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特表2022-545047３－ヒドロキシ－５－プレグナン－２０－オン誘導体およびその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-24
(54)【発明の名称】３－ヒドロキシ－５－プレグナン－２０－オン誘導体およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07K 5/06 20060101AFI20221017BHJP
A61K 38/05 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20221017BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/32 20060101ALI20221017BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221017BHJP
【ＦＩ】
C07K5/06
A61K38/05
A61P25/20
A61P25/24
A61P25/22
A61P25/18
A61P25/14
A61P9/00
A61P25/02
A61P25/16
A61P25/04
A61P25/32
A61P25/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022534483
(86)(22)【出願日】2020-08-07
(85)【翻訳文提出日】2022-04-08
(86)【国際出願番号】 CN2020107965
(87)【国際公開番号】W WO2021027744
(87)【国際公開日】2021-02-18
(31)【優先権主張番号】201910736020.8
(32)【優先日】2019-08-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522053746
【氏名又は名称】ガーベラ セラピューティクス，インコーポレーテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｇｅｒｂｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】５９２ Ａｐｏｌｌｏ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｒｅａ，ＣＡ ９２８２１，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】リウ，フェイ
(72)【発明者】
【氏名】ウー，ガン
(72)【発明者】
【氏名】リン，チェンガン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，シャオボ
(72)【発明者】
【氏名】ワン，シャオチアン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ルチ
(72)【発明者】
【氏名】ツー，ビン
(72)【発明者】
【氏名】シュウ，コンチャオ
(72)【発明者】
【氏名】スン，シャオヤン
(72)【発明者】
【氏名】ツァイ，ジュン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，リン
(72)【発明者】
【氏名】ジァン，ウェイファ
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ミンシァン
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA14
4C084CA59
4C084NA02
4C084ZA021
4C084ZA022
4C084ZA031
4C084ZA032
4C084ZA051
4C084ZA052
4C084ZA081
4C084ZA082
4C084ZA111
4C084ZA112
4C084ZA121
4C084ZA122
4C084ZA161
4C084ZA162
4C084ZA181
4C084ZA182
4C084ZA201
4C084ZA202
4C084ZA391
4C084ZA392
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA11
4H045BA72
4H045EA20
4H045FA10
4H045GA10
4H045GA21
(57)【要約】
本発明は、式Iで表される3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体またはその薬学的に許容される塩、ならびに前記誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む薬物組成物を提供する。本発明の誘導体またはその薬学的に許容される塩、あるいは上記誘導体または塩を含む薬物組成物は、中枢神経系の異常による疾患を治療するための薬物を製造することができる。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。【化1】
R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基である。R3はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基であるか、あるいは、R2とR3は連結して5-6員の飽和または不飽和の複素環を形成している。
a、bはそれぞれ独立に0-3の整数である。）
【請求項2】
R3がアミノ基またはHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
式Iで表される化合物は、式I-1、I-2、I-3またはI-4で表される化合物であることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。【化2】
【請求項4】
R1とR2のうち、少なくとも一つがイソプロピル基であることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
R1がイソプロピル基であることを特徴とする請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。 【化3-1】
【化3-2】
【化3-3】
【化3-4】
【化3-5】
【化3-6】
【化3-7】
【請求項7】
以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩：【化4】
【請求項8】
治療有効投与量の請求項1～7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体および/または賦形剤とを含む薬物組成物。
【請求項9】
中枢神経系障害・疾患を予防または治療する薬物の製造における請求項1～7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項7に記載の薬物組成物の使用。
【請求項10】
前記中枢神経系障害・疾患は振戦、睡眠障害、うつ病、うつ病性障害、双極性障害、不安障害、ストレス反応、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、統合失調感情障害、癲癇、癲癇発作、記憶障害および/または認知障害、認知症、運動障害、人格障害、自閉症、単一病因の自閉症、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質使用障害および/または離脱症候群あるいは耳鳴りを含むが、これらに限定されないか、あるいは前記中枢神経系障害・疾患は特発性振戦、癲癇、臨床的うつ病、分娩後または産後うつ病、非典型うつ病、精神病性重度うつ病、緊張型うつ病、季節性感情障害、気分変調症、双重うつ病、うつ病性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性医学的病状によるうつ病、治療耐性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺観念、自殺行為、外傷性脳損傷、全般不安症、社交不安障害、注意欠陥・多動性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、神経性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、長期疼痛、卒中、虚血、血管奇形、オピオイド剤、コカインおよび/またはアルコール依存症あるいは不眠症を含むが、これらに限定されないことを特徴とする請求項9に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物化学の分野に関し、具体的に、式（I）で表される3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体および中枢神経系障害・疾患を予防または治療する薬物の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
神経活性ステロイドは神経組織における活性を有するステロイドで、人体において重要な調節作用を果たす神経ステロイドは主にプレグナン、プレグネノロンやアロプレグナノロンなどを含む。プレグナン、プレグネノロンおよびアロプレグナノロンはいずれもコレステロールが異なる経路によって代謝されて生成するもので、コレステロールは18 kDaの輸送タンパク質を介してミトコンドリアの外膜から内膜に輸送され、シトクロムP450コレステロール側鎖分解酵素によって代謝されてプレグネノロンが生成し、さらに3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素によって代謝されてプレグナンになり、続いて5α-還元酵素および3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素を介する一連の触媒反応によって代謝されてアロプレグナノロンが生成する。神経活性ステロイドは、麻酔剤、鎮静剤、睡眠導入剤、抗不安薬、抗うつ薬および抗癲癇薬として使用することができる。
アロプレグナノロンは近年の研究で注目され、早くも1986年に既にアロプレグナノロンがGABAA受容体の正の調節剤であると指摘されている。しかし、2006になって初めて、アロプレグナノロンは主にGABAA受容体のαとβサブユニットと結合し、当該受容体における塩素イオンチャネルの開放頻度を増加させ、神経興奮性を低下させることで、鎮静、抗不安作用を果たすことが見出された。
月経周期の段階により、体内におけるプレグナンおよびその代謝物のレベルが異なることが報告された文献がある。月経が開始する前、プレグナンおよびその代謝物のレベルは低下し、月経前症候群（PMS）が生じることがあり、すなわち、月経周期の開始前、生体にたとえばストレス、不安や片頭痛のような症状が繰り返して現れるが、月経後なくなる。産後うつ病も異常のプレグナンおよびその代謝物のレベルに関連し、妊娠の進展とともに、健常者の妊婦の血漿におけるアロプレグナノロン濃度が上がり、分娩後、アロプレグナノロンの濃度が急激に低下する。
アロプレグナノロンは近年の研究で注目され、早くも1986年に既にアロプレグナノロンがGABAA受容体の正の調節剤であると指摘されている。しかし、2006になって初めて、アロプレグナノロンは主にGABAA受容体のαとβサブユニットと結合し、当該受容体における塩素イオンチャネルの開放頻度を増加させ、神経興奮性を低下させることで、鎮静、抗不安作用を果たすことが見出された。
月経周期の段階により、体内におけるプレグナンおよびその代謝物のレベルが異なることが報告された文献がある。月経が開始する前、プレグナンおよびその代謝物のレベルは低下し、月経前症候群（PMS）が生じることがあり、すなわち、月経周期の開始前、生体にたとえばストレス、不安や片頭痛のような症状が繰り返して現れるが、月経後なくなる。産後うつ病も異常のプレグナンおよびその代謝物のレベルに関連し、妊娠の進展とともに、健常者の妊婦の血漿におけるアロプレグナノロン濃度が上がり、分娩後、アロプレグナノロンの濃度が急激に低下する。
【0003】
研究では、アロプレグナノロンの含有量の低下は不安、うつや振戦など、多くの精神障害性疾患の発生および発展と密接に関連するとされ、かつ外因性のアロプレグナノロンの投与は顕著に上記精神症状を改善することができることが示されている。
しかしながら、アロプレグナノロンは水溶性が低く、経口投与の利用能が劣り、人体の血漿における半減期が約45分間で、すぐに代謝される。既に市販されているZulressoは、水溶性の、スルホブチル-β-シクロデキストリンに基づいたアロプレグナノロン製剤で、静脈注射によって安定した生理濃度のアロプレグナノロンを実現させる。しかし、Brexanoloneは60時間もの静脈輸液が必要で、患者のコンプライアンスが良くない。
そのため、臨床において、溶解能を向上させ、投与時間を減少させ、そして長時間で体内における安定した生理濃度のアロプレグナノロンを維持できる解決策が必要である。
しかしながら、アロプレグナノロンは水溶性が低く、経口投与の利用能が劣り、人体の血漿における半減期が約45分間で、すぐに代謝される。既に市販されているZulressoは、水溶性の、スルホブチル-β-シクロデキストリンに基づいたアロプレグナノロン製剤で、静脈注射によって安定した生理濃度のアロプレグナノロンを実現させる。しかし、Brexanoloneは60時間もの静脈輸液が必要で、患者のコンプライアンスが良くない。
そのため、臨床において、溶解能を向上させ、投与時間を減少させ、そして長時間で体内における安定した生理濃度のアロプレグナノロンを維持できる解決策が必要である。
【発明の概要】
【0004】
本発明の目的は、中枢神経系障害・疾患を予防または治療する薬物の製造に使用できるように、3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オンの誘導体を提供することにある。このような誘導体は、溶解能が改善され、安定して保存でき、投与が便利で、かつ投与時の患者のコンプライアンスが良い。
【0005】
第一の側面で、本発明は式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中において、
R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基である。R3はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基であるか、あるいは、R2とR3は連結して5-6員の飽和または不飽和の複素環を形成している。
a、bはそれぞれ独立に0-3の整数である。）
具体的な実施形態において、R3はアミノ基またはHである。
【化1】
R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基である。R3はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基であるか、あるいは、R2とR3は連結して5-6員の飽和または不飽和の複素環を形成している。
a、bはそれぞれ独立に0-3の整数である。）
具体的な実施形態において、R3はアミノ基またはHである。
【0006】
具体的な実施形態において、式Iで表される化合物は式I-1、I-2、I-3またはI-4で表される化合物である。
（式中、R1、R2、R3、a、bの定義は上記の通りである。）
【化2】
【0007】
好適な実施形態において、R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C8アルキル基で、ここで、前記アルキル基の置換基はC1-C6アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基で置換されたアリール基、アミノ基で置換されたアリール基、ハロゲンで置換されたアリール基、カルボキシ基で置換されたアリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、アミノ基で置換されたヘテロアリール基、ハロゲンで置換されたヘテロアリール基、カルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、メチルチオ基、アミド基、グアニジル基またはカルボキシ基から選ばれる。
好適な実施形態において、R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1アルキル基、置換または無置換のC2アルキル基、置換または無置換のC3アルキル基、置換または無置換のC4アルキル基、置換または無置換のC5アルキル基、置換または無置換のC6アルキル基、置換または無置換のC7アルキル基、置換または無置換のC8アルキル基で、ここで、前記アルキル基の置換基はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、t-ブチル基、フェニル基、ヒドロキシ基で置換されたフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、メチルチオ基、アミド基、グアニジル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはカルボキシ基から選ばれる。
好適な実施形態において、R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1アルキル基、置換または無置換のC2アルキル基、置換または無置換のC3アルキル基、置換または無置換のC4アルキル基、置換または無置換のC5アルキル基、置換または無置換のC6アルキル基、置換または無置換のC7アルキル基、置換または無置換のC8アルキル基で、ここで、前記アルキル基の置換基はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、t-ブチル基、フェニル基、ヒドロキシ基で置換されたフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、メチルチオ基、アミド基、グアニジル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはカルボキシ基から選ばれる。
【0008】
好適な実施形態において、R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のプロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のn-ブチル基、置換または無置換のt-ブチル基、置換または無置換の2-イソブチル基、置換または無置換の1-イソブチル基で、ここで、前記置換基はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、t-ブチル基、フェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、3-ヒドロキシフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、メチルチオ基、アミド基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、グアニジル基またはカルボキシ基から選ばれる。
好適な実施形態において、R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のプロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のn-ブチル基、置換または無置換のt-ブチル基、置換または無置換の2-イソブチル基、置換または無置換の1-イソブチル基で、ここで、前記置換基はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、t-ブチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、メチルチオ基、アミド基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、グアニジル基またはカルボキシ基から選ばれる。
好適な実施形態において、R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のプロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のn-ブチル基、置換または無置換のt-ブチル基、置換または無置換の2-イソブチル基、置換または無置換の1-イソブチル基で、ここで、前記置換基はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、t-ブチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、メチルチオ基、アミド基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、グアニジル基またはカルボキシ基から選ばれる。
【0009】
好適な実施形態において、R1とR2はそれぞれ独立にH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、アミドで置換されたメチル基、フェニル基で置換されたメチル基、ヒドロキシ基で置換されたメチル基、カルボキシ基で置換されたメチル基、メルカプト基で置換されたメチル基、イミダゾールで置換されたメチル基、インドールで置換されたメチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたメチル基、メチルチオ基で置換されたメチル基、グアニジル基で置換されたメチル基、アミノ基で置換されたメチル基、アミドで置換されたエチル基、ヒドロキシ基で置換されたエチル基、カルボキシ基で置換されたエチル基、メルカプト基で置換されたエチル基、イミダゾールで置換されたエチル基、インドールで置換されたエチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたエチル基、メチルチオ基で置換されたエチル基、グアニジル基で置換されたエチル基、アミノ基で置換されたエチル基、アミドで置換されたプロピル基、ヒドロキシ基で置換されたプロピル基、カルボキシ基で置換されたプロピル基、メルカプト基で置換されたプロピル基、イミダゾールで置換されたプロピル基、インドールで置換されたプロピル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたプロピル基、メチルチオ基で置換されたプロピル基、グアニジル基で置換されたプロピル基、アミノ基で置換されたプロピル基、ジメチルアミノ基で置換されたプロピル基、メチル基で置換されたプロピル基、アミドで置換されたブチル基、ヒドロキシ基で置換されたブチル基、カルボキシ基で置換されたブチル基、メルカプト基で置換されたブチル基、イミダゾールで置換されたブチル基、インドールで置換されたブチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたブチル基、メチルチオ基で置換されたブチル基、グアニジル基で置換されたブチル基、またはアミノ基で置換されたブチル基である。
【0010】
好適な実施形態において、R1とR2はそれぞれ独立にH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、アミドで置換されたメチル基、ヒドロキシ基で置換されたメチル基、カルボキシ基で置換されたメチル基、メルカプト基で置換されたメチル基、メチルチオ基で置換されたメチル基、グアニジル基で置換されたメチル基、アミノ基で置換されたメチル基、アミドで置換されたエチル基、ヒドロキシ基で置換されたエチル基、カルボキシ基で置換されたエチル基、メルカプト基で置換されたエチル基、メチルチオ基で置換されたエチル基、グアニジル基で置換されたエチル基、アミノ基で置換されたエチル基、アミドで置換されたプロピル基、ヒドロキシ基で置換されたプロピル基、カルボキシ基で置換されたプロピル基、メルカプト基で置換されたプロピル基、メチルチオ基で置換されたプロピル基、グアニジル基で置換されたプロピル基、アミノ基で置換されたプロピル基、ジメチルアミノ基で置換されたプロピル基、メチル基で置換されたプロピル基、アミドで置換されたブチル基、ヒドロキシ基で置換されたブチル基、カルボキシ基で置換されたブチル基、メルカプト基で置換されたブチル基、メチルチオ基で置換されたブチル基、グアニジル基で置換されたブチル基、またはアミノ基で置換されたブチル基である。
具体的な実施形態において、R1とR2のうちの少なくとも一つがイソプロピル基である。
具体的な実施形態において、R1とR2のうちの少なくとも一つがイソプロピル基である。
【0011】
好適な実施形態において、R1とR2はそれぞれ独立にH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、アミドで置換されたメチル基、フェニル基で置換されたメチル基、ヒドロキシ基で置換されたメチル基、カルボキシ基で置換されたメチル基、メルカプト基で置換されたメチル基、イミダゾールで置換されたメチル基、インドールで置換されたメチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたメチル基、メチルチオ基で置換されたメチル基、グアニジル基で置換されたメチル基、アミノ基で置換されたメチル基、アミドで置換されたエチル基、ヒドロキシ基で置換されたエチル基、カルボキシ基で置換されたエチル基、メルカプト基で置換されたエチル基、イミダゾールで置換されたエチル基、インドールで置換されたエチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたエチル基、メチルチオ基で置換されたエチル基、グアニジル基で置換されたエチル基、アミノ基で置換されたエチル基、アミドで置換されたプロピル基、ヒドロキシ基で置換されたプロピル基、カルボキシ基で置換されたプロピル基、メルカプト基で置換されたプロピル基、イミダゾールで置換されたプロピル基、インドールで置換されたプロピル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたプロピル基、メチルチオ基で置換されたプロピル基、グアニジル基で置換されたプロピル基、アミノ基で置換されたプロピル基、ジメチルアミノ基で置換されたプロピル基、メチル基で置換されたプロピル基、アミドで置換されたブチル基、ヒドロキシ基で置換されたブチル基、カルボキシ基で置換されたブチル基、メルカプト基で置換されたブチル基、イミダゾールで置換されたブチル基、インドールで置換されたブチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたブチル基、メチルチオ基で置換されたブチル基、グアニジル基で置換されたブチル基、またはアミノ基で置換されたブチル基で、かつR1、R2のうちの少なくとも一つがイソプロピル基で、R3はH、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基で、a、bはそれぞれ独立に0、1、2、または3から選ばれる。
【0012】
