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特表2022-544284１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボキシレート及びそれからの４－アミノキノリン化合物の調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-17
(54)【発明の名称】１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボキシレート及びそれからの４－アミノキノリン化合物の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 215/48 20060101AFI20221007BHJP
【ＦＩ】
C07D215/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022508808
(86)(22)【出願日】2020-08-12
(85)【翻訳文提出日】2022-04-07
(86)【国際出願番号】 US2020046038
(87)【国際公開番号】W WO2021030511
(87)【国際公開日】2021-02-18
(31)【優先権主張番号】16/537,936
(32)【優先日】2019-08-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521094942
【氏名又は名称】ロホクラ・リサーチ・コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】クラウスツキー，セルギー
(72)【発明者】
【氏名】トウィーディ，スコット
(72)【発明者】
【氏名】ラマムアシー，グルサンカー
(57)【要約】
アルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルの調製方法を本明細書に説明する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルを調製する方法であって、以下の連続するステップ、すなわち、（ｉ） メタンスルホン酸中に約７～約１０ｗｔ％のＰ２Ｏ５を含む試薬中に溶解した式ＩＩＩの化合物を含む第１の溶液を、前記試薬１ｍＬ当たり約０．１５～約０．２５グラムの式ＩＩＩの前記化合物の濃度で、約６５～約７５℃の範囲の選択された温度において、加熱された連続流通反応器コイルに通して、前記加熱されたコイル中で約１５～４０分の滞留時間を提供するのに十分な送液流量で送液することによって加熱し、式ＩＶのアルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルを含む、前記加熱されたコイルから流出する流出液を回収するステップ、
【化1】
【化2】
（ｉｉｉ） 前記第１の析出物を回収するステップ
を含み、ここで式ＩＩＩ及び式ＩＶにおいて、各Ｘは独立にハロゲン原子であり、各Ｒは独立にＣ１～Ｃ４アルキルである方法。
【請求項2】
各Ｘが塩素原子である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
各Ｒがエチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
各Ｘが塩素原子であり、各Ｒがエチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記第１の溶液が、さらに炭化水素共溶媒又はハロゲン化炭化水素共溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記共溶媒がジクロロメタンを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
以下のステップ、すなわち（ｉｖ） 第１の溶媒中の、ステップ（ｉｉｉ）から得られた前記第１の析出物を含む第１の懸濁液を、約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌するステップ、及び
（ｖ） 前記第１の懸濁液から式ＩＶの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収するステップ
をさらに含み、ここで前記第１の溶媒は、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、及びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記第１の懸濁液が、前記第１の析出物１ｇ当たり約３～約１０ｍＬの前記第１の溶媒を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
アルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボキシレートを調製するための方法であって、以下の連続するステップ、すなわち、（ｉ） 第１の溶媒中に約１５～約６０ｗｔ％の式Ｉのジハロアニリンを含む第１の溶液を、約７０～約１００℃の選択された温度で少なくとも約０．９当量の式ＩＩのジアルキルアセチレンジカルボキシレートと約６～約２４時間接触させて、式ＩＩＩの化合物を形成するステップ、
【化3】
（ｉｉｉ） メタンスルホン酸中に約７～約１０ｗｔ％のＰ２Ｏ５を含む試薬に溶解した、ステップ（ｉｉ）からの前記第１の残留物を含む第２の溶液を、前記試薬１ｍＬ当たり約０．１５～約０．２５グラムの前記第１の残留物の濃度で、約６５～約７５℃の選択された温度において、加熱された連続流通反応器コイルに通して、前記加熱されたコイル中で約１５～４０分の滞留時間を提供するのに充分な送液流量で送液することによって加熱し、式ＩＶのアルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルを含む、前記加熱されたコイルから流出する流出液を回収するステップ、
【化4】
（ｖ） 前記第１の析出物を回収するステップ
を含み、ここで式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶにおいて、各Ｘは独立にハロゲン原子であり、各Ｒは独立にＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記第１の溶媒が非プロトン性溶媒である方法。
【請求項10】
各Ｘが塩素原子である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
各Ｒがエチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
各Ｘが塩素原子であり、各Ｒがエチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項13】
前記第１の溶液が、さらに炭化水素共溶媒又はハロゲン化炭化水素共溶媒を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項14】
前記共溶媒がジクロロメタンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
ジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸アルキルエステルを調製する方法であって、請求項７のステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）を実施し、次いで、（ｖｉ） 極性非プロトン性溶媒中に式ＩＶの前記精製エステルを含む第３の溶液を、約４０～約８０℃の温度でクロロスルホニルイソシアネートと、二酸化炭素ガスの発生が停止するまで接触させるステップ、
（ｖｉｉ） 前記第３の溶液に、Ｃ１～Ｃ４アルコールに溶解した酸を添加し、得られた酸性混合物を約６５～約７５℃の温度で加熱して、式Ｖの５，７－ジハロ－４－アミノキノリン－２－カルボン酸エステルを形成するステップ、
【化5】
（ｉｘ） ステップ（ｖｉｉｉ）で単離された式Ｖの前記エステルを第２の極性非プロトン性溶媒中に含む第４の溶液を、塩基の存在下でジフェニルカルバモイルクロリドと接触させて、式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸アルキルエステルを形成するステップ、
【化6】
（ｘ） 式ＶＩの前記ジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸アルキルエステルを単離するステップ
を含み、ここで式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、及び式ＶＩにおいて、各Ｘは独立してハロゲン原子であり、各Ｒは独立してＣ１～Ｃ４アルキルである方法。
【請求項16】
各Ｘが塩素原子であり、各Ｒがエチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
ステップ（ｉｉｉ）の前記第１の溶液が、さらに炭化水素共溶媒又はハロゲン化炭化水素共溶媒を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記共溶媒がジクロロメタンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
ステップ（ｉｘ）の前に、（ａ） 第３の溶媒中の、ステップ（ｖｉｉｉ）で単離された式Ｖの前記エステルを含む第２の懸濁液を約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌し、及び
（ｂ） 前記第２の懸濁液を約２０～２５℃の温度まで冷却し、次いで前記第２の懸濁液から式Ｖの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収することによる、
式Ｖの前記エステルの精製ステップをさらに含み、
前記第３の溶媒が、Ｃ２～Ｃ３アルコール、Ｃ２～Ｃ３アルキルアセテート、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項20】
ステップ（ｘ）において、ステップ（ｉｘ）からの前記第３の溶液を撹拌しながら約２６～約３０体積の水性酸に加えて、式ＶＩの前記エステルを含む第３の析出物を形成し、次いで濾過又は遠心分離によって式ＶＩの前記エステルを回収することによって、式ＶＩの前記ジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸アルキルエステルが単離される、請求項１５に記載の方法。
【請求項21】
前記第３の析出物を酢酸エチル及びメチルエチルケトンの混合物に溶解し、次いで、蒸留により酢酸エチル及びメチルエチルケトンの体積を減少させて、式ＶＩの前記化合物を結晶化させるステップを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
ステップ（ｉ）における式ＩＩＩの前記化合物が、約１５～約６０重量％の式Ｉのジハロアニリンを含む第１の溶液を、約７０～約１００の選択された温度で少なくとも約０．９当量の式ＩＩのジアルキルアセチレンジカルボキシレートと約６～約２４時間接触させて、式ＩＩＩの化合物を形成することによって形成され、【化7】
【請求項23】
請求項１５の式ＶＩの前記化合物を水性塩基で加水分解するステップを含む、式ＶＩＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸塩を形成する方法。【化8】
【請求項24】
請求項２３の式ＶＩＩの前記化合物を強酸で中和するステップを含む、式ＶＩＩＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸を形成する方法。【化9】
【請求項25】
請求項２３の式ＶＩＩの前記化合物を少なくとも２当量のｐ－トルエンスルホン酸と接触させるステップを含む、式ＩＸのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸ｐ－トルエンスルホン酸の付加塩を形成する方法。【化10】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ある種の１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルを調製する方法に関する。特に、この発明は、５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルの改善された調製、及びその後の４－アミノキノリン化合物（酸及びそのエステルを含む）への該オキソキノリンエステルの変換に関する。
【背景技術】
【0002】
