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特表2022-545687ポジオチニブとＶＥＧＦＲ２阻害剤との組み合わせおよびその使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-28
(54)【発明の名称】ポジオチニブとＶＥＧＦＲ２阻害剤との組み合わせおよびその使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/517 20060101AFI20221021BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221021BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20221021BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221021BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221021BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20221021BHJP
【ＦＩ】
A61K31/517
A61P35/00
A61P35/04
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K39/395 T
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022512365
(86)(22)【出願日】2020-08-21
(85)【翻訳文提出日】2022-04-20
(86)【国際出願番号】 US2020047489
(87)【国際公開番号】W WO2021041246
(87)【国際公開日】2021-03-04
(31)【優先権主張番号】62/891,021
(32)【優先日】2019-08-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＳＰＡＮ
(71)【出願人】
【識別番号】506311677
【氏名又は名称】スペクトラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】レディー，グル
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC412
4C084ZC751
4C084ZC752
4C085AA14
4C085CC23
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC46
4C086GA07
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
ポジオチニブまたはその薬学的に許容される塩とＶＥＧＦＲ２阻害剤とを含む薬物の組み合わせ、ならびにそれを必要とする対象におけるがんを処置するために上記組み合わせを使用する方法。本薬物の組み合わせは、１つ以上のＥＧＦＲまたはＨＥＲ２変異を有するがんの処置において相乗効果を実証する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における新生物を処置するための薬物の組み合わせであって、ポジオチニブまたはその薬学的に許容される塩と、
血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）阻害剤と
を含む、薬物の組み合わせ。
【請求項2】
ＶＥＧＦＲ２阻害剤がラムシルマブである、請求項１に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項3】
ポジオチニブが、一塩酸塩の形態である、請求項１に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項4】
対象における新生物を処置するためのキットであって、ポジオチニブまたはその薬学的に許容される塩と、
血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）阻害剤と
を含む、キット。
【請求項5】
ＶＥＧＦＲ２阻害剤がラムシルマブである、請求項４に記載のキット。
【請求項6】
薬物情報および使用説明書をさらに含む、請求項４に記載のキット。
【請求項7】
対象における新生物を処置するための方法であって、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬物の組み合わせを前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項8】
前記新生物が、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、骨髄腫、頭頸部がん、卵巣がん、食道がん、および転移性細胞癌からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記薬物の組み合わせにおけるＶＥＧＦＲ２阻害剤が、ラムシルマブである、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
前記対象が、エクソン１８、エクソン１９、エクソン２０、またはエクソン２１で変異を発現する、請求項７に記載の方法
【請求項11】
前記対象が１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異を有すると決定するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が、Ａ７７５ｉｎｓＶ Ｇ７７６Ｃ、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｃ Ｖ７７７ｉｎｓＣ、Ｇ７７６ｄｅｌ ｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｄｅｌ ｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｙ７７２ｄｕｐＹＶＭＡ、Ｖ７７３Ｍ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７ｉｎｓＣＧ、Ｇ７７８ｄｕｐＧＳＰ、Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｌ７８６Ｖからなる群から選択される１つ以上のＦＧＦＲエクソン２０変異を有すると決定するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項13】
前記対象が、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ ｉｎｓＦＨ、Ｎ７７１ｄｕｐＮＰＨ、Ａ７６７ｉｎｓＴＬＡ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌ、Ｖ７６９ｉｎｓＧＳＶ、Ｄ７７０ｄｅｌ ｉｎｓＧＹ、Ｄ７７０ｉｎｓＧ、Ｄ７７０ｉｎｓＹ Ｈ７７３Ｙ、Ｎ７７１ｉｎｓＨＨ、Ｐ７７２ｉｎｓＤＮＰ、Ｈ７７３ｉｎｓＡＨ、Ｈ７７３ｉｎｓＨ、Ｖ７７４ｉｎｓＨＶ、Ｓ７８４Ｆ、Ｒ７７６Ｃ、Ｖ７７４Ｍ、Ｖ７６９Ｍ、Ｇ７９６Ｄ、Ｓ７８４Ｆ、Ｃ７７５Ｙ、Ｓ８１１Ｆ、Ｔ７９０Ｍ、Ｖ７７４Ａ、Ｄ７７０Ａからなる群から選択される１つ以上のＦＧＦＲエクソン２０変異を有すると決定するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項14】
前記対象が、アミノ酸８３２～８８３の間に１～１８ヌクレオチドの点変異、挿入、および欠失からなる群から選択される１つ以上のＨＥＲ２エクソン２１変異を有すると決定するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、Ｖ８４２、Ｒ８６８、およびＬ８６９からなる群から選択される１つ以上の残基で１つ以上のＨＥＲ２エクソン２１変異を有すると決定するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項16】
前記新生物が、非小細胞肺癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項17】
前記新生物が、転移性がんである、請求項７に記載の方法。
【請求項18】
前記がんが、化学療法もしくは放射線療法に対し不応性であるか、化学療法に耐性があるか、または再発している、請求項７に記載の方法。
【請求項19】
前記対象が、以前に前記新生物に対する１、２、３またはそれ以上の選択療法を受けたことがある、請求項７に記載の方法。
【請求項20】
前記対象が、以前にＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤での処置を受けたことがない、請求項７に記載の方法。
【請求項21】
前記対象が、以前にＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤での処置を受けたことがある、請求項７に記載の方法。
【請求項22】
前記薬物の組み合わせの投与および／または用量が、前記対象におけるＣＮＳ転移を処置または予防するために制御されている、請求項７に記載の方法。
【請求項23】
がんを有すると診断されている対象におけるＣＮＳ転移を処置または予防する方法であって、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬物の組み合わせを前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項24】
前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記対象が、ＣＮＳ転移を有すると決定されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
前記対象が、ＣＮＳ転移を有さないと決定されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項27】
前記対象が、以前に新生物に対する１、２、３またはそれ以上の選択療法を受けたことがある、請求項２３に記載の方法。
【請求項28】
前記対象が、以前にＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤での処置を受けたことがない、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書において、ポジオチニブまたはその薬学的に許容される塩と、ＶＥＧＦＲ阻害剤とを含む薬物の組み合わせ、ならびにそれを必要とする対象におけるがんを処置するために上記組み合わせを使用する方法が、開示される。
【背景技術】
【0002】
近年、ＥＧＦＲ標的療法における耐性の発現により、使用される薬物の応答期間が減少することが報告されている。ゲフィチニブまたはエルロチニブで処置したＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者は、約８～１６カ月の処置後に薬物に耐性となり、患者の約６０％は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異により耐性となることが観察されたことが報告されている（Ｈｅｌｅｎａ Ａ． Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９（８）， ２２４０， ２０１３）。さらに、抗体薬のトラスツズマブで処置したＨＥＲ２陽性転移性乳がん患者の症例では、患者の６６％～８８％が、様々な機構によりｄｅｎｏｖｏの耐性または獲得耐性を呈することが知られている（Ａｌｉｃｅ Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ乳がん １３（４）， ２２３， ２０１３）。これに関して、ＥＧＦＲを標的とする治療剤の開発は、ＥＧＦＲを標的とする治療剤がＨＥＲ２の過剰発現または変異を有する固形がんの処置に関して多くの効果を有するという事実にも関わらず、一次耐性および二次耐性の生成によりその有効性を長期間維持することができないため、限定的である。よって、歯科および医学的な適用のための改善された代替物質が、火急に必要とされている。
【発明の概要】
【0003】
本特許文書は、腫瘍がその大きさを増大させるかまたは転移性状態に達するリスクを下げるかまたはこれを防止し、これによりがんの進行または発達を止める目的を提供するための方法を提供する。
【0004】
本特許文書の一態様は、対象における新生物を処置するための薬物の組み合わせを提供する。この組み合わせは、ポジオチニブまたはその薬学的に許容される塩と、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤とを含む。一部の実施形態では、阻害剤は、ＶＥＧＦＲ２阻害剤である。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ２阻害剤は、ラムシルマブである。
【0005】
本特許文書の一態様は、対象における新生物を処置するためのキットを提供する。本キットは、ポジオチニブまたはその薬学的に許容される塩と、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）阻害剤とを含む。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ２阻害剤は、ラムシルマブである。また本キットは、薬物情報および使用説明書を含み得る。
【0006】
本文書の別の態様は、対象における新生物を処置する方法であって、本明細書中記載の薬物の組み合わせを、それを必要とする対象へ投与するステップを含む、方法を提供する。
【0007】
一部の実施形態では、新生物は、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、骨髄腫、頭頸部がん、卵巣がん、食道がん、および転移性細胞癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、薬物の組み合わせ中のＶＥＧＦＲ２阻害剤は、ラムシルマブである。
【0008】
一部の実施形態では、対象は、エクソン１８、エクソン１９、エクソン２０、またはエクソン２１で変異を発現する。一部の実施形態では、本方法は、対象が１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異を有すると決定するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象が、Ａ７７５ｉｎｓＶ Ｇ７７６Ｃ、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｃ Ｖ７７７ｉｎｓＣ、Ｇ７７６ｄｅｌ ｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｄｅｌ ｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｙ７７２ｄｕｐＹＶＭＡ、Ｖ７７３Ｍ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７ｉｎｓＣＧ、Ｇ７７８ｄｕｐＧＳＰ、Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｌ７８６Ｖからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異を有すると決定するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象がＡ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ ｉｎｓＦＨ、Ｎ７７１ｄｕｐＮＰＨ、Ａ７６７ｉｎｓＴＬＡ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌ、Ｖ７６９ｉｎｓＧＳＶ、Ｄ７７０ｄｅｌ ｉｎｓＧＹ、Ｄ７７０ｉｎｓＧ、Ｄ７７０ｉｎｓＹ Ｈ７７３Ｙ、Ｎ７７１ｉｎｓＨＨ、Ｐ７７２ｉｎｓＤＮＰ、Ｈ７７３ｉｎｓＡＨ、Ｈ７７３ｉｎｓＨ、Ｖ７７４ｉｎｓＨＶ、Ｓ７８４Ｆ、Ｒ７７６Ｃ、Ｖ７７４Ｍ、Ｖ７６９Ｍ、Ｇ７９６Ｄ、Ｓ７８４Ｆ、Ｃ７７５Ｙ、Ｓ８１１Ｆ、Ｔ７９０Ｍ、Ｖ７７４Ａ、およびＤ７７０Ａからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異を有すると決定するステップを含む。
【0009】
一部の実施形態では、本方法は、対象がアミノ酸８３２～８８３の間に１～１８ヌクレオチドの点変異、挿入、および欠失からなる群から選択される１つ以上のＨＥＲ２エクソン２１変異を有すると決定するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象がＶ８４２、Ｒ８６８、およびＬ８６９からなる群から選択される１つ以上の残基で１つ以上のＨＥＲ２エクソン２１変異を有すると決定するステップを含む。
【0010】
一部の実施形態では、新生物は、非小細胞肺癌である。一部の実施形態では、新生物は、転移性がんである。一部の実施形態では、がんは、化学療法もしくは放射線療法に対し難治性であるか、化学療法に耐性があるか、または再発している。
【0011】
一部の実施形態では、対象は、以前に、新生物に関する１、２、３、またはそれ以上の治療法を受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による処置を以前に受けたことがない。一部の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による以前の処置を受けたことがある。一部の実施形態では、薬物の組み合わせの投与および／または投薬量は、対象におけるＣＮＳ転移を処置または防止するために制御されている。
【0012】
本特許文書の別の態様は、がんを有すると診断されている対象におけるＣＮＳ転移を処置または防止する方法であって、本明細書中記載の薬物の組み合わせを前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、対象は、ＣＮＳの転移を有すると決定されている。一部の実施形態では、対象は、ＣＮＳの転移を有さないと決定されている。一部の実施形態では、対象は、以前に、新生物に関する１、２、３、またはそれ以上の治療法を受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による処置を以前に受けたことがない。
【0013】
詳細な説明
本特許文書は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するがんを処置するための薬物の組み合わせおよび上記組み合わせを使用する方法を開示する。本発明の組み合わせの治療上有効量の投与は、上記組み合わせが、個別の成分の治療上有効量の個別の投与と比較した場合に、以下の改善された特性：ｉ）最も活性な単一の作用物質よりも高い抗がん作用；ｉｉ）相乗的または著しく相乗的な抗がん活性、ｉｉｉ）低減された副作用プロファイルを有し増強された抗がん活性を提供する投与プロトコル、ｉｖ）毒性効果プロファイルの低減、ｖ）治療ウインドウの増大、ｖi)１つ以上の成分のバイオアベイラビリティの増大、またはｖｉｉ）個別の成分と比較したアポトーシスの増大のうちの１つ以上を提供する点で、個別の成分と比較して有利である。
