特表 2022-544564 オピオイドヘキサジエノエート及び選択的に置換されたヘキサジエノエートによってオピオイド受容体の結合を改善する組成物並びに方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-19

(54)【発明の名称】オピオイドヘキサジエノエート及び選択的に置換されたヘキサジエノエートによってオピオイド受容体の結合を改善する組成物並びに方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 219/28 20060101AFI20221012BHJP

   C07D 489/08 20060101ALI20221012BHJP

   C07D 489/02 20060101ALI20221012BHJP

   C07D 489/12 20060101ALI20221012BHJP

   C07D 221/28 20060101ALI20221012BHJP

   C07D 221/26 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/4748 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/222 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 23/00 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20221012BHJP

【ＦＩ】

C07C219/28

C07D489/08 CSP

C07D489/02

C07D489/12

C07D221/28

C07D221/26

A61K31/485

A61K31/4748

A61K31/222

A61P25/04

A61P23/00

A61P17/00

A61P25/36

A61P39/02

A61P25/16

A61P25/14

A61K31/439

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022509137

(86)(22)【出願日】2020-03-07

(85)【翻訳文提出日】2022-04-08

(86)【国際出願番号】 US2020021599

(87)【国際公開番号】W WO2021029914

(87)【国際公開日】2021-02-18

(31)【優先権主張番号】62/885,311

(32)【優先日】2019-08-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】16/540,058

(32)【優先日】2019-08-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522055865

【氏名又は名称】カッパ－ファーマ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＫＡＰＰＡ－ＰＨＡＲＭＡ ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ニコノフ，ゲオルギー

(72)【発明者】

【氏名】イサクリアン，リボン

(72)【発明者】

【氏名】ボロンコフ，マイケル・ブイ

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC27

4C086BC30

4C086CB23

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA04

4C086ZA05

4C086ZA08

4C086ZA22

4C086ZA89

4C086ZC37

4C086ZC39

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206FA11

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA04

4C206ZA05

4C206ZA08

4C206ZA22

4C206ZA89

4C206ZC37

4C206ZC39

4H006AA01

4H006AB20

4H006BJ50

4H006BT16

4H006BU32

(57)【要約】

本発明は、オピオイド受容体の調節に関連する治療領域において有用なオピエート由来の組成物及びその拮抗薬に関する。オピオイドの３―ヘキサジエノエート修飾は、経口投与される際に、オピオイド受容体のオピエートの結合を改善するために調製される。静脈内、鼻腔内、経皮、舌下、直腸、局所、筋肉内、皮下、又は吸入により投与される際に、疼痛管理の質を改善するためのナルブフィン又はその薬学的に許容可能な塩の３―ヘキサジエノエート修飾。オピオイド拮抗薬の３―ヘキサジエノエート修飾は、経口投与される際に、オピオイド受容体の阻害を改善するために調製される。静脈内、鼻腔内、経皮、舌下、直腸、局所、筋肉内、皮下、又は吸入により投与される際に、鎮静効果を改善するためのナロキソン又はその薬学的に許容可能な塩の３―ヘキサジエノエート修飾。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化1】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４又はＲ_５は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１―３及びＯＡｌｋを含む群から選択され、Ｙは、オピオイド残基である。］

【請求項2】

前記オピオイド残基は、オピオイド拮抗薬である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記一般式Ｉの化合物は、以下の目録から選択される、請求項１に記載の化合物。

【表1】

【請求項4】

前記一般式Ｉの化合物は、ナルブフィノ―３―ヘキサジエノエート、ブプレノルフィノ―３―ヘキサジエノエート、ヒドロモルヒノ―３―ヘキサジエノエート、モルヒノ―３―ヘキサジエノエート、ペンタゾシノ―４―ヘキサジエノエート、ブトルファノロ―３―ヘキサジエノエート、ナロキソン―３―ヘキサジエノエートの群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

前記組成物は、患者に経口投与される際に、オピエートのオピオイド受容体の結合を増加させる、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

疼痛管理、緩和ケア、術後麻酔、皮膚疾患、中毒、運動障害、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア及びハンチントン病に関連するジスキネジアの群からの医学的疾患のうちの１つを治療するために請求項１に記載の組成物を使用する方法。

【請求項7】

ヘキサジエノエート及びオピオイド残基を含む、組成物。

【請求項8】

前記ヘキサジエノエートは、前記オピオイド残基の３－ヒドロキシ位に付着している、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

前記ヘキサジエノエートは、前記オピオイド残基のフェノキシラジカルに付着している、請求項７に記載の化合物。

【請求項10】

前記化合物は、一般式Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩に基づく、請求項７に記載の化合物。

【化2】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４又はＲ_５は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１―３、ＯＡｌｋから選択され、Ｙは、オピオイド残基から選択される。］

【請求項11】

前記オピオイド残基は、オピオイド拮抗薬である、請求項７に記載の化合物。

【請求項12】

前記オピオイド残基Ｙは、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブトルファノール、メトポン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、モルヒネ、ナロルフィン、ケトシクラゾシン、ジプレノルフィン、エトルフィン、レボルファノール、オキシモルフォン、タペンタドール、ナルブフィノ―３―（５―メチル）ヘキサジエノエート、ナロキソン―３―（５―メチル）ヘキサジエノエート、ナルトレキソン―３―（５―メチル）ヘキサジエノエート、ブトルファノロ―３―（５―メチル）ヘキサジエノエート、メトポン５―メチルヘキサジエノエート、ヒドロモルフォン５―メチルヘキサジエノエート、レボルファノール５―メチルヘキサジエノエート、モルヒノ―３―（５―メチル）ヘキサジエノエート、ナロルフィノ―３―（５―メチル）ヘキサジエノエート、シクラゾシン５―メチルヘキサジエノエート、ケトシクラゾシン５―メチルヘキサジエノエート、ジプレノルフィン５―メチルヘキサジエノエート、エトルフィン５―メチルヘキサジエノエート、オキシモルフォン５―メチルヘキサジエノエート、タペンタドール５―メチルヘキサジエノエートを含む群から選択される、請求項７に記載の化合物。

【請求項13】

前記オピオイド残基は、３―アリル―４ａ―ヒドロキシ―７―オキソ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イル（２Ｅ，４Ｅ）である、請求項７に記載の化合物。

【請求項14】

下記化学式を有する、請求項７に記載の化合物。

【化3】

３―アリル―４ａ―ヒドロキシ―７―オキソ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イル（２Ｅ，４Ｅ）―ヘキサ―２，４―ジエノエート
化学式：Ｃ_２５Ｈ_２７ＮＯ_５
分子量：４２１．４９

【請求項15】

前記オピオイド残基は、３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－９－イル（２Ｅ，４Ｅ）である、請求項７に記載の化合物。

【請求項16】

下記化学式を有する、請求項１５に記載の化合物。

【化4】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イル（２Ｅ，４Ｅ）―ヘキサ―２，４―ジエノエート

【請求項17】

請求項７に記載の化合物の有効量を被験体に投与することを含む、オピオイド受容体の結合を増加させる方法。

【請求項18】

請求項７に記載の化合物の有効量を被験体に投与することを含む、疼痛管理方法。

【請求項19】

請求項７に記載の化合物の有効量を患者に投与することによって、皮膚疾患、中毒、運動障害、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア又はハンチントン病に関連するジスキネジアを治療する、方法。

【請求項20】

請求項７に記載の化合物の有効量を被験体に投与することを含む、オピオイド過剰摂取の治療方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１９年８月１４日に出願された米国正規特許出願番号１６／５４０，０５８のＰＣＴ出願であり、優先する２０１９年８月１１日に出願された発明の名称が「オピオイドヘキサジエノエート及び選択的に置換されたヘキサジエノエートによりオピオイド受容体の結合を改善する組成物及び方法」である米国仮特許出願番号６２／８８５，３１１をＵ．Ｓ．Ｃ．§１１９に基づいて優先権を主張する。

【0002】

本発明は、オピオイド受容体調節に関連する治療領域で使用されるオピエート由来の組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

