特表 2022-545156 ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-26

(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20221019BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20221019BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20221019BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 31/7004 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20221019BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20221019BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P3/10 ZNA

A61P3/04

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K9/20

A61K47/18

A61K47/12

A61K47/14

A61K38/16

A61K31/7004

A61K31/7048

C12N15/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022502090

(86)(22)【出願日】2020-08-06

(85)【翻訳文提出日】2022-02-09

(86)【国際出願番号】 EP2020072106

(87)【国際公開番号】W WO2021023811

(87)【国際公開日】2021-02-11

(31)【優先権主張番号】19190623.9

(32)【優先日】2019-08-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】20172415.0

(32)【優先日】2020-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．プルロニック

２．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】509091848

【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ペダーセン、ベティ、ロムシュタイン

(72)【発明者】

【氏名】ニッセン、バージット

(72)【発明者】

【氏名】ガリベイ、パトリック、ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】ナエラペー、カイサ

(72)【発明者】

【氏名】ヴェッジ、アンドレアス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC21

4C076CC29

4C076DD41C

4C076DD46C

4C076DD52

4C076FF04

4C076FF09

4C084AA01

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA20

4C084BA08

4C084BA19

4C084BA23

4C084BA44

4C084MA02

4C084MA35

4C084MA52

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA701

4C084ZA702

4C084ZC021

4C084ZC022

4C084ZC351

4C084ZC352

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA08

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA70

4C086ZC02

4C086ZC35

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む、固形医薬組成物に関する。本発明はさらに、そのような組成物の調製のためのプロセス、およびそれらの医薬品における使用に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬組成物であって、
ａ）０．５～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｄ）０．６～３０ｍｇ、例えば１～５０ｍｇの潤滑剤と、を含み、
前記ＮＡＣの塩が、前記組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。

【請求項2】

前記組成物が、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤、
ｃ）ＮＡＣの塩、および
ｄ）少なくとも１つの潤滑剤から本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリルである、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記組成物が、経口投与用であり、前記組成物が、固形、例えば、錠剤の形態である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ＮＡＣの塩が、前記組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記組成物が、前記ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～１０ｍｇ、例えば２～５ｍｇまたは２～３ｍｇの潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグロフロジンからなる群から選択される、請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ＮＡＣの塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、請求項１～８のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記錠剤が、１００～８００ｍｇの重量を有する、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項11】

用量単位が、
ａ）１～６０ｍｇのセマグルチドと、
ｂ）５～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤（１０ｍｇのダパグリフロジンまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンなど）と、
ｃ）５０～６００ｍｇのＳＮＡＣと、
ｄ）１～５０ｍｇの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項12】

用量単位が、
ａ）１～６０ｍｇのセマグルチドと、
ｂ）５～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤（１０ｍｇのダパグリフロジンまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンなど）と、
ｃ）５０～４００ｍｇのＳＮＡＣと、
ｄ）１～５０ｍｇの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項13】

用量単位が、
ａ）１～６０ｍｇのセマグルチドと、
ｂ）５～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤（１０ｍｇのダパグリフロジンまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンなど）と、
ｃ）１００～３００ｍｇのＳＮＡＣと、
ｄ）１～３０ｍｇの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項14】

医薬品における使用のための、請求項１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項15】

糖尿病および／または肥満の治療方法で使用するための、請求項１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物、それらの調製方法、およびそれらの医薬品における使用に関する。

【0002】

配列表の参照による組み込み
「ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ」と題された配列表は、４ＫＢであり、２０２０年７月１４日に作成され、参照により本明細書に援用される。

【背景技術】

【0003】

ヒトＧＬＰ－１およびその類似体は、低い経口バイオアベイラビリティを有する。経口投与後のヒトＧＬＰ－１およびその類似体の曝露量およびバイオアベイラビリティは、非常に低い。したがって、ヒトＧＬＰ－１（およびその類似体）は、ある特定の吸収促進剤と特定の量で製剤化された場合、経口投与後に血漿中でのみ検出され得る。

【0004】

Ｓｔｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，Ｏｃｔ ２０１０；９２：８１０－８１７）は、ＧＬＰ－１（７－３６）アミドと、１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）とを含む錠剤の経口投与を開示している。

【0005】

国際公開第２０１０／０２０９７８号は、タンパク質と、Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の特定の塩とを含む、経口医薬組成物を開示している。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ）カプリル酸塩の塩を含有するＧＬＰ－１類似体の経口剤形を開示する特許出願には、国際公開第２０１２／０８０４７１号、同第２０１３／１８９９８８号、同第２０１３／１３９６９４号、同第２０１３／１３９６９５号、および同第２０１４／１７７６８３号が含まれる。

【0006】

これらの知見にもかかわらず、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の経口投与のためのさらに最適化された医薬組成物の余地は依然として存在し、ＧＬＰ－１作動薬は、置換基を含むＧＬＰ－１類似体であってもよい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２０１０／０２０９７８号

【特許文献2】国際公開第２０１２／０８０４７１号

【特許文献3】国際公開第２０１３／１８９９８８号

【特許文献4】国際公開第２０１３／１３９６９４号

【特許文献5】国際公開第２０１３／１３９６９５号

【特許文献6】国際公開第２０１４／１７７６８３号

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｓｔｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，Ｏｃｔ ２０１０；９２：８１０－８１７）

【発明の概要】

【0009】

本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、吸収促進剤（本明細書において送達剤とも称される）とを含む、組成物に関する。一実施形態の本発明による組成物は、送達剤の非常に高い含有量と、以下に記載されるさらなる賦形剤の最小限の含有量とを含む。提供される組成物は、インビトロでの放出の加速を示し、活性医薬成分の効率的な取り込みを可能にする。

【0010】

治療用ペプチドの経口投与は、胃腸系におけるそのようなペプチドの迅速な分解のために困難である。本明細書では、投与後１５～３０分以内にＧＬＰ－１作動薬の吸収を加速させ、それにより経口投与によるＧＬＰ－１作動薬の曝露量を改善する、医薬組成物が記載されている。これは、本明細書のアッセイＩＩＩに記載される方法によって決定され得る。

【0011】

一態様では、本発明は、総組成物に対する、または特に組成物の他の賦形剤に対する、送達剤の重量比が非常に高い組成物に関する。

【0012】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、ＳＮＡＣなどの送達剤とを含む医薬組成物に関し、送達剤は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0013】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、ＳＮＡＣなどの送達剤とを含む医薬組成物に関し、送達剤は、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0014】

追加の実施形態では、組成物は、潤滑剤をさらに含む。

【0015】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法に関する。

【0016】

さらなる態様では、本発明は、糖尿病または肥満の治療のためなどの、医薬品における使用のための、本明細書で定義される組成物または顆粒に関し、当該組成物は、経口投与される。

【0017】

さらなる態様では、本発明は、糖尿病または肥満の治療方法に関し、この方法は、その治療を必要とする患者に、本明細書で定義される組成物を投与することを含み、当該組成物は、錠剤であり、経口投与される。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】図１は、組成物Ａと比較した、本発明の組成物１～３からのＧＬＰ－１作動薬の累積放出を示す。

【図2】図２は、組成物Ａと比較した、本発明の組成物１～３からのＳＧＬＴ２阻害剤の累積放出を示す。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明の一態様は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、吸収促進剤および／または送達剤とを含む、組成物に関する。組成物は、錠剤、小袋、またはカプセルなど、経口投与に好適な形態であってもよい。一実施形態では、組成物は、経口組成物、または経口医薬組成物などの医薬組成物である。

【0020】

一実施形態の本発明による組成物は、送達剤の高い含有量と、以下に記載されるさらなる賦形剤の最小限の含有量とを含む。提供される組成物は、インビトロでの放出の加速を示し、活性医薬成分の効率的な取り込みを可能にする。本明細書の組成物はまた、経口投与後のＧＬＰ－１作動薬のより迅速な取り込みも提供する。

【0021】

ＧＬＰ－１
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ－１作動薬」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。したがって、この用語は、他の文書で使用される「ＧＬＰ－１受容体作動薬」という用語に等しい。ＧＬＰ－１作動薬という用語、ならびに本明細書に記載の特定のＧＬＰ－１作動薬はまた、この塩形態も包含するよう意図されている。

【0022】

その結果、ＧＬＰ－１作動薬は、「ＧＬＰ－１活性」を示すべきであるということになり、これは、ＧＬＰ－１受容体に結合し、シグナル伝達経路を開始し、インスリン分泌促進作用または当該技術分野で公知のような他の生理学的効果をもたらす化合物、すなわち、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１類似体を含む化合物の能力を指す。いくつかの実施形態では、「ＧＬＰ－１作動薬」は、当該技術分野で公知の方法（例えば、国際公開第９８／０８８７１号を参照）によって測定したときに１μＭ未満、例えば１００ｎＭ未満の、例えば親和性定数（Ｋ_Ｄ）で、ＧＬＰ－１受容体に結合するか、またはその効力（ＥＣ_５０）で受容体を活性化し、インスリン分泌促進活性を示し、ここで、インスリン分泌促進活性は、当業者に公知のインビボまたはインビトロアッセイで測定され得る。例えば、ＧＬＰ－１作動薬は、血糖が増加した動物（例えば、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）を使用して得られる）に投与されてもよい。当業者であれば、例えば、ＩＶＧＴＴに関する動物種に応じて）、好適なグルコース投与量および好適な採血方法を決定し、経時的な血漿インスリン濃度を測定することができる。

【0023】

好適なアッセイは、国際公開第２０１５／１５５１５１号などに記載されている。

【0024】

５０％効果濃度（ＥＣ_５０）という用語は一般的に、用量反応曲線を参照することにより、ベースラインと最大との中間の反応を誘発する濃度を指す。ＥＣ_５０は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大効果の５０％が観察される濃度を表す。本明細書に記載の置換基を含むＧＬＰ－１作動薬のアルブミン結合効果のために、アッセイがヒト血清アルブミンを含むかどうかに注意することが重要である。

【0025】

ＧＬＰ－１作動薬のインビトロ効力は、２０１５／１５５１５１、実施例２９（ＨＳＡなし）に記載されるように決定されてもよく、かつＥＣ５０が決定されてもよい。ＥＣ_５０値がより低いほど、効力がより良好である。いくつかの実施形態では、（ＨＳＡなしで）決定された効力（ＥＣ５０）は、５～１０００ｐＭ、例えば１０～７５０ｐＭ、１０～５００ｐＭ、または１０～２００ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５００ｐＭ、例えば最大３００ｐＭ、例えば最大２００ｐＭである。

【0026】

いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）と同等である。

【0027】

いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５０ｐＭである。さらなるそのような実施形態では、ＥＣ５０は、最大４０ｐＭ、例えば最大３０ｐＭ、例えば最大２０ｐＭ、例えば最大１０ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、約１０ｐＭである。

【0028】

必要な場合、公知のＧＬＰ－１受容体作動薬に関する倍数変動は、ＥＣ５０（試験類似体）／ＥＣ５０（公知の類似体）として計算され得、この比が０．５～１．５または０．８～１．２などである場合、効力は、同等であるとみなされる。

【0029】

いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、リラグルチドの効力と同等である。

【0030】

いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、セマグルチドの効力と同等である。

【0031】

いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、化合物Ｂの効力と同等である。

【0032】

いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、化合物Ｃの効力と同等である。

【0033】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、任意選択で１つの置換基を含む、ＧＬＰ－１類似体である。ＧＬＰ－１ペプチド（以下「ペプチド」）を参照して本明細書で使用される「類似体」という用語は、ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が、別のアミノ酸残基で置換されている、および／または少なくとも１つのアミノ酸残基が、ペプチドから欠失している、および／または少なくとも１つのアミノ酸残基が、ペプチドに付加されている、および／またはペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が、修飾されている、ペプチドを意味する。アミノ酸残基のそのような付加または欠失は、ペプチドのＮ末端および／またはペプチドのＣ末端に発生し得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬を記載するために単純な用語体系が使用され、例えば、［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）は、ＧＬＰ－１（７－３７）の類似体を示し、８位の自然発生のＡｌａは、Ａｉｂで置換されている。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって変更された、最大１２個、例えば最大１０個、８個、または６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、類似体は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）と比較して、最大１０個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、例えば最大９個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大８個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大７個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大６個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大５個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大４個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または最大３個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入を含む。別段の定めのない限り、ＧＬＰ－１は、Ｌ－アミノ酸のみを含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「ＧＬＰ－１類似体」または「ＧＬＰ－１の類似体」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））のバリアントである、ペプチド、または化合物を指す。ＧＬＰ－１（７－３７）は、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号１）を有する。いくつかの実施形態では、「バリアント」という用語は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加、および／または挿入を含む化合物を指す。

【0035】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）の全長にかけて、ＧＬＰ－１（７－３７）に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、８０％、または９０％の配列同一性を示す。２つの類似体の間の配列同一性の決定のための方法の一例として、２つのペプチド［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）およびＧＬＰ－１（７－３７）を整列させる。ＧＬＰ－１（７－３７）に対する［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）の配列同一性は、整列された同一の残基の数から異なる残基の数を減算し、ＧＬＰ－１（７－３７）中の残基の総数で除算することによって得られる。したがって、当該例では、配列同一性は、（３１－１）／３１である。

【0036】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬のＣ末端は、アミドである。

【0037】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）またはＧＬＰ－１（７－３６）アミドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、エキセンディン－４であり、その配列は、ＨＧＥＧＴＦＩＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号２）である。

【0038】

ＧＬＰ－１作動薬の効果を延長するために、ＧＬＰ－１作動薬が、延長された半減期を有することが好ましい。半減期は、当該技術分野で公知の方法によって、かつ国際公開第２０１２／１４０１１７号に記載されるように、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットまたはミニブタなどの適切なモデルにおいて、決定され得る。

【0039】

いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ミニブタにおいて２４時間超の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ミニブタにおいて、３０時間超、例えば３６時間超、例えば４２時間超、例えば４８時間超、例えば５４時間超、または例えば６０時間超の半減期を有する。

【0040】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ペプチドに共有結合した１つの置換基を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、脂肪酸または脂肪二酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂二肪酸を含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）、

【化1】

を含み、式中、ｎは、少なくとも１３であり、例えば、ｎは、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３～１９の範囲、例えば１３～１７の範囲である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３、１５、または１７である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１５である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１７である。

【0042】

いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）、
ＨＯＯＣ－（Ｃ_６Ｈ_４）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＯ－＊（ＸＩａ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲の整数である。

【0043】

いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩｂ）、

【化2】

を含み、式中、カルボキシ基は、（Ｃ_６Ｈ_４）基の２、３、または４位であり、式中、ｍは、８～１１の範囲の整数である。

【0044】

いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲、例えば８～１１の範囲である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、８、１０、または１２である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、９である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、１１である。

【0045】

いくつかの実施形態では、置換基は、２つのＯＥＧなどの１つ以上の８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＯＥＧ）を含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。

【0047】

いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号４）としても公知のセマグルチドであり、これは、以下の構造

【化3】

を有して国際公開第２００６／０９７５３７号の実施例４に記載されるように調製され得る。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１作動薬Ｂであり、これは、国際公開第２０１１／０８０１０３号の実施例２に示され、Ｎ^ε２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝－エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝と呼ばれる、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号５）、以下の構造

【化4】

を有するＮ^ε３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝－［Ａｉｂ^８，Ａｒｇ^３４，Ｌｙｓ^３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ペプチドである。

【0050】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１作動薬Ｃであり、これは、国際公開第２０１２／１４０１１７号の実施例３１に示され、Ｎ^ε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］と呼ばれる、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（配列番号６）、以下の構造

【化5】

を有するＮ^ε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙである。

【0051】

一般に、ＧＬＰ－１作動薬という用語は、ＧＬＰ－１作動薬およびその任意の薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルを包含するよう意図されている。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１作動薬またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１作動薬および１つ以上の薬学的に許容可能な対イオンを含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、国際公開第９３／１９１７５号、同第９６／２９３４２号、同第９８／０８８７１号、同第９９／４３７０７号、同第９９／４３７０６号、同第９９／４３３４１号、同第９９／４３７０８号、同第２００５／０２７９７８号、同第２００５／０５８９５４号、同第２００５／０５８９５８号、同第２００６／００５６６７号、同第２００６／０３７８１０号、同第２００６／０３７８１１号、同第２００６／０９７５３７号、同第２００６／０９７５３８号、同第２００８／０２３０５０号、同第２００９／０３０７３８号、同第２００９／０３０７７１号、および同第２００９／０３０７７４号で言及されるＧＬＰ－１作動薬のうちの１つ以上から選択される。

