特表 2022-545312 関節リウマチの診断及び処置の方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-27

(54)【発明の名称】関節リウマチの診断及び処置の方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20221020BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20221020BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20221020BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221020BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20221020BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20221020BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20221020BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U

A61K31/519

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P37/02

G01N33/53 X

G01N33/53 D

G01N33/53 P

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021562992

(86)(22)【出願日】2020-04-24

(85)【翻訳文提出日】2021-12-13

(86)【国際出願番号】 US2020029930

(87)【国際公開番号】W WO2020219960

(87)【国際公開日】2020-10-29

(31)【優先権主張番号】62/837,793

(32)【優先日】2019-04-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】20305193.3

(32)【優先日】2020-02-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515337475

【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー

(71)【出願人】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】モーシェ・イー・ジルバーシュタイン

(72)【発明者】

【氏名】アニータ・ボイアパティ

(72)【発明者】

【氏名】ジェローム・ムシヒド

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB15

4C086ZC51

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

4H045GA26

(57)【要約】

本開示は、特定のバイオマーカーの血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置するための抗ＩＬ６受容体抗体の使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

２７．９ｍｇ／Ｌより高いＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項2】

ＣＲＰの血清濃度は対象において６５．１ｍｇ／Ｌ未満である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア又は朝のこわばりＶＡＳにおいて改善を達成する、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

６．９ｍｇ／Ｌより高くかつ１３．１ｍｇ／Ｌより低いＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項7】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ － ＲＥドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

１０５．２ｎｇ／ｍＬより高くかつ２５６．０ｎｇ／ｍＬより低い血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項9】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０を達成する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ － ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおける改善を達成する、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

１１．８３ｎｇ／ｍＬより高くかつ３０．０８ｎｇ／ｍＬより低い血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項13】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、ＨＡＱ－ＤＩにおける改善を達成する、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

７７．０ｎｇ／ｍＬより高いマトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項15】

ＭＭＰ－３の血清濃度は、対象において１５４．３ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ － ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する、請求項１４に記載の方法。

【請求項19】

３５．５ｎｇ／ｍＬより高くかつ５４．１ｎｇ／ｍＬより低いマトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項20】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、痛みＶＡＳにおいて改善を達成する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

１８０．８ｐｇ／ｍＬより高いケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３（ＣＸＣＬ１３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項22】

ＣＸＣＬ３の血清濃度は、対象において３２３．９ｐｇ／ｍＬ未満である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、ＨＡＱ－ＤＩ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア又はＳＦ－３６ － ＰＦドメインにおける改善を達成する、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

９８．２ｐｇ／ｍＬより高くかつ１３０．６ｐｇ／ｍｌより低いケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３（ＣＸＣＬ１３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項26】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、ＨＡＱ－ＤＩにおける改善を達成する、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

７２．０ｐｇ／ｍＬ未満のケモカインＣＸＣＬ１３の血清濃度及び２１２．１ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性細胞内接着分子－１（ｓＩＣＡＭ－１）の血清濃度、を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項28】

ＣＸＣＬ３の血清濃度は、対象において５２．４ｐｇ／ｍＬより高い、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

ｓＩＣＡＭ１の血清濃度は、対象において１７９．７ｎｇ／ｍＬより高い、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する、請求項２７に記載の方法。

【請求項31】

１８０．８ｐｇ／ｍＬより高いケモカインＣＸＣＬ１３の血清濃度及び３１３．７ｎｇ／ｍＬより高いｓＩＣＡＭ－１の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。

【請求項32】

ＣＸＣＬ３の血清濃度は、対象において３２３．９ｐｇ／ｍＬ未満である、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

ｓＩＣＡＭ－１の血清濃度は、対象において３８０．０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項３１に記載の方法。

【請求項34】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する、請求項３１に記載の方法。

【請求項35】

対象は中程度から重度の関節リウマチを有する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

抗体は、充填済みシリンジ又は自動注射器を用いて投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

抗体は、約２１ｍＭヒスチジン、約４５ｍＭアルギニン、約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、及び約５％（質量／体積）ショ糖を含有する約ｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

液剤は抗体を少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

液剤は抗体約１３１．６ｍｇ／ｍＬを含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項40】

液剤は抗体約１７５ｍｇ／ｍＬを含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項41】

抗体はサリルマブである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

対象は１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不耐容である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

対象に有効量のメトトレキサートを投与することをさらに含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

メトトレキサートは週に６～２５ｍｇの間で投与される、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

対象は、中程度から重度の関節リウマチを有し、かつ１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を有していたことがある、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

抗体は、２週間ごとに１回１５０ｍｇで対象に皮下投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

抗体は、２週間ごとに１回２００ｍｇで対象に皮下投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対する増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおけるＣＲＰ濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが２７．９ｍｇ／Ｌより高いＣＲＰの濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対する増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。

【請求項51】

対象からの血清サンプルは、対象において６５．１ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰ濃度を有する、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する増加した傾向を有する、請求項５０に記載の方法。

【請求項53】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する増加した傾向を有する、請求項５０に記載の方法。

【請求項54】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ － ＲＥドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する、請求項５０に記載の方法。

【請求項55】

関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおけるＣＲＰの濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが６．９ｍｇ／Ｌより高くかつ１３．１ｍｇ／Ｌより低いＣＲＰ濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。

【請求項56】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ － ＲＥドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおけるＳＡＡの濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが１０５．２ｎｇ／ｍＬより高くかつ２５６．０ｎｇ／ｍＬより低いＳＡＡの濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。

【請求項58】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０を達成する増加した傾向を有する、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する増加した傾向を有する、請求項５７に記載の方法。

【請求項60】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ － ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する、請求項５７に記載の方法。

【請求項61】

関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてＳＡＡ濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが１１．８３ｎｇ／ｍＬより高くかつ３０．０８ｎｇ／ｍＬより低いＳＡＡの濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。

【請求項62】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＨＡＱ－ＤＩにおける改善を達成する増加した傾向を有する、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてＭＭＰ－３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが７７．０ｎｇ／ｍＬより高いＭＭＰ－３濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。

【請求項64】

対象からの血清サンプルは、対象において１５４．３ｎｇ／ｍＬより低いＭＭＰ－３濃度を有する、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する増加した傾向を有する、請求項６３に記載の方法。

【請求項66】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する増加した傾向を有する、請求項６３に記載の方法。

【請求項67】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ － ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する、請求項６３に記載の方法。

【請求項68】

関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてＭＭＰ－３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが３５．５ｎｇ／ｍＬより高くかつ５４．１ｎｇ／ｍＬより低いＭＭＰ－３濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。

【請求項69】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、痛みＶＡＳにおける改善を達成する増加した傾向を有する、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてＣＸＣＬ１３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが９８．２ｐｇ／ｍＬより高いＣＸＣＬ１３濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。

【請求項71】

対象からの血清サンプルは、対象において３２３．９ｐｇ／ｍＬ未満であるＣＸＣＬ３濃度を有する、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する増加した傾向を有する、請求項７０に記載の方法。

【請求項73】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、ＨＡＱ－ＤＩ、ＳＦ－３６ － ＰＣＳスコア又はＳＦ－３６ － ＰＦドメインにおける改善を達成する増加した傾向を有する、請求項７０に記載の方法。

【請求項74】

関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてＣＸＣＬ１３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが７２．０ｐｇ／ｍＬ未満のＣＸＣＬ１３濃度及び２１２．１ｎｇ／ｍＬ未満のｓＩＣＡＭ－１濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。

【請求項75】

対象からの血清サンプルは、対象において５２．４ｐｇ／ｍＬより高いＣＸＣＬ３濃度を有する、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

対象からの血清サンプルは、対象において１７９．７ｎｇ／ｍＬより高いｓＩＣＡＭ１濃度を有する、請求項７４に記載の方法。

【請求項77】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する増加した傾向を有する、請求項７４に記載の方法。

【請求項78】

関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてＣＸＣＬ１３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが１８０．８ｐｇ／ｍＬより高いＣＸＣＬ１３濃度及び３１３．７ｎｇ／ｍＬより高いｓＩＣＡＭ－１濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。

【請求項79】

対象からの血清サンプルは、対象において３２３．９ｐｇ／ｍＬ未満のＣＸＣＬ３濃度を有する、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

対象からの血清サンプルは、対象において３８０．０ｎｇ／ｍＬ未満であるｓＩＣＡＭ－１濃度を有する、請求項７８に記載の方法。

【請求項81】

対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する増加した傾向を有する、請求項７８に記載の方法。

【請求項82】

対象は中程度から重度の関節リウマチを有する、請求項５０～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

抗体はサリルマブである、請求項５０～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

対象は、１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不耐容である、請求項５０～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

対象は中程度から重度の関節リウマチを有し、かつ１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を有していたことがある、請求項５０～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである、請求項８６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
この出願は、米国仮出願第６２／８３７，７９３号（２０１９年４月２４日出願）；及び欧州出願第２０３０５１９３．３号（２０２０年２月２７日）の利益を主張する；これらはそれぞれその全体として参照により本明細書に加入される。

【0002】

分野
本開示は、特定のバイオマーカーの血清濃度を有する対象において、抗ＩＬ６受容体抗体を対象に投与することにより、関節リウマチを処置する分野に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者は、慢性炎症の結果として滑膜関節において骨及び軟骨の損傷を生じ、これはインターロイキン－６（ＩＬ－６）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）のような炎症促進性サイトカインにより媒介される。ＲＡにおいて、上昇した循環サイトカイン濃度は、骨吸収性因子（例えば、核因子－κＢリガンドの受容体活性化因子［ＲＡＮＫＬ］）及び関節破壊性タンパク質（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ）を介した破骨細胞の刺激をもたらすシグナル伝達カスケードの活性化により骨及び軟骨の破壊を誘発する。根底にある関節損傷は、身体機能の長期障害をもたらす。

【0004】

ＩＬ－６は、炎症、代謝、神経、及び再生プロセスにおいて役割を果たす多面的サイトカインである。ＩＬ－６は、２つの異なる機序 - 古典的（シス）及びトランスシグナル伝達 - により機能し、これは全身徴候及び一般的にＲＡに伴う併存症にまでその作用範囲及び寄与を拡大させ、これらとしては、急性期応答、骨粗鬆症、疲労、抑うつ、貧血及び心血管（ＣＶ）疾患が挙げられる。ＲＡ患者は、健常個体と比較して、心筋梗塞及び発作を含むＣＶ事象の増加した危険性を有する。炎症促進性サイトカインは、内皮障害及び構造的血管異常を促進し、そして脂質レベルの変化、インスリン抵抗性、及び酸化ストレスを含む他のＣＶ危険因子を誘導することが理解される。さらに、炎症及び血栓症の両方に関与するＣＶリスクのバイオマーカーであるリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ［ａ］）の有意に上昇したレベルが、健常者コントロールと比較してＲＡ患者において観察された。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

サリルマブは、膜結合及び可溶性ＩＬ－６受容体－αに結合してＩＬ－６シグナル伝達を阻害するヒトモノクローナル抗体である。これは、単剤療法として及び従来の合成疾患修飾抗リウマチ薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）と組み合わせて、中程度から重度の活動性ＲＡを有する成人の処置について承認されている。ＲＡを処置する場合に、これらの薬物がより迅速に投与されるように、サリルマブを用いてより良好な有効性を示す患者集団を明確にする必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

要旨
本開示は、とりわけ、抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、例えば、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体（例えば、サリルマブ）を用いた処置に対して応答する傾向を有する対象を同定するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えば、アダリムマブ）よりもＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）に応答するより高い傾向を有する対象を特定する。本開示はさらに、ＩＬ－６Ｒ抗体の投与に応答する傾向を有するとして対象を特定する特定のバイオマーカーのレベルを有する対象において、ＲＡを処置する方法を提供する。

【0007】

一態様において、２７．９ｍｇ／Ｌより高いＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法が本明細書において提供され、該方法は、対象を選択すること、及び該対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0008】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0009】

いくつかの実施形態において、対象は３７．６ｍｇ／Ｌに等しいか又は３７．６ｍｇ／Ｌより高いＣＲＰの血清濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は６５．１ｍｇ／Ｌに等しいか又は６５．１ｍｇ／Ｌより高いＣＲＰの血清濃度を有する。

【0010】

いくつかの実施形態において、２７．９ｍｇ／Ｌより高いＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0011】

いくつかの実施形態において、ＣＲＰの血清濃度は、対象において６５．１ｍｇ／Ｌ未満である。いくつかの実施形態において、対象は２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する。

【0012】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア又は朝のこわばりＶＡＳにおいて改善を達成する。

【0013】

本開示はさらに、６．９ｍｇ／Ｌより高くかつ１３．１ｍｇ／Ｌより低いＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び抗ＩＬ－６Ｒ抗体を対象に投与することを含む。

【0014】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0015】

いくつかの実施形態において、６．９ｍｇ／Ｌより高くかつ１３．１ｍｇ／Ｌより低いＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0016】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ - ＲＥドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する。

【0017】

本開示はさらに、１０５．２ｎｇ／ｍＬより高い血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0018】

いくつかの実施形態において、対象は、２５６．０ｎｇ／ｍＬ未満のＳＡＡの血清濃度を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0019】

いくつかの実施形態において、対象は、１７４．９ｎｇ／ｍＬに等しいか又は１７４．９ｎｇ／ｍＬより高いＳＡＡの血清濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２５６．０ｎｇ／ｍＬに等しいか又は２５６．０ｎｇ／ｍＬより高いＳＡＡの血清濃度を有する。

【0020】

いくつかの実施形態において、１０５．２ｎｇ／ｍＬより高い血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。いくつかの実施形態において、対象は、２５６．０ｎｇ／ｍＬ未満のＳＡＡの血清濃度を有する。

【0021】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０を達成する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ - ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する。

【0022】

本開示はさらに、１１．８３ｎｇ／ｍＬより高くかつ３０．０８ｎｇ／ｍＬより低いＳＡＡの血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0023】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0024】

いくつかの実施形態において、１１．８３ｎｇ／ｍＬより高くかつ３０．０８ｎｇ／ｍＬより低い血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0025】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＨＡＱ－ＤＩにおける改善を達成する。

【0026】

本開示はさらに、７７．０ｎｇ／ｍＬより高いマトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0027】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0028】

いくつかの実施形態において、対象は、９９．９ｎｇ／ｍＬに等しいか又は９９．９ｎｇ／ｍＬより高いＭＭＰ－３の血清濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は、１５４．３ｎｇ／ｍＬに等しいか又は１５４．３ｎｇ／ｍＬより高いＭＭＰ－３の血清濃度を有する。

【0029】

いくつかの実施形態において、７７．０ｎｇ／ｍＬより高いマトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0030】

いくつかの実施形態において、ＭＭＰ－３の血清濃度は、対象において１５４．３ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態において、対象は２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ - ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおける改善を達成する。

【0031】

本開示はさらに、３５．５ｎｇ／ｍＬより高くかつ５４．１ｎｇ／ｍＬより低いＭＭＰ－３の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0032】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0033】

いくつかの実施形態において、３５．５ｎｇ／ｍＬより高くかつ５４．１ｎｇ／ｍＬより低いマトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0034】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に痛みＶＡＳにおける改善を達成する。

【0035】

本開示はさらに、１８０．８ｐｇ／ｍＬより高いケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３（ＣＸＣＬ１３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0036】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0037】

いくつかの実施形態において、対象は、２３６．８ｐｇ／ｍＬに等しいか又は２３６．８ｐｇ／ｍＬより高いＣＸＣＬ１３の血清濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は、３２３．９ｐｇ／ｍＬに等しいか又は３２３．９ｐｇ／ｍＬより高いＣＸＣＬ１３の血清濃度を有する。

【0038】

いくつかの実施形態において、１８０．８ｐｇ／ｍＬより高いケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３（ＣＸＣＬ１３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0039】

いくつかの実施形態において、ＣＸＣＬ３の血清濃度は、対象において３２３．９ｐｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態において、対象は２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、ＨＡＱ－ＤＩ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア又はＳＦ－３６ - ＰＦドメインにおける改善を達成する。

【0040】

本開示はさらに、９８．２ｐｇ／ｍＬより高くかつ１３０．６ｐｇ／ｍｌより低いＣＸＣＬ１３の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0041】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0042】

