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特表2022-545872２―アミノピリミジン化合物ならびにその医薬組成物および用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-01
(54)【発明の名称】２―アミノピリミジン化合物ならびにその医薬組成物および用途
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20221025BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20221025BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20221025BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20221025BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20221025BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221025BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20221025BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20221025BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D519/00 301
C07D519/00 CSP
A61K31/5377
A61K31/519
A61P31/00
A61P31/12
A61P35/00
A61P37/02
C07D471/04 117Z
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022510913
(86)(22)【出願日】2020-08-12
(85)【翻訳文提出日】2022-04-15
(86)【国際出願番号】 CN2020108722
(87)【国際公開番号】W WO2021031960
(87)【国際公開日】2021-02-25
(31)【優先権主張番号】201910764971.6
(32)【優先日】2019-08-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518358228
【氏名又は名称】シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＺＨＩＭＥＮＧ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ Ａ３０２， Ａ３０４， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １， １９７６ Ｇａｏｋｅ Ｍｉｄｄｌｅ Ｒｏａｄ， Ｃｈｉｎａ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２１０， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】リャン，ボウ
(72)【発明者】
【氏名】ジン，チウ
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ファンミン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ツィジュン
(72)【発明者】
【氏名】シア，ティアン
(72)【発明者】
【氏名】フア，ボウ
(72)【発明者】
【氏名】リュー，ガン
【テーマコード（参考）】
4C065
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA01
4C065AA04
4C065BB10
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065HH08
4C065JJ07
4C065JJ09
4C065KK01
4C065LL07
4C065PP01
4C065PP03
4C065PP08
4C065PP16
4C072MM02
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZB32
4C086ZB33
(57)【要約】
本発明は、２―アミノピリミジン化合物ならびにその医薬組成物および用途に関する。具体的には、本発明の化合物は、式Ｉに示される構造を有し、ここで、各基および置換基の定義は、本明細書に記載されるようである。本発明は、抗ウイルス、抗感染症、自己免疫、腫瘍等の疾患分野の用途をさらに開示する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉに示される化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩であって、【化1】
Ｘは、Ｎ、ＣＲ７からなる群から選択され、
Ｙは、ＮＨ、Ｏからなる群から選択され、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、―ＮＲ８Ｒ９、―ＯＲ８、―ＳＲ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、―Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、―Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、前記シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、＝Ｏ、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮ、ＣまたはＳは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、６～１２員縮合複素環またはＣ３―Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
また、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
前記６～１２員縮合複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含むことを特徴とする、前記化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、―ＮＲ８Ｒ９、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４は、ＣＨ３―、
【化2】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換されることを特徴とする
請求項２に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換されることを特徴とする
請求項３に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換されることを特徴とする
請求項３に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＲ１０であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０は、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換されることを特徴とする
請求項２に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＲ１０であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択されることを特徴とする
請求項２に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４は、ＣＨ３―、
【化3】
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９は、水素であることを特徴とする
請求項２に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
前記化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする【化4】
【請求項10】
医薬組成物であって、ｉ）請求項１に記載の一つまたは複数の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩、および
ｉｉ）薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項11】
１）抗腫瘍に用いられる薬物の調製、２）抗ウイルスに用いられる薬物の調製、
３）抗感染症に用いられる薬物の調製、および
４）自己免疫に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製からなる群から選択される使用に用いられることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、生物医学の分野に関し、具体的には、２―アミノピリミジン化合物ならびにその医薬組成物および用途に関する。
【背景技術】
【0002】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリーは、病原体の識別および自然免疫の活性化に重要な役割を果たす。Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）は、主に骨髄免疫細胞によって発現され、当該受容体の活性化は、広範囲な免疫応答を刺激する。ＴＬＲ８のシグナル伝達経路は、細菌の一本鎖ＲＮＡ、小分子アゴニストおよびｍｉｃｒｏＲＮＡｓによって活性化される。ＴＬＲ８を活性化した後、例えば、ＩＬ―１２、ＩＬ―１８、ＴＮＦ―ａおよびＩＦＮ―γ等のＴｈ１極性サイトカイン、および例えば、ＣＤ８０およびＣＤ８６等の様々な共刺激因子の生成をもたらす。これらのサイトカインは、自然免疫応答および適応性免疫応答を活性化および拡大し、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片の拒絶、移植片対宿主病、感染症、腫瘍、および免疫不全に関する様々な病症で治療上の利益を提供する。例えば、Ｂ型肝炎については、プロの抗原提示細胞（ｐＡＰＣ）および他の肝内免疫細胞に対するＴＬＲ８の活性化は、ＩＬ―１２および炎症性サイトカインの誘導と相関し、これにより、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞応答が増強され、肝内ＮＫ細胞が活性化され、かつ抗ウイルス免疫の再構築が駆動されることが期待される。