本特許文書は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連するがんを処置するための薬物の組み合わせおよび上記組み合わせを使用する方法を開示する。本発明の組み合わせの治療上有効量の投与は、上記組み合わせが、個別の成分の治療上有効量の個別の投与と比較した場合に、以下の改善された特性：ｉ）最も活性な単一の作用物質よりも高い抗がん作用；ｉｉ）相乗的または著しく相乗的な抗がん活性、ｉｉｉ）低減された副作用プロファイルを有し増強された抗がん活性を提供する投与プロトコル、ｉｖ）毒性効果プロファイルの低減、ｖ）治療ウインドウの増大、ｖi)１つ以上の成分のバイオアベイラビリティの増大、またはｖｉｉ）個別の成分と比較したアポトーシスの増大のうちの１つ以上を提供する点で、個別の成分と比較して有利である。
【0014】
以下の本文は、薬物の組み合わせまたはがんを処置するために上記組み合わせを使用する方法の具体的な実施形態を言及または例証し得るが、本組み合わせまたは本方法の範囲は、このような特定の言及または例に限定されないと意図される。実務的および経済的な検討の観点から、当業者は、例えば薬物の組み合わせの個別の成分の量および上記組み合わせ（ｃｏｍｉｎａｔｉｏｎ）を投与する具体的な間隔に様々な修正を行うことができる。
【0015】
本明細書中使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、他の意味が記載されない限り、「１つ以上」または「少なくとも１つ」を表す。すなわち、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による一実施形態のいずれかの要素または成分に対する言及は、１超の要素または成分が存在する可能性を排除するものではない。
【0016】
本明細書中使用される場合、用語「約」は、全般的に、表記の数の±１０％を表す。たとえば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示し得、「約２０」は、１８～２２を意味し得る。四捨五入などの「約」の他の意味が文脈から明らかとなり得て、よって、たとえば「約１」はまた、０．５～１．４を意味し得る。本明細書中使用される場合、用語「および／または」は、関連する列挙した項目のうちの１つ以上のありとあらゆる組み合わせを含む。「～のうちの少なくとも１つ」などの表現が要素の列挙の前にある場合、要素の列挙全体を修飾し、リストの個別の要素を修飾しない。投与プロトコルに言及する場合、用語「日」、「１日あたり」などは、真夜中に開始し、翌日の真夜中に終了する１カレンダー日内の時間を表す。
【0017】
用語「～を処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」およびそれらの派生語は、本明細書中使用される場合、治療上の療法を意味する。特定の病態に言及する場合、処置するとは、（１）病態の生物学的症状の１つ以上の状態を改善もしくは防止すること、（２）（ａ）病態をもたらすかもしくは病態の原因である生物学的カスケードの１つ以上のポイントもしくは（ｂ）病態の生物学的症状の１つ以上を妨害すること、（３）病態もしくはその処置に関連する症状、作用、または副作用のうちの１つ以上を軽減すること、または（４）病態もしくは病態の生物学的症状の１つ以上の進行を遅延することを意味する。これにより、予防的療法もまた企図される。当業者は、「防止」が絶対的な文言ではないことを理解している。医学では、「防止」は、病態もしくはその生物学的症状の可能性もしくは重症度を実質的に減少させるため、または当該病態もしくはその生物学的症状の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解されている。予防的療法は、たとえば、対象ががんを発症するリスクが高いと考えられる場合、たとえば対象ががんの強い家族歴を有する場合または対象が発がん物質に曝露された場合に、適切である。
【0018】
本明細書中使用される場合、用語「有効量」は、たとえば研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品のその量を意味する。さらに、用語「治療上有効量」は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。またこの用語は、その範囲内に、正常な生理機能を高めるために有効な量も含む。具体的な用量は、規定の手法を使用して当業者により容易に決定され得る。
【0019】
用語「組み合わせ（combination）」は、本明細書中使用される場合、構成要素の薬物の治療上有効量の同時投与またはいずれかの方法の別々の連続投与を必要とする、２つ以上の薬物の成分を含むことを意味する。好ましくは、投与が同時ではない場合、構成要素の薬物は、互いに近い時間に投与される。適切には、両方の薬物は、互いに約２４、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、または約１時間以内に投与される。本明細書中使用される場合、たとえば、ポジオチニブおよびラムシルマブの投与が約４５分未満離れている場合、これは、同時投与とみなされる。
【0020】
本明細書中使用される場合、用語「薬学的に許容される担体および／または賦形剤」は、対象および活性成分に対し薬理学的かつ／または生理学的に適合可能な担体および／または賦形剤を表す。薬学的に許容される担体として、限定するものではないが、ｐＨ調節剤、界面活性剤、アジュバント、およびイオン強度亢進剤が挙げられる。たとえば、ｐＨ調節剤として、限定するものではないが、リン酸塩緩衝溶液が挙げられ；界面活性剤として、限定するものではないが、陽イオン性、陰イオン性、または非イオン性の界面活性剤、たとえばＴｗｅｅｎ－８０が挙げられ；イオン強度亢進剤として、限定するものではないが、塩化ナトリウムが挙げられる。
【0021】
本明細書中使用される場合、「それを必要とする対象」は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４、またはそれらの変異体の過剰発現に関連している病態または疾患を罹患しており、ポジオチニブおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（血管内皮増殖因子受容体２阻害剤）、たとえばラムシルマブを含む医薬組成物の投与から利益を受ける対象または患者を表す。
【0022】
用語「野生型」は、本明細書中使用される場合、当該分野で理解されており、遺伝子修飾を伴わず天然の集団で存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチドを表す。また、当該分野で理解されるように、「変異体」は、野生型のポリペプチドまたはポリヌクレオチドのそれぞれで見出される対応するアミノ酸または核酸と比較して、アミノ酸または核酸に対し少なくとも１つの修飾を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。用語変異体には、最も広く見出される（野生型）核酸鎖と比較して単一の塩基対の差異が核酸鎖の配列に存在する一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４に関して野生型もしくは変異体であるか、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４遺伝子の増幅を有するか、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４タンパク質の過剰発現を有するがんは、公知の方法により同定される。
【0023】
本明細書中使用される場合、用語「抗体」は、通常２対のポリペプチド鎖（各対は、軽（Ｌ）鎖および重（Ｈ）鎖）を有する）からなる免疫グロブリンを表す。抗体の軽鎖は、κ軽鎖またはλ軽鎖と分類され得る。重鎖は、μ、δ、γ、α、またはεとして分類することができ、抗体のアイソタイプは、別々に、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥと定義される。軽鎖および重鎖において、可変領域および定常領域は、約１２以上のアミノ酸を有する「Ｊ」領域を介して連結され、重鎖は、約３以上のアミノ酸を有する「Ｄ」領域をさらに含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨ）からなる。重鎖は、３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）からなる。抗体の定常領域は、免疫ブログリンが、宿主組織または免疫系の様々な細胞（たとえばエフェクター細胞）および古典的補体経路（ｃｌａｓｓｉｃａｌ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ）の第１成分を含む要因に結合するのを媒介し得る。
【0024】
本明細書中使用される場合、抗体の「抗原結合フラグメント」との用語は、フラグメントが、完全長の抗体が結合する抗原と同じ抗原に特異的に結合する能力を保持しており、および／または抗原に特異的に結合するために完全長抗体と競合する、完全長の抗体のフラグメントを含むポリペプチドを表す。
【0025】
本明細書中使用される場合、用語「対象」は、ヒトまたは動物を表す。
【0026】
本開示の一態様は、ポジオチニブまたはその薬学的に許容される塩、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む薬物の組み合わせを提供する。ポジオチニブ、すなわち１－［４－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロアニリノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル］オキシピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オンは、式１により表される構造を有する。
【化1】
【0027】
ポジオチニブの薬学的に許容される塩の形態は、限定するものではないが、無機酸または有機酸の酸付加塩を含み得る。無機酸付加塩の例は、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、二硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、または臭素酸から形成されるポジオチニブの塩を含み得；有機酸付加塩の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、グリコール酸、ピルビン酸、グルタル酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ゲンチジン酸（ｇｅｓｔｉｓｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、カムシル酸（ｃａｍｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ベシル酸、またはアセチルサリチル酸（ａｓｐｉｒｉｎ）の塩を含み得る。一部の実施形態では、ポジオチニブは、塩酸塩の形態である。
【0028】
血管内皮増殖因子受容体阻害剤または「ＶＥＧＦＲ阻害剤」は、ＶＥＧＦ特異的チロシンキナーゼ受容体のＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、またはそれらのいずれかの組み合わせの活性を阻害するいずれかの作用物質を指す。ＶＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例として、アキシチニブ、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ＧＷ－７８６０３４、ＣＰ－５４７６３２、ＡＧ－０１３７３６、レンバチニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、ＣＤＰ－７９１、またはそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。さらなる実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤は、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＰＤ－１特異的抗体またはその結合フラグメントと組み合わせて使用される。さらなる実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤が、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＰＤ－Ｌ１特異的抗体またはその結合フラグメントと組み合わせて使用される。さらなる実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤は、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＣＴＬＡ４特異的抗体またはその結合フラグメント、または融合タンパク質と組み合わせて使用される。さらなる実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤は、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＬＡＧ３特異的抗体またはその結合フラグメント、または融合タンパク質と組み合わせて使用される。
【0029】
一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤（たとえばソラフェニブ）は、ＶＥＧＦＲ１阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、および／またはＶＥＧＦＲ３阻害剤である。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ＶＥＧＦＲ２阻害剤である。ＶＥＧＦＲ２阻害剤は、ＶＥＧＦＲ２に特異的に結合し、１つ以上のＶＥＧＦＲ２の生物機能を阻害または低減するいずれかのタンパク質または小分子であり得る。「特異的に結合する」とは、ＶＥＧＦＲ２を認識しこれと相互作用するが、実質的に他の分子を認識せず相互作用しない分子を意味する。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ２阻害剤は、５００、１００、１．０、０．１、０．０１、または０．００１ｎＭ未満のＫＤでＶＥＧＦＲ２と結合する。
【0030】
ＶＥＧＦＲ２阻害剤の例として、抗体、たとえば重鎖抗体、軽鎖を天然に欠いた抗体、従来の４鎖抗体由来の単一ドメイン抗体、操作された抗体、抗体に由来するもの以外のシングルドメインスキャフォールドが挙げられる。ＶＥＧＦＲ２阻害剤の非限定的な例として、ＣＤＰ－７９１（ＵＣＢ）、ラムシルマブ（ＩＭＣ－１１２１ｂ， ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、およびＡＶＥ－００５（ＶＥＧＦ ｔｒａｐ， Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。ＶＥＧＦＲ２阻害剤の他の例として、アフィボディ、アフィリン、アンチカリン、アビマー、ＤＡＲＰｉｎ、ミクロボディ、トランスボディなどの部分；またはリポカリン、アンキリン、テトラネクチン、Ｃ型レクチン、プロテインＡ、γ－クリスタリン、システインノット、およびトランスフェリンに由来する阻害剤が挙げられる。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ２阻害剤は、ラムシルマブである。
【0031】
本開示の別の態様は、本明細書中記載の薬物の組み合わせを投与することにより、対象における新生物を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、ポジオチニブは、０．１ｍｇ～５０ｍｇの量で投与され得る。たとえば、塩酸塩形態のポジオチニブは、たとえば錠剤として経口投与され得る。ポジオチニブは、４～２５ｍｇの用量、たとえば５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４ｍｇの用量で投与され得る。投与は、毎日、１日おき、３日ごと、または毎週であり得る。投与は、２８日サイクルなどの連続的なスケジュールであり得る。
【0032】
一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ２阻害剤は、患者の体重１ｋｇあたり０．５～１０ｍｇの量で投与され得る。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ２阻害剤は、１．５～５．５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ２阻害剤はラムシルマブである。
【0033】
本明細書中記載の薬物の組み合わせは、構成要素の薬物－ＶＥＧＦＲ２阻害剤（たとえばラムシルマブ）と組み合わせたポジオチニブ－またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を、同時にまたは別々の連続投与のいずれかの方法により、投与することができる。好ましくは、投与が同時ではない場合、本化合物は、互いに近い時間で投与される。さらに、構成要素の薬物が同じ投薬剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、たとえば１つの化合物を局所投与してもよく、もう１つの化合物を経口投与してもよい。一部の実施形態では、両方の化合物が、経口投与される。
【0034】
一部の実施形態では、薬物の組み合わせは、「指定された期間」以内に投与される。用語「指定された期間」およびその派生語は、本明細書中使用される場合、本発明の組み合わせの構成要素の薬物のうちの１つの投与と別の構成要素の薬物の投与との間の時間の間隔を意味する。他の意味が定義されない限り、指定された期間は、同時投与を含み得る。２つの構成要素の薬物の組み合わせの一実施形態では、本発明の両化合物が１日に１回投与される場合、指定された期間は、１日の間で適切な順序でのポジオチニブおよび他の薬物の投与のタイミングを表す。１つまたは両方の構成要素の薬物が１日に１回超投与される場合、指定された期間は、特定の日での各化合物の最初の投与に基づき計算される。特定の日の間の最初の投与後の本発明の化合物の全ての投与は、指定された期間を計算する際に企図されない。
【0035】