いくつかの実施形態において、９８．２ｐｇ／ｍＬより高くかつ１３０．６ｐｇ／ｍｌより低いケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３（ＣＸＣＬ１３）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0043】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＨＡＱ－ＤＩにおける改善を達成する。

【0044】

本開示はさらに、４３．９ｎｇ／ｍＬより高いヘプシジンの血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0045】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0046】

いくつかの実施形態において、対象は、６２．４ｎｇ／ｍＬに等しいか又は６２．４ｎｇ／ｍＬより高いヘプシジンの血清濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は、７７ｎｇ／ｍＬに等しいか又は７７ｎｇ／ｍＬより高いヘプシジンの血清濃度を有する。

【0047】

いくつかの実施形態において、６２．４ｎｇ／ｍＬより高いヘプシジンの血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0048】

いくつかの実施形態において、対象におけるヘプシジンの血清濃度は７７ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態において、対象は２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する。

【0049】

本開示はさらに、１７ｎｇ／ｍＬより高くかつ２８．９ｎｇ／ｍｌより低いヘプシジンの血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び該対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0050】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0051】

いくつかの実施形態において、１７ｎｇ／ｍＬより高くかつ２８．９ｎｇ／ｍｌより低いヘプシジンの血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0052】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＨＡＱ－ＤＩにおける改善を達成する。

【0053】

本開示はさらに、７２．０ｐｇ／ｍＬ未満のＣＸＣＬ１３の血清濃度及び２１２．１ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性細胞内接着分子－１（ｓＩＣＡＭ－１）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0054】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0055】

いくつかの実施形態において、７２．０ｐｇ／ｍＬ未満のケモカインＣＸＣＬ１３の血清濃度及び２１２．１ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性細胞内接着分子－１（ｓＩＣＡＭ－１）の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0056】

いくつかの実施形態において、ＣＸＣＬ３の血清濃度は対象において５２．４ｐｇ／ｍＬより高い。いくつかの実施形態において、ｓＩＣＡＭ１の血清濃度は対象において１７９．７ｎｇ／ｍＬより高い。いくつかの実施形態において、対象は２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する。

【0057】

本開示はさらに、１８０．８ｐｇ／ｍＬより高いＣＸＣＬ１３の血清濃度及び３１３．７ｎｇ／ｍＬより高いｓＩＣＡＭ－１の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、対象を選択すること、及び対象に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。

【0058】

いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、抗体は皮下投与される。

【0059】

いくつかの実施形態において、１８０．８ｐｇ／ｍＬより高いケモカインＣＸＣＬ１３の血清濃度及び３１３．７ｎｇ／ｍＬより高いｓＩＣＡＭ－１の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法は、対象を選択すること、及び抗体約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを２週間ごとに１回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される。

【0060】

いくつかの実施形態において、ＣＸＣＬ３の血清濃度は、対象において３２３．９ｐｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態において、ｓＩＣＡＭ－１の血清濃度は、対象において３８０．０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する。上で提供された方法のいずれかのいくつかの実施形態において、対象は中程度から重度の関節リウマチを有する。いくつかの実施形態において、抗体は充填済みシリンジ又は自動注射器を用いて投与される。

【0061】

いくつかの実施形態において、抗体は、約２１ｍＭヒスチジン、約４５ｍＭアルギニン、約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、及び約５％（質量／体積）ショ糖を含有する約ｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される。いくつかの実施形態において、液剤は抗体を少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ含む。いくつかの実施形態において、液剤は抗体約１３１．６ｍｇ／ｍＬを含む。いくつかの実施形態において、液剤は抗体約１７５ｍｇ／ｍＬを含む。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、対象は１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不耐容である。いくつかの実施形態において、ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである。いくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量のメトトレキサートを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、メトトレキサートは、週にメトトレキサート６～２５ｍｇの間で投与される。いくつかの実施形態において、対象は、中程度から重度の関節リウマチを有し、そして１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を有していたことがある。いくつかの実施形態において、ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである。いくつかの実施形態において、抗体は、２週間ごとに１回１５０ｍｇで対象に皮下投与される。いくつかの実施形態において、抗体は２週間ごとに１回２００ｍｇで対象に皮下投与される。

【0062】

本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてＣＲＰの濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが２７．９ｍｇ／Ｌ、３７．６ｍｇ／Ｌ、又は６５．１ｍｇ／Ｌより高いＣＲＰ濃度を有する場合、対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えばアダリムマブ）と比較して、抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えばサリルマブ）を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0063】

いくつかの実施形態において、対象からの血清サンプルは、対象において６５．１ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰの濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する増加した傾向を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する増加した傾向を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ - ＲＥドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおける改善を達成する増加した傾向を有する。

【0064】

本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてＣＲＰ濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが６．９ｍｇ／Ｌより高くかつ１３．１ｍｇ／Ｌより低いＣＲＰ濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えばアダリムマブ）と比較して、抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0065】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ - ＲＥドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する。

【0066】

本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてＳＡＡの濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが１０５．２ｎｇ／ｍＬ、１７４．９ｎｇ／ｍＬ、又は２５６ｎｇ／ｍＬより高くかつ２５６．０ｎｇ／ｍＬより低いＳＡＡの濃度を有する場合、対象は、抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えば、アダリムマブ）と比較して、抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0067】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０を達成する増加した傾向を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する増加した傾向を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ - ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する。

【0068】

本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてＳＡＡの濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが１１．８３ｎｇ／ｍＬより高くかつ３０．０８ｎｇ／ｍＬより低い濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えば、アダリムマブ）と比較して、抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0069】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＨＡＱ－ＤＩにおいて改善を達成する増加した傾向を有する。

【0070】

本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてＭＭＰ－３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが７７．０ｎｇ／ｍＬ、９９．９ｎｇ／ｍＬ、又は１５４．３ｎｇ／ｍＬより高いＭＭＰ－３の濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えば、アダリムマブ）と比較して、抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0071】

いくつかの実施形態において、対象からの血清サンプルは、対象において１５４．３ｎｇ／ｍＬ未満であるＭＭＰ－３濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する増加した傾向を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコアを達成する増加した傾向を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ - ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する。

【0072】

本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてＭＭＰ－３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが３５．５ｎｇ／ｍＬより高くかつ５４．１ｎｇ／ｍＬより低いＭＭＰ－３の濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えば、アダリムマブ）と比較して抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0073】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に痛みＶＡＳにおいて改善を達成する増加した傾向を有する。

【0074】

本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてＣＸＣＬ１３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが、９８．２ｐｇ／ｍＬ、１１６．４ｐｇ／ｍＬ、１３０．６ｐｇ／ｍＬ、１８０．８ｐｇ／ｍＬ、２３６．８ｐｇ／ｍＬ、又は３２３．９ｐｇ／ｍＬより高いＣＸＣＬ１３の濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えば、アダリムマブ）と比較して抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0075】

いくつかの実施形態において、対象からの血清サンプルは、対象において３２３．９ｐｇ／ｍＬ未満であるＣＸＣＬ３濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する増加した傾向を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、ＨＡＱ－ＤＩ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア又はＳＦ－３６ - ＰＦドメインにおける改善を達成する増加した傾向を有する。

【0076】

本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてヘプシジンの濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが１７ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２８．９ｎｇ／ｍＬ、４３．９ｎｇ／ｍＬ、６２．４ｎｇ／ｍＬ、又は７７ｎｇ／ｍＬより高いヘプシジンの濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えば、アダリムマブ）と比較して、抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0077】

いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０を達成する増加した傾向を有する。本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてＣＸＣＬ１３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが７２．０ｐｇ／ｍＬ未満のＣＸＣＬ１３濃度及び２１２．１ｎｇ／ｍＬ未満のｓＩＣＡＭ－１濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えば、アダリムマブ）と比較して抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0078】

いくつかの実施形態において、対象からの血清サンプルは、対象において５２．４ｐｇ／ｍＬより高いＣＸＣＬ３濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象からの血清サンプルは、対象において１７９．７ｎｇ／ｍＬより高いｓＩＣＡＭ１濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する増加した傾向を有する。

【0079】

本開示はさらに、関節リウマチを有する対象が抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法を提供し、該方法は、対象からの血清サンプルにおいてＣＸＣＬ１３の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが１８０．８ｐｇ／ｍＬより高いＣＸＣＬ１３濃度及び３１３．７ｎｇ／ｍＬより高いｓＩＣＡＭ－１濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたＲＡの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＦ－α阻害剤（例えば、アダリムマブ）と比較して抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、サリルマブ）を有する関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有する。

【0080】

いくつかの実施形態において、対象からの血清サンプルは、対象において３２３．９ｐｇ／ｍＬ未満であるＣＸＣＬ３濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象からの血清サンプルは、対象において３８０．０ｎｇ／ｍＬ未満であるｓＩＣＡＭ－１濃度を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する増加した傾向を有する。関節リウマチを有する対象が上記の有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定するいくつかの実施形態において、対象は、中程度から重度の関節リウマチを有する。いくつかの実施形態において、抗体はサリルマブである。いくつかの実施形態において、対象は１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに不耐容である。いくつかの実施形態において、ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである。いくつかの実施形態において、対象は、中程度から重度の関節リウマチを有し、かつ１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を有していたことがある。いくつかの実施形態において、ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである。

【0081】

いくつかの実施形態において、血清サンプルは対象の末梢血からのものである。

【0082】

いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも５、６、７、８、９、又は１０個の圧痛関節を有する。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１０、１５、２０、２５、又は３０個の圧痛関節を有する。いくつかの実施形態において、対象は５～１０、１０～１５、１５～２０、又は１０～２０個の圧痛関節を有する。いくつかの実施形態において、対象は少なくとも５、６、７、８、９、又は１０個の関節腫脹を有する。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１０、１５、２０、２５、又は３０個の関節腫脹を有する。いくつかの実施形態において、対象は、５～１０、１０～１５、１５～２０、又は１０～２０個の関節腫脹を有する。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の関節において骨びらんを有する。いくつかの実施形態において、対象は、１～５、５～１０、１～１０、１０～１５、又は１～１５個の関節において骨びらんを有する。いくつかの実施形態において、対象は５、６、７、８、９、又は１０の２８個の関節を使用する疾患活動性スコア（Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ）（ＤＡＳ２８）を有する。いくつかの実施形態において、対象は少なくとも５のＤＡＳ２８スコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は少なくとも６のＤＡＳ２８スコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は少なくとも７のＤＡＳ２８を有する。いくつかの実施形態において、対象は少なくとも８のＤＡＳ２８スコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は少なくとも９のＤＡＳ２８スコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は少なくとも１０のＤＡＳ２８スコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は５～１０のＤＡＳ２８スコアを有する。

【図面の簡単な説明】

【0083】

【図1】図１は、ベースラインバイオマーカーと血液学パラメーターとの間の相関を示す。ＣＲＰ： Ｃ反応性タンパク質；ＣＸＣＬ１３：ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３；Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）；ＭＭＰ－３：マトリックスメタロプロテアーゼ－３；ＯＰＧ：オステオプロテゲリン；Ｐ１ＮＰ：プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド；ＲＡＮＫＬ：核因子－κＢリガンドの受容体活性化因子；ＳＡＡ：血清アミロイドＡ；ｓＩＣＡＭ－１：可溶性細胞間接着分子１；ＴＩＢＣ：総鉄結合能。

【図2】図２は、ベースラインから２４週までのバイオマーカーのパーセンテージ変化中央値を示す。（Ａ及びＢ）急性期応答（ＣＲＰ及びＳＡＡ）並びに（Ｃ）骨リモデリング（Ｐ１ＮＰ）のバイオマーカーのベースラインからのパーセンテージ変化中央値。＊調整済みＰ＜０．０５；＊＊調整済みＰ＜０．０１対アダリムマブ；＊＊＊調整済みＰ＜０．０００１対アダリムマブ（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ-Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順）。ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質；Ｐ１ＮＰ：プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド；ｑ２ｗ：２週間ごと；ＳＡＡ：血清アミロイドＡ。

【図3】図３は、ベースラインから２４週までのバイオマーカーのパーセンテージ変化中央値を示す。（Ａ～Ｃ）骨リモデリング（ＯＣ、総ＲＡＮＫＬ及びＯＰＧ）、（Ｄ）滑膜炎症（ＭＭＰ－３）のバイオマーカーのベースラインからのパーセンテージ変化中央値。＊調整済みＰ＜０．０５；＊＊調整済みＰ＜０．０１対アダリムマブ；＊＊＊調整済みＰ＜０．０００１対アダリムマブ（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ-Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順）。ＭＭＰ－３：マトリックスメタロプロテアーゼ－３；ＯＣ：オステオカルシン；ＯＰＧ：オステオプロテゲリン；ｑ２ｗ：２週間ごと；ＲＡＮＫＬ：核因子－κＢリガンドの受容体活性化因子。

【図4】図４は、ベースラインから２４週までのＣＸＣＬ１３及びｓＩＣＡＭ－１のパーセンテージ変化中央値を示す。 ＊＊＊調整済みＰ＜０．０００１対アダリムマブ（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ-Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順）。ＣＸＣＬ１３：ケモカイン（Ｃ Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３；Ｑ：四分位数；ｑ２ｗ：２週間ごと；ｓＩＣＡＭ－１：可溶性細胞間接着分子－１。

【図5】図５は、処置後２週目の慢性疾患の貧血のバイオマーカーのベースラインからのパーセンテージ変化中央値を示す。処置後２週目の（Ａ）ヘプシジン、（Ｂ）鉄、（Ｃ）フェリチン、及び（Ｄ）ＴＩＢＣのベースラインからのパーセンテージ変化中央値。 ＊＊＊調整済みＰ＜０．０００１対アダリムマブ（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ-Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順）。＊＊調整済みＰ＜０．０１対アダリムマブ（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ-Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順）。Ｑ：四分位数；ｑ２ｗ：２週間ごと；ＴＩＢＣ：総鉄結合能。

【図6】図６は、（Ａ）ベースラインから２４週までのアテローム血栓症（Ｌｐ［ａ］）のパーセンテージ変化中央値及び（Ｂ）そのバイオマーカー値が２４週目に正常参照範囲になった患者の比率を示す。図６Ａにおいて、＊調整済みＰ＜０．０５；＊＊調整済みＰ＜０．０１対アダリムマブ；＊＊＊調整済みＰ＜０．０００１対アダリムマブ（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ-Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順）。図６Ｂにおいて、ベースラインで参照範囲を超え、２４週目に参照範囲内に正常化されたバイオマーカー血清濃度を有する患者の比率。 ＊＊＊未調整Ｐ＜０．０００１対アダリムマブ（χ^２検定）。ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質；Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）；ＯＣ：オステオカルシン；ＯＰＧ：オステオプロテゲリン；Ｐ１ＮＰ：プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド；ｑ２ｗ：２週間ごと；ＲＡＮＫＬ：核因子－κＢリガンドの受容体活性化因子；ＳＡＡ：血清アミロイドＡ。

【図7】図７は、（Ａ）ベースラインバイオマーカー三分位数による２４週での有効性評価項目の達成についてのオッズ比、（Ｂ）ベースラインバイオマーカー三分位数による２４週での患者報告アウトカム（ＰＲＯ）のベースラインからの変化を示す。図７Ａにおいて、ベースラインバイオマーカー三分位数による２４週目にＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜３．２を達成するオッズ比（サリルマブ対アダリムマブ）。＊名目上の処置ごとのバイオマーカー（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ－ｂｙ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）相互作用対低三分位数。低い、中間及び高いサブグループは、処置群全体におけるバイオマーカー三分位数値に基づく（三分位数範囲については表１を参照のこと）。ＡＣＲ２０／５０：米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）２０／５０％改善基準；ＣＩ：信頼区間；ＤＡＳ２８－ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質を使用する疾患活動性スコア（２８関節）；ＭＭＰ－３：マトリックスメタロプロテアーゼ－３；ＮＳ：５％で有意ではない；ＳＡＡ：血清アミロイドＡ。図７Ｂにおいて、ＨＡＱ－ＤＩ（上）及び痛みＶＡＳ（下）におけるベースラインバイオマーカー三分位数による２４週目のサリルマブとアダリムマブとの間のベースラインからの変化の最小二乗平均差異。＊名目上の処置ごとのバイオマーカー相互作用対低三分位数。低い、中間及び高いサブグループは、処置群全体におけるバイオマーカー三分位数値に基づく（三分位数範囲については表１を参照のこと）。ＣＩ：信頼区間；ＣＸＣＬ１３：ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３；ＨＡＱ－ＤＩ：健康評価質問表－機能障害指数（Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）；ＬＳ：最小二乗；ＭＭＰ－３：マトリックスメタロプロテアーゼ－３；ＮＳ：５％で有意ではない；Ｐ１ＮＰ：プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド；ＳＡＡ：血清アミロイドＡ；ＶＡＳ：視覚的アナログ尺度。