ナルブフィン（ヌバイン）は、中等度から重度の痛みの鎮痛剤として１９７９年に発売され、それ以来、クリニックで効果的に使用されてきた。これは、主に、術前および術後の鎮痛のために麻酔薬と組み合わせて使用され、また急性及び慢性の疼痛管理のために分娩及び出産の際に使用される。最近、その用途は、運動障害、掻痒症等の皮膚疾患の治療及び依存症管理に拡大している。

【0004】

また、最近、ナルブフィンは、慢性疼痛管理におけるオピエート耐性及び依存性を予防できることが示された。安全な有用性の表示である規制物質法（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｃｔ）の対象とならないそのタイプの唯一の麻薬性鎮痛薬である。ナルブフィンは、経口生物学的利用能が低い。

【0005】

その薬物動態学的及び薬力学的特性を改善するように設計されたナルブフィンプロドラッグが知られている。メリアム・ウェブスター（Ｍｅｒｒｉａｍ―Ｗｅｂｓｔｅｒ）は、プロドラッグを体内で（酵素作用によって）変換される薬理学的活性薬物の修飾型である薬理学的不活性物質と定義している。従って、フランクリン（Ｆｒａｎｋｌｉｎ）（ＷＯ ２０１０―ＧＢ５２２１１）は、ナルブフィンがフェノール性ヒドロキシル残基で修飾され得ると教示している。

【0006】

さらに、ナルブフィンは、アミノ酸又は短いペプチドに結合できる（ＷＯ ２０１１００７２４７，Ａ１）。また、ナルブフィンは、ジカルボン酸に連結したアミノ酸及びペプチドで修飾できる（ＷＯ ２０１０１１２９４２，Ａ１）。さらに、ナルブフィンは、カーボメート部分に連結したアミノ酸及びペプチドで修飾できる（ＷＯ ２００９０９２０７１，Ａ２）。さらに、Ｊｅｎｋｉｎｓ（ＷＯ ２００７０２２５３５，Ａ２）は、ナルブフィンがフェノール部分又は窒素部分でさらに修飾され得ると教示している。

【0007】

Ｗａｎｇは、ナルブフィンがエステルプロドラッグに変換できると教示している（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌｕｍｅ：１１５，Ｉｓｓｕｅ：２，Ｐａｇｅｓ：１４０―１４９，Ｊｏｕｒｎａｌ，２００６）。Ｆｌｕ（２００５年１月１１日、ＴＷ ２２６２３９、Ｂ）は、その生物学的利用能を高めるデリバリーシステム及びナルブフィンプロドラッグについて教示している。より具体的には、ナルブフィンの生物学的利用能を高めるための製剤には、植物油、共溶媒、及び有効量のナルブフィンエステルプロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩が含まれる。プロドラッグの１つの目的としてナルブフィンの経口生物学的利用能を高め、体内でのナルブフィンの保持時間を延ばし、それによって鎮痛期間を長く維持し、鎮痛剤コストを減少させることにある。

【0008】

Ｈｉｌｆｉｎｇｅｒ（ＵＳ ２００５０１３７１４１，Ａ１）は、医薬種及びこの医薬種と共有結合を有するアミノ酸を含むナルブフィンについて教示している。Ｈｕａｎｇ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ：２９７，Ｉｓｓｕｅ：１―２，Ｐａｇｅｓ：１６２―１７１，Ｊｏｕｒｎａｌ，２００５）は、ナルブフィン（ＮＡ）及びその２つの新規プロドラッグである、安息香酸ナルブフィン（ＮＡＢ）及びセバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＮ）の、溶液及びヒドロゲルからの経皮伝達に対するイオントフォレーシス及びエレクトロポレーションの効果について教示している。

【0009】

Ｃｒｏｏｋｓ（ＷＯ ２００５００９３７７，Ａ２）は、ナルブフィンを含むデュプレックスプロドラッグを形成することがヒトの皮膚中に薬物の経皮フラックスを有意に増加させ得ると教示している。Ｕｈｒｉｃｈｉ（ＷＯ ２００２００９７６８，Ａ２）は、ナルブフィンの治療用ポリエステル及びポリアミドについて教示している。Ｆｌｕ（ＥＰ １１４９８３６，Ａ１）は、ポリナルブフィン誘導体の製造について教示している。Ｐａｏ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｂ：Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ：７４６，Ｉｓｓｕｅ：２，Ｐａｇｅｓ：２４１―２４７，Ｊｏｕｒｎａｌ，２０００）は、セバコイルジナルブフィンエステルの生物学的利用能について教示している。

【0010】

Ｈａｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ：１７７，Ｉｓｓｕｅ：２，Ｐａｇｅｓ：２０１―２０９，Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９）は、新規のナルブフィンプロドラッグ制御伝達のための粘膜付着性口腔ディスク：薬物放出及び粘膜付着性能に対する製剤変数の効果について教示している。Ｓｕｎｇ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ：１７２，Ｉｓｓｕｅ：１―２，Ｐａｇｅｓ：１７―２５，Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９８）は、生分解性ポリマーマトリックスからのナルブフィンプロドラッグの制御放出、すなわちプロドラッグの親水性とポリマー組成物の影響について教示している。Ｙｏａ―Ｐｕ（ＵＳ ５７５０５３４，Ａ）は、長時間作用型の鎮痛作用を有するナルブフィンエステルについて教示している。

【0011】

Ｓｈａｍｉ（ＥＰ ８５１０８２５８．６）は、ナルブフィンを３―アセチルサリチル酸塩にさらに修飾できると教示している。さらなるナルブフィンプロドラッグは、ＵＳ ６５６９４４９，Ｂ１、ＣＮ １１０７３３３，Ａ、ＥＰ ６１５７５６，Ａ１、及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ，３８，Ｉｓｓｕｅ：１―３，Ｐａｇｅｓ：１９９―２０９，Ｊｏｕｒｎａｌ，１９８７に開示されている。

【0012】

ナルブフィン、その薬学的に許容可能な塩、若しくはエステル、又はそのプロドラッグの薬物動態学的及び薬力学的特性は、多様な伝達システムによってさらに調節できる。従って、Ｌｉｕ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ：２５７，Ｉｓｓｕｅ：１―２，Ｐａｇｅｓ：２３―３１，Ｊｏｕｒｎａｌ，２００３）は、ナルブフィンプロドラッグの制御伝達のための生分解性高分子ミクロスフェアについて教示している。Ｓｕｎｇ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ：１８，Ｉｓｓｕｅ：１，Ｐａｇｅｓ：６３―７０，Ｊｏｕｒｎａｌ，２００３）は、エレクトロポレーションによるナルブフィン及びそのプロドラッグの経皮伝達について教示している。Ｆａｎｇ（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ―Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅ：５１，Ｉｓｓｕｅ：５，Ｐａｇｅｓ：４０８―４１３，Ｊｏｕｒｎａｌ，２００１）は、受動拡散並びにイオントフォレーシスによるヒドロゲルからのナルブフィン及びナルブフィンピバレートの経皮伝達について教示している。

【0013】

これらのオピオイド誘導体に対する経口生物学的利用能の改善とオピオイド受容体の結合の増加との間で区別しなければならない。例えば、ナルブフィン（例えば、ナルブフィンの３―ドコサノエート誘導体）（ＮＢ―３９）のフェノキシ部分のエステル化は、経口生物学的利用能を改善したとこれまで主張されていた。しかし、経口投与される際に、ＮＢ―３９によって産生された累積鎮痛効果は、ラットとヒトのナルブフィンの等価用量よりも劣っていた。さらに、ＮＢ―３９は、経口投与後のヒトの瞳孔拡張（縮瞳）に有意な影響を及ぼさず、これは、オピオイド受容体の結合が劣っていることを示す。

【0014】

Ｎａｒｃａｎ（及びその他）という商品名で販売されているナロキソンは、特に過剰摂取の状況において、オピオイドの効果を遮断するために使用される薬物である。さらに、ナロキソンは、オピオイドの誤用のリスクを減らすために、オピオイド（同じ丸錠剤又は化合物）と組み合わせることができる。例えば、過剰摂取につながる可能性のある徐放性化合物の粉砕を防ぐために、徐放性オピエート化合物のコーティングに添加され得る。

【0015】

静脈内投与される際に、ナロキソンは、通常２分以内に作用し、筋肉に注射された場合、５分以内に作用する。さらに、点鼻薬として使用できる。ナロキソンの効果は、通常、約３０分から１時間続く。従って、ほとんどのオピオイドの作用持続期間は、ナロキソンの作用持続期間よりも長いため、ナロキソンの用量及び投与が複数回必要になる場合がある。