４－ウレイド－５，７－ジハロ－キノリン－２－カルボキシレート化合物、特にジフェニルウレイド－ジクロロキヌレン酸（ＤＣＵＫＡ）化合物及びそのエステルは鎮痛活性を有し、慢性疼痛及びアルコール依存症の治療、並びにアルコール中毒患者の再発予防に有用であると報告されている。４－ウレイド－５，７－ジハロ－キノリン－２－カルボキシレート化合物の商業的開発における１つの難点は、４－ウレイド－５，７－ジハロ－キノリン－２－カルボキシレート化合物の合成の中間体である５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキノリン－２－カルボキシレートの調製に必要な過酷な条件であった。ＤＣＵＫＡエステル化合物（例えば、メチルエステル又はエチルエステル）を調製するための公表されたアプローチをエチル（Ｅｔ）エステルについてスキーム１に例示する。以下のスキーム１中の反応Ａは、３，５－ジクロロアニリン１とジエチルアセチレンジカルボキシレート（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２）との混合物を約７０℃で加熱して、マイケル付加物３を得ることを含む。反応Ｂはジフェニルエーテル溶媒中で、約２５０℃でマイケル付加物３を加熱し、エチル５，７－ジクロロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステル４を得る。次に、アセトニトリル中のクロロスルホニルイソシアネートとエステル４を反応させ、続いて塩酸でクエンチング（まとめて反応Ｃ）して、エチル４－アミノ－５，７－ジクロロ－キノリン－２－カルボン酸エステル５を得、次にこれをＮａＨの存在下でジフェニルカルバモイルクロリドとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させてＤＣＵＫＡエチルエステルを得るか（反応Ｄ）、あるいは所望ならばエステル基のインサイチュー加水分解によってＤＣＵＫＡ酸を単離することができる。スキーム１の反応Ｂは、反応の高温、及び溶媒の経費、並びに生成物の精製及び溶媒の回収の難点のために、ＤＣＵＫＡ化合物の商業規模の生産に対する潜在的障害である。本明細書に記載する方法は、この問題に対処するものである。
【0003】
【化1】
【発明の概要】
【0004】
以下に式ＩＶのアルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルを調製する方法を本明細書に記載する。この方法は、式ＩＩＩのジアルキル１－（３，５－ジハロフェニルアミノ）エチレン－１，２－ジカルボキシレート化合物を、加熱された連続流通反応器中でメタンスルホン酸中のＰ２Ｏ５（しばしばイートン試薬と呼ばれる）で環化して、式ＩＶのアルキル１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルを形成することを含む。任意に、ジクロロメタンのような共溶媒をイートン試薬とともに含むことができる。式ＩＶのアルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルから式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルを調製する方法についても述べた。ジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸アルキルエステル（例えば、ＤＣＵＫＡエチルエステル）は、慢性疼痛及びアルコール依存症の治療、並びにアルコール中毒患者における再発の予防に有用な鎮痛薬である。スキーム２は、本明細書に記載される方法による式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸アルキルエステルの合成を要約する。
【0005】
【化2】
【0006】
スキーム２の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物において、各Ｘはそれぞれ独立にハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、各ＲはＣ１～Ｃ４アルキル基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ブチル（Ｂｕ）などである。１つの好ましい実施形態において、各ＸはＣｌである。別の好ましい実施形態において、各Ｒはエチルである。さらに別の好ましい実施形態において、各ＸはＣｌであり、各Ｒはエチルである。
【0007】
スキーム２において、反応（ａ）は、典型的には、式Ｉの３，５－ジハロアニリンの加熱溶液に式ＩＩのジアルキルアセチレンジカルボキシレートを付加することを含むマイケル付加反応である。式ＩＩＩのジアルキル１－アリールアミノ－エチレン－１，２－ジカルボキシレートマイケル付加物を単離、精製することができ、反応（ｂ）では粗製形態で用いることができる。
【0008】
Ｔａｂａｋｏｆｆらによる化合物３（各ＸがＣｌであり、各Ｒがエチルである式ＩＩＩ）の以前に報告されたシクロアシル化は、ジフェニルエーテルなどの高沸点溶媒中で、約２５０℃で化合物３の溶液を加熱することによって完全に熱により推進される（スキーム１の反応Ａとして示される）。この反応は典型的にはバルク反応器で行われ、高温及び生成物の比較的低い溶解度のため、流通反応器では行うのが困難である可能性がある。反応に必要な高温も安全性の問題をもたらす。反応の高温条件下では、反応に存在するどのアニリンもエステル基と反応してアミドを生成するので、化合物３には未反応の３，５－ジクロロアニリン（化合物１）が相対的に含まれていてはならない。
【0009】
本明細書中に記載される方法において、式ＩＶの１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン化合物を形成するための式ＩＩＩのマイケル付加物のシクロアシル化、スキーム２の反応（ｂ）は、メタンスルホン酸中のＰ２Ｏ５（例えば、メタンスルホン酸中の約７～約１０重量％（ｗｔ％）のＰ２Ｏ５、イートン試薬としても知られる）を利用して、従来公知の熱シクロアシル化よりもはるかに低い温度で実施される。本明細書に記載されているように、反応（ｂ）は、唯一の溶媒としての無溶媒イートン試薬中で、又はイートン試薬と炭化水素共溶媒又はハロゲン化炭化水素共溶媒とを用いて、流通反応器中で行われる。
【0010】
イートン試薬の使用は、フェニル環上の他の置換パターンを有するアニリン誘導体のシクロアシル化については、Ｚｅｗｇｅら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７、７１：４２７６－４２７９）によって報告されている一方で、スキーム１の化合物３のような３，５－二置換－アニリンマイケル付加物によるシクロアシル化反応は、報告も示唆もされていなかった。事実、Ｚｅｗｇｅらは、アニリン誘導体のイートン試薬によるシクロアシル化は、共溶媒の存在下では効果的には進行せず、メタ置換基を有するアニリン誘導体は、煩雑な反応プロフィールを提供し（脚注１５）、メタ－メトキシアニリン化合物の場合（脚注２２）、わずか３０％の所望の生成物の収率を有することを報告した。したがって、式ＩＩＩの３，５－ジハロアニリンマイケル付加物とイートン試薬との効果的なシクロアシル化は予想外である。さらに驚くべきことは、共溶媒を用いるＺｅｗｇｅらが報告した非常に否定的な結果を考えると、共溶媒が流通反応にイートン試薬とともに含まれ得ることである。
【0011】
シクロアシル化反応（ｂ）にイートン試薬を用いる別の予想外の利点は、式Ｉの未反応ジハロアニリン（例えば、化合物１）の比較的高レベル（最大２５％以上）が、反応を著しく阻害することなくシクロアシル化の間に存在し得ることである。したがって、１つの好ましい実施形態において、式Ｉの未反応アニリンをかなりの量含有する、マイケル付加、反応（ａ）から得られる式ＩＩＩの単離された粗生成物は、マイケル付加反応において使用される溶媒から粗生成物を単離する以外は、さらなる精製なしに、シクロアシル化において使用される。
【0012】
シクロアシル化反応から得られる式ＩＶの粗生成物は、流通反応器からの流出液の生成物含有部分の粉砕（例えば、流出液を冷水に添加することによって）によって単離され得、顆粒状固体析出物として式ＩＶの粗１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリンを得る。次いで、顆粒状固体は、該析出物を溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、又はイソプロパノール、好ましくはイソプロパノール又はアセトニトリル）中で穏やかに加熱しながら（例えば、約４０℃）でスラリーにすることにより精製され、不純物を液相中に追い出し、次いで、残りの固体をスラリーから回収して（例えば、濾過により）、式ＩＶの十分に精製された（ＨＰＬＣによる９０％以上）化合物を得ることができる。
【0013】
スキーム２の反応（ｃ）は、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で１，４－ジヒドロ－４－オキノリン化合物とクロロスルホニルイソシアネートとの反応によって、式ＩＶの１，４－ジヒドロ－４－オキソキニリンを式Ｖの４－アミノキノリン化合物に変換するものである。粗４－アミノキノリン生成物は、該生成物を溶媒（例えば、酢酸エチル、エタノール、又はイソプロパノール）中で穏やかに加熱しながら（例えば、約５０℃）液相中に不純物を追い出し、スラリーから残りの固体を回収して、式Ｖの十分に精製された（ＨＰＬＣによる９０％超）化合物を得ることによって、精製することができる。
【0014】
スキーム２の反応（ｄ）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、「ＤＭＡｃ」)中の塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下でのジフェニルカルバモイルクロリドとの反応による、式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルへの式Ｖの４－アミノキノリン化合物の変換である。
【0015】
以下の非限定的な実施形態は、本明細書に記載される方法を例示するために提供される。
【0016】
第１の実施形態は、アルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルを調製する方法である。この方法は、以下の連続するステップを含む。
【0017】
（ｉ） メタンスルホン酸中に約７～約１０ｗｔ％のＰ２Ｏ５を含む試薬中に溶解した式ＩＩＩの化合物を含む溶液を、試薬１ｍＬ当たり約０．１５～約０．２５グラムの式ＩＩＩの化合物の濃度で、約６５～約７５℃の範囲の選択された温度において、加熱されたコイルにおいて約１５～４０分の滞留時間を提供するのに十分な送液流量で加熱された連続流通反応器コイルに通して、第１の溶液を送液することによって加熱し、式ＩＶのアルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルを含む、加熱されたコイルから流出する流出液を回収するステップ、
【0018】
【化3】
【0019】
【化4】
（ｉｉｉ） 析出物を回収するステップ（例えば、濾過又は遠心分離）、
ここで式ＩＩＩ及び式ＩＶにおいて、各Ｘは独立にハロゲン原子（例えば、Ｃｌ）であり、各Ｒは独立にＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、Ｅｔ）である。任意に、ステップ（ｉ）は、炭化水素共溶媒又はハロゲン化炭化水素共溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で行うことができる。
【0020】
また、この方法は、所望ならば、式ＩＶのエステルの精製を含むことができる。精製は以下によって行われる。
【0021】
（ｉｖ） 溶媒中の、ステップ（ｉｉｉ）から得られた析出物を含む懸濁液（例えば、析出物１ｇ当たり約３～約１０ｍＬの溶媒）を、約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌し、続いて
（ｖ） 懸濁液から式ＩＶの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（例えば、濾過又は遠心分離）、
ここで、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、及びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される有機溶媒である。式ＩＶのエステルの精製には、アセトニトリル及びイソプロパノールが好ましい溶媒である。