一部の実施形態では、組み合わせの構成要素の薬物が、「指定された期間」内に投与され、同時に投与されない場合、これらは、互いに約２４、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１時間以内に投与され－この場合、指定された期間は、約２４、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１時間である。本明細書中使用される場合、２つの構成要素の薬物の組み合わせの一実施形態では、約４５分未満離れたポジオチニブと他の構成要素の薬物の投与は、同時投与とみなされる。
【0036】
一部の実施形態では、組み合わせが「特定の期間」投与される場合、本化合物は、「持続期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｍｅ）」の間同時投与される。用語「持続期間」およびその派生語は、本明細書中使用される場合、両構成要素の薬物が、連続する表記の数の「指定された期間」内に投与され、任意選択でその後、構成要素の化合物のうちの１つのみが投与される、複数の連続する日数が続く。
【0037】
「指定された期間」の投与に関して、少なくとも１つの実施形態では、処置過程の間、両方の構成要素の薬物が、少なくとも１、２、３、５、７、１４、または３０日間の指定された期間内に投与され－この場合、指定された期間は、少なくとも１、２、３、５、７、１４、または３０日である。処置過程の間に、両方の構成要素の薬物が、３０日を超える指定された期間内に投与される場合、処置は、長期間の処置とみなされ、処置を変更する事象、たとえば患者のがん状態の再評価または病態の変化によりプロトコルの修正が認められるまで、続行する。
【0038】
さらに、「指定された期間」の投与に関して、別の実施形態では、２つの構成要素の薬物の組み合わせによる処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、少なくとも１日の指定された期間内に投与され、その後少なくとも１、２、３、４、５、６、７日間、ポジオチニブ単独の投与を行い－この場合、持続期間は、少なくとも２、３、４、５、６、７、または８日間であり；適切には、処置過程の間、両化合物は、少なくとも連続して２日間の指定された期間内に投与され、その後、連続して少なくとも１日、２、３、４、５、６、または７日間、ポジオチニブ単独の投与を行い－この場合、持続期間は、少なくとも３、４、５、６、７、８、または９日間であり；適切には、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、連続して少なくとも３日間の指定された期間内に投与され、その後、少なくとも連続して１日間、２、３、４、５、６、または７日間、ポジオチニブ単独の投与を行い－この場合、持続期間は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０日間であり；適切には、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、連続して少なくとも４日間の指定された期間内に投与され、その後、連続して少なくとも１日間、２、３、４、または７日間、ポジオチニブ単独の投与を行い－この場合、持続期間は、少なくとも５、６、７、８、または１１日間であり；適切には、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、少なくとも連続して５日間の指定された期間内に投与され、その後、少なくとも連続して１日間、２、３、４、または５日間、ポジオチニブ単独の投与を行い－この場合、持続期間は、少なくとも６、７、８、９、または１０日間である。別の実施形態では、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、連続して１～３日間の指定された期間内に投与され、その後連続して３～７日間、ポジオチニブ単独の投与を行う。
【0039】
一部の実施形態では、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、連続して３～６日間の指定された期間内に投与され、その後連続して１～４日間ポジオチニブ単独の投与を行う。一部の実施形態では、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、連続して２日間の指定された期間内に投与され、その後連続して３～７日間ポジオチニブ単独の投与を行う。一部の実施形態では、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、７日間のうちの１～３日間の指定された期間内に投与され、７日間のうちの他の期間の間、ポジオチニブを単独で投与する。さらなる別の実施形態では、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、７日間のうち２日間の指定された期間内に投与され、７日間のうちの他の期間の間、ポジオチニブを単独で投与する。
【0040】
さらに、「指定された期間」の投与に関して、処置過程の間、２つの構成要素の薬物の組み合わせの一実施形態では、両方が、少なくとも１日の指定された期間内に投与され、その後、他の構成要素の薬物単独の投与を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７日間行い－この場合、持続期間は、少なくとも２、３、４、５、６、７、または８日間であり；適切には、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、少なくとも連続して２日間の指定された期間内に投与され、その後、他の構成要素の薬物単独の投与を、少なくとも連続して１日間、２、３、４、５、６、または７日間行い－この場合、持続期間は、少なくとも３、４、５、６、７、８、または９日間であり；適切には、処置期間の間、両方の構成要素の薬物は、少なくとも連続して３日間の指定された期間内に投与され、その後、他の構成要素の薬物単独の投与を、少なくとも１日間、２、３、４、５、６、または７日間行い－この場合、持続期間は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０日間であり；適切には、処置期間の間、両方の構成要素の薬物は、少なくとも連続して４日間の指定された期間内に投与され、その後、他の構成要素の薬物単独の投与を、少なくとも連続して１日間、２、３、４、または７日間行い－この場合、持続期間は、少なくとも５、６、７、８、または１１日間であり；適切には、処置期間の間、両方の構成要素の薬物は、少なくとも連続して５日間の指定された期間内に投与され、その後、他の構成要素の薬物単独の投与を、少なくとも連続して１日間、２、３、４、または５日間行い－この場合、持続期間は、少なくとも６、７、８、９、または１０日間である。適切には、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、連続して１～３日間の指定された期間内に投与され、その後他の構成要素の薬物単独の投与を、連続して３～７日間行う。適切には、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、連続して３～６日間の指定された期間内に投与され、その後、他の構成要素の薬物単独の投与を、連続して１～４日間行う。適切には、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、連続して２日間の指定された期間内に投与され、その後、他の構成要素の薬物単独の投与を、連続して３～７日間行う。適切には、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、７日間のうち１～３日間の指定された期間内に投与され、７日間のうちの他の日数の間、他の構成要素の薬物が単独で投与される。適切には、処置過程の間、両方の構成要素の薬物は、７日間のうち２日間の指定された期間内に投与され、７日間のうちの他の日数の間、他の構成要素の薬物を単独で投与する。
【0041】
さらに、「指定された期間」の投与に関しては、処置過程の間、２つの構成要素の薬物の組み合わせの一実施形態では、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物（たとえばラムシルマブ）は、７日間のうち１～３日間の指定された期間内に投与され、７日間のうちの他の日数の間、ポジオチニブが単独で投与される。適切には、この７日間のプロトコルは、２サイクルまたは１４日間；適切には４サイクルまたは２８日間；適切には連続投与の間、反復される
【0042】
一部の実施形態では、処置過程の間、２つの構成要素の薬物の組み合わせの一実施形態では、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物は、７日間のうちの１～３日間の指定された期間内に投与され、７日間のうちの他の日数の間、他の構成要素の薬物が単独で投与される。一部の実施形態では、この７日間のプロトコルは、２サイクルまたは１４日間；適切には４サイクルまたは２８日間；適切には連続投与の間、反復される。
【0043】
一部の実施形態では、処置過程の間、２つの構成要素の薬物の組み合わせの一実施形態では、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物は、１４日間のうち１～５日間の指定された期間内に投与され、１４日間のうちの他の日数の間、ポジオチニブが単独で投与される。一部の実施形態では、１４日間のプロトコルは、２サイクルまたは２８日間、適切には連続投与の間、反復される。
【0044】
一部の実施形態では、処置過程の間、２つの構成要素の薬物の組み合わせの一実施形態では、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物は、１４日間のうち１～５日間の指定された期間内に投与され、１４日間のうちの他の日数の間、他の構成要素の薬物が単独で投与される。一部の実施形態では、１４日間のプロトコルは、２サイクルまたは２８日間、適切には連続投与の間、反復される。
【0045】
一部の実施形態では、構成要素の薬物が「指定された期間」投与されない場合、これらは連続して投与される。用語「連続投与」は、本明細書中使用される場合、たとえば２つの構成要素の薬物の組み合わせの一実施形態では、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物のうちの１つが、連続して１日以上投与され、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物のうちのもう一方がその後連続して１日以上投与されることを意味する。他の意味が定義されない限り、「連続投与」は、２つの構成要素の薬物の組み合わせの場合、本明細書中記載される全ての投与プロトコルにおいて、処置の開始と共に開始する必要はなく、処置の終了時と共に終了する必要はなく、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物のうちの１つの投与の後に、もう一方の投与を行うか、または表記の投与プロトコルが処置過程の間のいくつかの点で起こることのみが必要とされている。また、本明細書において、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物のうちの１つの連続投与の後と、もう一方の投与の前との間に利用される休薬日（ｄｒｕｇ ｈｏｌｉｄａｙ）が企図されている。本明細書中使用される場合、休薬日は、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物のうちの１つの連続投与の後からもう一方の投与の前までの期間であり、この期間ではポジオチニブも他の構成要素の薬物も投与されない。適切には、休薬日は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、および１４日間から選択される期間である。
【0046】
連続投与に関しては、２つの構成要素の薬物の組み合わせの一部の実施形態では、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物のうちの１つが、連続して１～３０日間投与され、その後任意選択の休薬日があり、その後、もう一方の投与を、連続して１～３０日間行う。
【0047】
２つの構成要素の薬物の組み合わせの一部の実施形態では、順を追って、他の構成要素の薬物が最初に投与され、その後任意選択の休薬日があり、その後、ポジオチニブの投与を行う。
【0048】
一部の実施形態では、順を追って、ポジオチニブが最初に投与され、その後任意選択の休薬日があり、その後他の構成要素の薬物の投与を行う。
【0049】
「指定された期間」の投与および「連続」投与の後に、１つ以上のサイクルの反復投与を行うことができ、または別の投与プロトコルを行うことができ、休薬日は、反復投与または別の投与プロトコルより先に起こり得ることを理解されたい。
【0050】
一部の実施形態では、本発明に係る組み合わせの一部として投与されるポジオチニブの量は、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇから選択される量であり；適切には、この量は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇから選択され；適切には、この量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇから選択され；適切には、この量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇから選択され；適切には、この量は、約１ｍｇ～約３０ｍｇから選択され；適切には、この量は、約５ｍｇ～約２０ｍｇから選択され；適切には、この量は、約１ｍｇ～約１０ｍｇから選択され；適切には、この量は、約０．１ｍｇ～約５ｍｇから選択され；適切には、この量は１ｍｇであり、適切には、この量は５ｍｇであり、適切には、この量は１０ｍｇであり、適切には、この量は２０ｍｇであり、適切には、この量は３０ｍｇであり、適切には、この量は５０ｍｇである。よって、本発明に係る組み合わせの一部として投与されるポジオチニブの量は、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇから選択される量である。たとえば、本発明に係る組み合わせの一部として投与されるポジオチニブの量は、適切には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、および５０ｍｇから選択される。一部の実施形態では、ポジオチニブの選択された量は、１日に１～４回、１つ以上の錠剤で投与される。一部の実施形態では、ポジオチニブの選択された量は、１日に２回、１つ以上の錠剤で投与される。一部の実施形態では、ポジオチニブの選択された量は、１日に１回、１つ以上の錠剤で投与される。一部の実施形態では、ポジオチニブの投与は、負荷用量として開始する。一部の実施形態では、負荷用量は、維持用量の２～１００倍、適切には２～１０倍；適切には２～５倍；適切には２倍；適切には３倍；適切には４倍；適切には５倍の量である。一部の実施形態では、負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇ ｄｏｅｓ）は、１～７日間；適切には１～５日間；適切には１～３日間；適切には１日間；適切には２日間；適切には３日間、投与され、その後維持投与プロトコルを行う。
【0051】
一部の実施形態では、本発明に係る組み合わせの一部として投与されるポジオチニブではない第２の構成要素の薬物の量は、約０．１ｍｇ～約３，５００ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ～約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約１．０ｍｇ～約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約１０．０ｍｇ～約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約５０．０ｍｇ～約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約１００．０ｍｇ～約３，５００ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約１００．０ｍｇ～約３，０００ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、この量は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ／ｍ２から選択され；適切には、ポジオチニブではない第２の構成要素の薬物の選択された量は、１日に１～４回投与される。一部の実施形態では、第２の構成要素の薬物の選択された量は、１日に４回投与される。
【0052】
本明細書中使用される場合、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物に関して指定された全ての量は、投与あたりの、遊離化合物または塩ではない非溶媒和化合物の投与される量として記述されている。
【0053】
本明細書中記載の方法の組み合わせの構成要素の治療剤／薬物は、連続してまたは同時にそれを必要とする対象に投与され得る。構成要素または組み合わせは、非経口投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、局所投与、または口腔投与され得る。用語「非経口的な」は、本明細書中使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内（ｉｎｔｒｍｕｓｃｕｌａｒ）、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、または頭蓋内注射、ならびにいずれかの適切な注入技術を表す。
【0054】
本明細書中記載の構成要素または組み合わせの無菌性の注射可能な組成物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁剤であり得る。このような溶液として、限定するものではないが、１，３－ブタンジオール、マンニトール、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、従来より、固定油が、溶媒または懸濁媒体（たとえば合成のモノまたはジグリセリド）として使用される。脂肪酸、たとえば限定するものではないがオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、限定するものではないが、オリーブ油、またはヒマシ油、それらのポリオキシエチル化型などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射可能製剤の調製において有用である。これら油の溶液または懸濁剤もまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、たとえば限定するものではないが、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤、たとえば限定するものではないが、薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の投与剤形の製造で一般に使用されるＴｗｅｅｎｓまたはＳｐａｎｓ、または他の同様の乳化剤またはバイオアベイラビリティ亢進剤もまた、製剤化の目的のために使用され得る。