【図8】図８は、ＣＸＣＬ１３及びｓＩＣＡＭ－１の異なった組み合わせを用いた２４週目のＡＣＲ５０応答及び対応するＯＲを示す。＊名目Ｐ＜０．０５。９５％ ＣＩとともに示されるＯＲ、ＡＣＲ５０：米国リウマチ学会５０％改善基準；ＣＩ：信頼区間；ＣＸＣＬ１３：ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３；ＯＲ：オッズ比；ｑ２ｗ：２週間ごと；ｓＩＣＡＭ－１：可溶性細胞間接着分子－１。

【発明を実施するための形態】

【0084】

詳細な説明
本開示は、ＭＭＰ－３、ＳＡＡ、ヘプシジン、ＣＸＣＬ１３、ｓＩＣＡＭ－１、及びＣＲＰを含むいくつかのバイオマーカーが、臨床有効性及びサリルマブ処置に対する個々の予測される応答に関連していたという証拠を提供する。例えば、サリルマブを投与されたＳＡＡの最も高いベースライン濃度を有する患者は、低三分位数における患者と比較してアダリムマブを用いるよりもＡＣＲ２０／５０／７０又はＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜３．２応答を達成する可能性がより高かった：ＡＣＲ２０（ＯＲ［９５％ ＣＩ］５．５［２．１、１４．５］）；ＡＣＲ５０（５．４［２．２、１３．２］）；ＡＣＲ７０（５．７［１．８、１８．４］）；ＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜３．２（６．１［２．３、１５．７］）。ＡＣＲ２０及びＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜３．２応答のみ予測的であった高いＭＭＰ－３及びＣＲＰと比較して、ＳＡＡは一貫して予測的であった（表５）。骨リモデリング、滑膜 リンパ及び骨髄細胞浸潤並びに炎症による貧血と関連するバイオマーカーのベースラインレベルは、ＡＣＲ２０応答と関連していたヘプシジン及びＣＸＣＬ１３を除いて２４週目の有効性が予測的ではなかった。

【0085】

循環バイオマーカーに対する処置の薬力学的効果の分析により、アダリムマブと比較して、サリルマブ処置が急性期応答、骨吸収、滑膜炎症及びＣＶリスクのバイオマーカーを減少したということがわかった。これらの効果は、概して初期に観察され、そして２４週間持続した。これは特にＣＲＰで明らかであり、そして以前の観察と一致している。さらに、アダリムマブ単剤療法に対して、サリルマブで処置された患者のより高い比率が、２４週目に血清バイオマーカーの正常化を示し、これは急性期応答のバイオマーカー（ＣＲＰ及びＳＡＡ）について最も高かった。

【0086】

本明細書で提供されるように、ＳＡＡ及びＣＲＰは両方ともベースラインでＤＡＳ２８－ＣＲＰと強く相関していた（名目Ｐ＜０．０００１）。しかし、ベースラインバイオマーカーとＰＲＯとの間に相関は見られなかった。いくつかのバイオマーカーの減少は、アダリムマブ処置患者において２４週目に臨床有効性と関連していた；しかし、これらの関連性はサリルマブ群において観察されなかった。この結果は、ＴＮＦ阻害剤とは対照的に、ＩＬ－６受容体遮断が、疾患活動性に対するその効果とは無関係にこれらのバイオマーカーの産生に対して直接的な効果を有するかもしれないということを示唆する。

【0087】

高レベルのＣＲＰ、ＳＡＡ、ＭＭＰ－３、ＣＸＣＬ１３及びｓＩＣＡＭ－１はサリルマブに対するＡＣＲ２０応答を予測した。これらのマーカーは、何人かの患者における報告アウトカム（ＰＲＯ）の変化と関連していた。ＳＡＡ及びＭＭＰ－３の高ベースラインレベルもまた、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ ＰＣＳ及びＭＣＳスコア、朝のこわばりＶＡＳ及びＲＡＩＤスコアを含むいくつかのＰＲＯにおける改善と関連していた。

【0088】

Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ） （ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＰ＿００１３１５９８６．１）
この遺伝子によりコードされるタンパク質はペンタキシン（ｐｅｎｔａｘｉｎ）ファミリーに属する。これは外来病原体及び宿主の損傷細胞を認識するその能力並びに血液中の体液及び細胞のエフェクター系と相互作用することによりそれらの排除を開始するその能力に基づいて、いくつかの宿主防御に関連する機能に関与する。その結果、血漿におけるこのタンパク質のレベルは、組織損傷、感染、又は他の炎症性刺激に対する急性期応答の間大幅に増加する。

【0089】

特定の実施形態において、ＣＲＰの血清濃度は、低三分位患者において１．０～３．４ｍｇ／ｌ、中三分位患者において６．９～１３．１ｍｇ／ｌ及び高三分位患者において２７．９～６５．１ｍｇ／ｌの範囲に及ぶ傾向がある。特定の実施形態において、その血清ＣＲＰ濃度が高三分位数にある患者は、２４週のＩＬ－６受容体抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰスコア３．２未満又は患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコアもしくは朝のこわばりＶＡＳにおける改善を達成することができる。特定の実施形態において、その血清ＣＲＰが中三分位数にある患者は、２４週のＩＬ－６受容体抗体を用いた処置の後に、患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ - ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳ又はＲＡＩＤスコアにおける改善を達成することができる。

【0090】

特定の実施形態において、ＣＲＰの核酸配列及びアミノ酸配列を以下に示す。

【0091】

ＣＲＰ転写バリアント２ ｃＤＮＡ配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＰ＿００１３１５９８６．１）：
ATGGAGAAGCTGTTGTGTTTCTTGGTCTTGACCAGCCTCTCTCATGCTTTTGGCCAGACAGACATGTCGAGGAAGGCTTTTGTGTTTCCCAAAGAGTCGGATACTTCCTATGTATCCCTCAAAGCACCGTTAACGAAGCCTCTCAAAGCCTTCACTGTGTGCCTCCACTTCTACACGGAACTGTCCTCGACCCGTGGGTACAGTATTTTCTCGTATGCCACCAAGAGACAAGACAATGAGATTCTCATATTTTGGTCTAAGGATATAGGATACAGTTTTACAGTGGGTGGGTCTGAAATATTATTCGAGGTTCCTGAAGTCACAGTAGCTCCAGTACACATTTGTACAAGCTGGGAGTCCGCCTCAGGGATCGTGGAGTTCTGGGTAGATGGGAAGCCCAGGGTGAGGAAGAGTCTGAAGAAGGGATACACTGTGGGGGCAGAAGCAAGCATCATCTTGGGGCAGGAGCAGGATTCCTTCGGTGGGAACTTTGAAGGAAGCCAGTCCCTGGTGGGAGACATTGGAAATGTGAACATGTGGGACTTTGTGCTGTCACCAGATGAGATTAACACCATCTATCTTGGCGGGCCCTTCAGTCCTAATGTCCTGAACTGGCGGGCACTGAAGTATGAAGTGCAAGGCGAAGTGTTCACCAAACCCCAGCTGTGGCCCTGA (配列番号11)
注：ＣＲＰ転写バリアント２は、バリアント１と比較して３’ＵＴＲにイントロンを保持する。両方のバリアント１及び２が同じアイソフォームをコードする。

【0092】

ＣＲＰペプチド配列：
MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP (配列番号12)

【0093】

ＣＲＰゲノムＤＮＡ配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＧ＿０１３００７．１）：
GACTGGATTCAGAGACTCAAACAATGTTATTGAGGCATGGTCTATCTCTCAGCTCTACTCGTGAGTCAAGGATGGTGTATTAGTTGGTTTTCACACTGCTGTAAAGAACTACCTGAGTATGGGTAATTTATAAACAAAAGAAATTTTAAATGAACTTACAGTTCCACATGTTTGGGGAGGACTCATGAAACTTACAATCATGGTGGAAGGTGAAGGGGAAGCAGGCATTTTCTTCACAAGGCAGCAGGAGAGAGACAGTGTGAGTGGGGGACTGCCAAGCACTTTTATTTAAATCATCAGACCTAGTGAGAACTCATTATCATGAGCACAGCATGGGCAAAACTACCTCCACGATCCAATCTTCTCCCACCATGTCCCTCCCTCAACTCATGGGGATTACAATTTGAGATGACATTTGGGTGGGAACACAGAACCAAACCATATCATTCCACCTCTGGCTCCTCCAAAATATCATGTTCTTTTCACATTTCAAAACCAATCATACCTTCCCAACAGTCACCCAAACTTAACTCATTTCAGCATTAACTCAAAAGTCCAAGTCTAAAGTTCCATCTGAGAAAAGGCAAGTCACTTCTGCCTATTAGCCTAGTAAAATAAAAAACAAGTTAGTTACTTCCAAGATACAGTGGGGGTATAGGCATTGGGTAAATGGTCCTGTTTGAAATGGGAGAAATTGGCCAAAACAAAGGGGCCACAGGCCCCATGTAAATCCAAAATCTGGCAGGACACTCATGAAATCTTAAAGCTCCAAAATAATCTCCTTTGATTCTTTGTCTCACATCCAGGGCATGCTGATGCAAGCGGTAGGCTTCCATGGCCTTGGGTAGCTCCATACTTGTGGCTCTTCAGGGTACAGCCCCTGTGGCTGCTTTCACAGGCTGGCATTGAACACTTGCAAGCTTTTCTAAGCACAAGGTGCAAACTGTCAGTGGTTCTACCATTCTGGGATCTGGAGGACAGTGGCCCTCTTCTCACAGATCCACTAGGCAGTGCCCCAGTGGGGACTCTGTGTGGAGACTCCAACCCCACATTTCCCTGCTGCATTGCCCTAGTAGAGGTTTTCTGTGAGGGCTCCATGCCTGCAGAAGACTTCTGCCTGAACATCCAGGTGTTTCCATACATCTTCTGAAATCTAGACAGAAACTCCCAAAGCTCAACTCTTGTCTTCTGTGCATCTGCACCCTCAACACTACTTGGAAGCCACCAAGGCTTGGGGCTTGTGCCCTCTGAAGCAATGGCCTGAGCTATATACATTGCCCCCTTTTAGCCATGGCTGGAGCCGCAGCAGCTGGCACACAGGGTGCCATGTTCCTGGGCTGCACAGAGCAGCGGGGCCCTGGGCCTGGCCCATGATACCATTTTTTCCTCCTAGGCTTTTGGACCTCTGATGGGAGGGGCTGCCATGAAGATCTTCTGAAATGACCTGAAGACATTTTCCTCATTGTTTTGGCTATCAACATTCATCTCCTCATTACTTATGCAAATTTCTGCAGCCAGCTTGAATTTTTCCCCAGAAAATGGGTTTTTCTTTTCTACCACATGGTCAGGCTGCACATTTTCCAAACTTTTATGCTCCCTTTCCCTTTTAAACATAAGTTCCAATTTCAGATCATCTCTTTGTGAACACATATGATTGTATGTTTTCAGAAAAAGCCAGGTCACTTCTTGAATGCTTTGGTGCTTAGAAATTTCTTAAGCACCAAAGCATTCAAGAAATCATGTCTCTTAAGTTAAAAGTTCCACAGATCTCTAGGGCATGGGCAAAATGCCACCATTGTCTTTGCTAAAACATAGAAAGAGTGACCTTTACTCCCGTTTCCAATAAGTTCCTCATCTCCATCTAAGGACACCTCTGCATGAACTTCATTTTCCATATCACTATCAGCATTTTGGTCAAAACCATTCAACAAAACTCAGGAAGTTCCAAGCTTTTCCACATCTTCCTGTCTTCTCCTGAGCCCTCCAAACTCTTCCAGCCTCTGCCCCTAGTTGGTTCCAA (配列番号13)

【0094】

マトリックスメタロペプチダーゼ３（ＭＭＰ－３）（Ｇｅｎｂａｎｋ参照：ＥＡＷ６７０３２．１）
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）ファミリーのタンパク質は、胚発生、生殖及び組織リモデリングのような正常な生理学的プロセスに加えて、関節炎及び転移のような疾患プロセスでも、細胞外マトリックスの破壊に関与する。大部分のＭＭＰは不活性プロタンパク質として分泌され、そしてこれらは細胞外プロテアーゼにより切断された場合に活性化される。この遺伝子は、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンＩＩＩ、ＩＶ、ＩＸ、及びＸ、並びに軟骨プロテオグリカン類を分解する酵素をコードする。この酵素は、創傷修復、アテローム性動脈硬化の進行、及び腫瘍惹起に関与すると考えらている。この遺伝子は、染色体１１ｑ２２．３に局在するＭＭＰ遺伝子のクラスターの一部である。

【0095】

特定の実施形態において、ＭＭＰ－３の血清濃度は、低三分位患者において１０．３～２０．８ｎｇ／ｍＬ、中三分位患者において３５．５～５４．１ｎｇ／ｍＬ、そして高三分位患者において７７．０～１５４．３ｎｇ／ｍＬの範囲に及ぶ傾向がある。特定の実施形態において、その血清ＭＭＰ－３濃度が高三分位数にある患者は、２４週間のＩＬ－６受容体抗体を用いた処置の後に、ＡＣＲ２０、３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコア又は患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコアもしくは朝のこわばりＶＡＳにおける改善を達成する場合がある。特定の実施形態において、その血清ＭＭＰ－３濃度が中三分位数にある患者は、２４週間のＩＬ－６受容体抗体を用いた処置の後に痛みＶＡＳにおける改善を達成する場合がある。

【0096】

特定の実施形態において、ＭＭＰ－３の核酸配列及びアミノ酸配列を以下に示す。

【0097】

ＭＭＰ－３ペプチド配列：
MKSLPILLLLCVAVCSAYPLDGAARGEDTSMNLVQKYLENYYDLKKDVKQFVRRKDSGPVVKKIREMQKFLGLEVTGKLDSDTLEVMRKPRCGVPDVGHFRTFPGIPKWRKTHLTYRIVNYTPDLPKDAVDSAVEKALKVWEEVTPLTFSRLYEGEADIMISFAVREHGDFYPFDGPGNVLAHAYAPGPGINGDAHFDDDEQWTKDTTGTNLFLVAAHEIGHSLGLFHSANTEALMYPLYHSLTDLTRFRLSQDDINGIQSLYGPPPDSPETPLVPTEPVPPEPGTPANCDPALSFDAVSTLRGEILIFKDRHFWRKSLRKLEPELHLISSFWPSLPSGVDAAYEVTSKDLVFIFKGNQFWAIRGNEVRAGYPRGIHTLGFPPTVRKIDAAISDKEKNKTYFFVEDKYWRFDEKRNSMEPGFPKQIAEDFPGIDSKIDAVFEEFGFFYFFTGSSQLEFDPNAKKVTHTLKSNSWLNC (配列番号 14)