具体的な実施形態において、R1はイソプロピル基である。
好適な実施形態において、R2はH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、アミドで置換されたメチル基、フェニル基で置換されたメチル基、ヒドロキシ基で置換されたメチル基、カルボキシ基で置換されたメチル基、メルカプト基で置換されたメチル基、イミダゾールで置換されたメチル基、インドールで置換されたメチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたメチル基、メチルチオ基で置換されたメチル基、2-アミドエチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシエチル基、メルカプト基で置換されたエチル基、イミダゾールで置換されたエチル基、インドールで置換されたエチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたエチル基、2-メチルチオエチル基、グアニジル基で置換されたエチル基、2-アミノエチル基、アミドで置換されたプロピル基、ヒドロキシ基で置換されたプロピル基、カルボキシ基で置換されたプロピル基、メルカプト基で置換されたプロピル基、イミダゾールで置換されたプロピル基、インドールで置換されたプロピル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたプロピル基、メチルチオ基で置換されたプロピル基、1-グアニジルプロピル基、2-グアニジルプロピル基、3-グアニジルプロピル基、1-アミノプロピル基、2-アミノプロピル基、3-アミノプロピル基、1-ジメチルアミノプロピル基、2-ジメチルアミノプロピル基、3-ジメチルアミノプロピル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、アミドで置換されたブチル基、ヒドロキシ基で置換されたブチル基、カルボキシ基で置換されたブチル基、メルカプト基で置換されたブチル基、イミダゾールで置換されたブチル基、インドールで置換されたブチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたブチル基、メチルチオ基で置換されたブチル基、グアニジル基で置換されたブチル基、1-アミノブチル基、2-アミノブチル基、3-アミノブチル基または4-アミノブチル基から選ばれる。
好適な実施形態において、R2はH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、アミドで置換されたメチル基、フェニル基で置換されたメチル基、ヒドロキシ基で置換されたメチル基、カルボキシ基で置換されたメチル基、メルカプト基で置換されたメチル基、イミダゾールで置換されたメチル基、インドールで置換されたメチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたメチル基、メチルチオ基で置換されたメチル基、2-アミドエチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシエチル基、メルカプト基で置換されたエチル基、イミダゾールで置換されたエチル基、インドールで置換されたエチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたエチル基、2-メチルチオエチル基、グアニジル基で置換されたエチル基、2-アミノエチル基、アミドで置換されたプロピル基、ヒドロキシ基で置換されたプロピル基、カルボキシ基で置換されたプロピル基、メルカプト基で置換されたプロピル基、イミダゾールで置換されたプロピル基、インドールで置換されたプロピル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたプロピル基、メチルチオ基で置換されたプロピル基、1-グアニジルプロピル基、2-グアニジルプロピル基、3-グアニジルプロピル基、1-アミノプロピル基、2-アミノプロピル基、3-アミノプロピル基、1-ジメチルアミノプロピル基、2-ジメチルアミノプロピル基、3-ジメチルアミノプロピル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、アミドで置換されたブチル基、ヒドロキシ基で置換されたブチル基、カルボキシ基で置換されたブチル基、メルカプト基で置換されたブチル基、イミダゾールで置換されたブチル基、インドールで置換されたブチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたブチル基、メチルチオ基で置換されたブチル基、グアニジル基で置換されたブチル基、1-アミノブチル基、2-アミノブチル基、3-アミノブチル基または4-アミノブチル基から選ばれる。
【0013】
好適な実施形態において、R2はH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、アミドで置換されたメチル基、フェニル基で置換されたメチル基、ヒドロキシ基で置換されたメチル基、カルボキシ基で置換されたメチル基、メルカプト基で置換されたメチル基、イミダゾールで置換されたメチル基、インドールで置換されたメチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたメチル基、メチルチオ基で置換されたメチル基、2-アミドエチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシエチル基、2-メチルチオエチル基、3-グアニジルプロピル基、3-ジメチルアミノプロピル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基または4-アミノブチル基から選ばれる。
好適な実施様態において、R3はHまたはアミノ基から選ばれる。
好適な実施形態において、R2とR3は連結して5-6員の飽和または不飽和の複素環を、好ましくは1個のヘテロ原子を含有する5員の飽和または不飽和の複素環を、より好ましくは1個のヘテロ原子を含有する5員の飽和の複素環を、最も好ましくはピロリジル基を形成している。
好適な実施形態において、a、bはそれぞれ独立に0、1、2または3から選ばれる。
好適な実施様態において、aは0から、bは0または1から選ばれる。
好適な実施様態において、R3はHまたはアミノ基から選ばれる。
好適な実施形態において、R2とR3は連結して5-6員の飽和または不飽和の複素環を、好ましくは1個のヘテロ原子を含有する5員の飽和または不飽和の複素環を、より好ましくは1個のヘテロ原子を含有する5員の飽和の複素環を、最も好ましくはピロリジル基を形成している。
好適な実施形態において、a、bはそれぞれ独立に0、1、2または3から選ばれる。
好適な実施様態において、aは0から、bは0または1から選ばれる。
【0014】
好適な実施形態において、R1はイソプロピル基で、R2はH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、アミドで置換されたメチル基、フェニル基で置換されたメチル基、ヒドロキシ基で置換されたメチル基、カルボキシ基で置換されたメチル基、メルカプト基で置換されたメチル基、イミダゾールで置換されたメチル基、インドールで置換されたメチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたメチル基、メチルチオ基で置換されたメチル基、2-アミドエチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシエチル基、メルカプト基で置換されたエチル基、イミダゾールで置換されたエチル基、インドールで置換されたエチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたエチル基、2-メチルチオエチル基、グアニジル基で置換されたエチル基、2-アミノエチル基、アミドで置換されたプロピル基、ヒドロキシ基で置換されたプロピル基、カルボキシ基で置換されたプロピル基、メルカプト基で置換されたプロピル基、イミダゾールで置換されたプロピル基、インドールで置換されたプロピル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたプロピル基、メチルチオ基で置換されたプロピル基、1-グアニジルプロピル基、2-グアニジルプロピル基、3-グアニジルプロピル基、1-アミノプロピル基、2-アミノプロピル基、3-アミノプロピル基、1-ジメチルアミノプロピル基、2-ジメチルアミノプロピル基、3-ジメチルアミノプロピル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、アミドで置換されたブチル基、ヒドロキシ基で置換されたブチル基、カルボキシ基で置換されたブチル基、メルカプト基で置換されたブチル基、イミダゾールで置換されたブチル基、インドールで置換されたブチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたブチル基、メチルチオ基で置換されたブチル基、グアニジル基で置換されたブチル基、1-アミノブチル基、2-アミノブチル基、3-アミノブチル基、または4-アミノブチル基から選ばれ、R3はH、またはアミノ基から選ばれ、a、bはそれぞれ独立に0、1、2または3から選ばれる。
【0015】
好適な実施形態において、R1はイソプロピル基で、R2はH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、アミドで置換されたメチル基、フェニル基で置換されたメチル基、ヒドロキシ基で置換されたメチル基、カルボキシ基で置換されたメチル基、メルカプト基で置換されたメチル基、イミダゾールで置換されたメチル基、インドールで置換されたメチル基、p-ヒドロキシフェニル基で置換されたメチル基、メチルチオ基で置換されたメチル基、2-アミドエチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-カルボキシエチル基、2-メチルチオエチル基、3-グアニジルプロピル基、3-ジメチルアミノプロピル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基または4-アミノブチル基から選ばれ、R3はHまたはアミノ基から選ばれ、aは0から、bは0または1から選ばれる。
好適な実施形態において、R1はイソプロピル基で、R2とR3は連結して5-6員の飽和または不飽和の複素環を形成しており、a、bはそれぞれ独立に0、1、2または3から選ばれる。
好適な実施形態において、R2とR3は連結して1個のヘテロ原子を含有する5員の飽和または不飽和の複素環を、好ましくは1個のヘテロ原子を含有する5員の飽和の複素環を、より好ましくはピロリジル基を形成しており、aは0を、b好0または1から選ばれる。
好適な実施形態において、R1はイソプロピル基で、R2とR3は連結して5-6員の飽和または不飽和の複素環を形成しており、a、bはそれぞれ独立に0、1、2または3から選ばれる。
好適な実施形態において、R2とR3は連結して1個のヘテロ原子を含有する5員の飽和または不飽和の複素環を、好ましくは1個のヘテロ原子を含有する5員の飽和の複素環を、より好ましくはピロリジル基を形成しており、aは0を、b好0または1から選ばれる。
【0016】
第二の側面では、本発明は、以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化3-1】
【化3-2】
【化3-3】
【化3-4】
【化3-5】
【化3-6】
【0017】
第三の側面では、本発明は、以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
第四の側面では、本発明は、治療有効投与量の第一から第三の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体および/または賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
好適な的な実施様態において、前記薬物組成物は中枢神経系障害・疾患を予防または治療する薬物組成物である。
好適な実施形態において、前記中枢神経系障害・疾患は振戦、睡眠障害、うつ病、うつ病性障害、双極性障害、不安障害、ストレス反応、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、統合失調感情障害、癲癇、癲癇発作、記憶障害および/または認知障害、認知症、運動障害、人格障害、自閉症、単一病因の自閉症、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質使用障害および/または離脱症候群あるいは耳鳴りを含むが、これらに限定されないか、あるいは
前記中枢神経系障害・疾患は特発性振戦、癲癇、臨床的うつ病、分娩後または産後うつ病、非典型うつ病、精神病性重度うつ病、緊張型うつ病、季節性感情障害、気分変調症、双重うつ病、うつ病性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性医学的病状によるうつ病、治療耐性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺観念、自殺行為、外傷性脳損傷、全般不安症、社交不安障害、注意欠陥・多動性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、神経性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、長期疼痛、卒中、虚血、血管奇形、オピオイド剤、コカインおよび/またはアルコール依存症あるいは不眠症を含むが、これらに限定されない。
【化4】
好適な的な実施様態において、前記薬物組成物は中枢神経系障害・疾患を予防または治療する薬物組成物である。
好適な実施形態において、前記中枢神経系障害・疾患は振戦、睡眠障害、うつ病、うつ病性障害、双極性障害、不安障害、ストレス反応、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、統合失調感情障害、癲癇、癲癇発作、記憶障害および/または認知障害、認知症、運動障害、人格障害、自閉症、単一病因の自閉症、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質使用障害および/または離脱症候群あるいは耳鳴りを含むが、これらに限定されないか、あるいは
前記中枢神経系障害・疾患は特発性振戦、癲癇、臨床的うつ病、分娩後または産後うつ病、非典型うつ病、精神病性重度うつ病、緊張型うつ病、季節性感情障害、気分変調症、双重うつ病、うつ病性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性医学的病状によるうつ病、治療耐性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺観念、自殺行為、外傷性脳損傷、全般不安症、社交不安障害、注意欠陥・多動性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、神経性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、長期疼痛、卒中、虚血、血管奇形、オピオイド剤、コカインおよび/またはアルコール依存症あるいは不眠症を含むが、これらに限定されない。
【0018】
第五の側面では、本発明は、中枢神経系障害・疾患を予防または治療する薬物の製造における、第一から第三の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは第四の側面に記載の薬物組成物の使用を提供する。
具体的な実施形態において、前記中枢神経系障害・疾患は振戦、睡眠障害、うつ病、うつ病性障害、双極性障害、不安障害、ストレス反応、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、統合失調感情障害、癲癇、癲癇発作、記憶障害および/または認知障害、認知症、運動障害、人格障害、自閉症、単一病因の自閉症、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質使用障害および/または離脱症候群あるいは耳鳴りを含むが、これらに限定されないか、あるいは
前記中枢神経系障害・疾患は特発性振戦、癲癇、臨床的うつ病、分娩後または産後うつ病、非典型うつ病、精神病性重度うつ病、緊張型うつ病、季節性感情障害、気分変調症、双重うつ病、うつ病性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性医学的病状によるうつ病、治療耐性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺観念、自殺行為、外傷性脳損傷、全般不安症、社交不安障害、注意欠陥・多動性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、神経性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、長期疼痛、卒中、虚血、血管奇形、オピオイド剤、コカインおよび/またはアルコール依存症あるいは不眠症を含むが、これらに限定されない。
具体的な実施形態において、前記中枢神経系障害・疾患は振戦、睡眠障害、うつ病、うつ病性障害、双極性障害、不安障害、ストレス反応、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、統合失調感情障害、癲癇、癲癇発作、記憶障害および/または認知障害、認知症、運動障害、人格障害、自閉症、単一病因の自閉症、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質使用障害および/または離脱症候群あるいは耳鳴りを含むが、これらに限定されないか、あるいは
前記中枢神経系障害・疾患は特発性振戦、癲癇、臨床的うつ病、分娩後または産後うつ病、非典型うつ病、精神病性重度うつ病、緊張型うつ病、季節性感情障害、気分変調症、双重うつ病、うつ病性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性医学的病状によるうつ病、治療耐性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺観念、自殺行為、外傷性脳損傷、全般不安症、社交不安障害、注意欠陥・多動性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、神経性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、長期疼痛、卒中、虚血、血管奇形、オピオイド剤、コカインおよび/またはアルコール依存症あるいは不眠症を含むが、これらに限定されない。
【0019】
第六の側面では、本発明は、中枢神経系障害・疾患を予防または治療する薬物として使用される、第一から第三の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは第二の側面に記載の薬物組成物を提供する。
第七の側面では、本発明は、中枢神経系障害・疾患を予防または治療する方法であって、治療有効量の第一から第三の側面に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、あるいは第四の側面に記載の薬物組成物を必要な対象に投与する工程を含む方法を提供する。
好適な実施様態において、前記対象は哺乳動物、好ましくはヒトである。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
第七の側面では、本発明は、中枢神経系障害・疾患を予防または治療する方法であって、治療有効量の第一から第三の側面に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、あるいは第四の側面に記載の薬物組成物を必要な対象に投与する工程を含む方法を提供する。
好適な実施様態において、前記対象は哺乳動物、好ましくはヒトである。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【0021】
本発明者は研究したところ、アロプレグナノロン系化合物の水溶性が劣り、臨床においてシクロデキストリン水溶液に調製することが必要で、かつ効果の発揮に長時間の注射が必要であることを見出した。幅広く深く研究したところ、本発明者は、意外に、アロプレグナノロン系化合物を特定の誘導体にすると、顕著にこのような化合物の水溶性を改善することができ、水溶液においてある程度の保存安定性があり、そして持効性で、徐放性でかつ個体差が小さい製剤にすることができる。本発明の誘導体で調製される製剤は、長時間体内における有効な生理濃度のアロプレグナノロンを維持することができ、そして投与が便利であるため、患者のコンプライアンスを向上させるなどの利点がある。これに基づき、本発明を完成させた。
定義
定義
【0022】
相反する陳述がない限り、明細書および請求の範囲で使用される用語は下記の意味となっている。
本発明に記載の基および化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素またはハロゲンはいずれもそれらの同位体を含み、そして本発明に記載の基および化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素またはハロゲンは、任意に、さらに1個または複数個のそれらに対応する同位体で置き換えられ、ここで、炭素の同位体は12C、13Cおよび14Cを、水素の同位体はハイドロゲン(H)、デューテリウム(D、重水素とも呼ばれる)、トリチウム(T、三重水素とも呼ばれる)を、酸素の同位体は16O、17Oおよび18Oを、硫黄の同位体は32S、33S、34Sおよび36Sを、窒素の同位体は14Nおよび15Nを、フッ素の同位体は19Fを、塩素の同位体は35Clおよび37Clを、臭素の同位体は79Brおよび81Brを含む。
本明細書で用いられる用語「アルキル基」とは、当業者に通常理解される意味を持ち、具体的に、炭素と水素で構成され、所定の炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖の飽和基のことである。たとえば、本明細書で用いられるC1-C10アルキル基とは、炭素原子を1-10個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基のことで、n-メチル基、n-エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の基および化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素またはハロゲンはいずれもそれらの同位体を含み、そして本発明に記載の基および化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素またはハロゲンは、任意に、さらに1個または複数個のそれらに対応する同位体で置き換えられ、ここで、炭素の同位体は12C、13Cおよび14Cを、水素の同位体はハイドロゲン(H)、デューテリウム(D、重水素とも呼ばれる)、トリチウム(T、三重水素とも呼ばれる)を、酸素の同位体は16O、17Oおよび18Oを、硫黄の同位体は32S、33S、34Sおよび36Sを、窒素の同位体は14Nおよび15Nを、フッ素の同位体は19Fを、塩素の同位体は35Clおよび37Clを、臭素の同位体は79Brおよび81Brを含む。
本明細書で用いられる用語「アルキル基」とは、当業者に通常理解される意味を持ち、具体的に、炭素と水素で構成され、所定の炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖の飽和基のことである。たとえば、本明細書で用いられるC1-C10アルキル基とは、炭素原子を1-10個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基のことで、n-メチル基、n-エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
【0023】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル基」とは、すべて炭素の単環、縮合、スピロ環または架橋環の環で、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、スピロ[3.4]オクタン、ビシクロ[3.1.1]ヘキサンなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる用語「5-6員の飽和または不飽和の複素環」とは、置換または無置換の飽和または不飽和の少なくとも1または2個のN、O、S、S(＝O)またはS(＝O)2から選ばれる原子または基を含有する非芳香族環系で、非芳香族環系は5または6個の環原子を含み、非限制的な実施例は、ピロリジル基、ピぺリジル基、1,3-ジオキソラニル基、1,4-ジオキソラニル基、1,3-ジオキソラニル基、1,3-ジオキサニル基、1,3-ジチアニル基、モルホリル基、ピぺラジル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラニル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、チオモルホリル基、ジヒドロピラン、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、1,4-ジオキシニル基、2H-1,2-オキサジニル基または2,5-ジヒドロチエニル基などを含む。
本明細書で用いられる用語「5-6員の飽和または不飽和の複素環」とは、置換または無置換の飽和または不飽和の少なくとも1または2個のN、O、S、S(＝O)またはS(＝O)2から選ばれる原子または基を含有する非芳香族環系で、非芳香族環系は5または6個の環原子を含み、非限制的な実施例は、ピロリジル基、ピぺリジル基、1,3-ジオキソラニル基、1,4-ジオキソラニル基、1,3-ジオキソラニル基、1,3-ジオキサニル基、1,3-ジチアニル基、モルホリル基、ピぺラジル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラニル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、チオモルホリル基、ジヒドロピラン、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、1,4-ジオキシニル基、2H-1,2-オキサジニル基または2,5-ジヒドロチエニル基などを含む。
