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特表2022-545773３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールのカルボン酸誘導体の調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-31
(54)【発明の名称】３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールのカルボン酸誘導体の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20221024BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022509011
(86)(22)【出願日】2020-08-19
(85)【翻訳文提出日】2022-02-25
(86)【国際出願番号】 US2020046947
(87)【国際公開番号】W WO2021034904
(87)【国際公開日】2021-02-25
(31)【優先権主張番号】62/888,667
(32)【優先日】2019-08-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/890,154
(32)【優先日】2019-08-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391022452
【氏名又は名称】エフ エム シー コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】518259165
【氏名又は名称】エフエムシー アグロ シンガポール プライベート リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ジャンファ・マオ
(72)【発明者】
【氏名】ジンイー・マー
(72)【発明者】
【氏名】ドゥンジィエ・パン
(72)【発明者】
【氏名】チュンヤン・フゥオ
【テーマコード（参考）】
4C063
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB02
4C063CC22
4C063DD12
4C063EE03
(57)【要約】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎが、本開示において定義されるとおりである）を調製するための方法が開示される。
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物【化1】
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３～Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル又はＣ３～Ｃ６トリアルキルシリルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＲ２であり；
ｎが、０、１、２、又は３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは、少なくとも１である）
を調製する方法であって、
（ａ）式（Ａ）の化合物
【化2】
（ｂ）工程（ａ）から得られた前記生成物を臭素で処理すること；
及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３がＨである）を調製する場合、（ａ）において形成された前記化合物を、化合物（式中、Ｒ３がＨである）に転化することを含む、方法。
【請求項2】
ｎが、１、２、又は３である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ２が、独立して、Ｃｌ又はＢｒである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
１つのＲ２が、３位にある、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
ＸがＮである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
式（Ｉ）の前記化合物が、以下の構造：【化3】
【化4】
【請求項9】
前記工程（ａ）及び（ｂ）が、独立して、１５℃～５０℃の温度で行われる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記方法が、溶媒の存在下で行われる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記溶媒が、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、アセトン、プロピオニトリル、クロロベンゼン、テトラクロロメタン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記溶媒が、アセトニトリル、クロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項13】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
（ｃ）工程（ｂ）から得られた前記生成物を塩基で処理することをさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記塩基が、固体炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記塩基が、固体炭酸水素ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムから選択される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項17】
前記塩基が、固体炭酸水素ナトリウムである、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
工程（ｂ）から得られた前記生成物を、前記固体炭酸水素ナトリウムで処理した後、水を加えることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記塩基が、飽和炭酸水素ナトリウム溶液である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
工程（ｂ）から得られた前記生成物を、前記飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した後、固体炭酸水素ナトリウムを加えることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記塩基が、炭酸ナトリウム溶液である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記塩基が、炭酸カリウム溶液である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
任意選択的に、式（Ｉ）の化合物を単離することをさらに含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
式（ＩＩ）の化合物【化5】
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３～Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル又はＣ３～Ｃ６トリアルキルシリルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＲ２であり；ｎが、０、１、２、又は３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは、少なくとも１である）
を調製するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
ｎが、１、２、又は３である、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒである、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項27】