（ｖ） 懸濁液から式ＩＶの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（例えば、濾過又は遠心分離）、
ここで、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、及びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される有機溶媒である。式ＩＶのエステルの精製には、アセトニトリル及びイソプロパノールが好ましい溶媒である。
【0022】
第２の実施形態は、以下の連続するステップを含む、アルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボキシレートを調製するための方法である。
【0023】
（ｉ） 非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦなど）中に約１５～約６０ｗｔ％の式Ｉのジハロアニリンを含む溶液を、約７０～約１００℃の選択された温度で少なくとも約０．９当量の式ＩＩのジアルキルアセチレンジカルボキシレートと約６～約２４時間接触させて、式ＩＩＩの化合物を形成するステップ、
【0024】
【化5】
（ｉｉｉ） 約６５～約７５℃の選択された温度で、試薬１ｍＬ当たり約０．１５～約０．２５グラムの残留物の濃度で、メタンスルホン酸中に約７～約１０重量％のＰ２Ｏ５を含む試薬に溶解した、ステップ（ｉｉ）からの残留物を含む溶液を、加熱されたコイルにおいて約１５～４０分の滞留時間を提供するのに十分な送液流量で、加熱された連続流通反応器コイルに通して送液することにより加熱し、式ＩＶのアルキル５，７－ジハロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステルを含む、加熱されたコイルから流出する流出液を回収するステップ、
【0025】
【化6】
（ｖ） 析出物を回収するステップ（例えば、濾過又は遠心分離）、
ここで式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶにおいて、各Ｘは独立にハロゲン原子（例えば、Ｃｌ）であり、各Ｒは独立にＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、Ｅｔ）である。任意に、ステップ（ｉｉｉ）は、炭化水素共溶媒又はハロゲン化炭化水素共溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で行うことができる。
【0026】
第２の実施形態の方法はまた、所望ならば、式ＩＶのエステルを精製することを含むことができる。精製は以下によって行われる。
【0027】
（ｖｉ） 溶媒中の、ステップ（ｖ）から得られた析出物を含む懸濁液（例えば、析出物１ｇ当たり約３～約１０ｍＬの溶媒）を約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌し、ここで、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、及びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され、次いで
（ｖｉｉ） 懸濁液から式ＩＶの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（例えば、濾過又は遠心分離による）。アセトニトリル及びイソプロパノールは、第１の実施形態と同様に、式ＩＶのエステルを精製するための好ましい溶媒である。
（ｖｉｉ） 懸濁液から式ＩＶの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（例えば、濾過又は遠心分離による）。アセトニトリル及びイソプロパノールは、第１の実施形態と同様に、式ＩＶのエステルを精製するための好ましい溶媒である。
【0028】
第３の実施形態は、第１の実施形態のステップ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）を実施し、次いで
（ｉｖ） 溶媒中の、ステップ（ｉｉｉ）から得た析出物の懸濁液を約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌することにより式ＩＶのエステルを精製し、ここで、第１の溶媒は、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、及びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され（アセトニトリル及びイソプロパノールは、式ＩＶのエステルを精製するための好ましい溶媒である）、次いで
（ｖ） 懸濁液から式ＩＶの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収し、
（ｖｉ） 極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ）中の式ＩＶの精製エステルを含む溶液を、約４０～約８０℃の温度でクロロスルホニルイソシアネートと、二酸化炭素ガスの発生が停止するまで接触させ、
（ｖｉｉ） ステップ（ｖｉ）からの溶液に、Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノールなど）中の酸（例えば、ＨＣｌなどの強酸）を添加し、得られた酸性混合物を約６５～約７５℃（例えば、約７０℃）の温度で加熱して、式Ｖの５，７－ジハロ－４－アミノキノリン－２－カルボン酸エステルを形成し（好ましくは、アルコールは、Ｒと同じアルキル置換基を有するように選択される）、
（ｉｖ） 溶媒中の、ステップ（ｉｉｉ）から得た析出物の懸濁液を約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌することにより式ＩＶのエステルを精製し、ここで、第１の溶媒は、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、及びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され（アセトニトリル及びイソプロパノールは、式ＩＶのエステルを精製するための好ましい溶媒である）、次いで
（ｖ） 懸濁液から式ＩＶの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収し、
（ｖｉ） 極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ）中の式ＩＶの精製エステルを含む溶液を、約４０～約８０℃の温度でクロロスルホニルイソシアネートと、二酸化炭素ガスの発生が停止するまで接触させ、
（ｖｉｉ） ステップ（ｖｉ）からの溶液に、Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノールなど）中の酸（例えば、ＨＣｌなどの強酸）を添加し、得られた酸性混合物を約６５～約７５℃（例えば、約７０℃）の温度で加熱して、式Ｖの５，７－ジハロ－４－アミノキノリン－２－カルボン酸エステルを形成し（好ましくは、アルコールは、Ｒと同じアルキル置換基を有するように選択される）、
【0029】
【化7】
（ｉｘ） 極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、それらの２種以上の組合せの）中にステップ（ｖｉｉｉ）で単離された式Ｖのエステルを含む溶液を、塩基の存在下でジフェニルカルバモイルクロリドと接触させて、式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルを形成し、
【0030】
【化8】
（ｘ） 式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルを単離することを含み、
ここで、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、及び式ＶＩにおいて、各Ｘは、独立して、ハロゲン原子（例えば、Ｃｌ）であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、Ｅｔ）である、ジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸アルキルエステルを調製する方法である。任意に、ステップ（ｉｉｉ）は、炭化水素共溶媒又はハロゲン化炭化水素共溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で行うことができる。
【0031】
式Ｖのエステルは、任意の所望の方法によりステップ（ｖｉｉｉ）で単離することができる。いくつかの実施形態において、式Ｖのエステルは、ステップ（ｖｉｉ）の酸性混合物のｐＨを約９～約１０に調整して、式Ｖのエステルを含む第２の析出物を形成することにより、ステップ（ｖｉｉｉ）で単離され得、第２の析出物は、その後、例えば、濾過又は遠心分離により回収される。
【0032】
第３の実施形態の方法はまた、所望ならば、式Ｖのエステルの精製を含むことができる。精製は以下によって行われる。
【0033】
（ａ） 溶媒中の、ステップ（ｖｉｉｉ）で単離された式Ｖのエステルの懸濁液（例えば、式Ｖのエステル１ｇ当たり約５～約１０ｍＬの溶媒）を約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌し、ここで、第３の溶媒は、Ｃ２～Ｃ３アルコール（例えば、エタノール又はイソプロパノール）、Ｃ２～Ｃ３アルキルアセテート（例えば、酢酸エチル又は酢酸イソプロピル）、及びそれらの組合せからなる群から選択され、
（ｂ） ステップ（ａ）の懸濁液を約２０～２５℃の温度に冷却した後、懸濁液から式Ｖの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（濾過又は遠心など）。エタノール、イソプロパノール及び酢酸エチルは、式Ｖのエステルを精製するのに好ましい溶媒である。
（ｂ） ステップ（ａ）の懸濁液を約２０～２５℃の温度に冷却した後、懸濁液から式Ｖの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（濾過又は遠心など）。エタノール、イソプロパノール及び酢酸エチルは、式Ｖのエステルを精製するのに好ましい溶媒である。
【0034】
式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルは、任意の所望の方法によりステップ（ｘ）で単離することができる。いくつかの実施形態において、式ＶＩのエステルは、ステップ（ｉｘ）からの溶液を、撹拌しながら約２８～約３０体積の水性酸（例えば、１０ｗｔ％酢酸）に加えることによってステップ（ｘ）で単離され、式ＶＩのエステルを含む析出物を形成し、該析出物はその後、例えば、濾過又は遠心分離によって回収される。
【0035】
所望ならば、第３の実施形態の方法は、同様に、式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルの精製を含むことができる。精製は以下によって行われる。
【0036】
（ｃ） ステップ（ｘ）で単離された式ＶＩのエステルを、水と混和しない溶媒又は少なくとも１種の水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル／エタノール混合物、メチル－ｔ－ブチルエーテル、２－メチル－ＴＨＦ）を含む溶媒混合物中に含む溶液を形成し、続いて溶液を水性塩基、続いて水性酸で連続的に洗浄し、
（ｄ） ステップ（ｃ）の溶液か全ての残留溶媒を除去して、式ＶＩのエステルを含む残留物を回収し、
（ｅ） 溶媒中の、ステップ（ｄ）からの残留物を含む懸濁液（例えば、残留物１ｇ当たり約５～約１０ｍＬの溶媒）を、約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌し、ここで、溶媒は、１種以上のＣ２～Ｃ３アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、又はイソプロパノール）を含み、及び
（ｆ） ステップ（ｅ）からの懸濁液を約２０～２５℃の温度まで冷却した後、懸濁液から式ＶＩの精製エステルを含む未溶解の固体こと粒子を回収する（例えば、濾過又は遠心分離）。エタノール及びイソプロパノールは、式ＶＩのエステルを精製するのに好ましい溶媒である。
（ｄ） ステップ（ｃ）の溶液か全ての残留溶媒を除去して、式ＶＩのエステルを含む残留物を回収し、
（ｅ） 溶媒中の、ステップ（ｄ）からの残留物を含む懸濁液（例えば、残留物１ｇ当たり約５～約１０ｍＬの溶媒）を、約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌し、ここで、溶媒は、１種以上のＣ２～Ｃ３アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、又はイソプロパノール）を含み、及び
