか、または導入治療段階中に同時に投与されない。例えば、ｃＡＭＢとＩＶ ＡＭＢは、導入治療段階の少なくとも２日間などの導入治療段階の少なくとも１日同時に投与され得、例えば、同時投与は、導入治療段階の１日間であり得る。

【0040】

例えば、いくつかの実施形態では、導入治療段階は、持続期間が１４日間であり、導入期間の１～５日目のＩＶ ＡＭＢの投与と、それに続く５～１４日目のｃＡＭＢの投与を含む。いくつかの実施形態では、導入治療段階は、持続期間が１４日間であり、導入治療段階の１～２日目のＩＶ ＡＭＢの投与と、それに続く２～１４日目のｃＡＭＢの投与を含む。いくつかの実施形態では、導入治療段階は、持続期間が１４日間であり、導入治療段階の１～５日目のｃＡＭＢの投与と、それに続く導入治療段階の６～１４日目のＩＶ ＡＭＢの投与を含む。いくつかの実施形態では、導入治療段階は、持続期間が１４日間であり、導入治療段階の１～２日目のＩＶ ＡＭＢの投与と、それに続く３～１４日目のｃＡＭＢの投与を含む。いくつかの実施形態では、導入治療段階は、持続期間が１４日であり、ＩＶ ＡＭＢの非存在下で１～１４日の対象にｃＡＭＢを投与することを含む。

【0041】

典型的には、導入治療段階中に投与される場合、ＩＶ ＡＭＢは、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日～約１．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量である。より典型的には、ＩＶ ＡＭＢは、導入治療段階中に１．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で対象に投与される。

【0042】

いくつかの実施形態では、導入治療段階は、対象に５－フルシトシンを経口投与することをさらに含む。５－フルシトシンは、カンジダ及びクリプトコッカスのほとんどの菌株に対して有効な薬剤である。いくつかの実施形態では、５－フルシトシンは、導入治療段階の各日に、例えば、１～１４日目に投与される。他の実施形態では、５－フルシトシンは、１４日間の導入治療段階の７～１４日目など、導入治療段階の一部にのみ投与される。しかしながら、典型的には、５－フルシトシンは導入治療段階の各日に投与される。いくつかの実施形態では、５－フルシトシンは、導入治療段階中に約５０ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与される。

【0043】

いくつかの実施形態では、５－フルシトシンは、渦巻状物化される。いくつかの実施形態では、本開示のアンホテリシンＢを含む渦巻状物は、５－フルシトシンをさらに含む。しかしながら、典型的には、５－フルシトシンは渦巻状物化されていない。

【0044】

いくつかの実施形態では、導入治療段階は、それを必要とする対象にアゾールを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アゾールは、フルコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、アルバコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、イザブコナゾール、及び／またはボリコナゾールから選択される。より典型的には、アゾールはフルコナゾールである。フルコナゾールは、真菌のチトクロームＰ４５０依存性酵素の高度に選択的な阻害剤である合成トリアゾール抗真菌剤である。それは、強力なＣＹＰ２Ｃ９阻害剤であり、中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。

【0045】

いくつかの実施形態では、フルコナゾールなどのアゾールは、５－フルシトシンの存在下での導入治療段階中に投与される。典型的には、フルコナゾールなどのアゾールは、投与される場合、５－フルシトシンの非存在下での導入治療段階中に投与される。

【0046】

実施形態では、フルコナゾールなどのアゾールが導入治療段階中に投与される場合、フルコナゾールなどのアゾールは、導入の各日に投与される。例えば、フルコナゾールなどのアゾールは、２週間の導入治療段階の１～１４日目のそれぞれに投与され得る。他の実施形態では、フルコナゾールなどのアゾールは、導入治療段階の一部の間だけ、例えば、２週間の導入治療段階の７～１４日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、アゾールはフルコナゾールであり、これは、導入治療段階中に約２００ｍｇ／ｋｇ／日～約１２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で、典型的には８００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、より典型的には１２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、経口投与される。

【0047】

いくつかの実施形態では、フルコナゾールなどのアゾールは、分割用量で投与される。例えば、対象は、フルコナゾール４００ｍｇを３～４時間ごとに３回に分けて投与され、１２００ｍｇ／ｋｇ／日フルコナゾールの１日累積用量を達成することができる。

【0048】

いくつかの実施形態では、フルコナゾールなどのアゾールは、渦巻状物化される。いくつかの実施形態では、本開示のアンホテリシンＢを含む渦巻状物は、フルコナゾールなどのアゾールをさらに含む。しかしながら、典型的には、フルコナゾールなどのアゾールは、渦巻状物化されていない。

【0049】

最も典型的な実施形態では、本開示の導入治療段階は、５－フルシトシン、特に渦巻状物化５－フルシトシンと組み合わせたｃＡＭＢの投与を含む。ｃＡＭＢは、典型的には、導入治療段階の各日、典型的には１～１４日に、１～２グラム、典型的には２グラムの１日総累積投与量で毎日経口投与される。ｃＡＭＢは、典型的には、５－フルシトシンの経口投与と組み合わせて、典型的には１００ｍｇ／ｋｇの１日投与量で投与される。５－フルシトシンは、通常、導入治療段階の各日に、ｃＡＭＢと組み合わせて、同時に、または任意の順序で連続して投与される。

【0050】

強化
いくつかの実施形態では、治療は、本開示の導入治療段階の後に中止される。これらの実施形態では、腰椎穿刺を繰り返した後の対象のＣＳＦ培養物は陰性であることが見出され、対象は実質的な臨床的改善を示す。しかしながら、より典型的には、本開示の導入治療段階の後に、「フォローアップ」治療段階または「根絶段階」とも呼ばれる強化治療段階が続く。強化治療段階の長さは、約２～１２週間、より典型的には約１０週間であり得る。

【0051】

いくつかの実施形態では、ｃＡＭＢは、強化治療段階中に経口投与される。これらの実施形態では、ｃＡＭＢは、強化治療段階中に、約７ｍｇ／ｋｇ／日～約２９ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約１４ｍｇ／ｋｇ／日～約２９ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で、ヒト対象などの対象に投与される。典型的には、強化治療段階中に、対象は、合計で１日当たり約０．５グラム～約２グラムのｃＡＭＢ、例えば１日当たり約１グラム、例えば１日当たり約１．５グラム、例えば、１日当たり約２グラムを受け取るヒト対象である。

【0052】

通常、強化治療段階中のｃＡＭＢの総投与量／日は、導入治療段階中に１日当たりに投与される総投与量よりも少ない。例えば、ｃＡＭＢ投与量は、導入治療段階中に投与される量よりも、１日当たり少なくとも０．５グラム少ない量、例えば、１日当たり少なくとも１．０グラム少ない量で投与される。典型的には、ｃＡＭＢは、強化治療段階中に、約１．５グラム／日、例えば１日当たり約１．０グラムの量で、ヒト対象などの対象に投与される。

【0053】

ｃＡＭＢは、強化治療段階中に、単回投与または２４時間にわたって分割用量で投与することができる。典型的には、ｃＡＭＢは分割用量で投与され、各分割用量は≦４００ｍｇ、例えば≦３７５ｍｇ、例えば≦３００ｍｇ、例えば≦３３３ｍｇ、例えば≦２８６ｍｇ、例えば≦２５０ｍｇ、例えば≦２００ｍｇ、または例えば≦１６７ｍｇである。例えば、ｃＡＭＢの各分割用量は、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約１６７ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約１６７ｍｇ～約３７５ｍｇ、または例えば約２００ｍｇ～約３００ｍｇの範囲であり得る。

【0054】

強化治療段階中のいくつかの特定の実施形態では、クリプトコッカス髄膜炎などのクリプトコッカス種感染症に罹患している対象は、１日当たり５回に分けられたそれぞれ約４００ｍｇのｃＡＭＢを、３～４時間ごとに経口投与され、約１５～１６時間にわたって約２．０グラムの１日総累積用量を達成する。他の実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり６回に分けられたそれぞれ約３３３ｍｇのｃＡＭＢを３．５時間ごとに経口投与され、約１７．５時間にわたって約２．０グラムの１日総累積用量を達成する。いくつかの実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり７回に分けられたそれぞれ約２８６ｍｇのｃＡＭＢを、３時間ごとに経口投与され、約１８時間にわたって約２．０グラムの１日総累積用量を達成する。

