特表 2022-544174 ＪＡＫ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-17

(54)【発明の名称】ＪＡＫ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20221007BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221007BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20221007BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221007BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20221007BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20221007BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20221007BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20221007BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20221007BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221007BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20221007BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 140

C07D487/04 CSP

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P25/00

A61P17/06

A61P17/02

A61P1/04

A61P17/00

A61P37/08

A61P43/00 111

A61K31/519

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022507741

(86)(22)【出願日】2020-08-07

(85)【翻訳文提出日】2022-04-07

(86)【国際出願番号】 US2020045431

(87)【国際公開番号】W WO2021026465

(87)【国際公開日】2021-02-11

(31)【優先権主張番号】62/884,593

(32)【優先日】2019-08-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521486620

【氏名又は名称】ビマラン バイオサイエンシーズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】モハン，ラジュ

(72)【発明者】

【氏名】ナス，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ハリス，ジェイソン

(72)【発明者】

【氏名】ユエン，シェンドン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF01

4C050GG04

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA68

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZC20

(57)【要約】

【解決手段】ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、および、疾患、障害、または疾病の処置でＪＡＫ阻害剤を利用する方法が本明細書に記載されている。本明細書には、そのような化合物を含む医薬組成物も記載されている。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、

【化1】

式中、

【化2】

は、フェニルまたはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、

【化3】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｌ_２は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_４は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１３は水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、およびオキソから選択され、
ｎは０、１、２、または３であり、ならびに、
ｐは０、１、２、または３である、
化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項2】

【化4】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項3】

【化5】

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項4】

【化6】

は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項5】

式（Ｉａ’）の構造を有する、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【化7】

【請求項6】

【化8】

は、ピロリジン環である、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ_１４は独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびオキソから選択される、請求項１－６のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項8】

Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、請求項１－７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項9】

ｐは１である、請求項１－８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項10】

ｐは０である、請求項１－６のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項11】

式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、

【化9】

式中、

【化10】

は、フェニルまたはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｌ_２は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６であり、
Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_４は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、ならびに、
ｎは０、１、２、または３である、
化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項12】

【化11】

は、フェニルである、請求項１１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項13】

【化12】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である、請求項１１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項14】

【化13】

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される、請求項１３に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項15】

【化14】

は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される、請求項１４に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項16】

【化15】

は、

【化16】

から選択される、請求項１５に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項17】

【化17】

は、

【化18】

である、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物。

【請求項18】

Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１－１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項19】

Ｌ_２は結合である、請求項１－１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項20】

Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１－１９のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項21】

Ｒ_１はＣ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される、請求項１－２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項22】

Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される、請求項１－２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項23】

Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである、請求項１－２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項24】

Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである、請求項１－２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項25】

Ｒ_１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである、請求項１－２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項26】

Ｒ_４は水素である、請求項１－２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項27】

Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１－２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項28】

Ｒ_１２は水素である、請求項１－２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項29】

Ｒ_１２はハロゲンである、請求項１－２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項30】

Ｒ_１２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１－２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項31】

ｎは０である、請求項１－３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項32】

ｎは１である、請求項１－３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項33】

Ｒ_３はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される、請求項３２に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項34】

Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、請求項１－３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項35】

Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項３４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物。

【請求項36】

ＸはＣ（Ｒ_１１）である、請求項１－３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項37】

ＸはＣ（Ｈ）である、請求項１－３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項38】

ＸはＮである、請求項１－３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項39】

式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、

【化19】

式中、
Ｌ_１は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１はＣ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６であり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、
化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項40】

Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項３９に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項41】

Ｒ_１はＣ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される、請求項３９または４０に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項42】

Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される、請求項３９－４１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項43】

Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである、請求項３９－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項44】

Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである、請求項３９－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項45】

Ｒ_１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである、請求項３９－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項46】

Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である、請求項１１－４５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項47】

Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるピロリジニルであり、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である、請求項１１－４６のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項48】

Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１－４７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項49】

Ｒ_１３は水素である、請求項１－４７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項50】

【化20】

から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項51】

【化21】

から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項52】

請求項１－５１のいずれか１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項53】

患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１－５１のいずれか１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。

【請求項54】

前記疾患は、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される、請求項５３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１９年８月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８８４，５９３号の利益を主張するものであり、これはその全体において参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介性のシグナルを形質導入する、細胞内の非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。４つのＪＡＫファミリーメンバーは、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）であり、サイトカイン媒介性の効果の重要な構成要素であることが示されている。サイトカインシグナル伝達におけるＪＡＫの重要な機能は、自己免疫疾患と炎症性疾患を含む様々な疾患の潜在的な治療としてＪＡＫ阻害剤を意味づけてきた。

【発明の概要】

【0003】

１つの態様では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、

【0004】

【化1】

式中、

【0005】

【化2】

は、フェニルまたはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、

【0006】

【化3】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｌ_２は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_４は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１３は水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、およびオキソから選択され、
ｎは０、１、２、または３であり、ならびに、
ｐは０、１、２、または３である。

【0007】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0008】

【化4】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0009】

【化5】

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0010】

【化6】

は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される。

【0011】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物がある。

【0012】

【化7】

【0013】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0014】

【化8】

は、ピロリジン環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびオキソから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは０である。

【0015】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、

【0016】

【化9】

式中、

【0017】

【化10】

は、フェニルまたはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｌ_２は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６であり、
Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_４は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、ならびに、
ｎは０、１、２、または３である。

【0018】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0019】

【化11】

は、フェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0020】

【化12】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0021】

【化13】

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0022】

【化14】

は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0023】

【化15】

は、

【0024】

【化16】

から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0025】

【化17】

は、

【0026】

【化18】

である。

【0027】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｌ_２は結合である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１はＣ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。

【0028】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｒ_１１）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＮである。

【0029】

別の態様では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、

【0030】

【化19】

式中、
Ｌ_１は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１はＣ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６であり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。

【0031】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１はＣ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１はＣ_１－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。

【0032】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるピロリジニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。

【0033】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１３は水素である。

【0034】

別の態様では、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。

【0035】

別の態様では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含む方法があり、上記疾患は、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される。

【0036】

引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0037】

定義
本開示の文脈において、多くの用語が利用されるものとする。

【0038】

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この章の定義が優先される。本明細書で引用される特許、特許出願、公報、および公開されたヌクレオチド配列とアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋなどのデータベースで入手可能な配列）はすべて、参照により引用される。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、インターネット上の特定の情報は現れたり消えたりする場合があるが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。これらに対する言及は、そのような情報の利用可能性と公共上の広まりを裏付けるものである。

