特表 2022-544583 ピリミジノ－ジアゼピン誘導体の調製のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-19

(54)【発明の名称】ピリミジノ－ジアゼピン誘導体の調製のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20221012BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20221012BHJP

   C07D 295/135 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20221012BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 151

A61P35/00

A61P35/02

A61P29/00 101

A61P17/06

A61P13/12

A61P37/02

A61P29/00

C07D295/135

A61K31/551

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022509581

(86)(22)【出願日】2020-08-14

(85)【翻訳文提出日】2022-04-11

(86)【国際出願番号】 GB2020051950

(87)【国際公開番号】W WO2021032958

(87)【国際公開日】2021-02-25

(31)【優先権主張番号】1911796.9

(32)【優先日】2019-08-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2008591.6

(32)【優先日】2020-06-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506138030

【氏名又は名称】サイクラセル リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107984

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 雅紀

(74)【代理人】

【識別番号】100182305

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 鉄平

(74)【代理人】

【識別番号】100096482

【弁理士】

【氏名又は名称】東海 裕作

(74)【代理人】

【識別番号】100131093

【弁理士】

【氏名又は名称】堀内 真

(74)【代理人】

【識別番号】100150902

【弁理士】

【氏名又は名称】山内 正子

(74)【代理人】

【識別番号】100141391

【弁理士】

【氏名又は名称】園元 修一

(74)【代理人】

【識別番号】100221958

【弁理士】

【氏名又は名称】篠田 真希恵

(74)【代理人】

【識別番号】100192441

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 仁

(72)【発明者】

【氏名】スケード ベンジャミン

(72)【発明者】

【氏名】ロンデスボロー デレク

(72)【発明者】

【氏名】チジェフスキ ミハル

(72)【発明者】

【氏名】アサートン クリス

(72)【発明者】

【氏名】ジル クリス

(72)【発明者】

【氏名】ハドソン アレックス

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050AA07

4C050BB08

4C050CC11

4C050EE04

4C050FF04

4C050GG03

4C050HH04

4C086AA04

4C086CB11

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

１つの態様において、本発明は、式（XII）（式中、ＰＧは、保護基である）の化合物、又は式（XI）の化合物を調製するための方法であって、（ｉ）式XIII（式中、ＰＧは、保護基である）の化合物をＮ－メチルピペラジンで処理して、式XIIの化合物を生成するステップであって、式XIIの前記化合物が、シス及びトランス異性体の混合物の形態である、ステップと、（ii）ステップ（ｉ）において生成された混合物を有機溶媒と合わせ、そのように生成された溶媒混合物を加熱するステップと、（iii）ステップ（ii）において生成された溶媒混合物から式XIIの化合物のトランス異性体を単離するステップと、（iv）任意に式XIIの化合物の前記トランス異性体を酸で処理して、式XIの化合物を生成し、式XIの前記化合物を単離するステップとを含む、方法に関する。本発明のさらなる態様は、上記の方法及び中間体を使用して、ピリミド－ジアゼピノン誘導体を調製するための方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（XII）（式中、ＰＧは、保護基である）の化合物、又は式（XI）の化合物を調製するための方法であって、

【化1】

（ｉ）式XIII（式中、ＰＧは、保護基である）の化合物をＮ－メチルピペラジンで処理して、式XIIの化合物を生成するステップであって、式XIIの前記化合物が、シス及びトランス異性体の混合物の形態である、ステップと、
（ii）ステップ（ｉ）において生成された前記混合物を有機溶媒と合わせ、そのように生成された溶媒混合物を加熱するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された前記溶媒混合物から式XIIの前記化合物の前記トランス異性体を単離するステップと、
（iv）任意に式XIIの前記化合物の前記トランス異性体を酸で処理して、式XIの化合物を生成し、式XIの前記化合物を単離するステップと
を含む、前記方法。

【請求項2】

ＰＧが、アセチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びジベンジル（Ｂｎ_２）から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

保護基ＰＧが、アセチルである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

保護基ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項5】

保護基ＰＧが、ジベンジル（Ｂｎ_２）である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項6】

ステップ（ｉ）が、
（ａ）式XIIIの化合物、Ｎ－メチルピペラジン、溶媒及び酸を含む混合物を生成し、前記混合物を加熱するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において得られた前記混合物を冷却し、溶媒で希釈するステップと、
（ｄ）ステップ（ｂ）において得られた前記混合物を還元剤で処理するステップと、
（ｅ）シス及びトランス異性体の混合物として式XIIの化合物を単離するステップと
を含む、請求項１～５のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

ステップ（ｄ）における還元剤が、ＮａＢＨ_４である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ステップ（ｄ）における還元剤が、ＬｉＢＨ_４である、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

ステップ（ｉ）（ａ）における溶媒が、トルエンであり、酸が、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸から選択されるスルホン酸であり、より好ましくはメタンスルホン酸である、請求項６～８のいずれかに記載の方法。

【請求項10】

ステップ（ii）における有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項１～９のいずれかに記載の方法。

【請求項11】

ステップ（ii）が、溶媒混合物を加熱するステップを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。

【請求項12】

ステップ（iii）が、式XIIの化合物が溶液から沈殿するように混合物を冷却するステップと、そのように生成された沈殿物を濾過するステップと、任意に前記沈殿物を洗浄及び／又は乾燥するステップとを含む、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。

【請求項13】

ステップ（iii）が、混合物を０～約１５℃、より好ましくは、約５～約１０℃の温度に冷却するステップを含む、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。

【請求項14】

ステップ（iii）において得られた式XIIの化合物が、シス異性体を実質的に含まない、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。

【請求項15】

式XIIの化合物を酸で処理して、式XIの化合物を生成するステップを含む、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。

【請求項16】

式XIIの化合物を濃ＨＣｌで処理するステップを含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（Ｉ）請求項１～１６のいずれかに記載の方法により式XIの化合物を調製するステップと、
（II）式XIの前記化合物を式IIの化合物と接触させて、式Ｉの化合物を生成するステップ

【化2】

と、
（III）式Ｉの前記化合物を単離するステップと、
（IV）任意に式Ｉの前記化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップと
を含む、前記方法。

【請求項18】

式XIの化合物が、シス異性体を実質的に含まない、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

ステップ（II）が、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及び（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で行われる、請求項１７又は１８に記載の方法。

【請求項20】

式IIIの化合物を式Ｘの化合物と接触させるステップを含む反応により式IIの化合物を調製するステップ：

【化3】

をさらに含む、請求項１７～１９のいずれかに記載の方法。

【請求項21】

反応が、Ｎ－メチルピロリドン中で行われ、反応混合物が、少なくとも１１０℃、より好ましくは、約１１５℃～約１２５℃の温度に加熱される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

式IVの化合物をＭｅＩで処理するステップを含む反応により式IIIの化合物を調製するステップ

【化4】

をさらに含む、請求項２０又は２１に記載の方法。

【請求項23】

反応が、ｔ－ＢｕＯＫ及びＴＨＦの存在下で行われ、好ましくは前記反応が、約１０℃未満の温度で、より好ましくは、約０～約５℃の温度で行われる、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

酢酸の存在下で式Ｖの化合物をＦｅ粉末で処理するステップを含む反応により式IVの化合物を調製するステップ：

【化5】

をさらに含む、請求項２２又は２３に記載の方法。

【請求項25】

反応が、約２５～約３０℃の温度で行われる、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

式VIの化合物を式IXの化合物と接触させるステップを含む反応により式Ｖの化合物を調製するステップ：

【化6】

をさらに含む、請求項２４又は２５に記載の方法。

【請求項27】

反応が、アセトン及びＫ_２ＣＯ_３の存在下で、好ましくは約１０℃未満、より好ましくは、約５℃未満の温度で行われる、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

還元剤の存在下で式VIIの化合物をシクロペンタノンと接触させるステップを含む反応により式VIの化合物を調製するステップ：

【化7】

をさらに含む、請求項２６又は２７に記載の方法。

【請求項29】

反応が、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）及びジクロロメタンの存在下で行われる、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

溶媒及びラネーニッケル触媒の存在下で式VIIIの化合物を水素化することにより式VIIの化合物を調製するステップ：

【化8】

をさらに含む、請求項２８又は２９に記載の方法。

【請求項31】

式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（Ａ）ラネーニッケル触媒の存在下で式VIIIの化合物を水素化して、式VIIの化合物を生成するステップ

【化9】

と、
（Ｂ）式VIIの前記化合物をシクロペンタノンと接触させて、式VIの化合物を生成するステップ

【化10】

と、
（Ｃ）式VIの前記化合物を式IXの化合物と接触させて、式Ｖの化合物を生成するステップ

【化11】

と、
（Ｄ）酢酸の存在下で式Ｖの前記化合物をＦｅ粉末で処理して、式IVの化合物を生成するステップ

【化12】

と、
（Ｅ）式IVの前記化合物をＭｅＩで処理して、式IIIの化合物を生成するステップ

【化13】

と、
（Ｆ）式IIIの前記化合物を式Ｘの化合物と接触させて、式IIの化合物を生成するステップ

【化14】

と、
（Ｇ）式IIの前記化合物を式XIの化合物と接触させて、式Ｉの化合物を生成するステップであって、好ましくは式XIの前記化合物が、シス異性体を実質的に含まない、ステップ