【0098】

ＭＭＰ－３ ｃＤＮＡ配列：
ATGAAGAGTCTTCCAATCCTACTGTTGCTGTGCGTGGCAGTTTGCTCAGCCTATCCATTGGATGGAGCTGCAAGGGGTGAGGACACCAGCATGAACCTTGTTCAGAAATATCTAGAAAACTACTACGACCTCAAAAAAGATGTGAAACAGTTTGTTAGGAGAAAGGACAGTGGTCCTGTTGTTAAAAAAATCCGAGAAATGCAGAAGTTCCTTGGATTGGAGGTGACGGGGAAGCTGGACTCCGACACTCTGGAGGTGATGCGCAAGCCCAGGTGTGGAGTTCCTGATGTTGGTCACTTCAGAACCTTTCCTGGCATCCCGAAGTGGAGGAAAACCCACCTTACATACAGGATTGTGAATTATACACCAGATTTGCCAAAAGATGCTGTTGATTCTGCTGTTGAGAAAGCTCTGAAAGTCTGGGAAGAGGTGACTCCACTCACATTCTCCAGGCTGTATGAAGGAGAGGCTGATATAATGATCTCTTTTGCAGTTAGAGAACATGGAGACTTTTACCCTTTTGATGGACCTGGAAATGTTTTGGCCCATGCCTATGCCCCTGGGCCAGGGATTAATGGAGATGCCCACTTTGATGATGATGAACAATGGACAAAGGATACAACAGGGACCAATTTATTTCTCGTTGCTGCTCATGAAATTGGCCACTCCCTGGGTCTCTTTCACTCAGCCAACACTGAAGCTTTGATGTACCCACTCTATCACTCACTCACAGACCTGACTCGGTTCCGCCTGTCTCAAGATGATATAAATGGCATTCAGTCCCTCTATGGACCTCCCCCTGACTCCCCTGAGACCCCCCTGGTACCCACGGAACCTGTCCCTCCAGAACCTGGGACGCCAGCCAACTGTGATCCTGCTTTGTCCTTTGATGCTGTCAGCACTCTGAGGGGAGAAATCCTGATCTTTAAAGACAGGCACTTTTGGCGCAAATCCCTCAGGAAGCTTGAACCTGAATTGCATTTGATCTCTTCATTTTGGCCATCTCTTCCTTCAGGCGTGGATGCCGCATATGAAGTTACTAGCAAGGACCTCGTTTTCATTTTTAAAGGAAATCAATTCTGGGCTATCAGAGGAAATGAGGTACGAGCTGGATACCCAAGAGGCATCCACACCCTAGGTTTCCCTCCAACCGTGAGGAAAATCGATGCAGCCATTTCTGATAAGGAAAAGAACAAAACATATTTCTTTGTAGAGGACAAATACTGGAGATTTGATGAGAAGAGAAATTCCATGGAGCCAGGCTTTCCCAAGCAAATAGCTGAAGACTTTCCAGGGATTGACTCAAAGATTGATGCTGTTTTTGAAGAATTTGGGTTCTTTTATTTCTTTACTGGATCTTCACAGTTGGAGTTTGACCCAAATGCAAAGAAAGTGACACACACTTTGAAGAGTAACAGCTGGCTTAATTGTTGA (配列番号15)

【0099】

ＭＭＰ－３ ｍＲＮＡ配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＭ＿００２４２２．５）：
ACAAGGAGGCAGGCAAGACAGCAAGGCATAGAGACAACATAGAGCTAAGTAAAGCCAGTGGAAATGAAGAGTCTTCCAATCCTACTGTTGCTGTGCGTGGCAGTTTGCTCAGCCTATCCATTGGATGGAGCTGCAAGGGGTGAGGACACCAGCATGAACCTTGTTCAGAAATATCTAGAAAACTACTACGACCTCAAAAAAGATGTGAAACAGTTTGTTAGGAGAAAGGACAGTGGTCCTGTTGTTAAAAAAATCCGAGAAATGCAGAAGTTCCTTGGATTGGAGGTGACGGGGAAGCTGGACTCCGACACTCTGGAGGTGATGCGCAAGCCCAGGTGTGGAGTTCCTGATGTTGGTCACTTCAGAACCTTTCCTGGCATCCCGAAGTGGAGGAAAACCCACCTTACATACAGGATTGTGAATTATACACCAGATTTGCCAAAAGATGCTGTTGATTCTGCTGTTGAGAAAGCTCTGAAAGTCTGGGAAGAGGTGACTCCACTCACATTCTCCAGGCTGTATGAAGGAGAGGCTGATATAATGATCTCTTTTGCAGTTAGAGAACATGGAGACTTTTACCCTTTTGATGGACCTGGAAATGTTTTGGCCCATGCCTATGCCCCTGGGCCAGGGATTAATGGAGATGCCCACTTTGATGATGATGAACAATGGACAAAGGATACAACAGGGACCAATTTATTTCTCGTTGCTGCTCATGAAATTGGCCACTCCCTGGGTCTCTTTCACTCAGCCAACACTGAAGCTTTGATGTACCCACTCTATCACTCACTCACAGACCTGACTCGGTTCCGCCTGTCTCAAGATGATATAAATGGCATTCAGTCCCTCTATGGACCTCCCCCTGACTCCCCTGAGACCCCCCTGGTACCCACGGAACCTGTCCCTCCAGAACCTGGGACGCCAGCCAACTGTGATCCTGCTTTGTCCTTTGATGCTGTCAGCACTCTGAGGGGAGAAATCCTGATCTTTAAAGACAGGCACTTTTGGCGCAAATCCCTCAGGAAGCTTGAACCTGAATTGCATTTGATCTCTTCATTTTGGCCATCTCTTCCTTCAGGCGTGGATGCCGCATATGAAGTTACTAGCAAGGACCTCGTTTTCATTTTTAAAGGAAATCAATTCTGGGCTATCAGAGGAAATGAGGTACGAGCTGGATACCCAAGAGGCATCCACACCCTAGGTTTCCCTCCAACCGTGAGGAAAATCGATGCAGCCATTTCTGATAAGGAAAAGAACAAAACATATTTCTTTGTAGAGGACAAATACTGGAGATTTGATGAGAAGAGAAATTCCATGGAGCCAGGCTTTCCCAAGCAAATAGCTGAAGACTTTCCAGGGATTGACTCAAAGATTGATGCTGTTTTTGAAGAATTTGGGTTCTTTTATTTCTTTACTGGATCTTCACAGTTGGAGTTTGACCCAAATGCAAAGAAAGTGACACACACTTTGAAGAGTAACAGCTGGCTTAATTGTTGAAAGAGATATGTAGAAGGCACAATATGGGCACTTTAAATGAAGCTAATAATTCTTCACCTAAGTCTCTGTGAATTGAAATGTTCGTTTTCTCCTGCCTGTGCTGTGACTCGAGTCACACTCAAGGGAACTTGAGCGTGAATCTGTATCTTGCCGGTCATTTTTATGTTATTACAGGGCATTCAAATGGGCTGCTGCTTAGCTTGCACCTTGTCACATAGAGTGATCTTTCCCAAGAGAAGGGGAAGCACTCGTGTGCAACAGACAAGTGACTGTATCTGTGTAGACTATTTGCTTATTTAATAAAGACGATTTGTCAGTTATTTTA (配列番号16)

【0100】

Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１３（ＣＸＣＬ１３）（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＰ＿００６４１０．１）
Ｂ 独立してクローン化されＡｎｇｉｅと名付けられたリンパ球走化性因子は、抗菌ペプチドであり、そしてＣＸＣケモカインは脾臓の濾胞、リンパ節及びパイエル板において強く発現される。これは一見したところバーキットリンパ腫受容体１（ＢＬＲ－１）を発現する細胞へのカルシウム流入、及びその細胞の化学遊走を刺激することにより、（Ｔ細胞及びマクロファージと比較して）優先的にＢリンパ球の遊走を促進する。したがってＢリンパ球の濾胞へのホーミングにおいて機能し得る。

【0101】

特定の実施形態において、ＣＸＣＬ１３の血清濃度は、低三分位患者において５２．４～７２．０ｐｇ／ｍＬ、中三分位患者において９８．２～１３０．６ｐｇ／ｍＬ、そして高三分位患者において１８０．８～３２３．９ｐｇ／ｍＬの範囲に及ぶ傾向がある。

【0102】

特定の実施形態において、血清ＣＸＣＬ１３濃度が高三分位数にある患者は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ２０又はＨＡＱ－ＤＩ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコアもしくはＳＦ－３６ - ＰＦドメインにおける改善を達成する場合がある。

【0103】

特定の実施形態において、ＣＸＣＬ１３の核酸配列及びアミノ酸配列を以下に示す。

【0104】

ＣＸＣＬ１３ペプチド配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＰ＿００６４１０．１）：
MKFISTSLLLMLLVSSLSPVQGVLEVYYTSLRCRCVQESSVFIPRRFIDRIQILPRGNGCPRKEIIVWKKNKSIVCVDPQAEWIQRMMEVLRKRSSSTLPVPVFKRKIP (配列番号17)

【0105】

ＣＸＣＬ１３ ｃＤＮＡ配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＰ＿００６４１０．１）：
ATGAAGTTCATCTCGACATCTCTGCTTCTCATGCTGCTGGTCAGCAGCCTCTCTCCAGTCCAAGGTGTTCTGGAGGTCTATTACACAAGCTTGAGGTGTAGATGTGTCCAAGAGAGCTCAGTCTTTATCCCTAGACGCTTCATTGATCGAATTCAAATCTTGCCCCGTGGGAATGGTTGTCCAAGAAAAGAAATCATAGTCTGGAAGAAGAACAAGTCAATTGTGTGTGTGGACCCTCAAGCTGAATGGATACAAAGAATGATGGAAGTATTGAGAAAAAGAAGTTCTTCAACTCTACCAGTTCCAGTGTTTAAGAGAAAGATTCCCTGA (配列番号18)

【0106】

ＣＸＣＬ１３ゲノムＤＮＡ配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＭ＿００６４１９．２）：
GAGAAGATGTTTGAAAAAACTGACTCTGCTAATGAGCCTGGACTCAGAGCTCAAGTCTGAACTCTACCTCCAGACAGAATGAAGTTCATCTCGACATCTCTGCTTCTCATGCTGCTGGTCAGCAGCCTCTCTCCAGTCCAAGGTGTTCTGGAGGTCTATTACACAAGCTTGAGGTGTAGATGTGTCCAAGAGAGCTCAGTCTTTATCCCTAGACGCTTCATTGATCGAATTCAAATCTTGCCCCGTGGGAATGGTTGTCCAAGAAAAGAAATCATAGTCTGGAAGAAGAACAAGTCAATTGTGTGTGTGGACCCTCAAGCTGAATGGATACAAAGAATGATGGAAGTATTGAGAAAAAGAAGTTCTTCAACTCTACCAGTTCCAGTGTTTAAGAGAAAGATTCCCTGATGCTGATATTTCCACTAAGAACACCTGCATTCTTCCCTTATCCCTGCTCTGGATTTTAGTTTTGTGCTTAGTTAAATCTTTTCCAGGAAAAAGAACTTCCCCATACAAATAAGCATGAGACTATGTAAAAATAACCTTGCAGAAGCTGATGGGGCAAACTCAAGCTTCTTCACTCACAGCACCCTATATACACTTGGAGTTTGCATTCTTATTCATCAGGGAGGAAAGTTTCTTTGAAAATAGTTATTCAGTTATAAGTAATACAGGATTATTTTGATTATATACTTGTTGTTTAATGTTTAAAATTTCTTAGAAAACAATGGAATGAGAATTTAAGCCTCAAATTTGAACATGTGGCTTGAATTAAGAAGAAAATTATGGCATATATTAAAAGCAGGCTTCTATGAAAGACTCAAAAAGCTGCCTGGGAGGCAGATGGAACTTGAGCCTGTCAAGAGGCAAAGGAATCCATGTAGTAGATATCCTCTGCTTAAAAACTCACTACGGAGGAGAATTAAGTCCTACTTTTAAAGAATTTCTTTATAAAATTTACTGTCTAAGATTAATAGCATTCGAAGATCCCCAGACTTCATAGAATACTCAGGGAAAGCATTTAAAGGGTGATGTACACATGTATCCTTTCACACATTTGCCTTGACAAACTTCTTTCACTCACATCTTTTTCACTGACTTTTTTTGTGGGGGGCGGGGCCGGGGGGACTCTGGTATCTAATTCTTTAATGATTCCTATAAATCTAATGACATTCAATAAAGTTGAGCAAACATTTTACTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA (配列番号19)

【0107】

血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＡＡＢ２４０６０．１）
この遺伝子は、アポリポタンパク質の血清アミロイドＡファミリーのメンバーをコードする。コードされたプレプロタンパク質は、タンパク質分解性プロセシングにより成熟タンパク質を生じる。このタンパク質は、炎症及び組織損傷に応じて高度に発現される主要な急性期タンパク質である。このタンパク質はまた、ＨＤＬ代謝及びコレステロールホメオスタシスにおいても重要な役割を果たす。このタンパク質の高いレベルは、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、アルツハイマー病及びクローン病を含む慢性炎症性疾患と関連している。このタンパク質はまた、特定の腫瘍についての可能なバイオマーカーにもなり得る。選択的スプライシングは、同じタンパク質をコードする複数の転写バリアントを生じる。この遺伝子の偽遺伝子は染色体１１に見いだされる。

【0108】

特定の実施形態において、ＳＡＡの血清濃度は、低三分位患者において２１９２．７～５３４６．４ｎｇ／ｌ、中三分位患者において１１８３２．０～３００８２．０ｎｇ／ｌ、そして高三分位患者において１０５２００．０～２５６０００．０ｎｇ／ｌの範囲に及ぶ傾向がある。特定の実施形態において、その血清ＳＡＡ濃度が高三分位にある患者は、２４週間の抗体を用いた処置の後に、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０もしくはＡＣＲ７０、３．２未満のＤＡＳ２８－ＣＲＰスコア、又は患者の全般ＶＡＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、痛みＶＡＳ、ＳＦ－３６ - ＰＣＳスコア、ＳＦ－３６ - ＰＦドメイン、朝のこわばりＶＡＳもしくはＲＡＩＤスコアにおける改善を達成する場合がある。特定の実施形態において、その血清ＳＡＡ濃度が中三分位にある患者は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＨＡＱ－ＤＩにおける改善を達成する場合がある。

【0109】

特定の実施形態において、ＳＡＡの核酸配列及びアミノ酸配列を以下に示す。

【0110】

血清アミロイドＡペプチド配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＡＡＢ２４０６０．１）：
MRLFTGIVFCSLVMGVTSESWRSFFKEALQGVGDMGRAYWDIMISNHQNSNRYLYARGNYDAAQRGPGGVWAAKLISRSRVYLQGLIDYYLFGNSSTVLEDSKSNEKAEEWGRSGKDPDRFRPDGLPKKY (配列番号 20)

【0111】

血清アミロイドＡｃＤＮＡ配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＡＡＢ２４０６０．１）：
ATGAGGCTTTTCACAGGCATTGTTTTCTGCTCCTTGGTCATGGGAGTCACCAGTGAAAGCTGGCGTTCGTTTTTCAAGGAGGCTCTCCAAGGGGTTGGGGACATGGGCAGAGCCTATTGGGACATAATGATATCCAATCACCAAAATTCAAACAGATATCTCTATGCTCGGGGAAACTATGATGCTGCCCAAAGAGGACCTGGGGGTGTCTGGGCTGCTAAACTCATCAGCCGTTCCAGGGTCTATCTTCAGGGATTAATAGACTACTATTTATTTGGAAACAGCAGCACTGTATTGGAGGACTCGAAGTCCAACGAGAAAGCTGAGGAATGGGGCCGGAGTGGCAAAGACCCCGACCGCTTCAGACCTGACGGCCTGCCTAAGAAATACTGA (配列番号21)

【0112】

血清アミロイドＡ ｍＲＮＡ配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：Ｍ８１３４９．１）：

【化1】

【0113】

可溶性細胞間接着分子－１（ｓＩＣＡＭ－１）（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＰ＿０００１９２．２）：
すべてのＩＣＡＭタンパク質はＩ型膜貫通糖タンパク質であり、２～９つの免疫グロブリン様Ｃ２型ドメインを含有し、そして白血球粘着ＬＦＡ－１タンパク質に結合する。このタンパク質は、ＬＦＡ－１依存性細胞接着を遮断することによりリンパ球再循環において役割を果たし得る。これは抗原特異的免疫応答、ＮＫ細胞媒介クリアランス、リンパ球再循環に重要な接着性相互作用並びに免疫応答及び監視に重要な他の細胞相互作用を媒介する。同じタンパク質をコードするいくつかの転写バリアントがこの遺伝子について見いだされている。