【0055】

いくつかの実施形態では、強化治療中に、対象は、１日当たり４回に分けられたそれぞれ約３７５ｍｇのｃＡＭＢを、３～４時間ごとに経口投与され、約９～１２時間にわたって約１．５グラムの１日総累積用量を達成する。他の実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり５回に分けられたそれぞれ約３００ｍｇのｃＡＭＢを経口投与され、約１６時間にわたって約１．５グラムの１日総累積用量を達成する。いくつかの実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり６回に分けられたそれぞれ約２５０ｍｇのｃＡＭＢを、２～３時間ごとに経口投与され、約１０～１５時間にわたって約１．５グラムの１日総累積用量を達成する。

【0056】

さらにより典型的には、強化治療中に、対象は、１日当たり４回に分けられたそれぞれ約２５０ｍｇのｃＡＭＢを、４時間ごとに経口投与され、約１２時間にわたって約１グラムの１日総累積用量を達成する。他の実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり５回に分けられたそれぞれ約２００ｍｇのｃＡＭＢを、３～４時間ごとに経口投与され、約１２～１６時間にわたって約１グラムの１日総累積用量を達成する。いくつかの実施形態では、ヒト対象などの対象は、１日当たり６回に分けられたそれぞれ約１６７ｍｇのｃＡＭＢを、２～３時間ごとに経口投与され、約１０～１５時間にわたって約１グラムの１日総累積用量を達成する。

【0057】

いくつかの実施形態では、対象は、強化治療段階全体を通して、例えば、１０週間の期間にわたる強化治療段階の各日、１日のｃＡＭＢ用量を投与されるであろう。しかしながら、より典型的には、ｃＡＭＢは、強化治療段階の一部のみ、例えば、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、例えば、少なくとも４週間、例えば、少なくとも８週間の間、毎日投与される。典型的には、ｃＡＭＢは、強化治療段階中に、１～４週間、例えば２～４週間、最も典型的には４週間投与される。

【0058】

いくつかの実施形態では、強化治療段階は、ｃＡＭＢに加えてアゾールを経口投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アゾールは、フルコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、アルバコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、イザブコナゾール、及び／またはボリコナゾールから選択される。いくつかの実施形態では、アゾールは、渦巻状物化される。いくつかの実施形態では、本開示のアンホテリシンＢを含む渦巻状物は、アゾールをさらに含む。しかしながら、典型的には、アゾールは渦巻状物化されていない。より典型的には、アゾールは、渦巻状物化されていないフルコナゾールである。

【0059】

いくつかの実施形態では、フルコナゾールなどのアゾールは、強化治療段階のすべての日に投与される。他の実施形態では、フルコナゾールなどのアゾールは、強化治療段階の一部の間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも４週間、例えば、少なくとも８週間、例えば、少なくとも１０週間、例えば、２週間～１０週間、例えば６週間～１０週間などの間のみ投与される。典型的には、フルコナゾールなどのアゾールは、強化治療段階全体にわたって毎日、最も典型的には１０週間投与される。

【0060】

いくつかの実施形態では、アゾールはフルコナゾールであり、これは、強化治療段階中に約４００ｍｇ／ｋｇ／日～約８００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で経口投与される。典型的には、フルコナゾールは、強化治療段階中に、約８００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、フルコナゾールなどのアゾールは、強化治療段階中に、分割用量で投与される。例えば、ヒト対象などの対象は、３～６時間ごとに経口投与されたフルコナゾール４００ｍｇ／ｋｇ／日を２回に分けて投与され、８００ｍｇ／ｋｇ／日フルコナゾールの１日累積用量にすることができる。

【0061】

維持
いくつかの実施形態では、導入治療段階及び任意選択の強化治療段階の完了後、本開示の方法は、任意選択で、維持段階をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、維持段階は、クリプトコッカス髄膜炎などのクリプトコッカス属菌感染症の再発を防ぐ。

【0062】

いくつかの実施形態では、維持段階は、６ヶ月～２年、典型的には１年の期間、対象への抗真菌薬の毎日の経口投与を含む。

【0063】

いくつかの実施形態では、維持段階中に投与される抗真菌薬は、経口投与されるアゾールである。特定の実施形態では、アゾールは、渦巻状物化される。しかしながら、より典型的には、アゾールは渦巻状物化されていない。

【0064】

いくつかの実施形態では、アゾールは、フルコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、アルバコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、イザブコナゾール、及び／またはボリコナゾールから選択される。より典型的には、アゾールはフルコナゾールである。典型的には、フルコナゾールは、維持段階中に、例えば約２００ｍｇ／ｋｇ／日～約４００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で、経口投与される。より典型的には、フルコナゾールは、維持段階中に、例えば約２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与される。

【0065】

いくつかの実施形態では、導入、強化、及び／または維持段階中に、追加の抗真菌化合物を投与することができる。追加の抗真菌化合物は、渦巻状物化されていても、または渦巻状物化されていなくてもよい。本発明の方法の導入、強化、及び／または維持段階中の投与が考えられる追加の抗真菌化合物としては、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー型マンノプロテインなどの細胞壁成分の合成を阻害できるもの、例えば、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．に対してインビトロ活性を有する経口活性分子であるＥ１２１０が挙げられる。他の実施形態では、追加の抗真菌化合物は、経口的に利用可能であり、良好なＣＮＳ浸透を示し、クリプトコッカス属菌感染症のマウスモデルにおいて殺真菌性であるＶＴ－１１２９などのエルゴステロール合成阻害剤である。導入、強化、及び／または維持段階中に投与される可能性のある他の化合物としては、セルトラリンが挙げられる。ＴＮＦ－γなどの生物学的製剤も、本開示の導入、強化、及び／または維持段階中の投与が企図される。

【0066】

渦巻状物
本明細書に開示されるように、アンホテリシンＢ、５－フルシトシン、及び／またはフルカナゾールなどのアゾールなどの本方法の抗真菌化合物は、渦巻状物化され得る。渦巻状物は、ホスファチジルセリンなどの負に帯電した脂質とカルシウムなどの二価カチオンとの相互作用により自発的に形成される無水の安定な多層脂質結晶である（例えば、米国特許第４，０７８，０５２号；同第５，６４３，５７４号；同第５，８４０，７０７号；同第５，９９４，３１８号；同第６，１５３，２１７号；同第６，５９２，８９４号、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０９１５７２；ＷＯ２００４／０９１５７８；ＷＯ２００５／１１０３６１、ＷＯ２０１２／１５１５１７、及びＷＯ２０１４／０２２４１４、米国特許公開番号２０１４／２２０１０８、及び特許公開番号２０１０／０１７８３２５を参照されたい。これらのそれぞれは、この参照により本明細書に完全に組み込まれる）。典型的には、これらは結晶渦巻状物と呼ばれる。結晶渦巻状物の変形は、例えば、米国特許公開２０１３／０２２４２８４に記載されているように、ジオード渦巻状物、またはジオデートとして知られている。この開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0067】

渦巻状物は、内部の水性空間を持たない、らせん状にまたは積み重ねられたシートとして巻き上げられた、大きく、連続した、固体のリン脂質二重層シートまたは層からなる独特の多層構造を有する（図１）。この独特の構造により、関連する「渦巻状物化された」分子の分解からの保護が提供される。渦巻状物構造全体が一連の固体層であるため、渦巻状物の外層が過酷な環境条件または酵素にさらされたとしても、渦巻状物構造の内部の構成要素は無傷のままである。血清及び粘膜分泌物中のインビボでの二価カチオン濃度は、渦巻状物構造が維持されるようなものである。したがって、渦巻状物関連分子の大部分は、固体で安定した不浸透性の構造の内層に存在する。しかしながら、細胞の内部に入ると、低カルシウム濃度のために、渦巻状物結晶が開き、渦巻状物中に製剤化された分子が放出される（図２）。したがって、渦巻状物製剤は、粘膜分泌物、血漿、及び胃腸液を含む生理液中で無傷のままであり、それにより、粘膜、例えば、経口または鼻腔内投与を含む多くの投与経路による生物学的に活性な化合物の送達を媒介する。

