特表 2022-544731 疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-21

(54)【発明の名称】疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/52 20060101AFI20221014BHJP

   B01J 13/20 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20221014BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20221014BHJP

   A23L 5/00 20160101ALI20221014BHJP

【ＦＩ】

A61K9/52

B01J13/20

A61K47/36

A61K47/34

A61K47/20

A23L5/00 C

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021571570

(86)(22)【出願日】2020-12-14

(85)【翻訳文提出日】2021-12-01

(86)【国際出願番号】 CN2020136163

(87)【国際公開番号】W WO2021258668

(87)【国際公開日】2021-12-30

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】505072650

【氏名又は名称】浙江大学

【氏名又は名称原語表記】ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100128347

【弁理士】

【氏名又は名称】西内 盛二

(72)【発明者】

【氏名】▲許▼ 忠斌

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ ▲聡▼

(72)【発明者】

【氏名】黄 ▲興▼

(72)【発明者】

【氏名】▲鄭▼ 素霞

(72)【発明者】

【氏名】徐 ▲寧▼涛

【テーマコード（参考）】

4B035

4C076

4G005

【Ｆターム（参考）】

4B035LC16

4B035LE11

4B035LG04

4B035LG07

4B035LG25

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4C076AA67

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4G005DB17Z

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4G005DD23Z

4G005EA01

4G005EA03

(57)【要約】

【課題】本発明は、疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法である。
【解決手段】当該方法は、（１）疎水性固体粉末をヒドロゲル溶液の表面に置くステップと、（２）気泡を生成させるためのフレームを、表面に前記固体粉末があるヒドロゲル溶液し、次いでフレームをヒドロゲル溶液から引き上げ、その際、フレームに一層のヒドロゲル液膜が付着し、前記フレームの上昇に伴い、液膜が連続的に上向きに引き伸ばされ、液膜がネッキングするまで、破断して密封して気泡を形成し、粉末成分を気泡内部に封入するステップと、（３）固体粉末を封入した気泡のヒドロゲル溶液に対してマイクロ流体液滴分離を行い、固体粉末を封入したヒドロゲル液滴を形成するステップと、（４）固体粉末を封入したヒドロゲル液滴を架橋し、固体状の粉末－ゲルミクロスフェアであるＰ／Ｈミクロスフェアを形成するステップとを含む。当該方法は、粉末を気泡キャビティ内に直接封入することにより、粉末成分のロード率を大幅に向上させることができる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

疎水性固体粉末をヒドロゲル溶液の表面に置くステップＳ１と、
気泡を生成させるためのフレームを、表面に前記固体粉末があるヒドロゲル溶液に浸漬し、次いでフレームをヒドロゲル溶液から引き上げ、その際、フレームに一層のヒドロゲル液膜が付着し、前記フレームの上昇に伴い、液膜が連続的に上向きに引き伸ばされ、液膜がネッキングするまで、破断して密封して気泡を形成し、粉末成分を気泡内部に封入するステップＳ２と、
固体粉末を封入した気泡のヒドロゲル溶液に対してマイクロ流体液滴分離を行い、固体粉末を封入したヒドロゲル液滴を形成するステップＳ３と、
固体粉末を封入したヒドロゲル液滴を架橋し、固体状の粉末－ゲルミクロスフェアであるＰ／Ｈミクロスフェアを形成するステップＳ４と、を含む
ことを特徴とする、疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法。

【請求項2】

前記マイクロ流体液滴分離は、
固体粉末を封入した気泡のヒドロゲル溶液を、マイクロ流体Ｔ型液滴発生装置の１つのチャネルに注入し、ヒドロゲルに対する連続相の剪断作用を利用して、粉末を封入したヒドロゲル液滴を形成することによって行われる
ことを特徴とする請求項１に記載の疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法。

【請求項3】

前記ヒドロゲル溶液に界面活性剤を添加して溶液の界面張力を低下させ、高分子量のポリマーを添加して液膜および気泡が存在する時間を延長し、ヒドロゲルと添加剤の配合比を調整することによって異なる気泡直径を得ることができる
ことを特徴とする請求項１に記載の疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法。

【請求項4】

連続相またはヒドロゲル溶液の流速を調整し、Ｐ／Ｈミクロスフェア内部の気泡コア数を変化させ、単コア、二コアまたはマルチコアの構造を形成する
ことを特徴とする請求項２に記載の疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法。