【0114】

ｓＩＣＡＭ－１の血清濃度は、低三分位患者において１７９．７～２１２．１ｎｇ／ｍＬ、中三分位患者において２３９．７～２７２．３ｎｇ／ｍＬ、そして高三分位患者において３１３．７～３８０．０ｎｇ／ｍＬの範囲に及ぶ傾向がある。特定の実施形態において、その血清ＣＸＣＬ１３濃度が低三分位にあり、かつそのｓＩＣＡＭ－１濃度が低三分位にある患者は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する場合がある。特定の実施形態において、そのＣＸＣＬ１３濃度が高三分位にあり、かつそのｓＩＣＡＭ－１濃度が高三分位にある患者は、２４週間の抗体を用いた処置の後にＡＣＲ５０を達成する場合がある。

【0115】

特定の実施形態において、ｓＩＣＡＭ－１の核酸配列及びアミノ酸配列を以下に示す。

【0116】

ｓＩＣＡＭ－１ペプチド配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＰ＿０００１９２．２）：
MAPSSPRPALPALLVLLGALFPGPGNAQTSVSPSKVILPRGGSVLVTCSTSCDQPKLLGIETPLPKKELLLPGNNRKVYELSNVQEDSQPMCYSNCPDGQSTAKTFLTVYWTPERVELAPLPSWQPVGKNLTLRCQVEGGAPRANLTVVLLRGEKELKREPAVGEPAEVTTTVLVRRDHHGANFSCRTELDLRPQGLELFENTSAPYQLQTFVLPATPPQLVSPRVLEVDTQGTVVCSLDGLFPVSEAQVHLALGDQRLNPTVTYGNDSFSAKASVSVTAEDEGTQRLTCAVILGNQSQETLQTVTIYSFPAPNVILTKPEVSEGTEVTVKCEAHPRAKVTLNGVPAQPLGPRAQLLLKATPEDNGRSFSCSATLEVAGQLIHKNQTRELRVLYGPRLDERDCPGNWTWPENSQQTPMCQAWGNPLPELKCLKDGTFPLPIGESVTVTRDLEGTYLCRARSTQGEVTRKVTVNVLSPRYEIVIITVVAAAVIMGTAGLSTYLYNRQRKIKKYRLQQAQKGTPMKPNTQATPP (配列番号23)

【0117】

ｓＩＣＡＭ－１ ｃＤＮＡ配列（ＧｅｎＢａｎｋ参照：ＮＰ＿０００１９２．２）：
ATGGCTCCCAGCAGCCCCCGGCCCGCGCTGCCCGCACTCCTGGTCCTGCTCGGGGCTCTGTTCCCAGGACCTGGCAATGCCCAGACATCTGTGTCCCCCTCAAAAGTCATCCTGCCCCGGGGAGGCTCCGTGCTGGTGACTGCAGCACCTCCTGTGACCAGCCCAAGTTGTTGGGCATAGAGACCCCGTTGCCTAAAAAGGAGTTGCTC
CTGCCTGGGAACAACCGGAAGGTGTATGAACTGAGCAATGTGCAAGAAGATAGCCAACCAATGTGCTATTCAAACTGCCCTGATGGGCAGTCAACAGCTAAAACCTTCCTCACCGTGTACTGGACTCCAGAACGGGTGGAACTGGCACCCCTCCCCTCTTGGCAGCCAGTGGGCAAGAACCTTACCCTACGCTGCCAGGTGGAGGGTGGGGCACCCCGGGCCAACCTCACCGTGGTGCTGCTCCGTGGGGAGAAGGAGCTGAAACGGGAGCCAGCTGTGGGGGAGCCCGCTGAGGTCACGACCACGGTGCTGGTGAGGAGAGATCACCATGGAGCCAATTTCTCGTGCCGCACTGAACTGGACCTGCGGCCCCAAGGGCTGGAGCTGTTTGAGAACACCTCGGCCCCCTACCAGCTCCAGACCTTTGTCCTGCCAGCGACTCCCCCACAACTTGTCAGCCCCCGGGTCCTAGAGGTGGACACGCAGGGGACCGTGGTCTGTTCCCTGGACGGGCTGTTCCCAGTCTCGGAGGCCCAGGTCCACCTGGCACTGGGGGACCAGAGGTTGAACCCCACAGTCACCTATGGCAACGACTCCTTCTCGGCCAAGGCCTCAGTCAGTGTGACCGCAGAGGACGAGGGCACCCAGCGGCTGACGTGTGCAGTAATACTGGGGAACCAGAGCCAGGAGACACTGCAGACAGTGACCATCTACAGCTTTCCGGCGCCCAACGTGATTCTGACGAAGCCAGAGGTCTCAGAAGGGACCGAGGTGACAGTGAAGTGTGAGGCCCACCCTAGAGCCAAGGTGACGCTGAATGGGGTTCCAGCCCAGCCACTGGGCCCGAGGGCCCAGCTCCTGCTGAAGGCCACCCCAGAGGACAACGGGCGCAGCTTCTCCTGCTCTGCAACCCTGGAGGTGGCCGGCCAGCTTATACACAAGAACCAGACCCGGGAGCTTCGTGTCCTGTATGGCCCCCGACTGGACGAGAGGGATTGTCCGGGAAACTGGACGTGGCCAGAAAATTCCCAGCAGACTCCAATGTGCCAGGCTTGGGGGAACCCATTGCCCGAGCTCAAGTGTCTAAAGGATGGCACTTTCCCACTGCCCATCGGGGAATCAGTGACTGTCACTCGAGATCTTGAGGGCACCTACCTCTGTCGGGCCAGGAGCACTCAAGGGGAGGTCACCCGCAAGGTGACCGTGAATGTGCTCTCCCCCCGGTATGAGATTGTCATCATCACTGTGGTAGCAGCCGCAGTCATAATGGGCACTGCAGGCCTCAGCACGTACCTCTATAACCGCCAGCGGAAGATCAAGAAATACAGACTACAACAGGCCCAAAAAGGGACCCCCATGAAACCGAACACACAAGCCACGCCTCCCTGA (配列番号24)

【0118】

ｓＩＣＡＭ－１ ｍＲＮＡ配列（ＧｅｎＢａｎｋ配列：ＮＭ＿０００２０１．３）
GAGCTCCTCTGCTACTCAGAGTTGCAACCTCAGCCTCGCTATGGCTCCCAGCAGCCCCCGGCCCGCGCTGCCCGCACTCCTGGTCCTGCTCGGGGCTCTGTTCCCAGGACCTGGCAATGCCCAGACATCTGTGTCCCCCTCAAAAGTCATCCTGCCCCGGGGAGGCTCCGTGCTGGTGACATGCAGCACCTCCTGTGACCAGCCCAAGTTGTTGGGCATAGAGACCCCGTTGCCTAAAAAGGAGTTGCTCCTGCCTGGGAACAACCGGAAGGTGTATGAACTGAGCAATGTGCAAGAAGATAGCCAACCAATGTGCTATTCAAACTGCCCTGATGGGCAGTCAACAGCTAAAACCTTCCTCACCGTGTACTGGACTCCAGAACGGGTGGAACTGGCACCCCTCCCCTCTTGGCAGCCAGTGGGCAAGAACCTTACCCTACGCTGCCAGGTGGAGGGTGGGGCACCCCGGGCCAACCTCACCGTGGTGCTGCTCCGTGGGGAGAAGGAGCTGAAACGGGAGCCAGCTGTGGGGGAGCCCGCTGAGGTCACGACCACGGTGCTGGTGAGGAGAGATCACCATGGAGCCAATTTCTCGTGCCGCACTGAACTGGACCTGCGGCCCCAAGGGCTGGAGCTGTTTGAGAACACCTCGGCCCCCTACCAGCTCCAGACCTTTGTCCTGCCAGCGACTCCCCCACAACTTGTCAGCCCCCGGGTCCTAGAGGTGGACACGCAGGGGACCGTGGTCTGTTCCCTGGACGGGCTGTTCCCAGTCTCGGAGGCCCAGGTCCACCTGGCACTGGGGGACCAGAGGTTGAACCCCACAGTCACCTATGGCAACGACTCCTTCTCGGCCAAGGCCTCAGTCAGTGTGACCGCAGAGGACGAGGGCACCCAGCGGCTGACGTGTGCAGTAATACTGGGGAACCAGAGCCAGGAGACACTGCAGACAGTGACCATCTACAGCTTTCCGGCGCCCAACGTGATTCTGACGAAGCCAGAGGTCTCAGAAGGGACCGAGGTGACAGTGAAGTGTGAGGCCCACCCTAGAGCCAAGGTGACGCTGAATGGGGTTCCAGCCCAGCCACTGGGCCCGAGGGCCCAGCTCCTGCTGAAGGCCACCCCAGAGGACAACGGGCGCAGCTTCTCCTGCTCTGCAACCCTGGAGGTGGCCGGCCAGCTTATACACAAGAACCAGACCCGGGAGCTTCGTGTCCTGTATGGCCCCCGACTGGACGAGAGGGATTGTCCGGGAAACTGGACGTGGCCAGAAAATTCCCAGCAGACTCCAATGTGCCAGGCTTGGGGGAACCCATTGCCCGAGCTCAAGTGTCTAAAGGATGGCACTTTCCCACTGCCCATCGGGGAATCAGTGACTGTCACTCGAGATCTTGAGGGCACCTACCTCTGTCGGGCCAGGAGCACTCAAGGGGAGGTCACCCGCAAGGTGACCGTGAATGTGCTCTCCCCCCGGTATGAGATTGTCATCATCACTGTGGTAGCAGCCGCAGTCATAATGGGCACTGCAGGCCTCAGCACGTACCTCTATAACCGCCAGCGGAAGATCAAGAAATACAGACTACAACAGGCCCAAAAAGGGACCCCCATGAAACCGAACACACAAGCCACGCCTCCCTGAACCTATCCCGGGACAGGGCCTCTTCCTCGGCCTTCCCATATTGGTGGCAGTGGTGCCACACTGAACAGAGTGGAAGACATATGCCATGCAGCTACACCTACCGGCCCTGGGACGCCGGAGGACAGGGCATTGTCCTCAGTCAGATACAACAGCATTTGGGGCCATGGTACCTGCACACCTAAAACACTAGGCCACGCATCTGATCTGTAGTCACATGACTAAGCCAAGAGGAAGGAGCAAGACTCAAGACATGATTGATGGATGTTAAAGTCTAGCCTGATGAGAGGGGAAGTGGTGGGGGAGACATAGCCCCACCATGAGGACATACAACTGGGAAATACTGAAACTTGCTGCCTATTGGGTATGCTGAGGCCCCACAGACTTACAGAAGAAGTGGCCCTCCATAGACATGTGTAGCATCAAAACACAAAGGCCCACACTTCCTGACGGATGCCAGCTTGGGCACTGCTGTCTACTGACCCCAACCCTTGATGATATGTATTTATTCATTTGTTATTTTACCAGCTATTTATTGAGTGTCTTTTATGTAGGCTAAATGAACATAGGTCTCTGGCCTCACGGAGCTCCCAGTCCTAATCACATTCAAGGTCACCAGGTACAGTTGTACAGGTTGTACACTGCAGGAGAGTGCCTGGCAAAAAGATCAAATGGGGCTGGGACTTCTCATTGGCCAACCTGCCTTTCCCCAGAAGGAGTGATTTTTCTATCGGCACAAAAGCACTATATGGACTGGTAATGGTTACAGGTTCAGAGATTACCCAGTGAGGCCTTATTCCTCCCTTCCCCCCAAAACTGACACCTTTGTTAGCCACCTCCCCACCCACATACATTTCTGCCAGTGTTCACAATGACACTCAGCGGTCATGTCTGGACATGAGTGCCCAGGGAATATGCCCAAGCTATGCCTTGTCCTCTTGTCCTGTTTGCATTTCACTGGGAGCTTGCACTATGCAGCTCCAGTTTCCTGCAGTGATCAGGGTCCTGCAAGCAGTGGGGAAGGGGGCCAAGGTATTGGAGGACTCCCTCCCAGCTTTGGAAGCCTCATCCGCGTGTGTGTGTGTGTGTATGTGTAGACAAGCTCTCGCTCTGTCACCCAGGCTGGAGTGCAGTGGTGCAATCATGGTTCACTGCAGTCTTGACCTTTTGGGCTCAAGTGATCCTCCCACCTCAGCCTCCTGAGTAGCTGGGACCATAGGCTCACAACACCACACCTGGCAAATTTGATTTTTTTTTTTTTTCCAGAGACGGGGTCTCGCAACATTGCCCAGACTTCCTTTGTGTTAGTTAATAAAGCTTTCTCAACTGCC (配列番号 25)

【0119】

痛みＶＡＳ
痛みについての視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）は、痛みの強度の一次元評価基準であり、リウマチ疾患を有する集団を含めて多様な成人集団において広く使用されてきた。痛みＶＡＳは、水平（ＨＶＡＳ）又は垂直（ＶＶＡＳ）な線から構成される連続的な尺度であり、通常は長さ１０センチメートル（１００ｍｍ）で、２つの文字記述子により固定され、一つにつき一つの症状の極限を表す。痛みの強さについて、この尺度は最も一般的には「痛みなし」（スコア０）及び「これまでで最悪の痛み」又は「想像し得る最悪の痛み」（スコア１００［１００‐ｍｍスケール］）により固定される。スコアが好ましい数値に集まるのを避けるために、中間点における数値又は言葉の記述子は推奨されない。

【0120】

患者の全般ＶＡＳ
疾患活動性の患者全般評価は、関節リウマチ（ＲＡ）における疾患活動性の様々な評価尺度の重要な構成要素である。本発明者らの目的は、定量的な多変数データ整理アプローチを使用して患者全般評価を推進する根底にある潜在的な特質を同定することであった。特定の実施形態において、患者は、質問「あなたが罹っている疾患のあらゆる面を考慮して、過去１週間の具合はどうですか？」に回答することにより視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で彼らの全般評価を等級付けする。それ故、患者全般は、患者視点から疾患を評価するだけでなく、ＲＡに加えて患者に影響を及ぼす様々な因子も包含する。

【0121】

朝のこわばりＶＡＳ
患者は、起床時に関節のこわばりがあったかどうかを尋ねられた（はい又はいいえ）；はいと答えた患者は、重症度尺度（１００‐ｍｍ 視覚的アナログ尺度［ＶＡＳ］、ここで０＝全く重くない、及び１００＝非常に激しい）に交差する垂直線を付けることにより朝のこわばりの重症度を示すよう求められた。これらの患者はまた、関節における朝のこわばりが治まった時間を記録するように求められた；朝のこわばりの持続時間を、この時間から起床時間を差し引くことにより計算した。患者はまた、１００‐ｍｍ ＶＡＳ（ここで０＝痛みなし、及び１００＝非常に激しい痛み）上に線を付けることにより、起床時の痛みの強度を記録するよう求められた。

【0122】

抗ＩＬ－６Ｒ抗体
本開示は、ｈＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用されるように、用語「ｈＩＬ－６Ｒ」は、ヒトインターロイキン－６（ＩＬ－６）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。特定の実施形態において、患者に投与される抗体は、ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインに特異的に結合する。

【0123】

本明細書で使用されるように、用語「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖の４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、さらにはその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことを意図される。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶＨと略される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶＬと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が組み入れられた相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。いくつかの実施形態において、抗体のＦＲ（又はその抗原結合部分）は、ヒト生殖系列配列と同一であっても、天然で又は人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ又はそれ以上のＣＤＲの対照分析（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて定義され得る。

【0124】

本明細書で使用されるように、用語「抗体」はまた、全長抗体分子の抗原結合フラグメントも含む。本明細書で使用されるように、用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などは、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、又は遺伝子操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、タンパク質分解消化、又は抗体の可変ドメイン及び場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を含む組み換え遺伝子操作技術のような任意の適切な標準的技術を使用して、全長抗体分子から誘導され得る。このようなＤＮＡは公知であるか、かつ／又は例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から用意に入手可能であるか、又は合成することができる。ＤＮＡは、配列決定され、そして例えば１つもしくはそれ以上の可変ドメイン及び／もしくは定常ドメインを適切な構成に配置するため、又はコドンを導入するか、システイン残基を作製するか、アミノ酸を改変、付加もしくは欠失するなどのために、化学的に操作されても、分子生物学的技術を使用することにより操作されてもよい。

【0125】

抗原結合フラグメントの非限定的な例としては：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変性領域を模倣したアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、又は拘束ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の操作された分子、例えばドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、及び二価ナノボディ）、小分子モジュラー免疫医薬品（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインもまた、本明細書で使用される表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。