【0016】

オピオイド依存者へのナロキソンの投与は、例えば、落ち着きのなさ、興奮、悪心、嘔吐、心拍数の増加および発汗などのオピオイド離脱症状を引き起こし得る。これを防ぐために、所望の効果が得られるまで、数分ごとに少量のナロキソンを投与することができる。

【0017】

心臓病の既往歴ある個人又は心臓に悪影響を与える薬を服用している人において、さらなる心臓の問題が発生している。ナロキソンは、限られた数の被験者に投与し、試験した結果、妊娠中安全であるように見える。

【0018】

ナロキソンは、非選択的且つ競合的なオピオイド受容体拮抗薬である。それは、オピオイドによって引き起こされる中枢神経系及び呼吸器系の機能低下を逆転させることによって作用する。ナロキソンは、もともと１９６１年に特許を取得し、１９７１年に米国でオピオイド過剰摂取治療のために承認された。

【0019】

Ｎ―アリルノロキシモルフォン又は１７―アリル―４，５ａ―エポキシ―３，１４―ジヒドロキシモルヒナン―６―オンとしても知られているナロキソンは、合成モルヒナン誘導体であり、オキシモルフォン（１４―ヒドロキシジヒドロモルヒノン）に由来し、オピオイド鎮痛剤のオキシモルフォンは、オピオイド鎮痛剤であり且つケシの天然成分であるモルヒネに由来する。

【0020】

ナロキソンは、（－）―ナロキソン（レボナロキソン）と（＋）―ナロキソン（デキストロナロキソン）の２つのエナンチオマーのラセミ混合物であり、前者のみがオピオイド受容体で活性である。この薬は、親油性が高く、脳に急速に浸透し、モルヒネよりもはるかに高い脳と血清の比率を達成できる。ナロキソンに関連するオピオイド拮抗薬には、シプロダイム、ナルメフェン、ナロデイン、ナロキソール、及びナルトレキソンが含まれる。

【0021】

ナロキソンの化学的半減期は、注射型及び鼻腔型がそれぞれ２４ヶ月及び１８ヶ月の有効期限で市販されている程度である。２０１８年の研究によれば、鼻腔型及び注射型は、それぞれ３６ヶ月及び２８ヶ月まで化学的に安定していることが示され、これによって、いまだ不完全な５年間の安定性研究が開始された。これは、コミュニティおよびヘルスケアの環境で期限切れになった材料の貯蔵物は、ラベル付けされた有効期間を超えても実質的に有効であり得ることを示唆している。

【0022】

オピオイド拮抗薬に関する特定の記事は、現在知られている製剤の欠点と問題、及びオピオイド依存症に苦しむ患者に安全に使用できる改善されたより安定した化合物の必要性を強調している。

【0023】

「フェンタニルがヘロインに取って代わるにつれて、臨床医は何をすべきか？」と題されたＡｄａｍ Ｂｉｓａｇａによる記事（Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１１４，ｐｐ．７８１－８６，ｈｔｔｐｓ：／／ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｅｏｍ／ｄｏｉ／ｅｐｄｆ／１０．１１１／ａｄｄ．１４５２２に公開）では、高親和性拮抗薬は、フェンタニルの効果を遮断するのに十分でないかもしれないため、体系的な安全性に対する懸念と境界をなすより高い用量が必要とされ得ると記載している。さらに、フェンタニルの過剰摂取防止には、より高用量のナロキソン及び繰り返しの投与が必要であり、ヘロインよりもフェンタニルの場合の方ではるかに短い過剰摂取防止期間によって妨げられる。

【0024】

Ｒｏｇｅｒ Ｃｈｏｕらは、「救急医療サービス要員によるナロキソンによる疑わしいオピオイド過剰摂取の管理」（ｈｔｔｐｓ：／／ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ａｈｒｑ．ｑｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｐｄｆ／ｃｅｒ－１９３－ｎａｌｏｘｏｎｅ－ｆｉｎａｌ＿１．ｐｄｆのＩｎ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｒｅｖｉｅｗ Ｎｏ．１９３に公開）というタイトルの記事では、ナロキソンの既存の投与ガイドラインは、フェンタニル及びフェンタニル類似体の過剰摂取を防ぐには十分でない可能性があると記載している。

【0025】

Ｒａｃｈａｅｌ Ｒｚａｓａ Ｌｙｎｎらは、「オピオイド逆転のためのナラクソン用量：現在の証拠及び臨床的意味」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｅ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇＯｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５７５３９９７／ｐｄｆ／１０．１１７７＿２０４２０９８６１７７４４１６１．ｐｄｆのＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ，Ｖｏｌ．９（１），ｐｐ．６３―８８，２０１８年に公開）というタイトルの記事で、フェンタニルで麻酔された患者に投与されたナロキソンの２倍の用量によって、酸素摂取量の改善をもたらさなかったが、ナロキソンの４倍の用量によって、有意な改善をもたらしたと記載している。さらに、オピオイド作動薬とミューオピオイド受容体との間の相互作用は、多くのオピオイドの呼吸作用からの回復速度の最大の決定要因であり得、これは、ナロキソンの用量が増加するにつれて著しく加速化するのではなく、むしろ最小有効用量に反応するが、ブプレノルフィン等の化合物の場合、ナロキソンの用量が高いほど、効果を失う可能性があることを教示している。そして、彼は、フェンタニルの過剰摂取が最初はＩＮナロキソンに反応せず、ＩＶナロキソンで一時的に逆転するだけであり、毒性及び呼吸抑制の再発を防ぐためにさらなるＩＶ用量又は持続的な注入を必要とすることを説明する多くの報告書を引用している。

【0026】

ＩＡ．Ｅｌｋｉｗｅｒｉらは、「Ｐ―糖タンパク質及び有機アニオンタンパク質トランスポーターの競合基質は、フェンタニル及びロフェラミドの血液器官輸送を差別的に減少させる：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける薬物動態及び薬力学」（２００９年にｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１９０９５８４３にオンライン公開）というタイトルの記事では、ナロキソンとフェンタニルは、高い血漿濃度のフェンタニルによって飽和される細胞流入のためのトランスポーターを共有し、用量に関係なくＢＢＢを介したナロキソンの急速な流入を防止すると記載している。

【0027】

Ｒｅｂｅｃｃａ ＭｃＤｏｎａｌｄらは、「オピオド過剰摂取の逆転のための濃縮ナロキソン点鼻薬の薬物動態：第１相健康志願者研究」（Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，１１３，ｐｐ．４８４－９３に公開）というタイトルの記事で、高濃度の２ｍｇナロキソン鼻腔内（ｉ．ｎ）スプレーは、筋肉内（ｉ．ｍ）０．４ｍｇ注射に匹敵する初期吸収率を有し、持ち帰り用解毒剤として使用できると記載している。彼は、高用量のｉ．ｎ．ナロキソンが「過剰拮抗作用」のリスクなしに投与され得ると示唆している。

【0028】

Ｊｉｔｅｎ Ｒａｎｃｈｈｏｄｂｈａｉ Ｐａｔｅｌらは、新規のヒドラジド基を含むナロキソンのカルバメートを開示している（公開番号ＷＯ ２０１３０９３９３１―出願番号ＰＣＴ／ＩＮ２０１２／００５９０、２０１２年９月６日出願）。

【0029】

Ｂａｏｈｕａ Ｈｕａｎｇらは、「インドールキノン系ナロキソンプロドラッグのヒト血漿媒介低酸素活性化」というタイトルの記事（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ｉｎ ２００９，１９（１７），５０１６―５０２０）に、インドールキノン系ナロキソンプロドラッグがオピエート誘発性低酸素症を逆転することが可能であると記載している。

【0030】

Ｉ．Ｕｋｒａｉｎｅｔｓらは、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（２００９）発行、４５（４），ｐｐ．４０５～４１６で、潜在的なプロドラッグとしてのナロキソンの３－Ｏ－アシル誘導体の研究を開示している。