【化15】

と、
（Ｈ）式Ｉの前記化合物を単離するステップと、
（Ｉ）任意に式Ｉの前記化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップと
を含む、前記方法。

【請求項32】

式XIの化合物が、請求項１～１６のいずれかに記載の方法により調製される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

式IIの化合物を調製するための方法であって、
Ｎ－メチルピロリドン中で式IIIの化合物を式Ｘの化合物と接触させるステップ、及び式IIの前記化合物を単離するステップ：

【化16】

を含む、前記方法。

【請求項34】

式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（Ｉ’）請求項３３に記載の方法により式IIの化合物を調製するステップと、
（II’）式IIの前記化合物を式XIの化合物と接触させて、式Ｉの化合物を生成するステップと、
（III’）式Ｉの前記化合物を単離するステップと、
（IV’）任意に式Ｉの前記化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップと
を含む、前記方法。

【化17】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ピリミド－ジアゼピノン誘導体を調製するための方法、及びそれにおいて有用な中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

ポロ様キナーゼは、細胞周期進行及びＤＮＡ損傷応答の決定的な制御因子であるセリントレオニンキナーゼの一ファミリーである（Petronczki et al, Curr Opin Cell Biol. 2008 Dec; 20(6):650-60）。ＰＬＫ１は、がんにおいて頻繁に過剰発現され、そのレベルは、攻撃性と相関し、かつ結果の予測に関して予後的価値を有する（Kanaji et al. Oncology. 2006; 70(2):126-33）。がん細胞増殖は、小分子ＰＬＫ１阻害剤及びＰＬＫ１アンチセンス／ｓｉＲＮＡによりインビトロ及びインビボで阻止される（Spankuch et al, Oncogene, 2007 Aug 23; 26(39):5793-807）。ＰＬＫ１阻害剤は、有糸分裂停止及びその後のアポトーシス誘導を引き起こす。有糸分裂及び細胞分裂におけるＰＬＫ１の中心的役割のために、急速に増殖する正常細胞もＰＬＫ１阻害剤により影響される。結果として臨床ＰＬＫ１阻害剤は、狭い治療域を示しており、著しい血液毒性を引き起こすことが示されている（Schoffski et al, Eur J Cancer, 2012 Jan; 48(2):179-86）。治療域を広げることになる患者／腫瘍選択マーカー及び治療レジメンの特定は、これらの薬剤の開発の成功にとって決定的である。変異体ＴＰ５３は、ＰＬＫ１阻害剤への感受性の１つのそのような予測マーカーになり得ることが示されている（Degenhardt et al, Clin Cancer Res. 2010 Jan 15; 16(2):384-9）。

【0003】

小分子ベンゾチアゾール－３－オキシドＰＬＫ１阻害剤及び増殖性障害の治療におけるその使用が、Cyclacel Limited社の名義の国際特許出願国際公開第２００４／０６７０００号に記載されている。加えて、一連のピリミド－ジアゼピノン分子は、ＰＬＫ１を強力かつ選択的に阻害することも示されており（国際特許出願国際公開第２００９／０４０５５６号；Cyclacel Limited社参照）、インビトロ及びインビボでの強い抗増殖活性を実証している。

【0004】

４－（（９’－シクロペンチル－５’－メチル－６’－オキソ－５’，６’，８’，９’－テトラヒドロスピロ－［シクロプロパン－１，７’－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン］－２’－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ベンズアミド、又は４－（９’－シクロペンチル－５’－メチル－６’－オキソ－５’，６’，８’，９’－テトラヒドロスピロ［シクロプロパン－１，７’－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン］－２’－イルアミノ）－Ｎ（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－３－メトキシベンズアミドとしても既知の化合物Ｉは、国際公開第２００９／０４０５５６号において最初に開示され、以下に示される構造を有する：

【0005】

【化1】

【0006】

研究は、化合物Ｉがポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１, polo-like kinase 1）の強力な阻害剤であり、それによって、ある範囲の増殖性障害（がん、白血病、リンパ腫、糸球体腎炎、関節リウマチ及び乾癬を包含するがこれらに限定されない）、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害並びにウイルス性障害の治療において化合物Ｉを治療的に有用にすることを実証した。

【0007】

国際公開第２００９／０４０５５６号には、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ及びＴＢＴＵの存在下で式（II）の化合物を４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキサンアミンと反応させ、続いて分取ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳによりトランス異性体を分離して、所望の生成物を１８％の収率で産生することにより化合物Ｉが調製され得ることが開示されている：

【0008】

【化2】

【0009】

国際公開第２００９／０４０５５６号には、酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でＮ－ベンジルオキシカルボニル－４－アミノシクロヘキサノンをＮ－メチルピペラジンで処理し、続いて水素化することによりシス／トランス異性体の混合物の形態の４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキサンアミンが調製され得ることが開示されている。

【0010】

本発明は、化合物Ｉを調製するための代替の方法、及び前記方法における使用のための中間体を提供しようとするものである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第２００４／０６７０００号

【特許文献2】国際公開第２００９／０４０５５６号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Petronczki et al, Curr Opin Cell Biol. 2008 Dec; 20(6):650-60

【非特許文献2】Kanaji et al. Oncology. 2006; 70(2):126-33

【非特許文献3】Spankuch et al, Oncogene, 2007 Aug 23; 26(39):5793-807

【非特許文献4】Schoffski et al, Eur J Cancer, 2012 Jan; 48(2):179-86

【非特許文献5】Degenhardt et al, Clin Cancer Res. 2010 Jan 15; 16(2):384-9

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明の第１の態様は、式（XII）（式中、ＰＧは、保護基である）の化合物、又は式（XI）の化合物を調製するための方法であって、

【0014】

【化3】

【0015】

（ｉ）式XIII（式中、ＰＧは、保護基である）の化合物をＮ－メチルピペラジンで処理して、式XIIの化合物を生成するステップであって、式XIIの前記化合物が、シス及びトランス異性体の混合物の形態である、ステップと、
（ii）ステップ（ｉ）において生成された前記混合物を有機溶媒と合わせ、そのように生成された溶媒混合物を加熱するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された溶媒混合物から式XIIの化合物のトランス異性体を単離するステップと、
（iv）任意に式XIIの化合物の前記トランス異性体を酸で処理して、式XIの化合物を生成し、式XIの前記化合物を単離するステップと
を含む、前記方法に関する。

【0016】

化合物XIは、化合物（Ｉ）の調製における有用な中間体である。化合物（Ｉ）を調製するための先行技術の方法には、合成における中間体としての化合物XIのシス／トランス混合物の使用が記載されている。有利に、化合物XIIのトランス異性体（したがってXI）を単離することは、収率の著しい改善につながる。

【0017】

本発明の第２の態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（Ｉ）前記第１の態様において上記した通りの方法により式XIの化合物を調製するステップと、
（II）式XIの前記化合物を式IIの化合物と接触させて、式Ｉの化合物を生成するステップと、

【0018】

【化4】

【0019】

（III）式Ｉの前記化合物を単離するステップと、
（IV）任意に式Ｉの前記化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップと
を含む、前記方法に関する。

【0020】

本発明の第３の態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（Ａ）ラネーニッケル触媒の存在下で式VIIIの化合物を水素化することにより式VIIの化合物を生成するステップと、

【0021】

【化5】

【0022】

（Ｂ）還元剤の存在下で式VIIの前記化合物をシクロペンタノンと接触させて、式VIの化合物を生成するステップと、

【0023】

【化6】

【0024】

（Ｃ）式VIの前記化合物を式IXの化合物と接触させて、式Ｖの化合物を生成するステップと、

【0025】

【化7】

【0026】

（Ｄ）酢酸の存在下で式Ｖの前記化合物をＦｅ粉末で処理して、式IVの化合物を生成するステップと、

【0027】

【化8】

【0028】

（Ｅ）式IVの前記化合物をＭｅＩで処理して、式IIIの化合物を生成するステップと、

【0029】

【化9】

【0030】

（Ｆ）式IIIの前記化合物を式Ｘの化合物と接触させて、式IIの化合物を生成するステップと、

【0031】

【化10】

【0032】

（Ｇ）式IIの前記化合物を式XIの化合物と接触させて、式Ｉの化合物を生成するステップであって、好ましくは式XIの化合物が、シス異性体を実質的に含まない、ステップと、

【0033】

【化11】

【0034】

（Ｈ）式Ｉの化合物を単離するステップと、
（Ｉ）任意に式Ｉの前記化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップと
を含む、前記方法に関する。