【0126】

抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、いずれのサイズ又はアミノ酸組成でもよく、そして一般的には、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接しているか又はそれらとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと結合したＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶＨ及びＶＬドメインは、互いに対して任意の適切な配置で位置づけられ得る。例えば、可変領域は二量体であってもよく、そしてＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ又はＶＬ－ＶＬ二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体ＶＨ又はＶＬドメインを含有し得る。

【0127】

特定の実施形態において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。抗体の抗原結合フラグメント内に見いだされ得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例となる構成としては：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；及び（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上に列挙された例となる構成のいずれかを含めて可変及び定常ドメインの任意の構成において、可変及び定常ドメインは、互いに直接連結されていても、完全もしくは部分的ヒンジ又はリンカー領域により連結されていてもよい。ヒンジ領域は、様々な実施形態において、単一のポリペプチド分子において隣接する可変及び／又は定常ドメイン間の可動性又は半可動性の連結を生じる少なくとも２（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０又はそれ以上）のアミノ酸からなり得る。さらに、抗体の抗原結合フラグメントは、様々な実施形態において、互いにかつ／又は１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合により）非共有結合で結合した、上に列挙された可変及び定常ドメイン構成のいずれかのホモダイマー又はヘテロダイマー（又は他の多量体）を含み得る。

【0128】

全長抗体分子と同様に、抗原結合フラグメントは単一特性でも多選択性（例えば、二重特異性）でもよい。抗体の多選択性抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで各可変ドメインは、別々の抗原又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書において開示される例となる二重特異性抗体形式を含めて、任意の多選択性抗体形式は、様々な実施形態において、当該分野で利用可能な慣用の技術を使用して、抗ＩＬ－６Ｒ抗体の抗原結合フラグメントの状況における使用のために適合され得る。

【0129】

抗体の定常領域は、補体を固定しそして細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、それが抗体が細胞障害を媒介するために望ましいかどうかに基づいて選択され得る。

【0130】

本明細書で使用されるように、用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含むことを意図される。それでもなお様々な実施形態において、本開示において考慮されるヒト抗体は、例えばＣＤＲにおいて、及びいくつかの実施形態ではＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダムもしくは部位特異的変異誘発により又はインビボで体細胞変異により導入された変異）を含んでいてもよい。しかし、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化されている抗体を含むことを意図されない。

【0131】

本明細書で使用されるように、用語「組み換えヒト抗体」は、組み換え手段により製造され、発現され、作製され、もしくは単離されるすべてのヒト抗体、例えば宿主細胞（以下にさらに記載される）にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組み換え体から単離された抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（以下にさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．、（１９９２） Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５（その全体として参照により本明細書に加入される）を参照のこと）又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡを配列へのスプライシングを含む任意の他の手段により製造、発現、作製もしくは単離された抗体を含むことを意図される。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する。しかし、特定の実施形態において、このような組み換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボ体細胞変異誘発）を受け、したがって組み換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内には天然で存在しないかもしれない配列である。

【0132】

ヒト抗体は、ヒンジ異種性に関連する２つの形態で存在し得る。一実施形態において、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合により一緒に保持される約１５０～１６０ｋＤａの安定な４つの鎖の構築物を含む。特定の実施形態において、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されず、そして共有結合でカップリングされた軽鎖及び重鎖から構成される（半抗体）約７５～８０ｋＤａの分子が形成される。これらの実施形態／形態は、アフィニティー精製後でも分離することが非常に困難であった。

【0133】

様々なインタクトなＩｇＧアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異に起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで第二の形態の出現を減少させ得る（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．、（１９９３） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５（その全体が参照により加入される））。本開示は、様々な実施形態において、例えば製造において、望ましい抗体形態の収量を改善するために望ましいかもしれない１つ又はそれ以上の変異をヒンジ、ＣＨ２又はＣＨ３領域に有する抗体を包含する。

【0134】

本明細書で使用される「単離された抗体」は、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定及び分離されかつ／又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、又は抗体が天然で存在するかもしくは天然で産生される組織もしくは細胞から分離されたか又は取り出された抗体は、「単離された抗体」である。様々な実施形態において、単離された抗体はまた、組み換え細胞内のインサイチュにある抗体を含む。他の実施形態において、単離された抗体は、少なくとも１つの精製又は単離工程にかけられた抗体である。様々な実施形態において、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含んでいないものであり得る。

【0135】

用語「特異的に結合する」又は同様のものは、抗体又はその抗原結合フラグメントが抗原と、生理条件下で比較的安定な複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定する方法は、当該分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本明細書で使用されるように、ＩＬ－６Ｒに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定して、ＩＬ－６Ｒ又はその一部に、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満又は約０．５ｎＭ未満のＫＤで結合する抗体を含む。しかし、ヒトＩＬ－６Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－６Ｒ分子のような他の抗原に対して交差反応性を有していてもよい。

【0136】

本明細書で使用されるように、用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばＢＩＡｃｏｒｅ^ＴＭシステム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ部門、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することにより実時間相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。

【0137】

本明細書で使用されるように、用語「ＫＤ」は、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図される。

【0138】

用語「エピトープ」は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域における特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有していてもよい。したがって、異なる抗体が抗原上の異なる領域に結合してもよく、そして異なる生物学的効果を有していてもよい。エピトープは立体構造的でも線状でもよい。立体構造的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に並置されたアミノ酸により生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接するアミノ酸残基により生成されるものである。特定の状況において、エピトープは、糖類、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を抗原上に含んでいてもよい。

【0139】

本明細書において特徴づけられる方法に有用な抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、様々な実施形態において、抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク領域及び／又はＣＤＲ領域において１つ又はそれ以上のアミノ酸の置換、挿入及び／又は欠失を含んでいてもよい。このような変異は、例えば公開の抗体配列データベースから利用可能な生殖系列配列と、本明細書に開示されたアミノ酸配列を比較することにより容易に確認され得る。本開示は、様々な実施形態において、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結合フラグメントの使用を含む方法を含み、ここで１つ又はそれ以上のフレームワーク領域及び／又はＣＤＲ領域内の１つ又はそれ以上のアミノ酸は、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基に、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に変異される（このような配列変化は本明細書では集合的に「生殖系列変異」と呼ばれる）。１つ又はそれ以上の個々の生殖系列変異又はそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合フラグメントが構築され得る。特定の実施形態において、ＶＨ及び／又はＶＬドメイン内の全てのフレームワーク及び／又はＣＤＲ残基は、抗体が由来する元の生殖系列配列において見られる残基に変異して戻される。他の実施形態において、特定の残基のみが元の生殖系列配列に変異して戻され、例えば、ＦＲ１の最初の８つにアミノ酸内、もしくはＦＲ４の最後の８つのアミノ酸内に見られる変異した残基のみ、又はＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見られる変異した残基のみである。他の実施形態において、フレームワーク及び／又はＣＤＲ残基の１つ又はそれ以上は、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が元々由来する生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基に変異される。さらに、抗体は、フレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内の２つ又はそれ以上の生殖系列変異の任意の組み合わせを含有していてもよく、例えばここで、特定の個々の残基は、特定の生殖系列配列の対応する残基に変異され、一方で元の生殖系列配列とは異なる特定の他の残基が維持されるか、又は異なる生殖系列の配列の対応する残基に変異される。１つ又はそれ以上の生殖系列変異を含有する抗体及び抗原結合フラグメントが得られると、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善された又は増強されたアンタゴニスト又はアゴニストの生物学的特性（場合によって）、減少した免疫原性などのような１つ又はそれ以上の望ましい特性について容易に試験することができる。この一般的なやり方で得られた抗体及び抗原結合フラグメントの使用は、本開示内に包含される。

【0140】

本開示はまた、１つ又はそれ以上の保存的置換を有する本明細書において開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む抗ＩＬ－６Ｒ抗体の使用を含む方法を含む。例えば、本開示は、本明細書において開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０又はそれ以下、８又はそれ以下、６又はそれ以下、４又はそれ以下などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－６Ｒ抗体の使用を含む。

【0141】

本開示によれば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、又はその抗原結合フラグメントは、様々な実施形態において、米国特許第７，５８２，２９８号（その全体として参照により本明細書に加入される）において特許請求される抗ＩＬ－６Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、及び／又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。本開示の方法の状況において使用することができる抗ＩＬ－６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施形態によれば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（すなわち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び３つのＬＣＤＲ（すなわち、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；そしてＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。なお他の実施形態において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１を含むＨＣＶＲ及び配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。

【0142】

特定の実施形態において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９を含む重鎖及び配列番号１０を含む軽鎖を含む。特定の例となる実施形態によれば、本開示の方法は、当該分野でサリルマブと呼ばれ公知である抗ＩＬ－６Ｒ抗体、又はその生物学的同等物（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の使用を含む。

【0143】

配列番号１のアミノ酸配列は、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSS
である。

【0144】

配列番号２のアミノ酸配列は、
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
である。

【0145】

配列番号３のアミノ酸配列は、RFTFDDYAである。

【0146】

配列番号４のアミノ酸配列は、ISWNSGRIである。

【0147】

配列番号５のアミノ酸配列は、AKGRDSFDIである。

【0148】

配列番号６のアミノ酸配列は、QGISSWである。

【0149】

配列番号７のアミノ酸配列は、GASである。

【0150】

配列番号８のアミノ酸配列は、QQANSFPYTである。

【0151】

配列番号９のアミノ酸配列は、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。

【0152】

配列番号１０のアミノ酸配列は、
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。

【0153】

本明細書で使用されるように、用語「生物学的同等物」は、同じモル用量で、かつ類似した条件下で（例えば、同じ投与経路）投与された後に類似したバイオアベイラビリティ（速度及び利用能の程度）を有し、その結果効果が、有効性及び安全性の両方に関して、比較分子と本質的に同じであると期待することができる分子を指す。抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む２つの医薬組成物は、薬学的に等価である場合に生物学的に同等であり、それらが同じ投与経路のための、同じ投薬形態で、同じ量の活性成分（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体）を含有し、かつ同じか又は同等の基準を満たすことを意味する。生物学的同等性は、例えば、２つの組成物について薬物動態パラメーターを比較するインビボ試験により決定することができる。生物学的同等性試験において一般的に使用されるパラメーターとしては、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が挙げられる。

【0154】

本開示は、特定の実施形態において、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を対象に投与することを含む方法に関する。

【0155】

本開示は、上記抗体を含む医薬組成物、及びこれらの組成物を使用する方法を提供する。

【0156】

配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体は、ヒトインターロイキン－６受容体（ｈＩＬ－６Ｒ）に特異的に結合する抗体である。その全体として参照により本明細書に加入される国際公開第ＷＯ２００７／１４３１６８号を参照のこと。

【0157】

特定の実施形態において、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体はサリルマブである。

【0158】

ＤＭＡＲＤ
ＤＭＡＲＤは、疾患進行を減速させるための関節リウマチにおけるそれらの使用により定義される薬物である。

【0159】

ＤＭＡＲＤは合成（ｓＤＭＡＲＤ）及び生物学的（ｂＤＭＡＲＤ）と分類されてきた。合成ＤＭＡＲＤとしては、非包括的に、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。生物学的ＤＭＡＲＤとしては、非包括的に、アダリムマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、アバタセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、及びトシリズマブが挙げられる。

【0160】

投与方法及び処方
本明細書に記載される方法は、患者に治療有効量の抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体を単独で、及び場合により治療有効量の抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体をＤＭＡＲＤと組み合わせて投与することを含む。本明細書で使用されるように、句「治療有効量」は、抑うつもしくはうつ病性障害に関連する１つもしくはそれ以上の症状における検出可能な改善を生じるか、又は抑うつもしくはうつ病性障害の状態又は症状を生じる根底にある病態機序と相関する生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーのレベルの減少）を引き起こす治療薬の用量を意味する。例えば、以下の症状又は状態のいずれかにおける改善を引き起こす抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体の用量は、「治療有効量」とみなされる：自信及び自尊心の喪失、不適切な罪悪感、死及び自殺の考え、減少した集中、睡眠及び食欲の障害並びに悲嘆の感情並びに大部分の状況にわたる興味の喪失。

【0161】

様々な実施形態において抗体は対象に投与される。様々な実施形態において、抗体は、２週間ごとに１回投与される。「２週間ごとに１回」は、「ｑ２ｗ」又は「２週に１回」と同じ意味を有し、すなわち、抗体は２週間の期間に１回投与される。特定の実施形態によれば、抗体は皮下投与される。

【0162】

特定の実施形態において、抗体は、２週間ごとに１回約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで投与される。この文脈において、「約」は、示された量の５％以内の量を指す。例えば、「約１５０ｍｇ」は、１４２と１５８ｍｇとの間の範囲であり、そして「約２００ｍｇ」は９０と２１０ｍｇとの間の範囲である。特定の実施形態によれば、抗体は皮下投与される。

【0163】

抗体は、様々な実施形態において、適切な担体、賦形剤、及び改善された改善された移動、送達、耐性などを提供するための他の薬剤を含み、かつ皮下注射に適した処方で対象に投与される。

【0164】

注射可能製剤は、公に知られている方法により製造され得る。例えば、注射可能製剤は、例えば、上記の抗体又はその塩を、滅菌水性媒体又は注射剤に従来使用される油性媒体中に溶解、懸濁又は乳化することにより製造され得る。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコース及び他の補助剤などを含有する等張液があり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート２０又は８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用され得る。このようにして製造された注射可能製剤を、適切なアンプルに充填することができる。

【0165】

抗体は、典型的には本明細書及び国際公開第ＷＯ２０１１／０８５１５８号（その全体として参照により本明細書に加入される）に記載されるように製剤化される。

【0166】

様々な実施形態において、抗体は、
－ 約２１ｍＭヒスチジン、
－ 約４５ｍＭアルギニン、
－ 約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、
－ 約５％（質量／体積）ショ糖、及び
－ 約１００ｍｇ／ｍＬと約２００ｍｇ／ｍＬとの間の抗体
を含有する約ｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される。

【0167】

特定の実施形態において、抗体は、
－ 約２１ｍＭヒスチジン、
－ 約４５ｍＭアルギニン、
－ 約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、
－ 約５％（質量／体積）ショ糖、及び
－ 少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される。

【0168】

特定の実施形態において、抗体は、
－ 約２１ｍＭヒスチジン、
－ 約４５ｍＭアルギニン、
－ 約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、
－ 約５％（質量／体積）ショ糖、及び
－ 約１３１．６ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される。

【0169】

特定の実施形態において、抗体は、
－ 約２１ｍＭヒスチジン、
－ 約４５ｍＭアルギニン、
－ 約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、
－ 約５％（質量／体積）ショ糖；及び
－ 約１７５ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される。

【0170】

特定の実施形態において、抗体は、
－ ２１ｍＭヒスチジン、
－ ４５ｍＭアルギニン、
－ ０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、
－ ５％（質量／体積）ショ糖、及び
－ １００ｍｇ／ｍＬと２００ｍｇ／ｍＬとの間の抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される。

【0171】

特定の実施形態において、抗体は、
－ ２１ｍＭヒスチジン、
－ ４５ｍＭアルギニン、
－ ０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、
－ ５％（質量／体積）ショ糖、及び
－ 少なくとも１３０ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される。

【0172】

特定の実施形態において、抗体は、
－ ２１ｍＭヒスチジン、
－ ４５ｍＭアルギニン、
－ ０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、
－ ５％（質量／体積）ショ糖、及び
－ １３１．６ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される。

【0173】

特定の実施形態において、抗体は、
－ ２１ｍＭヒスチジン、
－ ４５ｍＭアルギニン、
－ ０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、
－ ５％（質量／体積）ショ糖；及び
－ １７５ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝化液剤として投与される。