【0024】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、Iのことである。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは、信頼できる医学的判断範囲内において、ヒトおよび低等動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応などがなく、そして合理的な利益/危険に合う塩のことである。薬用可能な塩は本分野で周知のものである。たとえば、BergeらがJ.Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1-19で詳しく記述した薬用可能な塩が挙げられる。本発明の化合物の薬用可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を含む。薬用可能で毒性のない酸付加塩の例は、アミノ基が無機酸と形成する塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸や過塩素酸、あるいは有機酸と形成する塩、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸やマロン酸、あるいは本分野で使用される方法、たとえばイオン交換方法によって形成する塩がある。ほかの薬用可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、チオシアン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカノン酸、吉草酸塩などを含む。適切な塩基から誘導される薬用可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN(C1-4アルキル)4 +の塩を含む。代表的なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含む。適切であれば、薬用可能な塩は、さらに、対イオンで形成する毒性のないアンモニウム塩、第4級アンモニウム塩およびアミンカチオンを含むが、対イオンとして、たとえばハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンやアリールスルホン酸イオンが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは、信頼できる医学的判断範囲内において、ヒトおよび低等動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応などがなく、そして合理的な利益/危険に合う塩のことである。薬用可能な塩は本分野で周知のものである。たとえば、BergeらがJ.Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1-19で詳しく記述した薬用可能な塩が挙げられる。本発明の化合物の薬用可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を含む。薬用可能で毒性のない酸付加塩の例は、アミノ基が無機酸と形成する塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸や過塩素酸、あるいは有機酸と形成する塩、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸やマロン酸、あるいは本分野で使用される方法、たとえばイオン交換方法によって形成する塩がある。ほかの薬用可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、チオシアン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカノン酸、吉草酸塩などを含む。適切な塩基から誘導される薬用可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN(C1-4アルキル)4 +の塩を含む。代表的なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含む。適切であれば、薬用可能な塩は、さらに、対イオンで形成する毒性のないアンモニウム塩、第4級アンモニウム塩およびアミンカチオンを含むが、対イオンとして、たとえばハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンやアリールスルホン酸イオンが挙げられる。
【0025】
本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体およびその製造方法
本発明の目的を実現させるために、本発明者は、アロプレグナノロン系化合物である、3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オンを誘導体化することにより、式Iで表される3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体を得た。
（式において、R1とR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基である。R3はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基であるか、あるいはR2とR3は連結して5-6員の飽和または不飽和の複素環を形成している。a、bはそれぞれ独立に0-3の整数である。）
本発明の目的を実現させるために、本発明者は、アロプレグナノロン系化合物である、3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オンを誘導体化することにより、式Iで表される3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体を得た。
【化5】
【0026】
本発明の教示および本分野の通常の技術手段に基づき、当業者には、上記式Iで表される化合物がさらに式I-1またはI-2またはI-3またはI-4で表される化合物に分けられることがわかる。
本発明に記載の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含んでもよいため、多くの異性体の形態、たとえば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形態が存在する。たとえば、本発明に記載の化合物は、単独のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体、あるいは立体異性体の混合物の形態でもよいが、ラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体を多く含む混合物が含まれる。異性体は、当業者に既知の方法によって混合物から分離することができるが、前記方法は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）およびキラル塩の形成と結晶化を含む。あるいは、好適な異性体は不斉合成によって製造することができる。さらに、本発明は、基本的にほかの異性体を含まない、単独の異性体、または複数の異性体の混合物である、本明細書に記載の化合物を含む。
【化6】
【0027】
本発明者は、意外に、本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体が改善された水溶性を有し、ブドウ糖水溶液において保存するとある程度の安定性を保つことができ、特に、本発明の式Iで表される3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体におけるR1またはR2がイソプロピル基である場合、顕著に改善された水溶性を有することを見出した。さらに研究したところ、本発明者は、本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体が優れた薬物動態学の特徴を有し、特に、本発明の式Iで表される3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体におけるR1がイソプロピル基である場合、当該誘導体の薬物動態学の性質が元の薬物およびほかの構造が類似する誘導体よりも良いことを見出した。
当業者に知られているように、エステル形成は、プロドラッグの設計においてよく使用される修飾手段の一つであるが、エステル系プロドラッグが面する重大な問題はエステル系プロドラッグの薬物動態学の分布の予測が困難であることで、そして置換または無置換のアルキルエステルは人体の血液における生物転換が比較的に遅くて不完全であるため、これらのエステル系プロドラッグの生物利用能が予想よりも低いことが多い。つまり、どのようにエステルを形成するか、そしてエステル形成後のプロドラッグが所望の特徴を有するかというのは、予知できないものである。そのため、本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体が優れた薬物動態学の特徴を有するというのは、非常に予想外なことである。
当業者に知られているように、エステル形成は、プロドラッグの設計においてよく使用される修飾手段の一つであるが、エステル系プロドラッグが面する重大な問題はエステル系プロドラッグの薬物動態学の分布の予測が困難であることで、そして置換または無置換のアルキルエステルは人体の血液における生物転換が比較的に遅くて不完全であるため、これらのエステル系プロドラッグの生物利用能が予想よりも低いことが多い。つまり、どのようにエステルを形成するか、そしてエステル形成後のプロドラッグが所望の特徴を有するかというのは、予知できないものである。そのため、本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体が優れた薬物動態学の特徴を有するというのは、非常に予想外なことである。
【0028】
本発明の教示および化学合成分野の公知の常識に基づき、当業者には、どのように本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体を得るかというのがわかる。たとえば、下記式で表されるアロプレグナノロン化合物を相応する有機酸と反応させて3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体を製造する。
本発明の化合物を製造するためのアロプレグナノロンは、市販品として入手してもよく、既知の方法によって製造してもよい。
本発明の薬物組成物
【化7】
本発明の薬物組成物
【0029】
本発明者は、本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体を受け手に投与すると、適切な条件において、たとえば、体内のエステラーゼの作用において加水分解し、さらに活性を有するアロプレグナノロンを放出することを見出した。そのため、本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オンの誘導体またはそれを含む組成物は、中枢神経系の異常による疾患の薬物の製造に使用することができる。前記中枢神経系の異常による疾患は振戦、癲癇、うつ病または不安障害を含むが、これらに限定されない。より詳しく、前記中枢神経系障害・疾患は特発性振戦、癲癇、臨床的うつ病、分娩後または産後うつ病、非典型うつ病、精神病性重度うつ病、緊張型うつ病、季節性感情障害、気分変調症、双重うつ病、うつ病性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性医学的病状によるうつ病、治療耐性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺観念、自殺行為を含むが、これらに限定されない。
それに基づき、本発明は、さらに、本発明の上記3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体と、任意に薬学的に許容される担体とを含む、薬用組成物を提供する。本明細書において、用語「組成物」とは、特定の量の特定の成分を含む製品、および直接または間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせでできる任意の製品を含むという意味である。また、薬学的に許容される担体とは、生体に明らかな刺激性が生じず、投与される化合物の生物活性および性質に干渉しない担体、希釈剤または賦形剤のことである。すなわち、前記担体、希釈剤または賦形剤は製剤のほかの成分と相容で、かつその受け手に無害である必要がある。
当業者に公知の方法によって本発明の薬物組成物を製造することができる。たとえば、本発明の化合物を薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して相応する薬物組成物を製造することができる。さらに、当業者は本発明の化合物または薬物組成物を様々な適切な剤形にすることができ、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節腔投与、口腔粘膜投与、膣投与や鼻内投与などの形態を含むが、これらに限定されない。必要な剤形に応じ、当業者は相応する薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を選択することもできる。
疾患を予防・治療する方法
それに基づき、本発明は、さらに、本発明の上記3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体と、任意に薬学的に許容される担体とを含む、薬用組成物を提供する。本明細書において、用語「組成物」とは、特定の量の特定の成分を含む製品、および直接または間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせでできる任意の製品を含むという意味である。また、薬学的に許容される担体とは、生体に明らかな刺激性が生じず、投与される化合物の生物活性および性質に干渉しない担体、希釈剤または賦形剤のことである。すなわち、前記担体、希釈剤または賦形剤は製剤のほかの成分と相容で、かつその受け手に無害である必要がある。
当業者に公知の方法によって本発明の薬物組成物を製造することができる。たとえば、本発明の化合物を薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して相応する薬物組成物を製造することができる。さらに、当業者は本発明の化合物または薬物組成物を様々な適切な剤形にすることができ、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節腔投与、口腔粘膜投与、膣投与や鼻内投与などの形態を含むが、これらに限定されない。必要な剤形に応じ、当業者は相応する薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を選択することもできる。
疾患を予防・治療する方法
【0030】
上記のように、本発明に基づいた3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体を受け手に投与すると、適切な条件において、活性を有するアロプレグナノロンを放出することができる。当業者には、本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体が中枢神経系障害・疾患の予防または治療に有用で、上記中枢神経系障害・疾患を含むが、これらに限定されないことがわかる。
本発明の中枢神経系障害・疾患を予防または治療する方法は、治療有効量の上記化合物、薬物組成物を必要な対象に投与する工程を含む。前記対象はヒトを含むが、これに限定されない。
本発明の利点：
本発明の中枢神経系障害・疾患を予防または治療する方法は、治療有効量の上記化合物、薬物組成物を必要な対象に投与する工程を含む。前記対象はヒトを含むが、これに限定されない。
本発明の利点：
【0031】
1．本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体は改善された溶解能を有する；
2．本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体はブドウ糖溶液においてある程度の保存安定性を有する；
3．本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体は効果が持続的で徐放性の製剤にすることができ、かつ投与後の個体差が小さい；
4．本発明の製剤は投与が便利である；ならびに
5．本発明の製剤は投与時の患者のコンプライアンスが良い。
2．本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体はブドウ糖溶液においてある程度の保存安定性を有する；
3．本発明の3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体は効果が持続的で徐放性の製剤にすることができ、かつ投与後の個体差が小さい；
4．本発明の製剤は投与が便利である；ならびに
5．本発明の製剤は投与時の患者のコンプライアンスが良い。
【0032】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算された。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
【0033】
実施例1．化合物1塩酸塩の合成
中間体1.2の製造：
1000 mL三口丸底反応フラスコに化合物1.1(50.0 g，157.0 mmol，1.0 eq)、Boc-L-Val-OH(40.9 g，188.2 mmol)、DMAP(1.9 g，15.5 mmol)およびジクロロメタン500 mLを入れ、磁気撹拌を行い、窒素ガスの保護下において反応系を-5～10 ℃に冷却し、DCC(38.9 g，188.5 mmol)のジクロロメタン(80 mL)溶液を滴下した後、同温度において3時間反応させ、TLCによって完全に反応するのをモニタリングし、反応を停止させた。反応液をろ過し、ケーキをジクロロメタン(100 mL)で洗浄した。ろ液を減圧で濃縮し、100～200メッシュのシリカゲルで試料を調製し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～10：1）、オフホワイト色のろう状の固体を得た（78.2 g，収率96.2％）。
中間体1.3の製造：
1000 mL三口丸底反応フラスコに化合物1.2(78 g，150.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(320 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、系を0～10℃に冷却して快速にトリフルオロ酢酸(171.8 g，1510 mmol)を滴下した後、15～25℃で3時間反応させ、反応を停止させた。反応液を炭酸水素ナトリウム(164.5 g，1958 mmol)溶液（水780 mL）に注いでクエンチングし、pHが8程度になるように維持し、ジクロロメタン(700 mL)を入れ、撹拌して分液し、有機相を得た。有機相をさらに500 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（59.5 g、収率94.6％)。
【化8】
1000 mL三口丸底反応フラスコに化合物1.1(50.0 g，157.0 mmol，1.0 eq)、Boc-L-Val-OH(40.9 g，188.2 mmol)、DMAP(1.9 g，15.5 mmol)およびジクロロメタン500 mLを入れ、磁気撹拌を行い、窒素ガスの保護下において反応系を-5～10 ℃に冷却し、DCC(38.9 g，188.5 mmol)のジクロロメタン(80 mL)溶液を滴下した後、同温度において3時間反応させ、TLCによって完全に反応するのをモニタリングし、反応を停止させた。反応液をろ過し、ケーキをジクロロメタン(100 mL)で洗浄した。ろ液を減圧で濃縮し、100～200メッシュのシリカゲルで試料を調製し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～10：1）、オフホワイト色のろう状の固体を得た（78.2 g，収率96.2％）。
中間体1.3の製造：
1000 mL三口丸底反応フラスコに化合物1.2(78 g，150.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(320 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、系を0～10℃に冷却して快速にトリフルオロ酢酸(171.8 g，1510 mmol)を滴下した後、15～25℃で3時間反応させ、反応を停止させた。反応液を炭酸水素ナトリウム(164.5 g，1958 mmol)溶液（水780 mL）に注いでクエンチングし、pHが8程度になるように維持し、ジクロロメタン(700 mL)を入れ、撹拌して分液し、有機相を得た。有機相をさらに500 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（59.5 g、収率94.6％)。
【0034】
中間体1.4の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Val-OH(3.4 g，15.8 mmol)およびジクロロメタン(60 mL)を入れ、磁気撹拌を行った後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 g，15.8 mmol)、TBTU(5.1 g，15.8 mmol)および化合物1.3(6.0 g，14.4 mmol，1.0 eq)を入れ、さらに室温において約1時間反応させ、反応を停止させた。反応液を減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=50：1～10：1）、オフホワイト色の固体を得た（7.9 g、収率96.2％）。
中間体1.5の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物1.4(7.9 g，12.8 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(32 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0～10℃においてトリフルオロ酢酸(14.6 g，128.0 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させ、反応を停止させた。反応液を減圧で濃縮し、ジクロロメタン(70 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(30 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（6.5 g、収率98.2％)。
250 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Val-OH(3.4 g，15.8 mmol)およびジクロロメタン(60 mL)を入れ、磁気撹拌を行った後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 g，15.8 mmol)、TBTU(5.1 g，15.8 mmol)および化合物1.3(6.0 g，14.4 mmol，1.0 eq)を入れ、さらに室温において約1時間反応させ、反応を停止させた。反応液を減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=50：1～10：1）、オフホワイト色の固体を得た（7.9 g、収率96.2％）。
中間体1.5の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物1.4(7.9 g，12.8 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(32 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0～10℃においてトリフルオロ酢酸(14.6 g，128.0 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させ、反応を停止させた。反応液を減圧で濃縮し、ジクロロメタン(70 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(30 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（6.5 g、収率98.2％)。
【0035】
化合物1塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物1.5(6.5 g，12.6 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(32 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3 M，5.0 mL，15.0 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色のゲル状物が析出し、反応液を蒸発させて溶媒を除去した。イソプロパノール(60 mL)を入れ、清澄に溶解するように加熱した後、室温で50分間撹拌し、ろ過し、イソプロパノール(7 mL)で洗浄し、オフホワイト色の固体を得た(3.2 g、収率46.0％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (bs, 3H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.10 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 0.90 (m, 19H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 3.2 Hz, 3H),0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 517.6
250 mL単口反応フラスコに化合物1.5(6.5 g，12.6 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(32 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3 M，5.0 mL，15.0 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色のゲル状物が析出し、反応液を蒸発させて溶媒を除去した。イソプロパノール(60 mL)を入れ、清澄に溶解するように加熱した後、室温で50分間撹拌し、ろ過し、イソプロパノール(7 mL)で洗浄し、オフホワイト色の固体を得た(3.2 g、収率46.0％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (bs, 3H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.10 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 0.90 (m, 19H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 3.2 Hz, 3H),0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 517.6