（ｆ） ステップ（ｅ）からの懸濁液を約２０～２５℃の温度まで冷却した後、懸濁液から式ＶＩの精製エステルを含む未溶解の固体こと粒子を回収する（例えば、濾過又は遠心分離）。エタノール及びイソプロパノールは、式ＶＩのエステルを精製するのに好ましい溶媒である。
【0037】
第４の実施形態は、第２の実施形態のステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）を実施し、次いで
（ｖｉ） 溶媒中の、ステップ（ｖ）から得た析出物を含む懸濁液を、約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌して、式ＩＶのエステルを精製し、ここで、第２の溶媒は、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、及びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され、
（ｖｉｉ） ステップ（ｖｉ）の懸濁液から式ＩＶの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収し、
（ｖｉｉｉ） 式ＩＶの精製エステルを含む溶液を、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、約４０～約８０℃の温度で、二酸化炭素ガスの発生が停止するまでクロロスルホニルイソシアネートと接触させ、
（ｉｘ） Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノールなど）中の強酸（例えば、ＨＣｌ）をステップ（ｖｉｉｉ）の溶液に添加し、得られた酸性混合物を約６５～約７５℃（例えば、約７０℃）の温度で加熱して、式Ｖの５，７－ジハロ－４－アミノキノリン－２－カルボン酸エステルを形成し（好ましくは、アルコールは、Ｒと同じアルキル置換基を有するように選択される）、
（ｖｉ） 溶媒中の、ステップ（ｖ）から得た析出物を含む懸濁液を、約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌して、式ＩＶのエステルを精製し、ここで、第２の溶媒は、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、及びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され、
（ｖｉｉ） ステップ（ｖｉ）の懸濁液から式ＩＶの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収し、
（ｖｉｉｉ） 式ＩＶの精製エステルを含む溶液を、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、約４０～約８０℃の温度で、二酸化炭素ガスの発生が停止するまでクロロスルホニルイソシアネートと接触させ、
（ｉｘ） Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノールなど）中の強酸（例えば、ＨＣｌ）をステップ（ｖｉｉｉ）の溶液に添加し、得られた酸性混合物を約６５～約７５℃（例えば、約７０℃）の温度で加熱して、式Ｖの５，７－ジハロ－４－アミノキノリン－２－カルボン酸エステルを形成し（好ましくは、アルコールは、Ｒと同じアルキル置換基を有するように選択される）、
【0038】
【化9】
（ｘｉ） 極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、プロピレンカーボネート又はそれらの２種以上の組合せ）中にステップ（ｘ）で単離されたエステルを含む溶液を、塩基の存在下でジフェニルカルバモイルクロリドと接触させ、式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルを生成し、
【0039】
【化10】
（ｘｉｉ） 式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルを単離することを含み、
ここで、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、及び式ＶＩにおいて、各Ｘは、独立して、ハロゲン原子（例えば、Ｃｌ）であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル（例えば、Ｅｔ）である、ジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸アルキルエステルを調製するための方法である。任意に、ステップ（ｖ）は、炭化水素共溶媒又はハロゲン化炭化水素共溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、７５％酢酸エチル及び２５％メチルエチルケトン（ｖ／ｖ）の組み合わせは、ジクロロメタンを使用せずに、精製のために式（ＶＩ）の化合物を溶解するのに驚くべき効果のある溶媒であった。
【0040】
式Ｖのエステルは、任意の所望の方法によりステップ（ｘ）で単離することができる。いくつかの実施形態において、式Ｖのエステルは、ステップ（ｉｘ）の酸性混合物のｐＨを約９～１０に調整することによりステップ（ｘ）で単離されて、式Ｖのエステルを含む第２の析出物を形成し、その後、該析出物は、例えば、濾過又は遠心分離によって回収される。
【0041】
第４の実施形態の方法はまた、所望ならば、式Ｖのエステルの精製を含むことができる。精製は以下によって行われる。
【0042】
（ａ） 溶媒中の、ステップ（ｘ）で単離された式Ｖのエステルを含む第２の懸濁液（例えば、式Ｖのエステル１グラム当たり約５～約１０ｍＬの溶媒）を、約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌し、ここで、溶媒は、Ｃ２～Ｃ３アルコール（例えば、エタノール又はイソプロパノール）、Ｃ２～Ｃ３アルキルアセテート（例えば、酢酸エチル又は酢酸イソプロピル）、及びそれらの組み合わせ（好ましくは、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチル）からなる群から選択され、
（ｂ） ステップ（ａ）からの懸濁液を約２０～２５℃の温度まで冷却した後、懸濁液から式Ｖの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（濾過、遠心分離など）。
（ｂ） ステップ（ａ）からの懸濁液を約２０～２５℃の温度まで冷却した後、懸濁液から式Ｖの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（濾過、遠心分離など）。
【0043】
式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルは、任意の所望の方法によりステップ（ｘｉｉ）で単離することができる。いくつかの実施形態において、式ＶＩのエステルは、ステップ（ｘｉ）からの溶液を、撹拌しながら、約２６～約３０体積までの水性酸（例えば、１０ｗｔ％酢酸）に添加することによって、ステップ（ｘｉｉ）で単離されて、式ＶＩのエステルを含む析出物を形成し、該析出物は、例えば、濾過又は遠心分離によって回収される。
【0044】
所望ならば、第３の実施形態の方法は、同様に、式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルの精製を含むことができる。精製は以下によって行われる。
【0045】
（ｃ） 水と混和しない溶媒（ジクロロメタン、酢酸エチル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、メチルエチルケトン、それらの組合せなど）中のステップ（ｘｉｉ）で単離された式ＶＩのエステルを含む溶液を形成して、溶液を水性塩基で、続いて水性酸で連続的に洗浄し、
（ｄ） ステップ（ｃ）から溶媒を除去して、式ＶＩのエステルを含む残留物を回収し、
（ｅ） 溶媒中の、ステップ（ｄ）からの残留物を含む懸濁液（例えば、第２の残留物１ｇ当たり約５～約１０ｍＬの第５の溶媒）を約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌し、ここで、溶媒は、１種以上のＣ２～Ｃ３アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、又はイソプロパノール、好ましくは、エタノール又はイソプロパノール）を含み、
（ｆ） ステップ（ｅ）の懸濁液を約２０～２５℃の温度まで冷却した後、懸濁液から式ＶＩの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（例えば、濾過又は遠心分離）。
（ｄ） ステップ（ｃ）から溶媒を除去して、式ＶＩのエステルを含む残留物を回収し、
（ｅ） 溶媒中の、ステップ（ｄ）からの残留物を含む懸濁液（例えば、第２の残留物１ｇ当たり約５～約１０ｍＬの第５の溶媒）を約４０～５０℃の範囲の温度で少なくとも約１時間撹拌し、ここで、溶媒は、１種以上のＣ２～Ｃ３アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、又はイソプロパノール、好ましくは、エタノール又はイソプロパノール）を含み、
（ｆ） ステップ（ｅ）の懸濁液を約２０～２５℃の温度まで冷却した後、懸濁液から式ＶＩの精製エステルを含む未溶解の固体粒子を回収すること（例えば、濾過又は遠心分離）。
【0046】
所望ならば、式ＶＩの精製エステルを、加水分解により対応するカルボン酸（例えば、ＤＣＵＫＡ）又はその塩に変換することができる。さらに、カルボン酸又はカルボン酸塩は、ジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸の複素環窒素がプロトン化されるように、ｐ－トルエンスルホン酸のような強酸により付加塩に変換することができる。
【図面の簡単な説明】
【0047】
【図1】図は、本明細書に記載される方法に使用する流通反応器を模式的に示す。
【発明を実施するための形態】
【0048】
上述したように、ＤＣＵＫＡエチルエステル及びメチルエステルの合成法（エチルエステルについてスキーム１に示した）についての以前に報告された手順は、還流条件下で、ＴＨＦ中で３，５－ジクロロアニリン１をジエチルアセチレンジカルボキシレート２で処理し、マイケル付加物３を得、これを次に、ジフェニルエーテル（Ｐｈ２Ｏ）中で、２５０℃で熱により環化し、エチル５，７－ジクロロ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸エステル４を得ることから始まる４段階を含む。次に、エステル４を還流条件下で、クロロスルホニルイソシアネートで処理し、４－アミノキノリン５を得る。次いで、化合物５のアミノ基を、ＤＭＦ中、ＮａＨの存在下でジフェニルカルバモイルクロリドと反応させて、目標のＤＣＵＫＡエチルエステル６を得る。エステル６及びそれに対応する酸（エチル基、ＥｔがＨに置き換わる）は鎮痛薬であり、慢性疼痛及びアルコール依存症のほか、他の関連病態の治療に有用である。
【0049】
本明細書では、シクロアシル化反応のためのメタンスルホン酸中の五酸化二リンの溶液（イートン試薬としても知られる）の使用を含み、シクロアシル化反応における高温の必要性を排除し、流通反応器条件での使用に適したＤＣＵＫＡエステルの合成における重要な進歩について説明する。
【0050】
＜スキーム２のアザマイケル反応（ａ）＞
化合物３（各ＸがＣｌであり、各ＲがＥｔである式ＩＩＩ）の調製によって例示されるように、アザマイケル反応は、約１．１当量（ｅｑ）のジエチルアセチレンジカルボキシレート１のＴＨＦ溶液を、約１ｅｑの３，５－ジクロロアニリン２のＴＨＦ溶液に滴下し、次いで得られた混合物を約７０℃で数時間（時間）、例えば約４～７時間加熱して、シス異性体及びトランス異性体の混合物としての粗マイケル付加生成物３を生成する。化合物３は、これらの条件下で約７５％（３，５－ジクロロアニリン１の消費量に基づく）の変換率で得られており、この反応を２４時間加熱しても改善されなかった。別途記載しない限り、本明細書の他の場所で記載した通り、変換率はＨＰＬＣの曲線下面積（ＡＵＣ）測定により決定した。化合物３への変換率は、さらに０．５ｅｑのジエチルアセチレンジカルボキシレートを添加し、追加で、７０℃で約２２時間加熱することにより、約９８％まで上昇させることができる。しかし、ジエチルアセチレンジカルボキシレートは熱に安定ではなく、かなりのエネルギー放出を伴って分解するので、安全のためにはジエチルアセチレンジカルボキシレートの充填量を１当量未満（例えば、約０．９ｅｑ）に制限することが好ましい。約７５％の３，５－ジクロロアニリン（ＨＰＬＣで測定）を消費すると、ＴＨＦは蒸留によって除去され、粗マイケル付加物の混合物は、以下に記載されるように、化合物４を生成するためのその後のシクロアシル化反応に直接使用することができる。この手順はマルチキロスケールでのマイケル付加物材料の製造に適していることが分かった。