【0039】

前述の一般的な記載と以下の詳細な説明は、単に典型的かつ例示的なものであり、請求される主題を限定するものではないことが理解される。本出願では、単数形の使用は、特に明記されない限り、複数形を含む。本明細書と添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意されたい。本出願では、「または」の使用は、特に明記されない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態と同様、限定的なものではない。

【0040】

本明細書で使用される章の見出しは、構成上の目的のためにすぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるものではない。

【0041】

標準的な化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．” Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ ＰｒｅＳ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参考文献で見つけることができる。特に明記されない限り、従来の方法は、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、および薬理学である。

【0042】

特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、および医薬ならびに薬化学に関連して利用される専門語、およびそれらの検査法および技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調製、製剤化、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術と手順は、一般に従来の方法で、および、本明細書全体にわたって引用・議論される様々な一般的な文献と具体的な文献に記載されるように、行うことができる。

【0043】

本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、そのようなものは変更され得ることを理解されたい。さらに、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を制限することを意図していない。

【0044】

本明細書で用いられているように、Ｃ_１－Ｃ_ｘは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３．．．Ｃ_１－Ｃ_ｘを含んでいる。Ｃ_１－Ｃ_ｘは、それが指定する（任意の置換基以外）部分を構成する炭素原子数を指す。

【0045】

「アルキル」基とは、不飽和を含まない、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は１～６個の炭素原子を有し得る（本明細書でアルキルが現われる場合は常に、「１～６」などの数の範囲は所定の範囲中の各整数を指す。例えば、「１～６個の炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、いかなる数の範囲も指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」または同様の命名として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」は、アルキル鎖に１～６個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、およびヘキシルからなる群から選択される。アルキル基は置換型または非置換型であり得る。アルキル基は、構造によって、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アルキレン基）であり得る。

【0046】

「アルコキシ」は「－Ｏ－」アルキル」基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。

【0047】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルケニル基の非限定的な例は、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、および－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３を含む。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素を有し得る。アルケニル基は置換型または非置換型であり得る。アルケニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。

【0048】

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルキニル基の非限定的な例は、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、および－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を含んでいる。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素を有することができる。アルキニル基は置換型または非置換型であり得る。アルキニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。

【0049】

「アミノ」は－ＮＨ_２基を指す。

【0050】

「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」という用語は、－Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合する窒素と一体となって、任意選択で環状の環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は、－Ｎ（アルキル）_２基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。

【0051】

「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５、６、７、８、９、または９を超える原子から形成可能である。芳香族は任意選択で置換することができる。「芳香族」という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含んでいる。

【0052】

本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。アリール環は５、６、７、８、９、または９を超える炭素原子によって形成可能である。アリール基は任意選択で置換可能である。アリール基の例としては、限定されないが、フェニルおよびナフタレニルが挙げられる。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）であり得る。

【0053】

「カルボキシ」は－ＣＯ_２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分として類似した物理的および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオイソスターはカルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を含む化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオイソスターと交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および／または生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的なｐＨでイオン化することになる。カルボン酸バイオイソスターの例としては、限定されないが、以下を含む。

【0054】

【化20】

【0055】

「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されるか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環で縮合され得る（その場合、シクロアルキルは非芳香族環炭素原子を介して結合する）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の環状原子を有する基を含む。

【0056】

「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。

【0057】

「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基とは、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルはアリールまたはヘテロアリールで縮合され得る。ヘテロ脂環式という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。

【0058】

「ハロ」または代替的に「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

【0059】

「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じこともあれば異なることもある。ハロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３などが挙げられる。

【0060】

「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される、アルキル基とアルコキシ基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_３）_３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ（ＣＨ_３）_２などが挙げられる。

【0061】

「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれることもある。例としては、限定されないが、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３が挙げられる。加えて、最大で２つのヘテロ原子は、一例として、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３および－ＣＨ_２Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など、連続的であってもよい。ヘテロ原子の数以外に、「ヘテロアルキル」は１～６個の炭素原子を有することがある。

【0062】

「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。

【0063】

「結合」または「単結合」という用語は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間または２つの部分間の化学結合を指す。

【0064】

「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学物質と認識されることが多い。

【0065】

本明細書で使用されるように、単独で現れ、数の指定のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合された）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。

【0066】

「随意の」または「任意選択で」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載がその事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むことを意味する。

【0067】

「任意選択で置換される」または「置換される」という用語は、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および、一置換と二置換のアミノ基（例えば、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）_２）を含むアミノ、ならびにそれらの保護された誘導体から個々に独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、随意の置換基はＬ^ｓＲ^ｓであってもよく、ここで、Ｌ^ｓはそれぞれ独立して、結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－、または－（Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル）－から選択され、および、Ｒ^ｓはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成することがある保護基は、上のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどのソースで見られる。

【0068】

本明細書で使用されるように、「約」または「およそ」という用語は、与えられた値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、およびより好ましくは５％以内を意味する。

【0069】

「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、必要としている哺乳動物に投与されたときに、皮膚の老化に関連付けられる疾病を少なくとも部分的に改善するか、または少なくとも部分的に予防するのに有効である、ＪＡＫ阻害剤の量を指す。

【0070】

本明細書で使用されるように、「発現」という用語は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡへ転写され、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。

【0071】

「調節する」という用語は、標的分子に依存して、活性または発現の減少または増加のいずれかを包含する。

【0072】

「活性化因子」という用語は、本明細書において、分子種が局所的に投与される際に、分子種自体が受容体に結合するかどうか、または分子種の代謝産物が受容体に結合するかどうかに関わらず、示された受容体の活性化を結果としてもたらす任意の分子種を示すために使用される。したがって、活性化因子は、受容体のリガンドであり得るか、あるいは受容体のリガンドに代謝される活性化因子、すなわち、組織中で形成され、かつ実際のリガンドである代謝産物であり得る。

【0073】

「患者」または「哺乳動物」という用語は、ヒト、ヒトではない霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、または他の獣医学用あるいは実験用の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の一種における病状の重症度を低下させる治療が、哺乳動物の別の種に対する治療の効果を予測するものであることを認識している。

【0074】

「ソフトドラッグ（ｓｏｆｔ－ｄｒｕｇ）」は、本明細書で使用されるように、所望の標的組織において生物学的に活性であり、かつ、標的組織にその効果を及ぼした後に、生物学的標的に対して不活性な化合物へと代謝される、薬物および／または化学化合物を指す。いくつかの実施形態では、ソフトドラッグは体循環においていかなる標的生物学的活性も持たない。