【請求項5】

ヒドロゲル溶液中の各成分の配合比または連続相の流速またはヒドロゲル溶液の流速を調整し、Ｐ／Ｈミクロスフェアのミクロスフェア直径、最小肉厚および平均肉厚を変化させる
ことを特徴とする請求項２に記載の疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法。

【請求項6】

前記フレームが複数列複数行であり、フレームネットワークを形成し、各フレームに一つの気泡が生成されると、フレームネットワークに同時に大量の気泡が生成され、大フラックスの粉末封入を達成する
ことを特徴とする請求項１に記載の疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法。

【請求項7】

温度感受性のヒドロゲルに対して、前記ステップＳ１～ステップＳ３の過程において温度を６０℃以上に保つ必要があり、前記ヒドロゲル溶液がゲル化するのを防止する
ことを特徴とする請求項１に記載の疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法。

【請求項8】

前記ステップＳ１の前に、先にハイドロゲル溶液に別の物質を溶解させ、これにより、ステップＳ１～ステップＳ４を経た後、前記ゲルミクロスフェアのシェルに前記別の物質がロードされ、二重ロードの効果が得られる
ことを特徴とする請求項１に記載の疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法。

【請求項9】

前記ヒドロゲル溶液は、アガロース、ドデシル硫酸ナトリウムおよびポリエチレンオキシドで調製され、アガロースの濃度は２．５％～４．５％である
ことを特徴とする請求項１に記載の疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、粉末薬物／食品パッケージ技術分野に関し、具体的には疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

多くの疎水性の薬物成分、栄養素または食品生体活性物質は、粉末／固体形態で存在し、人体の健康にとって非常に重要である。これらの粉末成分は、医薬工業および食品工学に広く適用され、例えば、殺菌抗炎症効果を有し、腫瘍癌治療における漢方薬成分であるカンプトテシン、レスベラトロール、ケルセチンなど、一部の水不溶性ビタミン、抗酸化剤、および一部の食品着色剤、特にカロテノイドなどに使用可能である。しかしながら、これらの粉末材料は、安定性が悪く、溶解性が悪く、生体学の利用率が低く、加工、貯蔵および輸送中に光、酸素、高温、湿度などの環境外力の影響を極めて受けやすく、これらの難溶性粉末成分の作用発揮が大きく制限される。

【0003】

現在、マイクロパッケージ技術を用いることにより、上記の問題の一部を解決することができ、活性成分を単一または複雑な二次材料マトリックスにパッケージングするか、または包埋することによって、サブミクロンから数百ミクロンのミクロスフェアを形成し、それによって活性成分を保護する。疎水性固体粉末のパッケージについて、現在のマイクロパッケージ技術は、主に２つの大きなカテゴリーに分けられ、１つ目は溶媒溶解法であり、２つ目は直接固体封入法である。溶剤溶解法は、粉末を適当な有機溶剤に溶解して均一な溶液を得た後、それをエマルジョンに分散し、成分を粒子、繊維、リポソームおよびスポンジなどの担体に封入する。しかし、様々な粉体成分の多様性を考慮すると、効果的で適合する１種の有機溶剤を見出すことは容易ではない。この問題を解決するために、直接固体封入法は、粉末成分をヒドロゲルまたは生体ポリマーなどのマトリックスに包封し、その後、噴霧乾燥、凍結乾燥または研磨を経て粒子を作る。しかしながら、このような方法は、ロード率が高くないという問題があり、溶液中の粉末含有量が増えると、溶液の特性が変化し、例えば、溶液の粘度が指数関数的に増加し、パッケージの困難性が大幅に増加する。

【0004】

一方、適切な材料を選択してマイクロカプセル化を行うことは、パッケージ過程および後の放出にとって極めて重要である。ヒドロゲルは、その高い水吸収性、柔軟性、生体適合性、および生分解性を有するため、最良の候補材料である。特に、刺激応答性ヒドロゲルは、スマート薬物放出の分野において幅広い応用の見込みを有する。しかしながら、ヒドロゲルの親水性のため、疎水性粉末をパッケージする際に問題が生成し、材料設計が複雑になり、その適用性が制限される。

【0005】

したがって、疎水性固体粉末成分に対して高ロード率、無生体毒性のパッケージを行うことができ、制御可能な放出を可能にする開発の余地がまだ大きくある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