Ｒ２が、独立して、Ｃｌ又はＢｒである、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
１つのＲ２が、３位にある、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
ＸがＮである、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
式（ＩＩ）の前記化合物が、以下の構造：【化6】
【請求項32】
式（ＩＩ）の前記化合物を単離することをさらに含む、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８８８，６６７号、及び２０１９年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８９０，１５４号の利益を主張するものであり、これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１９年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８８８，６６７号、及び２０１９年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８９０，１５４号の利益を主張するものであり、これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0002】
本開示は、新規な一工程臭素化プロセスを用いた３－ハロ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールの調製に関する。本明細書に開示される方法によって調製される化合物は、殺虫剤として興味深い特定のアントラニルアミド化合物の調製に有用である。
【背景技術】
【0003】
エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートは、例えば、殺虫剤クロラントラニリプロール及びシアントラニリプロールなどの、アントラニルアミドの調製における中間体である。二工程プロセスにおけるエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートからのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの調製は、ＤｕＰｏｎｔに付与された特許文献１に記載されている。第１の工程において、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが、塩化ベンゼンスルホニルで処理されて、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－（（フェニルスルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが得られる。第２の工程において、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－（（フェニルスルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが、酢酸中の臭化水素の溶液で処理されて、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの８６％の全収率が得られた。リン酸オキシブロミド（ＰＯＢｒ３）又は五臭化リン（ＰＢｒ５）を用いた一工程臭素化プロセスなどの、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートからのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの調製のための別の方法も記載されている。しかしながら、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５は、アントラニルアミド化合物の製造に必要な規模で市販されていない。ＰＢｒ５は、製造するのに最も安価である可能性があるが、それは、硬質の固体ブロックへと凝集する傾向を有し、それにより輸送及び貯蔵が難しくなる。この問題を回避する一方法は、ＰＢｒ３を臭素と反応させることによって、ＰＢｒ５をインサイチュで調製することによる（特許文献２）。ＰＢｒ３及び臭素は両方とも、十分な規模で市販されている。この選択肢において、ＰＢｒ３が、臭素で処理され、ＰＢｒ５のスラリーが得られ、それにエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが加えられる。しかしながら、この方法の欠点の一つは、ＰＢｒ５が、それが形成されている反応器の壁を被覆しがちで、混合物の、別の反応器への移動を困難にすることである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】米国特許第６，９６５，０３２号明細書
【特許文献2】中国特許出願第１０２３９９２１１Ａ号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本開示は、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート及びその誘導体を、好都合な及びコスト効率の高い方法で調製するのに有用な新規な方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0006】
式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１がハロゲンであり；
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３～Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル又はＣ３～Ｃ６トリアルキルシリルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＲ２であり；
ｎが、０、１、２、又は３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは、少なくとも１である）
を調製する方法であって、（１）式（Ａ）の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ２、及びｎが、式（Ｉ）について上述されるとおりであり、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を；三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理すること；及び（２）得られた生成物を臭素（Ｂｒ２）で処理すること；及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３がＨである）を調製する場合、
（３）（２）において形成された化合物を、化合物（式中、Ｒ３がＨである）に転化することを含む、方法が、本明細書において提供される。
【化1】
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３～Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル又はＣ３～Ｃ６トリアルキルシリルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＲ２であり；
ｎが、０、１、２、又は３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは、少なくとも１である）
を調製する方法であって、（１）式（Ａ）の化合物
【化2】
（３）（２）において形成された化合物を、化合物（式中、Ｒ３がＨである）に転化することを含む、方法が、本明細書において提供される。
【0007】
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ１がハロゲンである）（及びＸ、Ｒ２、Ｒ３及びｎが、式（Ｉ）について上述されるとおりである）を調製する方法も開示される。本方法は、（４）式（Ｉ）の化合物を形成するための上に記載される工程に従って式（Ａ）の化合物を処理すること；及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を用いて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３がＨである）を調製する場合、（５）（３）において形成された化合物を、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３がＨである）に転化することによって特徴付けられる。