【0174】

本開示に従う抗体は、任意の許容しうるデバイス又は機構を使用して対象に投与することができる。例えば、投与は、シリンジ及び針を使用して、又は再使用可能なペン型及び／もしくは自動注射器送達デバイスを用いて達成され得る。本開示の方法は、抗体（又は抗体を含む医薬製剤）を投与するための多数の再使用可能なペン型及び／又は自動注射器送達デバイスの使用を含む。このようなデバイスの例としては、限定されないが、２、３名前を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ^ＴＭ（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ^ＴＭペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５^ＴＭペン、ＨＵＭＡＬＯＧ^ＴＭペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０^ＴＭペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ^ＴＭＩ、ＩＩ及びＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ^ＴＭ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ^ＴＭペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ^ＴＭ、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ^ＴＭ、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ^ＴＭ、及びＯＰＴＩＣＬＩＫ^ＴＭ（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本明細書に記載される医薬組成物の皮下送達において有用性を有する使い捨てペン型及び／又は自動注射器送達デバイスの例としては、限定されないが２、３名前を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ^ＴＭペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ^ＴＭ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮ^ＴＭ （Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ^ＴＭ自動注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ^ＴＭ（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、ＨＵＭＩＲＡ^ＴＭペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ）、ＤＡＩ（登録商標）自動注射器（ＳＨＬ Ｇｒｏｕｐ）及び ＰＵＳＨＣＬＩＣＫ^ＴＭ技術（ＳＨＬ Ｇｒｏｕｐ）を特徴とする任意の自動注射器が挙げられる。

【0175】

特定の実施形態において、抗体は充填済みシリンジを用いて投与される。

【0176】

特定の実施形態において、抗体は、安全システムを含有する充填済みシリンジを用いて投与される。例えば、安全システムは偶発的な針刺し事故を防止する。様々な実施形態において、抗体は、ＥＲＩＳ^ＴＭ安全システム（Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．）を含有する充填済みシリンジを用いて投与される。米国特許第５，２１５，５３４号及び同第９，２４８，２４２号（それら全体として参照により本明細書に加入される）も参照のこと。

【0177】

特定の実施形態において、抗体は自動注射器を用いて投与される。様々な実施形態において、抗体はＰＵＳＨＣＬＩＣＫ^ＴＭ技術（ＳＨＬ Ｇｒｏｕｐ）を特徴とする自動注射器を用いて投与される。様々な実施形態において、自動注射器は、１用量の組成物及び／又は抗体の対象への投与を可能にするシリンジを含むデバイスである。米国特許第９，４２７，５３１号及び同第９，５６６，３９５号（それら全体として参照により本明細書に加入される）も参照のこと。

【0178】

患者集団
本開示によれば、「対象」はヒト対象又はヒト患者を意味する。

【0179】

本開示に従う抗体は、様々な実施形態において、上記の血清バイオマーカー濃度を有する対象に投与される。

【0180】

本開示によれば、彼又は彼女の医師により「非効果的に処置された」とみなれる対象は、様々な実施形態において、医師により試験された１つもしくはそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不耐容であると示された対象、及び／又は医師により試験された１つもしくはそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を示した対象、典型的には以前に１つもしくはそれ以上のＤＭＡＲＤを投与されたにも関わらず活動性関節リウマチを示すか又は有していると医師になおみなされる対象である。「活動性関節リウマチ」は、典型的には：
－ 典型的な定量的関節腫脹及び圧痛関節の計数試験において医師が計数して、６６のうち少なくとも６つの関節腫脹及び６８のうち８つの圧痛関節、
－ 高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）≧８ｍｇ／Ｌ又はＥＳＲ≧２８ｍＭ／Ｈ
－ ＤＡＳ２８ＥＳＲ＞５．１
と定義される。

【0181】

特定の実施形態において、対象における「中程度活動性ＲＡ」は：対象における６８のうち少なくとも８つかつ多くとも２６の圧痛関節並びに６６のうち少なくとも６及び／又は多くとも１６の関節腫脹と定義される。特定の実施形態において、対象における「重度活動性ＲＡ」は：（ｉ）対象における６８のうち２７より多くの圧痛関節及び／又は６６のうち少なくとも１７の関節腫脹として定義される。

【0182】

いくつかの実施形態において、抗体とは異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより以前に関節リウマチを非効果的に処置された対象は、ＤＭＡＲＤを投与することにより以前に関節リウマチを非効果的に処置された対象である。いくつかの実施形態において、ＤＭＡＲＤは、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、及びヒドロキシクロロキンからなる群より選択される。様々な実施形態において、ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである。

【0183】

いくつかの実施形態において、抗体とは異なる１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤを投与することにより以前に関節リウマチを非効果的に処置された対象は、メトトレキサートに対して不適切な応答を有するか不耐容であった対象である。

【0184】

本開示によれば、抗体とは異なる１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤを投与することにより以前に関節リウマチを非効果的に処置された対象に対して、１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤは、該対象にもはや投与されず、そして抗体は様々な実施形態において、対象に単独で、単剤療法で投与される。国際公開第ＷＯ２０１７１５５９９０号（その全体として参照により本明細書に加入される）を参照のこと。

【0185】

いくつかの実施形態において、対象は、ＤＭＡＲＤを用いた処置からの１つ又はそれ以上の身体的な反応、状態又は症状に起因してＤＭＡＲＤに不耐容である。身体的反応、状態又は症状としては、アレルギー、疼痛、悪心、下痢、高窒素血症、胃出血、腸出血、口内炎、血小板減少、腸の穿孔、細菌感染、歯茎又は口の炎症、胃の内膜又は腸の内膜の炎症、細菌性敗血症、胃潰瘍、腸潰瘍、太陽感受性皮膚、眩暈、食欲不振、活気がない、及び嘔吐が挙げられ得る。特定の実施形態において、不耐容は、対象により、又は対象を試験した医療従事者により決定され得る。様々な実施形態において、様々な実施形態において、ＤＭＡＲＤは、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、及びヒドロキシクロロキンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである。

【0186】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＩＬ－６Ｒ抗体と組み合わせた１つ又はそれ以上のさらなる治療剤を対象に投与することを含む。本明細書で使用されるように、表現「と組み合わせて」は、さらなる治療剤が、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む医薬組成物の前に、後に、又は同時に投与されるということを意味する。特定の実施形態において、対象は、ＤＭＡＲＤ及び／又はＴＮＦ－αアンタゴニストとともに抗体を投与される。

【0187】

本明細書において言及される全ての刊行物は、あらゆる目的のためにそれら全体として参照により本明細書に加入される。

【実施例】

【0188】

実施例１ － 骨吸収及び心血管リスクバイオマーカーに対するサリルマブ及びアダリムマブの異なった効果、並びに処置アウトカムの予測。
方法
このフェーズＩＩＩ実薬対照ランダム化比較試験は、以前に全て記載されている（Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ ＧＲ、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１７；７６：８４０-７）。手短には、ＭＴＸ－ＩＮＴ／ＩＲ患者を、２４週間の間、２週間ごとに（ｑ２ｗ）サリルマブ２００ｍｇ又はアダリムマブ ４０ｍｇ ｑ２ｗに無作為に選んだ。１６週目に、圧痛関節及び関節腫脹数における≧２０％の改善を達成しなかった患者には毎週アダリムマブに用量上昇を許可した。試験は優良臨床試験基準及びヘルシンキ宣言の原則に従って行われた；全ての実施計画書及び患者情報材料は、適切な治験審査委員会により承認され、そして全ての患者が書面のインフォームドコンセントを提出した。

【0189】

有効性及びＰＲＯ評価項目
有効性評価項目は：米国リウマチ学会基準に従う≧２０／５０／７０％の改善（ＡＣＲ２０／５０／７０）、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）≦２．８、ＣＤＡＩ≦１０、ＣＲＰを使用したＤＡＳ２８（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ）又はＤＡＳ２８－ＥＳＲ＜２．６及びＤＡＳ２８－ＣＲＰ又はＤＡＳ２８－ＥＳＲ＜３．２を達成した患者の比率を含んでいた。

【0190】

この試験において評価されたＰＲＯは、ＩＴＴ集団全体について以前に記載されており（Ｓｔｒａｎｄ Ｖ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１８；２０：１２９）、そして（２４週目にベースラインからの変化として評価される）、疾患活動性視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の患者全般評価、健康評価質問表－機能障害指数（Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＨＡＱ－ＤＩ）、痛みＶＡＳ、慢性疾患治療の機能評価（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ）（ＦＡＣＩＴ）－疲労、朝のこわばりＶＡＳ、疾患の関節リウマチの影響（ＲＡＩＤ）スコア及び医学的アウトカム研究ショートフォーム（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｓｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ）（３６項目）健康調査（ＳＦ－３６） 身体的（ＰＣＳ）及び精神的（ＭＣＳ）コンポーネントサマリースコア（身体機能、日常役割機能－身体、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）及び心の健康のドメインを含む）を含んでいた。

【0191】

血清採取及びバイオマーカー分析
患者が無作為に選ばれ、そして二重盲検期間の間サリルマブ又はアダリムマブで処置され、サンプルの将来の使用についての書面のインフォームドコンセントを提出しており、血清サンプルが投薬前（ベースライン）に採取されかつ評価可能（バイオマーカー集団）である場合、患者をこのバイオマーカー分析のために選択した。治療企図集団における３０７人の患者（サリルマブ：ｎ＝１５３；アダリムマブ：ｎ＝１５４）からベースライン及び２４週目まで処置後に血清サンプルを集め、そして凍結保存した。ベースライン結果を表１に示す。

【0192】

【表1】

データはベースラインでの中央値（Ｑ１、Ｑ３）として表される。ＣＲＰについての参照範囲は、健常な男性及び女性の集団に基づく（参照範囲はＣｏｖａｎｃｅにより提供される）；全ての他のバイオマーカーについては、参照範囲は、健常な閉経後の女性（５～９５百分位数；参照範囲はＢｉｏｃｌｉｎｉｃａにより提供される）に基づく。＊未調整ウィルコクソン検定Ｐ値＜５％。ＣＲＰ：Ｃ－反応性タンパク質；ＣＸＣＬ１３：ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３；Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）；ＭＭＰ３：マトリックスメタロプロテアーゼ－３；ＯＣ：オステオカルシン；ＯＰＧ：オステオプロテゲリン；Ｐ１ＮＰ：プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド；Ｑ：四分位数；ｑ２ｗ：２週間ごと；ＲＡＮＫＬ：核因子－κＢリガンドの受容体活性化因子；ＳＡＡ：血清アミロイドＡ；ｓＩＣＡＭ－１：可溶性細胞間接着分子－１；ＴＩＢＣ：総鉄結合能。

【0193】

１つ又は２つのベースライン後の時点から２４週までバイオマーカーを遡及的に（ＣＲＰを除いて）分析した（表２）。分析のために選択された時点は、サリルマブ処置後の以前のデータ又は特定のマーカーに対するＲＡの治療の急性もしくは潜在的な効果のいずれかを示唆する文献に基づく。大部分のバイオマーカーについてアッセイ特徴は以前に記載されている（Ｇａｂａｙ Ｃ、２０１８）。

【0194】

【表2】

ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質；ＣＸＣＬ１３：ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３；Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）；ＭＭＰ－３：マトリックスメタロプロテアーゼ－３；ＯＰＧ：オステオプロテゲリン；Ｐ１ＮＰ：プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド；ＲＡＮＫＬ：核因子－κＢリガンドの受容体活性化因子；ＳＡＡ：血清アミロイドＡ；ｓＩＣＡＭ－１：可溶性細胞間接着分子－１；ＴＩＢＣ：総鉄結合能。

【0195】

統計分析
ベースラインバイオマーカーレベルを、ウィルコクソン検定を使用して処置群間で比較した。ベースラインでのスピアマンの順位相関を、バイオマーカー集団全体で計算した。

【0196】

循環バイオマーカー濃度の薬力学的変化を各時点で処置群間で評価するために、ベースラインからの絶対変化及びパーセンテージ変化を記載した。さらに、バイオマーカー濃度のパーセンテージ変化を、非正規分布のために非母数法を使用して解析した。ベースライン後に１回測定されたバイオマーカーについては、ベースライン値に対して調整されたランクベースの共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を実行した。ベースライン後に２回測定されたバイオマーカーについては、反復された測定値を用いた混合効果モデルを、固定された効果として処置、来診及び来診ごとの処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｂｙ－ｖｉｓｉｔ）相互作用、ランクで変換されたベースラインバイオマーカー値、固定共変量としての来診ごとのランク（ｒａｎｋ－ｂｙ－ｖｉｓｉｔ）相互作用で変換されたベースラインバイオマーカー値を用いて非構造化共分散構造を仮定して、ランク変換したデータ（分散［ＡＮＯＶＡ］型の方法の分析）に対して行った。Ｐ値を偽発見率について調整した（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ ５％閾値）。処置で正規化してベースラインで異常なバイオマーカーレベルを有する患者の数（試験検査室により提供された参照範囲に従う）を、χ２検定を使用して群間で比較した；未調整Ｐ値を報告する。

【0197】

２４週でのバイオマーカー濃度のパーセンテージ変化を、類似した非母数方法を使用して同じ来診で各処置群内で臨床応答者と非応答者との間で比較した。Ｐ値を偽発見率についても調整した。

【0198】

二元有効性評価項目について、アダリムマブに対するサリルマブの有効性に対するベースラインバイオマーカー値の予測効果を、固定効果として処置群及び地域を用いたロジスティック回帰、連続的共変量としてベースラインバイオマーカー値、並びに処置群ごとのベースラインバイオマーカー相互作用を使用して試験した。連続的ＰＲＯについて、上と同じ効果、さらには共変量としてベースラインＰＲＯ値を用いて線形回帰を使用した。相互作用についての未調整Ｐ値を、バイオマーカーの予測値を評価するために報告する。バイオマーカー集団において３分位数値を使用してベースラインでの高、中及び低三分位数への患者の分類後に同様の解析を行った。さらに、サリルマブとアダリムマブとの間の反応の一対比較を、高、中及び低バイオマーカーレベルを有する患者で別々に行い、そして地域により階層化したオッズ比（ＯＲ）のマンテル－ヘンツェル推定量、及び９５％信頼区間（ＣＩ）を導き、そしてフォレストプロットを使用して図に示した。連続的ＰＲＯについて、線形回帰を各バイオマーカー三分位数において別々に行い、そして両処置間で９５％ＣＩで最小二乗平均（ＬＳＭ）変化の差異が得られた。

【0199】

循環ＣＸＣＬ１３及びｓＩＣＡＭ－１（ベースライン中央値レベルと比較して規定された低又は高レベル）の異なった組み合わせを、各組み合わせについて導かれたＯＲのマンテル-ヘンツェル推定量を使用して、サリルマブに対する応答の予測のために評価した。

【0200】

全ての解析は、ＳＡＳバージョン９．２又はそれ以上（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．、Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）を使用して行われた。

【0201】

バイオマーカー分析
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を除いて全てのバイオマーカー血清濃度を、Ｂｉｏｃｌｉｎｉｃａ Ｌａｂ（Ｌｙｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）において有効な専用の酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して遡及的に分析した。ＣＲＰは、Ｓｉｅｍｅｎｓ高感受性ＣＲＰ 比濁分析アッセイを使用してＣｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡ、Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ又はＳｉｎｇａｐｏｒｅ）において評価された。アッセイ内精度は＜３％であり、アッセイ間精度は＜５．４％であり、そして健常対照についての参照範囲は≦２．８７ｍｇ／ｌであった。ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３及び可溶性細胞間接着分子－１の血清レベルを、ＥＬＩＳＡ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）を使用して、変動のアッセイ間計数（ＣＶ）＜８％及びアッセイ内ＣＶ＜１５％で評価した。血清プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）を、Ｒｏｃｈｅモジュール式Ｓ Ｐ１ＮＰアッセイを使用して、アッセイ内及びアッセイ間ＣＶ＜７％で測定した。血清アミロイドＡを、ＥＬＩＳＡ（Ａｎｏｇｅｎ）を使用してアッセイ内及びアッセイ間ＣＶ＜７％で測定した。フェリチンを、Ｒｏｃｈｅモジュール式血清フェリチンアッセイを使用して、アッセイ内及びアッセイ間ＣＶ＜３％で測定した、総鉄結合能を、Ｋｏｎｅ２０分析機、Ｋｏｎｅｌａｂ（総鉄結合能［ＲＡＮＤＯＸ］）を使用してアッセイ内及びアッセイ間ＣＶそれぞれ＜５．５％及び＜４．７％で測定した。鉄の血清レベルを、Ｋｏｎｅ ２０分析機、Ｋｏｎｅｌａｂ（鉄［Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ］）を使用して、アッセイ内及びアッセイ間ＣＶそれぞれ＜７．８％及び＜６％で測定した。ヘプシジンレベルを、ＥＬＩＳＡ（ヒトヘプシジン２５（生理活性）ＨＳ ＥＬＩＳＡ［ＤＲＧ］）を使用して、アッセイ内及びアッセイ間ＣＶそれぞれ＜９．６％及び＜８．１％で測定した。定量化の下限（ＬＬＯＱ）より低いバイオマーカーレベルを、全ての分析においてＬＬＯＱ／２で置き換え、そして定量化の上限（ＵＬＯＱ）より高いものをＵＬＯＱで置き換えた。