【0068】

典型的な渦巻状物構造には、交互の二価カチオンと、少なくとも１つの負に帯電したリン脂質を含むリン脂質二重層を含む脂質層が含まれる。典型的には、抗真菌剤、例えば、アンホテリシンＢなどのカーゴ部分（図３）は、渦巻状物の脂質層内に隔離される。

【0069】

渦巻状物は、既知の方法を使用して作成することができる。１つの典型的な実施において、米国特許公開第２０１４／２２０１０８号に記載されている方法が、本開示の渦巻状物を作製するために使用され、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。このプロセスの概要を図４に示す。この方法では、アンホテリシンＢなどの疎水性抗真菌化合物を、典型的には、溶媒、例えばジメチルスルホキシドに溶解し、例えば０．２２μｍフィルターでろ過し、例えば２００ミリリットルの滅菌水中の２０００ミリグラムの５０％大豆ホスファチジルセリン（ＰＳ）リポソーム（ＰＳリポソームは最初に例えば５、０．８、及び０．４５μｍフィルターを通して濾過される）と混合し、ＡｍＢなどの抗真菌剤を含むリポソームを形成する。得られた混合物に、多価または二価カチオンなどのカチオンを加えることができる。多価または二価カチオンなどのカチオンの添加により、リポソームの崩壊、及びカチオンキレート化リン脂質二重層のシートの形成をもたらし、これは、巻き上げまたは積み重ねられて、アンホテリシンＢなどの抗真菌剤を含む渦巻状物を形成する。アンホテリシンＢ含有渦巻状物などの抗真菌剤含有渦巻状物は、凍結乾燥下で乾燥させることができる。滅菌水を乾燥粉末、抗真菌性渦巻状物に加えて懸濁液を調製することができる。懸濁液は、光がない状態で４℃で保存することができる。

【0070】

抗真菌剤を含む渦巻状物を製造するための他の方法としては、トラッピング高ｐＨ法、トラッピングフィルム法、及びヒドロゲル法が挙げられる。トラッピング高ｐＨ法では、脂質粉末と抗真菌化合物を、例えば、滅菌ポリプロピレンチューブで、アンホテリシンＢを、例えば１０：１の液体／抗真菌剤のモル比で、混合する。緩衝液、例えば、ＴＥＳ［Ｎ－Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）－メチル－２－アミノメタンスルホン酸］（ｐＨ７．４）を加える。多層リポソームは、ボルテックス後に形成される。次いで、例えば１ＮのＮａＯＨを添加して、ｐＨを例えば１１．５に上げて、抗真菌化合物、例えばアンホテリシンＢを可溶化する。アンホテリシンＢ結晶の非存在及びリポソームの存在を、位相差及び偏光光学顕微鏡を使用することによってモニターすることができる。塩化カルシウムなどの多価または二価のカチオンは、例えば、２：１の液体／カチオンのモル比で、抗真菌性リポソーム懸濁液にゆっくりと添加され、渦巻状物を形成する。次いで、外部ｐＨをｐＨ７に調整することができる。

【0071】

トラッピングフィルム法では、抗真菌化合物、例えばアンホテリシンＢを溶媒、例えばメタノールに短時間超音波処理して溶解し、溶液をクロロホルム中の脂質に添加する。抗真菌剤、例えば、アンホテリシンＢは、クロロホルム／メタノール混合物に容易に溶解する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターを使用してフィルムに乾燥させ、減圧（１バール）下で、例えば、３５℃～４０℃で穏やかに温めることができる。次いで、乾燥した脂質フィルムを脱イオン水で水和し、超音波処理することができる。抗真菌性リポソームのサイズは約５０ナノメートルである必要がある。渦巻状物を形成するために、多価または二価のカチオン溶液、例えば、溶液中の塩化カルシウムを、リポソーム懸濁液にゆっくりと添加して、渦巻状物を形成する。

【0072】

ヒドロゲル法を使用して抗真菌性渦巻状物を調製するために、アンホテリシンＢなどの抗真菌化合物をメタノールに溶解し、クロロホルム中の脂質に、例えば１０：１のモル比で添加し、次いでロータリーエバポレーターを使用して混合物を乾燥させて薬物－脂質フィルムにする。次いで、フィルムを脱イオン水で水和し、抗真菌化合物を含む小さなリポソームが得られるまで薬物－脂質懸濁液を超音波処理することができる。次に、抗真菌性リポソーム懸濁液を、例えば、懸濁液、例えば２／１のｖ／ｖのデキストラン／リポソームの中の４０％ｗ／ｗのデキストラン５００，０００と混合することができる。次いで、この混合物は、注射器を使用して、磁気攪拌下（８００～１０００ｒｐｍ）で、例えば、１５％のＰＥＧ－８０００に注入される。ＰＥＧ連続相に分散した抗真菌性リポソーム／デキストラン液滴の水－水エマルションが得られる。次いで、多価または二価のカチオン溶液、例えば、溶液中の塩化カルシウムが、エマルションに添加される。デキストラン液滴に隔離される小さなサイズの抗真菌性渦巻状物のゆっくりとした形成を可能にするために、攪拌が続けられる。次いで、ポリマーは、例えば、１ｍＭのＣａＣｌ_２及び１５０ｍＭのＮａＣｌを含む洗浄緩衝液を添加することによって洗浄される。

【0073】

当業者が認識しているように、ｐＨ、塩濃度、攪拌方法と速度、カチオンの種類、濃度、添加速度、脂質組成、濃度、脂質と他の材料の比率など、多くのパラメーターが製剤に影響を及ぼし、特定の材料の渦巻状物化を最適化するために変更することができる。

【0074】

いくつかの実施形態では、５－フルシトシンなどの親水性抗真菌化合物またはフルコナゾールなどの親水性ドメインを含む抗真菌化合物もまた、渦巻状物中に製剤化され得る。そのような化合物を渦巻状物に組み込むための方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、米国特許公開第２０１４／２２０１０８号に記載されている。特定の理論に拘束されることを望まないが、本開示の抗真菌化合物を含む目的の活性医薬成分（ＡＰＩ）などの親水性分子または親水性ドメインを有する大きな分子は、「ラフト」のように機能し、無傷のままで渦巻状物結晶マトリックス内に埋め込まれる脂質ドメインとＡＰＩを会合させることによって増強された渦巻状物に製剤化され得ると考えられる。そのような脂質には、当該技術分野で知られており、本明細書に記載されている「中性脂質」が含まれる。

【0075】

典型的な実施において、リポソームを渦巻状物に崩壊させるために使用され得る、本明細書に記載の多価カチオンは、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、及びバリウムなどの二価金属カチオンである。より典型的な実施では、二価の金属用カチオンはカルシウムである。

【0076】

いくつかの実施では、脂質に対する抗真菌剤の比率（ｗｔ／ｗｔ）は、１：１～１：５０の範囲であり、または例えば、１：２、１：３、１：４、１：６、１：８、１：１０、１：１２、１：１５、１：２０～１：２５のいずれかの範囲、典型的には、１：１～１－１：２０、例えば、１：２．５～１：１０、典型的には、１：１０である。

【0077】

渦巻状物の形成中に使用されるリポソームは、小さな単層小胞（ＳＵＶ）を含む、多層（ＭＬＶ）または単層（ＵＬＶ）であり得る。これらのリポソーム溶液中の脂質の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～５００ｍｇ／ｍｌであり得る。典型的には、脂質の濃度は約０．５ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、より典型的には、約１ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌである。

【0078】

渦巻状物を作製する方法の最中に、サイズ調節剤を導入することができる。本明細書で使用されるサイズ調節剤は、渦巻状物の粒子サイズを減少させる薬剤を指す。本明細書で使用される場合、「粒子サイズ」という用語は、粒子の直径、または粒子が球形でない場合は、粒子の一方向の最大の広がりを指す。渦巻状物の粒子サイズは、サブミクロン粒子サイズ分析器などの従来の方法を使用して測定することができる。特定の実施形態では、サイズ調節剤は、脂質アンカーポリヌクレオチド、脂質アンカー糖（糖脂質）、または脂質アンカーポリペプチドである。他の実施形態では、サイズ調節剤は、オキシコレート、コレート、ケノデオキシコレート、タウロコレート、グリココレート、タウロケノデオキシコレート、グリコケノデオキシコレート、デオキシコレート、またはリトコレートなどの胆汁酸塩である。胆汁酸塩は、カチオン、通常はナトリウムと混合された胆汁酸である。胆汁酸は、主に哺乳動物の胆汁に含まれるステロイド酸であり、市販されている。