化合物３（各ＸがＣｌであり、各ＲがＥｔである式ＩＩＩ）の調製によって例示されるように、アザマイケル反応は、約１．１当量（ｅｑ）のジエチルアセチレンジカルボキシレート１のＴＨＦ溶液を、約１ｅｑの３，５－ジクロロアニリン２のＴＨＦ溶液に滴下し、次いで得られた混合物を約７０℃で数時間（時間）、例えば約４～７時間加熱して、シス異性体及びトランス異性体の混合物としての粗マイケル付加生成物３を生成する。化合物３は、これらの条件下で約７５％（３，５－ジクロロアニリン１の消費量に基づく）の変換率で得られており、この反応を２４時間加熱しても改善されなかった。別途記載しない限り、本明細書の他の場所で記載した通り、変換率はＨＰＬＣの曲線下面積（ＡＵＣ）測定により決定した。化合物３への変換率は、さらに０．５ｅｑのジエチルアセチレンジカルボキシレートを添加し、追加で、７０℃で約２２時間加熱することにより、約９８％まで上昇させることができる。しかし、ジエチルアセチレンジカルボキシレートは熱に安定ではなく、かなりのエネルギー放出を伴って分解するので、安全のためにはジエチルアセチレンジカルボキシレートの充填量を１当量未満（例えば、約０．９ｅｑ）に制限することが好ましい。約７５％の３，５－ジクロロアニリン（ＨＰＬＣで測定）を消費すると、ＴＨＦは蒸留によって除去され、粗マイケル付加物の混合物は、以下に記載されるように、化合物４を生成するためのその後のシクロアシル化反応に直接使用することができる。この手順はマルチキロスケールでのマイケル付加物材料の製造に適していることが分かった。
【0051】
＜スキーム２のシクロアシル化（ｂ）＞
化合物４（ｘがＣｌであり、ＲがＥｔである式ＩＶ）のような式ＩＶの化合物を形成するシクロアシル化ステップは、もともと、ジフェニルエーテル中、２５０℃で実施された。このような条件下で連続流通反応器でこの反応を行い、より実用的な大規模合成を提供する試みは、高背圧のために危険な条件を引き起こす反応器系統へのジフェニルエーテルからの環化生成物の部分的析出を導いた。この問題を回避するために、代替のシクロアシル化方法を検討した。
化合物４（ｘがＣｌであり、ＲがＥｔである式ＩＶ）のような式ＩＶの化合物を形成するシクロアシル化ステップは、もともと、ジフェニルエーテル中、２５０℃で実施された。このような条件下で連続流通反応器でこの反応を行い、より実用的な大規模合成を提供する試みは、高背圧のために危険な条件を引き起こす反応器系統へのジフェニルエーテルからの環化生成物の部分的析出を導いた。この問題を回避するために、代替のシクロアシル化方法を検討した。
【0052】
式ＩＩＩの化合物（例えば、化合物３）のシクロアシル化及び酸性度の高いイートン試薬に対する適合性を、化合物３のグラムあたり約４～６ｍＬのイートン試薬（便宜上、４～６体積のイートン試薬とも言う）の濃度で、化合物３と無溶媒イートン試薬とのバルク反応によって小規模に調べた。反応は６０℃で行ったが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により反応を追跡した。ＨＰＬＣの結果は、有意な副生成物なしに新しいピークの形成を伴う化合物３の消費を示した。
【0053】
小規模のバルクシクロアシル化で成功して、この手順を流動条件下で調べ、さらに最適化した。無溶媒イートン試薬による化合物３（２つのメタ－クロロ置換基を有する）のシクロアシル化は、２０～２５％の未反応ジクロロアニリン（化合物１）を含有する粗化合物３による場合でさえ、流動条件下で驚くほど良好に進行した。流通反応は、化合物３のバルクシクロアシル化反応（約２時間加熱後に約７５％の変換率しか提供せず、その後の変換率のさらなる上昇は提供しなかった）と比較して、有意に高い変換率（例えば、化合物３の初期量に基づいて８５～９５％）を提供した。意外なことに、共溶媒（例えば、ジクロロメタン）は、少なくとも調べた２０時間の反応時間枠で、共溶媒がほとんど反応を停止させることを示したＺｅｗｇｅら（脚注１５）が報告した結果とは対照的に、流動条件下でシクロアシル化反応を有意に阻害しなかった。
【0054】
有利には、約７５モル％の３及び約２０～２５％の未反応３，５－ジクロロアニリン１を含む粗化合物３を、未反応アニリン化合物からの有意な阻害なしに、イートン試薬とともにシクロアシル化において利用することができる。例えば、７０℃で約４０ｍＬ（４体積）のイートン試薬に溶解した約１０ｇの粗化合物３を利用する反応において、滞留時間２０分、背圧約１５ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）を用いて、ＨＰＬＣデータからのＡＵＣ測定に基づいて、約７３％の４及び約２２％の３，５－ジクロロアニリンを含む粗生成物が得られ、粗出発材料中の化合物３が化合物４に非常に高く変換されていることが示された（例えば、９５％を超える）。
【0055】
上述のように、流通反応器条件下では、シクロアシル化反応はまた、イートン試薬に添加された共溶媒を用いて驚くべきことに良好に進行する。これは、イートンの試薬及び共溶媒（トルエン、キシレン、スルホラン）を、溶媒対イートン試薬の比率１：１及び２：１でバルク反応に用いた類似のシクロアシル化において報告された試み（Ｚｅｗｇｅらにより極めて遅いと報告されており、最良の変換率は、１：１トルエン／イートン（Ｅａｓｔｏｎ）試薬を用いて１００℃で２０時間後にわずか約３％であった（Ｚｅｗｇｅ他の脚注１５））とは全く対照的である。
【0056】
＜式ＩＶの化合物の単離＞ 粗化合物３とイートン試薬との反応で化合物４を生成することで示されるように、シクロアシル化反応（スキーム２の反応（ｂ））からの粗生成物は、粉砕により、例えば、冷たい（例えば、０～１５℃）水（典型的には流出液の体積当たり約５～２０体積の水）に生成物含有流出液を激しく撹拌しながら（典型的には数分から数時間かけて）加えて、生成物を析出させた後、濾過して析出物を回収し、回収した析出物を真空下で乾燥させることにより、粒状固体として容易に単離することができる。任意に、水は、メタンスルホン酸及び流出液を水に添加する際に形成され得る任意のリン酸を中和又は部分的に中和するために塩基を含むことができる。この粉砕手順は、ジクロロメタンなどの共溶媒が流出液中に存在する場合でも使用することができる。
【0057】
幾分かの未反応の化合物３、かなりの量の未反応の３，５－二置換アニリン１、及びいくつかの副生成物を依然として含有する可能性がある粗析出物は、粗化合物４を酢酸ナトリウムなどの塩基性塩の水溶液（例えば、粗化合物４のグラム当たり約５～２０ｍＬの塩水溶液）中でスラリー化することによって、さらに精製することができる。それに代えて、又はそれに加えて、粗化合物４は、生成物が中程度から低い程度の溶解度を有する有機溶媒、例えば、Ｃ１～Ｃ３アルコール（例えば、メタノール又はイソプロパノール）又はアセトニトリル中で固体をスラリー化することによって精製することができる。イソプロパノール及びアセトニトリルで、９５％までの純度が得られ、粗固形生成物中に目標生成物の理論量の９０％までの回収率が得られる。
【0058】
＜スキーム２のアミノ化（ｃ）＞
手持ちの高品質の化合物４を用いて、アミノ化反応の評価を開始した。アセトニトリル中の化合物４の懸濁液にクロロスルホニルイオシアネートを２３℃で添加した。文献によるとクロロスルホニルイオシアネートは最も反応性の高いイオシアネートの一つであるが、添加中に発熱は認められなかった。添加終了後、混合物を還流（約７５～８０℃）まで約１時間加熱し、その間、反応をＨＰＬＣで追跡した。約４０～４５℃の温度に達すると、反応混合物は透明な褐色溶液となり、ＣＯ２の連続発生が観察され、これは約６５～７０℃の温度で停止した。ＨＰＬＣプロファィルに新しい広いピークが現れ、同時に化合物４が消費された。この時点で、混合物を約３５～４０℃まで冷却し、メタノール中の１．５Ｍ ＨＣｌを添加し、続いて約７０℃でさらに１時間加熱還流して、最初の反応で形成された中間生成物をクエンチし、４－アミノキノリン生成物、化合物５を放出させた。広いピークの消失を伴うＨＰＬＣプロファイルにおける新しいピークの出現により、生成物を放出する反応の進行が確認された。
手持ちの高品質の化合物４を用いて、アミノ化反応の評価を開始した。アセトニトリル中の化合物４の懸濁液にクロロスルホニルイオシアネートを２３℃で添加した。文献によるとクロロスルホニルイオシアネートは最も反応性の高いイオシアネートの一つであるが、添加中に発熱は認められなかった。添加終了後、混合物を還流（約７５～８０℃）まで約１時間加熱し、その間、反応をＨＰＬＣで追跡した。約４０～４５℃の温度に達すると、反応混合物は透明な褐色溶液となり、ＣＯ２の連続発生が観察され、これは約６５～７０℃の温度で停止した。ＨＰＬＣプロファィルに新しい広いピークが現れ、同時に化合物４が消費された。この時点で、混合物を約３５～４０℃まで冷却し、メタノール中の１．５Ｍ ＨＣｌを添加し、続いて約７０℃でさらに１時間加熱還流して、最初の反応で形成された中間生成物をクエンチし、４－アミノキノリン生成物、化合物５を放出させた。広いピークの消失を伴うＨＰＬＣプロファイルにおける新しいピークの出現により、生成物を放出する反応の進行が確認された。
【0059】
＜式Ｖの化合物の単離＞ 初期最適化の一環として、０～５℃で直接反応混合物に０．５Ｎ ＮａＯＨを添加し、ｐＨメーターで測定して混合物のｐＨを約９～１０に調整した。得られた濃厚スラリーを濾過し、水で洗浄して黄褐色のフィルターケーキを回収し、これを４０～４５℃で調整した。フィルターケーキのＨＰＬＣ純度は約８８％と評価され、濾液及び洗浄液中での生成物の消失は認められなかった。
【0060】
エチルからメチルへの幾分かのエステル交換がメタノール中のＨＣｌで観察されたので、代わりにＨＣｌ－エタノールを用いてこの手順を修正した。このように、クエンチ溶液に用いられるアルコールは、反応生成物中のエステルと同じアルキル基を有することが好ましい。方法の安全性を高めるためには、クロロスルホニルイオシアネートを化合物５の溶液に、２３℃の代わりに約７０℃で添加することが好ましく、これにより、全添加中のＣＯ２の発生が制御される。この手順に従い、粗化合物５が最大９３％の収率で、最大９０％の純度で単離される。
【0061】
＜式Ｖの粗化合物の精製＞ エタノール、イソプロパノール及び酢酸エチルをはじめとする種々の溶媒中でスラリー化することによって、粗化合物５を容易に精製した。例えば、３～５体積のイソプロパノール（すなわち、粗生成物１ｇ当たり３～５ｍＬ）中でスラリー化すると、ＨＰＬＣで測定した純度９４～９７％で化合物５の約８５％が回収された。回収率がわずかに低く（６４～７２％）、純度はわずかに高かった（９８～９９％）ものの、３～５体積のエタノールでも同様の結果が得られた。約３～１０体積の酢酸エチルによるスラリー精製では、ＨＰＬＣ純度９３～９７％で最高回収率（８８～９０％）が得られた。
【0062】
＜カルバミル化（スキーム２の（ｄ））＞
式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルを生成する式Ｖの化合物のカルバミル化は、ＤＣＵＫＡエチルエステル６への化合物５の変換によって例示される。カルバミル化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレンカーボネート（ＰＣ）などの極性非プロトン性溶媒中で、ＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物、又はＮａＨなどのアルカリ金属水素化物の存在下で、式Ｖの化合物、例えば、化合物５の溶液にジフェニルカルバモイルクロリドを添加することにより行う。ＤＭＡｃは、この反応のための好ましい溶媒であり、６０％水素化ナトリウムは好ましい塩基である。
式ＶＩのジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸エステルを生成する式Ｖの化合物のカルバミル化は、ＤＣＵＫＡエチルエステル６への化合物５の変換によって例示される。カルバミル化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレンカーボネート（ＰＣ）などの極性非プロトン性溶媒中で、ＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物、又はＮａＨなどのアルカリ金属水素化物の存在下で、式Ｖの化合物、例えば、化合物５の溶液にジフェニルカルバモイルクロリドを添加することにより行う。ＤＭＡｃは、この反応のための好ましい溶媒であり、６０％水素化ナトリウムは好ましい塩基である。