【0036】
実施例2．化合物2の塩酸塩の合成
中間体2.1の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物1.3(5.0 g，12.0 mmol)、Boc-Gly-OH(2.5 g，14.3 mmol)およびジクロロメタン(50 mL)を入れ、磁気撹拌を行った。その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1 g，24.0 mmol)、HOBT (342 mg，2.4 mmol)およびEDCI(2.8 g，14.6 mmol)を入れた。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液、純水で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（5.7 g、収率82.8％）。
【化9】
250 mL単口反応フラスコに化合物1.3(5.0 g，12.0 mmol)、Boc-Gly-OH(2.5 g，14.3 mmol)およびジクロロメタン(50 mL)を入れ、磁気撹拌を行った。その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1 g，24.0 mmol)、HOBT (342 mg，2.4 mmol)およびEDCI(2.8 g，14.6 mmol)を入れた。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液、純水で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（5.7 g、収率82.8％）。
【0037】
中間体2.2の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物1.4(5.5 g，9.63 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(22 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(10.9 g，95.7 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(50 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(30 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに50 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で濃縮し、オイルポンプで真空乾燥してオフホワイト色の固体を得た（4.5 g、収率99.0％)。
化合物2の塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物1.5(4.5 g，9.5 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(27 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，3.8 mL，11.4 mmol)を入れ、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、アセトニトリル(70 mL)を入れ、室温で2時間撹拌した。ろ過し、固体をアセトニトリル(15 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで2時間真空乾燥し、白色の固体を得た（3.5 g、収率72.2％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (bs, 3H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.07 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.08 (m, 18H), 1.08 - 0.89 (m, 7H), 0.85 - 0.71 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 475.3.
250 mL三口反応フラスコに化合物1.4(5.5 g，9.63 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(22 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(10.9 g，95.7 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(50 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(30 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに50 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で濃縮し、オイルポンプで真空乾燥してオフホワイト色の固体を得た（4.5 g、収率99.0％)。
化合物2の塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物1.5(4.5 g，9.5 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(27 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，3.8 mL，11.4 mmol)を入れ、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、アセトニトリル(70 mL)を入れ、室温で2時間撹拌した。ろ過し、固体をアセトニトリル(15 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで2時間真空乾燥し、白色の固体を得た（3.5 g、収率72.2％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (bs, 3H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.07 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.08 (m, 18H), 1.08 - 0.89 (m, 7H), 0.85 - 0.71 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 475.3.
【0038】
実施例3．化合物3塩酸塩の合成
中間体3.1の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Phe-OH(0.96 g，3.6 mmol)、ジクロロメタン(12 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44 g，3.6 mmol)、TBTU(1.16 g，3.6 mmol)および化合物1.3(1.25 g，3.0 mmol，1.0 eq)を入れ、磁気撹拌を行った後、続いて40分間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～4：1）、淡黄色の固体を得た（1.5 g、収率75.3％）。
中間体3.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物3.1(1.5 g，2.3 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(7.5 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(2.63 g，23 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(50 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(20 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに50 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（1.1 g、収率86.3％)。
【化10】
100 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Phe-OH(0.96 g，3.6 mmol)、ジクロロメタン(12 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44 g，3.6 mmol)、TBTU(1.16 g，3.6 mmol)および化合物1.3(1.25 g，3.0 mmol，1.0 eq)を入れ、磁気撹拌を行った後、続いて40分間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～4：1）、淡黄色の固体を得た（1.5 g、収率75.3％）。
中間体3.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物3.1(1.5 g，2.3 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(7.5 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(2.63 g，23 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(50 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(20 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに50 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（1.1 g、収率86.3％)。
【0039】
化合物3塩酸塩の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物3.2(1.1 g，1.95 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(11 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，0.8 mL，2.4 mmol)を入れ、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒を除去し、エタノール/水(2:1，15 mL)で結晶させた。ろ過し、50℃においてオイルポンプで4時間真空乾燥し、淡黄色の固体を得た（620 mg、収率52.9％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 5H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 13.7, 3.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.7, 9.5 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 1.10 (m, 18H), 1.00 - 0.85 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 - 0.72 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: [M+H]+ 565.40.
100 mL単口反応フラスコに化合物3.2(1.1 g，1.95 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(11 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，0.8 mL，2.4 mmol)を入れ、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒を除去し、エタノール/水(2:1，15 mL)で結晶させた。ろ過し、50℃においてオイルポンプで4時間真空乾燥し、淡黄色の固体を得た（620 mg、収率52.9％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 5H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 13.7, 3.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.7, 9.5 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 1.10 (m, 18H), 1.00 - 0.85 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 - 0.72 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: [M+H]+ 565.40.
【0040】
実施例4．化合物4塩酸塩の合成
中間体4.1の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Pro-OH(0.77 g，3.6 mmol)、ジクロロメタン(12 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44 g，3.6 mmol)、TBTU(1.16 g，3.6 mmol)および化合物1.3(1.25 g，3.0 mmol，1.0 eq)を入れ、磁気撹拌を行った後、続いて室温で40分間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（1.6 g、収率86.9％）。
中間体4.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物4.1(1.41 g，2.3 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(7 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(2.63 g，23 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(50 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(20 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに50 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（1.0 g、収率84.7％)。
【化11】
100 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Pro-OH(0.77 g，3.6 mmol)、ジクロロメタン(12 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44 g，3.6 mmol)、TBTU(1.16 g，3.6 mmol)および化合物1.3(1.25 g，3.0 mmol，1.0 eq)を入れ、磁気撹拌を行った後、続いて室温で40分間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（1.6 g、収率86.9％）。
中間体4.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物4.1(1.41 g，2.3 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(7 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(2.63 g，23 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(50 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(20 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに50 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（1.0 g、収率84.7％)。
【0041】
化合物4塩酸塩の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物3.2(1.0 g，1.94 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(11 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，0.8 mL，2.4 mmol)を入れ、添加完了後、続いて17時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(3 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（560 mg、収率52.0％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (bs, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.34 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.10 (m, 18H),1.05 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.09 - 0.88 (m, 1H), 1.03 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 0.85 - 0.72 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: [M+H]+ 515.4.
100 mL単口反応フラスコに化合物3.2(1.0 g，1.94 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(11 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，0.8 mL，2.4 mmol)を入れ、添加完了後、続いて17時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(3 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（560 mg、収率52.0％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (bs, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.34 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.10 (m, 18H),1.05 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.09 - 0.88 (m, 1H), 1.03 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 0.85 - 0.72 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: [M+H]+ 515.4.
【0042】
実施例5．化合物5塩酸塩の合成
中間体5.1の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Trp-OH(1.10 g，3.6 mmol)、ジクロロメタン(12 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.16 g，3.6 mmol)およびTBTU(1.16 g，3.6 mmol)を入れた。室温で6間撹拌した後、化合物1.3(1.25 g，3.0 mmol，1.0 eq)を入れ、磁気撹拌を行った後、続いて室温で40分間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（1.7 g、収率80.7％）。
【化12】
100 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Trp-OH(1.10 g，3.6 mmol)、ジクロロメタン(12 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.16 g，3.6 mmol)およびTBTU(1.16 g，3.6 mmol)を入れた。室温で6間撹拌した後、化合物1.3(1.25 g，3.0 mmol，1.0 eq)を入れ、磁気撹拌を行った後、続いて室温で40分間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（1.7 g、収率80.7％）。
【0043】
中間体5.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物5.1(1.58 g，2.3 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(8 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(2.63 g，23 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(50 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(20 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに50 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（1.20 g、収率88.5％)。
化合物5塩酸塩の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物3.2(1.15 g，1.95 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(11 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，0.8 mL，2.4 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒を除去し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1，30 mL)で撹拌して混ぜた。ろ過し、40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、オフホワイト色の固体を得た（690 mg、収率56.7％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.35 (s, 1H), 7.96 (bs, 3H), 7.74 - 7.41 (m, 2H),7.38 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 6.74 (m, 2H), 5.13 - 4.96 (m, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 2H), 3.54 - 3.20 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 0.99 (m, 18H), 1.00 - 0.63 (m, 8H), 0.75 (s, 3H), 0.53 (s, 3H).
MS:[M+H]+ 604.4.
100 mL三口反応フラスコに化合物5.1(1.58 g，2.3 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(8 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(2.63 g，23 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(50 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(20 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに50 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（1.20 g、収率88.5％)。
化合物5塩酸塩の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物3.2(1.15 g，1.95 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(11 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，0.8 mL，2.4 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒を除去し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1，30 mL)で撹拌して混ぜた。ろ過し、40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、オフホワイト色の固体を得た（690 mg、収率56.7％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.35 (s, 1H), 7.96 (bs, 3H), 7.74 - 7.41 (m, 2H),7.38 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 6.74 (m, 2H), 5.13 - 4.96 (m, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 2H), 3.54 - 3.20 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 0.99 (m, 18H), 1.00 - 0.63 (m, 8H), 0.75 (s, 3H), 0.53 (s, 3H).
MS:[M+H]+ 604.4.