【0035】

本発明の第４の態様は、式IIの化合物を調製するための方法であって、Ｎ－メチルピロリドン中で式IIIの化合物を式Ｘの化合物と接触させ、式IIの化合物を単離するステップ：

【0036】

【化12】

【0037】

を含む、方法に関する。

【0038】

本発明の第５の態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（Ｉ’）上の第４の態様に記載した通りの方法により式IIの化合物を調製するステップと、
（II’）式IIの前記化合物を式XIの化合物と接触させて、式Ｉの化合物を生成するステップと、

【0039】

【化13】

【0040】

（III’）式Ｉの化合物を単離するステップと、
（IV’）任意に式Ｉの前記化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップと
を含む、方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0041】

式XII又はXIの化合物を調製するための方法
本発明の第１の態様は、式XII（式中、ＰＧは、保護基である）の化合物を調製するための方法であって、

【0042】

【化14】

【0043】

（ｉ）式XIII（式中、ＰＧは、保護基である）の化合物をＮ－メチルピペラジンで処理して、式XIIの化合物を生成するステップであって、式XIIの前記化合物が、シス及びトランス異性体の混合物の形態である、ステップと、
（ii）ステップ（ｉ）において生成された前記混合物を有機溶媒と合わせ、そのように生成された溶媒混合物を加熱するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された前記溶媒混合物から式XIIの前記化合物の前記トランス異性体を単離するステップと
を含む、前記方法に関する。

【0044】

１つの実施形態において、前記方法は、式トランスXIIの前記化合物を酸で処理することにより、式トランスXIIの前記化合物を式XIの化合物に変換し、式XIの前記化合物を単離するステップをさらに含む。

【0045】

本明細書において使用されるとき、「ＰＧ」は、アミノ保護基を指す。当業者は、適切なアミノ保護基についてよく知っているであろう。アミノ保護基の例は、Green et al, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991)及びHarrison et al, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出され得る。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル（Ａｃ, acetyl）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ, benzyl）、ジベンジル（Ｂｎ_２, dibenzyl）、メチルカルバメート、ホルムアミド、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ, benzyloxycarbonyl）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ, t-butoxycarbonyl）、トリメチルシリル（ＴＭＳ, trimethylsilyl）、２－トリメチルシリルエタンスルホニル、（ＳＥＳ, 2-trimethylsilylethanesulfonyl）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ, nitroveratryloxycarbonyl）及び同種のものを包含するが、これらに限定されない。

【0046】

本出願人による検討は、還元剤の選択肢と組み合わせた保護基ＰＧの性質が、本発明の第１の態様による方法のステップ（ｉ）において生成されるシス異性体に対するトランスの比に影響し得ることを実証した。この点に関して、ある種の保護基は、シス異性体に比べて、優先的にトランス異性体の生成につながる。理論によって束縛されることは望まないが、シス異性体に対してより大きい割合のトランスを含有する混合物は、操作及び精製するのが一般により容易であること、及びいくつかのケースにおいて、所望のトランス異性体は、クロマトグラフィーを必要とせずに得られ得ることが考えられる。これは、スケールアップの点で明白な利益を有する。

【0047】

好ましくは、シス異性体に対するトランスの比は、少なくとも約６０～約４０（重量パーセントで）、より好ましくは、少なくとも約６５～約３５、さらにより好ましくは少なくとも約７０～約３０、さらにより好ましくは、少なくとも約７５～約２５、より好ましくは少なくとも約８０～約２０、より好ましくは少なくとも約８５～約１５、さらにより好ましくは少なくとも約９０～約１０である。

【0048】

好ましくは、方法のステップ（ｉ）において生成された混合物は、シス異性体に比べて、少なくとも６０％の割合のトランス異性体、より好ましくは少なくとも約６５％、さらにより好ましくは少なくとも約７０％、さらにより好ましくは、少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約８５％、さらにより好ましくは少なくとも約９０％のトランス異性体を含む。

【0049】

好ましくは、シス異性体に対するトランスの比は、シス異性体に比べて、トランス異性体に有利に、少なくとも６０％（重量）、トランス異性体に有利に、より好ましくは少なくとも約６５％、さらにより好ましくは少なくとも約７０％、さらにより好ましくは、少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約８５％、さらにより好ましくは少なくとも約９０％である。

【0050】

１つの好ましい実施形態において、シス異性体に対するトランスの比は、約６０～約４０（重量パーセントで）、より好ましくは、約６５～約３５、さらにより好ましくは約７０～約３０、さらにより好ましくは、約７５～約２５、より好ましくは約８０～約２０、より好ましくは約８５～約１５、さらにより好ましくは約９０～約１０である。

【0051】

１つの特に好ましい実施形態において、ＰＧは、アセチル基である。実例として、本出願人による検討は、アセチル保護基の使用が、そのように生産された粗材料において、ステップ（ｉ）におけるトランスXII対シスXIIの特に有利な比、例えば、約６５：３５％のトランスXII対シスXIIの比につながることを実証した。次いで、トランス異性体（トランスXII）は、粗混合物から分離され、さらに精製され得る。次いで、アセチル基が除去され、化合物XIが、従来の手段によりさらに精製され得る。

【0052】

別の特に好ましい実施形態において、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。例として、本出願人による検討は、ＢＯＣ保護基の使用が、そのように生産された粗材料において、トランス／シス異性体のさらにいっそう有利な比、例えば、約７５：２５％のトランスXII対シスXIIの比につながることを実証した。次いで、トランス異性体（トランスXII）は、粗混合物から分離され、さらに精製され得る。ＢＯＣ保護基の使用は、アセチル保護基（約２５％）と比べて、トランスXIIの改善された収率（約３２％）にもつながる。次いで、ＢＯＣ基が除去され、化合物XIが、従来の手段によりさらに精製され得る。有利に、ＢＯＣ－保護された誘導体XIIは結晶性であり、したがって、実験室内で操作及び精製するのが容易である（例えば、クロマトグラフィーの必要を回避することによる）。これは、収率最適化及びスケールアップにおいて重要な要素である。さらに、ＢＯＣ保護基は、穏やかな条件下で除去され得、これもやはり、スケールアップ手順の開発のための重要な要素である。

【0053】

別の好ましい実施形態において、ＰＧは、ジベンジル（Ｂｎ_２）である。

【0054】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）は、（ａ）式XIIIの化合物、Ｎ－メチルピペラジン、溶媒及び酸を含む混合物を生成し、前記混合物を加熱するステップを含む。

【0055】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）は、（ｂ）ステップ（ａ）において得られた混合物を冷却し、溶媒で希釈するステップをさらに含む。

【0056】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）は、（ｃ）ステップ（ｂ）において得られた混合物を還元剤で処理するステップをさらに含む。

【0057】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）は、（ｄ）シス及びトランス異性体の混合物として式XIIの化合物を単離するステップをさらに含む。

【0058】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）は、
（ａ）式XIIIの化合物、Ｎ－メチルピペラジン、溶媒及び酸を含む混合物を生成し、前記混合物を加熱するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において得られた前記混合物を冷却し、溶媒で希釈するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）において得られた前記混合物を還元剤で処理するステップと、
（ｄ）シス及びトランス異性体の混合物として式XIIの化合物を単離するステップと
を含む。

【0059】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ａ）における反応混合物は、少なくとも６０℃、さらにより好ましくは少なくとも７０℃、より好ましくは少なくとも８０℃、さらにより好ましくは少なくとも９０℃の温度に加熱される。

【0060】

好ましくは、ステップ（ｉ）（ａ）における反応混合物は、共沸蒸留に供される。より好ましくは、共沸蒸留は、ディーン・スターク装置を使用して行われる。

【0061】

ディーン・スターク装置は、典型的には、共沸蒸留において、例えば反応中に生み出された水の除去のために、使用される。ディーン・スターク装置を使用するとき、反応は、水と不混和性である溶媒中で実施され、これは、水とのより低沸点の共沸混合物を生成し、これは、水より低い密度を有する。還流条件下、ディーン・スターク装置は、溶媒を反応混合物に連続的に戻すことを可能にし、一方、水は、ディーン・スターク装置内に捕集され、その後、排出される。ディーン・スターク装置を使用する、反応からの水の抽出に適切な溶媒の例は、トルエン、ベンゼン、及びキシレンを包含する。

【0062】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ａ）における溶媒は、水と不混和性である。

【0063】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ａ）における溶媒は、水とのより低沸点の共沸混合物を生成する。

【0064】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ａ）における溶媒は、水より低い密度を有する。

【0065】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ａ）における溶媒は、水と不混和性であり、水とのより低沸点の共沸混合物を生成し、かつ水より低い密度を有する。

【0066】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ａ）における溶媒は、トルエン、ベンゼン、及びキシレンから選択される。