従来技術の欠点に対して、本発明は、疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法を提案し、固体粉末のロード率を向上させ、形成された粉末／ゲルミクロスフェア（Ｐｏｗｄｅｒ ｉｎ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ、Ｐ／Ｈミクロスフェア）が機械的安定性を有し、二重粉末成分放出の能力を有する。

【0007】

本発明の目的は、以下のような解決手段によって達成される。

【課題を解決するための手段】

【0008】

疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法は、
疎水性固体粉末をヒドロゲル溶液の表面に置くステップＳ１と、
気泡を生成させるためのフレームを、表面に前記固体粉末があるヒドロゲル溶液に浸漬し、次いでフレームをヒドロゲル溶液から引き上げ、その際、フレームに一層のヒドロゲル液膜が付着し、前記フレームの上昇に伴い、液膜が連続的に上向きに引き伸ばされ、液膜がネッキングするまで、破断して密封して気泡を形成し、粉末成分を気泡内部に封入するステップＳ２と、
固体粉末を封入した気泡のヒドロゲル溶液に対してマイクロ流体液滴分離を行い、固体粉末を封入したヒドロゲル液滴を形成するステップＳ３と、
固体粉末を封入したヒドロゲル液滴を架橋し、固体状の粉末－ゲルミクロスフェアであるＰ／Ｈミクロスフェアを形成するステップＳ４と、を含む。

【0009】

さらに、前記マイクロ流体液滴分離は、
固体粉末を封入した気泡のヒドロゲル溶液を、マイクロ流体Ｔ型液滴発生装置の１つのチャネルに注入し、ヒドロゲルに対する連続相の剪断作用を利用して、粉末を封入したヒドロゲル液滴を形成することによって行われる。

【0010】

さらに、前記ヒドロゲル溶液に界面活性剤を添加して溶液の界面張力を低下させ、高分子量のポリマーを添加して液膜および気泡が存在する時間を延長し、ヒドロゲルと添加剤の配合比を調整することによって異なる気泡直径を得ることができる。

【0011】

さらに、連続相またはヒドロゲル溶液の流速を調整し、Ｐ／Ｈミクロスフェア内部の気泡コア数を変化させ、単コア、二コアまたはマルチコアの構造を形成する。

【0012】

さらに、ヒドロゲル溶液中の各成分の配合比または連続相の流速またはヒドロゲル溶液の流速を調整し、Ｐ／Ｈミクロスフェアのミクロスフェア直径、最小肉厚および平均肉厚を変化させる。

【0013】

さらに、前記フレームが複数列複数行であり、フレームネットワークを形成し、各フレームに一つの気泡が生成されると、フレームネットワークに同時に大量の気泡が生成され、大フラックスの粉末封入を達成する。

【0014】

さらに、温度感受性のヒドロゲルに対して、前記ステップＳ１～ステップＳ３の過程において温度を６０℃以上に保つ必要があり、前記ヒドロゲル溶液がゲル化するのを防止する。

【0015】

さらに、前記ステップＳ１の前に、先にハイドロゲル溶液に別の物質を溶解させ、これにより、ステップＳ１～ステップＳ４を経た後、前記ゲルミクロスフェアのシェルに前記別の物質がロードされ、二重ロードの効果が得られる。

【0016】

さらに、前記ヒドロゲル溶液は、アガロース、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）で調製され、アガロースの濃度は２．５％～４．５％である。

【発明の効果】

【0017】

本発明の有益な効果は下記の通りである。
（１）本発明の方法は、ヒドロゲル気泡によって粉末パッケージを達成し、マイクロパッケージ過程における有機溶剤の使用を回避する。
（２）本発明の方法は、粉末を気泡キャビティに直接封入することにより、粉末成分のロード率を大幅に向上する。
（３）本発明の方法により形成される粉末－ゲルミクロスフェアは、コアシェル構造を有し、二重ロード能力を備え、二重物質放出を行うことができ、薬物の制御可能なプログラマブル放出の可能性を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】本発明の疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法の概略図であり、図のａは、気泡形成の過程を示し、図のｂは、気泡分離、Ｐ／Ｈミクロスフェア形成の過程を示す。