【0031】

Ｘｕｅｍｉｅｉ Ｐｅｎｇらは、「ナルブフィン及びナラクソンにμ、δ及びκオピオイド受容体に連結した２価のリガンドを含むブトルファンの薬理学的特性」という記事（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７年５月），５０（９），２２５４－２２５８に掲載）で、ナロキソンに連結した２価のリガンドを含むブトルファンを開示している。

【0032】

Ｉ．Ｒｏｍａｎｏｖらは、ロシア特許公開（ＲＵ ２２２１５６６―２００４年１月２０日公開）に、Ｎ―置換された１４―ヒドロキシモルフィナンのエステルが、単回の皮下注射又は筋肉内注射後に持続的な抗保護効果を伴う非常に効果的な低毒性の再発防止剤として使用できると記載している。

【0033】

Ｉ．Ｒｏｍａｎｏｖらは、ロシア特許公開（ＲＵ ２２１５７４１―２００３年１１月１０日公開）に、Ｎ―置換された１４―ヒドロキシモルフィナンエステルの製造方法について記載している。

【0034】

Ｅｕｒｏ－Ｃｅｌｔｉｑｕｅ，Ｓ．ａ．，Ｃｈｅｖｃｈｕｋらは、特許公開番号ＷＯ ２００３０７０１９１（ＰＣＴ／ＵＳ／２００３／００４９９９―２００３年８月２８日公開）に、３－アシル置換された拮抗薬を含む改ざん防止経皮装置を用いて痛みを予防する方法について記載している。

【0035】

Ｌｕ Ｚｈｅｎｇｔａｎｇは、中国特許番号ＣＮ１２０４６４９（１９９９年１月１３日公開）にナロキソンエステルの製造について開示している。

【0036】

Ｓ．Ｌａｚａｒらは、「ナロキソン及びナルトレキソンのリン酸エステル及び硫酸エステルの合成並びに生物学的活性」というタイトルの記事（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４），Ｖｏｌ．２９（１），ｐｐ．４５―５３）に、ナロキソンのリン酸エステル及び硫酸エステルの合成並びに生物学的活性について記載している。

【0037】

Ｈｕｓｓｅｉｎらは、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８８），vol．５（９），ｐｐ．６１５－１８に、３―フェノキシ基がエステル化されたナロキソンの多様なプロドラッグは、苦味がなく、犬において口腔生体利用率がさらに優れたと記載している。

【0038】

Ｅｌｉｅ Ｇａｂｒｉｅｌ Ｓｈａｍｉは、欧州特許公開番号ＥＰ１７００９０に、３―ヒドロキシモルフィナンの安息香酸エステルプロドラッグ誘導体について記載している。上記刊行物は、本明細書の一部として本明細書に組み込まれる。

【0039】

これらの引用された刊行物のいずれも、分子に含まれたヘキサジエノエートとのナロキソンの組み合わせを記載しておらず、又はそのような分子がヒトに投与される際に、実質的により効果的で長期的な中和／鎮静効果をもたらすことを示している。

【発明の概要】

【0040】

本発明は、経口投与された場合により高いオピオイド受容体の結合をもたらすオピオイド及びその拮抗薬の新規の修飾を含む。より具体的に、本発明は、経口投与される際に、オピオイド受容体のオピエートの結合を改善するために適切なオピエート受容体モジュレータ（例えば、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ヒドロモルヒネ、モルヒネ、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナロキソン等）又は関連する化合物の修飾を含む。

【0041】

本発明はさらに、以下の疾患、すなわち疼痛管理、緩和ケア、麻酔（例えば、術後）、皮膚疾患（例えば、掻痒症）、中毒（解毒又は管理）、特定の運動障害（例えば、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、トゥーレット症候群に関連するジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ハンチントン病等）に対してオピエートを使用する場合、オピエートの低い経口生物学的利用能を軽減する方法を含むが、これらに限定されない。

【0042】

本発明は、経口投与される際に、オピオイド受容体の結合を増加させるという予期しない結果をもたらすオピオイド剤（例えば、ナルブフィン）の新規の修飾を含む。従って、この新規の修飾は、優れたケアの質を提供し、オピオイドの経口投与を必要とする慢性疾患を含むより広い範囲の治療適応を可能にする。

【0043】

本発明は、分子に含まれたヘキサジエノエートとのナロキソンの組み合わせ等のオピオイド拮抗薬の新規の修飾を含み、これは、ヒト又は患者に投与される際に、実質的により効果的で長期的な中和／鎮静効果を提供する。

【0044】

本発明の新規の特徴は、以下の図面を参照してさらに説明されるであろう。
特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を有する本特許又は特許出願公開のコピーは、要求に応じて、且つ必要な料金の支払いに応じて特許庁から提供されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0045】

【図1】本発明の少なくとも１つの実施形態に従って調製されたＮＢ―２０化合物のＮＭＲ１Ｈスペクトルを示す。

【図2】本発明の少なくとも１つの実施形態に従って調製されたＮＢ―３３化合物のＮＭＲ１Ｈスペクトルを示す。

【図3】本発明の少なくとも１つの実施形態に従って調製されたＮＢ―３９化合物のＮＭＲ１Ｈスペクトルを示す。

【図4】本発明の少なくとも１つの実施形態に従って調製されたＮＢ―５１化合物のＮＭＲ１Ｈスペクトルを示す。

【図5】本発明の少なくとも１つの実施形態に従って調製されたＮＢ―５２化合物のＮＭＲ１Ｈスペクトルを示す。

【図6】本発明の少なくとも１つの実施形態に従って調製されたＮＢ―５６化合物のＮＭＲ１Ｈスペクトルを示す。

【図7】本発明の少なくとも１つの実施形態に従って調製されたＮＢ―５８化合物のＮＭＲ１Ｈスペクトルを示す。

【図8】本発明の少なくとも１つの実施形態に従って調製されたＮＢ―７８化合物のＮＭＲ１Ｈスペクトルを示す。

【図9A】共結晶化リガンドβ－ＦＮＡと重ね合わされたナルブフィンの最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。

【図9B】共結晶化リガンドβ－ＦＮＡと重ね合わされたナロキソンの最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。

【図10A】４ＤＫＬの結合部位におけるＮＸ―９０の最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。

【図10B】４ＤＫＬの結合部位におけるＮＢ―３３の最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。

【図10C】最もエネルギー的に好ましい配座異性体に類似する結合モードを有するＮＢ―３３の配座異性体によって示されるＭｅｔ １５１との分子相互作用を示す。

【図10D】４ＤＫＬの結合部位におけるＮＢ―３９の最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。

【図11A】４ＤＫＬのオピオイド結合部位に重ね合わされたナルブフィン（黄）、ナロキソン（ピンク）、及び共結晶化β－ＦＮＡ（白）の最もエネルギー的に好ましい配座異性体を示す。

【図11B】４ＤＫＬのオピオイド結合部位に重ね合わされたＮＸ―９０（青）、ＮＢ―３３（赤）、ＮＢ―３９（シアン）及び共結晶化β－ＦＮＡ（白）の最もエネルギー的に好ましい配座異性体を示す。

【図12A】少なくとも１つの実施形態によるＮＸ―９０、ＮＢ―３３及びＮＢ―３９のドッキングした配座異性体をそれぞれ有する４ＤＫＬの結合部位の分子表面上の疎水性（赤）及び親水性（黄）の接触優先領域を示す。

【図12B】少なくとも１つの実施形態によるＮＸ―９０、ＮＢ―３３及びＮＢ―３９のドッキングした配座異性体をそれぞれ有する４ＤＫＬの結合部位の分子表面上の疎水性（赤）及び親水性（黄）の接触優先領域を示す。

【図12C】少なくとも１つの実施形態によるＮＸ―９０、ＮＢ―３３及びＮＢ―３９のドッキングした配座異性体をそれぞれ有する４ＤＫＬの結合部位の分子表面上の疎水性（赤）及び親水性（黄）の接触優先領域を示す。