【0067】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ａ）における溶媒は、トルエンである。

【0068】

１つの好ましい実施形態において、酸は、スルホン酸であり、より好ましくはベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸から選択される。１つの特に好ましい実施形態において、酸は、メタンスルホン酸である。

【0069】

１つの非常に好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）における溶媒は、トルエンであり、酸は、メタンスルホン酸である。

【0070】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ａ）は、混合物を加熱して、還流させるステップを含む。好ましくは、混合物は、還流温度で少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも３時間、より好ましくは少なくとも４時間、さらにより好ましくは少なくとも５時間の期間加熱される。好ましくは、反応は、ディーン・スターク装置内で行われる。

【0071】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ｂ）は、混合物を約５０℃～約６０℃、より好ましくは、約５０℃～約５５℃、さらにより好ましくは、約５０℃の温度に冷却するステップを含む。

【0072】

全体を通じて使用されるとき、用語「冷却する」は、温度、例えば、反応混合物の温度を下げることを指す。用語は、積極的な方法（例えば、反応容器を冷却浴に浸すなど、反応混合物を冷却条件に供する）、及び消極的な方法、例えば、熱源を除去することにより反応混合物を冷ますこと（例えば、室温まで）を包含する。

【0073】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ｂ）は、アルコール、より好ましくは、アルキルアルコール、より好ましくはエタノール又はメタノール、さらにより好ましくは、エタノールで混合物を希釈するステップを含む。

【0074】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ｃ）は、ステップ（ｉ）（ｂ）において生成された混合物（中間体エナミン化学種を含む）を還元剤で処理するステップを含む。

【0075】

【化15】

【0076】

好ましくは、還元剤は、ボロヒドリド還元剤、より好ましくは、ＮａＢＨ_４又はＬｉＢＨ_４である。

【0077】

１つの特に好ましい実施形態において、還元剤は、ＮａＢＨ_４である。

【0078】

別の特に好ましい実施形態において、還元剤は、ＬｉＢＨ_４である。

【0079】

当業者は、ピコリン－ボラン、ボラザン及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ, sodium triacetoxyborohydride）を包含するがこれらに限定されない他の還元剤もステップ（ｉ）（ｃ）における使用に適切であろうことを理解するであろう。

【0080】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）（ｃ）は、ステップ（ｉ）（ｂ）において生成された混合物（中間体エナミン化学種を含む）を還元剤、例えば、ＮａＢＨ_４又はＬｉＢＨ_４で処理するステップを含み、ここで還元剤は、約１０℃～約２５℃、より好ましくは、約１５℃～約２０℃の温度で添加される。好ましくは、生じる混合物は、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも３時間、より好ましくは少なくとも４時間、さらにより好ましくは少なくとも５時間、さらにより好ましくは、一晩撹拌される。次いで、還元剤（例えばＮａＢＨ_４又はＬｉＢＨ_４）は、酸、好ましくはＨＣｌで、好ましくは約１０℃～約２０℃、より好ましくは、約１０℃～約１５℃の温度で処理することにより分解される。次いで、水性層は、塩基（例えばＫ_２ＣＯ_３）で処理され、固体は濾別され、有機溶媒（例えばジクロロメタン）で洗浄される。次いで、濾液は濃縮され、有機溶媒（例えばジクロロメタン）で抽出され、およそ１０のｐＨまで（好ましくはＫＯＨで）塩基性化され、有機溶媒（例えばジクロロメタン）でさらに抽出される。次いで、合わせた有機層は乾燥され、濃縮される。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーにより、例えば、塩基性アルミナを使用して精製されて、シス及びトランス異性体の混合物を含有する化合物XIIに対応する固体を与えることになる。

【0081】

本発明の方法は、シス及びトランス異性体の混合物から化合物XIIのトランス異性体を単離するステップをさらに含む。本出願人は、これが、シス及びトランス異性体を含有する溶媒混合物から化合物XIIのトランス異性体を沈殿させることにより達成され得ることを実証した。したがって、本発明は、
（ii）ステップ（ｉ）において生成された混合物を有機溶媒と合わせ、そのように生成された溶媒混合物を加熱するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された前記溶媒混合物から式XIIの化合物のトランス異性体を単離するステップと
をさらに含む。

【0082】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ii）における有機溶媒はアセトニトリルである。

【0083】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（ii）は、溶媒混合物を加熱して、シス及びトランス異性体の混合物を溶解するステップを含む。好ましくは、混合物は、少なくとも４０℃、さらにより好ましくは、少なくとも５０℃、さらにより好ましくは少なくとも６０℃、さらにより好ましくは少なくとも７０℃、より好ましくは少なくとも８０℃の温度に加熱される。１つの好ましい実施形態において、混合物は、還流温度に加熱される。好ましくは、混合物は、還流温度に少なくとも５分、より好ましくは少なくとも１０分、さらにより好ましくは少なくとも１５分の期間加熱される。冷却すると、トランス異性体は、溶液から析出し、濾過により単離され得る（ステップ（iii））。好ましくは、化合物XIIのトランス異性体は、結晶性形態である。

【0084】

したがって、１つの好ましい実施形態において、ステップ（iii）は、式XIIのトランス異性体が溶液から析出するように混合物を冷却するステップと、そのように生成された沈殿物を濾過するステップと、任意に沈殿物を洗浄及び／又は乾燥するステップとを含む。

【0085】

１つの好ましい実施形態において、沈殿物は、約５％未満のシス異性体、より好ましくは、約２％未満、さらにより好ましくは約１％未満、さらにより好ましくは約０．５％又は０．１％未満のシス異性体を含む。

【0086】

好ましくは、沈殿物は、９５％以上のトランス異性体、より好ましくは、９８％以上、さらにより好ましくは９９％以上、さらにより好ましくは９９．５％以上又は９９．９％以上のトランス異性体を含む。

【0087】

１つの好ましい実施形態において、化合物XIIのトランス異性体は、シス異性体を実質的に含まない。本明細書において使用されるとき、「シス異性体を実質的に含まない」は、シス異性体が^１Ｈ ＮＭＲスペクトロスコピーにより検出不可能であるようなレベルでそれが存在することを意味する。

【0088】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（iii）は、混合物を約０～約１５℃、より好ましくは、約５～約１０℃の温度に冷却するステップを含む。

【0089】

１つの好ましい実施形態において、本発明の方法は、化合物XIIから保護基ＰＧを除去して、化合物XIを生成するステップをさらに含む。当業者は、保護基の除去のために要求される条件についてよく知っているであろう。１つの好ましい実施形態において、方法は、式XIIの前記化合物を酸で処理して、式XIの化合物を生成するステップ（ステップ（iv））を含む。好ましくは、酸は、強酸である。

【0090】

１つの好ましい実施形態において、本発明の方法は、式XIIの化合物を濃ＨＣｌで処理して、保護基ＰＧを除去するステップを含む。当業者は、他の酸（例えばトリフルオロ酢酸）も適切であろうこと、及び酸の選択肢は、保護基の性質に依存し得ることを理解するであろう。好ましくは、反応混合物は、少なくとも１００℃、より好ましくは、少なくとも１０５℃の温度に、好ましくは少なくとも１時間の期間加熱される。より好ましくは、次いで、反応混合物は、約９５℃～約１０５℃の温度で少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１２時間、さらにより好ましくは少なくとも１５時間加熱される。好ましくは、次いで、反応混合物は、約１５℃～約２５℃の温度に冷却された後、水酸化カリウムが分割添加されて、約１２の最終ｐＨとするる。次いで、式XIの化合物は、従来の方法により単離されて、ＨＲＧＣによりトランス異性体であることが示された低融点固体を産生し得る。

【0091】

式IIの化合物を調製するための方法
本発明の別の態様は、式IIの化合物を調製するための方法であって、Ｎ－メチルピロリドン中で式IIIの化合物を式Ｘの化合物と接触させ、式IIの化合物を単離するステップを含む方法に関する。

【0092】

【化16】

。

【0093】

有利に、このステップにおける溶媒としてのＮ－メチルピロリドンの使用は、収率を著しく高める。例えば、反応は、トリフルオロ酢酸及び２，２，２－トリフルオロエタノールの混合物中で行われるときの７４％と比べて、Ｎ－メチルピロリドン中で行われると９１％の収率で進む（国際公開第２００９／０４０５５６号参照）。

【0094】

好ましくは、反応混合物は、少なくとも１１０℃の温度に、より好ましくは、約１１５℃～約１２５℃に加熱される。好ましくは、混合物は、少なくとも２４時間、より好ましくは、少なくとも３６時間の期間加熱される。化合物IIは、従来の方法を使用して単離及び精製され得る。

【0095】

式Ｉの化合物を調製するための方法
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
（Ｉ）本発明の第１の態様に上記した通りの方法により式XIの化合物を調製するステップと、
（II）式XIの前記化合物を式IIの化合物と接触させて、式Ｉの化合物を生成するステップと、