【図2】Ｐ／Ｈミクロスフェの実物図であり、ここで、ミクロスフェア直径がＤｍ、気泡直径がＤ_ｂ、最小肉厚がｄ_ｍｉｎである。

【図3】実施例４に係る並列気泡フレーム構造である。

【図4】異なる気泡コア数を有するＰ／Ｈミクロスフェアの実物図であり、ここで、図のａは単コア構造であり、図のｂは、二コア構造であり、図のｃは、三コア構造である。

【図5】気泡サイズに対するヒドロゲル溶液の配合比の調整制御である。

【図6】連続相の流速およびミクロスフェアサイズに対するヒドロゲル溶液の配合比の調整制御である。

【図7】本発明に係るＰ／Ｈミクロスフェアの機械的性能テスト結果であり、ここで、図のａおよび図のｂは、それぞれ異なる濃度アガロースを含むＰ／Ｈミクロスフェア応力ひずみ曲線および破断圧力であり、図のｃおよび図のｄは、それぞれ異なる肉厚のＰ／Ｈミクロスフェア応力ひずみ曲線および破断圧力である。

【図8】本発明に係るＰ／Ｈミクロスフェア薬物放出原理の概略図である。

【図9】実施例１に係るＰ／Ｈミクロスフェア薬物放出図であり、ここで、図のａの左は、超音波放出前であり、右は、超音波放出後であり、図のｂは、薬物累積放出量の経時変化の曲線図である。 図には、１固体粉末、２ヒドロゲル溶液、３フレーム、４ヒドロゲル液膜、５ロード粉末のヒドロゲル気泡、６Ｔ形液滴発生装置、７ヒドロゲル液滴、８粉末－ゲルミクロスフェア（Ｐ／Ｈミクロスフェア）、９収集溝。

【発明を実施するための形態】

【0019】

以下、本発明は、図面および好ましい実施形態に基づいて詳細に説明する。本発明の目的および効果は、より明らかになる。本発明に記載の具体的な実施形態は、本発明を解釈するためにのみ使用され、本発明を限定することを意図するものではない。

【0020】

本発明は、疎水性固体粉末を封入したＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法を開示し、ヒドロゲル気泡を生成することにより粉末を封入し、その後、微小流体制御液滴発生装置によりヒドロゲル気泡を剪断して、粉末を封入したヒドロゲル液滴を形成し、最後に、ヒドロゲル架橋により、粉末を封入したコアシェル構造の粉末－ゲルミクロスフェア（Ｐｏｗｄｅｒ ｉｎ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ、Ｐ／Ｈミクロスフェア）を形成する。

【0021】

一定濃度のヒドロゲル溶液（例えば、アガロース、ゼラチンなど）を調製し、界面活性剤または添加剤を加える。

【0022】

図１に示すように、粉末成分をヒドロゲル溶液の表面に置き、気泡を生成させるためのフレームを、表面に粉体成分が存在するヒドロゲル溶液に浸漬する。粉体の疎水性による界面張力と粉体の重力とが釣り合って、粉末は沈下せずに表面に留まる。次に、フレームをヒドロゲル溶液から引き上げ、その際、フレームに一層のヒドロゲル薄液膜が付着する。フレームの上昇に伴い、液膜がネッキングするまで液膜が連続的に上向きに引き伸ばされ、最後に、レイリープラットフォームが不安定になるため、破断して密封して気泡を形成し、粉末成分を気泡内部に封入する。Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ効果により、粉末の一部は界面活性剤としても機能し、気泡の形成を促進して安定させる。

【0023】

生成された粉末封入ヒドロゲル気泡を微小流体制御液滴発生装置のチャネルに注入し、連続相を利用してヒドロゲル気泡を剪断し、粉末を封入したヒドロゲル液滴を形成する。

【0024】

次いで、粉末を封入したヒドロゲル液滴は、架橋（降温、光照など）を経た後で固体状のＰ／Ｈミクロスフェアに変換される。Ｐ／Ｈミクロスフェア内部の気泡によって生成される浮力のため、Ｐ／Ｈミクロスフェアは、偏心構造となる。得られたミクロスフェア直径はＤｍ、気泡直径はＤｂ、最小肉厚はｄｍｉｎ、平均肉厚はｄである。Ｐ／Ｈミクロスフェアの実物図を図２に示す。

【0025】

ヒドロゲル溶液中の各成分の配合比を調整することにより、異なる気泡直径を得ることができる。

【0026】

連続相またはヒドロゲル溶液の流速を調整して、Ｐ／Ｈミクロスフェア内部の気泡コア数を変化させ、単コア、二コアまたはマルチコアの構造を形成することができる。

【0027】

ヒドロゲル溶液中の各成分の配合比または連続相の流速またはヒドロゲル溶液の流速を調整して、Ｐ／Ｈミクロスフェアのミクロスフェア直径、最小肉厚および平均肉厚を変化させることができる。