【0053】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシプロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２ Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン２６－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］ブチリル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛４－［（トランス－１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン２６［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｓ）－２－［トランス－４－（（９－カルボキシノナデカノイルアミノ］メチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］－４－カルボキシブタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛４－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］－ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛４－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］－ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリル－アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ３３，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－
（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシ－プロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－（３－（（２－（２－（２－（２－（２－ヘキサデシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ））プロピオニル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－アミド、Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシ－ブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（オクタデカノイル－アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－［（Ｓ）－４－（１２－｛４－［１６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル］ブチリルアミノ｝ドデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ］－４－カルボキシブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－アルファ３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，イプシロン－Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］ＧＬＰ－１－（７－３７）－Ｇｌｕ－Ｌｙｓペプチド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル－アミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ａｉｂ３５，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリ－ルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［ＩｍＰｒ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］，ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝、Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシ－フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ＯＨ、Ｎ－イプシロン２６（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチド、Ｎ－イプシロン２６－（１９－カルボキシノナデカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－（４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１５－カルボキシペンタ－デカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミ
ノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［３－（４－イミダゾリル）プロピオニル７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－（カルボキシメチル－アミノ）アセチルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－３（Ｓ）－スルホプロピオニルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－アミド、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６（Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ペンタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝），Ａｒｇ３４）ＧＬＰ－１Ｈ（７－３７）－ＯＨ、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｎ－アルファ７－ホルミル，Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１５－（Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジカルボキシプロピル）カルバモイル）ペンタデカノイルアミノ）－（Ｓ）－４－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］（４（Ｓ）－カルボキシブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［Ａｉｂ８，２２，２７，３０，３５，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－［４－（２１－カルボキシウンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、およびＮ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシウンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）からなる群から選択される。

【0054】

ＳＧＬＴ２阻害剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ１阻害剤でもある。ＳＧＬＴ２阻害剤およびＳＧＬＴ１阻害剤は、ナトリウムグルコース結合輸送体を阻害する能力を有する化合物である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグロフロジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エルツグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ソタグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤はイプラグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、トホグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ルセオグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ベキサグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、レモグロフロジンである。ＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、国際特許公開公報第２００６／１２０２０８号、同第２００７／０３１５４８号、または同第２００８／００２８２４号に示されるように、当該技術分野で公知の方法に従って調製されてもよい。

【0055】

本明細書で使用される場合、「ＳＧＬＴ２阻害剤」という用語は、ナトリウム－グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）（ヒトＳＧＬＴ２など）に対する阻害効果を提供する化合物に関する。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤のＩＣ５０として測定されるヒトＳＧＬＴ２に対する阻害効果は、１０００ｎＭ未満、例えば１００ｎＭ未満または５０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤のＩＣ５０値は、少なくとも０．０１ｎＭ、例えば少なくとも０．１ｎＭである。ヒトＳＧＬＴ２に対する阻害効果を決定する方法は、当該技術分野において公知である（例えば、国際公開第２００７／０９３６１０号の２３～２４ページ）。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、その薬学的に許容可能な塩、水和物、および／または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、結晶形態、例えば、その薬学的に許容可能な塩、水和物、および／または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物もしくは共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、「共結晶」という用語は、本明細書で使用される場合、２つ以上の異なる分子化合物またはイオン化合物から構成される結晶性単相材料である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または共結晶の形態である。

【0056】

ダパグリフロジン
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの構造は、式（ＸＩＩ）：

【化6】

に示されるようなもの、またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、その薬学的に許容可能な塩、エステル、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物もしくは共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または共結晶の形態である。エステルは、ダパグリフロジンのプロドラッグエステル（インビボ切断可能なエステルなど）であってもよい。薬学的に許容可能なエステルは、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸（例えば、当該エステルがメトキシメチルである場合）、またはヒドロキシ基（例えば、当該エステルがアセチルエステルである場合）を産生してもよい。溶媒和物は、ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物（ダパグリフロジンプロピレングリコール（１：１）など）を含むかまたはそれらからなってもよい。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、そのプロピレングリコール溶媒和物水和物（１：１：１）の形態である。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、（Ｓ）形態、（Ｒ）形態、またはその混合物である。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、（Ｓ）形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、セリン、システイン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、およびリシンからなる群から選択されるアミノ酸とを含み、ダパグリフロジンおよびアミノ酸は、共結晶の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、およびトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸とを含む。アミノ酸は、そのＬまたはＤ－立体異性体の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンとＬ－プロリンとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンとＤ－プロリンとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、１，２－アルカンジオールまたはその水和物とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、１，２－ブタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、および１，２－ヘプタンジオール、またはそれらの水和物もしくは混合物からなる群から選択される化合物とを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、１，２ブタンジオールまたはその水和物を含む溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、（Ｓ）－１，２－ブタンジオール、（Ｒ）－１，２－ブタンジオール、（Ｓ）－１，２－ペンタンジオール、（Ｒ）－１，２－ペンタンジオール、（Ｓ）－１，２－ヘキサンジオール、（Ｒ）－１，２－ヘキサンジオール、（Ｓ）－１，２－ヘプタンジオール、（Ｒ）－１，２－ヘプタンジオール、またはそれらの水和物もしくは混合物からなる群から選択される化合物とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、（Ｓ）－１，２－ブタンジオールおよび（Ｒ）－１，２－ブタンジオール、またはそれらの水和物もしくは混合物からなる群から選択される化合物とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンとシトレートとを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、シトレートを含む共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～２００ｍｇ、例えば５～５０ｍｇの量のダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５ｍｇまたは１０ｍｇの量のダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、０．５～２００ｍｇ／日の用量（３～２０ｍｇ／日、５ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日など）で投与される。

【0057】

エンパグリフロジン
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤エンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンの構造は、式（ＸＩＩＩ）：

【化7】

に示されるようなもの、またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンは、その薬学的に許容可能な塩、エステル、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物もしくは共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または共結晶の形態である。エステルは、エンパグリフロジンのプロドラッグエステル（インビボ切断可能なエステルなど）であってもよい。薬学的に許容可能なエステルは、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸（例えば、当該エステルがメトキシメチルである場合）、またはヒドロキシ基（例えば、当該エステルがアセチルエステルである場合）を産生してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～２００ｍｇ（５～５０ｍｇなど）の量のエンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｍｇまたは２５ｍｇの量でエンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンは、０．５～２００ｍｇ／日（５～５０ｍｇ／日など）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンは、１０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日の用量で投与される。

【0058】

送達剤
本発明で使用される送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の構造式を式（Ｉ）

【化8】

に示す。

【0059】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、１つの一価陽イオン、２つの一価陽イオン、または１つの二価陽イオンを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、ＮＡＣのナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、ナトリウム塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の塩は、例えば、国際公開第９６／０３００３６号、同第００／０４６１８２号、同第０１／０９２２０６号、または同第２００８／０２８８５９号に記載される方法を使用して調製されてもよい。

【0060】

ＮＡＣの塩は、結晶性および／または非晶質であってもよい。いくつかの実施形態では、送達剤は、ＮＡＣの塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または水和物の３分の１、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、国際公開第２００７／１２１３１８号に記載されるＮＡＣの塩である。

【0061】

いくつかの実施形態では、送達剤は、８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても公知である、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。

【0062】

組成物
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固形または乾燥組成物である。

【0063】

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性治療成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成要素を広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。

【0064】

賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。

【0065】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など；充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンなど；潤滑剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど；流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど；結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど；可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど；着色剤、染料および色素、例えば、赤色または黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルクなどを含む；ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど；界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など；ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。

【0066】

組成物は、結合剤、例えば、ポビドン；デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；ならびにゼラチンを含んでもよい。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤からなる群から選択されてもよい。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末および微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００である。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２などのＡｖｉｃｅｌを含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、ポビドンを含む。

【0067】

いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶セルロース、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００などの微結晶セルロースを含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水添植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリル（ジエステル画分が優勢であるベヘン酸（Ｃ２２）のモノ－、ジ－、およびトリエステルからなる、製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯなど）を含む。

【0069】

いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチを含む。

【0070】

組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含んでもよい。「界面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分からなる、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および／または双性イオン界面活性剤からなる群から選択されてもよい。

【0071】

本明細書に記載のＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、送達剤として作用する賦形剤である。本明細書の実施例に示されるように、本発明の組成物は、送達剤の非常に高い含有量を有する。この非常に高い含有量は、活性医薬成分（すなわち、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤）も含む錠剤の全含有量に対して、または代替的に、活性医薬成分を除く賦形剤の全含有量に対して定義され得る。本明細書の以下の説明はまた、特定の成分、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および賦形剤からなる組成物も指し、「なる」という用語は、それでもなお、組成物の機能に影響を及ぼさない微量の任意の物質を包含すると理解されるべきであり、これはまた、「から本質的になる」とも呼ばれる場合がある。そのような物質は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ ２阻害剤の調製物中に残っている不純物、またはＮＡＣの塩、もしくは製剤の品質もしくは吸収に影響を与えない、最小限の量（例えば、１％（ｗ／ｗ）未満）の任意の薬学的に許容可能な賦形剤の製造からの不純物であり得る。

【0072】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ．ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ．ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ．ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）または６０％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0073】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の６０％超、例えば７５％（ｗ／ｗ）超または８０％（ｗ／ｗ）超を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の８５％超、例えば９０％（ｗ／ｗ）超または９５％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0074】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の少なくとも６５％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0075】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ＧＬＰ－１作動薬と、
ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0076】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ＧＬＰ－１作動薬、
ＳＧＬＴ２阻害剤、および
賦形剤からなり、賦形剤は、
ＮＡＣの塩、および
１つ以上のさらなる賦形剤、であり、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0077】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９１％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９２％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９３％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９４％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0078】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ＧＬＰ－１作動薬と、
ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0079】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ＧＬＰ－１作動薬、
ＳＧＬＴ２阻害剤、および
賦形剤からなり、賦形剤は、
ＮＡＣの塩、および
１つ以上のさらなる賦形剤、であり、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0080】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の９５％（ｗ／ｗ）超または９６％（ｗ／ｗ）超を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の９７％（ｗ／ｗ）超または９８％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0081】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）または少なくとも９６％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９７％（ｗ／ｗ）または少なくとも９８％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0082】

上述のように、送達剤以外の賦形剤の含有量は、本発明に従うものであり、好ましくは最小限である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの潤滑剤を含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤、
ｃ）ＮＡＣの塩、および
ｄ）少なくとも１つの潤滑剤、を含むか、またはそれらからなる。

【0084】

いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベへン酸グリセリルであってもよい。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ジベへン酸グリセリルである。

【0085】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、当該ＮＡＣの塩は、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）または６０％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0086】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または９０％（ｗ／ｗ）超を構成し、当該ＮＡＣの塩は、組成物の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0087】

医薬組成物はさらに、ＮＡＣの塩が、ＮＡＣのナトリウム塩および／もしくはカリウム塩からなる群から、またはナトリウム塩およびカリウム塩のみからなる群から選択される、組成物であってもよい。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である。

【0088】

ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成する実施形態では、組成物は、最大１０％（ｗ／ｗ）の結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤などの任意のさらなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）または６０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、ならびに５％（ｗ／ｗ）未満の結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤などの任意のさらなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および１０％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および５％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および３％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）を構成し、任意のさらなる賦形剤は、賦形剤の最大２５％（ｗ／ｗ）を構成し、例えば、結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤を含むさらなる賦形剤は、組成物の賦形剤の最大２５％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および１５％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。一実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および１０％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または７５％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および０．１～５％（ｗ／ｗ）または０．５～４％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または７５％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および１～３％（ｗ／ｗ）または２～２．５％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。

【0090】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成し、任意のさらなる賦形剤は、賦形剤の最大１０％（ｗ／ｗ）を構成し、例えば、結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤を含むさらなる賦形剤は、組成物の賦形剤の最大１０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または９０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、ならびに５％（ｗ／ｗ）未満の結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤などの任意のさらなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および５％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。一実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および３％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または９０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および０．１～５％（ｗ／ｗ）または０．５～４％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または９０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および１～３％（ｗ／ｗ）または２～２．５％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、組成物の任意のさらなる賦形剤は、賦形剤の最大５％（ｗ／ｗ）を構成し、例えば、結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤を含むさらなる賦形剤は、組成物の賦形剤の最大５％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および５％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および３％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および０．１～５％（ｗ／ｗ）または０．５～４％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）または９５％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および１～３％（ｗ／ｗ）または２～２．５％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。

【0092】

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）または６０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および０．１２～１０％（ｗ／ｗ）または０．５～８％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～５％（ｗ／ｗ）または２～３％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、組成物は、ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および０．１～５％（ｗ／ｗ）、例えば０．５～４％（ｗ／ｗ）または１～３％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、２～２．６％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含む。

【0094】

当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する実施形態では、組成物は、最大５％（ｗ／ｗ）の結合剤、充填剤、および／または潤滑剤／滑剤などの任意のさらなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および１０％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および８％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および５％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および３％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。

【0095】

本発明による医薬組成物は、好ましくは、本明細書で以下に記載される経口投与に好適な剤形で製造される。以下では、本発明の組成物の成分の絶対量は、投与単位の、すなわち、錠剤、カプセル、または小袋当たりの含有量を参照して提供される。

【0096】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物のＮＡＣの塩の量は、用量単位当たり、最大１０００ｍｇの当該ＮＡＣの塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、用量単位が最大６００ｍｇの当該ＮＡＣの塩を含む組成物に関する。

【0097】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、少なくとも２０ｍｇ、例えば少なくとも２５ｍｇ、例えば少なくとも５０ｍｇ、例えば少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、および少なくとも３００ｍｇである。

【0098】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、最大８００ｍｇ、例えば最大６００ｍｇ、例えば最大５７５ｍｇ、例えば最大５５０ｍｇ、最大５２５ｍｇ、最大５００ｍｇ、最大４７５ｍｇ、最大４５０ｍｇ、最大４２５ｍｇ、最大４００ｍｇ、最大３７５ｍｇ、最大３５０ｍｇ、最大３２５ｍｇ、または用量単位当たり最大３００ｍｇである。

【0099】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２０～８００ｍｇ、例えば２５～６００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇ、例えば５０～４００ｍｇ、例えば７５～４００ｍｇ、例えば８０～３５０ｍｇ、または例えば約１００～約３００ｍｇの範囲である。

【0100】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２０～２００ｍｇ、例えば２５～１７５ｍｇ、例えば７５～１５０ｍｇ、例えば８０～１２０ｍｇの範囲、例えば約１００ｍｇである。

【0101】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２００～８００ｍｇ、例えば２５０～４００ｍｇ、例えば２５０～３５０ｍｇ、例えば２７５～３２５ｍｇの範囲、例えば約３００ｍｇである。

【0102】

一実施形態では、本発明の医薬組成物の用量単位は、０．１～１００ｍｇまたは０．２～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．２～６０ｍｇまたは１～４０ｍｇの範囲のＧＬＰ－１作動薬の量を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、０．５～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば１～５０ｍｇまたは１．５～４０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、２～３０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば２～２５ｍｇまたは３～２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、３～２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば４～１５ｍｇまたは５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば０．７５～４．５ｍｇ、例えば１、１．５、２、２．５、もしくは３ｍｇ、または３．５、４、４．５ｍｇ、例えば１～３ｍｇもしくは３～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、２～２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば２～１５ｍｇ、例えば２、３、４、５、６、もしくは７ｍｇ、例えば２、３、４、もしくは５ｍｇ、または例えば８、１０、１２、もしくは１４ｍｇ、例えば１５ｍｇもしくは２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば１０～４５ｍｇ、例えば２０、３０、もしくは４０ｍｇ、または例えば２５、３５、もしくは４５ｍｇ、または例えば３０～５０ｍｇ、または例えば２０～４０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。ＧＬＰ－１作動薬の量は、ＧＬＰ－１作動薬の同一性および所望の効果に応じて変化し得る。すなわち、より高い含有量は、糖尿病と比較して肥満の治療に適している可能性がある。

【0103】

いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、１～５０ｍｇ、例えば３～３０ｍｇまたは５～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、５または１０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、１０または２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤エンパグリフロジンを含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、０．５～３０ｍｇの潤滑剤、例えば１～２０ｍｇ、例えば２～８ｍｇまたは２～５ｍｇの潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、潤滑剤の量は、ＮＡＣの塩の量に対して決定されるため、組成物の単位用量は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、０．５～３０ｍｇまたは１～２０ｍｇの潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～１０ｍｇ、例えば４～８ｍｇまたは２～５ｍｇまたは２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0105】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、０．５～３０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、例えば１～２０ｍｇ、例えば２～８ｍｇ、または例えば２～５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、ＮＡＣの塩の量に対して決定されるため、組成物の単位用量は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり０．５～３０ｍｇまたは１～２０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり１～１０ｍｇ、例えば４～８ｍｇまたは２～５ｍｇまたは２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0106】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～８００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および１～５０ｍｇの潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、３００～６００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～３０ｍｇの潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～１４ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0107】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。

【0109】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0111】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１５ｍｇの潤滑剤を含む。

【0114】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、４００～６００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～３０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、４００～６００ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、４００～６００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの潤滑剤を含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビトロでの迅速な放出を有する。放出または溶解は、当該技術分野で公知のように、かつ本明細書のアッセイＩに記載されるように試験されてもよい。放出は、組成物のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の総含有量に対して、所与の期間後に溶液中で測定されたＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の量として、それぞれ表されてもよい。相対量は、パーセンテージで与えられてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物からのＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の放出は、１５分以内に少なくとも８５％、または３０分以内に少なくとも９５％である。そのような一実施形態では、放出は、ｐＨ６．８で測定される。

【0118】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の放出は、１５分以内に８５％、または３０分以内に９５％に達する。いくつかの実施形態では、放出は、ｐＨ６．８で測定される。

【0119】

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビボでのＧＬＰ－１作動薬の早期の曝露量を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビボでのＧＬＰ－１作動薬の曝露量の増加を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビボでの早期の曝露量の増加を提供する。そのようなインビボ曝露量は、本明細書に記載のアッセイＩＩＩなどの関連モデルで試験されてもよい。