【0063】
多数の塩基をこの反応のために評価した。ＴＨＦ溶媒中のリチウムヘキサメチルジシラジン及びナトリウムヘキサメチルジシラジン（ＬｉＨＭＤＳ及びＮａＨＭＤＳ）の両方は、ＨＰＬＣによって決定されるように、化合物５の損失をもたらしたが、代わりに、所望のＤＣＵＫＡエチルエステル化合物６の形成なしに、化合物５の酸形態（ＥｔがＨによって置換される）が形成された。同様の結果は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びナトリウムエトキシドでも観察された。ピリジン、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン、及びＤＭＦ中のセシウムカーボネートなどのより弱い塩基も、無溶媒ピリジンと同様に、所望の生成物を与えることができなかった。
【0064】
ＴＨＦにおけるＮａＨの使用も成功しなかったが、反応はＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ及びプロピレンカーボネート（ＰＣ）において効果的であった。ＤＭＡｃ中のＮａＯＨ及びＬｉＯＨの使用は確かに化合物６の生成をもたらし、ＮａＯＨは８５～９０％の変換率をもたらしたが、より長い反応時間（１６時間）が必要であった。ＬｉＯＨはＤＭＡｃでわずか２５％の変換率をもたらした。全体として、ＤＭＡｃ溶媒中の６０％ ＮａＨの使用は、ＤＭＡｃがＮａＨの存在下で本質的に不活性であるため、大規模バッチに対して反応時間の短縮、最も高い変換率、及び最良の安全性を提供した。要約すると、ＤＭＡｃによる６０％ ＮａＨは、塩基の完全な添加後１時間以内に９５％を超える変換率で目的生成物を提供した。
【0065】
＜式ＶＩの化合物の単離及び精製＞
ＨＰＬＣで確認したカルバミル化反応の完了時に、クエンチ方法を評価した。最初に反応混合物を冷水（０～５℃）に徐々に充填し、生成物を析出させた。この手順は確かに機能するが、エステル基のいくらかの加水分解が起こり得るので、化合物６中のエチルエステルの加水分解を回避するために、１０ｗｔ％の酢酸（ＡｃＯＨ）などの酸性溶液中で反応をクエンチすることが望ましい。濾過してフィルターケーキを回収した後の生成物の粗収率は、ＨＰＬＣによる約８５～９０％の純度で一貫して約８５～９０％であった。反応中に生成する副生成物ＤＣＵＫＡ酸を除去するために、酸／塩基後処理、続く結晶化又はスラリー洗浄精製を開発した。例えば、粗フィルターケーキを約１０体積のジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、約３体積の０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した後、約３体積の０．３Ｍクエン酸溶液で洗浄することができ、これによりＨＰＬＣで観察された不純物の一部が除去される。あるいは、６０体積の７５％／２５％ ｖ／ｖ ＥｔＯＡｃ／ＭＥＫを使用して、ＤＣＭの代わりに粗ＤＣＵＫＡ酸を溶解することができる。
ＨＰＬＣで確認したカルバミル化反応の完了時に、クエンチ方法を評価した。最初に反応混合物を冷水（０～５℃）に徐々に充填し、生成物を析出させた。この手順は確かに機能するが、エステル基のいくらかの加水分解が起こり得るので、化合物６中のエチルエステルの加水分解を回避するために、１０ｗｔ％の酢酸（ＡｃＯＨ）などの酸性溶液中で反応をクエンチすることが望ましい。濾過してフィルターケーキを回収した後の生成物の粗収率は、ＨＰＬＣによる約８５～９０％の純度で一貫して約８５～９０％であった。反応中に生成する副生成物ＤＣＵＫＡ酸を除去するために、酸／塩基後処理、続く結晶化又はスラリー洗浄精製を開発した。例えば、粗フィルターケーキを約１０体積のジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、約３体積の０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した後、約３体積の０．３Ｍクエン酸溶液で洗浄することができ、これによりＨＰＬＣで観察された不純物の一部が除去される。あるいは、６０体積の７５％／２５％ ｖ／ｖ ＥｔＯＡｃ／ＭＥＫを使用して、ＤＣＭの代わりに粗ＤＣＵＫＡ酸を溶解することができる。
【0066】
あるいは、粗生成物中に観察される２つの未知の不純物をパージするために、結晶化法及びスラリー精製方法を開発した。イソプロパノール（ＩＰＡ）及びエタノール（ＥｔＯＨ）によるスラリー精製は不純物の除去に有効であり、全体的な回収率は良好であった。ＤＣＭを除去して乾燥させ、粗化合物６を約１０体積のＩＰＡ又はＥｔＯＨに懸濁させ、４０℃で一晩スラリー化させた後、２３℃まで冷却した。濾過はＩＰＡ及びＥｔＯＨの両方から高純度（９８％超）の化合物６をもたらし、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは溶媒を除いて追加のピークを示さなかった。
【0067】
ＤＣＭからＥｔＯＨへの溶媒スワップによって開始される結晶化も、この材料がＥｔＯＨに比較的不溶性であるため、高純度の化合物６を提供した。あるいは、ＥｔＯＡｃとＭＥＫとの混合物を使用して粗ＤＣＵＫＡ酸を溶解することができ、この溶媒の組み合わせは、ＤＣＭの場合と同様にＥｔＯＨとの溶媒スワップによって除去することができる。有機相を４５℃での蒸留に供し、ＤＣＭの体積レベルを初期体積から約４～５倍に低下させ、次いでＥｔＯＨを連続的に滴下して添加し、蒸留中にさらにＤＣＭを除去した。約６体積のＥｔＯＨを添加した後、混合物を約７０℃で約４５分間維持し、１Ｈ－ＮＭＲ分析で決定したようにＤＣＭ対ＥｔＯＨ比約１：２２を得た。得られたスラリーを２０℃までゆっくりと冷却し、２０℃で一晩維持した。濾過、その後フィルターケーキのＨＰＬＣ分析を行った結果、両不純物が完全に除去されたことが確認された。全体として、この単離及び精製方法により、約６５％の回収率で化合物６が得られ、純度は９８％超であった。
【0068】
さらに別の代替として、ＤＣＭは、式ＶＩの化合物（例えば、化合物６）についての結晶化方法から排除され得る。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ／ＭＥＫをはじめとするＤＣＭに代わるいくつかの溶媒をスクリーニングした。８０／２０～６０／４０の溶媒比をスクリーニングした。スクリーニングした全ての溶媒から、ＥｔＯＡｃ／ＭＥＫのみが、ＥｔＯＡｃ／ＭＥＫの７５／２５比で、５０体積で化合物６を溶解することに成功した。
【0069】
＜式ＶＩＩの酸を形成するための式ＶＩの化合物の加水分解＞
式ＶＩの化合物は、対応する式ＶＩＩの塩又は式ＶＩＩＩの酸に加水分解することができる。
式ＶＩの化合物は、対応する式ＶＩＩの塩又は式ＶＩＩＩの酸に加水分解することができる。
【0070】
【化11】
【0071】
所望ならば、式ＶＩＩの塩を過剰のｐ－トルエンスルホン酸（ＴＳＯＨ）のような強酸で処理して、式ＩＸの付加塩を形成することにより、ジフェニルウレイド－ジハロキヌレン酸の付加塩を形成することができる。
【0072】
【化12】
【0073】
＜シクロアシル化のための流通反応器の設計＞
添付の図は、シクロアシル化反応を行うための反応器１０を模式的に示す。反応器１０は、流入部１４、調整コイル部２２、反応器コイル部２４、及び流出部２６を有する送り管１２を含む。流入部１４は、ポンプ１８と流体流接続しており、ポンプは、調整コイル部２２と流体流接続している。調整コイル部２２は、反応器コイル部２４と流体流接続している。調整コイル部２２及び反応器コイル部２４は、加熱されたチャンバー２０内に収容される。反応器コイル部２４は、流出部２６と流体流接続している。操作において、反応混合物は反応物貯蔵器１６に充填され、管１２の流入部１４を介してポンプ１８に引き込まれ、ポンプ１８から調整コイル部２２に排出され、そこで反応混合物は反応物コイル部２４に流入し、その後、管１２の流出部２６を介して加熱されたチャンバー２０から排出貯蔵器２８に流出する。
添付の図は、シクロアシル化反応を行うための反応器１０を模式的に示す。反応器１０は、流入部１４、調整コイル部２２、反応器コイル部２４、及び流出部２６を有する送り管１２を含む。流入部１４は、ポンプ１８と流体流接続しており、ポンプは、調整コイル部２２と流体流接続している。調整コイル部２２は、反応器コイル部２４と流体流接続している。調整コイル部２２及び反応器コイル部２４は、加熱されたチャンバー２０内に収容される。反応器コイル部２４は、流出部２６と流体流接続している。操作において、反応混合物は反応物貯蔵器１６に充填され、管１２の流入部１４を介してポンプ１８に引き込まれ、ポンプ１８から調整コイル部２２に排出され、そこで反応混合物は反応物コイル部２４に流入し、その後、管１２の流出部２６を介して加熱されたチャンバー２０から排出貯蔵器２８に流出する。
【0074】
使用時、反応混合物の流れは、広い矢印Ａの方向にある。加熱されたチャンバー２０を、反応コイル部２４の内容物を所望の反応温度まで加熱するのに十分な温度まで加熱する。調整コイル部２２及び反応器コイル部２４の全内部容積は、ポンプ１８の送液速度と組み合わせて、加熱されたチャンバー２０内の反応混合物に所望の滞留時間を与えるように選択される。典型的には、管１２は、最初に反応溶媒で満たされ、これは、送液が進むにつれて反応混合物によって置換される。シクロアシル化反応からの生成物のいずれも含有しない流出液は、典型的には、生成物を含有する流出液を回収する前に廃棄される。送液効率を維持するために、反応物貯蔵器１６は必要に応じて再充填されるか、あるいは１つの貯蔵器が消耗されるにつれて、追加の反応物貯蔵器をポンプ１８に接続することができる。操作の最終段階では、溶媒を管１２に通して送液し、反応器を通して最後に残った反応混合物を置き換えることができる。
【0075】
以下の非限定的な実施例を提供して、本明細書に記載された方法のある態様及び特徴を説明する。
【実施例】
【0076】
実験手順
試薬及び溶剤はいずれも市販の供給元から購入し、受領時に使用した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ及び５００ＭＨｚのＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ３００又はＡＶＡＮＣＥ ５００分光器を用いて得た。ＮＭＲ溶媒からのテトラメチルシランを内部基準として用いた。ＨＰＬＣ分析はＶＡＲＩＡＮ ＰＲＯＳＴＡＲ機器を用いて行った。
試薬及び溶剤はいずれも市販の供給元から購入し、受領時に使用した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ及び５００ＭＨｚのＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ３００又はＡＶＡＮＣＥ ５００分光器を用いて得た。ＮＭＲ溶媒からのテトラメチルシランを内部基準として用いた。ＨＰＬＣ分析はＶＡＲＩＡＮ ＰＲＯＳＴＡＲ機器を用いて行った。
【0077】
＜ＨＰＬＣ分析法＞
カラム：ＷＡＴＥＲＳ ＸＢＲＩＤＧＥ ＰＨＥＮＹＬ、３．５μＭ、４．６×１５０ｍｍ
検出器波長：２５４ｎｍ、
流量：１．０ｍＬ／分、
移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸、
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸、
希釈液（反応（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の場合はアセトニトリル、反応（ｄ）の場合はアセトニトリル及び０．１％のＴＦＡ）
溶出勾配を表１に示す。
カラム：ＷＡＴＥＲＳ ＸＢＲＩＤＧＥ ＰＨＥＮＹＬ、３．５μＭ、４．６×１５０ｍｍ
検出器波長：２５４ｎｍ、
流量：１．０ｍＬ／分、
移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸、
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸、
希釈液（反応（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の場合はアセトニトリル、反応（ｄ）の場合はアセトニトリル及び０．１％のＴＦＡ）
溶出勾配を表１に示す。
【0078】
【表1】
【0079】
［例１．化合物３を生成するためのアザマイケル反応］