【0003】
現在、ｔｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ８）の調節剤は販売されていない。広範囲な疾患を治療する潜在力を考えると、高活性、高選択性、低毒性、および優れた薬物動態を有するＴＬＲ８調節剤の開発が非常に望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の目的は、式Ｉに示される化合物および抗ウイルス、抗感染症、自己免疫、腫瘍等の疾患の分野におけるその用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明の第１の態様は、式Ｉに示される化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｘは、Ｎ、ＣＲ７からなる群から選択され、
Ｙは、ＮＨ、Ｏからなる群から選択され、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ６―Ｃ１２アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、―ＮＲ８Ｒ９、―ＯＲ８、―ＳＲ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、―Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、―Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、前記シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、＝Ｏ、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮ、ＣまたはＳは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、６～１２員縮合複素環またはＣ３―Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
また、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
前記６～１２員縮合複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。
【化1】
Ｘは、Ｎ、ＣＲ７からなる群から選択され、
Ｙは、ＮＨ、Ｏからなる群から選択され、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ６―Ｃ１２アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、―ＮＲ８Ｒ９、―ＯＲ８、―ＳＲ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、―Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、―Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、前記シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、＝Ｏ、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮ、ＣまたはＳは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、６～１２員縮合複素環またはＣ３―Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
また、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
前記６～１２員縮合複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。
【0006】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎ、ＣＲ７からなる群から選択され、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、―ＮＲ８Ｒ９、―ＯＲ８、―ＳＲ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、―Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、―Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、前記シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、＝Ｏ、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ４は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮ、ＣまたはＳは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、６～１２員複素環またはＣ３―Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、―ＮＲ８Ｒ９、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、―ＮＲ８Ｒ９、―ＯＲ８、―ＳＲ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、―Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、―Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、前記シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、＝Ｏ、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ４は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮ、ＣまたはＳは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、６～１２員複素環またはＣ３―Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、―ＮＲ８Ｒ９、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
【0007】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４は、ＣＨ３―、
であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４は、ＣＨ３―、
【化2】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
【0008】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４は、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基（ｎ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４は、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基（ｎ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそのそれぞれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
【0009】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
【0010】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＲ１０であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０は、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＲ１０であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０は、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
【0011】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＲ１０であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択される。
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＣＯＲ１０であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択される。
【0012】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４は、ＣＨ３―、
からなる群から選択され、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９は、水素である。
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、―ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４は、ＣＨ３―、
【化3】
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９は、水素である。
【0013】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎ、ＣＲ７からなる群から選択され、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ３―、
からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲンからなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎ、ＣＲ７からなる群から選択され、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲンからなる群から選択される。
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ３―、
【化4】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１―Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲンからなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎ、ＣＲ７からなる群から選択され、
Ｙは、ＮＨであり、
Ｚは、―Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、―ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、ｎ―ブチル基であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲンからなる群から選択される。
【0014】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、６～１２員縮合複素環またはＣ３―Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
Ｒ２は、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＲ１０、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
またはＲ１０およびＲ１１とそれに結合したＮは、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、６～１２員縮合複素環またはＣ３―Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
【0015】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｎであり、
Ｒ２は、―ＮＲ８Ｒ９、―ＯＲ８、―ＳＲ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
Ｒ２は、―ＮＲ８Ｒ９、―ＯＲ８、―ＳＲ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基およびＣ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびアリール基は、任意選択で、水素、ハロゲン、（Ｃ１―Ｃ６アルキル）２Ｎ―、Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
【0016】
別の好ましい例において、Ｒ２は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、前記シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、水素、＝Ｏ、ハロゲンからなる群から選択される１～３個の置換基によって置換される。
【0017】
別の好ましい例において、前記化合物は、以下からなる群から選択される。
【化5】
【化6】
【化7】
【0018】
別の好ましい例において、前記化合物は、以下からなる群から選択される。
【化8】
【化9】
【0019】
本発明の第２の態様は、
ｉ）本発明の第１の態様に記載の一つまたは複数の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩、および
ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
ｉ）本発明の第１の態様に記載の一つまたは複数の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩、および
ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0020】
本発明の第３の態様は、
１）抗腫瘍に用いられる薬物の調製と、
２）抗ウイルスに用いられる薬物の調製と、
３）抗感染症に用いられる薬物の調製と、および
４）自己免疫に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製とからなる群から選択される使用に用いられる本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
１）抗腫瘍に用いられる薬物の調製と、
２）抗ウイルスに用いられる薬物の調製と、
３）抗感染症に用いられる薬物の調製と、および
４）自己免疫に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製とからなる群から選択される使用に用いられる本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0021】
別の好ましい例において、前記腫瘍は、肺がん、肝臓がん、食道がん、乳がん、脳がん、前立腺がん、黒色腫、白血病からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ウイルスは、インフルエンザウイルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）、コクサッキーウイルス（Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ｖｉｒｕｓ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、デング熱ウイルス（ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ）、ポリオウイルス（ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ウイルスは、インフルエンザウイルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）、コクサッキーウイルス（Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ｖｉｒｕｓ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、デング熱ウイルス（ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ）、ポリオウイルス（ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）からなる群から選択される。
【0022】
別の好ましい例において、前記感染症は、ウイルス、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、細菌、真菌、寄生虫からなる群から選択される感染症である。
別の好ましい例において、前記自己免疫に関連する疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化症、炎症性腸疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記自己免疫に関連する疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化症、炎症性腸疾患からなる群から選択される。
【0023】
本発明の第４の態様は、本発明の第１の態様に記載の一つまたは複数の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、ＴＬＲ８調節剤を提供する。
【0024】
本発明の第５の態様は、本発明の第１の態様に記載の調節有効量の一つまたは複数の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与するにとによって、ＴＬＲ８を調節する方法を提供する。
【発明の効果】
【0025】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本発明者らは、長期にわたる詳細な研究の後、特定の位置（特に、Ｒ２位置）での構造改善を通じて、ＴＬＲ８に対して顕著な高い活性および選択性を有する式Ｉに示される化合物のクラスを予期せずに調製した。当技術分野で知られている同様の化合物と比較して、本発明の化合物は、より高い活性、より良好な選択制、より良好なインビボ有効性、より良好な安全性、より優れた薬物動態特性およびより良好な創薬可能性を有する。これに基づいて、本発明者らは本発明を完了した。
【0027】
用語
本発明において、特に指摘しない限り、使用される用語は、当業者に知られいている一般的な意味を有する。
本発明において、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本発明において、「Ｃ１―Ｃ６アルキル基」とは、メチル基、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ネオペンチル基（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ペンチル基（ｔｅｒｔ－ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
本発明において、特に指摘しない限り、使用される用語は、当業者に知られいている一般的な意味を有する。
本発明において、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本発明において、「Ｃ１―Ｃ６アルキル基」とは、メチル基、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ネオペンチル基（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ペンチル基（ｔｅｒｔ－ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
【0028】