【0079】

特定の実施形態では、サイズ調節剤は、沈殿した渦巻状物の形成前に脂質またはリポソームに添加される。例えば、一実施形態では、サイズ調節剤は、リポソーム懸濁液に導入され、そこから、その後、（例えば、カチオンの添加または透析によって）渦巻状物が形成される。代替的に、サイズ調節剤は、薬理学的に活性な薬剤の添加の前または後に、脂質溶液に導入され得る。

【0080】

いくつかの実施形態では、本開示の渦巻状物は、任意選択で、１つ以上の凝集阻害剤を含むことができる。本明細書で使用される場合、「凝集阻害剤」という用語は、渦巻状物の凝集を阻害する薬剤を指す。凝集阻害剤は、典型的には、少なくとも渦巻状物の表面に存在し、渦巻状物の表面にのみ存在し得る（例えば、凝集阻害剤が渦巻状物形成後に導入される場合）。凝集阻害剤は、渦巻状物形成の前、後、または最中に加えることができる。当業者は、日常的な実験を行うだけで、所望のサイズの渦巻状物を形成するために必要な凝集阻害剤の量を容易に決定することができるであろう。

【0081】

本開示に従って使用することができる適切な凝集阻害剤としては、以下のうちの少なくとも１つが挙げられるが、これらに限定されない：カゼイン、カッパカゼイン、乳、アルブミン、血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ウサギ血清アルブミン、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、カラギーナン、カルナウバワックス、シェラック、ラテックスポリマー、乳タンパク質分離物、大豆タンパク質分離物、ホエイタンパク質分離物、及びそれらの混合物。

【0082】

渦巻状物を作製するために任意の適切な脂質を使用することができる。一実施形態では、脂質は、１つまたは複数の負に帯電した脂質を含む。本明細書で使用される場合、「負に帯電した脂質」という用語は、酸性、塩基性、または生理学的ｐＨの水溶液中で形式的な負電荷を有する頭部基を有する脂質を含み、双性イオン性頭部基を有する脂質も含む。一実施形態では、負に帯電した脂質はリン脂質である。

【0083】

渦巻状物はまた、負に帯電していない脂質（例えば、正及び／または中性の脂質）を含むことができる。典型的には、渦巻状物にはかなりの量の負に帯電した脂質が含まれている。特定の実施形態では、脂質の大部分は負に帯電している。一実施形態では、脂質は、リン脂質などの少なくとも５０％の負に帯電した脂質を含む脂質の混合物である。別の実施形態では、脂質は少なくとも７５％の、リン脂質などの負に帯電した脂質を含む。他の実施形態では、脂質は、少なくとも８５％、９０％、９５％、または９８％の、リン脂質などの負に帯電した脂質を含む。さらに他の実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、渦巻状物の総脂質の、３０％～７０％、３５％～７０％、４０％～７０％、４５％～６５％、４５％～７０％、４０％～６０％、５０％～６０％、４５％～５５％、４５％～６５％、または４５％～５０％を構成する。特定の実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、渦巻状物の総脂質の、４０％～６０％、または４５％～５５％を構成する。いくつかの実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、渦巻状物の非疎水性ドメイン成分の総脂質の、３０％～７０％、３５％～７０％、４０％～７０％、４５％～６５％、４５％～７０％、４０％～６０％、５０％～６０％、４５％～５５％、４５％～６５％、または４５％～５０％を構成する。特定の実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、渦巻状物の非疎水性ドメイン成分の総脂質の、４０％～６０％、または４５％～５５％を構成する。いくつかの実施形態では、負に帯電した脂質はリン脂質であり、渦巻状物、または渦巻状物の非疎水性ドメイン成分の総リン脂質の、３０％～７０％、３５％～７０％、４０％～７０％、４５％～６５％、４５％～７０％、４０％～６０％、５０％～６０％、４５％～５５％、４５％～６５％、または４５％～５０％を構成する。いくつかの実施形態では、負に帯電した脂質はリン脂質であり、渦巻状物、または渦巻状物の非疎水性ドメイン成分の総リン脂質の、４０％～６０％、または４５％～５５％を構成する。

【0084】

負に帯電した脂質としては、卵ベースの脂質、ウシベースの脂質、ブタベースの脂質、植物ベースの脂質、または合成的に生成された脂質を含む他の供給源に由来する同様の脂質が挙げられ得る。負に帯電した脂質としては、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、及び／またはホスファチジルグリセロール（ＰＧ）及び／またはこれらの脂質の１つ以上と他の脂質との混合物が挙げられ得る。追加的または代替的に、脂質としては、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ジホスホチジルグリセロール（ＤＰＧ）、ジオレオイルホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）などが挙げられ得る。別の実施形態では、ホスファチジルセリンは、卵またはウシ由来のホスファチジルセリンである。

【0085】

大豆脂質を含む渦巻状物
いくつかの典型的な実施形態では、以下に記載されるジオード渦巻状物を含む渦巻き状物は、マメ科植物ベースのリン脂質、より典型的には大豆ベースの脂質を使用して調製される。そのような大豆ベースの脂質は、天然または合成であり得る。さらに典型的には、大豆ベースの脂質は大豆リン脂質、例えば、大豆ホスファチジルセリンであり、渦巻状物の脂質成分の４０質量％～７４質量％の量である。あるいは、大豆ホスファチジルセリンは、渦巻状物の脂質成分の、約４０質量％、４５質量％、５０質量％、５５質量％、６０質量％、６５質量％、または７０質量％またはそれらの任意の増分値であり得る。これらの値及び範囲の間のすべての値及び範囲が、本発明によって包含されることを理解されたい。典型的な実施形態では、リン脂質は、４５～７０％の大豆ホスファチジルセリンを含む。さらに典型的な実施形態では、リン脂質は、４５～５５％の大豆ホスファチジルセリンを含む。

【0086】

大豆ホスファチジルセリンは、例えば、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ． Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬから市販されている。代替的に、大豆ホスファチジルセリンは、よく知られた標準的な精製技術に従って、いくつかの大豆リン脂質の混合物である大豆リン脂質組成物から精製することができる。

【0087】

いくつかの実施形態では、中性脂質は、大豆ホスファチジルセリンと組み合わせて使用されて、即時の渦巻状物を作製する。本明細書で使用される場合、「中性脂質」という用語は、生理学的ｐＨで非荷電または中性双性イオン形態のいずれかで存在し、したがって、アニオン性機能を欠く脂質の群に含まれる、いくつかの脂質種のいずれかを含む。そのような脂質としては、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、セファリン、及びセレブロシドが挙げられる。本明細書に記載の渦巻状物組成物で使用するための中性脂質の選択は、一般に、例えば、渦巻状物のサイズ及び安定性を考慮することによって導かれる。様々な鎖長及び飽和度の様々なアシル鎖基を有する脂質が利用可能であるか、または周知の技術によって単離もしくは合成され得る。実施形態の一つの群では、Ｃ_１４～Ｃ_２２の範囲の炭素鎖長を有する飽和脂肪酸を含む脂質を使用することができる。実施形態の別の群では、Ｃ_１４～Ｃ_２２の範囲の炭素鎖長を有するモノ－またはジ－不飽和脂肪酸を有する脂質を使用することができる。実施形態のさらに別の群では、Ｃ_８～Ｃ_１２の範囲の炭素鎖長を有するモノ－またはジ－不飽和脂肪酸を有する脂質を使用することができる。さらに、飽和脂肪酸鎖と不飽和脂肪酸鎖の混合物を有する脂質を使用することができる。

【0088】

いくつかの実施形態では、本開示で使用される中性脂質は、ＤＯＰＥ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＰＯＰＣ、または任意の関連するホスファチジルコリンである。本開示において有用な中性脂質はまた、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、またはセリン及びイノシトールなどの他の頭部基を有するリン脂質から構成され得る。