【図13】親オピオイドＮＢの等モル用量と比較した、少なくとも１つの実施形態によるＮＢ―３３の優れた鎮痛特性を示すグラフ１を示す。

【発明を実施するための形態】

【0046】

本発明は、オピオイド受容体の調節に関連する治療領域で使用される、単一分子にヘキサジエノエート及びオピオイド残基を含むオピエート由来の組成物の形成を含む。

【0047】

本発明及び組成物の多様な態様及び特徴は、化合物ＮＢ、ＮＢ―２０、ＮＢ―２８、ＮＢ―３１、ＮＢ―３２、ＮＢ―３３、ＮＢ―３９、ＮＢ―４６、ＮＢ―５１、ＮＢ―５２、ＮＢ―５６、ＮＢ―５８、ＮＢ―７６、ＮＢ―７８の選択された特性を示す表１を参照して説明する。

【0048】

本発明の少なくとも１つの実施形態に従って調製された選択された化合物（ＮＢ―２０、ＮＢ―３３、ＮＢ―３９、ＮＢ―５１、ＮＢ―５２、ＮＢ―５６、ＮＢ―５８、ＮＢ―７８を含む例）のＮＭＲ１Ｈスペクトルの例を図１～図８にそれぞれ示す。

【0049】

驚くべきことに、本発明の少なくとも１つの実施形態に従って生成されたオピオイドの３―ヘキサジエノエート誘導体は、親オピオイド化合物よりも高いオピオイド受容体の結合を生成した。従って、例えば、ナルブフィン３―ヘキサジエノエート（ＮＢ―３３）は、経口投与される際に、ラット及びヒトにおいて、等価用量のナルブフィン３―ドコサノエート（ＮＢ―３９）及びナルブフィン（ＮＢ）いずれよりも優れた鎮痛効果を生じた。さらに、瞳孔散大（縮瞳）に対するＮＢ―３３の有意な効果がヒトで観察され、これは、優れた受容体の結合を示す。

【0050】

予期せぬことに、本発明の少なくとも１つの実施形態の効果を検討した際に、フェノキシ部分のエステルの不飽和部位の位置及び数は、ヘキサジエン骨格に固有であり、オピオイド受容体の優れた結合に必要であることを発見した。従って、ヌルブフィン３―アルケノエート（例えば、ＮＢ―３３）は、ラットにおいて親オピオイドよりも優れた鎮痛効果を生じたが、ナルブフィンの他の不飽和酸誘導体（例えば、ＮＢ―３１、ＮＢ―３２、ＮＢ―５２又はＮＢ―７８）は、鎮痛効果を生じなかった。

【0051】

さらに、本発明の少なくとも１つの実施形態を評価しながら、ナルブフィン３―ヘキサジエノエートは、細胞で発現されたヒト組換えオピエート受容体と共にそれ自体の独特且つ別個のオピエート受容体シグネチャーを有することを見出した。

【0052】

少なくとも１つの実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0053】

【化1】

【0054】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４又はＲ_５は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１―３及びＯＡｌｋを含む群から選択され、二重結合は、Ｅ又はＺの幾何学的構造を有し、Ｙは、オピオイド残基である。

【0055】

少なくとも１つの実施形態において、本発明は、さらに、オピエートが以下の疾患、疼痛管理、緩和ケア、麻酔（例えば、術後）、皮膚疾患（例えば、掻痒症）、中毒（解毒又は管理）、特定の運動障害（例えば、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、及びトゥーレット症候群に関連するジスキネジア、遅発性ジスキネジア及びハンチントン病）等で使用される場合、オピエートの低い経口生物学的利用能を軽減する方法に関するが、これらに限定されない。

【0056】

少なくとも１つの実施形態において、本発明は、経口投与される際に、オピオイド受容体のオピエートの結合を改善するための適切なオピエート受容体モジュレータ又は関連化合物のフェノキシ部分修飾である、必要に応じて置換されるヘキサジエノエートである。

【0057】

別の実施形態において、本発明は、経口投与される際に、オピオイド受容体のオピエートの結合を改善するために調製されたヒドロモルヒネ、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ナロキソン又は関連化合物を含むがこれらに限定されない、適切なオピエート受容体モジュレータの３―フェノキシ部分修飾である、必要に応じて置換されるヘキサジエノエートである。

【0058】

少なくとも１つのさらなる実施形態において、本発明は、経口投与される際に、オピオイド受容体のオピエートの結合を改善するために調製された適切なオピエート受容体モジュレータ又は関連化合物の３―ヘキサジエノエート修飾である。

【0059】

少なくとも１つの実施形態において、本発明は、経口投与される際に、オピオイド受容体の結合を改善するためのナルブフィン又はその薬学的に許容可能な塩の３―ヘキサジエノエート修飾である。

【0060】

さらに別の実施形態において、本発明は、経口投与される際に、疼痛管理の質を改善するためのナルブフィン又はその薬学的に許容可能な塩の３―ヘキサジエノエート修飾である。

【0061】

さらなる１つ以上の実施形態において、本発明は、静脈内、鼻腔内、経皮、舌下、直腸、局所、筋肉内、皮下又は吸入を介して投与される際に、疼痛管理の質を改善するためのナルブフィン又はその薬学的に許容可能な塩の３―ヘキサジエノエート修飾である。

【0062】

以下は、本発明の少なくとも１つの実施形態に従って製造された化合物のさらなる例である。実施例１の各化合物の化学名、組成及びコード名を以下の表１に示す。

【0063】

（実施例１）
（Ｅ）―３―（シクロブチルメチル）―９―（（３，７―ジメチルオクタ―２，６―ジエン―１―イル）オキシ）―１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―４ａＨ―４，１２―メタノベンゾフロ［３，２―ｅ]イソキノリン―４ａ，７―ジオール、ナルブフィノ―ゲラニル、（ＮＢ―２０）。重炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（２０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中の、塩酸ナルブフィン（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。臭化ゲラニル（３２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で４時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＭｅＯＨ，１：１：０．１０）で精製した。選択した画分の蒸発後に無色の油が形成され、ＨＰＬＣによる収率は４５％、純度は９１％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0064】

３―（シクロブチルメチル）―９―（（（２Ｅ，６Ｅ）―３，７，１１―トリメチルドデカ―２，６，１０―トリエン―１―イル）オキシ）―１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―４ａＨ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―４ａ，７―ジオール、ナルブフィノ―ファルネシル、（ＮＢ―２８）。この化合物は、臭化ゲラニルを臭化ファルネシルに置き換えてＮＢ―２０の手順に従って製造した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：１）で精製した。選択した画分の蒸発後に無色の油が得られ、ＨＰＬＣによる収率は５３％、純度は９３％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0065】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イルウンデク―１０―エノエート、ナルブフィノ―ウンデセレノエート、（ＮＢ―３１）。ＥＤＣＩ（１．０４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のウンデシレン酸（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）に攪拌しながら加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、塩酸ナルブフィン（２．１３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及び４―ジメチルアミノピジン（０．２２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を０℃で１時間及び室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：１）で精製した。選択した画分の蒸発後に白色の固体が形成され、ＨＰＬＣによる収率は２．２ｇ（７８％）、純度は９５％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈによって確認された。

【0066】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イル（Ｅ）―３，７―ジメチルオクタ―２，６―ジエノエート、ナルブフィノ―ゲラノエート、（ＮＢ―３２）。この化合物は、ウンデシレン酸をゲラン酸に置き換えてＮＢ―３１の手順に従って製造した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：１）で精製した。選択した画分の蒸発後に白色の固体が形成され、ＨＰＬＣによる収率は６７％、純度は９６％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0067】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イル（２Ｅ，４Ｅ）―ヘキサ―２，４―ジエノエート、ナルブフィノ―ソルベート、（ＮＢ―３３）。ＥＤＣＩ（１．１６ｇ，６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヘキサジエン酸（０．６８ｇ，６．１ｍｍｏｌ）に０℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、塩酸ナルブフィン（２．３９ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）及び４―ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ，２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を０℃で１時間及び室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：１）で精製した。選択した画分の蒸発後に白色の結晶が形成され、ＨＰＬＣによる収率は２．０５ｇ（７５％）、純度は９８％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0068】