【0120】

いくつかの実施形態では、本発明は、ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量が、追加の賦形剤である微結晶セルロースおよびポビドンを含む国際公開第２０１３／１３９６９４号に記載される組成物と比較して増加する、医薬組成物に関する。所与のＧＬＰ－１作動薬の参照組成物は、好ましくは、国際公開第２０１３／１３９６９４号でタイプＦおよびＨについて開示される２つの顆粒で調製され、セマグルチド／化合物Ａを、対象とするＧＬＰ－１作動薬で置換することによって調製されるべきである。

【0121】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量は、国際公開第２０１３／１３９６９４号のＦ／Ｈタイプの組成物と比較して増加する。

【0122】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）は、国際公開第２０１３／１３９６９４号のＦ／Ｈタイプの組成物と比較して増加する。

【0123】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、セマグルチドおよびダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、セマグルチドおよびエンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬Ｃおよびダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬Ｃおよびエンパグリフロジンを含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露量（ＡＵＣ）は、国際公開第２０１３／１３９６９４号のタイプＦ／Ｈの組成物と比較して、少なくとも１．２倍、例えば少なくとも１．５倍または少なくとも２倍増加する。

【0125】

剤形
組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、小袋、または硬質もしくは軟質シェルカプセルなどのカプセルとして、いくつかの剤形で投与され得る。

【0126】

組成物は、例えば、安定性および／または溶解度を改善するために、またはバイオアベイラビリティをさらに改善するために、薬物担体または薬物送達系でさらに配合され得る。組成物は、凍結乾燥または噴霧乾燥組成物であってもよい。

【0127】

組成物は、錠剤などの用量単位の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲、例えば５０～７５０ｍｇの範囲、または例えば約１００～６００ｍｇの範囲である。

【0128】

いくつかの実施形態では、用量単位の重量は、７５ｍｇ～３５０ｍｇの範囲、例えば１００～３００ｍｇの範囲、または例えば約２００～３５０ｍｇの範囲である。

【0129】

いくつかの実施形態では、用量単位の重量は、１００ｍｇ～４００ｍｇの範囲、例えば５０～３００ｍｇの範囲、または例えば約２００～４００ｍｇの範囲である。

【0130】

いくつかの実施形態では、組成物は、圧縮される前に造粒されてもよい。組成物は、粒内部分および／または粒外部分を含んでもよく、粒内部分は造粒され、粒外部分は造粒後に添加されている。

【0131】

粒内部分は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、送達剤、ならびに／または潤滑剤および／もしくは滑剤などの賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、粒内部分は、ＧＬＰ－１作動薬、送達剤、ならびに潤滑剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、粒内部分は、送達剤ならびに潤滑剤および／または滑剤を含む。

【0132】

粒外部分は、ＧＬＰ－１作動薬、ならびに／またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／もしくは滑剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、粒外部分は、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに／またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／もしくは滑剤を含む。いくつかの実施形態では、粒外部分は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／または滑剤などの賦形剤を含む。

【0133】

さらなる実施形態では、粒内部分は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、送達剤、潤滑剤および／または滑剤を含む。そのような実施形態では、造粒物は、錠剤に直接圧縮されてもよく、錠剤は、粒外部分を有しない。

【0134】

組成物の調製
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で公知の方法に従って実施され得る。

【0135】

錠剤成形材料の乾燥ブレンドを調製するために、様々な構成要素を計量し、任意選択で砕塊またはふるい分けし、次いで組み合わせる。構成要素の混合は、均質なブレンドが得られるまで行われてもよい。

【0136】

錠剤成形材料に顆粒が使用される場合、顆粒は、例えば、「蓄積（ｂｕｉｌｔ－ｕｐ）」顆粒または「分解（ｂｒｏｋｅｎ－ｄｏｗｎ）」顆粒の製造について公知の湿式造粒法を使用して、当業者に公知の方法で製造され得る。蓄積顆粒の形成のための方法は、連続的に動作し、例えば同時に、造粒物塊に造粒溶液を噴霧し、例えば、ドラム型造粒機中で、パン造粒機中で、ディスク型造粒機上で、流動床中で、噴霧乾燥、噴霧造粒、または噴霧凝固によって乾燥させることを含み得るか、あるいは例えば、流動床、回転式流動床、バッチミキサ、例えば、高剪断ミキサもしくは低剪断ミキサ、または噴霧乾燥ドラム中で、不連続的に動作し得る。分解顆粒の製造のための方法は、不連続的に行われ得、造粒物塊が最初に造粒溶液と湿潤凝集体を形成し、これが続いて粉砕されるか、または他の手段によって所望のサイズの顆粒に形成され、次いで、顆粒が乾燥され得る。湿式造粒工程に好適な設備は、遊星型ミキサ、低剪断ミキサ、高剪断ミキサ、押出機、およびスフェロナイザ、例えば、Ｌｏｅｄｉｇｅ、Ｇｌａｔｔ、Ｄｉｏｓｎａ、Ｆｉｅｌｄｅｒ、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ、Ａｅｓｃｈｂａｃｈ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ、Ｙｔｒｏｎ、Ｗｙｓｓ ＆ Ｐｒｏｂｓｔ、Ｗｅｒｎｅｒ ＆ Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ、ＨＫＤ、Ｌｏｓｅｒ、Ｆｕｊｉ、Ｎｉｃａ、Ｃａｌｅｖａ ａｎｄ Ｇａｂｌｅｒの会社製の装置であるが、これらに限定されない。顆粒はまた、賦形剤および／または活性医薬成分のうちの１つ以上が、圧縮されて比較的大きい成形物、例えば、スラグまたはリボンを形成し、これが、すりつぶすことによって粉砕され、すりつぶした材料が、後に圧縮される錠剤成形材料の役割を果たす、乾式造粒技法によっても形成され得る。乾式造粒に好適な設備は、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ、ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ、およびＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲなどのＧｅｒｔｅｉｓ製のローラ圧縮装置であるが、これらに限定されない。

【0137】

「造粒物」および「顆粒」という用語は、上述のように調製され得る組成物材料の粒子を指すために、本明細書では互換的に使用される。

【0138】

錠剤成形材料を固形経口剤形、例えば、錠剤へと圧縮するために、錠剤プレスが使用されてもよい。錠剤プレスでは、錠剤成形材料は、ダイキャビティに充填される（例えば、強制供給または重力供給）。次いで、錠剤成形材料は、圧力を印加する一組のパンチによって圧縮される。その後、得られた圧縮物、つまり錠剤は、錠剤プレスから排出される。上述の錠剤成形プロセスは、本明細書ではこれ以降、「圧縮プロセス」と呼ばれる。好適な錠剤プレスとしては、回転式錠剤プレスおよび偏心錠剤プレスが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤プレスの例としては、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ ＧｍｂＨ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ１００、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６回転式錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ－Ｏ偏心錠剤成形プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびＭａｎｅｓｔｙ Ｆ－Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ Ｌｔｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0139】

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの造粒物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１つのタイプの造粒物を含む。組成物は、代替的に、２つのタイプの造粒物を含んでもよい。組成物は、代替的に、１つまたは２つのタイプの造粒物および粒外材料を含んでもよい。

【0140】

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法に関する。

【0141】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）工程ａ）で得られた造粒物を、ＳＧＬＴ２阻害剤および任意選択で潤滑剤とブレンドする工程と、ｃ）工程ｂ）で得られたブレンドを錠剤に圧縮し、任意選択で、圧縮前にさらなる潤滑剤を造粒物に添加する工程とを含む。

【0142】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）工程ａ）で得られたブレンドを錠剤に圧縮し、任意選択で、圧縮前にさらなる潤滑剤を造粒物に添加する工程とを含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）造粒物ａ）をＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択でさらなる潤滑剤とブレンドする工程と、次いでｃ）ｂ）のブレンドを錠剤に圧縮する工程とを含む。

【0144】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）造粒物ａ）をＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択でさらなる潤滑剤とブレンドする工程と、次いでｃ）ｂ）のブレンドを錠剤に圧縮する工程とを含む。

【0145】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）造粒物ａ）を任意選択でさらなる潤滑剤とブレンドする工程と、次いでｃ）ｂ）のブレンドを錠剤に圧縮する工程とを含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）送達剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒する工程と、ｃ）造粒物ａ）およびｂ）ならびに任意選択でさらなる潤滑剤をブレンドする工程と、ｄ）ブレンドｃ）を錠剤に圧縮する工程とを含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択で潤滑剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）ａ）の造粒物を錠剤に圧縮し、任意選択で、さらなる潤滑剤を含む工程とを含む。

【0148】

概して、造粒物は、湿式、溶融、または乾式造粒、好ましくは乾式造粒によって調製されてもよい。

【0149】

医薬品の適応症
本発明はまた、薬剤として使用するための本発明の組成物に関する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、以下の医学的処置に使用され得、すべては、好ましくは何らかの方法で糖尿病および／または肥満に関する。
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および／もしくは治療、ならびに／またはＨｂＡ１Ｃの低減、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）β細胞アポトーシスの減少、β細胞機能および／もしくはβ細胞質量の増加、ならびに／またはβ細胞へのグルコース感受性の回復などのβ細胞機能の改善、
（ｉｖ）認知障害の予防および／または治療、
（ｖ）肥満などの摂食障害の予防および／もしくは治療（例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による）、抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、神経性大食症、および／もしくは肥満の治療もしくは予防、胃の運動の減少、ならびに／または胃内容排出の遅延、
（ｖｉ）末梢神経障害を含む神経障害、腎症、または網膜症などの糖尿病合併症の予防および／または治療、
（ｖｉｉ）脂質パラメータの改善（脂質異常症の予防および／もしくは治療、総血清脂質の低下、ＨＤＬの低下、小型高密度ＬＤＬの低下、ＶＬＤＬの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ＨＤＬの増加、ヒトにおけるリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の血漿レベルの低下、またはインビトロおよび／もしくはインビトロでのアポリポタンパク質ａ（ａｐｏ（ａ））の生成の阻害など）、
（ｉｉｘ）心血管疾患（Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、脳卒中、脳虚血、早期心臓または早期心血管疾患（左室肥大など）、虚血性心疾患、本態性高血圧、急性高血圧性発作、心筋症、心機能不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、アテローム性動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害、および／または収縮機能障害の予防および／または治療、
（ｉｘ）炎症性腸症候群、小腸症候群、クローン病、消化不良、および／または胃潰瘍などの胃腸疾患の予防および／または治療、
（ｘ）重症疾患の予防および／または治療（重症患者、重症疾患の多発性神経障害（ＣＩＰＮＰ）患者、および／もしくは潜在的なＣＩＰＮＰ患者の治療、重症疾患もしくはＣＩＰＮＰの発症の予防、患者における全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防、治療、および／もしくは治癒、ならびに／または患者が入院中に菌血症、敗血症、および／もしくは敗血症性ショックを患うことの予防またはその可能性の低減など）、ならびに／または
（ｘｉ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の予防および／または治療。

【0150】

いくつかの実施形態では、適応症は、適応症（ｉ）、（ｉｉ）、および／もしくは（ｉｉｉ）、または適応症（ｖ）、適応症（ｖｉ）、適応症（ｖｉｉ）、および／もしくは適応症（ｉｉｘ）など、（ｉ）～（ｉｉｉ）および（ｖ）～（ｉｉｘ）からなる群から選択される。別の特定の実施形態では、適応症は（ｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、（ｖ）である。なおさらなる特定の実施形態では、適応症は（ｉｉｘ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、２型糖尿病および／または肥満である。

【0151】

本発明は、治療を必要とする対象の治療方法にさらに関し、当該対象に本発明による治療有効量の組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、糖尿病もしくは肥満および／または上記で特定されたさらなる適応症の治療のためのものである。

【0152】

いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法が記載され、この方法は、治療を必要とする対象に、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、ＮＡＣの塩と、任意選択で潤滑剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法が記載され、この方法は、治療を必要とする対象に、０．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩と、１～２０ｍｇの潤滑剤とを含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、方法は、ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、組成物を投与することを含む。

【0154】

いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法は、治療を必要とする対象に、約１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、約１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、約１００～６００ｍｇのＮＡＣの塩と、約１～３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＬＰ－１作動薬であるセマグルチド、ＳＧＬＴ２阻害剤であるダパグリフロジン、およびＮＡＣの塩であるＳＮＡＣを含む組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＬＰ－１作動薬であるセマグルチド、ＳＧＬＴ２阻害剤であるエンパグリフロジン、およびＮＡＣの塩であるＳＮＡＣを含む組成物の投与を含む。ステアリン酸マグネシウムを含む、潤滑剤の様々な例が記載されている。組成物は、経口投与され、錠剤、カプセル、または小袋の形態であってもよい。

【0155】

いくつかの実施形態では、１つ以上の用量単位が、それを必要とする当該対象に投与されてもよい。

【0156】

併用療法
本発明による組成物を用いた治療はまた、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、食欲調整薬、高血圧治療薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、ならびに肥満に起因または関連する合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される、１つ以上の追加の活性医薬成分と組み合わされてもよい。これらの薬理活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤、ナトリウムグルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジンおよびソタグリフロジン、特にダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤としての抗高脂血症薬（スタチン）などの脂質代謝を修正する化合物、消化管抑制ポリペプチド（ＧＩＰ類似体）、食物摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲ作動薬、およびβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド、レパグリニド；β遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロール、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル、およびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミル、およびα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシン；ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）作動薬、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＰＹＹ作動薬、Ｙ２受容体作動薬、Ｙ４受容体作動薬、混合Ｙ２／Ｙ４受容体作動薬、ＭＣ４（メラノコルチン４）作動薬、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）作動薬、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）作動薬、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、オキシントモジュリンおよび類似体、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）作動薬、ＵＣＰ ２または３（非カップリングタンパク質２または３）調節剤、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節剤、ＴＲ β作動薬；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、消化管抑制ポリペプチド作動薬またはアンタゴニスト（ＧＩＰ類似体）、ガストリンおよびガストリン類似体である。