【0089】

典型的な実施では、９９．９％純粋なジオレオイルホスファチジルセリン、９９．９％純粋な大豆ホスファチジルセリン、７５％の大豆ホスファチジルセリン、及び５０％の大豆ホスファチジルセリンが渦巻状物の製造に使用される。９９．９％純粋なホスファチジルセリンの脂質組成は、典型的には、スフィンゴミエリン及び／またはホスファチジルコリンを含むがこれらに限定されない中性脂質の添加によって変更される。低純度のホスファチジルセリン（例えば、５０％大豆ホスファチジルセリン）を出発物質として使用する場合、低純度のホスファチジルセリンを抽出ステップにかけて、ヌクレアーゼなどの不要な不純物を除去することができる。

【0090】

ジオード渦巻状物
いくつかの実施では、本発明の渦巻状物は、例えば、米国特許公開２０１３／０２２４２８４に記載されているように、ジオード渦巻状物、またはジオデートであり、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。ジオード渦巻状物は、負に帯電したリン脂質を含む脂質単層をさらに含み、脂質単層は、油などの疎水性ドメイン、及び疎水性ドメイン内に分散される本明細書に記載の抗真菌化合物などのカーゴ部分を取り囲む。脂質単層は、ジオード渦巻状物の脂質層内に隔離されている。

【0091】

本明細書で使用される場合、「疎水性ドメイン」は、その周辺の周りに脂質単層の形成を可能にするために本質的に十分に疎水性である組成物である。疎水性ドメインは、典型的には、アンホテリシンＢなどの本開示の抗真菌化合物などのカーゴ部分に会合する油または脂肪などの疎水性組成物を含む。特定の実施形態では、疎水性ドメイン（ＨＤ）とジオード渦巻状物のリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）間の比であるＨＤ：ＰＰＬＧＤ、またはヒマシ油ドメイン（ＣＯＤ）とジオード渦巻状物のリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）の比であるＣＯＤ：ＰＰＬＧＤは、１：２０以下、１：１５以下、１：１０以下、１：８以下、１：６以下、１：５以下、１：４以下、１：３．５以下、１：３以下、１：２．７５以下、１：２．５以下、１：２．２５以下、１：２以下、１：１．７５以下、１：１．５以下、１：１．２５以下、１：１以下である。

【0092】

図５は、どのようにジオード渦巻状物を作製できるかの例示的な概略図を示す。この例示的な方法において、リン脂質（開環として表される）は、油などの疎水性ドメイン（影付きの円）と組み合わされ、混合されて、疎水性ドメインを取り囲むリポソーム及び脂質単層を含む安定なエマルションを形成する。抗真菌化合物などのカーゴ部分は、疎水性ドメイン内に分散され得る。疎水性ドメインの表面にはリン脂質が埋め込まれている。いかなる理論にも拘束されることを意図することなく、リン脂質の疎水性アシル鎖は疎水性ドメイン内にあり、リン脂質頭部基のコーティングにより親水性表面を有する油滴をもたらし、安定なエマルションを形成すると考えられる。例えばホスファチジルセリンによってリン脂質が負に帯電している場合、カルシウムなどの二価カチオンの添加は、交互の二価カチオンとリン脂質二重層を含む結晶構造（または脂質層）の形成を誘導する。脂質層はハッチングで表される。ジオード渦巻状物では、疎水性ドメインを取り巻く脂質単層は、「ジオード」と同様に、結晶マトリックス内に「覆われている」または「閉じ込められている」。

【0093】

渦巻状物製剤
本発明の方法で使用するための本明細書に記載の渦巻状物は、医薬組成物を含む。本明細書に開示される医薬組成物の適切な製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル、ソフトカプセル、顆粒、粉末、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ナノエマルション、単位剤形、リング、フィルム、坐剤、溶液、クリーム、シロップ、経皮パッチ、軟膏、及びゲルが挙げられる。しかしながら、典型的には、渦巻状物は、粘膜、例えば、経口または鼻腔内、典型的には経口投与のために調製される。

【0094】

医薬組成物は、様々なｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）；表面への吸収を防ぐためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤；プロテアーゼ阻害剤；浸透促進剤；可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）；安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）；甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）；防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）；流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）；乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）；ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン、コハク酸ヒプロメロース）；コーティング及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート、ヒプロメロースアセテートコハク酸塩）；アジュバント；液剤のための薬学的に許容される担体、例えば水性（水、アルコール／水溶液、乳濁液もしくは懸濁液（生理食塩水及び緩衝培地を含む））または非水性（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル）の溶液、懸濁液、乳濁液、または油；非経口ビヒクル（皮下、静脈内、動脈内、髄腔内、または筋肉内注射用）、（これには、塩化ナトリウム溶液、リンガーのデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル及び不揮発性油が含まれるが、これらに限定されない）などの他の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。

【0095】

特定の実施形態では、医薬組成物は、ＮａＣｌなどの塩、またはオキシコレート、コレート、ケノデオキシコレート、タウロコレート、グリココレート、タウロケノデオキシコレート、グリコケノデオキシコレート、デオキシコレート、またはリトコレートなどの胆汁酸塩を含む。胆汁酸塩は、カチオン、通常はナトリウムと混合された胆汁酸である。胆汁酸は、主に哺乳動物の胆汁に含まれるステロイド酸であり、市販されている。一実施形態では、胆汁酸塩はコレートを含む。別の実施形態では、胆汁酸塩はデオキシコレートを含む。さらに別の実施形態では、胆汁酸塩は、コレート及びデオキシコレートを含む。別の実施形態では、胆汁酸塩は、コレート及びデオキシコレートからなる。

【0096】

特定の実施形態では、ＮａＣｌの濃度は、１ｍＭ～１Ｍ、１ｍＭ～０．５Ｍ、１ｍＭ～０．１Ｍ、１ｍＭ～５０ｍＭ、１０ｍＭ～１００ｍＭ、１０ｍＭ～５０ｍＭ、０．１Ｍ～１Ｍ、０．１Ｍ～０．５Ｍ、または０．５Ｍ～１Ｍである。特定の実施形態では、胆汁酸塩の濃度は、１ｍＭ～１００ｍＭ、１ｍＭ～５０ｍＭ、１ｍＭ～２５ｍＭ、１ｍＭ～１０ｍＭ、１ｍＭ～５ｍＭ、０．１ｍＭ～５ｍＭ、０．１ｍＭ～１ｍＭ、または０．１ｍＭ～０．５ｍＭの胆汁酸塩である。

【0097】

これらの賦形剤は例として提供されており、当業者には、本明細書に列挙されているものと同じ化学的特徴をもたらすことができる他のまたは異なる賦形剤が存在することが知られている。

【0098】

いくつかの実施形態では、本方法のｃＡＭＢは、以下の成分：アンホテリシンＢ、リン脂質、ＥＤＴＡ、水、ビタミンＥ、塩化カルシウム、メチルセルロース、メチルパラベン、プロプリパラベン、水酸化ナトリウム、脱水アルコール、一塩基性リン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、アセスルファムカリウム、及び任意選択での香料を含む。

【0099】

いくつかの実施形態では、本開示のｃＡＭＢは、以下の表２に記載される成分及び量を使用して製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示のｃＡＭＢは、２７．５ｍｇ／ｍＬの懸濁液として製剤化され、したがって、１０００ｍｇ用量は３６．４ｍＬである。

【表2】

【0100】

組成物
本開示はまた、渦巻状物化されたアンホテリシンＢ（ｃＡＭＢ）を含む組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、渦巻状物化されたｃＡＭＢは、アンホテリシンＢ、リン脂質、ＥＤＴＡ、水、ビタミンＥ、塩化カルシウム、メチルセルロース、メチルパラベン、プロプリパラベン、水酸化ナトリウム、脱水アルコール、一塩基性リン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、アセスルファムカリウム、及び任意選択での香料を含む。いくつかの実施形態では、本発明の渦巻状物化されたｃＡＭＢの前述の成分の量は、上述の表２に記載されている。