３―（シクロブチルメチル）―９―（（（２Ｅ，４Ｅ）―ヘキサ―２，４―ジエノイル）オキシ）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―３―イウムクロリド、ナルブフィノ―ソルベート、塩酸塩、（ＮＢ―５６）。ＨＣｌ（ガス）を０℃でＭＴＢＥ（１５ｍＬ）中のナルブフィノ―ソルベート（ＮＢ―３３）（０．４ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にバブリングした。すぐに白色沈殿物が形成された。反応混合物を１時間撹拌し、固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空乾燥した。ＨＰＬＣによる収率は０．３５ｇ（８１％）、純度は９８％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0069】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イルドコサノエート、ナルブフィノ―ドコサノエート、（ＮＢ―３９）。ＥＤＣＩ（０．５６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベヘン酸（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）に０℃で攪拌しながら加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、塩酸ナルブフィン（１．１６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．２９ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及び４―ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を０℃で１時間及び室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：２）で精製した。選択した画分の蒸発後に白色の固体が形成され、ＨＰＬＣによる収率は１．４５ｇ（７３％）、純度は９７％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈによって確認された。さらに、ＮＢ―３９の合成及び特性は、米国特許５７５０５３４に記載されている。

【0070】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イルイソブチレート、ナルブフィノ―イソブチレート、ＮＢ―イソバレロエート、（ＮＢ―４６）。この化合物は、ウンデシレン酸をイソ吉草酸に置き換えてＮＢ―３１の手順に従って製造した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：１）で精製した。選択した画分の蒸発後に白色の結晶が形成され、ＨＰＬＣによる収率は５４％、純度は９５％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0071】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イル３―メチルブト―２―エノエート、ナルブフィノ―３，３―ジメチルアクリレート、（ＮＢ―５１）。この化合物は、ウンデシレン酸を３，３－ジメチルアクリル酸に置き換えてＮＢ―３１の手順に従って製造した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：１）で精製した。選択した画分の蒸発後に白色の結晶が形成され、ＨＰＬＣによる収率は７７％、純度は９５％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0072】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イル（Ｅ）―２―メチルブト―２―エノエート、ナルブフィノ―２，３―ジメチルアクリレート、（ＮＢ―５２）。この化合物は、ウンデシレン酸を２，３－ジメチルアクリル酸に置き換えてＮＢ―３１の手順に従って製造した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：１）で精製した。選択した画分の蒸発後に白色の結晶が形成され、ＨＰＬＣによる収率は７５％、純度は９６％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0073】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イル２―メトキシブト―２―エノエート、ナルブフィノ―２―メトキシクロトネート、（ＮＢ―５８）。この化合物は、ウンデシレン酸を２－メトキシ－クロトン酸に置き換えてＮＢ―３１の手順に従って製造した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：１）で２回精製した。選択した画分の蒸発後に白色油が形成され、ＨＰＬＣによる収率は２７％、純度は９４％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0074】

７―アセトキシ―３―（シクロブチルメチル）―４ａ―ヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イル―（２Ｅ，４Ｅ）―ヘキサ―２，４―ジエノエート、ナルブフィノ―ヘキサジエノエート―アセテート（ＮＢ―７６）。ＮＢ―３３（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を４０～５０℃で無水酢酸（７．０ｍＬ）中で一晩撹拌した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：２）で２回精製した。選択した画分の蒸発後に白色の結晶が形成され、ＨＰＬＣによる収率は１．４５ｇ（５０％）、純度は９７％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0075】

３―（シクロブチルメチル）―４ａ，７―ジヒドロキシ―２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ―１Ｈ―４，１２―メタノベンゾフロ[３，２―ｅ]イソキノリン―９―イルシンナメート、ナルブフィノ―シンナメート、（ＮＢ―７８）。この化合物は、ウンデシレン酸を２―トランス―けい皮酸に置き換えてＮＢ―３１の手順に従って製造した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１：１）で精製した。選択した画分の蒸発後に白色の結晶が形成され、ＨＰＬＣによる収率は６７％、純度は９４％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈにより確認された。

【0076】

【表1-1】

【0077】

【表1-2】

【0078】

【表1-3】

【0079】

【表1-4】

【0080】

【表1-5】

【0081】

【表1-6】

【0082】

（実施例２）模擬胃腸液（ｓＧＩＦ）での安定性。
模擬胃腸液（ｓＧＩＦ）でのＮＢ―３３の安定性を以下のように評価し、個々の化合物データを表１に要約した。

【0083】

ｓＧＩＦは、０．１Ｎ水性ＨＣｌ中のペプシン（アルファエーザー、ペプシン、ブタ胃）の０．５％溶液である。各誘導体（５０ｍｇ）をｓＧＩＦ（５０ｍＬ）と混合し、振とう機にて３７℃でインキュベートした。ナルブフィンの加水分解及び放出は、Ｔ＝０時間、０．５時間、１時間、２時間及び４時間でＨＰＬＣによってモニタリングした。
許容基準は、誘導体の８０％が４時間後もそのままのＮＬＴと定義された。

【0084】

（実施例３）ヒト血漿での安定性。
ヒト血漿でのＮＢ―５６の安定性を以下のように評価し、個々の化合物データを表１に要約した。

【0085】

ＮＢ―５６（１．０ｍｇ）を１０ｍＬの血漿（血漿がたまった正常なヒト血漿、クエン酸ナトリウム、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）に２０℃で１０分間撹拌しながら溶解した。この溶液を３７℃でインキュベートした。各試験サンプルについて１ｍＬの溶液を取った。このサンプル溶液にＭｅＣＮ（０．０５ｍＬ）を加えた。１分間振とうした後、遠心分離（１５分、１４．０００ｒ／ｍ）した。上清を濾別し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０μｌ）に溶解した。この溶液をＨＰＬＣ注入に使用した。

【0086】

ナルブフィンの加水分解及び放出をＴ＝０時間、０．５時間、１時間、２時間及び４時間でＨＰＬＣによってモニタリングした。許容基準は、４時間後の加水分解率が２０％を超えるＮＬＴと定義した。

【0087】

（実施例４）

【0088】

【表2】

【0089】

ＣＨＯ―Ｋ１細胞で発現されるヒト組換えオピエート受容体（μ、κ又はδ）を使用した。試験化合物（ＮＢ―３３）／又はビヒクルを修飾ＨＢＳＳｐＨ７．４緩衝液で細胞（４×１０Ｅ５／ｍＬ）と共に３７０℃で３０分間インキュベートした。反応をＴＲ―ＦＲＥＴによりｃＡＭＰレベルについて評価した。化合物をＥｕｒｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓを用いて０．３、１及び３ｕＭでスクリーニングした。

【0090】

化合物ＮＢ―３３に関するデータを表２に要約する。
（実施例５）
スプラーグドーリーラットに対する試験は、ナルブフィン、ＮＢ―３１、ＮＢ―３２、ＮＢ―３３、ＮＢ―３３、ＮＢ３９、ＮＢ―５１、ＮＢ―５２、ＮＢ―７６及びＮＢ―７８を使用して実施した。

【0091】

３０匹のスプラーグドーリーラット（１２週齢；雄）を１０の群にランダムに割り当て、各群に以下の処理のうちの１つを強制飼養した：１．ごま油、２．ナルブフィン（ごま油内に６０ｕＭ／ｋｇ）、３．ＮＢ―３１（ごま油内に６０ｕＭ／ｋｇ）、４．ＮＢ―３２（ごま油内に６０ｕＭ／ｋｇ）、５．ＮＢ―３３（ごま油内に６０ｕＭ／ｋｇ）、６．ＮＢ―３９（ごま油内に６０ｕＭ／ｋｇ）、７．ＮＢ―５１（ごま油内に６０ｕＭ／ｋｇ）、８．ＮＢ―５２（ごま油内に６０ｕＭ／ｋｇ）、９．ＮＢ―７６（ごま油内に６０ｕＭ／ｋｇ）、１０．ＮＢ―７８（ごま油内に６０ｕＭ／ｋｇ）。各ラットは、１回だけ経口投与された。

【0092】

抗侵害受容（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）活性は、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ２００３；９７；８０６－９のように、冷エタノールテールフリック試験（ｅｔｈａｎｏｌ ｔａｉｌ－ｆｌｉｃｋ ｔｅｓｔ）を使用して評価した。試験温度は、－２０℃に設定し、カットオフ時間は４０秒であった。全てのラットは、投薬の直前にＴ＝０で試験した。生理食塩水、ナルブフィン及びヌルブフィン誘導体の抗侵害受容閾値の測定は、経口投与後のＴ＝０時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間及び５時間で行われた。