【0157】

本明細書に記載の本発明は、これに限定されないが、本明細書で以下に記載される実施形態および本文書の特許請求の範囲によってさらに定義される。

【0158】

実施形態
１．医薬組成物であって、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
２．医薬組成物であって、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
３．医薬組成物であって、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤、および
ｃ）賦形剤からなり、賦形剤が、
ｉ．ＮＡＣの塩、および
ｉｉ．１つ以上のさらなる賦形剤、であり、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
４．組成物が、少なくとも１つの潤滑剤を含む、実施形態１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
５．医薬組成物であって、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤、
ｃ）ＮＡＣの塩、および
ｄ）少なくとも１つの潤滑剤からなる、医薬組成物。
６．潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態４および５に記載の医薬組成物。
７．組成物が、ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～１０ｍｇ、例えば２～５ｍｇ、または例えば２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
８．当該ＮＡＣの塩が、組成物の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態２～７のいずれかに記載の医薬組成物。
９．当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１、５～８のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．ＮＡＣの塩が、ＮＡＣのナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩からなる群から選択される、実施形態１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１．ＮＡＣの塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
１２．用量単位が、最大１０００ｍｇの当該ＮＡＣの塩を含む、実施形態１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
１３．用量単位が、１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬および１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤を含む、実施形態１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
１４．ＧＬＰ－１作動薬が、ミニブタにおいて少なくとも２４時間のＴ１／２を有する、実施形態１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
１５．ＧＬＰ－１作動薬が、最大１００ｐＭ、例えば最大５０のＥＣ５０（ＨＳＡなし）を有する、実施形態１～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
１６．ＧＬＰ－１作動薬が、リラグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、およびＧＬＰ－１作動薬Ｃからなる群から選択される、実施形態１～１５のいずれかに記載の医薬組成物。
１７．ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドおよびＧＬＰ－１作動薬Ｃからなる群から選択される、実施形態１～１６のいずれかに記載の医薬組成物。
１８．ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグロフロジンからなる群から選択される、実施形態１～１７のいずれかに記載の医薬組成物。
１９．ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物水和物、クエン酸ダパグリフロジン（１：１）、およびダパグリフロジンジＬ－プロリン（１：２）からなる群から選択される、実施形態１～１８のいずれかに記載の医薬組成物。
２０．ＳＧＬＴ２阻害剤が、塩、共結晶、または水和物の形態である、実施形態１～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
２１．組成物が、少なくとも１つの造粒物を含む、実施形態１～２０のいずれかに記載の医薬組成物。
２２．少なくとも１つの造粒物が、ＮＡＣの塩を含む、実施形態１９に記載の医薬組成物。
２３．少なくとも１つの造粒物が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤をさらに含む、実施形態１９または２０に記載の医薬組成物。
２４．少なくとも１つの造粒物が、ＧＬＰ－１作動薬および任意選択で潤滑剤をさらに含む、実施形態１９～２１のいずれかに記載の医薬組成物。
２５．少なくとも１つの造粒物が、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに任意選択で潤滑剤をさらに含む、実施形態１９～２２のいずれかに記載の医薬組成物。
２６．少なくとも１つの造粒物が、乾式造粒によって、例えばローラ圧縮によって調製される、実施形態１９～２３のいずれかに記載の医薬組成物。
２７．組成物が、粒外部分を含む、実施形態１９～２４のいずれかに記載の医薬組成物。
２８．組成物の粒外部分が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もしくは滑剤、および／またはＧＬＰ－１作動薬を含む、実施形態１９～２５のいずれかに記載の医薬組成物。
２９．組成物の粒外部分が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もしくは滑剤、ＧＬＰ－１作動薬、および／またはＳＧＬＴ２阻害剤を含む、実施形態１９～２５のいずれかに記載の医薬組成物。
３０．医薬組成物であって、
ｄ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば２５～７００、例えば５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３１．医薬組成物であって、
ｅ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）５０～４００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３２．医薬組成物であって、
ｆ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）７５～１５０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３３．医薬組成物であって、
ｇ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）７５～１２５ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３４．医薬組成物であって、
ｈ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）８０～１２０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３５．医薬組成物であって、
ｉ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２００～４００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３６．医薬組成物であって、
ｊ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２５０～３５０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３７．医薬組成物であって、
ｋ）０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば２５～７００、５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
３８．医薬組成物であって、
ｌ）１～２５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）５０～４００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
３９．医薬組成物であって、
ｍ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）７５～１５０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４０．医薬組成物であって、
ｎ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｄ）７５～１２５ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４１．医薬組成物であって、
ｏ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｄ）８０～１２０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４２．医薬組成物であって、
ｐ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２００～４００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４３．医薬組成物であって、
ｑ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２５０～３５０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４４．１～５０ｍｇ、例えば２～４０ｍｇ、または例えば３～３０ｍｇの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態２８～４１のいずれかに記載の医薬組成物。
４５．ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～１０ｍｇ、例えば２～５ｍｇ、または例えば２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態２８～４１のいずれかに記載の医薬組成物。
４６．組成物が、経口投与用である、実施形態１～４５のいずれかに記載の医薬組成物。
４７．組成物が、固形組成物である、実施形態１～４６のいずれかに記載の医薬組成物。
４８．組成物が、錠剤、カプセル、または小袋などの固形組成物である、実施形態１～４７に記載の医薬組成物。
４９．医薬組成物であって、
ｒ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ＧＬＰ－１作動薬の放出が、１５分以内に８５％、または３０分以内に９５％に達する、医薬組成物。
５０．医薬組成物であって、
ｓ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量が、国際公開第２０１３／１３９６９４号のＦ／Ｈタイプの参照組成物と比較して増加する、医薬組成物。
５１．医薬組成物であって、
ｔ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、国際公開第２０１３／１３９６９４号のＦ／Ｈタイプの参照組成物と比較して増加する、医薬組成物。
５２．Ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、少なくとも１．２倍、例えば少なくとも１．５倍または少なくとも２倍増加する、実施形態４９に記載の医薬組成物。
５３．実施形態８、１０、１１、１９～２７、および４４～５０のうちの１つ以上の特徴によってさらに定義される、実施形態２８～４３のいずれかに記載の医薬組成物。
５４．実施形態４、６～２７、および４４～４６のうちの１つ以上の特徴によってさらに定義される、実施形態４７、４８、４９、または５０に記載の医薬組成物。
５５．医薬組成物であって、
ａ．ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ．ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ．ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
５６．少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む、実施形態５３に記載の医薬組成物。
５７．医薬組成物であって、
ａ．ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ．ＳＧＬＴ２阻害剤、
ｃ．ＮＡＣの塩、および
ｄ．少なくとも１つの潤滑剤からなる、医薬組成物。
５８．当該ＮＡＣの塩が、組成物の６０％（ｗ／ｗ）超を構成する、実施形態１～５７のいずれかに記載の医薬組成物。
５９．潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態１～５８のいずれかに記載の医薬組成物。
６０．用量単位が、
ａ．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ．１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ．５０～６００ｍｇの当該ＮＡＣの塩と、を含む、実施形態１～５９のいずれかに記載の医薬組成物。
６１．用量単位が、
ａ．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ．１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ．５０～６００ｍｇの当該ＮＡＣの塩と、
ｄ．０．６～５０ｍｇの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１～６０のいずれかに記載の医薬組成物。
６２．ＧＬＰ－１作動薬が、リラグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、およびＧＬＰ－１作動薬Ｃからなる群から選択される、実施形態１～６１のいずれかに記載の医薬組成物。
６３．組成物が、経口投与用の錠剤などの固形組成物である、実施形態１～６２のいずれかに記載の医薬組成物。
６４．組成物が、実施形態１～６３のいずれかの特徴のうちの１つ以上を有する、実施形態６１に記載の医薬組成物。
６５．医薬品における使用のための、実施形態１～６４のいずれかに記載の医薬組成物。
６６．糖尿病および／または肥満の治療方法で使用するための、実施形態１～６５のいずれかに記載の医薬組成物。
６７．治療を必要とする対象における治療方法であって、実施形態１～６６のいずれかに記載の治療活性量の組成物を当該対象に投与することを含む、方法。

【0159】

方法および実施例
検出および特徴付けの一般的方法
アッセイＩ：溶解試験
溶解試験を、適切な溶解装置、例えば、ＵＳＰ溶解装置２で実施し、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣのインビトロでの放出を測定するために、欧州薬局方（Ｐｈ Ｅｕｒ ２．９．３）に従った標準溶解試験を実施し得る。

【0160】

本明細書に記載のデータは、５０ｒｐｍのパドル回転速度を使用して、米国薬局方３５に従って装置２を使用して得られる。ｐＨ６．８で試験するために、０．０５Ｍのリン酸緩衝液の５００ｍＬの溶解媒体を、３７±０．５℃の温度で使用する。溶解媒体は、０．１％ Ｂｒｉｊ３５の含有量を有する。試料採取を適切な間隔で行った。ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの三重検出のためのＲＰ－ＵＨＰＬＣ方法を使用して、試料含有量を決定する。試料含有量を、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの参照のピーク面積のそれぞれに対する、クロマトグラム中のＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの放出量を、錠剤中の実際の含有量、すなわち、１００／／３００ｍｇ／錠剤のＳＮＡＣおよび３／１２／１ｍｇ／錠剤のＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）のパーセンテージとして計算する。錠剤中の実際の含有量を、アッセイＩＩを使用して決定する。ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の累積放出量を、３錠の平均として報告し、本明細書に提示されるデータを、最も高い値に正規化する。

【0161】

アッセイＩＩ：ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの量の分析
ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣを錠剤から抽出する。錠剤を、２０％のアセトニトリルで、ｐＨ７．４の０．０５Ｍのリン酸緩衝液の関連する量中に溶解する。２時間の抽出時間を使用し、分析前に試料を遠心分離する。関連するＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの標準を、試料と同じ希釈剤を使用することによって調製する。ＵＶ検出器または蛍光検出器を有するＵＨＰＬＣを、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣ含有量を決定するために使用する。試料含有量を、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの参照のピーク面積のそれぞれに対する、クロマトグラム中のＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。含有量を、３錠の平均として報告する。

【0162】

アッセイＩＩＩ：ビーグル犬における薬物動態研究
ビーグル犬における薬物動態（ＰＫ）研究を行って、異なる剤形の経口投与後のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の曝露量を決定する。

【0163】

薬物動態研究のために、研究開始時に２～７、例えば１～５歳で、体重約１０～１５、例えば１０～１２ｋｇの雄ビーグル犬を使用する。イヌを囲いに群収容し（１２時間明：１２時間暗）、Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｉｎ Ｍｅｄｉｕｍ Ａｄｕｌｔ ｄｏｇ（Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃｈｉｎａ Ｂｒａｎｃｈ、またはＢｒｏｇａａｒｄｅｎ Ａ／Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を個別かつ制限的に１日１回給餌する。運動および群の社交を、可能なときはいつでも毎日許可する。イヌを、連続投与間の好適なウォッシュアウト期間を伴う反復薬物動態研究のために使用する。最初の薬物動態研究の開始前に、適切な順応期間を与える。動物の取り扱い、投薬、および採血はすべて、訓練を受けた熟練したスタッフによって実施される。研究前、イヌは一晩、および投薬後０～４時間絶食する。また、イヌは投薬１時間前から投薬４時間後まで水に制限されるが、それ以外、全期間を通して水に自由にアクセスできる。

【0164】

本明細書に記載の経口研究に使用されるＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の錠剤は、経口投与される即放性ＳＮＡＣ系錠剤である。

【0165】

ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤を含有する錠剤を、以下の様式で投与する：錠剤投与の１０分前、組成物Ａ１、Ｂ、および４などについて、約３ｎｍｏｌ／ｋｇの配列番号３）をイヌに皮下投与してもよい。ＧＬＰ－１およびＳＧＬＴ２阻害剤の錠剤をイヌの口の奥に置いて、噛むのを防ぐ。次いで、口を閉じ、１０ｍＬまたは５０ｍＬの水道水を注射器または強制投与によって与えて、錠剤の嚥下を促進する。

【0166】

血液試料採取
ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の完全な血漿濃度－時間吸収プロファイルを十分に網羅するために、投与後２４０時間まで、例えば１０時間までの所定の時点で血液を採取する。

【0167】

各採血時点について、約０．８ｍＬの全血を１．５ｍＬのＥＤＴＡコーティングチューブに採取し、チューブを静かに回転させてＥＤＴＡと混合させる。血液試料（例えば、０．８ｍＬ）をＥＤＴＡ緩衝液（８ｍＭ）中に採取し、次いで、４℃および２０００Ｇで１０分間遠心分離する。血漿をドライアイス上のＭｉｃｒｏｎｉｃチューブにピペットで移し、分析まで－２０℃に維持する。

【0168】

血液試料を必要に応じて、例えば、前脚の橈側皮静脈のベンフロンから最初の２時間、次いで、残りの時点については頸静脈から注射器で採取する（最初の数滴をベンフロンから排出させて、試料中のベンフロンからのヘパリン生理食塩水を防ぐ）。

【0169】

錠剤調製のための一般的方法
方法１：乾式造粒
乾式造粒を、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲまたはＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ上でのローラ圧縮によって行う。ローラ速度を１～７．１ｒｐｍ、ローラ圧縮力を６～１０ｋＮ／ｃｍ、ギャップを１～２．７ｍｍに設定する。乾式造粒に続いて、０．６３もしくは０．８ｍｍのワイヤメッシュスクリーンまたは０．８ｍｍのコニデュールスクリーンを使用して、成形物を顆粒に粉砕する。

【0170】

乾式造粒の前に、ＳＮＡＣ、ＭＣＣの一部、およびステアリン酸マグネシウムの一部をブレンドし、１つの造粒物（組成物Ａ１、ＡおよびＢ）を構成する。さらに、乾式造粒の前に、ＧＬＰ－１作動薬およびポビドン、ならびにＭＣＣの一部をブレンドし、別の造粒物（組成物Ａ１、Ａ、および任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤、組成物Ｂ）を構成する。さらに、乾式造粒の前に、ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウム（組成物２）、ならびに任意選択でＧＬＰ－１作動薬（組成物１および３）、ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤（組成物４～７）をブレンドし、造粒物を構成する。ＴｕｒｂｕｌａミキサまたはＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｖシェルブレンダなどの好適なブレンダを使用する。

【0171】

方法２：錠剤調製
錠剤を、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉまたは単一パンチが取り付けられたＦｅｔｔｅ １０２ｉをシミュレートしたＫｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ Ｏｎｅ上で製造し、７ｍｍの円形または７．２×１２ｍｍもしくは７．５×１２．５ｍｍの楕円形のスコアのない錠剤をもたらす。パンチサイズを、錠剤総重量に応じて選択する。プレス速度を２０ｒｐｍに設定する。充填体積を、１１８．３ｍｇ～４０９．８ｍｇの目標重量を有する錠剤を得るために調整する。錠剤サイズに対応して、約５７～１５６Ｎ、例えば５７～１０８Ｎの粉砕強度を有する錠剤を得るために、約７～１１ｋＮ、例えば７～９．２ｋＮの圧縮力を印加する。

【実施例】

【0172】

［実施例１－組成物の調製］
異なる量のＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＳＮＡＣ、およびさらなる賦形剤を有する錠剤を調製した。調製した組成物の含有量が表１に提供される。ＧＬＰ－１作動薬は、セマグルチドであった。セマグルチドは、国際公開第２００６／０９７５３７号、実施例４に記載される方法に従って調製され得る。ＳＮＡＣを、国際公開第２００８／０２８８５９号に記載される方法に従って調製した。ＳＧＬＴ２阻害剤Ａは、ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物水和物であり、ＳＧＬＴ２阻害剤Ｂは、クエン酸ダパグリフロジン（１：１）であり、ＳＧＬＴ２阻害剤Ｃは、ダパグリフロジンジＬ－プロリン（１：２）であった。

【0173】

組成物ＡおよびＡ１を、国際公開第２０１３／１３９６９４号に記載されるように概して調製し、ＳＧＬＴ２阻害剤を、ブレンド工程中に粒外に添加した。造粒物２を、ＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲを使用して調製したことを除いて、組成物Ｂを、国際公開第２０１３／１３９６９４号に記載されるように概して調製した。組成物１～７を、ローラ圧縮および錠剤調製前のプロセスの以下に示されるようなわずかな変化を伴い、上記の方法１および２に記載されるように概して調製した。

【表1】

【0174】

組成物１～７を、以下の手順によって調製した。ＳＧＬＴ２阻害剤を、２５０μｍまたはより細かいふるいに通した。ＳＮＡＣならびにステアリン酸マグネシウム（組成物２）および／またはＧＬＰ－１作動薬（組成物１および３）の正しい量を計量した。幾何学的混合原理に従って、ＳＧＬＴ２阻害剤（組成物１および３）ならびにＧＬＰ－１作動薬（組成物２）を、ＳＮＡＣならびにステアリン酸マグネシウム（組成物２）およびＧＬＰ－１作動薬（組成物１および３）造粒物と手動で混合した。幾何学的希釈の３サイクルを適用した。得られたブレンドを、２５ｒｐｍで７分間など、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で混合した。組成物４～７を、正しい量のＳＧＬＴ２阻害剤、ＧＬＰ－１作動薬、およびＳＮＡＣを計量することによって調製した。続いて、幾何学的混合原理に従って手動で混合する。得られたブレンドを、２５ｒｐｍで７分間など、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で混合した。ステアリン酸マグネシウムをブレンド中に混合し、ブレンドを、２５ｒｐｍでさらに２分間、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で混合した。得られたブレンドの乾式造粒を方法１に従って行い、その後、錠剤を方法２に従ってこの造粒物から調製した。

【0175】

［実施例２－溶解試験］
本研究の目的は、実施例１に記載の一連の錠剤組成物の溶解を評価することであった。

【0176】

アッセイＩに従って溶解を測定した。表２および表３は、上記の実施例１に従って調製された錠剤の結果を示し、ここで、放出は、実験開始時の錠剤中のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の総量に対して、１５、３０、および６０分後の溶液中のＧＬＰ－１作動薬およびＳＬＧＴ２阻害剤の累積量をそれぞれ説明する、「溶液中のＧＬＰ－１作動薬（％）」および「溶液中のＳＧＬＴ２阻害剤（％）」として提示される。錠剤中のＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの総量を、アッセイＩＩに従って任意選択で決定した。

【表2】

【表3】

【0177】

得られた結果は、試験した組成物が、参照組成物ＡおよびＢについて観察されたものと比較して、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤（１－７）の両方のより迅速な放出を示すことを示す。ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の有意により迅速な放出が、早期の時点、すなわち、１５および３０分で観察される。放出の差は、６０分後にはあまり有意ではない。錠剤中のＳＮＡＣの量は、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の放出に影響を与えなかった。すなわち、１００ｍｇのＳＮＡＣを含む錠剤は、１５分後以降に測定した場合、３００ｍｇのＳＮＡＣを含む錠剤と同じくらい迅速に溶解する。

【0178】

本明細書のアッセイＩに従って、組成物１～７ならびに参照ＡおよびＢについて、５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分後に得られたさらなるデータが、図１および２に示され、参照製剤と比較した試験組成物についての、７０分でのインフィニティスピン前のすべての時点におけるＧＬＰ－１作動薬（図１）およびＳＧＬＴ２阻害剤（図２）の放出の増加、ならびにＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤のより早期の放出を実証する。

【0179】

［実施例３－経口曝露量］
実施例１に記載の組成物の経口曝露量は、イヌへの投与のために１０ｍＬの水を使用して、ビーグル犬において評価されてもよい。各製剤に対して実施される試験の数をｎによって示す。ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の血漿濃度を、ＥＬＩＳＡまたはＬＯＣＩもしくはＬＣＭＳなどの類似の抗体ベースのアッセイを使用して分析する。個々の血漿濃度－時間プロファイルを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ．５．０またはＰｈｏｅｎｉｘ ｖ．６．２もしくは６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｉｎｃ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）、あるいはＰＫ分析のための他の関連ソフトウェアにおいて、非区画モデルによって分析する。ｔ＝３０分で測定した化合物曝露量を、用量／ｋｇ体重によって決定および正規化する。最初の３０分間の血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ、［時間×濃度］）を、経口投与後に（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔプログラムによって）計算し、（（用量／ｋｇ体重）＊１００）によって正規化して、用量補正された曝露量を得る。得られた平均値が表４に提供される。

【表4】

【0180】

組成物Ａ１およびＡと比較して、本発明に従った組成物について、加速および増加した曝露量が観察された。

【0181】

本発明のある特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、ここで、多くの修正、置換、変更、および均等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるこうしたすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。

【図1】

【図2】

【配列表】

2022545156000001.app

【誤訳訂正書】

【提出日】2022-06-01

【誤訳訂正1】

【訂正対象書類名】特許請求の範囲

【訂正対象項目名】全文

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬組成物であって、
ａ）０．５～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）２０～８００ｍｇ、例えば５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｄ）０．６～３０ｍｇ、例えば１～５０ｍｇの滑沢剤と、を含み、
前記ＮＡＣの塩が、前記組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。