【実施例】

【0101】

実施例１．安全性及び忍容性（段階Ｉ）
材料及び方法
２０１９年１０月から２０２０年１月まで、ウガンダのカンパラで、ＨＩＶ陽性のウガンダ人を対象にｃＡＭＢの段階１の安全性及び忍容性試験を実施した。試験は２つの連続した段階で行われるように設計されており、２７人の参加者が段階１Ａに登録され、９人が段階１Ｂに登録された。

【0102】

ｃＡＭＢは、各用量群に９人の参加者で、図６に従って４～６回の分割用量で１日当たり１．０ｇ、１．５ｇ、及び２．０ｇで投与された。９人の参加者のうち少なくとも６人は、次の投与コホートに進む前に、その用量を認容しなければならなかった。用量制限不耐容性は、グレード３以上のＡＥを経験したり、服用後３０分以内に嘔吐したり、ＡＥまたは毒性のために薬物の服用を永久に中止したりすることと定義された。段階１Ｂの参加者は、段階１Ａで１００％認容されるｃＡＭＢ用量を７日間投与し、継続投与による安全性と忍容性を検証した。段階１Ａと１Ｂの参加者は、同じ選択基準と除外基準を持っていた。

【0103】

参加者は、以前のクリプトコッカス髄膜炎試験コホート（ＡＳＴＲＯ－ＣＭ；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ： ＮＣＴ０１８０２３８５）から募集された（Ｒｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９． Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． １９：８４３－８５１）。募集されたすべての対象は、ＨＩＶ関連のクリプトコッカス髄膜炎が解消された病歴があり、以前にＩＶ ＡＭＢを受けていた。選択要件は＞１８年の年齢と＞７０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の算出クレアチニンクリアランス（３か月以内に測定）であった。参加者は、現在の疾病を示している場合、既知の未治療の重大な健康問題を抱えている場合、または過去９０日間にアンホテリシンＢ療法を受けていた場合は除外された。妊娠中または授乳中の女性は除外された。ｒａｈｉｃｓ、バイタルサイン、ＨＩＶの特徴を表３にまとめている。

【0104】

試験の評価項目は次のとおりである。１）３０分以内に嘔吐せずに投与され認容された１日用量の割合；２）共通用語基準 ＡＥ（ＣＴＣＡＥ）グレードのスコアリング基準による悪心、嘔吐、下痢の累積スコア（Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＮＩｏＨ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０１７、Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０）；３）米国国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）エイズ部門（ＤＡＩＤＳ）による毒性尺度（バージョン２０１７）によるグレード１～５または重大なＡＥ（ＳＡＥ）（Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＮＩｏＨ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＡＩＤＳ，２０１７，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＡＩＤＳ （ＤＡＩＤＳ） Ｔａｂｌｅ ｆｏｒ Ｇｒａｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ａｄｕｌｔ ａｎｄ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１．）による有害事象（ＡＥ）の発生率；４）視覚的アナログ及び他の尺度によるｃＡＭＢの参加者の主観的印象（複数可）。すべての臨床及び検査室のＡＥは、解決するまで追跡された。

【0105】

段階１Ａの０、６、１２、２４、及び４８時間に、薬物動態分析のために血漿を収集した。全血球計算、化学的性質、腎臓及び肝機能検査を０、２４、及び４８時間でモニターし、その後、いずれかの異常な結果があればフォローアップした。段階１Ｂの場合、安全性評価及び薬物動態分析のための同じ実験室モニタリングを＋１日、＋３日、そして＋７日で行った。すべての実験室測定は、米国病理学者大学（ＣＡＰ）認定の実験室であり、すべての実験室アッセイの外部品質保証に参加しているＩＤＩコア実験室で実施された。

【0106】

統計分析は主に記述的であった。必要に応じて、中央値と四分位範囲、または数と割合が報告された。曲線下面積（ＡＵＣ）の計算は、ＡＮＯＶＡによる統計的比較を伴う線形台形法を使用して行われた。視覚的アナログ尺度を使用して、試験のさまざまな側面に関する参加者の主観的な経験を評価した。臨床及び検査室の有害事象（ＡＥ）の数は、エイズ部門（ＤＡＩＤＳ）毒性表バージョン２０１７によって要約された。

【0107】

ムラゴ病院研究倫理委員会、ウガンダ国立科学技術評議会、ウガンダ国立医薬品局、及びミネソタ大学ＩＲＢがこの研究を承認した。すべての参加者は、希望する言語でインフォームドコンセントを提供した。忍容性を保証するために、各投与コホートの後に内部レビューが実施された。データ安全監視委員会（ＤＳＭＢ）は、段階１のデータ収集の完了後にすべての安全データをレビューした。

【0108】

結果
最初の単回漸増用量試験では、合計３５人のＨＩＶ陽性クリプトコッカス生存者がスクリーニングされた。１日当たり１．０ｇ、１．５ｇ、及び２．０ｇの３つの連続投与コホートのそれぞれに９人の参加者を登録した。すべての参加者は、以前のクリプトコッカス髄膜炎の生存者であり（以前の診断からの期間の中央値は４６か月であった）、以前に約１４日間のＩＶ ＡＭＢを受けていた。年齢の中央値は３６歳（ＩＱＲ、３０～４４歳）で、４１％が（１１／２７）女性であった。現在、すべての参加者が抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けており、そのうち１５人が（４２％）アタザナビルを服用しており、３７％（１０／２７）がフルコナゾール２００ｍｇの予防を積極的に服用していた。

【0109】

忍容性基準を満たすには、参加者は、いずれかの用量の服用後３０分以内に嘔吐せずに全１日用量を服用し、グレード２以下のＡＥを報告し、ＡＥまたは参加者の選択によりｃＡＭＢを中止しないことが必要であった。１．０ｇ及び１．５ｇのコホートでは、１８人の参加者全員が完全な耐容性基準を満たしていた。２．０ｇコホートでは、９人の参加者全員が投薬を完了したが、１人の参加者は、病因が不明な４８時間で一過性血小板減少症のグレード３の実験室ＡＥを経験した。したがって、８９％（８／９）の参加者のみが、２．０ｇの投与で完全な耐容性基準を満たした。

【0110】

段階１Ａの２７人の参加者のうち、８人（３０％）が、少なくとも１つの臨床ＡＥを経験した。合計３１の固有の臨床ＡＥが報告され、そのうち２４（７７％）がグレード１として、７（２３％）がグレード２として報告された。ＡＥの数の増加は、ｃＡＭＢ用量の増加と相関し、６５％（２０／３１）が２．０ｇコホートで記録された。グレード３、グレード４、または重大なＡＥは発生しなかった。最も一般的な臨床ＡＥは腹痛（ｎ＝５）、悪心（ｎ＝５）、及びめまい（ｎ＝４）であった。同じ２７人の参加者のうち、１５人（５６％）が、少なくとも１つの実験室ＡＥを経験した。合計２４の実験室ＡＥが報告され、１４（５８％）がグレード１として、９（３８％）がグレード２として報告された。２．０ｇコホートの参加者の血小板数がベースライン時及び２４時間でそれぞれ１６３，０００及び１６０，０００細胞／μＬであり、４８時間で３１，０００細胞／μＬに低下したグレード３の有害事象が１件あった。血小板凝集は報告されなかった。ＡＥの解決を確実にするために、血小板計数を数回繰り返した。数は２週間までに１７２，０００細胞／μＬに回復した。参加者は、記録された血小板減少症の時点で、臨床的悪化または出血の証拠がなかった。グレード４も重大な実験室ＡＥも発生しなかった。最も一般的な実験室ＡＥは、総ビリルビンの上昇（ｎ＝６）；軽度の孤立したＡＳＴ上昇（ｎ＝５）、軽度の高ナトリウム血症（ｎ＝５）であり、グレード１のＡＥのＤＡＩＤＳ基準を満たしていた（１４６～１４９ｍＥｑ／Ｌ）が、集団についての地元のＣＡＰ認定研究所の正常範囲内であった（１３８～１５０ｍＥｑ／Ｌ）。ＡＳＴ上昇のうち、慢性Ｂ型肝炎を有する対象でＡＬＴ上昇を伴ったのは１例だけであった。有害事象は表４に要約されている。