【化3】
【発明を実施するための形態】
【0008】
上記の記載において、単独で又は「アルキルチオ」若しくは「ハロアルキル」などの複合語で使用される「アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、又は異なるブチル、ペンチル若しくはヘキシル異性体を含む。「アルケニル」は、直鎖状又は分枝鎖状アルケン、例えば１－プロペニル、２－プロペニル、及び異なるブテニル、ペンテニル及びヘキセニル異性体を含み得る。「アルケニル」は、ポリエン、例えば１，２－プロパジエニル及び２，４－ヘキサジエニルも含む。「アルキニル」は、直鎖状又は分枝鎖状アルキン、例えば１－プロピニル、２－プロピニル及び異なるブチニル、ペンチニル及びヘキシニル異性体を含む。「アルキニル」は、複数の三重結合から構成される部分、例えば２，５－ヘキサジイニルも含み得る。「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ及び異なるブトキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシ異性体を含む。「アルコキシアルキル」は、アルキルにおけるアルコキシ置換を示す。「アルコキシアルキル」の例としては、ＣＨ３ＯＣＨ２、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及びＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。「アルキルチオ」は、分枝鎖状又は直鎖状アルキルチオ部分、例えばメチルチオ、エチルチオ、及び異なるプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ及びヘキシルチオ異性体を含む。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピル及びシクロヘキシルメチルを含む。「シクロアルキルアミノ」は、アミノ窒素原子が、シクロアルキル基及び水素原子に結合されることを意味し、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ及びシクロヘキシルアミノなどの基を含む。「（アルキル）シクロアルキルアミノ」は、水素原子がアルキル基で置換されたシクロアルキルアミノ基を意味し；例としては、（アルキル）シクロプロピルアミノ、（アルキル）シクロブチルアミノ、（アルキル）シクロペンチルアミノ及び（アルキル）シクロヘキシルアミノなどの基が挙げられる。好ましくは、（アルキル）シクロアルキルアミノ中のアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキルである一方、シクロアルキルアミノ及び（アルキル）シクロアルキルアミノ中のシクロアルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
【0009】
本出願における用語「アリール」は、芳香環若しくは環系又は複素芳香環若しくは環系を指し、各環又は環系は、任意選択的に置換される。「芳香環系」という用語は、多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族である完全不飽和炭素環及び複素環を示す。芳香族は、環原子のそれぞれが本質的に同じ面内にあり、環の面に垂直なｐ－軌道を有し、（４ｎ＋２）π電子は、ｎが０又は正の整数である場合、ヒュッケル則に従うように環に結合されることを示す。「芳香族炭素環系」という用語は、完全芳香族炭素環、及び多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族である炭素環（例えばフェニル及びナフチル）を含む。「複素芳香環又は環系」という用語は、完全芳香族複素環、及び多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子が炭素でなく、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し得るが、ただし、各複素芳香環が、４個以下の窒素、２個以下の酸素及び２個以下の硫黄を含有する複素環を含む（ここで、芳香族は、ヒュッケル則が満たされることを示す）。複素環系は、前記炭素又は窒素における水素の置換によって、任意の利用可能な炭素又は窒素を介して結合され得る。より詳細には、「アリール」という用語は、部分
を指し、式中、Ｒ２及びｎが、上記のように定義され、「３」が、この部分における置換基の３位を示す。
【化4】
【0010】
「ハロゲン」という用語は、単独で又は「ハロアルキル」などの複合語で、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。さらに、「ハロアルキル」などの複合語で使用される場合、前記アルキルは、同じか又は異なり得るハロゲン原子で部分的に又は完全に置換され得る。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２及びＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルコキシ」などの用語は、「ハロアルキル」という用語と同様に定義される。「ハロアルケニル」の例としては、（Ｃｌ）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２及びＣＦ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２が挙げられる。「ハロアルキニル」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨＣｌ、ＣＦ３Ｃ≡Ｃ、ＣＣｌ３Ｃ≡Ｃ及びＦＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【0011】
「アルキルカルボニル」の例としては、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）及び異なるブトキシ－又はペントキシカルボニル異性体が挙げられる。「アルキルアミノカルボニル」及び「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、例えば、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）及び（ＣＨ３）２ＮＣ（＝Ｏ）を含む。
【0012】
置換基中の炭素原子の総数は、「Ｃｉ～Ｃｊ」という接頭語（ここで、ｉ及びｊが、１～８の数である）によって示される。例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニルは、メチルスルホニルからプロピルスルホニルを示す。上記の記載において、式（Ｉ）の化合物が、複素芳香環を含む場合、全ての置換基が、前記炭素又は窒素における水素の置換によって、任意の利用可能な炭素又は窒素を介してこの環に結合される。
【0013】
基が、水素、例えばＲ４であり得る置換基を含む場合、この置換基が、水素と考えられる場合、これが、非置換である前記基に相当することが認識される。
【0014】
本発明の特定の化合物は、１つ以上の立体異性体として存在し得る。様々な立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を含む。当業者は、１つの立体異性体が、より活性であり得、及び／又は他の立体異性体と比べて富化されるとき若しくは他の立体異性体から分離されるとき、有益な効果を示し得ることを理解するであろう。さらに、当業者は、前記立体異性体を分離し、富化し、及び／又は選択的に調製する方法を認識している。したがって、本開示の実施形態は、以下を含む：
【0015】
実施形態１．式（Ｉ）の化合物（式中、ｎが、１、２、又は３である）を調製する方法。
【0016】
実施形態２．ｎが１である、実施形態１に記載の方法。
【0017】
実施形態３．Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒである、実施形態１又は２に記載の方法。
【0018】