【請求項2】

前記組成物が、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤、
ｃ）ＮＡＣの塩、および
ｄ）少なくとも１つの滑沢剤から本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリルである、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記組成物が、経口投与用であり、前記組成物が、固形、例えば、錠剤の形態である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ＮＡＣの塩が、前記組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記組成物が、前記ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～１０ｍｇ、例えば２～５ｍｇまたは２～３ｍｇの滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグロフロジンからなる群から選択される、請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ＮＡＣの塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、請求項１～８のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記錠剤が、１００～８００ｍｇの重量を有する、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項11】

用量単位が、
ａ）１～６０ｍｇのセマグルチドと、
ｂ）５～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤（１０ｍｇのダパグリフロジンまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンなど）と、
ｃ）５０～６００ｍｇのＳＮＡＣと、
ｄ）１～５０ｍｇの滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項12】

用量単位が、
ａ）１～６０ｍｇのセマグルチドと、
ｂ）５～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤（１０ｍｇのダパグリフロジンまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンなど）と、
ｃ）５０～４００ｍｇのＳＮＡＣと、
ｄ）１～５０ｍｇの滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項13】

用量単位が、
ａ）１～６０ｍｇのセマグルチドと、
ｂ）５～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤（１０ｍｇのダパグリフロジンまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンなど）と、
ｃ）１００～３００ｍｇのＳＮＡＣと、
ｄ）１～３０ｍｇの滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項14】

医薬品における使用のための、請求項１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項15】

糖尿病および／または肥満の治療方法で使用するための、請求項１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。

【誤訳訂正2】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】全文

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物、それらの調製方法、およびそれらの医薬品における使用に関する。

【0002】

配列表の参照による組み込み
「ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ」と題された配列表は、４ＫＢであり、２０２０年７月１４日に作成され、参照により本明細書に援用される。

【背景技術】

【0003】

ヒトＧＬＰ－１およびその類似体は、低い経口バイオアベイラビリティを有する。経口投与後のヒトＧＬＰ－１およびその類似体の曝露量およびバイオアベイラビリティは、非常に低い。したがって、ヒトＧＬＰ－１（およびその類似体）は、ある特定の吸収促進剤と特定の量で製剤化された場合、経口投与後に血漿中でのみ検出され得る。

【0004】

Ｓｔｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，Ｏｃｔ ２０１０；９２：８１０－８１７）は、ＧＬＰ－１（７－３６）アミドと、１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）とを含む錠剤の経口投与を開示している。

【0005】

国際公開第２０１０／０２０９７８号は、タンパク質と、Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の特定の塩とを含む、経口医薬組成物を開示している。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ）カプリル酸塩の塩を含有するＧＬＰ－１類似体の経口剤形を開示する特許出願には、国際公開第２０１２／０８０４７１号、同第２０１３／１８９９８８号、同第２０１３／１３９６９４号、同第２０１３／１３９６９５号、および同第２０１４／１７７６８３号が含まれる。

【0006】

これらの知見にもかかわらず、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の経口投与のためのさらに最適化された医薬組成物の余地は依然として存在し、ＧＬＰ－１作動薬は、置換基を含むＧＬＰ－１類似体であってもよい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２０１０／０２０９７８号

【特許文献2】国際公開第２０１２／０８０４７１号

【特許文献3】国際公開第２０１３／１８９９８８号

【特許文献4】国際公開第２０１３／１３９６９４号

【特許文献5】国際公開第２０１３／１３９６９５号

【特許文献6】国際公開第２０１４／１７７６８３号

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｓｔｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，Ｏｃｔ ２０１０；９２：８１０－８１７）

【発明の概要】

【0009】

本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、吸収促進剤（本明細書において送達剤とも称される）とを含む、組成物に関する。一実施形態の本発明による組成物は、送達剤の非常に高い含有量と、以下に記載されるさらなる賦形剤の最小限の含有量とを含む。提供される組成物は、インビトロでの放出の加速を示し、活性医薬成分の効率的な取り込みを可能にする。

【0010】

治療用ペプチドの経口投与は、胃腸系におけるそのようなペプチドの迅速な分解のために困難である。本明細書では、投与後１５～３０分以内にＧＬＰ－１作動薬の吸収を加速させ、それにより経口投与によるＧＬＰ－１作動薬の曝露量を改善する、医薬組成物が記載されている。これは、本明細書のアッセイＩＩＩに記載される方法によって決定され得る。

【0011】

一態様では、本発明は、総組成物に対する、または特に組成物の他の賦形剤に対する、送達剤の重量比が非常に高い組成物に関する。

【0012】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、ＳＮＡＣなどの送達剤とを含む医薬組成物に関し、送達剤は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0013】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、ＳＮＡＣなどの送達剤とを含む医薬組成物に関し、送達剤は、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0014】

追加の実施形態では、組成物は、滑沢剤をさらに含む。

【0015】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法に関する。

【0016】

さらなる態様では、本発明は、糖尿病または肥満の治療のためなどの、医薬品における使用のための、本明細書で定義される組成物または顆粒に関し、当該組成物は、経口投与される。

【0017】

さらなる態様では、本発明は、糖尿病または肥満の治療方法に関し、この方法は、その治療を必要とする患者に、本明細書で定義される組成物を投与することを含み、当該組成物は、錠剤であり、経口投与される。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】図１は、組成物Ａと比較した、本発明の組成物１～３からのＧＬＰ－１作動薬の累積放出を示す。

【図2】図２は、組成物Ａと比較した、本発明の組成物１～３からのＳＧＬＴ２阻害剤の累積放出を示す。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明の一態様は、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、吸収促進剤および／または送達剤とを含む、組成物に関する。組成物は、錠剤、小袋、またはカプセルなど、経口投与に好適な形態であってもよい。一実施形態では、組成物は、経口組成物、または経口医薬組成物などの医薬組成物である。

【0020】

一実施形態の本発明による組成物は、送達剤の高い含有量と、以下に記載されるさらなる賦形剤の最小限の含有量とを含む。提供される組成物は、インビトロでの放出の加速を示し、活性医薬成分の効率的な取り込みを可能にする。本明細書の組成物はまた、経口投与後のＧＬＰ－１作動薬のより迅速な取り込みも提供する。

【0021】

ＧＬＰ－１
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ－１作動薬」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。したがって、この用語は、他の文書で使用される「ＧＬＰ－１受容体作動薬」という用語に等しい。ＧＬＰ－１作動薬という用語、ならびに本明細書に記載の特定のＧＬＰ－１作動薬はまた、この塩形態も包含するよう意図されている。

【0022】

その結果、ＧＬＰ－１作動薬は、「ＧＬＰ－１活性」を示すべきであるということになり、これは、ＧＬＰ－１受容体に結合し、シグナル伝達経路を開始し、インスリン分泌促進作用または当該技術分野で公知のような他の生理学的効果をもたらす化合物、すなわち、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１類似体を含む化合物の能力を指す。いくつかの実施形態では、「ＧＬＰ－１作動薬」は、当該技術分野で公知の方法（例えば、国際公開第９８／０８８７１号を参照）によって測定したときに１μＭ未満、例えば１００ｎＭ未満の、例えば親和性定数（Ｋ_Ｄ）で、ＧＬＰ－１受容体に結合するか、またはその効力（ＥＣ_５０）で受容体を活性化し、インスリン分泌促進活性を示し、ここで、インスリン分泌促進活性は、当業者に公知のインビボまたはインビトロアッセイで測定され得る。例えば、ＧＬＰ－１作動薬は、血糖が増加した動物（例えば、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）を使用して得られる）に投与されてもよい。当業者であれば、例えば、ＩＶＧＴＴに関する動物種に応じて）、好適なグルコース投与量および好適な採血方法を決定し、経時的な血漿インスリン濃度を測定することができる。

【0023】

好適なアッセイは、国際公開第２０１５／１５５１５１号などに記載されている。

【0024】

５０％効果濃度（ＥＣ_５０）という用語は一般的に、用量反応曲線を参照することにより、ベースラインと最大との中間の反応を誘発する濃度を指す。ＥＣ_５０は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大効果の５０％が観察される濃度を表す。本明細書に記載の置換基を含むＧＬＰ－１作動薬のアルブミン結合効果のために、アッセイがヒト血清アルブミンを含むかどうかに注意することが重要である。

【0025】

ＧＬＰ－１作動薬のインビトロ効力は、２０１５／１５５１５１、実施例２９（ＨＳＡなし）に記載されるように決定されてもよく、かつＥＣ５０が決定されてもよい。ＥＣ_５０値がより低いほど、効力がより良好である。いくつかの実施形態では、（ＨＳＡなしで）決定された効力（ＥＣ５０）は、５～１０００ｐＭ、例えば１０～７５０ｐＭ、１０～５００ｐＭ、または１０～２００ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５００ｐＭ、例えば最大３００ｐＭ、例えば最大２００ｐＭである。

【0026】

いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）と同等である。

【0027】

いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５０ｐＭである。さらなるそのような実施形態では、ＥＣ５０は、最大４０ｐＭ、例えば最大３０ｐＭ、例えば最大２０ｐＭ、例えば最大１０ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、約１０ｐＭである。

【0028】

必要な場合、公知のＧＬＰ－１受容体作動薬に関する倍数変動は、ＥＣ５０（試験類似体）／ＥＣ５０（公知の類似体）として計算され得、この比が０．５～１．５または０．８～１．２などである場合、効力は、同等であるとみなされる。

【0029】

いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、リラグルチドの効力と同等である。

【0030】

いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、セマグルチドの効力と同等である。

【0031】

いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、化合物Ｂの効力と同等である。

【0032】

いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、化合物Ｃの効力と同等である。

【0033】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、任意選択で１つの置換基を含む、ＧＬＰ－１類似体である。ＧＬＰ－１ペプチド（以下「ペプチド」）を参照して本明細書で使用される「類似体」という用語は、ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が、別のアミノ酸残基で置換されている、および／または少なくとも１つのアミノ酸残基が、ペプチドから欠失している、および／または少なくとも１つのアミノ酸残基が、ペプチドに付加されている、および／またはペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が、修飾されている、ペプチドを意味する。アミノ酸残基のそのような付加または欠失は、ペプチドのＮ末端および／またはペプチドのＣ末端に発生し得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬を記載するために単純な用語体系が使用され、例えば、［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）は、ＧＬＰ－１（７－３７）の類似体を示し、８位の自然発生のＡｌａは、Ａｉｂで置換されている。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって変更された、最大１２個、例えば最大１０個、８個、または６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、類似体は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）と比較して、最大１０個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、例えば最大９個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大８個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大７個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大６個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大５個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大４個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または最大３個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入を含む。別段の定めのない限り、ＧＬＰ－１は、Ｌ－アミノ酸のみを含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「ＧＬＰ－１類似体」または「ＧＬＰ－１の類似体」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））のバリアントである、ペプチド、または化合物を指す。ＧＬＰ－１（７－３７）は、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号１）を有する。いくつかの実施形態では、「バリアント」という用語は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加、および／または挿入を含む化合物を指す。

【0035】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）の全長にかけて、ＧＬＰ－１（７－３７）に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、８０％、または９０％の配列同一性を示す。２つの類似体の間の配列同一性の決定のための方法の一例として、２つのペプチド［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）およびＧＬＰ－１（７－３７）を整列させる。ＧＬＰ－１（７－３７）に対する［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）の配列同一性は、整列された同一の残基の数から異なる残基の数を減算し、ＧＬＰ－１（７－３７）中の残基の総数で除算することによって得られる。したがって、当該例では、配列同一性は、（３１－１）／３１である。

【0036】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬のＣ末端は、アミドである。

【0037】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）またはＧＬＰ－１（７－３６）アミドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、エキセンディン－４であり、その配列は、ＨＧＥＧＴＦＩＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号２）である。

【0038】

ＧＬＰ－１作動薬の効果を延長するために、ＧＬＰ－１作動薬が、延長された半減期を有することが好ましい。半減期は、当該技術分野で公知の方法によって、かつ国際公開第２０１２／１４０１１７号に記載されるように、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットまたはミニブタなどの適切なモデルにおいて、決定され得る。

【0039】

いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ミニブタにおいて２４時間超の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ミニブタにおいて、３０時間超、例えば３６時間超、例えば４２時間超、例えば４８時間超、例えば５４時間超、または例えば６０時間超の半減期を有する。

【0040】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ペプチドに共有結合した１つの置換基を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、脂肪酸または脂肪二酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂二肪酸を含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）、

【化1】

を含み、式中、ｎは、少なくとも１３であり、例えば、ｎは、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３～１９の範囲、例えば１３～１７の範囲である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３、１５、または１７である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１５である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１７である。

【0042】

いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）、
ＨＯＯＣ－（Ｃ_６Ｈ_４）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＯ－＊（ＸＩａ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲の整数である。

【0043】

いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩｂ）、

【化2】

を含み、式中、カルボキシ基は、（Ｃ_６Ｈ_４）基の２、３、または４位であり、式中、ｍは、８～１１の範囲の整数である。

【0044】

いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲、例えば８～１１の範囲である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、８、１０、または１２である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、９である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、１１である。

【0045】

いくつかの実施形態では、置換基は、２つのＯＥＧなどの１つ以上の８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＯＥＧ）を含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。

【0047】

いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号４）としても公知のセマグルチドであり、これは、以下の構造

【化3】

を有して国際公開第２００６／０９７５３７号の実施例４に記載されるように調製され得る。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１作動薬Ｂであり、これは、国際公開第２０１１／０８０１０３号の実施例２に示され、Ｎ^ε２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝－エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝と呼ばれる、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号５）、以下の構造

【化4】

を有するＮ^ε３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝－［Ａｉｂ^８，Ａｒｇ^３４，Ｌｙｓ^３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ペプチドである。

【0050】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１作動薬Ｃであり、これは、国際公開第２０１２／１４０１１７号の実施例３１に示され、Ｎ^ε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］と呼ばれる、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（配列番号６）、以下の構造

【化5】

を有するＮ^ε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙである。

【0051】

一般に、ＧＬＰ－１作動薬という用語は、ＧＬＰ－１作動薬およびその任意の薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルを包含するよう意図されている。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１作動薬またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１作動薬および１つ以上の薬学的に許容可能な対イオンを含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、国際公開第９３／１９１７５号、同第９６／２９３４２号、同第９８／０８８７１号、同第９９／４３７０７号、同第９９／４３７０６号、同第９９／４３３４１号、同第９９／４３７０８号、同第２００５／０２７９７８号、同第２００５／０５８９５４号、同第２００５／０５８９５８号、同第２００６／００５６６７号、同第２００６／０３７８１０号、同第２００６／０３７８１１号、同第２００６／０９７５３７号、同第２００６／０９７５３８号、同第２００８／０２３０５０号、同第２００９／０３０７３８号、同第２００９／０３０７７１号、および同第２００９／０３０７７４号で言及されるＧＬＰ－１作動薬のうちの１つ以上から選択される。

【0053】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシプロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２ Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン２６－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］ブチリル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛４－［（トランス－１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン２６［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｓ）－２－［トランス－４－（（９－カルボキシノナデカノイルアミノ］メチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］－４－カルボキシブタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛４－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］－ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛４－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］－ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリル－アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ３３，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（



７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシ－プロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－（３－（（２－（２－（２－（２－（２－ヘキサデシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ））プロピオニル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－アミド、Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシ－ブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（オクタデカノイル－アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－［（Ｓ）－４－（１２－｛４－［１６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル］ブチリルアミノ｝ドデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ］－４－カルボキシブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－アルファ３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，イプシロン－Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］ＧＬＰ－１－（７－３７）－Ｇｌｕ－Ｌｙｓペプチド、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル－アミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ａｉｂ３５，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリ－ルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［ＩｍＰｒ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］，ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝、Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシ－フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ＯＨ、Ｎ－イプシロン２６（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチド、Ｎ－イプシロン２６－（１９－カルボキシノナデカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－（４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１５－カルボキシペンタ－デカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ



］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［３－（４－イミダゾリル）プロピオニル７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－（カルボキシメチル－アミノ）アセチルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－３（Ｓ）－スルホプロピオニルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－アミド、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド、Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６（Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ペンタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝），Ａｒｇ３４）ＧＬＰ－１Ｈ（７－３７）－ＯＨ、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｎ－アルファ７－ホルミル，Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１５－（Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジカルボキシプロピル）カルバモイル）ペンタデカノイルアミノ）－（Ｓ）－４－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］（４（Ｓ）－カルボキシブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［Ａｉｂ８，２２，２７，３０，３５，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－［４－（２１－カルボキシウンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）、およびＮ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシウンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）からなる群から選択される。

【0054】

ＳＧＬＴ２阻害剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ１阻害剤でもある。ＳＧＬＴ２阻害剤およびＳＧＬＴ１阻害剤は、ナトリウムグルコース結合輸送体を阻害する能力を有する化合物である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグロフロジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エルツグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ソタグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤はイプラグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、トホグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ルセオグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ベキサグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、レモグロフロジンである。ＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、国際特許公開公報第２００６／１２０２０８号、同第２００７／０３１５４８号、または同第２００８／００２８２４号に示されるように、当該技術分野で公知の方法に従って調製されてもよい。