【0075】

「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、すべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0076】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点でも好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。

【0077】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。

【0078】

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「改善する」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療上の利点および／または予防上の利点を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療上の利点」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療上の利点は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防上の利点について、組成物は、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または、たとえある疾患の診断がなされていなくても、その疾患の生理的な症状の１つ以上を報告している患者に投与される。

【0079】

ＪＡＫ阻害剤
サイトカインは、宿主防御や免疫調節に重要な役割を果たすとともに、自己免疫疾患の免疫病態の主要な担い手でもある。サイトカインのいくつかの主要なファミリーは、その構造に基づいて識別可能である。２つの主要なクラスは、いわゆるＩ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体である。Ｉ型受容体は、いくつかのインターロイキン（ＩＬ）、コロニー刺激因子、およびホルモン、例えば、エリスロポエチン、プロラクチン、ならびに成長ホルモンに結合する。ＩＩ型受容体は、インターフェロンやＩＬ－１０関連サイトカインに結合する。細胞内ドメインがキナーゼまたは他の酵素活性ドメインをコードする他の受容体とは対照的に、これらの受容体はそのような要素が欠けている。その代わりに、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体の細胞質ドメインは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫｓ）として知られている、特定のキナーゼファミリーのメンバーに結合する。サイトカイン受容体は、異なるＪＡＫと対になっており、サイトカイン結合時に活性化される。ＪＡＫはホスホトランスフェラーゼであるため、ＡＴＰからサイトカイン受容体などの様々な基質へのリン酸の転移を触媒する。この修飾により、ＤＮＡ結合タンパク質のシグナル伝達兼転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーを含む様々なシグナル伝達分子が動員される。ＳＴＡＴは別の重要なＪＡＫ基質である。ＳＴＡＴのリン酸化は、ＳＴＡＴの核内蓄積と遺伝子発現の制御を促進する。加えて、ノックアウトマウスを用いた研究は、他の経路ではなく、Ｉ型／ＩＩ型サイトカインによるＪＡＫシグナル伝達の重要かつ特異的な役割を裏付けている。サイトカインシグナル伝達におけるＪＡＫの重要な機能は、ＪＡＫ阻害剤の治療可能性を示唆するものである。

【0080】

本明細書に記載される式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物は、ＪＡＫ阻害剤である。本明細書に記載される式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、および、これらの化合物を含む組成物は、炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に役立つ。

【0081】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され：

【0082】

【化21】

式中、

【0083】

【化22】

は、フェニルまたはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、

【0084】

【化23】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｌ_２は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_４は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１３は水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、およびオキソから選択され、
ｎは０、１、２、または３であり、ならびに、
ｐは０、１、２、または３である、
化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【0085】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｒ_１１）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＮである。

【0086】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0087】

【化24】

は、フェニルである。

【0088】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0089】

【化25】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0090】

【化26】

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0091】

【化27】

は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である。

【0092】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0093】

【化28】

は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびアジリジニルから選択された選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0094】

【化29】

は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0095】

【化30】

は、ピロリジニル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0096】

【化31】

は、ピペリジニル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0097】

【化32】

は、ピペラジニル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0098】

【化33】

は、モルホリニル環である。

【0099】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびオキソから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは０である。

【0100】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0101】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。

【0102】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は結合である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

【0103】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は水素である。

【0104】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは０である。

【0105】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、および、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、および、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、および、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ_３はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ_３はハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ_３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0106】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0107】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１２は－ＣＨ_３である。

【0108】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の構造を有する、式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、

【0109】

【化34】

式中、

【0110】

【化35】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｌ_２は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_４は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１３は水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、およびオキソから選択され、ならびに、
ｐは０、１、２、または３である、
化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【0111】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｒ_１１）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｘは－Ｃ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＮである。

【0112】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0113】

【化36】

は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびアジリジニルから選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0114】

【化37】

は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0115】

【化38】

は、ピロリジニル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0116】

【化39】

は、ピペリジニル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0117】

【化40】

は、ピペラジニル環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0118】

【化41】

は、モルホリニル環である。

【0119】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびオキソから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは０である。

【0120】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0121】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。

【0122】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は結合である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

【0123】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は水素である。

【0124】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0125】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１２は－ＣＨ_３である。

【0126】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され：

【0127】

【化42】

式中、

【0128】

【化43】

は、フェニルまたはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｌ_２は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６であり、
Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_４は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、および、
ｎは０、１、２、または３である。

【0129】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｒ_１１）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ＸはＮである。

【0130】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0131】

【化44】

は、フェニルである。

【0132】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0133】

【化45】

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0134】

【化46】

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0135】

【化47】

は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0136】

【化48】

は、

【0137】

【化49】

から選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0138】

【化50】

は、

【0139】

【化51】

である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0140】

【化52】

は、

【0141】

【化53】

である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、

【0142】

【化54】

は、

【0143】

【化55】

である。

【0144】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0145】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。

【0146】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は結合である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

【0147】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され：ここで、Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６であり、ならびに、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択され、ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換され、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるピロリジニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるピペリジニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるモルホリニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるピペラジニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるテトラヒドロフラニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。

【0148】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は水素である。

【0149】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは０である。

【0150】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、および、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、および、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、および、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、および、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ_３はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ_３はハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ_３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0151】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0152】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１２は－ＣＨ_３である。

【0153】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、

【0154】

【化56】

式中、
Ｌ_１は結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１はＣ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６であり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。

【0155】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は結合である。

【0156】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_１－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は１個、２個、または３個のＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。

【0157】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

【0158】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６であり、ならびに、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択され、ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換され、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるピロリジニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるピペリジニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるモルホリニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるピペラジニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３から選択された２個の基で置換されるテトラヒドロフラニルであり、ここで、１個の基はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、１個の基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１３である。

【0159】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１３は水素である。

【0160】

いくつかの実施形態において、以下から選択される化合物、

【0161】

【化57】

あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が提供される。

【0162】

いくつかの実施形態において、以下から選択される化合物、

【0163】

【化58】

あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が提供される。

【0164】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイにおいて約５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイにおいて、約１０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約２５０ｎＭ以下、または約５００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ１を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ３を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３よりもＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ３とＴＹＫ２よりもＪＡＫ１とＪＡＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ２とＴＹＫ２よりもＪＡＫ１とＪＡＫ３を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ２とＪＡＫ３よりもＪＡＫ１とＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１とＴＹＫ２よりもＪＡＫ２とＪＡＫ３を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１とＪＡＫ３よりもＪＡＫ２とＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１とＪＡＫ２よりもＪＡＫ３とＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＴＹＫ２よりもＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１よりもＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を選択的に阻害する。