本発明において、「Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロオクチル基（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）等のモノシクロアルキル基（ｍｏｎｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、スピロシクロアルキル基（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）および架橋シクロアルキル基（ｂｒｉｄｇｅｄ ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）を含むがこれらに限定されない、環内に３～１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。
【0029】
本発明において、「Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基」という用語は、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）およびブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含むがこれらに限定されない、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。好ましくは、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基である。
【0030】
本発明において、「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、例えば、
等の単複素環基および例えば、
等のスピロ複素環基を含む（これらに限定されない）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４～１０員複素環基である。
【化10】
【化11】
【0031】
本発明において、「縮合複素環」という用語は、Ｃ３―Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基からなる群から選択される二つの隣接する炭素原子を共有する二つの構造によって形成される縮合環を指し、前記縮合複素環は、
等のＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。
【化12】
【0032】
本発明において、「芳香環」または「アリール基」という用語は、同じ意味を有し、好ましくは、「Ｃ６―Ｃ１０アリール基」である。「Ｃ６―Ｃ１０アリール基」という用語は、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ナフタレン基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）等の環内にヘテロ原子を含まない６～１０個の炭素原子を有する芳香族環基を指す。
本発明において、「アミノ基」という用語は、―ＮＨ２等の構造を有する。
本発明において、「アミノ基」という用語は、―ＮＨ２等の構造を有する。
【0033】
本発明において、「Ｃ１―Ｃ６アルキルアミン基」という用語は、Ｃ１―Ｃ６アルキル―ＮＨ―等の構造を有する。
本発明において、「芳香族複素環」または「ヘテロアリール基」という用語は、同じ意味を有し、一つから複数のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基を指す。例えば、「Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基」とは、酸素、硫黄および窒素から選択される１～４個のヘテロ原子および３～１０個の炭素原子を含む芳香族複素環を指す。非限定的な例としては、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ―アルキルピロリル基（Ｎ－ａｌｋｙｌｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラゾリル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合することができ、ここで母体構造に結合された環はヘテロアリール環である。ヘテロアリールは任意選択選択で置換されていても置換されなくてもよい。
本発明において、「芳香族複素環」または「ヘテロアリール基」という用語は、同じ意味を有し、一つから複数のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基を指す。例えば、「Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリール基」とは、酸素、硫黄および窒素から選択される１～４個のヘテロ原子および３～１０個の炭素原子を含む芳香族複素環を指す。非限定的な例としては、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ―アルキルピロリル基（Ｎ－ａｌｋｙｌｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラゾリル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合することができ、ここで母体構造に結合された環はヘテロアリール環である。ヘテロアリールは任意選択選択で置換されていても置換されなくてもよい。
【0034】
本発明において、「ハロ」という用語は、ハロゲンによって置換されることを指す。
本発明において、「置換」という用語は、特定の基上の一つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、前の段落で対応して説明された置換基、または各実施例に現れる置換基である。特に明記しない限り、ある置換された基は、当該基の任意の置換可能な位置に、特定の基から選択される置換基を有することができ、前記置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。当業者は、本発明によって企図される置換基の組み合わせが、あれらの安定であるか、または化学的に達成可能な組み合わせであることを理解されたい。前記置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシ（―ＣＯＯＨ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、３～１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基等である（これらに限定されない）。
本発明において、「置換」という用語は、特定の基上の一つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、前の段落で対応して説明された置換基、または各実施例に現れる置換基である。特に明記しない限り、ある置換された基は、当該基の任意の置換可能な位置に、特定の基から選択される置換基を有することができ、前記置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。当業者は、本発明によって企図される置換基の組み合わせが、あれらの安定であるか、または化学的に達成可能な組み合わせであることを理解されたい。前記置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシ（―ＣＯＯＨ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、３～１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基等である（これらに限定されない）。
【0035】
化合物
本発明は、式Ｉに示される化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、各基は、上記で定義されたとおりである。
本発明は、式Ｉに示される化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化13】
【0036】
別の好ましい例において、前記化合物において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか一つは、本発明に記載の具体的な化合物における対応する基である。
前記「立体異性体」または「光学異性体」とは、本発明の化合物に関するキラル炭素原子がＲ配置、Ｓ配置、またはその組み合わせであり得ることを指す。
前記「立体異性体」または「光学異性体」とは、本発明の化合物に関するキラル炭素原子がＲ配置、Ｓ配置、またはその組み合わせであり得ることを指す。
【0037】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と、酸または塩基とによって形成された薬物としての使用に適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。好ましい塩は、本発明の化合物と酸とによって形成された塩である。塩形成に適した酸は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｐｈｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の無機酸、ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ―トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸、およびプロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ）、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）等のアミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）を含むが、これらに限定されない。
【0038】