【0202】

ベースライン人口統計、疾患特徴、有効性及びバイオマーカーレベル
バイオマーカー集団のベースライン人口統計及び疾患特徴は、全体的に治療企図（ＩＴＴ）集団全体と類似していた（表２）。概して、有効性及びＰＲＯも全体的に、ＩＴＴとバイオマーカー集団との間で類似していた（表３）。

【0203】

【表3】

別の記載がなければ平均（標準偏差）。Δ：ベースラインからの絶対変化；ＡＣＲ２０／５０／７０：米国リウマチ学会２０／５０／７０％改善基準；ＣＤＡＩ：臨床疾患活動性指標；ＤＡＳ２８－ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質を使用した疾患活動性スコア（２８関節）；ＤＡＳ２８－ＥＳＲ：赤血球沈降速度を使用した疾患活動性スコア（２８関節）；ＦＡＣＩＴ：慢性疾患治療の機能評価；ＨＡＱ－ＤＩ：健康評価質問表－機能障害指数；ＩＴＴ：治療企図；ＭＣＳ：精神的コンポーネントサマリー；ＰＣＳ：身体的コンポーネントサマリー；ＰＲＯ：患者報告アウトカム；ｑ２ｗ：２週間ごと；ＲＡＩＤ：疾患の関節リウマチの影響；ＳＪＣ：腫脹関節数；ＴＪＣ：圧痛関節数；ＶＡＳ：視覚的アナログ尺度。

【0204】

大部分のバイオマーカーのベースライン血清レベルは、Ｌｐ（ａ）を除いて処置群間で類似しており、Ｌｐ（ａ）はサリルマブ群よりアダリムマブ群において高かった（Ｌｐ［ａ］：それぞれ中央値２３５．５対１７９．０ｍｇ／ｌ；ウィルコクソン検定Ｐ値：０．０３９；表１）。

【0205】

ベースラインでの個々のバイオマーカー間の相関は、全体的に低いか又は中程度であった（ρ＜０．５；図１Ａ）。０．７より高い相関係数が、予想どおり、炎症（ＣＲＰ及びＳＡＡ；ρ＝０．８１）、骨形成（Ｐ１ＮＰ及びＯＣ；ρ＝０．８２）、及び慢性疾患の貧血（フェリチン及びヘプシジン；ρ＝０．７４）のマーカーについて観察された。中程度の相関が、ベースラインＣＲＰ、ＳＡＡ又はＭＭＰ－３間で異なった血球数で（白血球及び好中球；ρ０．４～０．５）、及び予想通り、鉄とヘモグロビンの間で（ρ＝０．５７；図１Ｂ）観察された。

【0206】

バイオマーカーに対する処置の薬力学的効果
サリルマブ及びアダリムマブ処置のバイオマーカーに対する経時的な効果を比較するために、バイオマーカー濃度のベースラインからの絶対変化（表４）及びパーセンテージ変化を、２４週まで分析した。急性期応答に関連するバイオマーカーのより大きな減少が、アダリムマブに対してサリルマブを用いた処置の１２週後及び２４週後に観察された（調整済みＰ＜０．０００１；図２Ａ及びＢ）。ＣＲＰの減少は、アダリムマブに対してサリルマブを用いて４週という早期に観察され、そして処置期間全体を通して持続した（図２Ａ）。

【0207】

【表4】

【0208】

【表5】

バイオマーカー集団全体におけるサンプルサイズ：アダリムマブ ４０ｍｇ ｑ２ｗ：ｎ＝１５４、サリルマブ ２００ｍｇ ｑ２ｗ：ｎ＝１５３。ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質；ＣＸＣＬ１３：ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３；Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）；ＭＭＰ３：マトリックスメタロプロテアーゼ－３；ＯＣ：オステオカルシン；ＯＰＧ：オステオプロテゲリン；Ｐ１ＮＰ：プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド；Ｑ：四分位数；ｑ２ｗ：２週間ごと；ＲＡＮＫＬ：核因子－κＢリガンドの受容体活性化因子；ＳＡＡ：血清アミロイド Ａ；ｓＩＣＡＭ－１：可溶性細胞間接着分子－１；ＴＩＢＣ：総鉄結合能

【0209】

２４週目に、サリルマブ処置は、アダリムマブと比較して、骨芽細胞活性化のマーカーであるＰ１ＮＰの濃度を増加させた（調整済みＰ＝０．０２７；図２Ｃ）。骨芽細胞活性の別のマーカーであるＯＣの数値的増加もまた、アダリムマブに対してサリルマブ処置患者で観察された（図３Ａ）。さらに、骨吸収のマーカーである総ＲＡＮＫＬの減少は、アダリムマブと比較してサリルマブで２週間という早期に観察され、そして２４週目まで持続した（調整済みＰ＜０．０００１；図３Ｂ）；さらに、総ＲＡＮＫＬの数値的減少は、アダリムマブ処置後に観察された。ＲＡＮＫＬのデコイであるＯＰＧの一過性の減少が、アダリムマブ処置後２週目に観察されたが、２４週目までは持続しなかった（図３Ｃ）。さらに、ＭＭＰ－３のより大きな減少がサリルマブで２４週目に観察された（調整済みＰ＝０．０２０；図３Ｄ）。

【0210】

それぞれ滑膜のリンパ系細胞及び骨髄系細胞の浸潤を反映すると言われるマーカーに関連するバイオマーカー、ＣＸＣＬ１３及びｓＩＣＡＭ－１に対するサリルマブ及びアダリムマブの効果も試験した。これらのバイオマーカーのより高い減少が、サリルマブと比べてアダリムマブで処置された２週間後に観察されたが、これらの効果は２４週目まで持続しなかった（図４）。

【0211】

本発明者らはまた、慢性疾患の貧血に関連するパラメーターに対する処置の効果を調べた。ＩＴＴ集団において（Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ ＧＲ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１８；７０）、サリルマブは、２４週目にアダリムマブと比べてヘモグロビンレベルのより大きな増加を生じた（ベースラインからのＬＳＭ変化０．５９対０．０８ｇ／ｄｌ；ＬＳＭ差異０．５２ｇ／ｄｌ ［９５％ＣＩ：０．３２、０．７１；名目Ｐ＜０．００１］）。この分析において、ヘプシジン及びフェリチンの減少が、サリルマブ及びアダリムマブの両方で２週目に観察された。対照的に、鉄及びＴＩＢＣの増加が処置後２週目にアダリムマブと比較してサリルマブで観察された（図５）。脂質粒子Ｌｐ（ａ）の減少が。２４週目にアダリムマブと比べてサリルマブで観察された（調整済みＰ＜０．０００１；図６Ａ）。

【0212】

一部の患者は、参照範囲と比較して異常なベースラインバイオマーカーレベルを有していた。これらの患者において、ＣＲＰ及びＳＡＡの正常化は、２４週目にアダリムマブと比べてサリルマブで処置されたより大きなパーセンテージで明らかであった（未調整Ｐ＜０．０００１）。総ＲＡＮＫＬ、ＯＰＧ及びＬｐ（ａ）の正常化は、２４週目にアダリムマブと比較してサリルマブで処置された患者の数値的により大きなパーセンテージで起こった（図６Ｂ）。

【0213】

バイオマーカーレベルの変化と臨床応答との間の関係
２４週目のバイオマーカーレベルの処置後の変化が臨床有効性と関連しているか否かを確立するために、変化をサリルマブ処置応答者とアダリムマブ処置応答者及び非応答者の間で比較した。総ＲＡＮＫＬ、ＯＰＧ、Ｐ１ＮＰ、ＯＣ及びＬｐ（ａ）における２４週目のパーセンテージ変化中央値は、応答者と非応答者との間で大きく異なっていなかった（データは示していない）。しかし、２４週目のベースラインからのＳＡＡの減少は、非応答者よりもアダリムマブ ＡＣＲ２０及びＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜３．２応答者において大きかった（それぞれ-３３．３％対０．０％；名目Ｐ＝０．００３８及びそれぞれ-３９．２％対０．０％；それぞれ名目Ｐ＝０．００６１）。ＭＭＰ－３のより大きな減少も、非応答者と比べてアダリムマブＡＣＲ２０応答者において観察された（それぞれ-２３．６％対１７．１％；名目Ｐ＜０．０００１）。臨床有効性とＳＡＡ及びＭＭＰ－３におけるベースラインからの変化との間の関係は、サリルマブ処置患者において観察されず、そして応答者及び非応答者の両方がＣＲＰの≧９０％減少を有していたが、応答者非応答者の比較についてのＰ値は、ＡＣＲ２０／５０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜３．２及びＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜２．６を含むいくつかのパラメーターにわたって＜０．０５であった（データは示していない）。

【0214】

ベースラインでのバイオマーカーと疾患活動性及びＰＲＯとの間の相関
ベースラインバイオマーカーとベースライン疾患活動性との間の最も強い相関は、ＳＡＡ及びＣＲＰとＤＡＳ２８－ＥＳＲとの間（それぞれρ＝０．２６及び０．３１）並びにＣＲＰ、ＳＡＡ、ＭＭＰ－３、ヘプシジン及びＣＸＣＬ１３とＤＡＳ２８－ＣＲＰとの間（ρ０．３６～０．５８）について観察された。どのバイオマーカーもベースラインＰＲＯと相関していなかった（全てρ＜０．３）。

【0215】

臨床応答及びＰＲＯに対するベースラインバイオマーカーレベルの予測解析
臨床有効性に関連する閾値は現在確立されていないので、三分位数（低、中及び高）により連続的な分類尺度としてベースラインバイオマーカーレベルを解析し、そしてバイオマーカーごと処置の相互作用Ｐ値を、バイオマーカーの予測因子を評価するために計算した。三部位数でのベースラインバイオマーカーにより解析された２４週目の有効性評価項目についての三部位数ごとの処置相互作用を図７Ａ及び表５に示す。ＳＡＡの最も高いベースライン濃度を有するサリルマブを投与された患者は、低三分位数の患者と比較して、アダリムマブを用いたよりもＡＣＲ２０／５０／７０又はＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜３．２応答を達成する可能性がより高かった：ＡＣＲ２０（ＯＲ［９５％ ＣＩ］ ５．５［２．１、１４．５］）；ＡＣＲ５０（５．４［２．２、１３．２］）；ＡＣＲ７０（５．７ ［１．８、１８．４］）；ＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜３．２（６．１［２．３、１５．７］）（図７Ａ及び表５）。ＳＡＡは、ＡＣＲ２０及びＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜３．２応答についてのみ予測的であった高いＭＭＰ－３及びＣＲＰと比較して一貫して予測的であった（表５）。骨リモデリング、滑膜リンパ系細胞及び骨髄系細胞浸潤並びに炎症の貧血に関連するバイオマーカーのベースラインレベルは、ＡＣＲ２０応答と関連していたヘプシジン及びＣＸＣＬ１３を除いて、２４週目における有効性について予測的でなかった。

【0216】

【表6】

Ｍ／Ｌ：中三分位対低三分位についてのバイオマーカーごと処置相互作用の名目上のＰ値；Ｈ／Ｌ：高三分位数対低三分位数についてのバイオマーカーごと処置相互作用の名目上Ｐ値。ＡＣＲ２０／５０／７０：米国リウマチ学会２０／５０／７０％応答；ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質；ＣＸＣＬ１３：ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３；ＤＡＳ２８ ＣＲＰ：疾患活動性スコア（２８関節）Ｃ反応性タンパク質；ＤＡＳ２８－ＥＳＲ：疾患活動性スコア（２８関節） 赤血球沈降速度；ＭＭＰ－３：マトリックスメタロプロテアーゼ３；ＮＳ：５％で有意ではない；ＯＣ：オステオカルシン；ＯＰＧ：オステオプロテゲリン；ＳＡＡ：血清アミロイドＡ。

【0217】

ＰＲＯ応答を予測するベースラインバイオマーカーレベルの能力を、それらのそれぞれの三分位数ごとに分析し、そしてより高いＳＡＡ、ＭＭＰ－３及びヘプシジンレベルを有するサリルマブで処置された患者は、アダリムマブ処置患者と比較してＨＡＱ－ＤＩ（図７Ｂ上）及び痛みＶＡＳ（図７Ｂ下）スコア、さらには患者の全般ＶＡＳ、朝のこわばりＶＡＳ、ＳＦ－３６ ＰＣＳ及び身体的機能ドメイン及びＲＡＩＤを含む改善されたＰＲＯ応答を報告することを示した。これらの相互作用についてのＰ値は図７Ｂ及び表６に含まれ、低レベルと比較してこれらのバイオマーカーの高レベルにより予測される異なった有効性を実証した。慢性疾患の貧血に関連するマーカー（ヘプシジン、フェリチン及び鉄）のベースラインレベルも、２４週目のＰＲＯ改善と関連していた（表６）。連続的尺度としてのバイオマーカーの解析も、ＳＡＡ、ＭＭＰ－３、ＣＲＰ及びＰ１ＮＰと２４週目のＨＡＱ－ＤＩとの相互作用を明らかにした（相互作用名目Ｐ値＜０．０１）。

【0218】

【表7】

Ｍ／Ｌ：中三分位数対低三分位数についてのバイオマーカーごと処置相互作用の名目Ｐ値；Ｈ／Ｌ：高三分位数対低三分位数についてのバイオマーカーごと処置相互作用の名目Ｐ値。ＢＰ：体痛；ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質；ＣＸＣＬ１３：ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１３；ＦＡＣＩＴ：慢性疾患治療の機能評価；ＨＡＱ－ＤＩ：健康評価質問表－機能障害指数；Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）；ＭＣＳ：精神的コンポーネントサマリー；ＭＨ：精神的健康；ＭＭＰ－３：マトリックスメタロプロテアーゼ－３；ＮＳ：５％で有意でない；ＯＣ：オステオカルシン；ＯＰＧ：オステオプロテゲリン；Ｐ１ＮＰ：プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド；ＰＣＳ：身体的コンポーネントサマリー；ＰＦ：身体機能；ＲＡＩＤ：疾患の関節リウマチの影響；ＲＡＮＫＬ：核因子－κＢリガンドの受容体活性化因子；ＲＥ：日常役割機能（精神）；ＳＡＡ：血清アミロイドＡ；ＳＦ－３６：医学的アウトカム研究ショートフォーム（３６項目）健康調査；ｓＩＣＡＭ－１：可溶性細胞間接着分子－１；ＴＩＢＣ：総鉄結合能；ＶＡＳ：視覚的アナログ尺度；ＶＴ：活力。

【0219】

臨床応答の予測のための骨髄系リンパ系活性化に関連するマーカーの特異的組み合わせの評価
ＣＸＣＬ１３及びｓＩＣＡＭ－１のベースラインレベルを解析して、これらのバイオマーカーの異なった比（高／高、高／低、低／高及び低／低；カットオフとして集団全体の中央値を使用する）が２４週目のサリルマブ又はアダリムマブ処置に対する臨床応答を予測し得るか否かを決定した。ＣＸＣＬ１３高／ｓＩＣＡＭ－１高及びＣＸＣＬ１３低／ｓＩＣＡＭ－１低の患者は、アダリムマブよりもサリルマブでより高いＡＣＲ５０応答を有していたが、他の組み合わせは予測的ではなかった（名目Ｐ＞０．０５；図８）。さらに、ＣＸＣＬ１３高／ｓＩＣＡＭ－１高の患者は、アダリムマブよりサリルマブでより高いＡＣＲ２０応答を有していた（ＯＲ ３．８［９５％ ＣＩ １．５、９．８］；名目Ｐ＝０．００４）が、他の組み合わせは予測的ではなかった（名目Ｐ＞０．０５）。

【0220】

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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【配列表】

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【国際調査報告】