【0165】

様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択可能である。

【0166】

いくつかの実施形態では、治療剤（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、上述の化合物は、本明細書に記載される任意の方法または組成物に適している。本明細書に開示される化合物のさらなる形態異性体

【0167】

さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の工程、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオイソマー化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマーを分離して、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。

【0168】

標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは本明細書で列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に取り替えられるという事実がある。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例はそれぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈと^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム標識した（すなわち、^３Ｈ）と炭素－１４（すなわち、^１４Ｃ）の同位体は、調製と検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素（つまり、^２Ｈ）などの重同位体による置換によって、代謝の安定性の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少がもたらされる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。

【0169】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。

【0170】

薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。

【0171】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離と精製中に、あるいは、遊離形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、こうして形成された塩を単離させることによって、インサイツで調製される。

【0172】

溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態では、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法がある。本明細書にはさらに、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法が記載される。

【0173】

溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

【0174】

化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学の文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、あるいはこれらの組み合わせによって達成される。加えて、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は変わることもある。

【0175】

他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は合成されるか、または、限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの民間のソースから得られる。

【0176】

さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術や材料、および、例えば、以下の文献に記載されるような当技術分野で認識されている技術や材料を用いて合成される（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）， Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１），およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９））（これらの文献はすべて、本開示のための引用によって組み込まれる）。本明細書で開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来することもあり、反応は、本明細書で提供されるような式で見られる様々な部分を導入するために、適切な試薬と条件を用いて修飾され得る。案内役として以下の合成方法が利用されてもよい。

【0177】

保護基の使用
記載された反応では、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基）が反応中において望ましくない形で関与することを回避するために、これらが最終生成物中で望まれる場合には、これらを保護することが必要なこともある。保護基は、反応部分の一部またはすべてを遮断するために、および、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために、使用される。各保護基が異なる手段によって除去可能であることが好ましい。まったく異なる反応条件下で切断される保護基は、差次的な除去の要件を満たす。

【0178】

保護基は酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、および／または酸化条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、Ｃｂｚ基（水素化分解によって除去可能）とＦｍｏｃ基（塩基に不安定）で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシとヒドロキシの反応的な部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸とヒドロキシの反応部分は、ｔ－ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基で、または酸と塩基の両方で安定しているが加水分解では除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下において、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。

【0179】

カルボン酸とヒドロキシの反応部分もベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基でブロックされることもあるが、酸との水素結合が可能なアミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。カルボン酸の反応部分は、アルキルエステルへの転換を含む、本明細書で例証されるような単純エステル化合物への転換によって保護され得るか、あるいは、２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされ得るが、共存しているアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされ得る。

【0180】

アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定しており、後に金属またはπ－酸触媒によって除去され得るからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ－ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸塩アミン保護基の存在下で、Ｐｄ^０－触媒反応で脱保護可能である。しかし、保護基の別の形態は化合物または中間物が結合し得る樹脂である。残留物が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされるため、反応することができない。いったん樹脂から解放されると、官能基は反応に利用可能である。

【0181】

典型的に、ブロッキング基／保護基は以下から選択され得る：

【0182】

【化59】

【0183】

他の保護基、および、保護基の生成とその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、および、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、当該文献は開示のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0184】

治療方法と予防方法
いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチである。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、乾癬である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、狼瘡である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、腸管腸疾患である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、クローン病である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、白斑である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、アトピー性皮膚炎である。

【0185】

医薬組成物と投与方法
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、疾患、障害、または疾病を処置または予防するために、投与に適切な生物学的に適合した形態で対象に投与される。本明細書に記載されるようなＪＡＫ阻害剤の投与は、治療上有効な量のＪＡＫ阻害剤を単独で含むか、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせた、任意の薬理学的形態であり得る。

【0186】

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択された投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切なまたは許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。

【0187】

したがって、本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、かつ、組成物のレシピエント（すなわち、対象）に有害ではない場合に、許容可能であるか、または適切である。

【0188】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。

【0189】

別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、または（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物が提供される。

【0190】

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる汚染中間物または副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満または約１％未満または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。

【0191】

これらの製剤は、経口、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、またはエアロゾルの投与に適した製剤を含む。

【0192】

典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用され、これは、外部、腸内、または非経口の用途に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物における、活性な成分として開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成される。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。

【0193】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、皮膚の疾患、障害、または疾病を処置または予防するために、局所投与に適切な生物学的に適合した形態で対象に投与される。「局所投与に適切な生物学的に適合した形態」とは、あらゆる毒性作用が阻害剤の治療効果に勝るような、投与されるＪＡＫ阻害剤の形態を意味する。本明細書に記載されるようなＪＡＫ阻害剤の投与は、治療上有効な量のＪＡＫ阻害剤を単独で含むか、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせた、任意の薬理学的形態であり得る。

【0194】

ＪＡＫ阻害剤の局所投与は、エアロゾル、半固体医薬組成物、粉末、または溶液の形態で提示され得る。「半固体組成物」という用語は、軟膏、クリーム、軟膏剤、ゼリー、または皮膚への適用に適した実質的に同様の一貫性を有する他の医薬組成物を意味する。半固体組成物の例は、Ｃｈａｐｔｅｒ １７ ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｋａｎｉｇ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ （１９７０） ａｎｄ ｉｎ Ｃｈａｐｔｅｒ ６７ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９７５） ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙで示されている。

【0195】

皮膚または皮膚パッチは、本明細書に記載される治療用組成物または医薬組成物を経皮的に送達するための別の方法である。パッチは、化合物の吸収を増加させるために、ＤＭＳＯなどの吸収促進剤を提供することができる。パッチは、皮膚への薬物送達の速度を制御するものを含むことができる。パッチは、リザーバーシステムまたはモノリシックシステムをそれぞれ含む様々な投与システムを提供することができる。リザーバー設計は、例えば、４つの層：皮膚に直接接触する粘着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバー、および耐水性バッキングを有していてもよい。このような設計は、指定された時間にわたって均一な量の薬物を送達するため、送達速度は異なるタイプの皮膚の飽和限界よりも小さくなければならない。例えば、モノリシック設計は通常、３層のみ、つまり、粘着層、化合物を含むポリマーマトリックス、および耐水性バッキングである。この設計は、飽和量の薬物を皮膚にもたらす。この設計により、送達は皮膚によって制御される。パッチ内の薬物量が飽和レベル以下まで減少すると、送達速度は低下する。