実施形態４．Ｒ１がＢｒである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
【0019】
実施形態５．各Ｒ２が、独立して、Ｃｌ又はＢｒであり、１つのＲ２が、３位にある、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
【0020】
実施形態６．各Ｒ２が、３位にあるＣｌである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
【0021】
実施形態７．Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
【0022】
実施形態８．Ｒ３がＥｔである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
【0023】
実施形態９．ＸがＮである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
【0024】
実施形態１０．方法が、溶媒の存在下で行われる、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
【0025】
実施形態１１．溶媒が、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、アセトン、プロピオニトリル、クロロベンゼン、テトラクロロメタン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される、実施形態１０に記載の方法。
【0026】
実施形態１２．溶媒が、アセトニトリル、クロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される、実施形態１１に記載の方法。
【0027】
実施形態１３．溶媒がアセトニトリルである、実施形態１１又は１２に記載の方法。
【0028】
実施形態１４．工程（２）の後の生成物を塩基で処理することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
【0029】
実施形態１５．塩基が、固体炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
【0030】
実施形態１６．塩基が、固体炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸ナトリウムから選択される、実施形態１４～１５のいずれか１つに記載の方法。
【0031】
実施形態１７．塩基が、固体炭酸水素ナトリウムである、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
【0032】
実施形態１８．生成物を、固体炭酸水素ナトリウムで処理した後、水を加えることをさらに含む、実施形態１７に記載の方法。
【0033】
実施形態１９．塩基が、飽和炭酸水素ナトリウム溶液である、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
【0034】
実施形態２０．生成物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した後、固体炭酸水素ナトリウムを加えることをさらに含む、実施形態１９に記載の方法。
【0035】
実施形態２１．塩基が、炭酸ナトリウム溶液である、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
【0036】
実施形態２２．塩基が、炭酸カリウム溶液である、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
【0037】
実施形態２３．式（Ｉ）の化合物を単離することをさらに含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
【0038】
実施形態２４．式（Ｉ）の化合物が、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
【0039】
実施形態２５．式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎが、１、２、又は３である）を調製する方法。
【0040】
実施形態２６．Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒである、実施形態２５に記載の方法。
【0041】
実施形態２７．Ｒ２が、独立して、Ｃｌ又はＢｒである、実施形態２５～２６のいずれか１つに記載の方法。
【0042】
実施形態２８．１つのＲ２が、３位にある、実施形態２７に記載の方法。
【0043】
実施形態２９．Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
【0044】
実施形態３０．ＸがＮである、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の方法。
【0045】
実施形態３１．式（ＩＩ）の化合物を単離することをさらに含む、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の方法。
【0046】
実施形態３２．式（ＩＩ）の化合物が、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートである、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の方法。
【0047】
実施形態３３．工程（１）及び（２）が、独立して、１５℃～５０℃の温度で行われる、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。一実施形態において、工程（１）及び（２）が行われ得る有用な温度としては、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、及び５０℃が挙げられる。
【0048】
実施形態３４．式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
を有するエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートであり、式（Ａ）の化合物が、構造：
を有するエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
【化5】
【化6】
【0049】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を調製する段階的な方法が、後述される。
【0050】
式（Ａ）の化合物の調製方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第６，９６５，０３２ Ｂ２号明細書に記載されている。
【0051】
本明細書において提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法は、（１）溶媒の存在下で、式（Ａ）の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ２及びｎが、上記のように定義されるとおりであり、Ｒ３がＨであり；又はＲ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を、ＰＢｒ３で処理することを含む。次に、得られた生成物を（２）臭素で処理して、式（Ｉ）の化合物；
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びｎが、上記のように定義されるとおりであり、Ｒ３がＨであり；又はＲ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を形成する。
【化7】
【化8】
【0052】
過剰な臭素のため、ある量の式（Ｉ）の化合物が、酸化されて、式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びｎが、上記のように定義されるとおりであり、Ｒ３がＨであり；又はＲ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を形成する。
【化9】
【0053】