【0028】

大フラックスの粉末封入を達成するために、気泡を生成させるためのフレームを並べて配列し、フレームネットワークを形成し、同時に大量の気泡を生成できて粉末を封入することができる。

【0029】

本発明のＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法は、二重ロードの効果を達成することもでき、その際、先ずにハイドロゲル溶液に別の物質を溶解させ、その後、上記ステップを経た後、最後に得られたＰ／Ｈミクロスフェアのシェルに別の物質をロードする必要がある。

【0030】

生成されたＰ／Ｈミクロスフェアは、優れた機械的性能を有し、一定の外部荷重に耐えることができ、これにより、内部封入物質を外部の干渉から保護し、その安定性を向上させることができる。アガロース濃度と最小肉厚はＰ／Ｈミクロスフェアの機械的性能に大きな影響を与える。

【実施例1】

【0031】

ヒドロゲル溶液を調製する。３％アガロース、０．２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および０．０１％ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ、Ｍ_Ｗ＝４Ｍｇ／ｍｏｌ）を選択する。アガロースをヒドロゲル基材とし、ＳＤＳを界面活性剤として用い、ＰＥＯを主に気泡安定性を向上するために用いる。上記三種の粉末を脱イオン水中で均一に撹拌した後、溶液が透明になるまで電子レンジ内で加熱し、次いで３０秒間超音波脱気する。ナノ炭酸カルシウム粉末を気泡内部薬物モデルとする。炭酸カルシウム粉末をヒドロゲル溶液の表面に置く。気泡を生成させるためのフレームを、表面に炭酸カルシウム粉末があるヒドロゲル溶液に浸漬し、次いでフレームをヒドロゲル溶液から引き上げ、粉末成分を気泡内部に封入する。このプロセスにおいて、ゲル化を防止するために、ヒドロゲル溶液を６０℃以上に保つ必要がある。

【0032】

図１のｂに示すように、ヒドロゲル気泡溶液をＴ形液滴発生装置に注入し、Ｔ形液滴発生装置のヒドロゲルチャネル部分に加熱装置を設置し、加熱ジャケットの温度を６０℃以上に保ち、５０ｃＳｔシリコーンオイルを連続相として選択し、シリコーンオイルの流速を１２０ｍｌ／ｈに調整し、ヒドロゲルの流速を２０ｍｌ／ｈに調整する。ヒドロゲル気泡溶液は、シリコーンオイルの剪断作用下でヒドロゲル液滴を形成する。その後、室温環境下でヒドロゲル液滴がシリコーンオイル環境において冷却し、固体状のＰ／Ｈミクロスフェアに変換される。得られたＰ／Ｈミクロスフェア特徴パラメータを表１に示す。

【表1】

【実施例2】

【0033】

ヒドロゲル溶液を調製する。１２％ゼラチン、０．２％ＳＤＳおよび０．１％ＰＥＯを選択してヒドロゲル溶液を調製する。ナノ炭酸カルシウム粉末を気泡内部薬物モデルとする。ゼラチンをヒドロゲル基材とし、ＳＤＳを界面活性剤とし、ＰＥＯが主に気泡安定性を向上するために用いられる。上記三種の粉末を脱イオン水中で均一に撹拌した後、溶液が透明になるまで電子レンジ内で加熱し、次いで３０秒間超音波脱気する。ナノ炭酸カルシウム粉末を気泡内部薬物モデルとする。炭酸カルシウム粉末をヒドロゲル溶液の表面に置く。気泡を生成させるためのフレームを、表面に炭酸カルシウム粉末があるヒドロゲル溶液に浸漬し、次いでフレームをヒドロゲル溶液から引き上げ、粉末成分を気泡内部に封入する。このプロセスにおいて、ゲル化を防止するために、ヒドロゲル溶液を６０℃以上に保つ必要がある。