【0096】

【化17】

【0097】

（III）式Ｉの前記化合物を単離するステップと、
（IV）任意に式Ｉの前記化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップと
を含む、前記方法に関する。

【0098】

１つの好ましい実施形態において、式XIの化合物は、約５％未満のシス異性体、より好ましくは、約２％未満、さらにより好ましくは約１％未満、さらにより好ましくは約０．５％又は０．１％未満のシス異性体を含む。

【0099】

好ましくは、式XIの化合物は、９５％以上のトランス異性体、より好ましくは、９８％以上、さらにより好ましくは９９％以上、さらにより好ましくは９９．５％以上又は９９．９％以上のトランス異性体を含む。

【0100】

１つの好ましい実施形態において、式XIの化合物は、シス異性体を実質的に含まない。

【0101】

有利に、本出願人は、化合物Ｉへの化合物IIの転換においてトランス化合物XI（シス／トランス化合物XIの混合物ではなく）を使用することが、収率の劇的な改善につながることを示した（国際公開第２００９／０４０５５６号に記載されたシス／トランス化合物XIの混合物を使用する１８％と比べて、トランス化合物XIを使用する８６％）。

【0102】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（II）は、有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下で行われる。適切な溶媒は、当業者によく知られているであろうし、例えば、ジクロロメタン及びジメチルホルムアミドを包含する。適切なカップリング試薬は、当業者によく知られているであろうし、例えば、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル－ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及び２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を包含する。適切な塩基は、当業者によく知られているであろうし、例えば、三級脂肪族アミン塩基を包含する。より好ましくは、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリ－^Ｎプロピルアミン、及びトリ－^Ｎブチルアミンから選択される。さらにより好ましくは、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。

【0103】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（II）は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及び（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル－ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で行われる。

【0104】

別の好ましい実施形態において、ステップ（II）は、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及び２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）の存在下で行われる。

【0105】

好ましくは、ステップ（II）は、式IIの化合物を前記有機溶媒に懸濁させ、それに前記カップリング試薬を約１５℃～約２５℃の温度で添加するステップを含む。次いで、混合物を同じ温度範囲内に保ちながら、前記塩基が添加される。次いで、混合物を同じ温度範囲内に保ちながら、化合物XIが混合物に添加される。生成物、化合物Ｉは、従来の方法を使用して単離され得る。

【0106】

より好ましくは、ステップ（II）は、式IIの化合物をジクロロメタンに懸濁させ、それにＨＢＴＵを約１５℃～約２５℃の温度で添加するステップを含む。次いで、混合物を同じ温度範囲内に保ちながら、ＤＩＰＥＡが添加される。次いで、混合物を同じ温度範囲内に保ちながら、化合物XIが混合物に添加される。生成物、化合物Ｉは、従来の方法を使用して単離され得る。

【0107】

１つの好ましい実施形態において、方法は、式IIIの化合物を式Ｘの化合物と接触させることにより式IIの化合物を調製するステップをさらに含む。

【0108】

【化18】

【0109】

１つの好ましい実施形態において、化合物IIIを化合物IIへと変換する反応は、Ｎ－メチルピロリドン中で行われる。好ましくは、反応混合物は、少なくとも１１０℃の温度に、より好ましくは、約１１５℃～約１２５℃に加熱される。好ましくは、混合物は、少なくとも２４時間、より好ましくは、少なくとも３６時間の期間加熱される。化合物IIは、従来の方法を使用して単離及び精製され得る。

【0110】

代替の好ましい実施形態において、化合物IIIを化合物IIへと変換する反応は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ, trifluoroacetic acid）及び２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ, trifluoroethanol）の存在下で行われる。好ましくは、反応は、式IIIの化合物に対して５当量のＴＦＡの存在下で行われる。

【0111】

１つの好ましい実施形態において、本発明の方法は、式IVの化合物をＭｅＩで処理することにより式IIIの化合物を調製するステップをさらに含む。

【0112】

【化19】

【0113】

好ましくは、反応は、有機溶媒、より好ましくはＴＨＦ中で行われる。当業者は、他の溶媒も適切であろうことを認識するであろう。

【0114】

１つの好ましい実施形態において、化合物IIIへの化合物IVの変換は、ＴＨＦ及びｔ－ＢｕＯＫの存在下で行われる。好ましくは、反応は、約１０℃未満の温度で、より好ましくは、約０～約５℃の温度で行われる。好ましくは、式IVの化合物は、ＴＨＦ中のｔ－ＢｕＯＫの懸濁液に分割して添加され、続いてそれにＭｅＩが添加される。好ましくは、生じる反応混合物は、約０～約５℃の温度で少なくとも１５分間撹拌され、次いで、約２０℃～約２５℃の温度に加温される。好ましくは、次いで、混合物は、約２０℃～約２５℃の温度、少なくとも６時間、より好ましくは少なくとも１２時間撹拌される。化合物IIIは、従来の方法を使用して単離及び精製され得る。

【0115】

代替の好ましい実施形態において、化合物IIIへの化合物IVの変換は、ＤＭＦ中のＭｅＩ及びＮａＨを使用して行われる。当業者は、アルキル化ステップのための他の条件及び／又は試薬も使用され得ることを認識するであろう。

【0116】

１つの好ましい実施形態において、本発明の方法は、酢酸の存在下で式Ｖの化合物をＦｅ粉末で処理することにより式IVの化合物を調製するステップをさらに含む。

【0117】

【化20】

【0118】

１つの好ましい実施形態において、化合物Ｖから化合物IVの変換は、約２５～約３０℃の温度で行われる。

【0119】

好ましくは、酢酸は、少なくとも５０℃、より好ましくは少なくとも６０℃に加熱され、それにＦｅ粉末が添加される。次いで、混合物は、約２５℃に冷却され、それに化合物Ｖが添加される。好ましくは、生じる混合物は、約２５℃で、少なくとも６時間、より好ましくは少なくとも１２時間の期間撹拌される。化合物IVは、従来の方法を使用して単離及び精製され得る。

【0120】

１つの好ましい実施形態において、本発明の方法は、式VIの化合物を式IXの化合物と接触させることにより式Ｖの化合物を調製するステップをさらに含む。

【0121】

【化21】

【0122】

１つの好ましい実施形態において、化合物VI及びIXを化合物Ｖに変換する反応は、溶媒及び塩基の存在下で行われる。

【0123】

１つの好ましい実施形態において、化合物VI及びIXを化合物Ｖに変換する反応は、アセトン及びＫ_２ＣＯ_３の存在下で行われる。好ましくは、反応は、約１０℃未満、より好ましくは、約５℃未満の温度で行われる。

【0124】

好ましくは、アセトン中の化合物IXの溶液が、約０℃～約５℃の温度に冷却され、それにＫ_２ＣＯ_３が添加される。次いで、アセトン中の化合物VIの溶液が前記混合物に添加される。化合物Ｖは、従来の方法を使用して単離及び精製され得る。

【0125】

１つの好ましい実施形態において、本発明の方法は、還元剤の存在下で式VIIの化合物をシクロペンタノンと接触させることにより（すなわち還元的アミノ化反応において）式VIの化合物を調製するステップをさらに含む。

【0126】

【化22】

【0127】

好ましくは、反応は、有機溶媒、より好ましくは、ジクロロメタン中で行われる。当業者は、他の有機溶媒も適切であろうことを認識するであろう。好ましくは、還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）であるが、当業者は、他の還元剤も適切であろうことを理解するであろう。１つの好ましい実施形態において、化合物VIIを化合物VIに変換する反応は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）及びジクロロメタンの存在下で行われる。好ましくは、反応は、室温で行われる。好ましくは、反応混合物は、約２５℃で、少なくとも６時間、より好ましくは少なくとも１２時間の期間撹拌される。化合物VIは、従来の方法を使用して単離及び精製され得る。

【0128】

１つの好ましい実施形態において、本発明の方法は、好ましくは溶媒及びラネーニッケル触媒の存在下で、式VIIIの化合物を、水素化することにより式VIIの化合物を調製するステップをさらに含む。

【0129】

【化23】

【0130】

好ましくは、水素化反応のための溶媒は、エタノールである。当業者は、水素化ステップのための他の溶媒及び／又は反応条件も適切であろうことを認識するであろう。

【0131】

１つの好ましい実施形態において、方法は、式Ｉの化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップを含む。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、当業者によく知られているであろうルーチンな手法を使用して得られ得る。

【0132】

本明細書において使用されるとき、薬学的に許容される塩という用語は、その適切な酸付加塩又は塩基塩を包含する。適切な薬学的塩の総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)に見出され得る。塩は、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸若しくはハロゲン化水素酸などの強い無機酸と；酢酸などの、非置換であるか、若しくは置換されている（例えば、ハロゲンで）、１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強い有機カルボン酸と；飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸若しくはテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸と；アミノ酸、例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸と；安息香酸と；又はメタン－若しくはｐ－トルエンスルホン酸などの、非置換であるか、若しくは置換されている（例えば、ハロゲンで）（Ｃ_１－Ｃ_４）－アルキル－若しくはアリール－スルホン酸などの有機スルホン酸と生成される。好ましくは、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。