スキーム１は、工程（１）及び（２）をより詳細に例示する。式（Ａ）の化合物は、まず、（１）溶媒の存在下で、ＰＢｒ３で処理される。有用な溶媒としては、限定はされないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、アセトン、プロピオニトリル、クロロベンゼン、テトラクロロメタン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエタンが挙げられる。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される。一実施形態において、アセトニトリルが、溶媒として使用される。次に、得られた生成物は、（２）臭素で処理されて、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のスラリーが得られる。
【化10】
【0054】
次に、反応生成物（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）が、限定はされないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムを含む無機塩基で処理される。一実施形態において、反応生成物は、固体炭酸水素ナトリウムで処理された後、水が加えられて、固体が溶解される。一実施形態において、反応生成物は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いて固体炭酸水素ナトリウムで処理されて、中和が完了される。一実施形態において、反応生成物は、炭酸ナトリウム溶液又は炭酸カリウム溶液を加えることによって中和される。
【0055】
任意選択的に、所望の生成物、式（Ｉ）の化合物は、限定はされないが、結晶化、抽出及び蒸留を含む、当業者に公知の方法によって単離され得る。本明細書に開示される方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の約９０～９５％の収率が達成される。式（Ｉ）の化合物に加えて、記載される方法が約１％～５％の式（ＩＩ）の化合物を生じることは注目すべきことである。この方法がＰＢｒ５の形成を回避することが留意されるべきである。
【0056】
さらなる詳細な説明なしで、当業者は、上記の説明を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単に例示的なものであると解釈されるべきであり、本開示を全く限定するものではない。以下の実施例のための出発材料は、手順が他の実施例に記載される特定の調製実施例によって必ずしも調製されているとは限らないことがある。パーセンテージは、クロマトグラフィー溶媒混合物を除いて又は特に示される場合を除いて、重量基準である。クロマトグラフィー溶媒混合物についての部及びパーセンテージは、特に示されない限り、体積基準である。本明細書に列挙されるいずれの数値範囲も、下限値から上限値までの全ての値を含むことも理解される。例えば、範囲が１０～５０として記載される場合、１２～３０、２０～４０、又は３０～５０などの値が、本明細書において明示的に列挙されることが意図される。これらは、特に意図されるものの例であるに過ぎず、最低値と最高値との間の数値（最低値及び最高値を含む）のあらゆる可能な組合せが、本出願において明示的に記載されるものと見なされる。
【0057】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルが、テトラメチルシランから低磁場側（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）でのｐｐｍで報告され；「ｓ」が、一重線を意味し、「ｄ」が、二重線を意味し、「ｔ」が、三重線を意味し、「ｑ」が、四重線を意味し、「ｍ」が、多重線を意味し、「ｄｄ」が、二重線の二重線を意味し、「ｄｔ」が、三重線の二重線を意味し、「ｂｒ ｓ」が、幅広の一重線を意味する。以下の実施例に記載される全ての試薬は、商業的供給源から入手可能である。
【実施例】
【0058】
実施例１
中和のために固体炭酸水素ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１５０ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、７５０ｍｌのアセトニトリル中の９０．３ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、５３．３ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で、これは、約８０℃～約８３℃で行われ得る）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、１４０ｇの固体炭酸水素ナトリウムで少しずつ処理した。次に、混合物を、６００ｇの水を少しずつ加えることによって希釈した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１２０ｇのＥｔＯＨ及び１５０ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９２％の収率に相当する、１７３．７ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．１重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
中和のために固体炭酸水素ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１５０ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、７５０ｍｌのアセトニトリル中の９０．３ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、５３．３ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で、これは、約８０℃～約８３℃で行われ得る）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、１４０ｇの固体炭酸水素ナトリウムで少しずつ処理した。次に、混合物を、６００ｇの水を少しずつ加えることによって希釈した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１２０ｇのＥｔＯＨ及び１５０ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９２％の収率に相当する、１７３．７ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．１重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
【0059】
固体重炭酸塩による中和が、反応生成物による炭酸水素ナトリウムの封入のため、完了しないことが多いことが留意されるべきである。相間移動触媒の添加が必要とされることが多い。意外なことに、この場合、中和反応が、相間移動触媒なしで完了する。したがって、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを生成するいずれかの方法が、本明細書に開示される固体重炭酸塩の添加から同様に利益を得られ得ることが予測される。
【0060】
実施例２
インサイチュで調製されるＰＢｒ５を用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊の調製
この実施例において、ＰＢｒ３を臭素と反応させることによって、ＰＢｒ５をインサイチュで調製した。その後、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、ＰＢｒ５スラリーに加える。具体的には、８１ｇのＰＢｒ３及び４８ｇのＢｒ２を、２時間にわたって２０℃で、１４９０ｍＬのアセトニトリル中で混合した。次に、得られたＰＢｒ５スラリーを、６８ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートで処理し、混合物を、２時間にわたって８０℃に加熱した。反応が完了した後、溶媒を圧力下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を水で洗浄した。有機相を濃縮して、８８％の収率に相当する、８２．１ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９０重量％）を得た。