【0055】

本明細書で使用される場合、「ＳＧＬＴ２阻害剤」という用語は、ナトリウム－グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）（ヒトＳＧＬＴ２など）に対する阻害効果を提供する化合物に関する。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤のＩＣ５０として測定されるヒトＳＧＬＴ２に対する阻害効果は、１０００ｎＭ未満、例えば１００ｎＭ未満または５０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤のＩＣ５０値は、少なくとも０．０１ｎＭ、例えば少なくとも０．１ｎＭである。ヒトＳＧＬＴ２に対する阻害効果を決定する方法は、当該技術分野において公知である（例えば、国際公開第２００７／０９３６１０号の２３～２４ページ）。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、その薬学的に許容可能な塩、水和物、および／または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、結晶形態、例えば、その薬学的に許容可能な塩、水和物、および／または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物もしくは共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、「共結晶」という用語は、本明細書で使用される場合、２つ以上の異なる分子化合物またはイオン化合物から構成される結晶性単相材料である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または共結晶の形態である。

【0056】

ダパグリフロジン
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの構造は、式（ＸＩＩ）：

【化6】

に示されるようなもの、またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、その薬学的に許容可能な塩、エステル、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物もしくは共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または共結晶の形態である。エステルは、ダパグリフロジンのプロドラッグエステル（インビボ切断可能なエステルなど）であってもよい。薬学的に許容可能なエステルは、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸（例えば、当該エステルがメトキシメチルである場合）、またはヒドロキシ基（例えば、当該エステルがアセチルエステルである場合）を産生してもよい。溶媒和物は、ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物（ダパグリフロジンプロピレングリコール（１：１）など）を含むかまたはそれらからなってもよい。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、そのプロピレングリコール溶媒和物水和物（１：１：１）の形態である。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、（Ｓ）形態、（Ｒ）形態、またはその混合物である。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、（Ｓ）形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、セリン、システイン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、およびリシンからなる群から選択されるアミノ酸とを含み、ダパグリフロジンおよびアミノ酸は、共結晶の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、およびトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸とを含む。アミノ酸は、そのＬまたはＤ－立体異性体の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンとＬ－プロリンとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンとＤ－プロリンとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、１，２－アルカンジオールまたはその水和物とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、１，２－ブタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、および１，２－ヘプタンジオール、またはそれらの水和物もしくは混合物からなる群から選択される化合物とを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、１，２ブタンジオールまたはその水和物を含む溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、（Ｓ）－１，２－ブタンジオール、（Ｒ）－１，２－ブタンジオール、（Ｓ）－１，２－ペンタンジオール、（Ｒ）－１，２－ペンタンジオール、（Ｓ）－１，２－ヘキサンジオール、（Ｒ）－１，２－ヘキサンジオール、（Ｓ）－１，２－ヘプタンジオール、（Ｒ）－１，２－ヘプタンジオール、またはそれらの水和物もしくは混合物からなる群から選択される化合物とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンと、（Ｓ）－１，２－ブタンジオールおよび（Ｒ）－１，２－ブタンジオール、またはそれらの水和物もしくは混合物からなる群から選択される化合物とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンとシトレートとを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、シトレートを含む共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～２００ｍｇ、例えば５～５０ｍｇの量のダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５ｍｇまたは１０ｍｇの量のダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、０．５～２００ｍｇ／日の用量（３～２０ｍｇ／日、５ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日など）で投与される。

【0057】

エンパグリフロジン
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤エンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンの構造は、式（ＸＩＩＩ）：

【化7】

に示されるようなもの、またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンは、その薬学的に許容可能な塩、エステル、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物もしくは共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または共結晶の形態である。エステルは、エンパグリフロジンのプロドラッグエステル（インビボ切断可能なエステルなど）であってもよい。薬学的に許容可能なエステルは、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸（例えば、当該エステルがメトキシメチルである場合）、またはヒドロキシ基（例えば、当該エステルがアセチルエステルである場合）を産生してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～２００ｍｇ（５～５０ｍｇなど）の量のエンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｍｇまたは２５ｍｇの量でエンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンは、０．５～２００ｍｇ／日（５～５０ｍｇ／日など）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンは、１０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日の用量で投与される。

【0058】

送達剤
本発明で使用される送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の構造式を式（Ｉ）

【化8】

に示す。

【0059】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、１つの一価陽イオン、２つの一価陽イオン、または１つの二価陽イオンを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、ＮＡＣのナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、ナトリウム塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の塩は、例えば、国際公開第９６／０３００３６号、同第００／０４６１８２号、同第０１／０９２２０６号、または同第２００８／０２８８５９号に記載される方法を使用して調製されてもよい。

【0060】

ＮＡＣの塩は、結晶性および／または非晶質であってもよい。いくつかの実施形態では、送達剤は、ＮＡＣの塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または水和物の３分の１、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、国際公開第２００７／１２１３１８号に記載されるＮＡＣの塩である。

【0061】

いくつかの実施形態では、送達剤は、８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても公知である、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。

【0062】

組成物
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固形または乾燥組成物である。

【0063】

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性治療成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成要素を広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。

【0064】

賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。

【0065】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など；充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンなど；滑沢剤および／または流動化剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど；流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど；結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど；可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど；着色剤、染料および色素、例えば、赤色または黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルクなどを含む；ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど；界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など；ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。

【0066】

組成物は、結合剤、例えば、ポビドン；デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；ならびにゼラチンを含んでもよい。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤からなる群から選択されてもよい。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末および微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００である。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２などのＡｖｉｃｅｌを含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、ポビドンを含む。

【0067】

いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶セルロース、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００などの微結晶セルロースを含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、組成物は、滑沢剤および／または流動化剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、滑沢剤および／または流動化剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水添植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリル（ジエステル画分が優勢であるベヘン酸（Ｃ２２）のモノ－、ジ－、およびトリエステルからなる、製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯなど）を含む。

【0069】

いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチを含む。

【0070】

組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含んでもよい。「界面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分からなる、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および／または双性イオン界面活性剤からなる群から選択されてもよい。

【0071】

本明細書に記載のＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、送達剤として作用する賦形剤である。本明細書の実施例に示されるように、本発明の組成物は、送達剤の非常に高い含有量を有する。この非常に高い含有量は、活性医薬成分（すなわち、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤）も含む錠剤の全含有量に対して、または代替的に、活性医薬成分を除く賦形剤の全含有量に対して定義され得る。本明細書の以下の説明はまた、特定の成分、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および賦形剤からなる組成物も指し、「なる」という用語は、それでもなお、組成物の機能に影響を及ぼさない微量の任意の物質を包含すると理解されるべきであり、これはまた、「から本質的になる」とも呼ばれる場合がある。そのような物質は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ ２阻害剤の調製物中に残っている不純物、またはＮＡＣの塩、もしくは製剤の品質もしくは吸収に影響を与えない、最小限の量（例えば、１％（ｗ／ｗ）未満）の任意の薬学的に許容可能な賦形剤の製造からの不純物であり得る。

【0072】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ．ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ．ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ．ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）または６０％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0073】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の６０％超、例えば７５％（ｗ／ｗ）超または８０％（ｗ／ｗ）超を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の８５％超、例えば９０％（ｗ／ｗ）超または９５％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0074】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の少なくとも６５％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、当該組成物の少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0075】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ＧＬＰ－１作動薬と、
ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0076】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ＧＬＰ－１作動薬、
ＳＧＬＴ２阻害剤、および
賦形剤からなり、賦形剤は、
ＮＡＣの塩、および
１つ以上のさらなる賦形剤、であり、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0077】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９１％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９２％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９３％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９４％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0078】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ＧＬＰ－１作動薬と、
ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0079】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ＧＬＰ－１作動薬、
ＳＧＬＴ２阻害剤、および
賦形剤からなり、賦形剤は、
ＮＡＣの塩、および
１つ以上のさらなる賦形剤、であり、
当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0080】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の９５％（ｗ／ｗ）超または９６％（ｗ／ｗ）超を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の９７％（ｗ／ｗ）超または９８％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0081】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）または少なくとも９６％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９７％（ｗ／ｗ）または少なくとも９８％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0082】

上述のように、送達剤以外の賦形剤の含有量は、本発明に従うものであり、好ましくは最小限である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの滑沢剤を含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤、
ｃ）ＮＡＣの塩、および
ｄ）少なくとも１つの滑沢剤、を含むか、またはそれらからなる。

【0084】

いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベへン酸グリセリルであってもよい。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ジベへン酸グリセリルである。

【0085】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、当該ＮＡＣの塩は、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）または６０％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0086】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または９０％（ｗ／ｗ）超を構成し、当該ＮＡＣの塩は、組成物の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）超を構成する。

【0087】

医薬組成物はさらに、ＮＡＣの塩が、ＮＡＣのナトリウム塩および／もしくはカリウム塩からなる群から、またはナトリウム塩およびカリウム塩のみからなる群から選択される、組成物であってもよい。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である。

【0088】

ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成する実施形態では、組成物は、最大１０％（ｗ／ｗ）の結合剤、充填剤、および／または滑沢剤／流動化剤などの任意のさらなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）または６０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、ならびに５％（ｗ／ｗ）未満の結合剤、充填剤、および／または滑沢剤／流動化剤などの任意のさらなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および１０％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および５％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および３％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）を構成し、任意のさらなる賦形剤は、賦形剤の最大２５％（ｗ／ｗ）を構成し、例えば、結合剤、充填剤、および／または滑沢剤／流動化剤を含むさらなる賦形剤は、組成物の賦形剤の最大２５％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および１５％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。一実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および１０％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または７５％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および０．１～５％（ｗ／ｗ）または０．５～４％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または７５％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および１～３％（ｗ／ｗ）または２～２．５％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。

【0090】

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成し、任意のさらなる賦形剤は、賦形剤の最大１０％（ｗ／ｗ）を構成し、例えば、結合剤、充填剤、および／または滑沢剤／流動化剤を含むさらなる賦形剤は、組成物の賦形剤の最大１０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または９０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、ならびに５％（ｗ／ｗ）未満の結合剤、充填剤、および／または滑沢剤／流動化剤などの任意のさらなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および５％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。一実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および３％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または９０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および０．１～５％（ｗ／ｗ）または０．５～４％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または９０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および１～３％（ｗ／ｗ）または２～２．５％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、当該ＮＡＣの塩は、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、組成物の任意のさらなる賦形剤は、賦形剤の最大５％（ｗ／ｗ）を構成し、例えば、結合剤、充填剤、および／または滑沢剤／流動化剤を含むさらなる賦形剤は、組成物の賦形剤の最大５％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および５％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および３％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および０．１～５％（ｗ／ｗ）または０．５～４％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の賦形剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）または９５％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および１～３％（ｗ／ｗ）または２～２．５％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。

【0092】

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）または６０％（ｗ／ｗ）超の送達剤、および０．１２～１０％（ｗ／ｗ）または０．５～８％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～５％（ｗ／ｗ）または２～３％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、組成物は、ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の送達剤、および０．１～５％（ｗ／ｗ）、例えば０．５～４％（ｗ／ｗ）または１～３％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、２～２．６％（ｗ／ｗ）の滑沢剤を含む。

【0094】

当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する実施形態では、組成物は、最大５％（ｗ／ｗ）の結合剤、充填剤、および／または滑沢剤／流動化剤などの任意のさらなる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および１０％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および８％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および５％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の送達剤、および３％（ｗ／ｗ）未満の滑沢剤を含む。

【0095】

本発明による医薬組成物は、好ましくは、本明細書で以下に記載される経口投与に好適な剤形で製造される。以下では、本発明の組成物の成分の絶対量は、投与単位の、すなわち、錠剤、カプセル、または小袋当たりの含有量を参照して提供される。

【0096】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物のＮＡＣの塩の量は、用量単位当たり、最大１０００ｍｇの当該ＮＡＣの塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、用量単位が最大６００ｍｇの当該ＮＡＣの塩を含む組成物に関する。

【0097】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、少なくとも２０ｍｇ、例えば少なくとも２５ｍｇ、例えば少なくとも５０ｍｇ、例えば少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、および少なくとも３００ｍｇである。

【0098】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、最大８００ｍｇ、例えば最大６００ｍｇ、例えば最大５７５ｍｇ、例えば最大５５０ｍｇ、最大５２５ｍｇ、最大５００ｍｇ、最大４７５ｍｇ、最大４５０ｍｇ、最大４２５ｍｇ、最大４００ｍｇ、最大３７５ｍｇ、最大３５０ｍｇ、最大３２５ｍｇ、または用量単位当たり最大３００ｍｇである。

【0099】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２０～８００ｍｇ、例えば２５～６００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇ、例えば５０～４００ｍｇ、例えば７５～４００ｍｇ、例えば８０～３５０ｍｇ、または例えば約１００～約３００ｍｇの範囲である。

【0100】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２０～２００ｍｇ、例えば２５～１７５ｍｇ、例えば７５～１５０ｍｇ、例えば８０～１２０ｍｇの範囲、例えば約１００ｍｇである。

【0101】

ＮＡＣの塩がＳＮＡＣであるいくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２００～８００ｍｇ、例えば２５０～４００ｍｇ、例えば２５０～３５０ｍｇ、例えば２７５～３２５ｍｇの範囲、例えば約３００ｍｇである。

【0102】

一実施形態では、本発明の医薬組成物の用量単位は、０．１～１００ｍｇまたは０．２～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．２～６０ｍｇまたは１～４０ｍｇの範囲のＧＬＰ－１作動薬の量を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、０．５～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば１～５０ｍｇまたは１．５～４０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、２～３０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば２～２５ｍｇまたは３～２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、３～２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば４～１５ｍｇまたは５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば０．７５～４．５ｍｇ、例えば１、１．５、２、２．５、もしくは３ｍｇ、または３．５、４、４．５ｍｇ、例えば１～３ｍｇもしくは３～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、２～２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば２～１５ｍｇ、例えば２、３、４、５、６、もしくは７ｍｇ、例えば２、３、４、もしくは５ｍｇ、または例えば８、１０、１２、もしくは１４ｍｇ、例えば１５ｍｇもしくは２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば１０～４５ｍｇ、例えば２０、３０、もしくは４０ｍｇ、または例えば２５、３５、もしくは４５ｍｇ、または例えば３０～５０ｍｇ、または例えば２０～４０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。ＧＬＰ－１作動薬の量は、ＧＬＰ－１作動薬の同一性および所望の効果に応じて変化し得る。すなわち、より高い含有量は、糖尿病と比較して肥満の治療に適している可能性がある。

【0103】

いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、１～５０ｍｇ、例えば３～３０ｍｇまたは５～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、５または１０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、１０または２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤エンパグリフロジンを含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、０．５～３０ｍｇの滑沢剤、例えば１～２０ｍｇ、例えば２～８ｍｇまたは２～５ｍｇの滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、滑沢剤の量は、ＮＡＣの塩の量に対して決定されるため、組成物の単位用量は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、０．５～３０ｍｇまたは１～２０ｍｇの滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～１０ｍｇ、例えば４～８ｍｇまたは２～５ｍｇまたは２～３ｍｇの滑沢剤を含む。

【0105】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、０．５～３０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、例えば１～２０ｍｇ、例えば２～８ｍｇ、または例えば２～５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、ＮＡＣの塩の量に対して決定されるため、組成物の単位用量は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり０．５～３０ｍｇまたは１～２０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり１～１０ｍｇ、例えば４～８ｍｇまたは２～５ｍｇまたは２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0106】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～８００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および１～５０ｍｇの滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、３００～６００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～３０ｍｇの滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～１４ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～３ｍｇの滑沢剤を含む。

【0107】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～３ｍｇの滑沢剤を含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～３ｍｇの滑沢剤を含む。

【0109】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および２～１０ｍｇの滑沢剤を含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの滑沢剤を含む。

【0111】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの滑沢剤を含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの滑沢剤を含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、２５０～３５０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１５ｍｇの滑沢剤を含む。

【0114】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、４００～６００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～３０ｍｇの滑沢剤を含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、４００～６００ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの滑沢剤を含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、組成物の単位用量は、４００～６００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、および３～１０ｍｇの滑沢剤を含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビトロでの迅速な放出を有する。放出または溶解は、当該技術分野で公知のように、かつ本明細書のアッセイＩに記載されるように試験されてもよい。放出は、組成物のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の総含有量に対して、所与の期間後に溶液中で測定されたＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の量として、それぞれ表されてもよい。相対量は、パーセンテージで与えられてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物からのＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の放出は、１５分以内に少なくとも８５％、または３０分以内に少なくとも９５％である。そのような一実施形態では、放出は、ｐＨ６．８で測定される。

【0118】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の放出は、１５分以内に８５％、または３０分以内に９５％に達する。いくつかの実施形態では、放出は、ｐＨ６．８で測定される。

【0119】

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビボでのＧＬＰ－１作動薬の早期の曝露量を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビボでのＧＬＰ－１作動薬の曝露量の増加を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビボでの早期の曝露量の増加を提供する。そのようなインビボ曝露量は、本明細書に記載のアッセイＩＩＩなどの関連モデルで試験されてもよい。

【0120】

いくつかの実施形態では、本発明は、ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量が、追加の賦形剤である微結晶セルロースおよびポビドンを含む国際公開第２０１３／１３９６９４号に記載される組成物と比較して増加する、医薬組成物に関する。所与のＧＬＰ－１作動薬の参照組成物は、好ましくは、国際公開第２０１３／１３９６９４号でタイプＦおよびＨについて開示される２つの顆粒で調製され、セマグルチド／化合物Ａを、対象とするＧＬＰ－１作動薬で置換することによって調製されるべきである。