【0111】

段階１Ｂには、「１００％認容」段階１Ａ用量として１．５ｇの用量が選択された。９人の段階１Ｂ参加者の人口統計は、段階１Ａの人口統計と同様であった。９人の参加者のうち８人が７日間で完全な投与を完了し、１人の参加者が意図せずに１日の投与を逃した。３人の参加者が合計５つのグレード１の臨床ＡＥを経験したが、いずれも重大ではなかった。３人の参加者も合計６つのグレード１の実験室ＡＥを経験したが、同様に重大なＡＥの基準を満たすものはなかった。全体として、段階１Ｂの参加者は、外来患者としてｃＡＭＢを首尾よく服用し、７日間の継続治療で不耐容性または毒性の最小限の証拠を示した。有害事象は表４に要約されている。

【0112】

ｃＡＭＢの血漿濃度は、ｃＡＭＢ開始時から０、６、１２、２４、及び４８時間で測定され、曲線下面積（ＡＵＣ）が計算された。様々な時点での平均ｃＡＭＢ血漿濃度を示す図８は、血漿ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}が平均２３５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬで３つの投与コホート間で有意差がなかったことを示している（Ｐ＝）。図８のエラーバーは、１．５ｇコホートの９５％信頼区間を表す。一元配置分散分析によって計算されたＰ値。

【0113】

ｃＡＭＢの半減期は５３時間で、２４時間の平均ピークＣ_ｍａｘは６３．０ｎｇ／ｍＬ（±１６．２）であった（コホート全体の平均）。段階１Ｂコホートの薬物動態分析では、２４時間での血漿レベル（７４．８ｎｇ／ｍＬ）は、９７．７ｎｇ／ｍＬの７日目のレベルの７７％であった。７２時間で、９１．１ｎｇ／ｍＬの血漿レベルは、７日目のレベルの９３％であった。

【0114】

定性的尺度を使用して、段階１Ａコホートにおいて、ｃＡＭＢ経験対以前のＩＶ ＡＭＢ経験の参加者の印象を評価した。参加前調査では、４０％（１０／２５）が、対代替療法と比較して、クリプトコッカス髄膜炎に対して再びＩＶＡＭＢを投与する意思があることを示した。研究のフォローアップを完了した後、９６％（２６／２７）の参加者は、クリプトコッカス髄膜炎の治療にＩＶ ＡＭＢよりもｃＡＭＢを好むことを示した。全体で９３％（２５／２７）が、ｃＡＭＢの複数回投与は、ＩＶ ＡＭＢの場合の回答者の６５％（１５／２３）と比較して、治療に非常に便利であると考えた。１人の参加者は、最初のＩＶ ＡＭＢ療法を思い出せなかった。悪心の重症度スコアは、１ｇ及び１．５ｇコホートの参加者９人中８人、２．０ｇコホートの参加者９人中７人で「なし」と評価された。比較すると、２５％（６／２４）が、ＩＶ ＡＭＢで重度の悪心を思い出した。

【表3】

【表4】

【0115】

実施例２．有効性（段階ＩＩ）
試験の有効性段階（段階ＩＩ）は、導入療法のためのＩＶアンホテリシン（ＡＭＢ）と比較した経口渦巻状物化アンホテリシン（ｃＡＭＢ）の安全性、忍容性、及び微生物学的有効性を評価するための前向き無作為化試験である。実験群に登録された参加者は、導入療法の期間の４ステージで、段階Ｉ試験で見出されたｃＡＭＢの最大耐用量、すなわち、全１日用量を受け取った参加者の少なくとも６６％（６／９）が最大４８～９６時間にわたって、＜２のＧＩ毒性及び＜２の実験室ＡＥを有した用量の、経口ｃＡＭＢ＋５－フルシトシン（５－ＦＣ）を受け取る。実験群は６週間までｃＡＭＢを受け取る。対照群に無作為化された参加者は、２０１８ＷＨＯが推奨する標準治療を受ける（World Health Organization. Guidelines for the diagnosis, prevention and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults, adolescents and children. 2018;who.int/hiv/pub/guidelines/cryptococcal-disease/en/でワールドワイドウェブを通じてアクセス可能。2018年4月1日にアクセスされ、その全体がここに組み込まれる。）。各ステージの後に、スケジュールされた登録の一時停止がある。

【0116】

簡潔に述べると、２０１８ＷＨＯが推奨する標準治療は次のとおりである。成人、青年、及び小児のために、アンホテリシンＢデオキシコレート（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）及びフルシトシン（１００ｍｇ／ｋｇ／日、１日４回に分割）、その後１週間のフルコナゾール（成人の場合１２００ｍｇ／日、小児と青年の場合１２ｍｇ／ｋｇ／日、１日最大８００ｍｇの用量まで）は、ＨＩＶと共に生きる人々のクリプトコッカス髄膜炎を治療するための好ましい選択肢である（強い推奨、成人の適度な確実性の証拠、小児と青年の低確実性の証拠）。薬剤の入手可能性に応じた代替の導入レジメンは、（１）２週間のフルコナゾール（成人の場合は１日１２００ｍｇ、小児及び青年の場合は１２ｍｇ／ｋｇ／日）＋フルシトシン（１００ｍｇ／ｋｇ／日、１日４回に分割）（強力な推奨、中程度の確実性の証拠）；または（２）２週間のアンホテリシンＢデオキシコレート（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）＋フルコナゾール（成人の場合は１日１２００ｍｇ、小児及び青年の場合は１２ｍｇ／ｋｇ／日、１日最大８００ｍｇまで）（強力な推奨事項、中程度の確実性の証拠）である。

【0117】

フルコナゾール（成人の場合は１日８００ｍｇ、小児及び青年の場合は６～１２ｍｇ／ｋｇ／日、１日最大８００ｍｇまで）は、強化段階（導入段階後から８週間）に推奨される（強力な推奨、確実性の低い証拠）。フルコナゾール（成人の場合は１日２００ｍｇ、小児及び青年の場合は６ｍｇ／ｋｇ／日）は、維持段階で推奨される（強力な推奨、確実性の高い証拠）。

【0118】

参加者
研究の有効性段階の参加者は、クリプトコッカス種に陽性のＣＳＦ真菌培養から診断された、及び／またはＣＳＦクリプトコッカス抗原（ＣＲＡＧ）陽性である、ＨＩＶ患者を含むクリプトコッカス髄膜炎の個人を含み、プロトコールで指定された腰椎穿刺を受ける意思がある人である。以前に既知のクリプトコッカス髄膜炎の病歴のある対象が試験に含まれる。この患者集団を含める理由は、疾患の再発とフルコナゾール耐性との間に強い相関があり、従って、ｃＡＭＢの追加がこの患者集団に非常に有益である可能性があると考えられるためである。

【0119】

研究のこの段階では、１８歳未満で、グラスゴー昏睡尺度が＜１５、過去３０日以内にＩＶアンホテリシンＢ療法を３回以上受け、経腸薬を服用できない、妊娠中または授乳中、定期的な診療所への来院ができない、または参加する可能性が低い、化学療法またはコルチコステロイドを投与されている、感染性免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）を有する疑いがある、または最近ＨＩＶ療法または抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）クラスの切り替えを開始した（２週間以内）個人が除外された。

【0120】

治療レジメン
ステージ１
図７に示されるように、研究の有効性段階は４つのステージを含む。試験の第１ステージには、クリプトコッカス髄膜炎集団におけるｃＡＭＢ治験薬の安全性と忍容性を評価するための１０人の非無作為化観察段階２Ａ試験が含まれる。ステージ１の実験群は、１ａ）１日目～５日目のＩＶアンホテリシンＢデオキシコレート１ｍｇ／ｋｇ／日；５日目～１４日目の経口ｃＡＭＢ、２ａ）１日目～１４日目の経口５－ＦＣ、１００ｍｇ／ｋｇ／日を含む導入療法を受ける。導入治療段階中に経口投与されたｃＡＭＢの投与量は、グレード２以下の有害事象を伴う９人の段階Ｉ試験参加者のうち６人が認容できることがわかった分割用量である。