【0044】
実施例6．化合物6塩酸塩の合成
中間体6.1の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物1.3(6.26 g，15.0 mmol)、Boc-L-Ala-OH(3.41 g，18 mmol)、ジクロロメタン(60 mL)、トリエチルアミン(3.04 g，30 mmol)、HOBT(0.41 g，3 mmol)およびEDCI(3.45 g，18 mmol)を入れ、磁気撹拌を行った。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（8.20 g、収率92.9％）。
【化13】
250 mL単口反応フラスコに化合物1.3(6.26 g，15.0 mmol)、Boc-L-Ala-OH(3.41 g，18 mmol)、ジクロロメタン(60 mL)、トリエチルアミン(3.04 g，30 mmol)、HOBT(0.41 g，3 mmol)およびEDCI(3.45 g，18 mmol)を入れ、磁気撹拌を行った。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（8.20 g、収率92.9％）。
【0045】
中間体6.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物6.1(7.9 g，13 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(40 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(14.8 g，130 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で濃縮し、オイルポンプで真空乾燥してオフホワイト色の固体を得た（6.25 g、収率95.3％)。
化合物6塩酸塩の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物6.2(6.0 g，12.3 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(60 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，5 mL，15 mmol)を入れ、添加完了後、続いて6時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(15 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（4.7 g、収率72.9％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (bs, 3H), 7.96 - 7.67 (m, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 4.76 - 4.36 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.07 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 0.89 (m, 28H), 0.88 - 0.71 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: [M+H]+ 489.4.
100 mL三口反応フラスコに化合物6.1(7.9 g，13 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(40 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(14.8 g，130 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で濃縮し、オイルポンプで真空乾燥してオフホワイト色の固体を得た（6.25 g、収率95.3％)。
化合物6塩酸塩の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物6.2(6.0 g，12.3 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(60 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，5 mL，15 mmol)を入れ、添加完了後、続いて6時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(15 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（4.7 g、収率72.9％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (bs, 3H), 7.96 - 7.67 (m, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 4.76 - 4.36 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.07 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 0.89 (m, 28H), 0.88 - 0.71 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: [M+H]+ 489.4.
【0046】
実施例7．化合物7塩酸塩の合成
中間体7.1の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物1.3(2.09 g，5.0 mmol)、Boc-L-Leu-OH(1.50 g，6.0 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)、トリエチルアミン(0.76 g，7.5 mmol)、HOBT(0.14 g，1 mmol)およびEDCI(1.15 g，18 mmol)を入れた。磁気撹拌を行い、室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（3.0 g、収率95.0％）。
中間体7.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物7.1(3.0 g，4.7 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(12 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(5.42 g，47 mmol)を入れ、20分間後、室温に昇温させて3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(30 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(10 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに30 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で濃縮し、オイルポンプで真空乾燥してオフホワイト色の固体を得た（1.30 g、収率51.5％)。
【化14】
250 mL単口反応フラスコに化合物1.3(2.09 g，5.0 mmol)、Boc-L-Leu-OH(1.50 g，6.0 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)、トリエチルアミン(0.76 g，7.5 mmol)、HOBT(0.14 g，1 mmol)およびEDCI(1.15 g，18 mmol)を入れた。磁気撹拌を行い、室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色の固体を得た（3.0 g、収率95.0％）。
中間体7.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物7.1(3.0 g，4.7 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(12 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(5.42 g，47 mmol)を入れ、20分間後、室温に昇温させて3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(30 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(10 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに30 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で濃縮し、オイルポンプで真空乾燥してオフホワイト色の固体を得た（1.30 g、収率51.5％)。
【0047】
化合物7塩酸塩の製造：
50 mL単口反応フラスコに化合物7.2(1.30 g，2.5 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(13 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，5 mL，15 mmol)を入れ、添加完了後、続いて6時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(15 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（0.9 g、収率64.8％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.35 - 1.97 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.96 - 0.73 (m, 35H), 0.80 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 531.4.
50 mL単口反応フラスコに化合物7.2(1.30 g，2.5 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(13 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，5 mL，15 mmol)を入れ、添加完了後、続いて6時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(15 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（0.9 g、収率64.8％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.35 - 1.97 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.96 - 0.73 (m, 35H), 0.80 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 531.4.
【0048】
実施例8．化合物8塩酸塩の合成
中間体8.1の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物1.3(5.00 g，11.98 mmol，1.0 eq)、Boc-L- Gln-OH(3.54 g，14.38 mmol)、DMAP(0.15 g，1.20 mmol)およびジクロロメタン(40 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、氷水浴で冷却し、DCC(2.97 g，14.38 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液を入れ、添加完了後、室温で3時間反応させ、反応液を順番に1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧で濃縮し、オイルポンプで真空乾燥して白色の固体を得た（4.42 g、収率57.2％)。
中間体8.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物8.1(4.42 g，6.84 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(22 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(7.80 g，68.43 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（3.0 g、収率80.3％)。
【化15】
250 mL三口反応フラスコに化合物1.3(5.00 g，11.98 mmol，1.0 eq)、Boc-L- Gln-OH(3.54 g，14.38 mmol)、DMAP(0.15 g，1.20 mmol)およびジクロロメタン(40 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、氷水浴で冷却し、DCC(2.97 g，14.38 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液を入れ、添加完了後、室温で3時間反応させ、反応液を順番に1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧で濃縮し、オイルポンプで真空乾燥して白色の固体を得た（4.42 g、収率57.2％)。
中間体8.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物8.1(4.42 g，6.84 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(22 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(7.80 g，68.43 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（3.0 g、収率80.3％)。
【0049】
化合物8塩酸塩の製造：
50 mL単口反応フラスコに化合物8.2(1.10 g，2.02 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(12 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，0.8 mL，2.4 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮してジクロロメタンを除去し、メチル-t-ブチルエーテル/イソプロパノール(4:1、20 mL)を入れ、撹拌して2時間混ぜた。ろ過し、冷却しておいたメチル-t-ブチルエーテル/イソプロパノール(4:1、5 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（0.85 g、収率72.4％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.36 (bs, 3H), 7.63 (bs, 1H), 6.92 (bs, 1H), 5.30 - 4.96 (m, 1H), 4.80 - 4.31 (m, 2H), 2.80 - 1.94 (m, 6H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89 - 0.70 (m, 27H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 546.4.
50 mL単口反応フラスコに化合物8.2(1.10 g，2.02 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(12 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，0.8 mL，2.4 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮してジクロロメタンを除去し、メチル-t-ブチルエーテル/イソプロパノール(4:1、20 mL)を入れ、撹拌して2時間混ぜた。ろ過し、冷却しておいたメチル-t-ブチルエーテル/イソプロパノール(4:1、5 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（0.85 g、収率72.4％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.36 (bs, 3H), 7.63 (bs, 1H), 6.92 (bs, 1H), 5.30 - 4.96 (m, 1H), 4.80 - 4.31 (m, 2H), 2.80 - 1.94 (m, 6H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89 - 0.70 (m, 27H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 546.4.
【0050】
実施例9．化合物9塩酸塩の合成
中間体9.1の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物1.3(9.60 g，23.1 mmol，1.0 eq)、Boc-Lys（Boc）-OH(8.00 g，23.1 mmol)、DMAP(0.28 g，2.3 mmol)およびジクロロメタン(100 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、氷水浴で冷却し、内温を3～5℃に維持しながらDCC(5.20 g，25.4 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を入れ、添加完了後、室温で17時間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、白色泡状の固体を得た（10.0 g、収率61.0％）。
【化16】
250 mL三口反応フラスコに化合物1.3(9.60 g，23.1 mmol，1.0 eq)、Boc-Lys（Boc）-OH(8.00 g，23.1 mmol)、DMAP(0.28 g，2.3 mmol)およびジクロロメタン(100 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、氷水浴で冷却し、内温を3～5℃に維持しながらDCC(5.20 g，25.4 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を入れ、添加完了後、室温で17時間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、白色泡状の固体を得た（10.0 g、収率61.0％）。
【0051】
中間体9.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物9.1(10.5 g，14.1 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(50 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(16.0 g，141.0 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。撹拌しながら反応液をNaHCO3(28 g)のH2O(100 mL)溶液に滴下し、ジクロロメタン(150 mL)を入れた。分液し、水相をジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して淡黄色泡状の固体を得た（7.1 g、収率92％)。
化合物9塩酸塩の製造：
50 mL単口反応フラスコに化合物9.2(7.0 g，12.8 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(20 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，5.1 mL，15.3 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮して酢酸エチルを除去し、メチル-t-ブチルエーテル(100 mL)を入れ、撹拌して2時間混ぜた。ろ過し、メチル-t-ブチルエーテル(20 mL)で洗浄した。45℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（7.2 g、収率90.7％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (bs, 3H), 8.13 - 7.98 (m, 1H), 7.89 (bs, 3H), 5.20 - 4.96 (m, 1H), 4.60 - 4.19 (m, 2H), 3.17 - 2.85 (m, 2H), 2.51 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.46 - 0.70 (m, 35H), 2.11 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 546.8.
100 mL三口反応フラスコに化合物9.1(10.5 g，14.1 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(50 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(16.0 g，141.0 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。撹拌しながら反応液をNaHCO3(28 g)のH2O(100 mL)溶液に滴下し、ジクロロメタン(150 mL)を入れた。分液し、水相をジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して淡黄色泡状の固体を得た（7.1 g、収率92％)。
化合物9塩酸塩の製造：
50 mL単口反応フラスコに化合物9.2(7.0 g，12.8 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(20 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，5.1 mL，15.3 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。減圧で濃縮して酢酸エチルを除去し、メチル-t-ブチルエーテル(100 mL)を入れ、撹拌して2時間混ぜた。ろ過し、メチル-t-ブチルエーテル(20 mL)で洗浄した。45℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（7.2 g、収率90.7％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (bs, 3H), 8.13 - 7.98 (m, 1H), 7.89 (bs, 3H), 5.20 - 4.96 (m, 1H), 4.60 - 4.19 (m, 2H), 3.17 - 2.85 (m, 2H), 2.51 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.46 - 0.70 (m, 35H), 2.11 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 546.8.
【0052】
実施例10．化合物10塩酸塩の合成
中間体10.1の製造：
1000 mL三口反応フラスコに化合物1.1(20.0 g，62.8 mmol，1.0 eq)、Boc-L-Ala-OH(14.3 g，75.4 mmol)、DMAP(0.8 g，6.3 mmol)およびジクロロメタン150 mLを入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃でDCC(15.5 g，75.4 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液を入れた後、室温で6時間反応させた。ろ過し、ケーキをジクロロメタン(100 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～4：1）、白色の固体を得た（27.3 g、収率88.7％）。
【化17】
1000 mL三口反応フラスコに化合物1.1(20.0 g，62.8 mmol，1.0 eq)、Boc-L-Ala-OH(14.3 g，75.4 mmol)、DMAP(0.8 g，6.3 mmol)およびジクロロメタン150 mLを入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃でDCC(15.5 g，75.4 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液を入れた後、室温で6時間反応させた。ろ過し、ケーキをジクロロメタン(100 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～4：1）、白色の固体を得た（27.3 g、収率88.7％）。
【0053】
中間体10.2の製造：
500 mL三口反応フラスコに化合物10.1(27.0 g，55.1 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(135 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(62.8 g，551 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(300 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（150 mL）で抽出し、有機相を合併し、さらに300 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（20.9 g、収率97.3％)。
中間体10.3の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物10.2(5.0 g，12.8 mmol)、Boc-L-Val-OH(3.3 g，15.4 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，15.4 mmol)、HOBT(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.0 g，15.4 mmol)を入れ、磁気撹拌を行った。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～5：1）、オフホワイト色固体を得た（7.2 g、収率95.6％）。
中間体10.4の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物10.3(6.0 g，10.2 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(30 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(11.6 g，102 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（4.6 g、収率92.3％)。
500 mL三口反応フラスコに化合物10.1(27.0 g，55.1 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(135 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(62.8 g，551 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(300 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（150 mL）で抽出し、有機相を合併し、さらに300 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（20.9 g、収率97.3％)。
中間体10.3の製造：
100 mL単口反応フラスコに化合物10.2(5.0 g，12.8 mmol)、Boc-L-Val-OH(3.3 g，15.4 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，15.4 mmol)、HOBT(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.0 g，15.4 mmol)を入れ、磁気撹拌を行った。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～5：1）、オフホワイト色固体を得た（7.2 g、収率95.6％）。
中間体10.4の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物10.3(6.0 g，10.2 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(30 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(11.6 g，102 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（4.6 g、収率92.3％)。
【0054】
化合物10塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物10.3(4.6 g，9.4 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(50 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，3.8 mL，11.4 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（4.5 g、収率86.4％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (bs, 3H), 8.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.25-2.09 (m,2H), 2.08-1.06 (m, 18H),1.54-1.50 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 6H)1.05-0.73 (m, 2H) , 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 489.4.
250 mL単口反応フラスコに化合物10.3(4.6 g，9.4 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(50 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，3.8 mL，11.4 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（4.5 g、収率86.4％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (bs, 3H), 8.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.25-2.09 (m,2H), 2.08-1.06 (m, 18H),1.54-1.50 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 6H)1.05-0.73 (m, 2H) , 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 489.4.
【0055】
実施例11．化合物11塩酸塩の合成
中間体11.1の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物10.1(5.0 g，12.8 mmol)、Boc-L-Ala-OH(2.9 g，15.4 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，15.4 mmol)、HOBT(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.0 g，15.4 mmol)を入れ、磁気撹拌を行った。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色固体を得た（6.7 g、収率93.5％）。
中間体11.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物11.1(5.8 g，10.3 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(30 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(11.8 g，103 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（4.5 g、収率94.4％)。
【化18】
250 mL単口反応フラスコに化合物10.1(5.0 g，12.8 mmol)、Boc-L-Ala-OH(2.9 g，15.4 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，15.4 mmol)、HOBT(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.0 g，15.4 mmol)を入れ、磁気撹拌を行った。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色固体を得た（6.7 g、収率93.5％）。
中間体11.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物11.1(5.8 g，10.3 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(30 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(11.8 g，103 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（4.5 g、収率94.4％)。
【0056】
化合物11塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物11.2(4.5 g，9.8 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(50 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，3.9 mL，11.7 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（4.2 g、収率86.5％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 4.47 (dt, J = 21.0, 6.9 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.07 (m, 19H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 3H), 0.79 (s,3H), 1.05-0.73 (m, 2H), 0.61(s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 461.3.
250 mL単口反応フラスコに化合物11.2(4.5 g，9.8 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(50 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，3.9 mL，11.7 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（4.2 g、収率86.5％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 4.47 (dt, J = 21.0, 6.9 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.07 (m, 19H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 3H), 0.79 (s,3H), 1.05-0.73 (m, 2H), 0.61(s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 461.3.
【0057】
実施例12．化合物12塩酸塩の合成
中間体12.1の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物10.1(5.0 g，12.8 mmol)、Boc-Gly-OH(2.7 g，15.4 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，15.4 mmol)、HOBT(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.0 g，15.4 mmol)を入れた。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色固体を得た（6.5 g、収率93.1％）。
中間体12.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物11.1(5.8 g，10.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(30 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(12.1 g，106 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色の固体を得た（4.5 g、収率95.0％)。
化合物12塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物11.2(4.5 g，10.1 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(50 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，4.0 mL，12.0 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（4.6 g、収率94.5％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (bs, 3H), 5.06 (m, 1H), 4.55 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35-3.94 (m, 2H), 2.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 2H) 1.94 - 0.88 (m, 19H), 1.51-1.45(m，3H),0.87-0.72 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 447.3.