３，５－ジクロロアニリン１（１００．０ｇ、０．６１７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、機械的撹拌器、還流冷却器及び温度プローブを備えた１リットルの三つ首のジャケット付き反応器に充填し、続いてＴＨＦ（７００ｍＬ、７体積）を充填した。次にジエチルアセチレンジカルボキシレート２（１２６．０ｇ、０．７４１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を無溶媒でこの反応器に添加した。ジエチルアセチレンジカルボキシレートの添加は、いかなる発熱についても注意深く監視した。添加終了後、得られた混合液を約７０～７５℃で撹拌し、その間反応をＨＰＬＣで追跡した（反応混合液約１μＬを１．５ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、そのうち５μＬをＨＰＬＣカラムに注入した）。反応の終点は、ＨＰＬＣ曲線下面積（ＡＵＣ）測定に基づいて、３，５－ジクロロアニリン（保持時間：ＲＴ＝１４．８分）の少なくとも７５％が化合物３（ＲＴ＝１７．５分）へ変換されるように選択した。この変換率を達成すると、還流冷却器を蒸留ヘッドに置き換え、減圧下でＴＨＦを除去した。ＴＨＦ蒸留の終点は１Ｈ－ＮＭＲで決定した。得られた生成物の１Ｈ－ＮＭＲは化合物３の構造と一致した。
３，５－ジクロロアニリン１（１００．０ｇ、０．６１７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、機械的撹拌器、還流冷却器及び温度プローブを備えた１リットルの三つ首のジャケット付き反応器に充填し、続いてＴＨＦ（７００ｍＬ、７体積）を充填した。次にジエチルアセチレンジカルボキシレート２（１２６．０ｇ、０．７４１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を無溶媒でこの反応器に添加した。ジエチルアセチレンジカルボキシレートの添加は、いかなる発熱についても注意深く監視した。添加終了後、得られた混合液を約７０～７５℃で撹拌し、その間反応をＨＰＬＣで追跡した（反応混合液約１μＬを１．５ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、そのうち５μＬをＨＰＬＣカラムに注入した）。反応の終点は、ＨＰＬＣ曲線下面積（ＡＵＣ）測定に基づいて、３，５－ジクロロアニリン（保持時間：ＲＴ＝１４．８分）の少なくとも７５％が化合物３（ＲＴ＝１７．５分）へ変換されるように選択した。この変換率を達成すると、還流冷却器を蒸留ヘッドに置き換え、減圧下でＴＨＦを除去した。ＴＨＦ蒸留の終点は１Ｈ－ＮＭＲで決定した。得られた生成物の１Ｈ－ＮＭＲは化合物３の構造と一致した。
【0080】
［例２．化合物３の連続流通合成］
＜Ａ．流通反応器設計＞ 流体ポンプを、加熱ユニット内部の１／８インチ外径（約３．１８ｍｍ）、０．０６９インチ内径（約１．７５ｍｍ）のステンレス鋼管の３４０フィートコイルに接続した。この管は、反応混合物の予熱に３．１ｍＬの体積を提供し、反応器の加熱コイル内の反応混合物に適した滞留時間を提供するために約２４７ｍＬの体積を提供した。送液速度約４．１ｍＬ／分を用いると、約６０分（分）の滞留時間が達成できる。ヒーター温度は、流通反応のための所望の温度に設定することができる。好ましくは、背圧調整器は、滑らかな流速を維持するのを助けるために、流線に連結される。
＜Ａ．流通反応器設計＞ 流体ポンプを、加熱ユニット内部の１／８インチ外径（約３．１８ｍｍ）、０．０６９インチ内径（約１．７５ｍｍ）のステンレス鋼管の３４０フィートコイルに接続した。この管は、反応混合物の予熱に３．１ｍＬの体積を提供し、反応器の加熱コイル内の反応混合物に適した滞留時間を提供するために約２４７ｍＬの体積を提供した。送液速度約４．１ｍＬ／分を用いると、約６０分（分）の滞留時間が達成できる。ヒーター温度は、流通反応のための所望の温度に設定することができる。好ましくは、背圧調整器は、滑らかな流速を維持するのを助けるために、流線に連結される。
【0081】
＜Ｂ．流通反応器の操作＞ 腐食性のある溶媒を用いたピストンポンプを使用することは不可能なため、この反応には蠕動ポンプ（例えば、ＷＡＴＳＯＮ－ＭＡＲＬＯＷ ５３０Ｓポンプ）を使用した。というのはこのポンプ内の耐久管はそのような腐食性の高い環境での使用に適しているからである。無溶媒イートン試薬中の反応のために、基材化合物３を貯蔵器中でイートン試薬に溶解し、一方、反応器コイルをメタンスルホン酸で予め満たし、所望の反応温度（例えば、７０℃）まで加熱した。次いで、反応混合物を、加熱コイル内の所望の滞留時間（例えば、１５～４０分）を達成するのに十分な速度で、流通反応器コイルを通って貯蔵器から送液した。貯蔵器からの反応混合物の全てをコイルに送液した直後に、少なくとも１つのコイル体積のメタンスルホン酸のチェイサーをコイルに通して送液し、反応混合物の全てが加熱されたコイルから確実に溶出させた。化合物４の単離のために加熱されたコイルを出た後、環化生成物を含む流出液を回収した。反応器をメタンスルホン酸の代わりに共溶媒（例えば、ＤＣＭ）で予め満たし、前記チェイサーはメタンスルホン酸ではなく、少なくとも１コイル体積の共溶媒である以外は、イートン試薬及び共溶媒を用いる反応のために同じ方法に従った。
【0082】
＜Ｃ.５４ｇの試験反応と２０分の目標滞留時間＞ 腐食性溶媒を用いたピストンポンプの使用は不可能である。したがって、この組立体で使用される耐久管を蠕動ポンプ用に特別に作成したので、この反応ではＣＯＬＥ－ＰＡＲＭＥＲ Ｌ／Ｓ蠕動ポンプを使用した。反応器をＤＣＭで満たし、５０～７０ｐｓｉの内圧で７０℃まで加熱した。化合物３（５４ｇ）をＤＣＭ（２１６ｍｌ、４体積）に溶解し、イートン試薬（２１１ｍｌ、４体積）を加えた。化合物３の溶液を反応器に通して送液し、続いてチェイサー溶媒としてＤＣＭを送液した。送液速度の調整後、滞留時間はタイマー及びメスシリンダーを用いて２３分であることが示された。得られた反応混合物を回収し、反応混合物のＨＰＬＣ分析を行ったところ、８５．５％のＡＵＣの化合物４、保持時間（ＲＴ）１．０５分で５．８％のＡＵＣの副生成物、および４．２％のＡＵＣの化合物３を示した。
【0083】
＜Ｄ．２０分の目標滞留時間を用いた２３０ｇの反応＞ この流通合成にはＷＡＴＳＯＮ－ＭＡＲＬＯＷ ５３０Ｓの蠕動ポンプを使用し、より高い流量を得た。反応器をＤＣＭで満たし、５０～７０ｐｓｉの内圧で７０℃まで加熱した。化合物３（２３０ｇ）をＤＣＭ（９２０ｍｌ、４体積）に溶解し、イートン試薬（９２０ｍｌ、４体積）を加えた。化合物３の溶液を反応器に通して送液し、続いてチェイサー溶媒としてＤＣＭを送液した。ストップウォッチを用いると、滞留時間は１９．２５分であることが示された。得られた反応混合物を回収し、反応混合物のＨＰＬＣ分析を行ったところ、８４．９％のＡＵＣの化合物４及び４．７％のＡＵＣの１．０５ＲＴ副生成物を示し、０．６％のＡＵＣの化合物３が残存していた。送液中、流量の試験はポンプ内への逆流のため７ｍＬ／分しか示さなかった。この反応方法の終了時に、平均滞留時間は約３２分であると判定した。
【0084】
＜Ｅ.２０分間の目標滞留時間を用いた１０ｇの反応＞ この流通合成には、ＷＡＴＳＯＮ－ＭＡＲＬＯＷ ５３０Ｓポンプを使用した。反応器をメタンスルホン酸で満たし、背圧調節器なしで７０℃まで加熱した。幾分かの残留化合物１を含む粗化合物３をイートン試薬（４０ｍｌ、４体積）で希釈した。化合物３の溶液を反応器に通して送液し、続いてチェイサー溶媒としてメタンスルホン酸を送液した。ストップウォッチを用いると、滞留時間は１６．５分であり、目標滞留時間２０分未満であることが示された。得られた反応混合物を回収し、反応混合物のＨＰＬＣ分析を行ったところ、７３．７％のＡＵＣの化合物４、及び２０．７％のＡＵＣの化合物１を示した。
【0085】
＜Ｆ．２０分間の目標滞留時間を用いた１０ｇの反応＞ この流通合成には、ＷＡＴＳＯＮ－ＭＡＲＬＯＷ ５３０Ｓポンプを使用した。反応器をメタンスルホン酸で満たし、１５ｐｓｉに設定した背圧調節器を用いて７０℃まで加熱し、出力の一定で円滑な流れを可能にした。化合物１を含む粗化合物３をイートン試薬（４０ｍｌ、４体積）で希釈した。化合物３の溶液を反応器に通して送液し、続いてチェイサー溶媒としてメタンスルホン酸を送液した。ストップウォッチを用いると、滞留時間は１６分であり、目標滞留時間２０分未満であることが示された。得られた反応混合物を回収し、反応混合物のＨＰＬＣ分析を行ったところ、７２．７％のＡＵＣの化合物３及び２２．３％ＡＵＣの化合物１を示した。
【0086】
＜Ｇ．単離及び精製＞ 流通反応混合物（１．１Ｌ中１９９ｇ）を、バッチ温度を１５℃未満に保つことにより－５℃までジャケット付き反応器中で冷却した水（２．４Ｌ、１２体積）中に４０ｍＬ／分の速度で充填した。完全に添加すると、バッチを２３℃に加温し、さらに０．５時間撹拌した。その後、バッチを濾過して固体を回収した。完全に溶媒を除去すると、濾液のｐＨは約０であった。フィルターケーキを２８ｗｔ％のＮａＯＡｃ溶液（２．１Ｌ、２×５体積）でスラリー洗浄し、ケーキのｐＨを約５～６に調整した。次にフィルターケーキを水（２．０Ｌ、２×５体積）で洗浄し、無機塩を除去した。真空下でケーキを調整すると、ケーキをガラストレーに移し、ケーキの恒量に達するまで３５～４０℃の真空オーブンでさらに調整した。フィルターケーキ、母液、洗浄液をＨＰＬＣで分析した。フィルターケーキの粗重量はＨＰＬＣによる６７％の純度で１９７．８ｇであった。
【0087】
［例３．化合物５を生成するための化合物４のアミノ化］
機械的撹拌器、温度プローブ及び還流冷却器を備えた四つ首の１Ｌのジャケット付き反応器に、化合物４（５０ｇ、１ｅｑ、０．１７５ｍｏｌ）を充填した後、２３℃でアセトニトリル（ＭｅＣＮ、５００ｍＬ、１０体液）を充填した。スラリーを７０℃まで加熱し、シリンジポンプ（０．２６分／ｍＬ）を用いてクロロスルホニルイソシアネート（１７ｍＬ、１．１ｅｑ、０．１９２ｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと加えた。イソシアネートの添加中にＣＯ２の制御された発生が観察された。完全に添加した後、混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌した。最初の中間生成物（ＲＴ：１５～２０分）への化合物４（ＲＴ：１４．１分）の消費をＨＰＬＣにより監視するため、クロロスルホニルイソシアネートの添加の前後に試料を採取した。完全変換すると、１．５Ｍ ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（１６３ｍＬ、１．４当量、３．２体積）を、シリンジポンプ（２．５ｍＬ／分）を用いて７０℃で１時間かけて加えた。この添加をＨＰＬＣで追跡したところ、１５～２０分で中間体が消失し、１１．６分で新しいピークが出現した。その後、バッチを５０～５５℃（内温）で真空蒸留し、バッチ体積を約１／２に減少させた。次に得られたスラリーを０℃まで冷却し、ｐＨ（１～２）を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１６５ｍＬ、１．０４ｅｑ、３．２体積）を用いてｐＨ約９～１０に調整した。得られた濃厚スラリーを５℃まで加温し、さらに０．５時間撹拌し、濾過してフィルターケーキを回収した。フィルターケーキ及び濾液の両方をＨＰＬＣで分析した。フィルターケーキ、化合物５を一晩４５～５０℃の真空オーブン中で調整した。単離された粗製物の乾燥重量は４６．１ｇ（粗収率＝９３％、純度：９０％）であった。
機械的撹拌器、温度プローブ及び還流冷却器を備えた四つ首の１Ｌのジャケット付き反応器に、化合物４（５０ｇ、１ｅｑ、０．１７５ｍｏｌ）を充填した後、２３℃でアセトニトリル（ＭｅＣＮ、５００ｍＬ、１０体液）を充填した。スラリーを７０℃まで加熱し、シリンジポンプ（０．２６分／ｍＬ）を用いてクロロスルホニルイソシアネート（１７ｍＬ、１．１ｅｑ、０．１９２ｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと加えた。イソシアネートの添加中にＣＯ２の制御された発生が観察された。完全に添加した後、混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌した。最初の中間生成物（ＲＴ：１５～２０分）への化合物４（ＲＴ：１４．１分）の消費をＨＰＬＣにより監視するため、クロロスルホニルイソシアネートの添加の前後に試料を採取した。完全変換すると、１．５Ｍ ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（１６３ｍＬ、１．４当量、３．２体積）を、シリンジポンプ（２．５ｍＬ／分）を用いて７０℃で１時間かけて加えた。この添加をＨＰＬＣで追跡したところ、１５～２０分で中間体が消失し、１１．６分で新しいピークが出現した。その後、バッチを５０～５５℃（内温）で真空蒸留し、バッチ体積を約１／２に減少させた。次に得られたスラリーを０℃まで冷却し、ｐＨ（１～２）を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１６５ｍＬ、１．０４ｅｑ、３．２体積）を用いてｐＨ約９～１０に調整した。得られた濃厚スラリーを５℃まで加温し、さらに０．５時間撹拌し、濾過してフィルターケーキを回収した。フィルターケーキ及び濾液の両方をＨＰＬＣで分析した。フィルターケーキ、化合物５を一晩４５～５０℃の真空オーブン中で調整した。単離された粗製物の乾燥重量は４６．１ｇ（粗収率＝９３％、純度：９０％）であった。