【0055】
本明細書中開示されるいずれかの実施形態では、ＶＥＧＦＲ２阻害剤は、ラムシルマブであり得る。
【0056】
本文書の別の態様は、対象におけるＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４、またはＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を処置するためのキットであって、ポジオチニブを含む第１のパートと、少なくともＶＥＧＦＲ２阻害剤（たとえばラムシルマブ）を含む第２のパートとを含む、キットに関する。また本キットは、対象におけるＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４、またはそれらの変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物を処置するための説明書を含む添付文書をさらに含み得る。
【0057】
本キットの構成要素の薬物は、連続投与、別々の投与、および／または同時投与に適した形態で提供され得る。また本キットは、用量および投与の説明書などの説明書と共に提供され得る。このような用量および投与の説明書は、たとえば薬物製品のラベルにより、医師に提供される種類のものであり得るか、またはこれらは、患者への説明書などの、医師が提供する種類のものであり得る。
【0058】
様々な組み合わせが使用され得る。たとえば、以下の例では、ポジオチニブまたはＶＥＧＦＲ２阻害剤（たとえばラムシルマブ）は、「Ａ」であり、抗癌療法は、「Ｂ」である：
【0059】
患者への本実施形態のいずれかの化合物の投与または治療は、存在する場合は作用物質の毒性を考慮して、当該化合物の投与のための一般的なプロトコルに従う。よって、一部の実施形態では、併用療法に起因する毒性をモニタリングするステップが存在する。
【0060】
一部の実施形態では、投与レジメンは、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物のうちの１つおよびもう一方の薬物の連続投与の間に中断または休止期間を含む。本明細書中使用される場合、薬物の中断（休止期間）は、ポジオチニブおよび他の構成要素の薬物のうちの１つの連続投与の後で、もう一方の薬物の投与の前の期間であり、ここではポジオチニブも他の構成要素の薬物も投与されない。適切には、休薬期間は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、および１４日間から選択される期間である。
【0061】
本明細書中開示される方法は、口腔がん、中咽頭がん、上咽頭がん、呼吸器がん、泌尿生殖器がん、消化器がん、中枢または末梢神経系組織がん、内分泌または神経内分泌がん、または造血系がん、神経膠腫、肉腫、癌腫、リンパ腫、メラノーマ、線維腫、髄膜腫、脳がん、中咽頭がん、上咽頭がん、腎がん、胆道がん、褐色細胞腫、膵島細胞がん、リ・フラウメニ腫瘍、甲状腺がん、上皮小体がん、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫腫瘍、多発性神経内分泌Ｉ型およびＩＩ型腫瘍、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、または皮膚がんであるがんの処置に適用可能である。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【0062】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とする対象をスクリーニングするステップと、野生型または変異型のＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４腫瘍細胞を決定するステップとを含む。特定の変異は、ＤＮＡ増幅およびシーケンシング技術、限定するものではないがそれぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含むＤＮＡおよびＲＮＡの検出技術、ならびに／または様々なバイオチップおよびアレイの技術、またはｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより同定され得る。野生型および変異型のポリペプチドは、限定するものではないが、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、または免疫細胞化学などの免疫診断技術を含む様々な技術により検出され得る。
【0063】
分析されるサンプルは、対象における肺がん由来の核酸を含む任意の体組織または体液であり得る。特定の実施形態では、サンプルは、循環する腫瘍細胞または無細胞ＤＮＡを含む血液サンプルである。他の実施形態では、サンプルは、肺組織などの組織であり得る。肺組織は、腫瘍組織由来であり得、新鮮な状態で凍結されてもよく、またはホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ－ｆｉｘｅｄ， ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ；ＦＦＰＥ）であり得る。特定の実施形態では、肺腫瘍ＦＦＰＥサンプルが得られる。
【0064】
本明細書中記載の方法での使用に適したサンプルは、遺伝子物質、たとえばゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）を含む。ゲノムＤＮＡは、通常、血液または口の内膜の粘膜擦過標本などの生物サンプルから抽出されるが、尿、腫瘍、または去痰剤（ｅｘｐｅｃｔｏｒａｎｔ）を含む他の生物サンプルから抽出され得る。通常、サンプル自体は、有核細胞（たとえば血液もしくは口腔細胞）または正常組織もしくは腫瘍組織を含む対象から除去した組織を含む。サンプルを得る、処置する、および分析するための方法および試薬は、当該分野で公知である。一部の実施形態では、サンプルは、たとえば採血するために医療提供者の助力により得られる。一部の実施形態では、サンプルは、医療提供者の助力を伴わずに得られ、たとえば口腔内スワブもしくはブラシを使用して得られる口腔細胞を含むサンプル、またはマウスウォッシュサンプルは、非侵襲的に得られる。
【0065】
一部の場合では、生物サンプルは、ＤＮＡ単離のために処理され得る。たとえば、細胞または組織サンプル中のＤＮＡを、サンプルの他の構成要素から分離することができる。細胞は、当該分野で公知の標準的な技術を使用して生物サンプルから回収され得る。たとえば、細胞は、細胞サンプルを遠心分離し、ペレット状の細胞を再浮遊させることにより回収され得る。細胞は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）などのバッファー溶液に再浮遊させることができる。細胞浮遊物を遠心分離して細胞のペレットを得た後、細胞を溶解して、ＤＮＡ、たとえばｇＤＮＡを抽出することができる。たとえば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ． （２００３）を参照されたい。サンプルは、ＤＮＡを単離するために濃縮および／または精製され得る。いずれかの種のさらなる処理に供されるサンプルを含む、対象から得た全てのサンプルが、対象から得られたとみなされる。たとえば規定の方法を使用して、フェノール抽出を含む、生物サンプルからゲノムＤＮＡを抽出することができる。あるいは、ゲノムＤＮＡは、ＱＩＡａｍｐ（登録商標）Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ， Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ， Ｃａｌｉｆ．）およびｔｈｅ Ｗｉｚａｒｄ（登録商標） Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）などのキットによって抽出され得る。サンプルの供給源の非限定的な例として、尿、血液、および組織が挙げられる。
【0066】
本明細書中記載されるＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４エクソン変異の存在または非存在は、当該分野で知られている方法を使用して決定され得る。たとえば、ゲル電気泳動、キャピラリー電気泳動、分子ふるいクロマトグラフィー、シーケンシング、および／またはアレイを使用して、挿入変異の存在または非存在を検出することができる。望ましい場合、核酸の増幅は、当該分野で知られている方法、たとえばＰＣＲを使用して達成され得る。一例では、サンプル（たとえばゲノムＤＮＡを含むサンプル）は対象から得られる。次に、サンプル中のＤＮＡを、本明細書中記載の挿入変異の同一性を決定するために試験する。挿入変異は、本明細書中記載のいずれかの方法により、たとえばシーケンシングによるか、または核酸プローブ、たとえば（ｃＤＮＡおよびオリゴヌクレオチドプローブを含む）ＤＮＡプローブもしくはＲＮＡプローブに対するゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ、もしくはｃＤＮＡの遺伝子のハイブリダイゼーションにより検出され得る。核酸プローブは、特定のバリアントと特異的または優先的にハイブリダイズするように設計することができる。
【0067】
通常、プローブのセットは、本開示の実施可能な処置の推奨で使用される標的の遺伝子バリエーション（たとえばＥＧＦＲまたはＨＥＲ２エクソン２０変異）を検出するために使用されるプライマーのセット、通常はプライマー対、および／または検出可能に標識されたプローブを表す。このプライマー対は、上述の遺伝子のそれぞれに関する標的の遺伝子バリエーションの領域に及ぶアンプリコンを定義するために増幅反応において使用される。アンプリコンのセットは、一致したプローブのセットにより検出される。例示的な実施形態では、本方法は、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２エクソン２０変異などの標的の遺伝子バリエーションのセットを検出するために使用されるＴａｑＭａｎ（商標）（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ， Ｃａｌｉｆ．）アッセイを使用してもよい。一実施形態では、プローブのセットは、次世代シーケンシング反応などの核酸シーケンシング反応により検出されるアンプリコンを作製するために使用されるプライマーのセットである。これら実施形態では、たとえば、ＡｍｐｌｉＳＥＱ（商標）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， Ｃａｌｉｆ．）またはＴｒｕＳＥＱ（商標）（Ｉｌｌｕｍｉｎａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ．）技術が使用され得る。
【0068】
核酸マーカーの分析は、限定するものではないが、配列分析および電気泳動による分析を含む当該分野で公知の技術を使用して行われ得る。配列分析の非限定的な例として、Ｍａｘａｍ－Ｇｉｌｂｅｒｔシーケンシング、サンガーシーケンシング、キャピラリーアレイＤＮＡシーケンシング、サーマルサイクルシーケンシング（Ｓｅａｒｓ ｅｔ ａｌ．， １９９２）、固相シーケンシング（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２）、質量分析を伴うシーケンシング、たとえばマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ／ＭＳ；Ｆｕ ｅｔ ａｌ．， １９９８）、およびハイブリダイゼーションによるシーケンシング（Ｃｈｅｅ ｅｔ ａｌ．， １９９６； Ｄｒｍａｎａｃ ｅｔ ａｌ．， １９９３； Ｄｒｍａｎａｃ ｅｔ ａｌ．， １９９８）が挙げられる。電気泳動による分析の非限定的な例として、スラブゲル電気泳動、たとえばアガロースまたはポリアクリルアミドゲル電気泳動、キャピラリー電気営巣、および変性剤濃度勾配ゲル電気泳動が挙げられる。さらに、次世代シーケンシング法は、市販のキットおよび企業の説明書、たとえばＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ ＰＧＭまたはＰｒｏｔｏｎ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳＥＱまたはＭｉＳＥＱ、およびＲｏｃｈｅ／４５４次世代シーケンシングシステムを使用して、行われ得る。
【0069】
核酸分析の他の方法は、直接的な手作業によるシーケンシング（Ｃｈｕｒｃｈ ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔ， １９８８； Ｓａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９７７；米国特許第５，２８８，６４４号）；自動蛍光シーケンシング；一本鎖高次構造多型アッセイ（ＳＳＣＰ）（Ｓｃｈａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９５）；クランプ付加変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法（ＣＤＧＥ）；２次元ゲル電気泳動（２ＤＧＥまたはＴＤＧＥ）；立体配座感受性ゲル電気泳動（（ＣＳＧＥ）；変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法（ＤＧＧＥ）（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， １９８９）；変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ， Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９９７）；赤外レーザーマトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＩＲ－ＭＡＬＤＩ）質量分析（国際特許公開公報第９９／５７３１８号）；移動度シフト分析（Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．， １９８９）；制限酵素分析（Ｆｌａｖｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９７８； Ｇｅｅｖｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８１）；定量的リアルタイムＰＣＲ（Ｒａｃａ ｅｔ ａｌ．， ２００４）；ヘテロ二本鎖分析；ミスマッチ化学切断（ＣＭＣ）（Ｃｏｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８５）；ＲＮａｓｅ保護分析（Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， １９８５）；ヌクレオチドのミスマッチを認識するポリペプチド、たとえばＥ．ｃｏｌｉ ｍｕｔＳタンパク質の使用；アレル特異的ＰＣＲ、および当該方法の組み合わせを含み得る。たとえば、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許公開公報第２００４／００１４０９５号を参照されたい。
【0070】
一例では、サンプル中のＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４変異を同定する方法は、上記サンプル由来の核酸を、変異したＨＥＲ２タンパク質または変異を組み込んだそのフラグメントをコードする核酸に対して特異的にハイブリダイズすることができる核酸プローブと接触するステップ、および前記ハイブリダイゼーションを検出するステップを含む。特定の実施形態では、上記プローブは、放射性同位体（３Ｈ、３２Ｐ、または３３Ｐ）、蛍光剤（ローダミンもしくはフルオレセイン）、または発色剤などで検出可能に検出される。特定の実施形態では、プローブは、アンチセンスオリゴマー、たとえばＰＮＡ、モルフォリノ－ホスホロアミダート、ＬＮＡ、または２’－アルコキシアルコキシである。プローブは、約８ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、または約１０～約７５、または約１５～約５０、または約２０～約３０であり得る。別の態様では、本開示のプローブは、サンプル中のＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の変異を同定するためにキットで提供され、ここで本キットは、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２遺伝子の変異の部位にまたはその近くに対して特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む。本キットは、本キットを使用したハイブリダイゼーションの試験の結果に基づきポジオチニブまたはアファチニブによって、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の挿入変異を含む腫瘍を有する患者を処置するための説明書をさらに含み得る。
【0071】
一部の実施形態では、本方法は、対象における新生物を、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４またはそれらの変異体のうちの少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連すると決定するステップを含み、それが塊を形成する場合、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、およびそれらの変異体のうちの少なくとも１つの過剰発現またはＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、およびそれらの変異体をコードする少なくとも１つの遺伝子の増幅を有する腫瘍であると一般的に呼ばれる組織の異常な増殖であり得る。一部の実施形態では、本明細書中開示される方法によって処置される新生物は、エクソン１８、１９、２０、および２１、またはそれらのいずれかの組み合わせのいずれかに存在し得る関連する変異体である。たとえば、変異体は、エクソン１９の欠失、Ｔ７９０Ｍの置換、Ｌ８２８Ｒの置換、またはそれらの組み合わせを有するＨＥＲ１であり得る。別の実施形態では、変異は、エクソン２０の挿入変異などのＨＥＲ２エクソン２０であり得る。別の実施形態では、エクソン１９または２０またはその両方に１つ以上の変異が存在し得る。たとえば、１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異は、アミノ酸７６３～７７８の間に３～１８ヌクレオチドの１つ以上の点変異、挿入、および／または欠失を含む。