インサイチュで調製されるＰＢｒ５を用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊の調製
この実施例において、ＰＢｒ３を臭素と反応させることによって、ＰＢｒ５をインサイチュで調製した。その後、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、ＰＢｒ５スラリーに加える。具体的には、８１ｇのＰＢｒ３及び４８ｇのＢｒ２を、２時間にわたって２０℃で、１４９０ｍＬのアセトニトリル中で混合した。次に、得られたＰＢｒ５スラリーを、６８ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートで処理し、混合物を、２時間にわたって８０℃に加熱した。反応が完了した後、溶媒を圧力下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を水で洗浄した。有機相を濃縮して、８８％の収率に相当する、８２．１ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９０重量％）を得た。
【0061】
実施例３
中和のために炭酸水素ナトリウム溶液及び固体炭酸水素ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７２０ｇの炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｇの固体炭酸水素ナトリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理し、次に、さらなる６５ｇの固体炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えた。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９１％の収率に相当する、１５５ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．０重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
中和のために炭酸水素ナトリウム溶液及び固体炭酸水素ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７２０ｇの炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｇの固体炭酸水素ナトリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理し、次に、さらなる６５ｇの固体炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えた。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９１％の収率に相当する、１５５ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．０重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
【0062】
実施例４
中和のために炭酸ナトリウム溶液及び固体炭酸ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７４８ｇの炭酸ナトリウム溶液（７３ｇの固体炭酸ナトリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９０％の収率に相当する、１５２ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．５重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
中和のために炭酸ナトリウム溶液及び固体炭酸ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７４８ｇの炭酸ナトリウム溶液（７３ｇの固体炭酸ナトリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９０％の収率に相当する、１５２ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．５重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
【0063】
実施例５
中和のために炭酸カリウム溶液及び固体炭酸カリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７６８ｇの炭酸カリウム溶液（９３ｇの固体炭酸カリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９２％の収率に相当する、１５５ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．３重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
＊１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４－５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）．
＊＊１Ｈ ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）．
中和のために炭酸カリウム溶液及び固体炭酸カリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７６８ｇの炭酸カリウム溶液（９３ｇの固体炭酸カリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９２％の収率に相当する、１５５ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．３重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
＊１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４－５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）．
＊＊１Ｈ ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）．
【0064】
当該技術分野において公知の方法と一緒に、本明細書に記載される手順によって、表１～３の以下の化合物が調製され得る。以下の略語が、表中で使用される：ｔが、第三級であり、ｓが、第二級であり、ｎが、ノルマルであり、ｉが、イソであり、Ｍｅが、メチルであり、Ｅｔが、エチルであり、Ｐｒが、プロピルであり、ｉ－Ｐｒが、イソプロピルであり、ｔ－Ｂｕが、第三級ブチルである。
【0065】
【表1】
【0066】
【表2】
【0067】
【表3】
【0068】
有用性
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（Ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びｎが、上記のように定義され；Ｒ６が、ＣＨ３、Ｃｌ又はＢｒであり；Ｒ７が、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３であり；Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を調製するための合成中間体として有用である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（Ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化11】
【0069】
式（ＩＩＩ）の化合物は、殺虫剤として有用である。
【0070】
式（ＩＩＩ）の化合物は、米国特許第６，９６５，０３２ Ｂ２号明細書において既に開示される方法によって、式（ＩＩ）の化合物から並びにひいては式（Ａ）及び（Ｉ）の化合物から調製され得る。
【国際調査報告】