【0133】

したがって、１つの好ましい実施形態において、本発明は、上記した通りの適切な酸で式（Ｉ）の化合物を処理し、生じる薬学的に許容される塩を単離するステップをさらに含む。好ましくは、反応は、適切な溶媒、例えば、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物の存在下で起こる。好ましくは、薬学的に許容される塩は、濾過により単離され、真空中で乾燥される。

【0134】

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（Ｉ’）Ｎ－メチルピロリドン中で式IIIの化合物を式Ｘの化合物と接触させることにより式IIの化合物を調製し、式IIの化合物を単離するステップと、

【0135】

【化24】

【0136】

（II’）式IIの前記化合物を式XIの化合物と接触させて、式Ｉの化合物を生成するステップと、

【0137】

【化25】

【0138】

（III’）式Ｉの前記化合物を単離するステップと、
（IV’）任意に式Ｉの前記化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップと
を含む、方法に関する。

【0139】

１つの好ましい実施形態において、式XIの化合物は、約５％未満のシス異性体、より好ましくは、約２％未満、さらにより好ましくは約１％未満、さらにより好ましくは約０．５％又は０．１％未満のシス異性体を含む。

【0140】

好ましくは、式XIの化合物は、９５％以上のトランス異性体、より好ましくは、９８％以上、さらにより好ましくは９９％以上、さらにより好ましくは９９．５％以上又は９９．９％以上のトランス異性体を含む。

【0141】

１つの好ましい実施形態において、式XIの化合物は、シス異性体を実質的に含まない。

【0142】

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
（Ａ）ラネーニッケル触媒の存在下で式VIIIの化合物を水素化して、式VIIの化合物を生成するステップと、

【0143】

【化26】

【0144】

（Ｂ）還元剤の存在下で式VIIの前記化合物をシクロペンタノンと接触させて、式VIの化合物を生成するステップと、

【0145】

【化27】

【0146】

（Ｃ）式VIの前記化合物を式IXの化合物と接触させて、式Ｖの化合物を生成するステップと、

【0147】

【化28】

【0148】

（Ｄ）酢酸の存在下で式Ｖの前記化合物をＦｅ粉末で処理して、式IVの化合物を生成するステップと、

【0149】

【化29】

【0150】

（Ｅ）式IVの前記化合物をＭｅＩで処理して、式IIIの化合物を生成するステップと、

【0151】

【化30】

【0152】

（Ｆ）式IIIの前記化合物を式Ｘの化合物と接触させて、式IIの化合物を生成するステップと、

【0153】

【化31】

【0154】

（Ｇ）式IIの前記化合物を式XIの化合物と接触させて、式Ｉの化合物を生成するステップと、

【0155】

【化32】

【0156】

（Ｈ）式Ｉの化合物を単離するステップと、
（Ｉ）任意に式Ｉの前記化合物をその薬学的に許容される塩形態に変換するステップと
を含む、方法に関する。

【0157】

１つの好ましい実施形態において、ステップ（Ｇ）における式XIの化合物は、約５％未満のシス異性体、より好ましくは、約２％未満、さらにより好ましくは約１％未満、さらにより好ましくは約０．５％又は０．１％未満のシス異性体を含む。

【0158】

好ましくは、ステップ（Ｇ）における式XIの化合物は、９５％以上のトランス異性体、より好ましくは、９８％以上、さらにより好ましくは９９％以上、さらにより好ましくは９９．５％以上又は９９．９％以上のトランス異性体を含む。

【0159】

好ましくはステップ（Ｇ）における式XIの化合物は、シス異性体を実質的に含まない。

【0160】

第３の態様のステップ（Ａ）～（Ｉ）に好ましい実施形態は、本発明の第２の態様について上記した通りである。

【0161】

以下の非限定的な例によって、本発明をさらに記載する。
［実施例］

【0162】

略語
ＥｔＯＨ エタノール
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＲＴ 室温
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＨＢＴＵ （２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ ２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＧＣ 高分解能ガスクロマトグラフィー
ＫＦ カールフィッシャー
ＭｅＣＮ アセトニトリル

【0163】

機器及び方法
溶液プロトンＮＭＲ
オートサンプラーを備えたJEOL社製EX 270MHz分光計を使用して^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを収集した。試料を、分析のために適切な重水素化溶媒に溶解した。Delta NMR Processing and Control Software version 4.3を使用してデータを取得した。

【0164】

高分解能ガスクロマトグラフィー（ＨＲＧＣ）
ヘッドスペースサンプラーを装備したAgilent社製6890シリーズガスクロマトグラフィーによりＨＲＧＣスペクトルを得た。試料はメタノールに溶解した。
［実施例１］

【0165】

化合物（Ｉ）の調製
遊離塩基形態の化合物（Ｉ）は、以下にスキーム１、２及び３に示される合成に従って調製され得る：

【0166】

【化33】

【0167】

【化34】

【0168】

【化35】

［実施例１］

【0169】

化合物（Ｉ）の合成
１．１ 化合物（III）の合成
（ｉ）化合物VII

【0170】

【化36】

【0171】

ラネーニッケル触媒（２００ｇ、５０％水）をＥｔＯＨで洗浄した（３×１００ｍｌ、溶媒をデキャントした）。次いで、触媒をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁させた。ＥｔＯＨ（３Ｌ）中のラネーニッケル（２００ｇ、ＥｔＯＨ中５０％懸濁液）の懸濁液に、エチル－１－シアノシクロプロパンカルボキシレートVIII（６００ｇ、４．３１１９ｍｏｌ）を添加した。水素化装置をＮ_２（３×）及びＨ_２（３×）でパージした。反応を水素で２０ｂａｒに加圧し、室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（５００ｇ）のパッドに通して濾過し、エタノール（２×０．６Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１．８Ｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。これは、透明な油として生成物VIIを与えた（収率５８０ｇ、９４％）。

【0172】

（ii）化合物VI

【0173】

【化37】

【0174】

ＤＣＭ（８Ｌ）中のアミンVII（８００ｇ、５．５８７４ｍｏｌ）及びシクロペンタノン（５２０ｍｌ、５．８６７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７７７ｇ、８．３８１ｍｏｌ）を室温で～１．５時間にわたって分割して添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の還元剤を分解するために、水（８Ｌ）中のＫ_２ＣＯ_３の飽和溶液を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した（ガス発生、ｐＨ＝８）。層を分離し、水性層をＤＣＭ（４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＫ_２ＣＯ_３ａｑ（４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。これは、透明な油として１２１０．３ｇの生成物VIを与えた（１１５７ｇ活性（４．３％ＤＣＭを含有した）、収率９８％）。

【0175】

（iii）化合物Ｖ

【0176】

【化38】

【0177】

アセトン（１１．４Ｌ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジンIX（１３０９．４ｇ、６．７５０ｍｏｌ）の溶液を０～５℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３（９３３ｇ、６．７５０ｍｏｌ）を添加した。次いで、温度を５℃未満に維持しながら、アセトン（２．９Ｌ）中のアミンVI（１４２６．３ｇ、６．７５０ｍｏｌ）の溶液を１．５時間にわたって滴加した。１時間後、^１ＨＮＭＲ分析は、約６％の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジンを示し、化合物VIを示さなかった。アセトン（５０ｍｌ）中の化合物VI（８６ｇ、０．４０７ｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。固体を濾別し、アセトン（１Ｌ）で洗浄した。濾液を２５℃（より高い温度で生成物は重合する）で濃縮し、残留物をＤＣＭ（８Ｌ）に溶解し、水（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、２５℃で濃縮した。これは、橙色油状固体として生成物を与えた（２７５５ｇ、ＬＣ 純度８５％）。生成物をＥｔ_２Ｏ（４７５ｍｌ）に懸濁させ、室温で１５分間撹拌した。ヘプタン（４７５ｍｌ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。その時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔ_２Ｏ／ヘプタン（１：１、２×９５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内で２５℃で一晩乾燥した。これは、黄色固体として１７６２．２ｇの生成物Ｖを与えた（収率７１％、ＬＣ 純度９６．９９％）。