【0088】
粗化合物５（３１ｇ）を、機械的撹拌器、温度プローブ及び還流冷却器を備えた四つ首の２５０ｍＬのジャケット付き反応器に充填した。ＥｔＯＡｃ（１５５ｍＬ、５体積）を反応器に充填し、スラリーを２３℃で１０分間撹拌し、次いで５０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。１４時間後、混合物を撹拌しながら２３℃までゆっくりと冷却した。このスラリーを濾過してフィルターケーキを回収し、フィルターケーキ及び濾液の両方をＨＰＬＣで分析した。フィルターケーキをさらに４０～４５℃で４時間調整し、ＨＰＬＣによる８２％収率で純度９５．８％の化合物４を２５．３ｇ得た。
【0089】
［例４．化合物６を生成するためのカルバミル化］
化合物５（１０ｇ、０．０３５ｍｏｌ、１ｅｑ）を、機械的撹拌器と温度プローブを備えた四つ首の５００Ｌのジャケット付き反応器に加え、続いてＤＭＡｃ（７０ｍＬ、７体積）を加え、得られた溶液を５℃まで冷却した後、ジフェニルカルバモイルクロリド（９．８ｇ、０．０４２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を固体として一度に加えた。この溶液を５℃で１０分間撹拌し、次いでＮａＨ（６０％、２．８ｇ、０．２４６２モル、２ｅｑ）を５℃で１時間かけて少しずつ添加した。添加が完了したら、濃赤色混合物をさらに１時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣで監視した。１０ｗｔ％のＡｃＯＨ溶液（２８０ｍＬ、ＤＭＡｃ体積に基づいて４体積）を、機械的撹拌器と温度プローブを備えた別の三つ首の１Ｌのジャケット付き反応器に加え、約５℃まで冷却した。次いで、ＤＭＡｃ溶液を１０ｗｔ％のＡｃＯＨ溶液中にゆっくりと送液し、中間生成物をクエンチし、内部温度を５℃付近に保つことによって粗化合物６を析出させた。完全にクエンチしたら、スラリー（ｐＨ＝３）を５℃でさらに３０分間撹拌し、次いで濾過してフィルターケーキを回収した。フィルターケーキを水（２×１４０ｍｌ、２×２体積）で洗浄し、フィルターケーキ、濾液、洗浄液をＨＰＬＣで分析した。回収したフィルターケーキをさらに真空オーブン中で一晩４５～５０℃で調整し、ＨＰＬＣによる純度８７％の１４．６ｇ（８７％）を得た。
化合物５（１０ｇ、０．０３５ｍｏｌ、１ｅｑ）を、機械的撹拌器と温度プローブを備えた四つ首の５００Ｌのジャケット付き反応器に加え、続いてＤＭＡｃ（７０ｍＬ、７体積）を加え、得られた溶液を５℃まで冷却した後、ジフェニルカルバモイルクロリド（９．８ｇ、０．０４２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を固体として一度に加えた。この溶液を５℃で１０分間撹拌し、次いでＮａＨ（６０％、２．８ｇ、０．２４６２モル、２ｅｑ）を５℃で１時間かけて少しずつ添加した。添加が完了したら、濃赤色混合物をさらに１時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣで監視した。１０ｗｔ％のＡｃＯＨ溶液（２８０ｍＬ、ＤＭＡｃ体積に基づいて４体積）を、機械的撹拌器と温度プローブを備えた別の三つ首の１Ｌのジャケット付き反応器に加え、約５℃まで冷却した。次いで、ＤＭＡｃ溶液を１０ｗｔ％のＡｃＯＨ溶液中にゆっくりと送液し、中間生成物をクエンチし、内部温度を５℃付近に保つことによって粗化合物６を析出させた。完全にクエンチしたら、スラリー（ｐＨ＝３）を５℃でさらに３０分間撹拌し、次いで濾過してフィルターケーキを回収した。フィルターケーキを水（２×１４０ｍｌ、２×２体積）で洗浄し、フィルターケーキ、濾液、洗浄液をＨＰＬＣで分析した。回収したフィルターケーキをさらに真空オーブン中で一晩４５～５０℃で調整し、ＨＰＬＣによる純度８７％の１４．６ｇ（８７％）を得た。
【0090】
粗化合物６（４２ｇ）を三つ首の１Ｌのジャケット付き反応器に充填し、ＤＣＭ（４２０ｍＬ、１０体積）を加えて、この材料を溶解した。完全に溶解すると、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１２５ｍＬ、３体積）を反応器に加え、混合物を約５～１０分間激しく撹拌した後、撹拌を停止して相を分離させた。有機相を回収し、反応器に戻し、０．５Ｎ ＮａＯＨの洗浄を３回繰り返した。０．５Ｎ ＮａＯＨ洗浄液（３×３体積）が完了すると、有機層を０．３Ｍクエン酸（１２５ｍＬ、１×３体積）で洗浄した。各洗浄後にＨＰＬＣにより有機相及び水相の両方を分析したところ、１６．７分の不純物が塩基洗浄で部分的にパージされたが、１５．９分の不純物に加えて、有機相中に依然として残っていることを示した。
【0091】
有機相（４００ｍＬ）を機械的撹拌器、熱電対、添加漏斗及びＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ冷却器を備えた５００ｍＬの反応器に移し、４５℃までゆっくり加熱して、ＤＣＭを除去した。ＤＣＭを約６体積まで除去すると、ＥｔＯＨを連続的に滴下し、６体積の溶媒を単式蒸留釜に維持し、一方、ＤＣＭを蒸留除去した。混合物の温度は、ＥｔＯＨの一定滴下添加で７０℃までゆっくりと上げ、その間結晶化／析出が観察された。全体で約２５０ｍＬのＥｔＯＨ（６体積）を加え、混合物を７０℃で約４５分間維持した。１Ｈ－ＮＭＲは、ＥｔＯＨ：ＤＣＭの２２：１比と大部分のＤＣＭのＥｔＯＨへの交換の成功を確認した。
【0092】
スラリーを１時間かけて２０℃までゆっくりと冷却し、撹拌しながら一晩２０℃に維持した。次にスラリーを濾過して固体を回収し、フィルターケーキ及び濾液の両方をＨＰＬＣで分析した。フィルターケーキのＨＰＬＣデータから、ＥｔＯＨ中の１５．９分及び１６．７分ＲＴの不純物の両方のパージングを確認した。フィルターケーキを４時間真空オーブン中で、５０℃でさらに調整し、ＨＰＬＣによる９８％超の純度で６５％の収率で２７．４ｇの精製化合物６を得た。
【0093】
別の調製では、化合物５（２０．０ｇ、０．０７ｍｏｌ、１当量）をＤＭＡｃ（１４０ｍＬ、７体積）に溶解し、機械的撹拌器と温度プローブを備えた四つ首の１０００Ｌのジャケット付き反応器中で５℃まで冷却した。ジフェニルカルバモイルクロリド（１９．６ｇ、０．０８４ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、一度に固体として化合物５の溶液に加えた。得られた反応溶液を５℃で１５分間撹拌し、次いでＮａＨ（６０％、５．６ｇ、０．５２モル、２当量）を５℃で１時間かけて少しずつ添加した。添加が完了したら、得られた茶色の混合物をさらに１時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣで監視し、１時間後に完了させた。機械的撹拌器及び温度プローブを備えた別の三つ首の１Ｌのジャケット付き反応器に１０ｗｔ％のＡｃＯＨ溶液を充填し、５℃まで冷却した。主反応混合物を１０ｗｔ％のＡｃＯＨ溶液（５６０ｍＬ、ＤＭＡｃに基づいて４体積）中に５℃でゆっくりと加え、内部温度を５℃付近に保つことによって粗化合物６を析出させた。反応混合物を完全にクエンチングすると、得られたスラリー（ｐＨ＝３）を５℃でさらに３０分間撹拌した後、濾過してフィルターケーキを回収した。フィルターケーキを水（２×２８０ｍＬ、ＤＭＡｃに基づいて２×２体積）で洗浄し、フィルターケーキ、濾液、洗浄液をＨＰＬＣで分析した。回収したフィルターケーキをさらに真空オーブン中で４５～５０℃で一晩（２０時間）調整し、純度８６％の３３．２ｇ（９８．５％）の化合物６を得た。
【0094】
粗化合物６を２つの部分に分けた。すなわち、部分Ｉ（１６．６ｇ）を三つ首の１Ｌのジャケット付き反応器に充填し、酢酸エチル：メチルエチルケトン（８２５ｍＬ、７５：２５、５０体積）に５０℃で溶解した。完全に溶解したら、溶液を約２２℃まで冷却し、０．５ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ、３体積）を、約５～１０分間激しく撹拌しながら混合物中に添加し、その後、撹拌を停止して、相の分離（ｐｈａｓｅ ｃｕｔ）を可能にした。有機相を回収し、反応器に戻し、０．５Ｎ ＮａＯＨで３回洗浄した。次に有機層を０．３Ｍクエン酸（５０ｍＬ、１×３体積）で洗浄した。各洗浄後にＨＰＬＣにより有機相及び水相の両方を分析した。
【0095】
洗浄した有機相（７００ｍＬ）を１Ｌの反応器ジャケット付き反応器に移し、真空下で４０℃までゆっくり加熱し、酢酸エチル及びメチルエチルケトンの量を約６体積に減少させた。次いで、エタノール（１７０ｍＬ、１０体積）を反応器に加え、混合物を再び６体積まで蒸留した。最終混合物を約２２℃まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、エタノール２５０ｍＬ（１５体積）で洗浄し、次いで真空オーブン中、４０℃で３日間乾燥させて、白色固体の化合物６を得た(１０．７７ｇ、６４％収率、９１．６％純度）。
【0096】
［例５．化合物７を生成するための塩基加水分解］
【0097】
【化13】
【0098】
化合物６を水酸化ナトリウムで加水分解してナトリウム塩、化合物７を形成した。反応条件は、１００ｇスケールでＧＭＰロット（ラン８、表１）を用いて実証した。反応は、２ｅｑのＮａＯＨを用いて進行し、１００ｇスケールで、５０℃で３時間以内に完了した（表２の１００ｇスケールランを参照）。この時間後に、反応混合物を室温まで冷却して、濾過した。固形物をメタノール（２．５体積）及び水（７．５体積）でスラリー化した。氷酢酸を用いてスラリーのｐＨを５に調整し、混合物を一晩撹拌し、その後ｐＨを再び５に調整し、スラリーを濾過し、メタノール（２体積）で洗浄し、真空オーブン中、４５℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を８９％の収率（８８ｇ）で得た。表２に示したように、同様に様々な条件をスクリーニングしたが、いずれも化合物７への高い変換をもたらした。
【0099】
【表2】
【0100】
［例６．トシレート付加塩、化合物８の形成］
【0101】
【化14】
【0102】
化合物８の形成は、化合物７に約２当量のｐ－トルエンスルホン酸を添加することによって達成された。表３に示すように、様々な反応条件を検討した。方法の説明として、２００ｇのスケールラン（表３）を提供する。乾燥した化合物７物質を酢酸エチル（１．２Ｌ、６体積）中でスラリー化し、約４０℃まで加温した。ｐ－トルエンスルホン酸の２．１Ｍ水溶液（２４０ｍＬの水に溶解した１６０ｇのｐ－トルエンスルホン酸一水和物から調製）を前記酢酸エチルスラリーに加え、次いで４０℃で１０時間撹拌し、次いで１時間かけて１０℃まで冷却した。この時点でのプロトンＮＭＲは、所望の塩への約８０％の変換率を示した。次にスラリーを４０℃まで再び加温し、さらに２．１Ｍのｐ－ＴｓＯＨ溶液（１００ｍＬ、６０ｍＬの水中の４０ｇｐ－トルエンスルホン酸）を加えて処理し、４０℃で２時間撹拌した後、プロトンＮＭＲはトシレート付加塩への完全変換を示した。その後、１時間かけてスラリーを１０℃まで冷却し、１０℃で１時間熟成させた後、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２×４００ｍＬ、２×２体積）で洗浄し、４５℃で乾燥させ、２２０ｇの所望の生成物を８４％収率で得た。
【0103】
【表3】
【0104】
本発明の好ましい実施形態を本明細書で記載しており、発明者らが知っている本発明を実施するための最良の形態を含んでいる。これらの好ましい実施形態の変形は、上述の説明を読めば当業者には明らかとなり得る。したがって、本発明は、準拠法で許されているように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載の主題の修正及び均等物を全て含む。さらに、あらゆる可能な変形における上述の要素のあらゆる組み合わせが、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2022-04-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0003】
【化1】
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0005】
【化2】
【国際調査報告】