【0196】

１つの実施形態では、局所用組成物は、例えば、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドに基づくヒドロゲルの形態をとってもよく、軟膏として、例えば、標準軟膏ＤＡＢ８（５０％ＰＥＧ ３００、５０％ＰＥＧ １５００）のように担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有するものであってもよく、あるいは、エマルジョンとして、特に油中水型または水中油型に基づくマイクロエマルジョンとして、任意選択でリポソームを添加したものであってもよい。適切な浸透促進剤（添加剤（ｅｎｔｒａｉｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ））としては、スルホキシド誘導体、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル－ＭＳＯ）、および、トランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）またはシクロデキストリン；ならびに、ピロリドン、例えば、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸、または生分解性のＮ－（２－ヒドロキシエチル）－２－ピロリドン、およびその脂肪酸エステル；尿素誘導体、例えば、ドデシルウレア、１，３－ジドデシルウレア、および１，３－ジフェニルウレア；ならびに、テルペン、例えば、Ｄ－リモネン、メントン、ａ－テルピノール、カルボル、リモネンオキシド、または１，８－シネオールが挙げられる。

【0197】

軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、賦形剤、例えば、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸およびタルク、またはそれらの混合を含有することができる。粉末および噴霧剤は、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。ナノ結晶抗菌金属の溶液は、エアロゾル医薬品の製造に日常的に使用される既知の手段のいずれかによって、エアロゾルまたは噴霧剤に変換することができる。一般に、このような方法は、溶液の容器を、通常は不活性キャリアガスで加圧するか、または加圧するための手段を提供することと、加圧ガスを小さなオリフィスに通過させることを含む。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）と、ブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換の炭化水素といった従来の噴射剤を含むことができる。

【0198】

担体は、製剤のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、無菌性、安定性、溶解速度、または臭気を変更または維持するための他の薬学的に許容可能な賦形剤も含有することができる。抗皮膚老化組成物も、抗酸化剤、サンスクリーン、天然レチノイド（例えば、レチノール）、および皮膚治療用組成物に一般的に見られる他の添加剤をさらに含むことができる。

【0199】

錠剤などの固形組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、開示された化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固形の予備製剤組成物を形成するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させる。こうした予備製剤組成物を均質と呼ぶときには、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物全体に等しく分散していることを意味する。

【0200】

経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混ぜられる：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの、充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセリンなどの保水剤、（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液緩染剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収性物質、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤、ならびに、（１０）着色料。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、実施形態によっては、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様に、ラクトースまたは乳糖としてこうした賦形剤を使用する、柔らかくまたは固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用される。

【0201】

いくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮または成形によって、任意選択で１つ以上の副成分を含んで作られる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、適切な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を成型することによって作られる。いくつかの実施形態では、錠剤、および、他の固形剤形、例えば、ドラジェ、カプセル、丸剤、ならびに顆粒は、腸溶コーティングや他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いてスコア化または調製される。

【0202】

吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および、粉末を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、実施形態によっては、液体の剤形は、不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚、オリーブ、カスター、および胡麻の油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物を含む。

【0203】

いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物としての懸濁化剤を含む。

【0204】

いくつかの実施形態では、粉末および噴霧剤は、対象組成物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこうした物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧剤はさらにクロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）と、ブタンやプロパンなどの揮発性の非置換の炭化水素といった従来の噴射剤を含む。

【0205】

本明細書に開示される組成物と化合物は、エアロゾルによって選択的に投与される。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形粒子を調製することにより達成される。いくつかの実施形態では、非水性の（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、音波噴霧器が使用される。なぜなら、音波噴霧器は、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす剪断（ｓｈｅａｒ）への薬剤の曝露を最小限に抑えるからである。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体と安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作られる。担体と安定化剤は特定の対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、無害のタンパク質、例えば、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含んでいる。エアロゾルは一般に等張液から調製される。

【0206】

非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の粉末と組み合わせた対象組成物を含み、実施形態によっては、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を対象となるレシピエントの血液と等張にする溶質、あるいは懸濁化剤または増粘剤を含む。

【0207】

医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルを含む。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。

【0208】

本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者の（例えば、ヒトの）状態、すなわち、疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢、および他の因子に依存して異なる。

【0209】

医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般的に、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的な利益（例えば、向上した臨床結果、例えば、頻繁な完全寛解または部分的な寛解、あるいは長い疾患のない期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の緩和など）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適な用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。

【0210】

経口用量は典型的には１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇまでの範囲である。

【0211】

用量の投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメーターおよび使用される投与経路に依存して繰り返され得る。

【0212】

投与を容易にするために、および、用量を均一にするために、投与単位剤形で組成物を製剤化することは特に利点がある。本明細書で使用されるような投与単位剤形は、処置される哺乳動物対象用の単位投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別の単位を指し、単位はそれぞれ、必要とされる医薬担体に関連する望ましい治療効果をもたらすように計算された、あらかじめ決められた量の活性化合物を含有している。投与単位剤形に関する仕様は、（ａ）ＪＡＫ阻害剤の固有の特性および達成される特定の治療効果、ならびに、（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術における固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。具体的な用量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積、または占められる身体空間の体積に従って、当業者によって容易に計算され得る。用量はさらに、選択される特定の投与経路に依存して計算される。処置のための適切な用量を判定するのに必要とされる計算のさらなる改善が、当業者によって慣例的に行われる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製において本明細書に開示されたＪＡＫ阻害剤の活性を考慮して当業者によって不要な実験を行うことなく行なわれ得る。正確な用量は、標準的な用量反応試験とともに判定される。実際に投与される組成物の量が、処置される疾病、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、ならびに選択された投与経路を含む、関連する環境を考慮して、実務者によって判定されることが理解されよう。

【0213】

そのようなＪＡＫ阻害剤の毒性および治療効率は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％で治療上有効な用量）の判定のために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的処置によって判定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これはＬＤ_５０／ＥＤ_５０の比率として表され得る。高い治療指数を示すＪＡＫ阻害剤が好ましい。毒性の副作用を示すＪＡＫ阻害剤を使用してもよいが、非感染細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それによって、副作用を低減するために、上記の阻害剤を罹患組織の部位に対して標的とする送達システムを設計することに注意が払われなければならない。