【0072】
一部の実施形態では、本方法は、対象における新生物を、エクソン１８、エクソン１９、エクソン２０、およびエクソン２１のうちの１つ以上の中のＥＧＦＲまたはＨＥＲ２変異に関連すると決定するステップを含む。一部の実施形態では、がんは、エクソン２０変異で起こるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２変異に関連する。ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２エクソン２０変異は、適切には、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のインフレームエクソン２０挿入変異、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２エクソン２０点変異、またはそれらのいずれかの組み合わせを含み得る。ＨＥＲ２のインフレームエクソン２０挿入変異は、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。ＨＥＲ２エクソン２０点変異は、Ｌ７７５Ｓ、Ｇ７７６Ｖ、Ｖ７７７Ｌ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。一部の実施形態では、ＨＥＲ２エクソン２０変異は、Ｔ７９０Ｍ点変異ではない。
【0073】
一部の実施形態では、本方法は、対象における新生物を、Ａ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３からなる群から選択される１つ以上の残基で２、３、または４つのＥＧＦＲエクソン２０変異に関連すると決定するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、残基Ｃ７９７でＥＧＦＲ変異を有さないと決定され得る。一部の実施形態では、１つ以上のＥＧＦＲ変異は、エクソン２０のＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３に置換および／または欠失を含む。一部の実施形態では、１つ以上のエクソン２０変異は、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ ｉｎｓＦＨ、およびＮ７７１ｄｕｐＮＰＨからなる群から選択される。
【0074】
一部の実施形態では、本方法は、対象における新生物を、エクソン２１変異で起こるＨＥＲ２変異に関連すると決定するステップを含む。ＨＥＲ２エクソン２１変異は、アミノ酸８３２～８８３の間に１～１８ヌクレオチドの１つ以上の点変異、挿入、および／または欠失を含み得る。一部の実施形態では、１つ以上のＨＥＲ２エクソン２１変異は、Ｖ８４２、Ｒ８６８、およびＬ８６９からなる群から選択される１つ以上の残基にある。一部の実施形態では、１つ以上のエクソン２１変異は、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、およびＬ８６９Ｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、１つ以上のＨＥＲ２エクソン２１変異は、Ｖ８４２およびＲ８６８からなる群から選択される１つ以上の残基にある。一部の実施形態では、１つ以上のエクソン２１変異は、Ｖ８４２ＩおよびＲ８６８Ｗからなる群から選択される。
【0075】
一部の実施形態では、本方法は、対象における新生物を、１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異に関連すると決定するステップを含む。一部の実施形態では、ＨＥＲ２エクソン２０変異は、アミノ酸７７０～７８６の間に１～１８、たとえば３～１８ヌクレオチドの１つ以上の点変異、挿入、および／または欠失を含み得る。一部の実施形態では、１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異は、残基Ｙ７７２、Ｖ７７３、Ａ７７５、Ｇ７７６、Ｖ７７７、Ｇ７７８、Ｓ７７９、および／またはＰ７８０にあり得る。一部の実施形態では、本方法は、対象を、Ａ７７５ｉｎｓＶ Ｇ７７６Ｃ、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｃ Ｖ７７７ｉｎｓＣ、Ｇ７７６ｄｅｌ ｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｄｅｌ ｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｙ７７２ｄｕｐＹＶＭＡ、Ｖ７７３Ｍ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ７７７ｉｎｓＣＧ、Ｇ７７８ｄｕｐＧＳＰ、Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｌ７８６Ｖ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、およびＧ７７８ｉｎｓＬＰＳからなる群から選択される１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０変異に関連すると決定するステップを含む。
【0076】
一部の実施形態では、本方法は、対象における新生物を、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ ｉｎｓＦＨ、Ｎ７７１ｄｕｐＮＰＨ、Ａ７６７ｉｎｓＴＬＡ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌ、Ｖ７６９ｉｎｓＧＳＶ、Ｄ７７０ｄｅｌ ｉｎｓＧＹ、Ｄ７７０ｉｎｓＧ、Ｄ７７０ｉｎｓＹ Ｈ７７３Ｙ、Ｎ７７１ｉｎｓＨＨ、Ｐ７７２ｉｎｓＤＮＰ、Ｈ７７３ｉｎｓＡＨ、Ｈ７７３ｉｎｓＨ、Ｖ７７４ｉｎｓＨＶ、Ｓ７８４Ｆ、Ｒ７７６Ｃ、Ｖ７７４Ｍ、Ｖ７６９Ｍ、Ｇ７９６Ｄ、Ｓ７８４Ｆ、Ｃ７７５Ｙ、Ｓ８１１Ｆ、Ｔ７９０Ｍ、Ｖ７７４Ａ、Ｄ７７０Ａからなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０変異に関連すると決定するステップを含む。
【0077】
一部の実施形態では、対象は、ポジオチニブなどの、ＴＫＩに対する耐性をもたらし得るＥＧＦＲの残基Ｃ７９７に変異を有し得るかまたは発生させ得る。よって、一部の実施形態では、本方法は、対象がＣ７９７Ｓおよび／またはＴ７９０ＭなどのＥＧＦＲ Ｃ７９７および／またはＴ７９０での変異を有さないことを決定するステップを含む。
【0078】
本特許文書のさらなる態様は、ＨＥＲ２またはＨＥＲ２の変異体の過剰発現または増幅に関連するがんの処置を受けている対象の有害事象プロファイルを改善するために、本明細書中記載の薬物の組み合わせを使用する方法であって、ａ）２１日のサイクル±３日間において、ｉ）単回用量のラムシルマブを投与するステップ、ｉｉ）ポジオチニブの１日用量を投与するステップと、ｂ）任意選択でこのサイクルを反復するステップとを含み、有害作用が、心毒性、血液毒性、下痢、皮疹、粘膜炎、疲労、電解質異常、および肝毒性からなる群から選択される、方法を目的とする。一部の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣである。
【0079】
本特許文書の別の態様は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する対象におけるがんを処置するための、本明細書中記載の薬物の組み合わせを使用する方法を目的とする。一部の実施形態では、組み合わせは、ポジオチニブおよびラムシルマブの治療上有効量を含み、ここでポジオチニブは経口投与され、ラムシルマブはＩＶ注入により投与される。一部の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣである。
【0080】
本特許文書の別の態様は、がんを有すると診断されている対象におけるＣＮＳ転移を処置または予防する方法を目的とする。本方法は、本明細書中記載の薬物の組み合わせを投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＣＮＳ転移は、脳転移である。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、対象は、ＣＮＳ転移を有すると決定されている。一部の実施形態では、対象は、ＣＮＳ転移を有さないと決定されている。一部の実施形態では、組み合わせは、ポジオチニブおよびラムシルマブの治療上有効量を含み、ここでポジオチニブは経口投与され、ラムシルマブはＩＶ注入により投与される。一部の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣである。
【0081】
本明細書中記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは、局所的に進行しているかまたは転移性であると決定されている。転移性と定義され得るがんの例として、限定するものではないが、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胆道がん、膀胱がん、グリオブラストーマおよび髄芽腫を含む脳がん、子宮頸がん、絨毛がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、血液腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、上皮内新生物、肝臓がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、口腔がん、膵がん、前立腺がん、肉腫、メラノーマを含む皮膚がん、基底細胞がん、扁平上皮がん、精巣がん、間質腫瘍、胚細胞性腫瘍、甲状腺がん、および腎がんが挙げられる。
【0082】
一部の実施形態では、対象は、たとえば化学療法、放射線療法、外科手術、および他の抗増殖剤または免疫療法を含む以前の処置を受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、たとえば化学療法、放射線療法、手術、および他の抗増殖剤または免疫療法などの以前の処置を受けたことがない。
【0083】
一部の実施形態では、上述の方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは、化学療法または放射線療法に対し不応性である。一部の実施形態では、がんは、化学療法に対し耐性がある。一部の実施形態では、がんは再発している。一部の実施形態では、がんは転移性である。
【0084】
本明細書中記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは、抗増殖剤に対し耐性がある。抗増殖剤の非限定的な例として、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生剤、有糸分裂阻害剤、アロマターゼ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ｄｎａアンタゴニスト、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ポンプ阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、ｔｎｆαアゴニスト／アンタゴニスト、エンドセリンａ受容体アンタゴニスト、レチノイン酸受容体アゴニスト、免疫調節剤、ホルモン剤および抗ホルモン剤、光線力学的療法剤、ならびにキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【0085】
上述の方法のいずれかの一部の実施形態では、たとえば化学療法、放射線療法、手術、および他の適切な免疫療法を含むさらなる処置が含まれ得る。他の抗増殖剤を、処置の治療効果を向上させるために本実施形態の特定の態様と組み合わせて使用してもよいことが企図されている。これらさらなる作用物質として、細胞表面受容体およびＧＡＰ接合部のアップレギュレーションに影響を及ぼす作用物質、細胞増殖抑制剤および分化剤、細胞接着の阻害剤、アポトーシス誘導剤に対する過剰増殖細胞の感受性を増大させる作用物質、または他の生物学的作用物質が挙げられる。ＧＡＰ接合部の数を増やすことによる細胞間シグナリングの増大は、隣接する過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖作用を増大させる。他の実施形態では、細胞増殖抑制剤または分化剤は、処置の抗過剰増殖の有効性を向上させるために本実施形態の特定の態様と組み合わせて使用され得る、細胞接着の阻害剤は、本実施形態の有効性を向上させることが企図されている。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤およびロバスタチンである。さらに、抗体ｃ２２５などの、アポトーシスに対する過剰増殖細胞の感受性を増大させる他の作用物質が、処置の有効性を向上させるために本実施形態の特定の態様と組み合わせて使用され得ることが企図されている。
【0086】
上述の実施形態のいずれかにおける抗増殖剤の非限定的な例として、アルキル化剤：ブスルファン、ダカルバジン、イホスファミド、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、ダカルバジン、ロムスチン、クロラムブシル、プロカルバジン、アルトレタミン、エストラムスチンホスファート、メクロレタミン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、セムスチンシクロホスファミド；
白金製剤：スピロプラチン、テトラプラチン、オルマプラチン、イプロプラチン、ＺＤ－０４７３（ＡｎｏｒＭＥＤ）、オキサリプラチン カルボプラチン、ロバプラチン（Ａｅｔｅｒｎａ）、サトラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＢＢＲ－３４６４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＳＭ－１１３５５（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＡＰ－５２８０（Ａｃｃｅｓｓ）、シスプラチン、ａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、シスプラチン、サトラプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、テモゾロミド、プロカルバジン；
代謝拮抗薬：アザシチジン、フロクスウリジン、２－クロロデオキシアデノシン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、２－フルオロデオキシシチジン、メトトレキサート、ｔｏｍｕｄｅｘ、フルダラビン、ラルチトレキセド、トリメトレキサート、デオキシコホルマイシン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、デシタビン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、クロファラビン（Ｂｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ）、イロフルベン（ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ）、ＤＭＤＣ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、エチニルシチジン（Ｔａｉｈｏ）、ゲムシタビン、カペシタビン；
トポイソメラーゼ阻害剤：アムサクリン、エピルビシン、エトポシド、テニポシド、またはミトキサントロン、７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、ピクサントロン（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、レベッカマイシン類縁体（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＢＢＲ－３５７６（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、ルビテカン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、トポテカン；
抗腫瘍性抗生剤：バルルビシン、テラルビシン、イダルビシン、ルビダゾン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン ミトキサントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、アモナフィド、アゾナフィド、アントラピラゾール、オキサントラゾール（ｏｘａｎｔｒａｚｏｌｅ）、ロソキサントロン、ＭＥＮ－１０７５５（Ｍｅｎａｒｉｎｉ）、ＧＰＸ－１００（Ｇｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エピルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン；
有糸分裂阻害剤：コルヒチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ドラスタチン１０（ＮＣＩ）、リゾキシン（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ミボブリン（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒｔ）、セマドチン（ＢＡＳＦ）、ＲＰＲ １０９８８１Ａ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＴＸＤ ２５８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エポチロンＢ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｔ ９００６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ １３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、クリプトフィシン５２（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ビンフルニン（Ｆａｂｒｅ）、アウリスタチン ＰＥ（Ｔｅｉｋｏｋｕ Ｈｏｒｍｏｎｅ）、ＢＭＳ ２４７５５０（ＢＭＳ）、ＢＭＳ １８４４７６（ＢＭＳ）、ＢＭＳ １８８７９７（ＢＭＳ）、:タキソプレキシン（Ｐｒｏｔａｒｇａ）、ＳＢ ４０８０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ビノレルビン、トリコスタチンＡ、Ｅ７０１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＰＧ－ＴＸＬ（Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＤＮ ５１０９（Ｂａｙｅｒ）、Ａ １０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ ２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＬＵ ２２３６５１（ＢＡＳＦ）、Ｄ ２４８５１（ＡＳＴＡＭｅｄｉｃａ）、ＥＲ－８６５２６（Ｅｉｓａｉ）、コンブレタスタチンＡ４（ＢＭＳ）、イソホモハリコンドリン－Ｂ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ＺＤ ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺ１０９９２（Ａｓａｈｉ）、ＩＤＮ－５１０９（Ｉｎｄｅｎａ）、ＡＶＬＢ（Ｐｒｅｓｃｉｅｎｔ ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ）、アザエポチロンＢ（ＢＭＳ）、ＢＮＰ－７７８７（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、ＣＡ－４ プロドラッグ（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ドラスタチン－１０（ＮＩＨ）、ＣＡ－４（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ドセタキセル、ビンクリスチン、パクリタキセル；