【化19】
250 mL単口反応フラスコに化合物10.1(5.0 g，12.8 mmol)、Boc-Gly-OH(2.7 g，15.4 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，15.4 mmol)、HOBT(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.0 g，15.4 mmol)を入れた。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～3：1）、オフホワイト色固体を得た（6.5 g、収率93.1％）。
中間体12.2の製造：
100 mL三口反応フラスコに化合物11.1(5.8 g，10.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(30 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(12.1 g，106 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色の固体を得た（4.5 g、収率95.0％)。
化合物12塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物11.2(4.5 g，10.1 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(50 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，4.0 mL，12.0 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（4.6 g、収率94.5％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (bs, 3H), 5.06 (m, 1H), 4.55 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35-3.94 (m, 2H), 2.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 2H) 1.94 - 0.88 (m, 19H), 1.51-1.45(m，3H),0.87-0.72 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 447.3.
【0058】
実施例13．化合物13塩酸塩の合成
中間体13.2の製造：
500 mL三口反応フラスコに化合物13.1(10.0 g，55.5 mmol，1.0 eq)、Boc-L-Val-OH(12.0 g，55.5 mmol)、DMAP(1.4 g，11.5 mmol)およびジクロロメタン100 mLを入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃でDCC(13.7 g，66.6 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液を入れた後、室温で6時間反応させた。ろ過し、ケーキをジクロロメタン(100 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～6：1）、無色の油状物を得た（20.5 g、収率97.3％）。
中間体13.3の製造：
1000 mL単口反応フラスコに化合物13.2(20.0 g，52.7 mmol)およびTHF(300 mL)を入れ、窒素ガスで置換した後、10％Pd/C(2 g)を入れた。水素ガスで置換した後、常圧で室温において6時間水素化した。窒素ガスで置換した後、ろ過し、THF(50 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、オイルポンプで室温において真空乾燥して白色の固体を得た（14.9 g、収率97.7％)。
【化20】
500 mL三口反応フラスコに化合物13.1(10.0 g，55.5 mmol，1.0 eq)、Boc-L-Val-OH(12.0 g，55.5 mmol)、DMAP(1.4 g，11.5 mmol)およびジクロロメタン100 mLを入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃でDCC(13.7 g，66.6 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液を入れた後、室温で6時間反応させた。ろ過し、ケーキをジクロロメタン(100 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～6：1）、無色の油状物を得た（20.5 g、収率97.3％）。
中間体13.3の製造：
1000 mL単口反応フラスコに化合物13.2(20.0 g，52.7 mmol)およびTHF(300 mL)を入れ、窒素ガスで置換した後、10％Pd/C(2 g)を入れた。水素ガスで置換した後、常圧で室温において6時間水素化した。窒素ガスで置換した後、ろ過し、THF(50 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、オイルポンプで室温において真空乾燥して白色の固体を得た（14.9 g、収率97.7％)。
【0059】
中間体13.4の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物1.1(5.0 g，15.7 mmol，1.0 eq)、化合物13.3(5.4 g，18.7 mmol)、DMAP(0.2 g，1.6 mmol)およびジクロロメタン50 mLを入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃でDCC(3.9 g，18.9 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液を入れた後、室温で2時間反応させた。ろ過し、ケーキをジクロロメタン(20 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～3：1）、白色の固体を得た（8.7 g、収率93.9％）。
中間体13.5の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物13.4(8.0 g，13.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(40 mL)を入れた。窒素ガスの保護において0℃でトリフルオロ酢酸(15.5 g，136 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(150 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色の固体を得た（6.5 g、収率97.8％)。
250 mL三口反応フラスコに化合物1.1(5.0 g，15.7 mmol，1.0 eq)、化合物13.3(5.4 g，18.7 mmol)、DMAP(0.2 g，1.6 mmol)およびジクロロメタン50 mLを入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃でDCC(3.9 g，18.9 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液を入れた後、室温で2時間反応させた。ろ過し、ケーキをジクロロメタン(20 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～3：1）、白色の固体を得た（8.7 g、収率93.9％）。
中間体13.5の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物13.4(8.0 g，13.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(40 mL)を入れた。窒素ガスの保護において0℃でトリフルオロ酢酸(15.5 g，136 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(150 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色の固体を得た（6.5 g、収率97.8％)。
【0060】
化合物13塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物13.4(6.0 g，12.3 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(60 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，4.9 mL，14.7 mmol)を入れ、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（5.2 g、収率80.6％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 3H), 5.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (dt, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 5H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.50 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 3H), 1.28 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 2H), 1.22 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 7H), 1.20 - 1.09 (m, 4H), 0.96 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 490.3.
250 mL単口反応フラスコに化合物13.4(6.0 g，12.3 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(60 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，4.9 mL，14.7 mmol)を入れ、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（5.2 g、収率80.6％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 3H), 5.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (dt, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 5H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.50 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 3H), 1.28 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 2H), 1.22 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 7H), 1.20 - 1.09 (m, 4H), 0.96 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 490.3.
【0061】
実施例14．化合物14塩酸塩の合成
中間体14.1の製造：
1000 mL三口反応フラスコに化合物1.1(50.0 g，157.0 mmol，1.0 eq)、Boc-Gly-OH(33.0 g，188.2 mmol)、DMAP(1.9 g，15.5 mmol)およびジクロロメタン500 mLを入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃でDCC(38.9 g，188.5 mmol)のジクロロメタン(80 mL)溶液を入れた後、室温で2時間反応させ、反応を停止させた。ろ過し、ケーキをジクロロメタン(100 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～4：1）、白色の固体を得た（71.8 g、収率95.8％）。
【化21】
1000 mL三口反応フラスコに化合物1.1(50.0 g，157.0 mmol，1.0 eq)、Boc-Gly-OH(33.0 g，188.2 mmol)、DMAP(1.9 g，15.5 mmol)およびジクロロメタン500 mLを入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃でDCC(38.9 g，188.5 mmol)のジクロロメタン(80 mL)溶液を入れた後、室温で2時間反応させ、反応を停止させた。ろ過し、ケーキをジクロロメタン(100 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～4：1）、白色の固体を得た（71.8 g、収率95.8％）。
【0062】
中間体14.2の製造：
1000 mL三口反応フラスコに化合物1.2(30 g，63.1 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(1200 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(71.9 g，631 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(500 mL)およびイソプロパノール(50 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をさらに500 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（21.7 g、収率91.6％)。
中間体14.3の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Val-OH(3.4 g，15.8 mmol)、ジクロロメタン(60 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 g，15.8 mmol)、TBTU(5.1 g，15.8 mmol)および化合物14.2(5.4 g，14.4 mmol，1.0 eq)を入れた後、室温で40分間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～5：1）、オフホワイト色の固体を得た（7.8 g、収率92.6％）。
中間体14.4の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物1.4(7.8 g，13.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(32 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(15.5 g，135.9 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（6.2 g、収率96.2％)。
1000 mL三口反応フラスコに化合物1.2(30 g，63.1 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(1200 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(71.9 g，631 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(500 mL)およびイソプロパノール(50 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をさらに500 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（21.7 g、収率91.6％)。
中間体14.3の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物Boc-L-Val-OH(3.4 g，15.8 mmol)、ジクロロメタン(60 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 g，15.8 mmol)、TBTU(5.1 g，15.8 mmol)および化合物14.2(5.4 g，14.4 mmol，1.0 eq)を入れた後、室温で40分間反応させた。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=20：1～5：1）、オフホワイト色の固体を得た（7.8 g、収率92.6％）。
中間体14.4の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物1.4(7.8 g，13.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(32 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(15.5 g，135.9 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、蒸発させて溶媒を除去し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ減圧で溶媒を蒸発、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た（6.2 g、収率96.2％)。
【0063】
化合物14塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物1.5(6.0 g，12.6 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(42 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，5.0 mL，15.0 mmol)およびメチル-t-ブチルエーテル(42 mL)を入れた。室温で50分間撹拌し、0℃で1時間撹拌した。ろ過し、冷却しておいた酢酸エチル(10 mL)で洗浄し、オフホワイト色の固体を得た（5.3 g、収率82.0％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.38 - 8.02 (s, 3H), 5.18 - 4.96 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07 (s,2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.43 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 6H), 1.56 - 1.32 (m, 6H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 - 0.81 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 475.3.
250 mL単口反応フラスコに化合物1.5(6.0 g，12.6 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(42 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，5.0 mL，15.0 mmol)およびメチル-t-ブチルエーテル(42 mL)を入れた。室温で50分間撹拌し、0℃で1時間撹拌した。ろ過し、冷却しておいた酢酸エチル(10 mL)で洗浄し、オフホワイト色の固体を得た（5.3 g、収率82.0％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.38 - 8.02 (s, 3H), 5.18 - 4.96 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07 (s,2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.43 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 6H), 1.56 - 1.32 (m, 6H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 - 0.81 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 475.3.
【0064】
実施例15．化合物15塩酸塩の合成
中間体15.1の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物14.2(5.0 g，13.3 mmol)、Boc-Gly-OH(2.8 g，16.0 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，16.0 mmol)、HOBt(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.1 g，16.2 mmol)を入れた。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～2：1）、オフホワイト色固体を得た（6.2 g、収率87.4％）。
中間体15.2の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物15.1(3.0 g，5.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(15 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(6.4 g，56 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、100 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色の固体を得た（2.0 g、収率82.1％)。
【化22】
250 mL単口反応フラスコに化合物14.2(5.0 g，13.3 mmol)、Boc-Gly-OH(2.8 g，16.0 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，16.0 mmol)、HOBt(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.1 g，16.2 mmol)を入れた。室温で4時間反応させ、反応液を順番にH2O(50 mL)、1N HCl(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～2：1）、オフホワイト色固体を得た（6.2 g、収率87.4％）。
中間体15.2の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物15.1(3.0 g，5.6 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(15 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(6.4 g，56 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、100 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を合併し、さらに100 mLの純水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色の固体を得た（2.0 g、収率82.1％)。
【0065】
化合物15塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物15.2(2.0 g，4.6 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(20 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，1.9 mL，5.7 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過した。固体をMeCN/H2O(23 mL)で加熱して還流させて溶解させ、室温で1時間、 0℃で1時間撹拌した。ろ過し、MeCN(5 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（1.2 g、収率55.3％)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85 - 1.10 (m, 18H), 1.07 - 0.90 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 433.5.
250 mL単口反応フラスコに化合物15.2(2.0 g，4.6 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(20 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液(3M，1.9 mL，5.7 mmol)を入れ、添加完了後、続いて1時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過した。固体をMeCN/H2O(23 mL)で加熱して還流させて溶解させ、室温で1時間、 0℃で1時間撹拌した。ろ過し、MeCN(5 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（1.2 g、収率55.3％)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85 - 1.10 (m, 18H), 1.07 - 0.90 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 433.5.
【0066】
実施例16．化合物16塩酸塩の合成
中間体16.1の製造
100 mL反応フラスコにL-OH-Ile-Boc(2.00 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、EDCI(1.65 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、HOBt (0.2 g, 1.40 mmol, 1.2 eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.86 g，14.38 mmol，2.0 eq)を順に100 mLナスフラスコに入れ、ジクロロメタン(25 mL)を入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。その後、化合物1.3(3.00 g， 7.19 mmol，1.0 eq)をゆっくり反応液に入れ、氷浴において1時間撹拌し、室温に移して3時間撹拌し、TLCによる検出で反応が完了したのを確認した。1.0M塩酸で反応液が中性になるように調整し、分液し、飽和NaHCO3で有機相を洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで2.0時間乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、無色のゲル状物を得た(4.12 g、収率90.95％)。
【化23】
100 mL反応フラスコにL-OH-Ile-Boc(2.00 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、EDCI(1.65 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、HOBt (0.2 g, 1.40 mmol, 1.2 eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.86 g，14.38 mmol，2.0 eq)を順に100 mLナスフラスコに入れ、ジクロロメタン(25 mL)を入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。その後、化合物1.3(3.00 g， 7.19 mmol，1.0 eq)をゆっくり反応液に入れ、氷浴において1時間撹拌し、室温に移して3時間撹拌し、TLCによる検出で反応が完了したのを確認した。1.0M塩酸で反応液が中性になるように調整し、分液し、飽和NaHCO3で有機相を洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで2.0時間乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、無色のゲル状物を得た(4.12 g、収率90.95％)。
【0067】
中間体16.2の製造：
100 mL反応フラスコに化合物16.1(4.12 g，6.53 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(40 mL)を入れ、均一相まで撹拌した。トリフルオロ酢酸(12 mL)を入れ、反応液が段々淡黄色になり、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た(3.15 g、収率90.78％)。
化合物16塩酸塩の製造：
50 mL反応フラスコに化合物16.2(3.15 g，5.94 mmol，1.0 eq)、酢酸エチル(50 mL)を入れ、均一相まで撹拌した。塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、HCl/酢酸エチルの添加とともに、反応液において段々白色の固体が析出した。室温において撹拌し、1.0時間晶析させた。ろ過し、白色の固体を得た（1.82 g、収率54.17％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 3H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz,1H), 5.10 (s,1H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.12 (s,3H), 2.01 (d, J = 118 Hz, 1H), 1.81 (s, 5H), 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 6H), 1.49 (s, 2H), 1.41 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.20 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (s, 4H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 531.39.
100 mL反応フラスコに化合物16.1(4.12 g，6.53 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(40 mL)を入れ、均一相まで撹拌した。トリフルオロ酢酸(12 mL)を入れ、反応液が段々淡黄色になり、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た(3.15 g、収率90.78％)。
化合物16塩酸塩の製造：
50 mL反応フラスコに化合物16.2(3.15 g，5.94 mmol，1.0 eq)、酢酸エチル(50 mL)を入れ、均一相まで撹拌した。塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、HCl/酢酸エチルの添加とともに、反応液において段々白色の固体が析出した。室温において撹拌し、1.0時間晶析させた。ろ過し、白色の固体を得た（1.82 g、収率54.17％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 3H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz,1H), 5.10 (s,1H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.12 (s,3H), 2.01 (d, J = 118 Hz, 1H), 1.81 (s, 5H), 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 6H), 1.49 (s, 2H), 1.41 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.20 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (s, 4H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 531.39.