別の好ましい塩は、例えば、アルカリ金属塩（ａｌｋａｌｉ ｍｅｔａｌ ｓａｌｔ）（例えば、ナトリウム塩（ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ）またはカリウム塩（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｓａｌｔ））、アルカリ土類金属塩（ａｌｋａｌｉｎｅ ｅａｒｔｈ ｓａｌｔ）（例えば、マグネシウム塩（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓａｌｔ）またはカルシウム塩（ｃａｌｃｉｕｍ ｓａｌｔ））、例えば、メチルアミン塩（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチルアミン塩（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、プロピルアミン塩（ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジメチルアミン塩（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリメチルアミン塩（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジエチルアミン塩（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリエチルアミン塩（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ｔｅｒｔ―ブチルアミン塩（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチレンジアミン塩（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ヒドロキシエチルアミン塩（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジヒドロキシエチルアミン塩（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリヒドロキシエチルアミン塩（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）のアンモニウム塩（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔ）（例えば、低級アルカノラモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）およびそれぞれモルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、リジン（ｌｙｓｉｎｅ）によって形成されたアミン塩等の、本発明の化合物と塩基とによって形成された塩である。
【0039】
医薬組成物および投与方法
本発明は、
ｉ）上記の一つまたは複数の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩とおよび
ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。
本発明は、
ｉ）上記の一つまたは複数の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩とおよび
ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。
【0040】
前記「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が深刻な副作用を引き起こさず病状を明らかに改善するのに十分であることを指す。通常、医薬組成物は、０．１～２０００ｍｇの本発明の化合物／用量、より好ましくは、０．１～２００ｍｇの本発明の化合物／用量を含む。好ましくは、前記「１回投与」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
【0041】
「薬学的に許容される担体」とは、人間の使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性でなければならない、一つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル化物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、化合物の効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物およびそれらの間に互いに混合されることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）とその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等が挙げられる。
【0042】
前記医薬組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤である。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は特に限定されず、代用的な投与方式は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は特に限定されず、代用的な投与方式は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
【0043】
経口投与に使用される固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）またはリン酸二カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）例えば、澱粉、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）、ショ糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ブドウ糖、マンニトールおよび、ケイ酸（ｓｉｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）等の充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ショ糖およびアラビアガム等の結合剤、（ｃ）例えば、グリセリンなどの保湿剤、（ｄ）例えば、寒天（ａｇａｒ）、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）等の崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）等の溶解緩衝剤、（ｆ）例えば、第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）およびモノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン（ｋａｏｌｉｎ）等の吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール（ｓｏｌｉｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物等の潤滑剤等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【0044】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野で知られている他の材料等のコーティングおよびシェル材料を使用して調製することができる。それらは、混濁剤を含み、また、このような組成物中の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分に遅延して放出することができる。使用できる埋め込み成分の例は、高分子物質およびワックス物質である。必要に応じて、活性化合物は、上記の賦形剤中の一つまたは複数を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。
【0045】
経口投与に使用される液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、例えば、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール（１，３－ｂｕｔｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤と乳化剤を含み得る。
【0046】
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビトール（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ）と脱水ソルビタンエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒ）、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）および寒天（ａｇａｒ）またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビトール（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ）と脱水ソルビタンエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒ）、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）および寒天（ａｇａｒ）またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含み得る。
【0047】
非経口注射に使用される組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌に再構成する注射可能な溶液または分散液の無菌の粉末を含み得る。適切な巣性和非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
【0048】
局所投与に使用される本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤，または必要に応じて必要となる可能性の推進剤と混合される。
本発明の化合物は、単独で投与されるか、または他の薬学的に許容される他の化合物と組み合わせて投与されることができる。
本発明の化合物は、単独で投与されるか、または他の薬学的に許容される他の化合物と組み合わせて投与されることができる。
【0049】
本発明の治療方法は、単独で投与されるか、または他の治療手段または治療薬物と組み合わせて投与されることができる。