【0034】

ヒドロゲル気泡溶液をＴ形液滴発生装置に注入し、Ｔ形液滴発生装置のヒドロゲルチャネル部分に加熱装置を設置し、加熱ジャケットの温度を６０℃以上に保ち、５０ｃＳｔシリコーンオイルを連続相として選択し、シリコーンオイルの流速を１００ｍｌ／ｈに調整し、ヒドロゲルの流速を２５ｍｌ／ｈに調整する。ヒドロゲル気泡溶液は、シリコーンオイルの剪断作用下でヒドロゲル液滴を形成する。その後、室温環境下でヒドロゲル液滴がシリコーンオイル環境において冷却し、固体状のＰ／Ｈミクロスフェアに変換される。得られたＰ／Ｈミクロスフェア特徴パラメータを表２に示す。

【表2】

【実施例3】

【0035】

ヒドロゲル溶液を調製する。３％アルギン酸ナトリウム、０．２％ＳＤＳおよび０．１％ＰＥＯを選択してヒドロゲル溶液を調製する。ナノ炭酸カルシウム粉末を気泡内部薬物モデルとする。アルギン酸ナトリウムをヒドロゲル基材とし、ＳＤＳを界面活性剤とし、ＰＥＯが主に気泡安定性として用いられる。上記三種の粉末を脱イオン水中で均一に撹拌した後、溶液が透明になるまで電子レンジ内で加熱し、次いで３０秒間超音波脱気する。ナノ炭酸カルシウム粉末を気泡内部薬物モデルとする。酸カルシウム粉末をヒドロゲル溶液の表面に置く。気泡を生成させるためのフレームを、表面に炭酸カルシウム粉末があるヒドロゲル溶液に浸漬し、次いでフレームをヒドロゲル溶液から引き上げ、粉末成分を気泡内部に封入する。

【0036】

ヒドロゲル気泡溶液をＴ形液滴発生装置に注入し、１０％塩化カルシウム溶液を連続相として選択し、塩化カルシウム溶液の流速を８０ｍｌ／ｈに調整し、ヒドロゲルの流速を２０ｍｌ／ｈに調整する。ヒドロゲル気泡溶液は、塩化カルシウム溶液の剪断作用下でヒドロゲル液滴を形成し、その後、架橋されて固体状のＰ／Ｈミクロスフェアになる。得られたＰ／Ｈミクロスフェア特徴パラメータを表３に示す。

【表3】

【実施例4】

【0037】

ヒドロゲル溶液を調製する。３％アガロース、０．２％ＳＤＳおよび０．０１％ＰＥＯを選択する。アガロースをヒドロゲル基材とし、ＳＤＳを界面活性剤とし、ＰＥＯが主に気泡安定性として用いられる。上記三種の粉末を脱イオン水中で均一に撹拌した後、溶液が透明になるまで電子レンジ内で加熱し、次いで３０秒間超音波脱気する。ナノ炭酸カルシウム粉末を気泡内部薬物モデルとする。炭酸カルシウム粉末をヒドロゲル溶液の表面に置く。大フラックスの粉末封入を達成するために、気泡を生成させるためのフレームを並べて配列し、フレームネットワークを形成し、同時に大量の気泡封入粉末を生成させることができる。フレームネットワークを図３に示す。

【0038】

本発明に係るＰ／Ｈミクロスフェアの製造方法は、さらに操作パラメータまたは溶液配合比を調整することによって、異なる形態およびサイズのＰ／Ｈミクロスフェアを得ることもでき、具体的には以下の実験によって証明される。

【0039】

Ｔ形液滴発生装置内の連続相またはヒドロゲル溶液の流速を制御することにより、Ｐ／Ｈミクロスフェア内部の気泡のコア数を変化させることができ、異なるコア数を有するＰ／Ｈミクロスフェアが得られ、マルチコア封入を達成するため、Ｐ／Ｈミクロスフェアは、異なる粉末成分をロードする能力を有する。実施例１では、図４に示すように、ヒドロゲルの流速をそれぞれ１８ｍｌ／ｈ、５４ｍｌ／ｈおよび８０ｍｌ／ｈに調整すると、単コア、二コアおよび三コアの構造を有するＰ／Ｈミクロスフェアを形成することができる。

【0040】

ヒドロゲル溶液の配合比（アガロース濃度、ＳＤＳ濃度またはＰＥＯ濃度）を制御することによりＰ／Ｈミクロスフェアの気泡直径Ｄ_ｂを変化させることができ、各パラメータが気泡サイズに与える影響を図５に示す。