【0178】

（iv）化合物IV

【0179】

【化39】

【0180】

ＡｃＯＨ（７．６Ｌ）を６０℃に加熱し、加熱マントルを取り外した。Ｆｅ粉末（４３１ｇ、７．７２７ｍｏｌ）を６０℃で１５分にわたって分割して添加した（発熱なし、わずかなガス発生）。次いで、混合物を２５℃（氷浴）に冷却し、化合物Ｖ（９５０ｇ、２．５７６ｍｏｌ）を３時間にわたって分割して添加した（わずかな発熱が観察され、氷／水で冷却し、反応温度を２５～３０℃に維持した）。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。その時間の後、ＬＣ完了チェックは、８２．０％生成物を指示した。混合物を水で希釈し（１５．２Ｌ、発熱なし）、濾布を使用して生成物を濾別した。濾過ケークを水（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３ａｑ（２Ｌ、ガス発生）で処理した。固体を濾別（濾紙）し、水（３×５００ｍｌ）で洗浄した。湿気のあるケーク（１７１７ｇ）を、同じ方法により調製された化合物IVの３つのバッチ［バッチ１（９５０ｇ）－１６６８ｇ水湿、バッチ２（９５０ｇ）－１７０１ｇ水湿、バッチ３（５８１．１ｇ）１１１３ｇ水湿］と合わせ、水（５Ｌ）中で室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、真空オーブン内で５０℃で５日間乾燥した。これは、褐色固体として２９７２．４ｇの化合物IVを与えた（収率約１００％、ＬＣ 純度９４．５％、ＫＦ ０．６５％、Ｆｅ塩を含有する）。生成物を精製せずに次のステージで使用した。

【0181】

（ｖ）化合物III

【0182】

【化40】

【0183】

化合物IV（２０１９．１ｇ総量、１８５０．０ｇ活性－前のステップにおいて収率１００％を仮定した）を、ＴＨＦ（１９．０Ｌ）中のｔ－ＢｕＯＫ（８５４．３ｇ）の懸濁液に０～１０℃の指定範囲内で１０分にわたって分割して添加した。反応混合物を０～１０℃の指定範囲内（最終温度５．４７℃）で３０分間撹拌し、次いで、温度を０～５℃の指定範囲内に維持しながら、ヨウ化メチル（４４０ｍｌ）を２３分にわたって滴加した。混合物を０～５℃の指定範囲内で１５分間撹拌し、次いで２．５時間にわたって２０℃に加温し、次いで２０～２５℃の指定範囲内で一晩（１２時間）撹拌した。ＨＰＬＣによる完了分析は、反応が完了したことを示した（０．５％化合物IV残存、目標１．０％以下残存）。塩を濾別し、ＴＨＦ（１９２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物（２３２１．２ｇ）をＤＣＭ（５７７０ｍＬ）と水（１１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層をＭｇＳＯ_４（４２６．２ｇ）で乾燥し、濾過し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。これは、淡黄色固体として生成物を与え（１９２４．３ｇ）、これを４０℃で２４時間オーブン乾燥して、化合物IIIを与えた。収量＝（１５０２．２ｇ、７７．５％）。材料 ＨＰＬＣによる純度９８．４８％（０．０％化合物IV）。

【0184】

１．２ トランス化合物XIの合成
（ｉ）還元的アミノ化によるトランス化合物XIIの合成

【0185】

【化41】

【0186】

トルエン（６．８Ｌ）中の４－アセトアミドシクロヘキサノンXIII（８５０ｇ、５．４７７ｍｏｌ）、Ｎ－メチルピペラジン（７２９ｍｌ、６．５７３ｍｏｌ）及びＭｅＳＯ_３Ｈ（２８．５ｍｌ、０．４３８）を、ディーン＆スターク分離器を利用して還流させながら５時間加熱した（９４ｍｌの水が捕集された）。当業者は、代替のアミン保護基、例えばＢＯＣ、Ｂｎ_２及び同種のものが化合物ＸＩＩＩで使用され得ることを理解するであろう。その時間の後、混合物を５０℃（より低い温度では混合物が固化する）に冷却し、ＥｔＯＨ（６．８Ｌ）で希釈した。中間体エナミンをＮａＢＨ_４（２０７．２ｇ、５．４７７ｍｏｌ）で１５～２０℃で分割して処理し、室温で一晩撹拌した。過剰のＮａＢＨ_４を６Ｍ ＨＣｌ（４Ｌ）で１０～１５℃で分解した。当業者は、代替の還元剤、例えば、ＮａＢＨ_４の代わりにＬｉＢＨ_４が使用され得ることを理解するであろう。層を分離し、水性層をＫ_２ＣＯ_３（１．２ｋｇ、ｐＨ＝８を達成するため）で処理した。固体を濾別し、ＤＣＭ（２．５Ｌ、これを抽出のために後で使用した）で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２×２．５Ｌ）で抽出し、１．２５Ｍ ＫＯＨ（２００ｍｌ、ｐＨ＝１０まで）で塩基性化し、ＤＣＭ（２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物（１０２０ｇ）を、同じ方法により調製されたバッチ１～３からの３７９２ｇの生成物と合わせ、５０％ヘプタン／ＤＣＭ（１６Ｌ）、７５％ヘプタン／ＤＣＭ（３２Ｌ）、ＤＣＭ（４０Ｌ）、次いで１０Ｌ １％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出しながら塩基性アルミナ（１６．５ｋｇ）で精製した。これは、白色固体として生成物を与えた（収率２４１０ｇ、４７％；シス：トランス比３６：６４）。

【0187】

生成物を、７５３．７ｇのシス／トランス生成物と合わせ、還流させながらＭｅＣＮ（９．３２Ｌ）に溶解し、ＲＴまで一晩徐冷した。懸濁液を５～１０℃に冷却し、２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＭｅＣＮ（１×３．１Ｌ、１×２Ｌ及び１×１Ｌ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥した。生成物を４５℃で一晩乾燥した。これは、白色固体として５４４．９ｇの生成物トランスXIIを与えた（１６１３．２ｇ、約２５％収率、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％を超える、^１Ｈ ＮＭＲによりシス異性体は検出されなかった）。

【0188】

（ii）化合物トランスXI

【0189】

【化42】

【0190】

温度を２０～４０℃の指定範囲内（最終温度２３．８３℃）に維持しながら、濃塩酸（４５００ｍＬ）を注水のための水（２２４０ｍＬ）に５分にわたって添加した。トランスXII（１１００．９ｇ）を４分にわたって添加し、次いで、反応を６０分にわたって１０５℃に加熱した。反応を９５～１０６℃で一晩（１７．５時間）加熱し、その時間までに^１Ｈ ＮＭＲによるインプロセスチェックは、反応が完了したことを示した。反応混合物を７２分にわたって１５～２５℃の指定範囲内に冷却した。温度を２０～４５℃の指定範囲内に維持しながら、固体水酸化カリウム（５８９０．１ｇ）をおよそ１時間にわたってポーションで添加して、１２の最終ｐＨを与えた。反応混合物を１５～２５℃の指定範囲内に５分にわたって冷却し、１５～２５℃の指定範囲内で一晩（１７．５時間）撹拌した（最終温度１７．９７℃）。懸濁液を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（６１２０ｍＬ×３、次いで４０８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を容器に戻し、相を分離した。有機相をポーションで真空中で濃縮して、１２８７．４ｇの材料を与えた。トルエン（２０２５ｍＬ、次いで２０２０ｍＬ）と共沸させることにより残留水を除去した。次いで、生成物をＤＣＭ（２０００ｍＬ）に溶解し、固体を濾別（少量の無機材料を除去）し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。これは、低融点固体として生成物を与えた（９３９．１ｇ、定量的収率、活性収率（^１Ｈ ＮＭＲによる）８８８．４ｇ、９７．９％）。^１Ｈ ＮＭＲによる４．５９％トルエン及び０．８１％ＤＣＭ、ＨＲＧＣによる９０．１％トランスXI。

【0191】

１．３ トランス化合物XIの代替合成
代替的に、還元的アミノ化ステップは、以下の通り行われ得る：

【0192】

【化43】

【0193】

Ｂｏｃ－４－アミノシクロヘキサノン（２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）、続いてＮ－メチルピペラジン（１３ｍＬ、１１７．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１４０ｍＬ）をＮ_２下、ＲＴでフラスコに添加した。スラリーを３０分にわたって加熱して、ディーン－スタークセットアップ内で還流し［加温時に認められた発熱なし］、淡褐色溶液が生成した。溶液を１１０℃～１１５℃で６時間撹拌して、Ｈ_２Ｏを除去し、この時点で、^１Ｈ ＮＭＲは、８３％エナミンを示した。溶液を（氷／水浴を使用して）２０分にわたって５０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。次いで、溶液を２０分にわたって２０℃にさらに冷却し、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、１００ｍＬ、２００．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加した［発熱２０～２７℃及び著しいオフガス発生（off-gassing）が観察された］。反応をＲＴで１８時間撹拌したままにした。この時点で、^１Ｈ ＮＭＲは、５％未満のエナミンを示した。ｐＨ２が観察されるまで１５分にわたる６Ｍ ＨＣｌ（約１５０ｍＬ、９００．０ｍｍｏｌ）の滴加を介して反応をクエンチした［発熱２０～２５℃及び軽微なオフガス発生］。相を分離し、有機層を除去した。次いで、ｐＨ８に達するまで、１５分にわたるＫ_２ＣＯ_３（ｓ）（３０ｇ、２１７．１ｍｍｏｌ）の添加を介して水性を塩基性化した［発熱２０～２８℃及び著しいオフガス発生］。スラリーを濾過し、濾液を真空中で減量して、淡褐色油を与えた。濾過ケークをＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。褐色油を濾過ケーク洗浄からのＤＣＭと２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配させた。水性を除去し、ＤＣＭ（９０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空中で減量して、淡橙色油を与えた。油をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）と共沸させて、２３ｇのベージュ色固体を与えた（粗収率８２％）。^１Ｈ ＮＭＲはトランス対シスの約７５／２５比及び約５０％の全体の純度を示した。１１ｇポーションの固体をＭｅＣＮ（５５ｍＬ）中でスラリー化し、７０℃に加熱し［溶液が６７℃で生成した］、次いで１時間にわたってＲＴに冷却した。スラリーをＲＴで１８時間撹拌した。スラリーを濾過し、洗浄（ＭｅＣＮ、５ｍＬ）し、真空中で乾燥して、１％未満のシスと共に、^１Ｈ ＮＭＲによる９５％純度で白色粉末として４．３ｇのトランス Ｂｏｃ－保護された生成物（収率３２％）を与えた。