【0068】
実施例17．化合物17塩酸塩の合成
中間体17.1の製造
100 mL反応フラスコに化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol，1.0 eq)、L-HO-Met-Boc(2.15 g，8.63 mmol，1.2 eq)、DMAP(0.10 g， 0.72 mmol，0.1 eq)およびジクロロメタン20 mLを入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。DCC(1.78 g，8.63 mmol，1.2 eq)を10 mLのジクロロメタンに溶解させ、反応液に入れた後、室温で3時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。ろ過で白色の固体であるDCUを除去し、飽和NaHCO3で有機相を洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、白色の固体の塊状物を得たが、シリカゲルカラムによって精製し(石油エーテル(60～90)/酢酸エチル=10：1)、最終的に白色の固体を得た(3.4 g、収率72.96％)。
【化24】
100 mL反応フラスコに化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol，1.0 eq)、L-HO-Met-Boc(2.15 g，8.63 mmol，1.2 eq)、DMAP(0.10 g， 0.72 mmol，0.1 eq)およびジクロロメタン20 mLを入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。DCC(1.78 g，8.63 mmol，1.2 eq)を10 mLのジクロロメタンに溶解させ、反応液に入れた後、室温で3時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。ろ過で白色の固体であるDCUを除去し、飽和NaHCO3で有機相を洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、白色の固体の塊状物を得たが、シリカゲルカラムによって精製し(石油エーテル(60～90)/酢酸エチル=10：1)、最終的に白色の固体を得た(3.4 g、収率72.96％)。
【0069】
中間体17.2の製造：
100 mL反応フラスコに化合物17.1(3.4 g，4.32 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(30 mL)を入れ、均一相まで撹拌した。トリフルオロ酢酸(9 mL)を入れ、反応液が段々淡黄色になり、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、10 mLのジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た（1.82 g、収率63.41％）。
化合物17塩酸塩の製造：
25 mL反応フラスコに化合物17.2(1.82 g， 3.33 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(5 mL)を入れ、均一相まで撹拌し、塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、蒸発させて溶媒を除去して無色の油状液を得たが、酢酸エチル(10 mL)を入れて撹拌して混ぜ、反応液が段々白色の懸濁液になり、3時間混ぜ、ろ過し、白色の固体を得た(1.2 g、収率61.86％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 3H), 7.62 (s,1H), 5.10 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.69 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 12.9 Hz, 4H), 1.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (s, 4H), 0.61 (s, 3H).
MS： m/z [M+H]+ 549.4.
100 mL反応フラスコに化合物17.1(3.4 g，4.32 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(30 mL)を入れ、均一相まで撹拌した。トリフルオロ酢酸(9 mL)を入れ、反応液が段々淡黄色になり、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、10 mLのジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た（1.82 g、収率63.41％）。
化合物17塩酸塩の製造：
25 mL反応フラスコに化合物17.2(1.82 g， 3.33 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(5 mL)を入れ、均一相まで撹拌し、塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、蒸発させて溶媒を除去して無色の油状液を得たが、酢酸エチル(10 mL)を入れて撹拌して混ぜ、反応液が段々白色の懸濁液になり、3時間混ぜ、ろ過し、白色の固体を得た(1.2 g、収率61.86％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 3H), 7.62 (s,1H), 5.10 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.69 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 12.9 Hz, 4H), 1.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (s, 4H), 0.61 (s, 3H).
MS： m/z [M+H]+ 549.4.
【0070】
実施例18．化合物18塩酸塩の合成
中間体18.1の製造：
100 mL反応フラスコに化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol，1.0 eq)、L-HO- Glu-Boc-5-OBn(2.91 g，8.63 mmol，1.2 eq)、DMAP(0.10 g，0.72 mmol，0.1 eq)およびジクロロメタン20 mLを入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。DCC(1.78 g，8.63 mmol，1.2 eq)を10 mLのジクロロメタンに溶解させた後、反応液に入れ、さらに室温で3時間撹拌し、TLCによって反応の完了が検出された。ろ過で白色の固体であるDCUを除去し、飽和NaHCO3でろ液を洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=：10：1）、白色の固体を得た（4.7 g、収率88.85％）。
中間体18.2の製造：
水素化オートクレーブを用意し、磁気撹拌を設置した。反応フラスコに化合物18.1(4.7 g， 6.38 mmol，1.0 eq)、イソプロパノール(40 mL)を入れ、Pd/C(10％)を入れ、水素ガスで3回置換し、約1 MPaの水素ガスの圧力において反応させ、室温で8時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、水で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、白色の固体を得た（3.12 g、収率75.54％）。
【化25】
100 mL反応フラスコに化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol，1.0 eq)、L-HO- Glu-Boc-5-OBn(2.91 g，8.63 mmol，1.2 eq)、DMAP(0.10 g，0.72 mmol，0.1 eq)およびジクロロメタン20 mLを入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。DCC(1.78 g，8.63 mmol，1.2 eq)を10 mLのジクロロメタンに溶解させた後、反応液に入れ、さらに室温で3時間撹拌し、TLCによって反応の完了が検出された。ろ過で白色の固体であるDCUを除去し、飽和NaHCO3でろ液を洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=：10：1）、白色の固体を得た（4.7 g、収率88.85％）。
中間体18.2の製造：
水素化オートクレーブを用意し、磁気撹拌を設置した。反応フラスコに化合物18.1(4.7 g， 6.38 mmol，1.0 eq)、イソプロパノール(40 mL)を入れ、Pd/C(10％)を入れ、水素ガスで3回置換し、約1 MPaの水素ガスの圧力において反応させ、室温で8時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、水で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、白色の固体を得た（3.12 g、収率75.54％）。
【0071】
中間体18.3の製造：
100 mL反応フラスコに化合物18.2(3.0 g，4.64 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(30 mL)を入れ、均一相まで撹拌した。トリフルオロ酢酸(9 mL)を入れ、反応液が段々淡黄色になり、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た(1.82 g、収率71.65％)。
化合物18塩酸塩の製造：
25 mL反応フラスコに中間体3(1.82 g， 3.33 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(5 mL)を入れ、均一相まで撹拌し、HCl/酢酸エチルを入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、10分間撹拌した。蒸発させて溶媒を除去して無色の油状液を得たが、酢酸エチル(20 mL)を入れたが、完全に清澄にならず、メチル-t-ブチルエーテル（20 mL）反応液が段々白色の懸濁液になり、3時間混ぜ、ろ過し、白色の固体を得た(1.33 g、収率68.56％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.08 (s, 3H), 5.14 - 5.04 (s, 1H), 4.77 - 4.60 (s, 1H), 4.52 - 4.39 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.64 (s, 2H), 2.58 - 2.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (s, 1H), 2.33 - 2.21 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.12 - 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.56 (t, J = 15.4 Hz, 7H), 1.56 - 1.32 (m, 7H), 1.31 - 1.07 (m, 6H), 1.05 - 1.00 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.93 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 0.82 - 0.75 (s, 4H), 0.65 - 0.55 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 546.4.
100 mL反応フラスコに化合物18.2(3.0 g，4.64 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(30 mL)を入れ、均一相まで撹拌した。トリフルオロ酢酸(9 mL)を入れ、反応液が段々淡黄色になり、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た(1.82 g、収率71.65％)。
化合物18塩酸塩の製造：
25 mL反応フラスコに中間体3(1.82 g， 3.33 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(5 mL)を入れ、均一相まで撹拌し、HCl/酢酸エチルを入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、10分間撹拌した。蒸発させて溶媒を除去して無色の油状液を得たが、酢酸エチル(20 mL)を入れたが、完全に清澄にならず、メチル-t-ブチルエーテル（20 mL）反応液が段々白色の懸濁液になり、3時間混ぜ、ろ過し、白色の固体を得た(1.33 g、収率68.56％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.08 (s, 3H), 5.14 - 5.04 (s, 1H), 4.77 - 4.60 (s, 1H), 4.52 - 4.39 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.64 (s, 2H), 2.58 - 2.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (s, 1H), 2.33 - 2.21 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.12 - 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.56 (t, J = 15.4 Hz, 7H), 1.56 - 1.32 (m, 7H), 1.31 - 1.07 (m, 6H), 1.05 - 1.00 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.93 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 0.82 - 0.75 (s, 4H), 0.65 - 0.55 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 546.4.
【0072】
実施例19．化合物19塩酸塩の合成
中間体19.1の製造：
100 mL反応フラスコにL-HO-His-Boc(2.20 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、EDCI(1.65 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、HOBt (0.2 g, 1.40 mmol, 1.2 eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.86 g，14.38 mmol，2.0 eq)およびジクロロメタン(3 mL)を入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。その後、化合物1.3(3.00 g， 7.19 mmol，1.0 eq)をゆっくり反応液に入れ、氷浴において1時間撹拌し、室温に移して3時間撹拌し、TLCによる検出で反応が完了したのを確認した。1.0 M塩酸で反応液が中性になるように調整し、分液し、飽和NaHCO3で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて溶媒を除去し、淡黄色の油状物を得た(3.81 g、収率96.38％)。
中間体19.2の製造：
100 mL反応フラスコに化合物19.1(3.81 g，6.92 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(60 mL)およびトリフルオロ酢酸(20 mL)を入れ、反応液が段々深黄色になり、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た（3.09 g、収率95.96％）。
【化26】
100 mL反応フラスコにL-HO-His-Boc(2.20 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、EDCI(1.65 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、HOBt (0.2 g, 1.40 mmol, 1.2 eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.86 g，14.38 mmol，2.0 eq)およびジクロロメタン(3 mL)を入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。その後、化合物1.3(3.00 g， 7.19 mmol，1.0 eq)をゆっくり反応液に入れ、氷浴において1時間撹拌し、室温に移して3時間撹拌し、TLCによる検出で反応が完了したのを確認した。1.0 M塩酸で反応液が中性になるように調整し、分液し、飽和NaHCO3で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて溶媒を除去し、淡黄色の油状物を得た(3.81 g、収率96.38％)。
中間体19.2の製造：
100 mL反応フラスコに化合物19.1(3.81 g，6.92 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(60 mL)およびトリフルオロ酢酸(20 mL)を入れ、反応液が段々深黄色になり、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た（3.09 g、収率95.96％）。
【0073】
化合物19塩酸塩の製造：
50 mL反応フラスコに化合物19.2(3.09 g， 5.57 mmol，1.0 eq)、酢酸エチル(20 mL)を入れ、撹拌して清澄に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、反応液から段々白色の固体が析出し、撹拌して4時間晶析させ、ろ過し、白色の固体を得た(2.11 g、収率64.33％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.88 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (s, 3H), 7.56 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.50 (s, 4H), 1.39 (s, 2H), 1.32 - 1.11 (m, 7H), 1.04 (s, 7H), 0.79 (s, 4H), 0.60 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 555.4.
50 mL反応フラスコに化合物19.2(3.09 g， 5.57 mmol，1.0 eq)、酢酸エチル(20 mL)を入れ、撹拌して清澄に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、反応液から段々白色の固体が析出し、撹拌して4時間晶析させ、ろ過し、白色の固体を得た(2.11 g、収率64.33％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.88 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (s, 3H), 7.56 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.50 (s, 4H), 1.39 (s, 2H), 1.32 - 1.11 (m, 7H), 1.04 (s, 7H), 0.79 (s, 4H), 0.60 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 555.4.
【0074】
実施例20．化合物20塩酸塩の合成
中間体20.1の製造：
100 mL反応フラスコに化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol，1.0 eq)、L-HO-Tyr-Boc-O-Boc(2.74 g，8.63 mmol，1.2 eq)、DMAP(0.10 g， 0.72 mmol，0.1 eq)およびジクロロメタン20 mLを入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。DCC(1.78 g，8.63 mmol，1.2 eq)を10 mLのジクロロメタンに溶解させた後、反応液に37℃で入れた後、室温で3時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。ろ過で白色の固体であるを除去し、飽和NaHCO3で有機相を洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、白色の固体の塊状物を得たが、シリカゲルカラムによって精製し(石油エーテル(60～90)/酢酸エチル=10：1～5：1)、白色の固体を得た(0.6 g、収率10.69％)。
中間体20.2の製造：
25 mL反応フラスコに化合物20.1(0.60 g，0.77 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(6.0 mL)を入れ、均一相まで撹拌し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水相のpH値が7～8であった。分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しした。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た(0.43 g、収率95.56％)。
【化27】
100 mL反応フラスコに化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol，1.0 eq)、L-HO-Tyr-Boc-O-Boc(2.74 g，8.63 mmol，1.2 eq)、DMAP(0.10 g， 0.72 mmol，0.1 eq)およびジクロロメタン20 mLを入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。DCC(1.78 g，8.63 mmol，1.2 eq)を10 mLのジクロロメタンに溶解させた後、反応液に37℃で入れた後、室温で3時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。ろ過で白色の固体であるを除去し、飽和NaHCO3で有機相を洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去し、白色の固体の塊状物を得たが、シリカゲルカラムによって精製し(石油エーテル(60～90)/酢酸エチル=10：1～5：1)、白色の固体を得た(0.6 g、収率10.69％)。
中間体20.2の製造：
25 mL反応フラスコに化合物20.1(0.60 g，0.77 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(6.0 mL)を入れ、均一相まで撹拌し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水相のpH値が7～8であった。分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しした。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た(0.43 g、収率95.56％)。
【0075】
化合物20塩酸塩の製造：
25 mL反応フラスコに化合物20.2(0.4 g， 0.68 mmol，1.0 eq)、酢酸エチル(6.0 mL)を入れ、撹拌して清澄に溶解した。HCl/酢酸エチルを入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、メチル-t-ブチルエーテル（1.5 mL）を入れた後、撹拌して1時間晶析させた。ろ過し、乾燥し、白色の固体を得た（0.41 g、収率97.62％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 5H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 5H), 1.49 (s, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 4H), 1.22 - 1.07 (m, 4H), 1.07 - 0.86 (m, 8H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 1H), 0.56 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 581.4.
25 mL反応フラスコに化合物20.2(0.4 g， 0.68 mmol，1.0 eq)、酢酸エチル(6.0 mL)を入れ、撹拌して清澄に溶解した。HCl/酢酸エチルを入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、メチル-t-ブチルエーテル（1.5 mL）を入れた後、撹拌して1時間晶析させた。ろ過し、乾燥し、白色の固体を得た（0.41 g、収率97.62％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 5H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 5H), 1.49 (s, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 4H), 1.22 - 1.07 (m, 4H), 1.07 - 0.86 (m, 8H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 1H), 0.56 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 581.4.
【0076】
実施例21．化合物21塩酸塩の合成
中間体21.1の製造：
100 mL反応フラスコにL-HO-Asn-Boc(2.00 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、EDCI(1.65 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、HOBt (0.2 g, 1.40 mmol, 1.2 eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.86 g，14.38 mmol，2.0 eq)およびジクロロメタン(30 mL)を入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。その後、化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol，1.0 eq)を反応液に入れ、さらに室温で3時間撹拌し、TLCによる検出で反応の完了を確認した。1.0M塩酸で反応液が中性になるように調整し、分液し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で濃縮して蒸発させて溶媒を除去し、白色の塊状の固体を得た（4.17 g、収率91.85％)。
中間体21.2の製造：
100 mL反応フラスコに化合物21.1(4.17 g，6.60 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(40 mL)を入れ、均一相まで撹拌し。トリフルオロ酢酸(12 mL)を入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た（3.01 g、収率86.00％）。
【化28】
100 mL反応フラスコにL-HO-Asn-Boc(2.00 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、EDCI(1.65 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、HOBt (0.2 g, 1.40 mmol, 1.2 eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.86 g，14.38 mmol，2.0 eq)およびジクロロメタン(30 mL)を入れ、氷浴において均一相まで撹拌した。その後、化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol，1.0 eq)を反応液に入れ、さらに室温で3時間撹拌し、TLCによる検出で反応の完了を確認した。1.0M塩酸で反応液が中性になるように調整し、分液し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で濃縮して蒸発させて溶媒を除去し、白色の塊状の固体を得た（4.17 g、収率91.85％)。
中間体21.2の製造：
100 mL反応フラスコに化合物21.1(4.17 g，6.60 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(40 mL)を入れ、均一相まで撹拌し。トリフルオロ酢酸(12 mL)を入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3で溶液のpH値が8程度になるように調整し、分液し、有機相を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて溶媒を除去し、無色の油状物を得た（3.01 g、収率86.00％）。
【0077】
化合物21塩酸塩の製造：
50 mL反応フラスコに化合物21.2(3.00 g，6.57 mmol，1.0 eq)、酢酸エチル(30 mL)を入れ、撹拌して清澄に溶解させた。塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、反応液が清澄になり、メチル-t-ブチルエーテルを入れ、撹拌して晶析させた。ろ過し、白色の固体を得た（1.8 g、収率56.25％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (brs, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.56 (m, 6H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.37 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 1.26 (qd, J = 6.3, 5.9, 3.3 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 7H), 0.79 (s, 4H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 532.4.