【0041】

Ｔ形液滴発生装置内の連続相（シリコーンオイル）の流速およびヒドロゲル溶液の配合比（アガロース濃度、ＳＤＳ濃度またはＰＥＯ濃度）を制御することにより、Ｐ／Ｈミクロスフェアのミクロスフェア直径Ｄ_ｍ、最小肉厚ｄ_ｍｉｎ、平均肉厚ｄを変化させることができ、異なるサイズを有するＰ／Ｈミクロスフェアが得られ、各パラメータがミクロスフェアサイズに与える影響を図６に示す。

【0042】

本発明により製造されるＰ／Ｈミクロスフェアは、優れた機械的性能を有し、一定の外部荷重に耐えることができ、これにより、内部封入物質を保護することができる。アガロース濃度は、ヒドロゲルの機械的性能に大きな影響を与える。アガロース、ＳＤＳおよびＰＥＯ（Ｍ_Ｗ ＝ ４Ｍ ｇ／ｍｏｌ））で調製したヒドロゲル溶液に対して、アガロース濃度を２．５％～４．５％に変化させ、得られたＰ／Ｈミクロスフェアに対して機械的圧縮試験を行う。図７のａは、異なるアガロース濃度に対するＰ／Ｈミクロスフェアの典型的な圧縮応力－ひずみ曲線を示す。アガロース濃度が２．５％～４．５％の間で増加するにつれて、Ｐ／Ｈミクロスフェアの圧縮応力は、０．０１５ＭＰａから０．１２ＭＰａに増加し、図７のｂは、その破断圧力が３５ｍＮから３００ｍＮに増加することを示し、これはヒドロゲル中に緻密なネットワークが形成されていることを示す。溶液配合比を決定すると、Ｐ／Ｈミクロスフェアの最小肉厚は、この位置がＰ／Ｈミクロスフェア弱点であるため、機械的強度に決定的に影響を与える。異なる肉厚のＰ／Ｈミクロスフェアに対して機械的圧縮試験を行い、図７のｃは、最小肉厚がＰ／Ｈミクロスフェア機械的性能に与える影響を示している。最小肉厚が５０mｍから２５０mｍに増加すると、Ｐ／Ｈミクロスフェアの圧縮応力は、０．０２９ＭＰａから０．１０ＭＰａに増加し、図７のｄは、その破断圧力が６７ｍＮから２２３ｍＮに増加することを示している。

【0043】

本発明の方法により製造されるＰ／Ｈミクロスフェアは、コアシェル構造を有し、異なる粉末成分をロードすることができ、二重放出の能力を有する。その実施形態として、放出原理図を図８に示す。外部ヒドロゲルシェルは、３７℃水相環境において粉末成分１を放出し、超音波作用下でヒドロゲルは、連続的に断片に破砕分解され、内部に気泡が封入した粉末成分２を放出し、超音波作用の時間、強度、周波数に応じて、制御可能なプログラマブル放出の特徴を示す。

【0044】

Ｐ／Ｈミクロスフェアの二重薬物ロードおよび放出制御可能な性能を示すために、薬物放出実験を行った。実施例１では、ヒドロゲル溶液を調製するプロセスにおいて、ミクロスフェアシェル中の小分子放出モデルとして、ローダミンＢをヒドロゲル溶液に溶解する。その他の操作は実施例１と同様である。これにより、ヒドロゲルシェル体にローダミンＢをロードし、ヒドロゲル気泡にナノ炭酸カルシウム粉末をロードしたＰ／Ｈミクロスフェアが得られる。得られたＰ／Ｈミクロスフェアを３７℃の水中に置き、ローダミンＢの放出をテストする。Ｐ／Ｈミクロスフェアを超音波環境に置き、炭酸カルシウムの放出をテストする。放出結果を図９に示すが、ヒドロゲルシェルにロードしたローダミンは、時間の経過とともに、最初のバースト放出とその後の緩慢放出の特性を示し、気泡内部に封入した炭酸カルシウム粉末は、超音波作用下で制御可能な段階的放出の特性を示す。

【0045】

当業者にとって、以上は本発明の好適な実施例に過ぎず、本発明を限定することを意図するものではないことを理解することができる。前述の実施例を参照して本発明を詳細に説明したが、当業者にとっては、上記の各実施例に記載された技術案を補正し、または技術特徴の一部を同等に置き換えることができる。発明の精神及び原理の範囲内で行われる補正、等価な置換などは、何れも本発明の保護範囲内に含まれるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】