【0093】

このデータは、表１の最後の列に示しているように、ＮＢ―３３について優れた結果を示す。

【0094】

（実施例６）
健康な志願者における経口ＮＢ―３３の抗侵害受容効果の二重盲検、ＮＢ塩酸塩及びＮＢ―３９の対照試験。３人の健康な志願者それぞれに対して、６つの不透明なゼラチンカプセルのセットを次のように割り当てた：２×ＮＢ塩酸塩（ＭＷ＝３９３．４；３９ｍｇ）、２×ＮＢ―３３（ＭＷ＝４５１．６；４５ｍｇ）及び２×ＮＢ―３９（ＭＷ＝６８０．０；６８ｍｇ）。毎週、健康な志願者は、割り当てられたセットからランダムに錠剤を受け取り、経口摂取する。経口投与後のＴ＝０時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間及び５時間で熱痛閾値（５０℃の温水）及び縮瞳を測定した。

【0095】

１週間の休薬期間の後、各志願者は、割り当てられたセットのすべての錠剤が投与されるまでプロトコルを繰り返した。％ＭＰＥ＝[（試験潜時－ベースライン潜時）／（ベースライン潜時）]×１００としての熱痛閾値及び％ＭＰＥ＝[（試験直径－ベースライン直径）／（ベースライン直径）]×１００としての縮瞳の個々のデータをそれぞれ表２及び表３に示す。

【0096】

表３、４、及び５Ａ～Ｄは、ＮＢ―３３が経口投与される際に、親オピオイドＮＢ及び親オピオイドプロドラッグのＮＢ―３９のいずれよりも優れた鎮痛及び縮瞳をもたらしたことを示す。表５Ａ～Ｄに示すように、鎮痛及び縮瞳の違いは、統計的に有意であった。

【0097】

【表3】

【0098】

【表4】

【0099】

２対のサンプル：ＮＢ―３３とＮＢ、及びＮＢ―３３とＮＢ―３９における％ＭＰＥ鎮痛及び縮瞳の平均を比較するために、独立したサンプルのt検定を使用した。全ての分析は、ＳＰＳＳ（ｖ．２５）を用いて行われた。

【0100】

＊太字は、α＝０．０５での統計的有意性を示す。
表５Ａ～Ｄは、ＮＢ―３３とＮＢ、及びＮＢ―３３とＮＢ―３９の鎮痛及び縮瞳の比較を示す。

【0101】

【表5】

【0102】

【表6】

【0103】

【表7】

【0104】

【表8】

【0105】

表６Ａ及び図１３のグラフ１は、ランダルセリットのラットにおけるＮＢ―３３のさらなる試験結果を示しており、基本化合物と比較してその効能及び利点（安定性の向上を含む）を示す。

【0106】

表６Ａ及び図１３のグラフ１は、ランダルセリットのラットにおけるＮＢ―３３のさらなる試験結果を示しており、基本化合物と比較してその効能及び利点（安定性の向上を含む）を示す。

【0107】

【表9】

【0108】

図１３におけるグラフ１のデータは、ＮＢ―３３が等モル用量の親オピオイドＮＢのより優れた鎮痛特性を有することを示す。図１３は、１３１０と記された１３１０ＮＢ―３３の結果を、図１３において１３２０と記された基本ＮＢ化合物ＮＢと比較して、グラフ形式で示す。

【0109】

（実施例７）
本発明は、以下に示す以下の化合物によって例示されるが、これらに限定されない。以下の表７に示す以下の化合物は、少なくとも１つの実施形態に従ってヘキサジエノエートによって修飾された多様なオピオイドの非限定的な例を提供する。

【0110】

【表10】

【0111】

【0112】

【0113】

【0114】

【0115】

【0116】

【0117】

【0118】

【0119】

（実施例８）ナルブフィン／ナロキソンオピオイド拮抗薬のμ―オピオイド受容体への分子ドッキング。

【0120】

ヒトｍ―オピオイド受容体の結晶構造は、ＲＣＳＢタンパク質データバンク[ＰＤＢエントリー：４ＤＫＬ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／４ＤＫＬ）からダウンロードした。インシリコスクリーニングは、ＭＯＥシミュレーションモジュール２０１４．０９０１の一部であるＭＯＥ Ｄｏｃｋプログラムを用いて実行した。解離定数（Ｋ_ｉ）は、方程式ΔＧ＝ＲＴｌｎ（Ｋ_ｉ）から計算され、ここで、ΔＧは、ＧＢＶＩ／ＷＳＡ ｄＧスコアリング関数と等しい結合自由エネルギーを表し、Ｒは気体定数であり、Ｔは温度である。Ｋ_iは、固定温度（３００Ｋ）での結合自由エネルギー値から計算した。

【0121】

拮抗薬であるナルブフィン及びナロキソンはいずれも、Ａｓｐ １４７とそれらのアンモニウム基との重要な相互作用を示す。Ａｓｐ １４７へのこの結合は、最もよく知られているオピオイド作動薬／拮抗薬に典型的であることが知られている。ナルブフィンとナロキソンの他の重複する相互作用は、アリール環（３位）に付着したヒドロキシル基と水分子との結合であり、これは、オピオイド受容体の不活性状態の安定化に寄与する。ナルブフィンとは異なり、第３級炭素原子（１４位）に付着したナロキソンのヒドロキシル基は、Ａｓｐ １４７へのさらなる水素結合に関与する。

【0122】

図９Ａは、共結晶化リガンドβ－ＦＮＡと重ね合わされたナルブフィンの最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。図９Ｂは、共結晶化リガンドβ－ＦＮＡと重ね合わされたナロキソンの最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。

【0123】

ナルブフィン及びナロキソンは、アリール環（３位）に付着したヒドロキシ基が水分子と結合し、オピオイド受容体の不活性状態の安定化に寄与する。ナルブフィンとは異なり、第３級炭素原子（１４位）に付着したナロキソンのヒドロキシル基は、Ａｓｐ １４７へのさらなる水素結合に関与する。

【0124】

図１０Ａは、４ＤＫＬの結合部位におけるＮＸ―９０の最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。

【0125】

図１０Ｂは、４ＤＫＬの結合部位におけるＮＢ―３３の最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。

【0126】

図１０Ｃは、最もエネルギー的に好ましい配座異性体に類似する結合モードを有するＮＢ―３３の配座異性体によって示されるＭｅｔ １５１との分子相互作用を示す。

【0127】

図１０Ｄは、４ＤＫＬの結合部位におけるＮＢ―３９の最もエネルギー的に好ましい配座異性体の結合モード及び分子相互作用を示す。

【0128】

図１１Ａは、４ＤＫＬのオピオイド結合部位に重ね合わされたナルブフィン（黄）、ナロキソン（ピンク）、及び共結晶化β－ＦＮＡ（白）の最もエネルギー的に好ましい配座異性体を示す。図１１Ｂは、４ＤＫのオピオイド結合部位に重ね合わされたＮＸ―９０（青）、ＮＢ―３３（赤）、ＮＢ―３９（シアン）、及び共結晶化β－ＦＮＡ（白）の最もエネルギー的に好ましい配座異性体を示す。

【0129】

ＮＸ―９０、ＮＢ―３３、ＮＢ―３９の計算された解離定数（K_i）によって、ナルブフィンとナロキソンの親和性と比較して、ｍ―受容体に対するより高い親和性（ＮＢ―３３、ＮＢ―３９）又はわずかに低い親和性（ＮＸ―９０）が実証された。ナロキソンとナルブフィンの最もエネルギー的に好ましい配座異性体と同様に、ＮＸ―９０、ＮＢ―３３及びＮＢ―３９は、Ａｓｐ１４７の残基に対する重要な水素結合を保持する。このドッキングモードにおいて、窒素原子に付着した「メッセージ」は、ｍ―受容体の結合ポケットの正確な領域に位置する正確な「アドレス」に伝達される。しかし、既知のｍ―拮抗薬（例えば、ナルブフィン及びナロキソン；図１１Ａ）の結合モードとは異なり、ＮＸ―９０、ＮＢ―３３及びＮＢ―３９のラーメンは、結合部位で１８０°回転する（図１１Ｂ）。逆に、ナルブフィンとナロキソンの結合を説明する結合モードは、ＮＢ―３３、ＮＢ―３９及びＮＸ―９０のすべての計算された配座異性体に対して可能ではない。