【0121】

ステージ１試験の導入治療段階の後に、１ｂ）１５日目～６週目の経口ｃＡＭＢ；２ｂ）１５日目～１０週目の経口フルコナゾール８００ｍｇ／日、及び３ｂ）その後のフルコナゾール２００ｍｇ／日（維持療法）を含む強化治療段階が続く。強化治療段階中に経口投与されたｃＡＭＢの投与量は、グレード２以下の有害事象を伴う９人の段階Ｉ試験参加者のうち９人が認容できることがわかった分割用量である。ステージ１の投与計画の安全性が確認されると、研究はステージ２に進む。

【0122】

ステージ２
ステージ２では、参加者は、実験群（ｎ＝４０）対対照群（ｎ＝２０）に、２：１で無作為化される。このステージでは、標準治療ＩＶ ＡＭＢを受けている対照と比較して、ＩＶ ＡＭＢ療法の期間を短縮した場合の有効性と安全性を試験している。

【0123】

ステージ２の実験群は、１ａ）１日目～２日目のＩＶ ＡＭＢ、１ｍｇ／ｋｇ／日；２日目～１４日目の経口ｃＡＭＢ、２ａ）１日目～１４日目の経口５－ＦＣ、１００ｍｇ／ｋｇ／日を含む導入療法を受ける。導入治療中に経口投与されたｃＡＭＢの投与量は、グレード２以下の有害事象を伴う９人の段階Ｉ試験参加者のうち６人が認容できることがわかった分割用量である。

【0124】

ステージ２試験の導入療法の後に、１ｂ）１５日目～６週目の経口ｃＡＭＢ；２ｂ）１５日目～１０週目の経口フルコナゾール８００ｍｇ／日、及び３ｂ）その後のフルコナゾール２００ｍｇ／日（維持療法）を含む強化治療段階が続く。強化治療段階中に経口投与されたｃＡＭＢの投与量は、グレード２以下の有害事象を伴う９人の段階Ｉ試験参加者のうち９人が認容できることがわかった分割用量である。

【0125】

１２番目の全体的な対象（ステージの２０％）が＞２週間のデータを収集した後、ＥＦＡ ＣＳＦクリアランス速度に焦点を当てた早期の安全性レビューが行われる。この早期の安全性チェックは、ＣＳＦ ＥＦＡのみに焦点を当てる。実験群のＣＳＦクリアランス速度にいずれかの懸念がある場合は、より頻繁なＥＦＡ安全性レビューを実施することができる。６０番目の対象が、≧４週間のフォローアップデータを収集した後の、ＣＳＦクリアランスＥＦＡ，安全性、生存期間、及び忍容性のデータもまた評価された。

【0126】

対照群に無作為化された参加者は、（２０１８ ＷＨＯガイドライン（World Health Organization. Guidelines for the diagnosis, prevention and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults, adolescents and children. 2018;who.int/hiv/pub/guidelines/cryptococcal-disease/en/でワールドワイドウェブを通じてアクセス可能。2018年4月1日にアクセスされ、その全体がここに組み込まれる。）に従って）１ａ）１日目～７日目のＩＶ ＡＭＢ、１ｍｇ／ｋｇ／日；２ａ）１日目～７日目の経口５－ＦＣ、１００ｍｇ／ｋｇ／日を含む導入療法を受ける。導入療法の後には、１５日目～１０週目の経口フルコナゾール、８００ｍｇ／日を含む強化治療段階が続き、その後、参加者は維持療法、すなわち経口フルコナゾール、２００ｍｇ／日を受ける。

【0127】

２０１８年のＷＨＯ推奨レジメンは、次のことを実証する段階ＩＩＩ無作為化臨床試験に基づいている。１）１週間のＩＶ ＡＭＢは２週間のＩＶ ＡＭＢと同等の生存期間を示した；２）１週間のＩＶ ＡＭＢ併用療法は、２週間のＩＶ ＡＭＢよりも毒性が低かった；３）補助的５－ＦＣは補助的フルコナゾールよりも優れた生存期間を示した。

【0128】

ステージ３
ステージ３は、経口ｃＡＭＢ及び５－ＦＣによる初期導入療法を開始することの安全性を評価するための観察的段階２Ａ安全性コホートである。１０人の参加者は、予定されたＩＶ ＡＭＢ療法に切り替える前に、５日間の経口ｃＡＭＢを受け取る。このステージの主な目的は、ＩＶ ＡＭＢ負荷用量がない場合の初期ＣＳＦクリアランス速度（すなわちＥＦＡ）を評価して、ステージ４に進むための安全性を判断することである。

【0129】

ステージ３の実験群は、１ａ）１日目～５日目の経口ｃＡＭＢ、２ａ）６日目～１４日目のＩＶ ＡＭＢ、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ａ）１日目～１４日目の経口５－ＦＣ、１００ｍｇ／ｋｇ／日を含む導入療法を受ける。導入治療中に経口投与されたｃＡＭＢの投与量は、グレード２以下の有害事象を伴う９人の段階Ｉ試験参加者のうち６人が認容できることがわかった分割用量である。

【0130】

ステージ３試験の導入療法の後に、１ｂ）１５日目～６週目の経口ｃＡＭＢ；２ｂ）１５日目～１０週目の経口フルコナゾール８００ｍｇ／日、及び３ｂ）その後のフルコナゾール２００ｍｇ／日（維持療法）を含む強化治療ステージが続く。強化治療段階中に経口投与されたｃＡＭＢの投与量は、グレード２以下の有害事象を伴う９人の段階Ｉ試験参加者のうち９人が認容できることがわかった分割用量である。ステージ１の投与計画の安全性が確認されると、研究はステージ４に進む。ステージ３には対照群がない。

【0131】

１０番目の対象が、≧４週間のフォローアップデータを収集した後の、ＣＳＦクリアランスＥＦＡ，安全性、生存期間、及び忍容性のデータもまた評価された。ステージ２の対照は、期待される結果に関する非統計的比較に利用できる。

【0132】

ステージ４
ステージ４では、参加者は、実験群（ｎ＝４０）対対照群（ｎ＝２０）に、２：１で無作為化される。対照群の投与スケジュールは、上記のステージ２と同じである。このステージでは、ＩＶ ＡＭＢなしで経口ｃＡＭＢを使用できるかどうかを試験する。

【0133】

ステージ４の実験群は、１ａ）１日目～１４日目までの経口ｃＡＭＢ、及び２ａ）１日目～１４日目の経口５－ＦＣ、１００ｍｇ／ｋｇ／日を含む導入療法を受ける。導入治療中に経口投与されたｃＡＭＢの投与量は、グレード２以下の有害事象を伴う９人の段階Ｉ試験参加者のうち６人が認容できることがわかった分割用量である。

【0134】

ステージ４試験の導入療法の後に、１ｂ）１５日目～６週目の経口ｃＡＭＢ；２ｂ）１５日目～１０週目の経口フルコナゾール８００ｍｇ／日、及び３ｂ）その後のフルコナゾール２００ｍｇ／日（維持療法）を含む強化治療ステージが続く。強化治療段階中に経口投与されたｃＡＭＢの投与量は、グレード２以下の有害事象を伴う９人の段階Ｉ試験参加者のうち９人が認容できることがわかった分割用量である。

【0135】

１２番目の全体的な対象（ステージの２０％）が＞２週間のデータを収集した後、ＥＦＡ ＣＳＦクリアランスのみに焦点を当てた早期の安全性レビューが行われる。この早期の安全性チェックは、ＥＦＡ ＣＳＦのみに焦点を当てる。実験群のＣＳＦクリアランス速度にいずれかの懸念がある場合は、より頻繁なレビューを実施することができる。２４番目の対象（ステージの４０％）が、≧４週間のフォローアップデータを収集した後の、ＣＳＦクリアランスＥＦＡ，安全性、及び忍容性のデータもまた評価された。調査員の懸念がない限り、登録は継続される。

【0136】

４つのステージすべての参加者は、診断時、３日目、５～７日目、１０～１４日目、さらに頭蓋内圧の制御とＣＳＦ滅菌の記録のために必要に応じて腰椎穿刺（ＬＰ）を受ける。最初の週に実施された治療用ＬＰには、約７０％の相対的な延命効果があった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7-1】

【図7-2】

【図8】

【国際調査報告】