【0121】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量は、国際公開第２０１３／１３９６９４号のＦ／Ｈタイプの組成物と比較して増加する。

【0122】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）は、国際公開第２０１３／１３９６９４号のＦ／Ｈタイプの組成物と比較して増加する。

【0123】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、セマグルチドおよびダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、セマグルチドおよびエンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬Ｃおよびダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬Ｃおよびエンパグリフロジンを含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、ｔ＝０～３０分の用量補正された曝露量（ＡＵＣ）は、国際公開第２０１３／１３９６９４号のタイプＦ／Ｈの組成物と比較して、少なくとも１．２倍、例えば少なくとも１．５倍または少なくとも２倍増加する。

【0125】

剤形
組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、小袋、または硬質もしくは軟質シェルカプセルなどのカプセルとして、いくつかの剤形で投与され得る。

【0126】

組成物は、例えば、安定性および／または溶解度を改善するために、またはバイオアベイラビリティをさらに改善するために、薬物担体または薬物送達系でさらに配合され得る。組成物は、凍結乾燥または噴霧乾燥組成物であってもよい。

【0127】

組成物は、錠剤などの用量単位の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲、例えば５０～７５０ｍｇの範囲、または例えば約１００～６００ｍｇの範囲である。

【0128】

いくつかの実施形態では、用量単位の重量は、７５ｍｇ～３５０ｍｇの範囲、例えば１００～３００ｍｇの範囲、または例えば約２００～３５０ｍｇの範囲である。

【0129】

いくつかの実施形態では、用量単位の重量は、１００ｍｇ～４００ｍｇの範囲、例えば５０～３００ｍｇの範囲、または例えば約２００～４００ｍｇの範囲である。

【0130】

いくつかの実施形態では、組成物は、圧縮される前に造粒されてもよい。組成物は、粒内部分および／または粒外部分を含んでもよく、粒内部分は造粒され、粒外部分は造粒後に添加されている。

【0131】

粒内部分は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、送達剤、ならびに／または滑沢剤および／もしくは流動化剤などの賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、粒内部分は、ＧＬＰ－１作動薬、送達剤、ならびに滑沢剤および／または流動化剤を含む。いくつかの実施形態では、粒内部分は、送達剤ならびに滑沢剤および／または流動化剤を含む。

【0132】

粒外部分は、ＧＬＰ－１作動薬、ならびに／またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および／もしくは流動化剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、粒外部分は、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに／またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および／もしくは流動化剤を含む。いくつかの実施形態では、粒外部分は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および／または流動化剤などの賦形剤を含む。

【0133】

さらなる実施形態では、粒内部分は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、送達剤、滑沢剤および／または流動化剤を含む。そのような実施形態では、造粒物は、錠剤に直接圧縮されてもよく、錠剤は、粒外部分を有しない。

【0134】

組成物の調製
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で公知の方法に従って実施され得る。

【0135】

錠剤成形材料の乾燥ブレンドを調製するために、様々な構成要素を計量し、任意選択で砕塊またはふるい分けし、次いで組み合わせる。構成要素の混合は、均質なブレンドが得られるまで行われてもよい。

【0136】

錠剤成形材料に顆粒が使用される場合、顆粒は、例えば、「蓄積（ｂｕｉｌｔ－ｕｐ）」顆粒または「分解（ｂｒｏｋｅｎ－ｄｏｗｎ）」顆粒の製造について公知の湿式造粒法を使用して、当業者に公知の方法で製造され得る。蓄積顆粒の形成のための方法は、連続的に動作し、例えば同時に、造粒物塊に造粒溶液を噴霧し、例えば、ドラム型造粒機中で、パン造粒機中で、ディスク型造粒機上で、流動床中で、噴霧乾燥、噴霧造粒、または噴霧凝固によって乾燥させることを含み得るか、あるいは例えば、流動床、回転式流動床、バッチミキサ、例えば、高剪断ミキサもしくは低剪断ミキサ、または噴霧乾燥ドラム中で、不連続的に動作し得る。分解顆粒の製造のための方法は、不連続的に行われ得、造粒物塊が最初に造粒溶液と湿潤凝集体を形成し、これが続いて粉砕されるか、または他の手段によって所望のサイズの顆粒に形成され、次いで、顆粒が乾燥され得る。湿式造粒工程に好適な設備は、遊星型ミキサ、低剪断ミキサ、高剪断ミキサ、押出機、およびスフェロナイザ、例えば、Ｌｏｅｄｉｇｅ、Ｇｌａｔｔ、Ｄｉｏｓｎａ、Ｆｉｅｌｄｅｒ、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ、Ａｅｓｃｈｂａｃｈ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ、Ｙｔｒｏｎ、Ｗｙｓｓ ＆ Ｐｒｏｂｓｔ、Ｗｅｒｎｅｒ ＆ Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ、ＨＫＤ、Ｌｏｓｅｒ、Ｆｕｊｉ、Ｎｉｃａ、Ｃａｌｅｖａ ａｎｄ Ｇａｂｌｅｒの会社製の装置であるが、これらに限定されない。顆粒はまた、賦形剤および／または活性医薬成分のうちの１つ以上が、圧縮されて比較的大きい成形物、例えば、スラグまたはリボンを形成し、これが、すりつぶすことによって粉砕され、すりつぶした材料が、後に圧縮される錠剤成形材料の役割を果たす、乾式造粒技法によっても形成され得る。乾式造粒に好適な設備は、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ、ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ、およびＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲなどのＧｅｒｔｅｉｓ製のローラ圧縮装置であるが、これらに限定されない。

【0137】

「造粒物」および「顆粒」という用語は、上述のように調製され得る組成物材料の粒子を指すために、本明細書では互換的に使用される。

【0138】

錠剤成形材料を固形経口剤形、例えば、錠剤へと圧縮するために、錠剤プレスが使用されてもよい。錠剤プレスでは、錠剤成形材料は、ダイキャビティに充填される（例えば、強制供給または重力供給）。次いで、錠剤成形材料は、圧力を印加する一組のパンチによって圧縮される。その後、得られた圧縮物、つまり錠剤は、錠剤プレスから排出される。上述の錠剤成形プロセスは、本明細書ではこれ以降、「圧縮プロセス」と呼ばれる。好適な錠剤プレスとしては、回転式錠剤プレスおよび偏心錠剤プレスが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤プレスの例としては、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ ＧｍｂＨ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ１００、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６回転式錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ－Ｏ偏心錠剤成形プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびＭａｎｅｓｔｙ Ｆ－Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ Ｌｔｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0139】

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの造粒物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１つのタイプの造粒物を含む。組成物は、代替的に、２つのタイプの造粒物を含んでもよい。組成物は、代替的に、１つまたは２つのタイプの造粒物および粒外材料を含んでもよい。

【0140】

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法に関する。

【0141】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、および任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）工程ａ）で得られた造粒物を、ＳＧＬＴ２阻害剤および任意選択で滑沢剤とブレンドする工程と、ｃ）工程ｂ）で得られたブレンドを錠剤に圧縮し、任意選択で、圧縮前にさらなる滑沢剤を造粒物に添加する工程とを含む。

【0142】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）工程ａ）で得られたブレンドを錠剤に圧縮し、任意選択で、圧縮前にさらなる滑沢剤を造粒物に添加する工程とを含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、および任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）造粒物ａ）をＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択でさらなる滑沢剤とブレンドする工程と、次いでｃ）ｂ）のブレンドを錠剤に圧縮する工程とを含む。

【0144】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、および任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）造粒物ａ）をＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択でさらなる滑沢剤とブレンドする工程と、次いでｃ）ｂ）のブレンドを錠剤に圧縮する工程とを含む。

【0145】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）造粒物ａ）を任意選択でさらなる滑沢剤とブレンドする工程と、次いでｃ）ｂ）のブレンドを錠剤に圧縮する工程とを含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、および任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）送達剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程と、ｃ）造粒物ａ）およびｂ）ならびに任意選択でさらなる滑沢剤をブレンドする工程と、ｄ）ブレンドｃ）を錠剤に圧縮する工程とを含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、錠剤の調製方法は、ａ）送達剤、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、および任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程と、ｂ）ａ）の造粒物を錠剤に圧縮し、任意選択で、さらなる滑沢剤を含む工程とを含む。

【0148】

概して、造粒物は、湿式、溶融、または乾式造粒、好ましくは乾式造粒によって調製されてもよい。

【0149】

医薬品の適応症
本発明はまた、薬剤として使用するための本発明の組成物に関する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、以下の医学的処置に使用され得、すべては、好ましくは何らかの方法で糖尿病および／または肥満に関する。
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および／もしくは治療、ならびに／またはＨｂＡ１Ｃの低減、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）β細胞アポトーシスの減少、β細胞機能および／もしくはβ細胞質量の増加、ならびに／またはβ細胞へのグルコース感受性の回復などのβ細胞機能の改善、
（ｉｖ）認知障害の予防および／または治療、
（ｖ）肥満などの摂食障害の予防および／もしくは治療（例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による）、抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、神経性大食症、および／もしくは肥満の治療もしくは予防、胃の運動の減少、ならびに／または胃内容排出の遅延、
（ｖｉ）末梢神経障害を含む神経障害、腎症、または網膜症などの糖尿病合併症の予防および／または治療、
（ｖｉｉ）脂質パラメータの改善（脂質異常症の予防および／もしくは治療、総血清脂質の低下、ＨＤＬの低下、小型高密度ＬＤＬの低下、ＶＬＤＬの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ＨＤＬの増加、ヒトにおけるリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の血漿レベルの低下、またはインビトロおよび／もしくはインビトロでのアポリポタンパク質ａ（ａｐｏ（ａ））の生成の阻害など）、
（ｉｉｘ）心血管疾患（Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、脳卒中、脳虚血、早期心臓または早期心血管疾患（左室肥大など）、虚血性心疾患、本態性高血圧、急性高血圧性発作、心筋症、心機能不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、アテローム性動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害、および／または収縮機能障害の予防および／または治療、
（ｉｘ）炎症性腸症候群、小腸症候群、クローン病、消化不良、および／または胃潰瘍などの胃腸疾患の予防および／または治療、
（ｘ）重症疾患の予防および／または治療（重症患者、重症疾患の多発性神経障害（ＣＩＰＮＰ）患者、および／もしくは潜在的なＣＩＰＮＰ患者の治療、重症疾患もしくはＣＩＰＮＰの発症の予防、患者における全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防、治療、および／もしくは治癒、ならびに／または患者が入院中に菌血症、敗血症、および／もしくは敗血症性ショックを患うことの予防またはその可能性の低減など）、ならびに／または
（ｘｉ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の予防および／または治療。

【0150】

いくつかの実施形態では、適応症は、適応症（ｉ）、（ｉｉ）、および／もしくは（ｉｉｉ）、または適応症（ｖ）、適応症（ｖｉ）、適応症（ｖｉｉ）、および／もしくは適応症（ｉｉｘ）など、（ｉ）～（ｉｉｉ）および（ｖ）～（ｉｉｘ）からなる群から選択される。別の特定の実施形態では、適応症は（ｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、（ｖ）である。なおさらなる特定の実施形態では、適応症は（ｉｉｘ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、２型糖尿病および／または肥満である。

【0151】

本発明は、治療を必要とする対象の治療方法にさらに関し、当該対象に本発明による治療有効量の組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、糖尿病もしくは肥満および／または上記で特定されたさらなる適応症の治療のためのものである。

【0152】

いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法が記載され、この方法は、治療を必要とする対象に、ＧＬＰ－１作動薬と、ＳＧＬＴ２阻害剤と、ＮＡＣの塩と、任意選択で滑沢剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法が記載され、この方法は、治療を必要とする対象に、０．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩と、１～２０ｍｇの滑沢剤とを含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも７５％（ｗ／ｗ）または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、方法は、ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、組成物を投与することを含む。

【0154】

いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法は、治療を必要とする対象に、約１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、約１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、約１００～６００ｍｇのＮＡＣの塩と、約１～３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＬＰ－１作動薬であるセマグルチド、ＳＧＬＴ２阻害剤であるダパグリフロジン、およびＮＡＣの塩であるＳＮＡＣを含む組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＬＰ－１作動薬であるセマグルチド、ＳＧＬＴ２阻害剤であるエンパグリフロジン、およびＮＡＣの塩であるＳＮＡＣを含む組成物の投与を含む。ステアリン酸マグネシウムを含む、滑沢剤の様々な例が記載されている。組成物は、経口投与され、錠剤、カプセル、または小袋の形態であってもよい。

【0155】

いくつかの実施形態では、１つ以上の用量単位が、それを必要とする当該対象に投与されてもよい。

【0156】

併用療法
本発明による組成物を用いた治療はまた、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、食欲調整薬、高血圧治療薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、ならびに肥満に起因または関連する合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される、１つ以上の追加の活性医薬成分と組み合わされてもよい。これらの薬理活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤、ナトリウムグルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジンおよびソタグリフロジン、特にダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤としての抗高脂血症薬（スタチン）などの脂質代謝を修正する化合物、消化管抑制ポリペプチド（ＧＩＰ類似体）、食物摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲ作動薬、およびβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド、レパグリニド；β遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロール、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル、およびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミル、およびα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシン；ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）作動薬、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＰＹＹ作動薬、Ｙ２受容体作動薬、Ｙ４受容体作動薬、混合Ｙ２／Ｙ４受容体作動薬、ＭＣ４（メラノコルチン４）作動薬、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）作動薬、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）作動薬、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、オキシントモジュリンおよび類似体、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）作動薬、ＵＣＰ ２または３（非カップリングタンパク質２または３）調節剤、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節剤、ＴＲ β作動薬；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、消化管抑制ポリペプチド作動薬またはアンタゴニスト（ＧＩＰ類似体）、ガストリンおよびガストリン類似体である。