アロマターゼ阻害剤：アミノグルテチミド、アタメスタン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ）、レトロゾール、アナストラゾール、ＹＭ－５１１（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、ホルメスタン、エキセメスタン；
チミジル酸シンターゼ阻害剤：ペメトレキセド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＺＤ－９３３１（ＢＴＧ）、ノラトレキセド（Ｅｘｉｍｉａｓ）、ＣｏＦａｃｔｏｒ（商標）（ＢｉｏＫｅｙｓ）；
ｄｎａアンタゴニスト：トラベクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）；グルフォスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、アルブミン＋３２Ｐ（Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、チメクタシン（ｔｈｙｍｅｃｔａｃｉｎ）（ＮｅｗＢｉｏｔｉｃｓ）、エドトレオチド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、マホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、アパジコン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｏ６ベンジルグアニン（Ｐａｌｉｇｅｎｔ）；
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤：アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ Ｌａｂｓ）、ロナファルニブ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、ＢＡＹ－４３－９００６（Ｂａｙｅｒ）、ティピファニブ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ペリリルアルコール（ＤＯＲ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；
ポンプ阻害剤：ＣＢＴ－１（ＣＢＡ Ｐｈａｒｍａ）、タリキダール（Ｘｅｎｏｖａ）、ＭＳ－２０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ゾスキダル三塩酸塩（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、クエン酸ビリコダル（Ｖｅｒｔｅｘ）；
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤：タセジナリン（ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＡＨＡ（Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、ＭＳ－２７５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ピバロイルオキシメチルブチラート（Ｔｉｔａｎ）、デプシペプチド（Ｆｕｊｉｓａｗａ）；
メタロプロテアーゼ阻害剤：Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、マリマスタット（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＣＭＴ－３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ）、ＢＭＳ－２７５２９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；
リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤：ガリウムマルトレート（ｇａｌｌｉｕｍ ｍａｌｔｏｌａｔｅ）（Ｔｉｔａｎ）、ｔｒｉａｐｉｎｅ（Ｖｉｏｎ）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ｄｉｄｏｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ）；
ｔｎｆαアゴニスト／アンタゴニスト：ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（Ｌｏｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＤＣ－３９４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ｒｅｖｉｍｉｄ（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；
エンドセリンａ受容体アンタゴニスト：アトラセンタン（Ａｂｂｏｔｔ）、ＺＤ－４０５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＹＭ－５９８（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）；
レチノイン酸受容体アゴニスト：フェンレチニド（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＬＧＤ－１５５０（Ｌｉｇａｎｄ）、アリトレチノイン（Ｌｉｇａｎｄ）；
免疫調節剤：ペムブロリズマブ（以前はランブロリズマブ、商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）；インターフェロン、オンコファージ（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ＧＭＫ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、腺癌、ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ＣＴＰ－３７（ＡＶＩ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＩＲＸ－２（Ｉｍｍｕｎｏ－Ｒｘ）、ＰＥＰ－００５（Ｐｅｐｌｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ｓｙｎｃｈｒｏｖａｘワクチン（ＣＴＬ Ｉｍｍｕｎｏ）、メラノーマワクチン（ＣＴＬ Ｉｍｍｕｎｏ）、ｐ２１ ＲＡＳワクチン（ＧｅｍＶａｘ）、ＭＡＧＥ－Ａ３（ＧＳＫ）、ニボルマブ（ＢＭＳ）、アバタセプト（ＢＭＳ）、ｄｅｘｏｓｏｍｅ療法（Ａｎｏｓｙｓ）、ｐｅｎｔｒｉｘ（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＩＳＦ－１５４（Ｔｒａｇｅｎ）、がんワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ｎｏｒｅｌｉｎ（Ｂｉｏｓｔａｒ）、ＢＬＰ－２５（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ＭＧＶ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、β－アレチン（Ｄｏｖｅｔａｉｌ）、ＣＬＬ療法（Ｖａｓｏｇｅｎ）、イピリムマブ（ＢＭＳ）、ＣＭ－１０（ｃＣａｍ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；
ホルモン剤および抗ホルモン剤：エストロゲン、コンジュゲートされたエストロゲン、エチニルエストラジオール、クロルトリアニセン（ｃｈｌｏｒｔｒｉａｎｉｓｅｎ）、イデネストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、メドロキシプロゲステロン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、ジエチルスチルベストロール、メゲストロール、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、アミノグルテチミド、リュープロリド、オクトレオチド、ミトタン、Ｐ－０４（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、アルゾキシフェン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、タモキシフェン、トレモフィン（ｔｏｒｅｍｏｆｉｎｅ）、ゴセレリン、リュープロレリン、ビカルタミド；
光線力学的療法剤：タラポルフィン（Ｌｉｇｈｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｔｈｅｒａｌｕｘ（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、モテキサフィンガドリニウム（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、Ｐｄ－バクテリオフェオフォルビド（Ｙｅｄａ）、ルテチウムテキサフィリン（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、ヒペリシン；および
キナーゼ阻害剤：アファチニブ、オシメルチニブ、イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レフルノミド（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＺＤ１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エルロチニブ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、ＳＵ５４１６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＳＵ６６６８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＺＤ４１９０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ－５０９（Ｗｙｅｔｈ）、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＯＳＩ－７７４（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１１２４８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＨ３（Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ）、ゲニステイン、Ｒａｄｉｃｉｎｏｌ、Ｍｅｔ－ＭＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ｋａｈａｌｉｄｅ Ｆ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ＣＥＰ－７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＣＥＰ－７５１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＭＬＮ５１８（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｐｈｅｎｏｘｏｄｉｏｌ（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ）、ｒｈｕ－Ｍａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＭＤＸ－Ｈ２１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）、２Ｃ４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＡＢＸ－ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＩＭＣ－１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ）、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ＰＴＫ７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＭＤ ７２０００（Ｍｅｒｃｋ）、Ｅｍｏｄｉｎ、Ｒａｄｉｃｉｎｏｌ、Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ（Ｂ－Ｒａｆ酵素阻害剤、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、ＳＲ－２７８９７（ＣＣＫ Ａ阻害剤、Ｓａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、トクラデシン（サイクリックＡＭＰアゴニスト、Ｒｉｂａｐｈａｒｍ）、ａｌｖｏｃｉｄｉｂ（ＣＤＫ阻害剤、Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＶ－２４７（ＣＯＸ－２阻害剤、Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ）、Ｐ５４（ＣＯＸ－２阻害剤、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、ＣａｐＣｅｌｌ（商標）（ＣＹＰ４５０刺激剤、Ｂａｖａｒｉａｎ Ｎｏｒｄｉｃ）、ＧＣＳ－１００（ｇａｌ３アンタゴニスト、ＧｌｙｃｏＧｅｎｅｓｙｓ）、Ｇ１７ＤＴ免疫原（ガストリン阻害剤、Ａｐｈｔｏｎ）、エファプロキシラル（人工肺， Ａｌｌｏｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ－８８（ヘパラナーゼ阻害剤、Ｐｒｏｇｅｎ）、テスミフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）（ヒスタミンアンタゴニスト， ＹＭ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ヒスタミン（ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト， Ｍａｘｉｍ）、チアゾフリン（ＩＭＰＤＨ阻害剤， Ｒｉｂａｐｈａｒｍ）、ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（インテグリンアンタゴニスト， Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＳＲ－３１７４７（ＩＬ－１アンタゴニストａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＣＣＩ－７７９（ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤， Ｗｙｅｔｈ）、ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ（ＰＤＥＶ阻害剤、Ｃｅｌｌ Ｐａｔｈｗａｙｓ）、ＣＰ－４６１（ＰＤＥ Ｖ阻害剤、Ｃｅｌｌ Ｐａｔｈｗａｙｓ）、ＡＧ－２０３７（ＧＡＲＴ阻害剤， Ｐｆｉｚｅｒ）、ＷＸ－ＵＫ１（プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤， Ｗｉｌｅｘ）、ＰＢＩ－１４０２（ＰＭＮ刺激剤， ＰｒｏＭｅｔｉｃ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ボルテゾミブ（プロテアソーム阻害剤， Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ＳＲＬ－１７２（Ｔ細胞刺激剤， ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＴＬＫ－２８６（グルタチオンＳトランスフェラーゼ阻害剤， Ｔｅｌｉｋ）、ＰＴ－１００（増殖因子アゴニスト、Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ミドスタウリン（ＰＫＣ阻害剤， Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ブリオスタチン－１（ＰＫＣ刺激剤， ＧＰＣ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＣＤＡ－ＩＩ（アポトーシス促進因子， Ｅｖｅｒｌｉｆｅ）、ＳＤＸ－１０１（アポトーシス促進因子， Ｓａｌｍｅｄｉｘ）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体， Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、カルムスチン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、アブシンチン、クリソファン酸、酸化セシウム、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ベバシズマブ、血管新生阻害剤、ダブラフェニブ、ｃｅｆｌａｔｏｎｉｎ（アポトーシス促進因子、ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）