50 mL反応フラスコに化合物21.2(3.00 g，6.57 mmol，1.0 eq)、酢酸エチル(30 mL)を入れ、撹拌して清澄に溶解させた。塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、反応液が清澄になり、メチル-t-ブチルエーテルを入れ、撹拌して晶析させた。ろ過し、白色の固体を得た（1.8 g、収率56.25％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (brs, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.56 (m, 6H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.37 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 1.26 (qd, J = 6.3, 5.9, 3.3 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 7H), 0.79 (s, 4H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 532.4.
【0078】
実施例22．化合物22塩酸塩の合成
中間体22.1の製造：
100 mL反応フラスコにL-HO-Ar g-Boc(3.23 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、EDCI(1.65 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、HOBt (0.2 g, 1.40 mmol, 1.2 eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.86 g，14.38 mmol，2.0 eq)およびジクロロメタン(3 mL)を入れ、氷浴の条件において均一相まで撹拌した。その後、化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol、1.0 eq)を反応液に入れ、室温で3時間撹拌し、TLCによる検出で反応の完了を確認した。1.0M塩酸で反応液のpHが中性になるように調整し、分液し、有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮し、淡黄色の油状物を得た(4.21 g、収率86.98％)。
中間体22.2の製造：
100 mL反応フラスコに化合物22.1(4.21 g，6.25 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(40 mL)を入れ、均一相まで撹拌し、トリフルオロ酢酸(12 mL)を入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水相のpH値が7～8であった。分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しした。ろ過し、濃縮してし、無色の油状物を得た（3.23 g、収率90.23％)。
【化29】
100 mL反応フラスコにL-HO-Ar g-Boc(3.23 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、EDCI(1.65 g， 8.63 mmol，1.2 eq)、HOBt (0.2 g, 1.40 mmol, 1.2 eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.86 g，14.38 mmol，2.0 eq)およびジクロロメタン(3 mL)を入れ、氷浴の条件において均一相まで撹拌した。その後、化合物1.3(3.00 g，7.19 mmol、1.0 eq)を反応液に入れ、室温で3時間撹拌し、TLCによる検出で反応の完了を確認した。1.0M塩酸で反応液のpHが中性になるように調整し、分液し、有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮し、淡黄色の油状物を得た(4.21 g、収率86.98％)。
中間体22.2の製造：
100 mL反応フラスコに化合物22.1(4.21 g，6.25 mmol，1.0 eq)、ジクロロメタン(40 mL)を入れ、均一相まで撹拌し、トリフルオロ酢酸(12 mL)を入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了が検出された。蒸発させて溶媒を除去し無色の油状物を得たが、ジクロロメタンで溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水相のpH値が7～8であった。分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しした。ろ過し、濃縮してし、無色の油状物を得た（3.23 g、収率90.23％)。
【0079】
化合物22塩酸塩の製造：
100 mL反応フラスコに化合物22.2(3.23 g， 5.63 mmol，1.0 eq)、イソプロパノール(20 mL)を入れ、撹拌して清澄に溶解させた。塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、撹拌して1時間晶析させた。ろ過し、40℃においてオイルポンプで4時間真空乾燥し、白色の固体を得た(0.84 g、収率22.46％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (s, 4H), 5.07 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.35 (d, J = 28.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.48 (s, 5H), 1.41 (s, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 7H), 0.91 (s, 1H), 0.79 (s, 4H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 574.4.
100 mL反応フラスコに化合物22.2(3.23 g， 5.63 mmol，1.0 eq)、イソプロパノール(20 mL)を入れ、撹拌して清澄に溶解させた。塩化水素の酢酸エチル溶液を入れて反応液のpHが3～4程度になるように調整し、撹拌して1時間晶析させた。ろ過し、40℃においてオイルポンプで4時間真空乾燥し、白色の固体を得た(0.84 g、収率22.46％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (s, 4H), 5.07 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.35 (d, J = 28.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.48 (s, 5H), 1.41 (s, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 7H), 0.91 (s, 1H), 0.79 (s, 4H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 574.4.
【0080】
実施例23．化合物23塩酸塩の合成
中間体23.1の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物14.2(5.0 g，13.3 mmol)、Boc-L-Ala-OH(3.0 g，15.9 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，16.0 mmol)、HOBT(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.1 g，16.2 mmol)を入れた。室温で4時間に反応させ、飽和NaHCO3水溶液を洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～2：1）、オフホワイト色固体を得た（6.5 g、収率89.3％）。
中間体23.2の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物23.1(3.5 g，6.4 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(18 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(7.3 g，64 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色の固体を得た（2.6 g、収率90.9％)。
【化30】
250 mL単口反応フラスコに化合物14.2(5.0 g，13.3 mmol)、Boc-L-Ala-OH(3.0 g，15.9 mmol)、ジクロロメタン(50 mL)、トリエチルアミン(1.6 g，16.0 mmol)、HOBT(0.7 g，5.1 mmol)およびEDCI(3.1 g，16.2 mmol)を入れた。室温で4時間に反応させ、飽和NaHCO3水溶液を洗浄した。減圧で濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけ（石油エーテル（60～90）/酢酸エチル=10：1～2：1）、オフホワイト色固体を得た（6.5 g、収率89.3％）。
中間体23.2の製造：
250 mL三口反応フラスコに化合物23.1(3.5 g，6.4 mmol，1.0 eq)およびジクロロメタン(18 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、0℃においてトリフルオロ酢酸(7.3 g，64 mmol)を入れた後、室温で3時間反応させた。減圧で濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色の固体を得た（2.6 g、収率90.9％)。
【0081】
化合物23塩酸塩の製造：
250 mL単口反応フラスコに化合物23.2(2.6 g，5.85 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(20 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温でHCl/酢酸エチル(3M，2.4 mL，7.2 mmol)を入れ、添加完了後、続いて3時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチル(5 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（2.1 g、収率74.6％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.46 (m, 1H), 8.16 (brs, 3H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.44 - 3.78 (m, 2H), 2.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.28 - 1.96 (m, 2H),2.11 (s, 3H), 1.93 - 0.70 (m, 23H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 447.6.
250 mL単口反応フラスコに化合物23.2(2.6 g，5.85 mmol，1.0 eq)および酢酸エチル(20 mL)を入れた。窒素ガスの保護において、磁気撹拌を行い、室温でHCl/酢酸エチル(3M，2.4 mL，7.2 mmol)を入れ、添加完了後、続いて3時間撹拌した。白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチル(5 mL)で洗浄した。40℃においてオイルポンプで3時間真空乾燥し、白色の固体を得た（2.1 g、収率74.6％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.46 (m, 1H), 8.16 (brs, 3H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.44 - 3.78 (m, 2H), 2.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.28 - 1.96 (m, 2H),2.11 (s, 3H), 1.93 - 0.70 (m, 23H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
MS: m/z [M+H]+ 447.6.
【0082】
実施例24．溶解性能テスト
測定方法
適量の本発明の化合物を秤量し、それぞれ異なる媒体で溶液に調製し、25℃の恒温水浴磁気装置において約24時間撹拌した後、0.22 μm水系ろ膜でろ過し、適量のろ液を取ってメタノールで所定の濃度に希釈し、被験品溶液とした。メタノールをブランク対照溶液とし、UV検出器付きのHPLCによって被験品溶液の濃度を測定した。
(1)ブランク溶液：メタノール
(2)対照品溶液：5 mgの対照品を秤量し、精密に量り、10 mLメスフラスコに置き、メタノールで溶解させて目盛りまで希釈し、均一に混合して得た。
(3)サンプル溶液：適量のサンプル溶液を取り、メタノールで約0.5 mg/ mL(各サンプルの濃度によって決まる)まで希釈し、均一に混合して得た。
測定方法
適量の本発明の化合物を秤量し、それぞれ異なる媒体で溶液に調製し、25℃の恒温水浴磁気装置において約24時間撹拌した後、0.22 μm水系ろ膜でろ過し、適量のろ液を取ってメタノールで所定の濃度に希釈し、被験品溶液とした。メタノールをブランク対照溶液とし、UV検出器付きのHPLCによって被験品溶液の濃度を測定した。
(1)ブランク溶液：メタノール
(2)対照品溶液：5 mgの対照品を秤量し、精密に量り、10 mLメスフラスコに置き、メタノールで溶解させて目盛りまで希釈し、均一に混合して得た。
(3)サンプル溶液：適量のサンプル溶液を取り、メタノールで約0.5 mg/ mL(各サンプルの濃度によって決まる)まで希釈し、均一に混合して得た。
【0083】
【表1】
【0084】
試験結果
【表2】
【0085】
「/」は未測定を表す。溶解量は、具体的な数値である場合、「飽和溶解度」を表す。「＞10」の場合、溶解能が10 mg/ mLよりも高いことを表す。
実施例25．本発明の化合物のブドウ糖溶液における安定性
測定方法
それぞれ適量の本発明の誘導体を秤量し、5％ブドウ糖溶液で溶解させて濃度が約1 mg/ gの溶液に調製した。25℃の恒温水浴磁気装置において約24時間撹拌した後、0.22 μm水系ろ膜でろ過し、清澄な溶液を取ってメタノールで所定の濃度に希釈し、被験サンプル溶液とした。サンプルを室温において0時間、1時間、3時間、5時間および8時間置き、メタノールをブランク溶媒とし、UV検出器付きのHPLCによって被験サンプルの溶液安定性を測定した。
(1) ブランク溶液：メタノール。
(2) サンプル溶液：適切な溶液を取って0.22 μmろ膜に通せばよい。
実施例25．本発明の化合物のブドウ糖溶液における安定性
測定方法
それぞれ適量の本発明の誘導体を秤量し、5％ブドウ糖溶液で溶解させて濃度が約1 mg/ gの溶液に調製した。25℃の恒温水浴磁気装置において約24時間撹拌した後、0.22 μm水系ろ膜でろ過し、清澄な溶液を取ってメタノールで所定の濃度に希釈し、被験サンプル溶液とした。サンプルを室温において0時間、1時間、3時間、5時間および8時間置き、メタノールをブランク溶媒とし、UV検出器付きのHPLCによって被験サンプルの溶液安定性を測定した。
(1) ブランク溶液：メタノール。
(2) サンプル溶液：適切な溶液を取って0.22 μmろ膜に通せばよい。
【0086】
【表3】
【0087】
試験結果
【表4】
【0088】
結論：上記結果から、本発明の誘導体は、ブドウ糖水溶液において一定の時間で保存する場合、ある程度の安定性があり、特に、本発明の式Iで表される3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体におけるR1がイソプロピル基である場合、誘導体のブドウ糖溶液における純度がほぼ変わらないことが示された。
実施例26．本発明の化合物の薬物動態学テスト
本実験の目的は、SDラットに本発明の各化合物の溶液、アロプレグナノロン溶液を単回で経口投与し、血漿における活性成分であるアロプレグナノロンを検出し、そしてそのSDラット体内における薬物代謝動態学(PK)の特性を評価した。溶液は、各化合物を5％ツイン20を含有する水溶液に溶解させたものである。
本実施例で使用されたのは、雄SDラットで、体重180～220 gで、上海SLAC実験動物有限公司から購入された。すべての動物は一番断食させた。投与から4時間まで飼料を与えなかった。
実施例26．本発明の化合物の薬物動態学テスト
本実験の目的は、SDラットに本発明の各化合物の溶液、アロプレグナノロン溶液を単回で経口投与し、血漿における活性成分であるアロプレグナノロンを検出し、そしてそのSDラット体内における薬物代謝動態学(PK)の特性を評価した。溶液は、各化合物を5％ツイン20を含有する水溶液に溶解させたものである。
本実施例で使用されたのは、雄SDラットで、体重180～220 gで、上海SLAC実験動物有限公司から購入された。すべての動物は一番断食させた。投与から4時間まで飼料を与えなかった。
【0089】
ランダムに設計された群分けを使用し、試験用SDラットを分け、各群に5匹ずつで、それぞれアロプレグナノロン群、化合物1塩酸塩群、化合物2塩酸塩群、化合物14塩酸塩群、化合物15塩酸塩群であった。各群は胃内投与(i. g.)の様態で投与し、投与量を20 mg/kg(アロプレグナノロンで計算する)とした。
投与後0.0833、0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12、24時間で、末梢静脈から約0.6 mLの血液サンプルを採取して0.85～1.15 mgのK2 EDTA抗凝血剤を含有する市販品の遠心管（江蘇康健医療用品有限公司）に移した。採血後30分内で遠心して血漿を分離した(約4℃の条件において、3000 gで10分遠心した)。血漿をラベルが貼られたポリプロピレン管に置き、ドライアイスにおいて迅速に凍結した後、-60℃またはそれ以下の温度の超低温冷蔵庫において保存して検出に備えた。LCMS/MS生物分析方法によってSDラットの血漿における薬物濃度を検出し、非コンパートメントモデルを使用し、WinNonlinソフトウェアパッケージ(version 6.3またはそれ以降のバージョン)によって血漿中薬物濃度-時間のデータを分析し、データは表-3を参照する。
投与後0.0833、0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12、24時間で、末梢静脈から約0.6 mLの血液サンプルを採取して0.85～1.15 mgのK2 EDTA抗凝血剤を含有する市販品の遠心管（江蘇康健医療用品有限公司）に移した。採血後30分内で遠心して血漿を分離した(約4℃の条件において、3000 gで10分遠心した)。血漿をラベルが貼られたポリプロピレン管に置き、ドライアイスにおいて迅速に凍結した後、-60℃またはそれ以下の温度の超低温冷蔵庫において保存して検出に備えた。LCMS/MS生物分析方法によってSDラットの血漿における薬物濃度を検出し、非コンパートメントモデルを使用し、WinNonlinソフトウェアパッケージ(version 6.3またはそれ以降のバージョン)によって血漿中薬物濃度-時間のデータを分析し、データは表-3を参照する。
【0090】
【表5】
【0091】
結論：上記結果から、元の薬物と比べ、本発明の誘導体は顕著に改善された薬物動態学の性質を有することが示された。本発明の誘導体を投与すると、AUCとCmaxがいずれも顕著に向上し、効果が持続的で、徐放性の特徴を有する。特に、本発明の式Iで表される3-ヒドロキシ-5-プレグナン-20-オン誘導体におけるR1がイソプロピル基である場合、長時間体内における有効な生理濃度のアロプレグナノロンを維持し、バースト放出現象がなく、血漿中薬物濃度の曲線が緩やかで変動が小さい。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【図1】
【国際調査報告】