【0214】

細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量範囲での製剤化に使用され得る。そのようなＪＡＫ阻害剤の用量は、毒性がほとんどないかまたはまったくないＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。用量は、使用された剤形と利用された投与経路に依存してこの範囲内で変動することがある。本明細書に記載される方法に使用されるＪＡＫ阻害剤に関して、治療上有効な用量は、最初に細胞培養アッセイから予測され得る。細胞培養において判定されたＩＣ_５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を達成するＪＡＫ阻害剤の濃度）を含む血中血漿濃度の範囲を達成するための用量が、動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に判定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。

【実施例】

【0215】

以下の実施例は、例示目的のために提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を限定するようには意図されていない。これらの実施例におけるおよび本明細書の全体にわたる引用文献はすべて、それによって提供されるすべての法的目的のための引用によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成されてもよく、または、限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商用源から得られ得る。

【0216】

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７ ７２（１）：２３Ａ－２４Ａに定義されるような標準的な略語と頭字語が本明細書で使用される。本明細書で使用される他の略語と頭字語は以下の通りである：

【0217】

【表1】

【0218】

一般的な合成スキーム：

【0219】

【化60】

【0220】

基本手順
ＤＭＦ中の２（１．０当量）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５当量）を添加した。混合物をＮ_２下で５分間、室温にて撹拌した。その後、１（１．５当量）を反応混合物に添加した。生じた混合物を５０℃～９０℃で加熱することで、３を得た。

【0221】

３（１．０当量）と４（ＨＣｌ塩、１．４当量）を、乾燥したＥｔＯＨ中で組み合わせた。混合物を２０時間～４８時間、封管にて１２０℃で加熱することで、５を得た。

【0222】

実施例Ａ：中間体１の合成

【0223】

【化61】

【0224】

アルコールをＤＣＭとピリジン（５当量）に溶かした。その溶液に、ＭｓＣｌ（１．５当量）またはＴｓＣｌ（１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を２時間、室温で撹拌することで、１を得た。

【0225】

実施例Ｂ：中間体４－ａ、４－ｂ、４－ｃ、４－ｄ、４－ｅの合成

【0226】

【化62】

【0227】

４－ａの合成
乾燥したＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ニトロピラゾール（１．１３ｇ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．１３ｇ、２．５当量）を添加した。混合物をＮ_２下で３０分間、室温で撹拌し、その後、ブロモ酢酸（２ｇ、１．２当量）を反応に添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬのヘキサンで希釈した。無機物を濾過によって除去した。濾液を３×３０ｍＬの水とブラインで洗浄した。粗製物をＩＳＣＯシリカゲル上で精製することで、白色固形物として６（１．６５ｇ、収率８３％）を得た。

【0228】

酢酸エチル（４０ｍＬ）中の中間体６（１．６５ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％パラジウム炭素、１６５ｍｇ）を添加した。混合物を２時間、３０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾過によって除去した。酢酸エチル溶液に、エーテル（１０ｍＬ）中の２Ｎ ＨＣｌを添加し、５分間室温で撹拌した。真空内で溶媒を除去することで、ＨＣｌ塩（１．５ｇ）として４－ａを得た。

【0229】

４－ｃ、４－ｄ、および４－ｅを、４－ａについて記載されたのと同様の手法で調製した。

【0230】

中間体４－ｂの合成
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４８ｇ、１．０当量）を、Ｎ_２下にて０℃の乾燥したＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－アミノピラゾール（１．０ｇ、１．０当量）の溶液を、０℃で滴下した。混合物を３０分間０℃で撹拌した。ブロモ酢酸（２．０ｇ、１．０当量）を滴下した。生じた混合物を１時間０℃で撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空内で濃縮することで油を得て、これをＩＳＣＯシリカゲルカラム上で直接精製することで、７（０．２８ｇ）を得た。７をエーテル中の２Ｎ ＨＣｌで処理することで、ＨＣｌ塩として４－ｂを得た。

【0231】

実施例１：エチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（４－（（７－（（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトキシ）－１－メチルピロリジン－２－カルボキシレート（１３３）の合成

【0232】

【化63】

【0233】

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４，４－ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ）とトリエチルアミン（８．８ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－（－）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（９）（７ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のイソバレロイルクロリド（Ｉｓｏｖａｌｅｒｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をあらかじめ調製した混合物に添加し、０℃に冷却して、内部温度を１０℃未満で維持した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して、相を分離させた。有機相を飽和したＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ＨＣｌ（２Ｎ、３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固することで、黄色油として化合物１０（９．５ｇ）を得た。

【0234】

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下にて－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１．５時間で撹拌し、その後、ヨードエタン（３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を２時間－７８℃で撹拌し、その後、－５℃に到達させて、４時間撹拌した。混合物を一晩室温に暖めた。反応を、飽和したＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を氷のように冷たいＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）、飽和したＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）、およびブラインで連続的に洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗製混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油として化合物１１（０．７５ｇ）を得た。

【0235】

０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物１１（０．８７ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を、～３０％のＨ_２Ｏ_２水溶液（２ｍＬ）で処理し、その後、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．２４ｇ，６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温に温め、５時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、２Ｍ Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを減圧下で除去した。水性残渣を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２～１３に塩基化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５×２０ｍＬ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ－１に酸性化した。生成物を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、無色油として化合物１２（０．２７ｇ）を得た。

【0236】

化合物１２（２６５ｍｇ，１．０当量）を乾燥したＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、Ｎ_２下にて氷水浴で冷却した。その溶液にＴＨＦ中のＬＡＨ １Ｍ（６．１ｍＬ，３．０ｍＬ）を５分かけて滴下した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を０℃で２Ｎ ＨＣｌでクエンチし（ｐＨ～１）、その後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させることで、化合物１３（２３２ｍｇ、収率９８％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。

【0237】

０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１３（２３０ｍｇ，１．０当量）およびＤＩＥＡ（７７０ｍｇ，３．０当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．５当量）を添加した。生じた混合物を２時間、室温で撹拌した。反応液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、水、および飽和したＮａＨＣＯ_３で洗浄した。粗製混合物をＩＳＣＯシリカゲルカラムで精製することで、透明な油として化合物１４（２７６ｍｇ、収率７２％）を得た。

【0238】

化合物１４（２７６ｍｇ，１．０当量）、２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２１８ｍｇ，１．０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１１５６ｍｇ，２．５当量）を、乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中で組み合わせた。混合物を１５時間、Ｎ_２下にて５０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラムで精製し、透明な油として化合物１５（２８０ｍｇ、収率７８％）を得た。