ＢＣＸ－１７７７（ＰＮＰ阻害剤， ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ（リボヌクレアーゼ刺激剤， Ａｌｆａｃｅｌｌ）、ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ（ＲＮＡ合成阻害剤， Ｄｏｎｇ－Ａ）、チラパザミン（還元剤， ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、Ｎ，アセチルシステイン（還元剤， Ｚａｍｂｏｎ）、Ｒ－フルルビプロフェン（ＮＦ－ｋａｐｐａＢ 阻害剤， Ｅｎｃｏｒｅ）、３ＣＰＡ（ＮＦ－ｋａｐｐａＢ阻害剤、Ａｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、セオカルシトール（ビタミンＤ受容体アゴニスト， Ｌｅｏ）、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１（ＤＮＡアンタゴニスト、ＴｒａｎｓＭｏｌｅｃｕｌａｒ）、エフロルニチン（ＯＤＣ阻害剤、ＩＬｅｘｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ミノドロン酸（破骨細胞阻害剤、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、インジスラム（ｐ５３刺激剤， Ｅｉｓａｉ）、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）（ＰＰＴ阻害剤、ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ゲムツズマブ（ＣＤ３３抗体， Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ）、ＰＧ２（造血発生エンハーサー、Ｐｈａｒｍａｇｅｎｅｓｉｓ）、Ｉｍｍｕｎｏｌ（商標）（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ 含嗽液， Ｅｎｄｏ）、トリアセチルウリジン（ウリジンプロドラッグ， Ｗｅｌｌｓｔａｔ）、ＳＮ－４０７１（肉腫作用物質、Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、ＴｒａｎｓＭＩＤ－１０７（商標）（免疫毒素， ＫＳ Ｂｉｏｍｅｄｉｘ）、ＰＣＫ－３１４５（アポトーシス促進因子、Ｐｒｏｃｙｏｎ）、ドラニダゾール（ｄｏｒａｎｉｄａｚｏｌｅ）（アポトーシス促進因子、Ｐｏｌａ）、ＣＨＳ－８２８（細胞傷害性薬物， Ｌｅｏ）、ｔｒａｎｓ－レチノイン酸（分化剤（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｏｒ）， ＮＩＨ）、ＭＸ６（アポトーシス促進因子， ＭＡＸＩＡ）、ａｐｏｍｉｎｅ（アポトーシス促進因子、ＩＬＥＸｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ｕｒｏｃｉｄｉｎ（アポトーシス促進因子， Ｂｉｏｎｉｃｈｅ）、Ｒｏ－３１－７４５３（アポトーシス促進因子， Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ブロスタリシン（アポトーシス促進因子， Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、β－ラパコン（ｌａｐａｃｈｏｎｅ）、ゲロニン（ｇｅｌｏｎｉｎ）、カフェストール、カーウェオール、コーヒー酸、チルホスチン（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）ＡＧ、ＰＤ－１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ソラフェニブ、ＢＲＡＦ阻害剤が挙げられる。
白金製剤：スピロプラチン、テトラプラチン、オルマプラチン、イプロプラチン、ＺＤ－０４７３（ＡｎｏｒＭＥＤ）、オキサリプラチン カルボプラチン、ロバプラチン（Ａｅｔｅｒｎａ）、サトラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＢＢＲ－３４６４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＳＭ－１１３５５（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＡＰ－５２８０（Ａｃｃｅｓｓ）、シスプラチン、ａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、シスプラチン、サトラプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、テモゾロミド、プロカルバジン；
代謝拮抗薬：アザシチジン、フロクスウリジン、２－クロロデオキシアデノシン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、２－フルオロデオキシシチジン、メトトレキサート、ｔｏｍｕｄｅｘ、フルダラビン、ラルチトレキセド、トリメトレキサート、デオキシコホルマイシン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、デシタビン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、クロファラビン（Ｂｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ）、イロフルベン（ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ）、ＤＭＤＣ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、エチニルシチジン（Ｔａｉｈｏ）、ゲムシタビン、カペシタビン；
トポイソメラーゼ阻害剤：アムサクリン、エピルビシン、エトポシド、テニポシド、またはミトキサントロン、７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、ピクサントロン（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、レベッカマイシン類縁体（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＢＢＲ－３５７６（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、ルビテカン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、トポテカン；
抗腫瘍性抗生剤：バルルビシン、テラルビシン、イダルビシン、ルビダゾン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン ミトキサントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、アモナフィド、アゾナフィド、アントラピラゾール、オキサントラゾール（ｏｘａｎｔｒａｚｏｌｅ）、ロソキサントロン、ＭＥＮ－１０７５５（Ｍｅｎａｒｉｎｉ）、ＧＰＸ－１００（Ｇｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エピルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン；
有糸分裂阻害剤：コルヒチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ドラスタチン１０（ＮＣＩ）、リゾキシン（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ミボブリン（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒｔ）、セマドチン（ＢＡＳＦ）、ＲＰＲ １０９８８１Ａ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＴＸＤ ２５８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エポチロンＢ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｔ ９００６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ １３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、クリプトフィシン５２（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ビンフルニン（Ｆａｂｒｅ）、アウリスタチン ＰＥ（Ｔｅｉｋｏｋｕ Ｈｏｒｍｏｎｅ）、ＢＭＳ ２４７５５０（ＢＭＳ）、ＢＭＳ １８４４７６（ＢＭＳ）、ＢＭＳ １８８７９７（ＢＭＳ）、:タキソプレキシン（Ｐｒｏｔａｒｇａ）、ＳＢ ４０８０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ビノレルビン、トリコスタチンＡ、Ｅ７０１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＰＧ－ＴＸＬ（Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＤＮ ５１０９（Ｂａｙｅｒ）、Ａ １０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ ２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＬＵ ２２３６５１（ＢＡＳＦ）、Ｄ ２４８５１（ＡＳＴＡＭｅｄｉｃａ）、ＥＲ－８６５２６（Ｅｉｓａｉ）、コンブレタスタチンＡ４（ＢＭＳ）、イソホモハリコンドリン－Ｂ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ＺＤ ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺ１０９９２（Ａｓａｈｉ）、ＩＤＮ－５１０９（Ｉｎｄｅｎａ）、ＡＶＬＢ（Ｐｒｅｓｃｉｅｎｔ ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ）、アザエポチロンＢ（ＢＭＳ）、ＢＮＰ－７７８７（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、ＣＡ－４ プロドラッグ（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ドラスタチン－１０（ＮＩＨ）、ＣＡ－４（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ドセタキセル、ビンクリスチン、パクリタキセル；
アロマターゼ阻害剤：アミノグルテチミド、アタメスタン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ）、レトロゾール、アナストラゾール、ＹＭ－５１１（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、ホルメスタン、エキセメスタン；
チミジル酸シンターゼ阻害剤：ペメトレキセド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＺＤ－９３３１（ＢＴＧ）、ノラトレキセド（Ｅｘｉｍｉａｓ）、ＣｏＦａｃｔｏｒ（商標）（ＢｉｏＫｅｙｓ）；
ｄｎａアンタゴニスト：トラベクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）；グルフォスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、アルブミン＋３２Ｐ（Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、チメクタシン（ｔｈｙｍｅｃｔａｃｉｎ）（ＮｅｗＢｉｏｔｉｃｓ）、エドトレオチド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、マホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、アパジコン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｏ６ベンジルグアニン（Ｐａｌｉｇｅｎｔ）；
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤：アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ Ｌａｂｓ）、ロナファルニブ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、ＢＡＹ－４３－９００６（Ｂａｙｅｒ）、ティピファニブ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ペリリルアルコール（ＤＯＲ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；
ポンプ阻害剤：ＣＢＴ－１（ＣＢＡ Ｐｈａｒｍａ）、タリキダール（Ｘｅｎｏｖａ）、ＭＳ－２０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ゾスキダル三塩酸塩（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、クエン酸ビリコダル（Ｖｅｒｔｅｘ）；
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤：タセジナリン（ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＡＨＡ（Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、ＭＳ－２７５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ピバロイルオキシメチルブチラート（Ｔｉｔａｎ）、デプシペプチド（Ｆｕｊｉｓａｗａ）；
メタロプロテアーゼ阻害剤：Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、マリマスタット（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＣＭＴ－３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ）、ＢＭＳ－２７５２９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；
リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤：ガリウムマルトレート（ｇａｌｌｉｕｍ ｍａｌｔｏｌａｔｅ）（Ｔｉｔａｎ）、ｔｒｉａｐｉｎｅ（Ｖｉｏｎ）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ｄｉｄｏｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ）；
ｔｎｆαアゴニスト／アンタゴニスト：ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（Ｌｏｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＤＣ－３９４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ｒｅｖｉｍｉｄ（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；
エンドセリンａ受容体アンタゴニスト：アトラセンタン（Ａｂｂｏｔｔ）、ＺＤ－４０５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＹＭ－５９８（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）；
レチノイン酸受容体アゴニスト：フェンレチニド（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＬＧＤ－１５５０（Ｌｉｇａｎｄ）、アリトレチノイン（Ｌｉｇａｎｄ）；
免疫調節剤：ペムブロリズマブ（以前はランブロリズマブ、商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）；インターフェロン、オンコファージ（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ＧＭＫ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、腺癌、ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ＣＴＰ－３７（ＡＶＩ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＩＲＸ－２（Ｉｍｍｕｎｏ－Ｒｘ）、ＰＥＰ－００５（Ｐｅｐｌｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ｓｙｎｃｈｒｏｖａｘワクチン（ＣＴＬ Ｉｍｍｕｎｏ）、メラノーマワクチン（ＣＴＬ Ｉｍｍｕｎｏ）、ｐ２１ ＲＡＳワクチン（ＧｅｍＶａｘ）、ＭＡＧＥ－Ａ３（ＧＳＫ）、ニボルマブ（ＢＭＳ）、アバタセプト（ＢＭＳ）、ｄｅｘｏｓｏｍｅ療法（Ａｎｏｓｙｓ）、ｐｅｎｔｒｉｘ（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＩＳＦ－１５４（Ｔｒａｇｅｎ）、がんワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ｎｏｒｅｌｉｎ（Ｂｉｏｓｔａｒ）、ＢＬＰ－２５（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ＭＧＶ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、β－アレチン（Ｄｏｖｅｔａｉｌ）、ＣＬＬ療法（Ｖａｓｏｇｅｎ）、イピリムマブ（ＢＭＳ）、ＣＭ－１０（ｃＣａｍ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；