【0157】

本明細書に記載の本発明は、これに限定されないが、本明細書で以下に記載される実施形態および本文書の特許請求の範囲によってさらに定義される。

【0158】

実施形態
１．医薬組成物であって、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
２．医薬組成物であって、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ）ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
３．医薬組成物であって、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤、および
ｃ）賦形剤からなり、賦形剤が、
ｉ．ＮＡＣの塩、および
ｉｉ．１つ以上のさらなる賦形剤、であり、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
４．組成物が、少なくとも１つの滑沢剤を含む、実施形態１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
５．医薬組成物であって、
ａ）ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤、
ｃ）ＮＡＣの塩、および
ｄ）少なくとも１つの滑沢剤からなる、医薬組成物。
６．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態４および５に記載の医薬組成物。
７．組成物が、ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～１０ｍｇ、例えば２～５ｍｇ、または例えば２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
８．当該ＮＡＣの塩が、組成物の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態２～７のいずれかに記載の医薬組成物。
９．当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、実施形態１、５～８のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．ＮＡＣの塩が、ＮＡＣのナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩からなる群から選択される、実施形態１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１．ＮＡＣの塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
１２．用量単位が、最大１０００ｍｇの当該ＮＡＣの塩を含む、実施形態１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
１３．用量単位が、１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬および１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤を含む、実施形態１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
１４．ＧＬＰ－１作動薬が、ミニブタにおいて少なくとも２４時間のＴ１／２を有する、実施形態１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
１５．ＧＬＰ－１作動薬が、最大１００ｐＭ、例えば最大５０のＥＣ５０（ＨＳＡなし）を有する、実施形態１～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
１６．ＧＬＰ－１作動薬が、リラグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、およびＧＬＰ－１作動薬Ｃからなる群から選択される、実施形態１～１５のいずれかに記載の医薬組成物。
１７．ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドおよびＧＬＰ－１作動薬Ｃからなる群から選択される、実施形態１～１６のいずれかに記載の医薬組成物。
１８．ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグロフロジンからなる群から選択される、実施形態１～１７のいずれかに記載の医薬組成物。
１９．ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物水和物、クエン酸ダパグリフロジン（１：１）、およびダパグリフロジンジＬ－プロリン（１：２）からなる群から選択される、実施形態１～１８のいずれかに記載の医薬組成物。
２０．ＳＧＬＴ２阻害剤が、塩、共結晶、または水和物の形態である、実施形態１～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
２１．組成物が、少なくとも１つの造粒物を含む、実施形態１～２０のいずれかに記載の医薬組成物。
２２．少なくとも１つの造粒物が、ＮＡＣの塩を含む、実施形態１９に記載の医薬組成物。
２３．少なくとも１つの造粒物が、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤をさらに含む、実施形態１９または２０に記載の医薬組成物。
２４．少なくとも１つの造粒物が、ＧＬＰ－１作動薬および任意選択で滑沢剤をさらに含む、実施形態１９～２１のいずれかに記載の医薬組成物。
２５．少なくとも１つの造粒物が、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに任意選択で滑沢剤をさらに含む、実施形態１９～２２のいずれかに記載の医薬組成物。
２６．少なくとも１つの造粒物が、乾式造粒によって、例えばローラ圧縮によって調製される、実施形態１９～２３のいずれかに記載の医薬組成物。
２７．組成物が、粒外部分を含む、実施形態１９～２４のいずれかに記載の医薬組成物。
２８．組成物の粒外部分が、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もしくは流動化剤、および／またはＧＬＰ－１作動薬を含む、実施形態１９～２５のいずれかに記載の医薬組成物。
２９．組成物の粒外部分が、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もしくは流動化剤、ＧＬＰ－１作動薬、および／またはＳＧＬＴ２阻害剤を含む、実施形態１９～２５のいずれかに記載の医薬組成物。
３０．医薬組成物であって、
ｄ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば２５～７００、例えば５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３１．医薬組成物であって、
ｅ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）５０～４００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３２．医薬組成物であって、
ｆ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）７５～１５０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３３．医薬組成物であって、
ｇ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）７５～１２５ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３４．医薬組成物であって、
ｈ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）８０～１２０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３５．医薬組成物であって、
ｉ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２００～４００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３６．医薬組成物であって、
ｊ）１～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２５０～３５０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、医薬組成物。
３７．医薬組成物であって、
ｋ）０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２０～８００ｍｇ、例えば２５～７００、５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
３８．医薬組成物であって、
ｌ）１～２５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）５０～４００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
３９．医薬組成物であって、
ｍ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）７５～１５０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４０．医薬組成物であって、
ｎ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｄ）７５～１２５ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４１．医薬組成物であって、
ｏ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｃ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｄ）８０～１２０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４２．医薬組成物であって、
ｐ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２００～４００ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４３．医薬組成物であって、
ｑ）１～１５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）２５０～３５０ｍｇのＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成し、ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１作動薬Ｃである、医薬組成物。
４４．１～５０ｍｇ、例えば２～４０ｍｇ、または例えば３～３０ｍｇの滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態２８～４１のいずれかに記載の医薬組成物。
４５．ＮＡＣの塩１００ｍｇ当たり、１～１０ｍｇ、例えば２～５ｍｇ、または例えば２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態２８～４１のいずれかに記載の医薬組成物。
４６．組成物が、経口投与用である、実施形態１～４５のいずれかに記載の医薬組成物。
４７．組成物が、固形組成物である、実施形態１～４６のいずれかに記載の医薬組成物。
４８．組成物が、錠剤、カプセル、または小袋などの固形組成物である、実施形態１～４７に記載の医薬組成物。
４９．医薬組成物であって、
ｒ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ＧＬＰ－１作動薬の放出が、１５分以内に８５％、または３０分以内に９５％に達する、医薬組成物。
５０．医薬組成物であって、
ｓ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量が、国際公開第２０１３／１３９６９４号のＦ／Ｈタイプの参照組成物と比較して増加する、医薬組成物。
５１．医薬組成物であって、
ｔ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｂ）ＮＡＣの塩と、を含み、
ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、国際公開第２０１３／１３９６９４号のＦ／Ｈタイプの参照組成物と比較して増加する、医薬組成物。
５２．Ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、少なくとも１．２倍、例えば少なくとも１．５倍または少なくとも２倍増加する、実施形態４９に記載の医薬組成物。
５３．実施形態８、１０、１１、１９～２７、および４４～５０のうちの１つ以上の特徴によってさらに定義される、実施形態２８～４３のいずれかに記載の医薬組成物。
５４．実施形態４、６～２７、および４４～４６のうちの１つ以上の特徴によってさらに定義される、実施形態４７、４８、４９、または５０に記載の医薬組成物。
５５．医薬組成物であって、
ａ．ＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ．ＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ．ＮＡＣの塩と、を含み、
当該ＮＡＣの塩が、組成物の賦形剤の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）を構成する、医薬組成物。
５６．少なくとも１つの滑沢剤をさらに含む、実施形態５３に記載の医薬組成物。
５７．医薬組成物であって、
ａ．ＧＬＰ－１作動薬、
ｂ．ＳＧＬＴ２阻害剤、
ｃ．ＮＡＣの塩、および
ｄ．少なくとも１つの滑沢剤からなる、医薬組成物。
５８．当該ＮＡＣの塩が、組成物の６０％（ｗ／ｗ）超を構成する、実施形態１～５７のいずれかに記載の医薬組成物。
５９．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態１～５８のいずれかに記載の医薬組成物。
６０．用量単位が、
ａ．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ．１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ．５０～６００ｍｇの当該ＮＡＣの塩と、を含む、実施形態１～５９のいずれかに記載の医薬組成物。
６１．用量単位が、
ａ．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬と、
ｂ．１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤と、
ｃ．５０～６００ｍｇの当該ＮＡＣの塩と、
ｄ．０．６～５０ｍｇの滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１～６０のいずれかに記載の医薬組成物。
６２．ＧＬＰ－１作動薬が、リラグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、およびＧＬＰ－１作動薬Ｃからなる群から選択される、実施形態１～６１のいずれかに記載の医薬組成物。
６３．組成物が、経口投与用の錠剤などの固形組成物である、実施形態１～６２のいずれかに記載の医薬組成物。
６４．組成物が、実施形態１～６３のいずれかの特徴のうちの１つ以上を有する、実施形態６１に記載の医薬組成物。
６５．医薬品における使用のための、実施形態１～６４のいずれかに記載の医薬組成物。
６６．糖尿病および／または肥満の治療方法で使用するための、実施形態１～６５のいずれかに記載の医薬組成物。
６７．治療を必要とする対象における治療方法であって、実施形態１～６６のいずれかに記載の治療活性量の組成物を当該対象に投与することを含む、方法。

【0159】

方法および実施例
検出および特徴付けの一般的方法
アッセイＩ：溶解試験
溶解試験を、適切な溶解装置、例えば、ＵＳＰ溶解装置２で実施し、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣのインビトロでの放出を測定するために、欧州薬局方（Ｐｈ Ｅｕｒ ２．９．３）に従った標準溶解試験を実施し得る。

【0160】

本明細書に記載のデータは、５０ｒｐｍのパドル回転速度を使用して、米国薬局方３５に従って装置２を使用して得られる。ｐＨ６．８で試験するために、０．０５Ｍのリン酸緩衝液の５００ｍＬの溶解媒体を、３７±０．５℃の温度で使用する。溶解媒体は、０．１％ Ｂｒｉｊ３５の含有量を有する。試料採取を適切な間隔で行った。ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの三重検出のためのＲＰ－ＵＨＰＬＣ方法を使用して、試料含有量を決定する。試料含有量を、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの参照のピーク面積のそれぞれに対する、クロマトグラム中のＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの放出量を、錠剤中の実際の含有量、すなわち、１００／／３００ｍｇ／錠剤のＳＮＡＣおよび３／１２／１ｍｇ／錠剤のＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）のパーセンテージとして計算する。錠剤中の実際の含有量を、アッセイＩＩを使用して決定する。ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の累積放出量を、３錠の平均として報告し、本明細書に提示されるデータを、最も高い値に正規化する。

【0161】

アッセイＩＩ：ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの量の分析
ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣを錠剤から抽出する。錠剤を、２０％のアセトニトリルで、ｐＨ７．４の０．０５Ｍのリン酸緩衝液の関連する量中に溶解する。２時間の抽出時間を使用し、分析前に試料を遠心分離する。関連するＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの標準を、試料と同じ希釈剤を使用することによって調製する。ＵＶ検出器または蛍光検出器を有するＵＨＰＬＣを、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣ含有量を決定するために使用する。試料含有量を、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの参照のピーク面積のそれぞれに対する、クロマトグラム中のＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。含有量を、３錠の平均として報告する。

【0162】

アッセイＩＩＩ：ビーグル犬における薬物動態研究
ビーグル犬における薬物動態（ＰＫ）研究を行って、異なる剤形の経口投与後のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の曝露量を決定する。

【0163】

薬物動態研究のために、研究開始時に２～７、例えば１～５歳で、体重約１０～１５、例えば１０～１２ｋｇの雄ビーグル犬を使用する。イヌを囲いに群収容し（１２時間明：１２時間暗）、Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｉｎ Ｍｅｄｉｕｍ Ａｄｕｌｔ ｄｏｇ（Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃｈｉｎａ Ｂｒａｎｃｈ、またはＢｒｏｇａａｒｄｅｎ Ａ／Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を個別かつ制限的に１日１回給餌する。運動および群の社交を、可能なときはいつでも毎日許可する。イヌを、連続投与間の好適なウォッシュアウト期間を伴う反復薬物動態研究のために使用する。最初の薬物動態研究の開始前に、適切な順応期間を与える。動物の取り扱い、投薬、および採血はすべて、訓練を受けた熟練したスタッフによって実施される。研究前、イヌは一晩、および投薬後０～４時間絶食する。また、イヌは投薬１時間前から投薬４時間後まで水に制限されるが、それ以外、全期間を通して水に自由にアクセスできる。

【0164】

本明細書に記載の経口研究に使用されるＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の錠剤は、経口投与される即放性ＳＮＡＣ系錠剤である。

【0165】

ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤を含有する錠剤を、以下の様式で投与する：錠剤投与の１０分前、組成物Ａ１、Ｂ、および４などについて、約３ｎｍｏｌ／ｋｇの配列番号３）をイヌに皮下投与してもよい。ＧＬＰ－１およびＳＧＬＴ２阻害剤の錠剤をイヌの口の奥に置いて、噛むのを防ぐ。次いで、口を閉じ、１０ｍＬまたは５０ｍＬの水道水を注射器または強制投与によって与えて、錠剤の嚥下を促進する。

【0166】

血液試料採取
ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の完全な血漿濃度－時間吸収プロファイルを十分に網羅するために、投与後２４０時間まで、例えば１０時間までの所定の時点で血液を採取する。

【0167】

各採血時点について、約０．８ｍＬの全血を１．５ｍＬのＥＤＴＡコーティングチューブに採取し、チューブを静かに回転させてＥＤＴＡと混合させる。血液試料（例えば、０．８ｍＬ）をＥＤＴＡ緩衝液（８ｍＭ）中に採取し、次いで、４℃および２０００Ｇで１０分間遠心分離する。血漿をドライアイス上のＭｉｃｒｏｎｉｃチューブにピペットで移し、分析まで－２０℃に維持する。

【0168】

血液試料を必要に応じて、例えば、前脚の橈側皮静脈のベンフロンから最初の２時間、次いで、残りの時点については頸静脈から注射器で採取する（最初の数滴をベンフロンから排出させて、試料中のベンフロンからのヘパリン生理食塩水を防ぐ）。

【0169】

錠剤調製のための一般的方法
方法１：乾式造粒
乾式造粒を、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲまたはＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ上でのローラ圧縮によって行う。ローラ速度を１～７．１ｒｐｍ、ローラ圧縮力を６～１０ｋＮ／ｃｍ、ギャップを１～２．７ｍｍに設定する。乾式造粒に続いて、０．６３もしくは０．８ｍｍのワイヤメッシュスクリーンまたは０．８ｍｍのコニデュールスクリーンを使用して、成形物を顆粒に粉砕する。

【0170】

乾式造粒の前に、ＳＮＡＣ、ＭＣＣの一部、およびステアリン酸マグネシウムの一部をブレンドし、１つの造粒物（組成物Ａ１、ＡおよびＢ）を構成する。さらに、乾式造粒の前に、ＧＬＰ－１作動薬およびポビドン、ならびにＭＣＣの一部をブレンドし、別の造粒物（組成物Ａ１、Ａ、および任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤、組成物Ｂ）を構成する。さらに、乾式造粒の前に、ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウム（組成物２）、ならびに任意選択でＧＬＰ－１作動薬（組成物１および３）、ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤（組成物４～７）をブレンドし、造粒物を構成する。ＴｕｒｂｕｌａミキサまたはＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｖシェルブレンダなどの好適なブレンダを使用する。

【0171】

方法２：錠剤調製
錠剤を、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉまたは単一パンチが取り付けられたＦｅｔｔｅ １０２ｉをシミュレートしたＫｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ Ｏｎｅ上で製造し、７ｍｍの円形または７．２×１２ｍｍもしくは７．５×１２．５ｍｍの楕円形のスコアのない錠剤をもたらす。パンチサイズを、錠剤総重量に応じて選択する。プレス速度を２０ｒｐｍに設定する。充填体積を、１１８．３ｍｇ～４０９．８ｍｇの目標重量を有する錠剤を得るために調整する。錠剤サイズに対応して、約５７～１５６Ｎ、例えば５７～１０８Ｎの粉砕強度を有する錠剤を得るために、約７～１１ｋＮ、例えば７～９．２ｋＮの圧縮力を印加する。

【実施例】

【0172】

［実施例１－組成物の調製］
異なる量のＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＳＮＡＣ、およびさらなる賦形剤を有する錠剤を調製した。調製した組成物の含有量が表１に提供される。ＧＬＰ－１作動薬は、セマグルチドであった。セマグルチドは、国際公開第２００６／０９７５３７号、実施例４に記載される方法に従って調製され得る。ＳＮＡＣを、国際公開第２００８／０２８８５９号に記載される方法に従って調製した。ＳＧＬＴ２阻害剤Ａは、ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物水和物であり、ＳＧＬＴ２阻害剤Ｂは、クエン酸ダパグリフロジン（１：１）であり、ＳＧＬＴ２阻害剤Ｃは、ダパグリフロジンジＬ－プロリン（１：２）であった。

【0173】

組成物ＡおよびＡ１を、国際公開第２０１３／１３９６９４号に記載されるように概して調製し、ＳＧＬＴ２阻害剤を、ブレンド工程中に粒外に添加した。造粒物２を、ＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲを使用して調製したことを除いて、組成物Ｂを、国際公開第２０１３／１３９６９４号に記載されるように概して調製した。組成物１～７を、ローラ圧縮および錠剤調製前のプロセスの以下に示されるようなわずかな変化を伴い、上記の方法１および２に記載されるように概して調製した。

【表1】

【0174】

組成物１～７を、以下の手順によって調製した。ＳＧＬＴ２阻害剤を、２５０μｍまたはより細かいふるいに通した。ＳＮＡＣならびにステアリン酸マグネシウム（組成物２）および／またはＧＬＰ－１作動薬（組成物１および３）の正しい量を計量した。幾何学的混合原理に従って、ＳＧＬＴ２阻害剤（組成物１および３）ならびにＧＬＰ－１作動薬（組成物２）を、ＳＮＡＣならびにステアリン酸マグネシウム（組成物２）およびＧＬＰ－１作動薬（組成物１および３）造粒物と手動で混合した。幾何学的希釈の３サイクルを適用した。得られたブレンドを、２５ｒｐｍで７分間など、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で混合した。組成物４～７を、正しい量のＳＧＬＴ２阻害剤、ＧＬＰ－１作動薬、およびＳＮＡＣを計量することによって調製した。続いて、幾何学的混合原理に従って手動で混合する。得られたブレンドを、２５ｒｐｍで７分間など、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で混合した。ステアリン酸マグネシウムをブレンド中に混合し、ブレンドを、２５ｒｐｍでさらに２分間、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で混合した。得られたブレンドの乾式造粒を方法１に従って行い、その後、錠剤を方法２に従ってこの造粒物から調製した。

【0175】

［実施例２－溶解試験］
本研究の目的は、実施例１に記載の一連の錠剤組成物の溶解を評価することであった。

【0176】

アッセイＩに従って溶解を測定した。表２および表３は、上記の実施例１に従って調製された錠剤の結果を示し、ここで、放出は、実験開始時の錠剤中のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の総量に対して、１５、３０、および６０分後の溶液中のＧＬＰ－１作動薬およびＳＬＧＴ２阻害剤の累積量をそれぞれ説明する、「溶液中のＧＬＰ－１作動薬（％）」および「溶液中のＳＧＬＴ２阻害剤（％）」として提示される。錠剤中のＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの総量を、アッセイＩＩに従って任意選択で決定した。

【表2】

【表3】

【0177】

得られた結果は、試験した組成物が、参照組成物ＡおよびＢについて観察されたものと比較して、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤（１－７）の両方のより迅速な放出を示すことを示す。ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の有意により迅速な放出が、早期の時点、すなわち、１５および３０分で観察される。放出の差は、６０分後にはあまり有意ではない。錠剤中のＳＮＡＣの量は、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の放出に影響を与えなかった。すなわち、１００ｍｇのＳＮＡＣを含む錠剤は、１５分後以降に測定した場合、３００ｍｇのＳＮＡＣを含む錠剤と同じくらい迅速に溶解する。

【0178】

本明細書のアッセイＩに従って、組成物１～７ならびに参照ＡおよびＢについて、５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分後に得られたさらなるデータが、図１および２に示され、参照製剤と比較した試験組成物についての、７０分でのインフィニティスピン前のすべての時点におけるＧＬＰ－１作動薬（図１）およびＳＧＬＴ２阻害剤（図２）の放出の増加、ならびにＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤のより早期の放出を実証する。

【0179】

［実施例３－経口曝露量］
実施例１に記載の組成物の経口曝露量は、イヌへの投与のために１０ｍＬの水を使用して、ビーグル犬において評価されてもよい。各製剤に対して実施される試験の数をｎによって示す。ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の血漿濃度を、ＥＬＩＳＡまたはＬＯＣＩもしくはＬＣＭＳなどの類似の抗体ベースのアッセイを使用して分析する。個々の血漿濃度－時間プロファイルを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ．５．０またはＰｈｏｅｎｉｘ ｖ．６．２もしくは６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｉｎｃ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）、あるいはＰＫ分析のための他の関連ソフトウェアにおいて、非区画モデルによって分析する。ｔ＝３０分で測定した化合物曝露量を、用量／ｋｇ体重によって決定および正規化する。最初の３０分間の血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ、［時間×濃度］）を、経口投与後に（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔプログラムによって）計算し、（（用量／ｋｇ体重）＊１００）によって正規化して、用量補正された曝露量を得る。得られた平均値が表４に提供される。

【表4】

【0180】

組成物Ａ１およびＡと比較して、本発明に従った組成物について、加速および増加した曝露量が観察された。

【0181】

本発明のある特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、ここで、多くの修正、置換、変更、および均等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるこうしたすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。

【国際調査報告】