【0239】

化合物１５（５００ｍｇｓ，１．０当量）およびエチル２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート塩酸塩（４－ａ）（６５０ｍｇ，１．５当量）をｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中で組み合わせた。生じた混合物を２０時間、密封管中で１２５℃で加熱した。溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、飽和したＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。粗製混合物をＩＳＣＯシリカゲルカラムで精製することで、化合物１６（４８０ｍｇ，収率６１％）を得た。

【0240】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１６（４００ｍｇ，１．０当量）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。生じた混合物を２時間５０℃で加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌを添加することによってｐＨを～５に調整した。沈殿した固形物を濾過により集め、ＤＩ水（２×５ｍＬ）で洗浄した。固形物を高真空で乾燥させることで、化合物１７（２８８ｍｇ、収率８０％）を得た。

【0241】

化合物１８（５ｇ）を絶対ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、０℃で５分間、ＨＣｌガスをバブリングした。生じた混合物を１８時間、６５℃にて密閉圧力ボトル中で加熱した。溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と氷水（２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を０℃で攪拌し、飽和したＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することで、ｐＨを８まで調整した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空内で濃縮することで、１９（３．０ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。

【0242】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物１７（２．０ｇ，１．０当量）の懸濁溶液に、ＤＩＥＡ（２．２ｇ，３．０当量）を添加した。混合物を５分間、室温で撹拌することで、透明な溶液を形成し、その後、氷水浴で冷却した。ＥＤＣＩ（１．９４ｇ，１．８当量）、ＨＯＢＴ（１．３６ｇ，１．８当量）、および化合物１９（１．７５ｇ，１．８当量）をＮ_２下にて反応混合物に添加した。生じた混合物を１５時間、室温で攪拌した。反応物を酢酸エチル（８０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。粗製混合物をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム）上で精製することで、エチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（４－（（７－（（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトキシ）－１－メチルピロリジン－２－カルボキシレート（１３３）（２．２５ｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ： ５１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0243】

化合物１２９－１３２、１３４、および１３５を、前述の実施例に記載されるような同様の手順によって調製した。

【0244】

【表2】

【0245】

実施例２：ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイ

【0246】

ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの試験化合物ストックまたは１ｍＭの対照化合物ストック（トホシチニブ、ルキソリチニブ、またはスタウロスポリン）をＤＭＳＯ中で０．４ｍＭに希釈した。その後、ＤＭＳＯで３倍系列希釈を行い、１０種類の化合物濃度を生成した。アッセイは、３８４ウェル白色プレートで行った。０．５ｕＬの異なる濃度の４０×化合物ＤＭＳＯ溶液を、反応バッファー（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１ｍＭＤＴＴ、ｐＨ７．５）中で調製した１０ｕＬの２×酵素と混合した。その後、反応バッファーで調製した１０ｕＬの２×基質混合物を添加して、反応を開始させた。ショートスピンを行って、すべての溶液をプレートの底に沈殿させた。反応混合物中の試験化合物の最終濃度は、１００００ｎＭ、３３３３ｎＭ、１１１１ｎＭ、３７０ｎＭ、１２３ｎＭ、４１．２ｎＭ、１３．７ｎＭ、４．５７ｎＭ、１．５２ｎＭ、および０．５１ｎＭであった。対照化合物の濃度は１０倍以下であった。酵素反応を１～２時間、２５℃で行った。１０ｕＬのＫｉｎａｓｅ Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔｓを加えて反応を停止させ、発光シグナルを発生させ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いてこれを測定した。発光シグナルはキナーゼ活性と反比例した。酵素を含まない反応混合物を陰性対照とした。いかなる化合物も含まない混合物を陽性対照とした。酵素と基質との間の最終濃度およびインキュベーション時間を以下の表に示す。

【0247】

【表3】

【0248】

ＩＣ_５０値を以下の表に示す。

【0249】

【表4】

【0250】

実施例３：ＪＡＫ１／ＪＡＫ３：ＰＢＭＣアッセイにおけるＩＬ－２刺激ＳＴＡＴ５リン酸化

【0251】

ヒトＰＢＭＣ：（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）
説明書通りに解凍する。凍結したＰＢＭＣを３７℃の水浴で解凍する。細胞懸濁液をあらかじめ温めておいた９ｍＬの完全培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｌ－Ｇｌｕ＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）に移す。４００×ｇで５分間、遠心分離して、１０ｍＬの完全培地で細胞を洗浄する。ペレットを再懸濁して、３×１０^６細胞／ｍＬの細胞数にする。

【0252】

化合物とサイトカインの処理
実験プレートのレイアウトに基づき、８０ｕＬ／ウェルの９６－ディープウェルに細胞を播種する。対照（未刺激）を除くすべてのウェルに、異なる濃度の化合物（１０倍濃度）を１０μＬ添加し、２００ｕＬのマルチチャンネルピペットで混合する。対照中の同じ％ＤＭＳＯを含む完全なＲＰＭＩ培地を１０ｕＬ添加する。化合物の希釈と希釈範囲については、添付物を参照してください。５％ＣＯ_２インキュベーターで３７℃、１時間インキュベートする。未刺激および未染色の対照を除く各ウェルに、（１０倍濃度の）ＩＬ－２（最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）１０μＬを添加し、３７℃の水浴で２０分間さらにインキュベートする。

【0253】

固定
あらかじめ温めておいた１×Ｆｉｘ／Ｌｙｓｅ溶液（添付物）９００μＬを添加し、１０００μＬのマルチチャンネルピペットを用いてそれを適切に混合する。さらに、３７℃の水浴で１０分間インキュベートする。８００×ｇで５分間遠心分離し、９００μＬの上清を除去し、１０００μＬの新しく調製した洗浄バッファーまたは１×ＰＢＳを添加する。８００×ｇで５分間遠心分離し、９００μＬの上清を除去し、残りのバッファーにペレットを再懸濁させる。

【0254】

透過処理
ペレットを軽く叩いて崩し、１０００μＬの氷のように冷たいＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩを加え、さらに氷上で３０分間インキュベートする。８００×ｇで５分間遠心分離する。１０００μＬのＢＤ Ｓｔａｉｎバッファーでさらに２回洗浄し、最後の洗浄後に１００ｕＬのバッファーを除いて上清を除去する。