ホルモン剤および抗ホルモン剤：エストロゲン、コンジュゲートされたエストロゲン、エチニルエストラジオール、クロルトリアニセン（ｃｈｌｏｒｔｒｉａｎｉｓｅｎ）、イデネストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、メドロキシプロゲステロン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、ジエチルスチルベストロール、メゲストロール、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、アミノグルテチミド、リュープロリド、オクトレオチド、ミトタン、Ｐ－０４（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、アルゾキシフェン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、タモキシフェン、トレモフィン（ｔｏｒｅｍｏｆｉｎｅ）、ゴセレリン、リュープロレリン、ビカルタミド；
光線力学的療法剤：タラポルフィン（Ｌｉｇｈｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｔｈｅｒａｌｕｘ（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、モテキサフィンガドリニウム（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、Ｐｄ－バクテリオフェオフォルビド（Ｙｅｄａ）、ルテチウムテキサフィリン（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、ヒペリシン；および
キナーゼ阻害剤：アファチニブ、オシメルチニブ、イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レフルノミド（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＺＤ１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エルロチニブ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、ＳＵ５４１６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＳＵ６６６８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＺＤ４１９０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ－５０９（Ｗｙｅｔｈ）、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＯＳＩ－７７４（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１１２４８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＨ３（Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ）、ゲニステイン、Ｒａｄｉｃｉｎｏｌ、Ｍｅｔ－ＭＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ｋａｈａｌｉｄｅ Ｆ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ＣＥＰ－７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＣＥＰ－７５１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＭＬＮ５１８（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｐｈｅｎｏｘｏｄｉｏｌ（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ）、ｒｈｕ－Ｍａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＭＤＸ－Ｈ２１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）、２Ｃ４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＡＢＸ－ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＩＭＣ－１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ）、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ＰＴＫ７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＭＤ ７２０００（Ｍｅｒｃｋ）、Ｅｍｏｄｉｎ、Ｒａｄｉｃｉｎｏｌ、Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ（Ｂ－Ｒａｆ酵素阻害剤、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、ＳＲ－２７８９７（ＣＣＫ Ａ阻害剤、Ｓａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、トクラデシン（サイクリックＡＭＰアゴニスト、Ｒｉｂａｐｈａｒｍ）、ａｌｖｏｃｉｄｉｂ（ＣＤＫ阻害剤、Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＶ－２４７（ＣＯＸ－２阻害剤、Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ）、Ｐ５４（ＣＯＸ－２阻害剤、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、ＣａｐＣｅｌｌ（商標）（ＣＹＰ４５０刺激剤、Ｂａｖａｒｉａｎ Ｎｏｒｄｉｃ）、ＧＣＳ－１００（ｇａｌ３アンタゴニスト、ＧｌｙｃｏＧｅｎｅｓｙｓ）、Ｇ１７ＤＴ免疫原（ガストリン阻害剤、Ａｐｈｔｏｎ）、エファプロキシラル（人工肺， Ａｌｌｏｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ－８８（ヘパラナーゼ阻害剤、Ｐｒｏｇｅｎ）、テスミフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）（ヒスタミンアンタゴニスト， ＹＭ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ヒスタミン（ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト， Ｍａｘｉｍ）、チアゾフリン（ＩＭＰＤＨ阻害剤， Ｒｉｂａｐｈａｒｍ）、ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（インテグリンアンタゴニスト， Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＳＲ－３１７４７（ＩＬ－１アンタゴニストａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＣＣＩ－７７９（ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤， Ｗｙｅｔｈ）、ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ（ＰＤＥＶ阻害剤、Ｃｅｌｌ Ｐａｔｈｗａｙｓ）、ＣＰ－４６１（ＰＤＥ Ｖ阻害剤、Ｃｅｌｌ Ｐａｔｈｗａｙｓ）、ＡＧ－２０３７（ＧＡＲＴ阻害剤， Ｐｆｉｚｅｒ）、ＷＸ－ＵＫ１（プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤， Ｗｉｌｅｘ）、ＰＢＩ－１４０２（ＰＭＮ刺激剤， ＰｒｏＭｅｔｉｃ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ボルテゾミブ（プロテアソーム阻害剤， Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ＳＲＬ－１７２（Ｔ細胞刺激剤， ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＴＬＫ－２８６（グルタチオンＳトランスフェラーゼ阻害剤， Ｔｅｌｉｋ）、ＰＴ－１００（増殖因子アゴニスト、Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ミドスタウリン（ＰＫＣ阻害剤， Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ブリオスタチン－１（ＰＫＣ刺激剤， ＧＰＣ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＣＤＡ－ＩＩ（アポトーシス促進因子， Ｅｖｅｒｌｉｆｅ）、ＳＤＸ－１０１（アポトーシス促進因子， Ｓａｌｍｅｄｉｘ）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体， Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、カルムスチン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、アブシンチン、クリソファン酸、酸化セシウム、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ベバシズマブ、血管新生阻害剤、ダブラフェニブ、ｃｅｆｌａｔｏｎｉｎ（アポトーシス促進因子、ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）
ＢＣＸ－１７７７（ＰＮＰ阻害剤， ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ（リボヌクレアーゼ刺激剤， Ａｌｆａｃｅｌｌ）、ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ（ＲＮＡ合成阻害剤， Ｄｏｎｇ－Ａ）、チラパザミン（還元剤， ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、Ｎ，アセチルシステイン（還元剤， Ｚａｍｂｏｎ）、Ｒ－フルルビプロフェン（ＮＦ－ｋａｐｐａＢ 阻害剤， Ｅｎｃｏｒｅ）、３ＣＰＡ（ＮＦ－ｋａｐｐａＢ阻害剤、Ａｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、セオカルシトール（ビタミンＤ受容体アゴニスト， Ｌｅｏ）、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１（ＤＮＡアンタゴニスト、ＴｒａｎｓＭｏｌｅｃｕｌａｒ）、エフロルニチン（ＯＤＣ阻害剤、ＩＬｅｘｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ミノドロン酸（破骨細胞阻害剤、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、インジスラム（ｐ５３刺激剤， Ｅｉｓａｉ）、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）（ＰＰＴ阻害剤、ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ゲムツズマブ（ＣＤ３３抗体， Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ）、ＰＧ２（造血発生エンハーサー、Ｐｈａｒｍａｇｅｎｅｓｉｓ）、Ｉｍｍｕｎｏｌ（商標）（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ 含嗽液， Ｅｎｄｏ）、トリアセチルウリジン（ウリジンプロドラッグ， Ｗｅｌｌｓｔａｔ）、ＳＮ－４０７１（肉腫作用物質、Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、ＴｒａｎｓＭＩＤ－１０７（商標）（免疫毒素， ＫＳ Ｂｉｏｍｅｄｉｘ）、ＰＣＫ－３１４５（アポトーシス促進因子、Ｐｒｏｃｙｏｎ）、ドラニダゾール（ｄｏｒａｎｉｄａｚｏｌｅ）（アポトーシス促進因子、Ｐｏｌａ）、ＣＨＳ－８２８（細胞傷害性薬物， Ｌｅｏ）、ｔｒａｎｓ－レチノイン酸（分化剤（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｏｒ）， ＮＩＨ）、ＭＸ６（アポトーシス促進因子， ＭＡＸＩＡ）、ａｐｏｍｉｎｅ（アポトーシス促進因子、ＩＬＥＸｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ｕｒｏｃｉｄｉｎ（アポトーシス促進因子， Ｂｉｏｎｉｃｈｅ）、Ｒｏ－３１－７４５３（アポトーシス促進因子， Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ブロスタリシン（アポトーシス促進因子， Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、β－ラパコン（ｌａｐａｃｈｏｎｅ）、ゲロニン（ｇｅｌｏｎｉｎ）、カフェストール、カーウェオール、コーヒー酸、チルホスチン（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）ＡＧ、ＰＤ－１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ソラフェニブ、ＢＲＡＦ阻害剤が挙げられる。
【0087】
上述の方法のいずれかの実施形態では、抗増殖剤は、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｒｎａｂ）、ボルテゾミブ、カペシタビン、セツキシマブ、フルオロウラシル、イマチニブ、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パニツムマブ、ペメトレキセド、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、カルボプラチン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ゲムシタビン、エトポシド、ゲフィチニブ、ＰＤ１５３０３５、セツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、抗ｃＭｅｔ抗体、ゲフィチニブ、ＺＤ６４７４、ＥＭＤ－７２０００、パトリツマブ（ｐａｒｉｉｔｕｍａｂ）、ＩＣＲ－６２、ＣＩ－１０３３、ラパチニブ、ＡＥＥ７８８、ＥＫＢ－５６９、ＥＸＥＬ ７６４７／ＥＸＥＬ ０９９９、エルロチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｉｎｉｂ）、スニチニブ、ダサチニブ、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ）、テムシロリムス、ＰＴＫ７８７、パゾパニブ、ＡＺＤ２１７１、エベロリムス、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＡＭＧ ７０６、アキシチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＰＫＣ－４１２、ＣＥＰ７０１、ＸＬ８８０、ボスチニブ、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＦ１１２０、ニロチニブ、ＡＺＤ６２４４、ＨＫＩ－２７２、ＭＳ－２７５、ＢＩ２５３６、ＧＸ１５－０７０、ＡＺＤ０５３０、エンザスタウリン、ＭＬＮ－５１８、ＡＲＱ１９７、ＣＭ１０１、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１２、血小板因子－４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害性因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、バチマスタット、マリマスタット、アンジオスタチン、エンドスタチン、２－メトキシエストラジオール、ｔｅｃｏｇａｌａｎ、トロンボスポンジン、α．Ｖ．β．３阻害剤、ｌｉｎｏｍｉｄｅ、およびＡＤＨ－１、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、サトラプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、ＥＴ－７４３、ＸＬ１１９、ダカルバジン、クロルメチン、ベンダムスチン、トロホスファミド、ウラムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、マンノスルファン、トレオスルファン、テモゾロミド、カルボコン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、ｂｅｌｏｔｅｃａｎ、エトポシド、テニポシド、トポテカン、パクリタキセル、タキソール、ドセタキセル、ＢＭＳ－２７５１８３、ｘｙｏｔａｘ、ｔｏｃｏｓａｌ、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｌｅｂｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、エトポシド、テニポシド、イクサベピロン、ラロタキセル、オルタタキセル（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、ｔｅｓｅｔａｘｅｌ、ｉｓｐｉｎｅｓｉｂ、フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ゼローダ、アラノン、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン、メルカプトプリン、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ボルテゾミブ、アミノプテリン、ラルチトレキセド、クロファラビン、エノシタビン、ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ、アザシチジンから選択される。
【0088】
本明細書中記載される発明は、特に示され記載されているものに限定されないことは、当業者に理解されている。むしろ、本発明の範囲は、以下に続く特許請求の範囲により定義されている。さらに、上記の説明は、単なる実施形態の例示的な例の代表であることを理解されたい。この説明は、全ての可能性のある変形形態を徹底的に列挙することを試みてはいない。薬物の組み合わせの特定の成分または方法のステップに関する代替の実施形態は提示されていなくてもよく、記載の構成要素の異なる組み合わせからもたらされてもよく、または他の記載されていない別の実施形態を、組み合わせまたは方法のために利用可能であってもよいことは、それらの代替の実施形態の免責事項とはみなされない。これら多くの記載されていない実施形態は、以下の特許請求の範囲の逐語的な範囲内にあり、他のものは均等物であることが理解されるであろう。
【国際調査報告】