【0194】

次いで、上記セクション１．２（ii）において述べた同じ条件下の濃ＨＣｌでの処理により、トランス Ｂｏｃ－保護された生成物を脱保護して、トランスXIを生成した。

【0195】

１．４ 化合物Ｉの合成
（ｉ）化合物II

【0196】

【化44】

【0197】

ＮＭＰ（２９６０ｍＬ）中の、化合物III（１４９０．６ｇ活性、１４９２．７ｇ総量）及び化合物Ｘ（８９８．９ｇ）の溶液を１１５～１２５℃の指定範囲内に５１分にわたって加熱し、次いで、範囲１１５～１２５℃内で３６時間加熱した。バッチを撹拌しながら４時間冷却し、この時間の後、それを撹拌せずに冷却したままにした（冷却されたとき、バッチは、容易に撹拌しない著しい量の固体を含有する）。おおよそ２９時間静置後、バッチを５２℃に加温して、流動性の均質な懸濁液としてバッチをサンプリングすることを可能にした。ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した（８３．３５％化合物IIが存在、目標ＧＴ７５％）。バッチを２０℃に冷却し、混合物を注水のための水（６０００ｍＬ）で希釈し、中程度の発熱が観察され、これはバッチを２６．８℃に温める原因となり、外部冷却を適用し、次いで、バッチを１０～２５℃の指定範囲内で４０分間撹拌し、生成物を濾過し、注水のための水（２×１５００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、４５～５５℃の指定範囲内で１８～２０時間オーブン乾燥し、その時間までに３つのオーブン乾燥トレイのそれぞれの中の生成物は、ＬＴ１０％（ＫＦ分析による）の水含有量を示した。未反応化合物IIIを除去するために、粗生成物（２２１２．７ｇ）をトルエン（６６３０ｍＬ）中で１０～２５℃（最終温度１８．３℃）で７４分間スラリー化した。固体を濾過し、トルエン（１５２０ｍＬ）で洗浄し、４５～５５℃の指定範囲内で１７時間オーブン乾燥した。３つのオーブン乾燥トレイのそれぞれの中の固体に対するインプロセス分析は、ＨＰＬＣによる、０．２１～０．３５％化合物III（目標ＬＴ０．５％）；^１Ｈ ＮＭＲによる１．５６～１．８５％ＮＭＰ（目標ＮＭＴ２．５％）を示し、トルエンは、^１Ｈ ＮＭＲにより検出されなかった（結果ＦＯＩ）。次いで、固体をパッケージ化した。収量１９０５．８ｇ（収率８９．７％）。ＨＰＬＣによる純度９３．１６％（０．３０％化合物III）。

【0198】

（ii）化合物Ｉ

【0199】

【化45】

【0200】

１５～２５℃の指定範囲内でＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすぎ入れながら、ＤＣＭ（１８６４０ｍＬ）中の、化合物II（１８６９．８ｇ活性、１８９６．５ｇ総量）の懸濁液に、ＨＢＴＵ（１８０１．９ｇ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１５００ｍＬ）を１５～２５℃の指定範囲内で滴加した。反応混合物を１５～２５℃の指定範囲で３１分間撹拌し、その時間までにＴＬＣによる分析は、化合物IIの完全消費を示した。温度を１５～２５℃の指定範囲内に維持しながら、トランス化合物XI（９０５．１ｇ）を３０分にわたって分割して添加した。反応混合物を１５～２５℃の指定範囲内で６９分間撹拌した。次いで、バッチをサンプリングし、ＨＰＬＣによる分析は、０．０２％化合物II残存（目標ＬＴ０．５％）を示した。ＨＯＢｔを除去するために、混合物をＮａＯＨ溶液（９４４０ｍＬ、次いで９４００ｍＬ、次いで９４２０ｍＬ、０．４Ｍ ＮａＯＨ）及び水（９４００ｍＬ）で洗浄した。最終洗浄後、インプロセス分析は、ＨＰＬＣによる０．０５％ＨＯＢｔ（目標ＬＴ１％）を示した。著しい量の固体が有機層中で沈殿していたことが認められた。濾過中に固体が失われるであろうため、有機層をＭｇＳＯ_４で直ちに乾燥することができなかった。有機相中の懸濁液を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液をＭｇＳＯ_４（１２８４．３ｇ）で乾燥し、濾過し、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を真空中４０℃で濃縮した。次いで、濾過された固体を添加して、３４８９．９ｇの固体を与えた。粗生成物（６つのフラスコ中）をＥｔＯＡｃ（合計６５００ｍＬ）から蒸発させた。生成物を５０Ｌ容器に戻し、ＥｔＯＡｃ（８５００ｍＬ）中で１０～２５℃の指定範囲内で３６分間スラリー化し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２１６０ｍＬ、次いで２１５０ｍＬ）で洗浄し、４５～５５℃の指定範囲内で６４．５時間乾燥した。これは、２４７５．３ｇの生成物を与えた（^１ＨＮＭＲによる０％ＥｔＯＡｃ、１０．６％ＤＣＭ）。生成物を、６０～７０℃の指定範囲内（最終温度６２．７℃）でＭｅＯＨ（５９８０ｍＬ）に溶解した。溶液を５０Ｌ容器中に直ちに研磨濾過した（最終温度５４．１７℃）。溶液を６０～７０℃の指定範囲内（最終温度６０．３℃）に加温した。６０～７０℃の指定範囲内の温度を維持しながら、注水のための水（５７６０ｍＬ）を３９分にわたって滴加した。混合物を６０～７０℃の指定範囲内で１０分間撹拌し、次いで１２３分にわたって２５℃に冷却した。１５～２５℃の指定範囲内で２１分間撹拌（最終温度１９．１６℃）後、懸濁液を濾過し、注水のための水（２８８０ｍＬ、次いで２７００ｍＬ）中のＭｅＯＨの（１：１）溶液で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥し、４５～５５℃の指定範囲内で１９．５時間オーブン乾燥して、２０７６．３ｇ（収率７８．８％）の生成物を与えた。ＨＰＬＣによる純度９６．４３％（０．３３％化合物Ｉシス、０．０１％化合物II、０．０１％ＨＯＢｔ、仕様（specification）ＮＬＴ９５．０％）；ＫＦによる２．７５％水。

【0201】

比較例（国際公開第２００９／０４０５５６号による）
（ｉ）４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキサンアミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｎ－メチルピペラジン、酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを含有する反応管にＮ－ベンジルオキシカルボニル－４－アミノシクロヘキサノン（１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度で２０時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）でクエンチした後、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した後、水性層を分離し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０に塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、これをｓａｔ．ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で蒸発させた。そのように生成された生成物を、０．０５Ｍの濃度にメタノールに溶解した。H-Cube（商標）（ThalesNano Inc.社）フロー反応器を使用して全水素モード下、５～６０ｏｃ加熱された１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で１ｍＬ／ｍｉｎ流速で水素化を実行した。減圧下の濃縮は、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキサンアミンを提供した。

【0202】

（ii）化合物Ｉ
化合物III（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＴＢＴＵ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を１ｍＬ ＤＭＦに添加し、生じる溶液を室温で２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキサンアミン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、白色固体として化合物Ｉを提供した（１７ｍｇ、１８％）。

【0203】

本発明の記載された態様の種々の修正形態及び変形形態が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく当業者に明らかになるであろう。具体的な好ましい実施形態に関連して本発明が記載されてきたが、特許請求される通りの本発明は、そのような具体的な実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際、関連分野の当業者には明白である、本発明を行う記載されたモードの種々の修正形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

【国際調査報告】