【0255】

抗体処理
ペレットを軽く叩いて崩し、１００ｕＬの染色バッファーと５μＬのｐＳＴＡＴ５＿Ａｌｅｘ４８８（ｐＹ７０１）をすべての適切なウェルに添加し、２００μＬのマルチチャンネルピペットを用いて適切に混合する。プレートを４０℃で一晩インキュベートする。９００μＬのＢＤ染色バッファーを添加し、８００×ｇで５分間遠心分離する。１０００μＬのバッファーでさらに１回洗浄する。最後にペレットを３００μＬのＢＤ染色バッファーに再懸濁する。９６ウェルＶ底プレートに細胞を移し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｙｔｏｆｌｅｘで細胞を取得する。フローサイトメーターで細胞を取得する。閾値を２５０に設定する。少なくとも８，０００～１０，０００個の細胞を取得する。

【0256】

添付物：
試薬の調製
ＲＰＭＩ１６４０完全培地：ＲＰＭＩ １６４０培地＋１０％ＦＢＳ。

【0257】

サイトカイン希釈：１）１００ｕｇ／ｍＬでのＩＬ－２ストック。５ｕＬのストックを９９５ｕＬのｃＲＰＭＩに添加することによって、０．５ｕｇ／ｍＬの希釈液を調製する。使用するまでそれを氷上で保存する。

【0258】

Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘバッファー調製：５×Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘバッファーを、ＭＱ水を使用して１×に希釈し、使用するまで３７℃に保存する。

【0259】

ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ｐｅｒｍ ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ：氷上／冷蔵庫で保管する。

【0260】

化合物の希釈

【0261】

【表5】

【0262】

実施例４：溶解全血における共刺激アッセイ；ＪＡＫ２：ＧＭ－ＣＳＦ刺激によるＳＴＡＴ５リン酸化、およびＪＡＫ１／ＴＹＫ２刺激によるＳＴＡＴ１リン酸化のアッセイ

【0263】

ａｂｃａｍのＲＢＣ溶解バッファーを用いたヒト血液の溶解
ＲＢＣ溶解バッファーを蒸留水中で１×に希釈する。２ｍＬの血液を３８ｍＬの１×ＲＢＣ－溶解バッファーに添加する。暗所で室温にて１５分間インキュベートする。５分間、３００ｇでスピンさせて、ペレットを回収する。必要に応じて再溶解する。ペレットを５ｍＬのｃＲＰＭＩに再懸濁する。

【0264】

化合物とサイトカインの処理
溶解したヒト血液８０μＬを９６ディープウェルプレートのプレートにアリコートする。対照（未染色および未刺激）を除くすべてのウェルに、異なる濃度の化合物（１０倍濃度）１０μＬを添加し、１００ｕＬのマルチチャンネルの助けを借りて混合する。対照にＲＰＭＩ培地１０ｕＬを添加する。化合物の希釈と希釈範囲については、添付物を参照してください。水浴バスまたはＣＯ_２インキュベーターで１時間、３７℃でインキュベートする。未刺激および未染色の対照を除く各ウェルに（１０×濃度の）サイトカインミックス（ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＦＮａ）（最終濃度：１０ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦおよび１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮａ）１０μｌを添加し、さらに３７℃の水浴で２０分間インキュベートする。

【0265】

ＲＢＣの溶解および固定
あらかじめ温めておいた１×Ｆｉｘ／Ｌｙｓｅ溶液（添付物）９００μＬを添加し、１０００μＬマルチチャンネルを使用して適切に混合し、さらに３７℃の水浴で１０分間インキュベートする（添加時間も含む）。４０℃にて５分間、８００×ｇで遠心分離する。上清９００ｕＬを除去し、９００μＬの１×ＰＢＳを添加する。４０℃にて５分間、８００×ｇで遠心分離し、９００μＬの上清を除去する。９００μＬのＰＢＳでさらに１回洗浄し（任意選択で）、ペレットを１００ｕＬのＰＢＳに再懸濁する。

【0266】

透過処理
ペレットを軽く叩いて崩し、１０００μＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩに再懸濁し、氷上で３０分間プレートをインキュベートする。４０℃にて５分間、８００×ｇでプレートを遠心分離する。ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒ１０００μＬでさらに２回洗浄する。

【0267】

抗体処理
ペレットを軽く叩いて崩す。ペレットを１００ｕＬのＳｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒに再懸濁し、未染色の対照を除くすべてのウェルに、５μＬのｐＳＴＡＴ５＿ＡＦ４８８ Ａｂと５ｕＬのｐＳＴＡＴ１＿ＰＥを添加し、２００μｌマルチチャンネルを使用して適切に混合し、４０℃で一晩インキュベートする。９００μＬの洗浄バッファーを加え、４０℃にて３分間、１８００ｒｐｍで遠心分離する。ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒ１０００μＬでさらに１回洗浄する。最後にペレットを３００μＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒに再懸濁する。９６ウェルＶ底プレートに細胞を移し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔＥｘｐｅｒｔで細胞を取得する。フローサイトメーターで細胞を取得する：閾値を２５０にして、細胞濃度は１００～５００細胞／μＬを超えてはならない。少なくとも５，０００～１０，０００個の細胞を取得する。

【0268】

添付物
試薬の調製
ＲＰＭＩ１６４０完全培地：ＲＰＭＩ１６４０培地＋１０％ＦＢＳ。

【0269】

サイトカイン希釈：１）１００ｕｇ／ｍＬでのＧＭ－ＣＳＦストック。２ｕＬのストックを１９８ｕＬのｃＲＰＭＩに添加することによって、１ｕｇ／ｍＬの中間希釈液を調製する。さらに、ｃＲＰＭＩ９００ｕＬに中間ストック１００ｕＬを添加することによって、１００ｎｇ／ｍＬに希釈する。２）２００ｕｇ／ｍＬのＩＦＮａストック。５μＬのストックを上記のように１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦワーキングストック１０００μＬに添加することによって、ＩＦＮａストックを１：２００に希釈して、１０００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮａと１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ（１０×）の組み合わせたワーキングストックを得る。使用するまでそれを氷上で保存する。

【0270】

Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘバッファー調製：５×Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘバッファーを、ＭＱ水を使用して１×に希釈し、使用するまで３７℃に保存する。

【0271】

ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ｐｅｒｍ ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ：氷上／冷蔵庫で保管する。

【0272】

化合物の希釈

【0273】

【表6】

【0274】

本明細書に記載される実施例と実施形態は、例証目的のためのものに過ぎず、実施形態によっては、様々な修飾または変更は本開示と添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

【国際調査報告】