【0130】

さらに、ＮＸ―９０及びＮＢ―３３のいずれも、第３級炭素原子（１４位）に付着したヒドロキシル基を介してＭｅｔ １５１に独特の水素結合を有する。この相互作用によって、ＮＸ―９０とＮＢ―３３のいずれも、シクロヘキサン断片（６位）のヒドロキシル基が代わりにＬｙｓ Ａ２３３と水素結合を形成するＮＢ―３９と異なることになる。ＮＸ―９０とＮＢ―３３双方の２つ目の差別化要因は、ヘキサジエン酸残基の剛直な共役系が並外れた疎水性の円筒状分子表面を有することである。同時に、残基Ｃｙｓ２１７、Ｔｈｒ２１８、Ａｓｎ１２７、Ｇｌｎ１２４、Ｔｒｐ１３３、Ｌｅｕ２１９は、結合ポケット内でこのヘキサジエニルの「テール」を囲む余分な相補的疎水性分子表面を構築するが（図１２Ａ及び１２Ｂ）、柔軟性が高く、共役のないドコサノイルの「テール」を囲む結合部位の領域には、識別可能な疎水性表面は存在しない（図１２Ｃ）。

【0131】

図１２Ａ～図１２Ｃは、図１２Ａに示すＮＸ―９０、図１２Ｂに示すＮＢ―３３及び図１２Ｃに示すＮＢ―３９のドッキング配座異性体との４ＤＫＬの結合部位の分子表面上の疎水性（赤）及び親水性（黄）の接触優先領域を示す。

【0132】

特に図９～１２において、これらの実施例は、本発明の少なくとも１つの特徴、すなわち、少なくとも２つの共役二重結合を有する親油性部分でオピオイドを修飾することによって、オピオイド受容体との相互作用が改善されることが確認される。

【0133】

これらの実施例は、本発明の別の特徴、すなわち、少なくとも２つの共役二重結合を有する親油性部分でオピオイドを修飾することによって、活性部位でオピオイドを１８０°回転させて、独特の疎水性ポケットを含む受容体との相互作用のさらなるモードを生成することによって、オピオイド受容体との相互作用が改善されることが確認される。

【0134】

これらの実施例は、本発明の別の特徴、すなわち、少なくとも２つの共役二重結合を有する親油性部分でオピオイドを修飾することによって、少なくとも本発明の一部の実施形態においてオピオイドの特性が変化することがさらに確認される。

【0135】

これらの実施例は、本発明の別の特徴、すなわち、少なくとも２つの共役二重結合を有する親油性部分でオピオイドを修飾することによって、少なくとも本発明の一部の実施形態においてオピオイドの拮抗特性が改善されることが確認される。

【0136】

オピオイド受容体拮抗薬の改善された効能
上記のように、オピエートの改善された効能及び鎮痛効能に加えて、本発明はまた、ヘキサジエノエートが、例えば、ナロキソン等のオピオイド受容体拮抗薬の効能を改善する少なくとも１つの実施形態を含む。

【0137】

１つ以上の実施形態において、本発明、特にヘキサジエノエートは、ナロキソン基又は化合物からの１つ以上の種（又は複数の種）と組み合わせて試験した。

【0138】

本発明の少なくとも１つの実施形態において、ヘキサジエノエートを有するナロキソンは分子に含まれ、被験体に投与される際に、実質的により効果的で長期的な中和／鎮静効果を提供する。

【0139】

本発明の少なくとも１つの実施形態において、以下の表８に示すように、以下の式を有する化合物ＮＸ―９０及びＮＸ―９７を合成及び分析した。

【0140】

【表11】

【0141】

鎮静効果は、被験者に投与された際に、認められ得る。この化合物は、本発明の少なくとも１つの実施形態に従って使用及び合成され得、参照されてナロキソン―ソルベート（ＮＸ―９０）と名付けられる。少なくとも１つの実施形態による化合物の製造は、以下のように進み得る。

【0142】

ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３６ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヘキサジエン酸（０．７４ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）に攪拌しながら加えた。トリエチルアミン（１．３９ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌する。ナロキソン塩酸塩（２．００ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及び４―ジメチルアミノピジン（０．１０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を０℃で１時間及び室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／トリエチルアミン、２：１：０．５％）で２回精製した。選択した画分の蒸発後に白色結晶が形成された。ＨＰＬＣによる収率は０．７５ｇ（３２％）、純度は９８％であった。構造は、ＮＭＲ^１Ｈによって確認された。

【0143】

ＮＸ―９０化合物の特性を研究したところ、安定性データを含む以下の結果及び特定の利点が得られ、確認された。

【0144】

【表12】

【0145】

表９に示す結果及び観察に基づいて、ＮＸ―９０は、周知の薬物であるナロキソンと比較して有意な改善を示した。

【0146】

本発明の少なくとも１つの実施形態に従って、ＮＢ―３３又は類似の化合物と異なるオピエートの組み合わせ、及びＮＸ―９０とオピエート拮抗薬の組み合わせの例を以下の表１１にさらに示す。

【0147】

オピオイドは、以下の医学的疾患、すなわち疼痛管理、緩和ケア、術後麻酔、皮膚疾患、中毒、運動障害、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、及びトゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア及びハンチントン病に関連するジスキネジア等の治療に使用できることが十分に文書化されており、一般に知られている。これらの医学的疾患の治療に使用されるオピオイドの効能と効果は、治療の成功に影響を与える。

【0148】

それぞれ、オピオイド受容体の結合が高いほど、本発明の少なくとも１つの実施形態によるそのような疾患の治療に対してより効果的な結果を生み出す。例えば、ヘキサジエノエートで修飾されたオピオイドは、オピオイド受容体の結合がより高いため、上述の疾患の治療により効果的であろう。

【0149】

従って、本発明の少なくとも１つの実施形態において、例えば、ＮＢ―３３又はＮＸ―９０（又はその他）等の本発明に基づいて調製された組成物化合物のうちの１つは、疼痛管理、緩和ケア、術後麻酔、皮膚疾患（例えば、掻痒症）、中毒（解毒または管理）、及び/又は運動障害（例えば、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、ハンチントン病に関連するジスキネジア等）等の医学的疾患のうちの１つの治療に使用できる。

【0150】

（実施例９）

【0151】

【表13】

【0152】

ＣＨＯ―Ｋ１細胞で発現されるヒト組換えオピエート受容体（μ、κ又はδ）を使用した。試験化合物（ＮＸ―９０）／又はビヒクルを３７０℃で３０分間修飾したＨＢＳＳ ｐＨ７．４緩衝液で細胞（４×１０Ｅ５／ｍＬ）と共にインキュベートした。反応は、ＴＲ－ＦＲＥＴによってｃＡＭＰレベル（ｃＡＭＰ及び／又はカルシウムフラックス）について評価した。化合物は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓにより０．１、０．３、及び１uMでスクリーニングした。

【0153】

化合物ＮＸ―９０のデータを表１０に要約する。ＮＸ―９０は、薬理学的に不活性な化合物であり、ナロキソンの薬理学的プロファイルと同様に、固有のオピオイド特性を有することを示す。これとは別に、ＮＢ―３３は、薬理学的に不活性な化合物ではなく、ＮＢの薬理学的プロファイルと同様に、固有のオピオイド特性を有することを示す。

【0154】

このような脂肪酸（例えば、ＮＢ―３９）への３―フェノキシ位の修飾がプロドラッグであり、且つ定義上、薬理学的に不活性な化合物であることを従来技術が示唆しているので、これらの結果は、非常に驚くべきものである。本発明の少なくとも１つの実施形態によれば、ＮＸ―９０及びＮＢ―３３は、薬理学的に不活性ではなく、プロドラッグでもないことが示されている。

【0155】

すべての場合において、上述した実施例及び化合物は、本発明の適用を示す多くの可能な特定の実施形態の例示に過ぎないことが理解される。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の原理に従って多数の多様な他の構成を容易に考案することができる。

【0156】

【表14】

【0157】

【0158】

【0159】

【0160】

【0161】

【0162】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図11A】

【図11B】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図13】

【国際調査報告】