医薬組成物を使用する場合、安全かつ有効な量の本発明の化合物が治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の用量は、薬学的に有効な投与量であると考えられ、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、１日投与量は、通常０．１～２０００ｍｇ、好ましくは、０．１～５００ｍｇである。もちろん、具体的な用量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらのすべては、熟練した医師のスキルの範囲内である。
医薬組成物を使用する場合、安全かつ有効な量の本発明の化合物が治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の用量は、薬学的に有効な投与量であると考えられ、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、１日投与量は、通常０．１～２０００ｍｇ、好ましくは、０．１～５００ｍｇである。もちろん、具体的な用量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらのすべては、熟練した医師のスキルの範囲内である。
【0050】
適応症
本発明の化合物は、ＴＬＲ８に対して非常に高い活性および選択性を有するため、本発明の化合物および本発明の化合物を主要な有効成分として含む医薬組成物は、関連する疾患を治療、予防および緩和するために使用されることができる。従来の技術に基づいて、本発明の化合物は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片の拒絶、移植片対宿主病、感染症、腫瘍、および免疫不全等の疾患の治療使用されることができる（これらに限定されない）。
本発明の化合物は、ＴＬＲ８に対して非常に高い活性および選択性を有するため、本発明の化合物および本発明の化合物を主要な有効成分として含む医薬組成物は、関連する疾患を治療、予防および緩和するために使用されることができる。従来の技術に基づいて、本発明の化合物は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片の拒絶、移植片対宿主病、感染症、腫瘍、および免疫不全等の疾患の治療使用されることができる（これらに限定されない）。
【0051】
従来の技術と比較して、本発明は、以下の主な利点を有する。
１）前記化合物は、ＴＬＲ８に対して顕著に高い活性および選択性を有する。
２）前記化合物は、より高い活性、より良好な選択制、より良好なインビボ有効性、より良好な安全性、より優れた薬物動態特性およびより良好な創薬可能性を有する。
３）本発明は、当該化合物を含む医薬組成物ならびに抗腫瘍、抗ウイルス、抗感染症、自己免疫等の疾患の分野における当該化合物または組成物の用途をさらに提供する。
１）前記化合物は、ＴＬＲ８に対して顕著に高い活性および選択性を有する。
２）前記化合物は、より高い活性、より良好な選択制、より良好なインビボ有効性、より良好な安全性、より優れた薬物動態特性およびより良好な創薬可能性を有する。
３）本発明は、当該化合物を含む医薬組成物ならびに抗腫瘍、抗ウイルス、抗感染症、自己免疫等の疾患の分野における当該化合物または組成物の用途をさらに提供する。
【0052】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等の従来の条件、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージおよび部数は、重量によって計算される。
【0053】
別に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学的用語は、当業者によく知られている用語と同じ意味を持つ。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料は、すべて本発明の方法に適用されることができる。本明細書に記載の好ましい実施方法と材料とは、デモンストレーションのみの目的として使用される。
【0054】
実施例１．化合物Ａの調製
【化14】
【0055】
段階１．化合物２
１．５ｇのラネーニッケルを無水エタノール（５０ｍＬ）に加え、次に化合物１（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、システム内の空気を水素ガスで置換し、反応物を水素ガスの雰囲気中（水素気球）で室温下で３０時間攪拌する。システム内の水素ガスを空気で置換した後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、化合物２（黄色の固体、１．３ｇ、収率４６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．０。
１．５ｇのラネーニッケルを無水エタノール（５０ｍＬ）に加え、次に化合物１（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、システム内の空気を水素ガスで置換し、反応物を水素ガスの雰囲気中（水素気球）で室温下で３０時間攪拌する。システム内の水素ガスを空気で置換した後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、化合物２（黄色の固体、１．３ｇ、収率４６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．０。
【0056】
段階２．化合物４
化合物２（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１．１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を１，４―ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃に昇温し、かつ２時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後、ろ過して、黄色の固体を得、１，４ジオキサンで洗浄した後、化合物４（黄色の固体、８７０ｍｇ、収率９７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９。
化合物２（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１．１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を１，４―ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃に昇温し、かつ２時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後、ろ過して、黄色の固体を得、１，４ジオキサンで洗浄した後、化合物４（黄色の固体、８７０ｍｇ、収率９７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９。
【0057】
段階３．化合物５
化合物４（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５３８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１３０℃に昇温し、かつ３時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後、濃縮し、かつ氷水を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、化合物５（黄色の固体、５２２ｍｇ、収率９１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．９。
化合物４（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５３８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１３０℃に昇温し、かつ３時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後、濃縮し、かつ氷水を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、化合物５（黄色の固体、５２２ｍｇ、収率９１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．９。
【0058】
段階４．化合物７
化合物５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、化合物６（１２３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、特許ＷＯ２０１８２３３６４８を参照）、ＤＩＥＡ（２３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、反応液を４０℃に昇温し、かつ１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液をそれぞれ水（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、化合物７（黄色の油状物、１００ｍｇ、収率６７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．０。
化合物５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、化合物６（１２３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、特許ＷＯ２０１８２３３６４８を参照）、ＤＩＥＡ（２３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、反応液を４０℃に昇温し、かつ１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液をそれぞれ水（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、化合物７（黄色の油状物、１００ｍｇ、収率６７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．０。
【0059】
段階５．化合物９
化合物７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２，４―ジメトキシベンジルアミン（１ｍＬ）に溶解し、１００℃に昇温し、かつ２時間攪拌する。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、化合物９（黄色の油状物、６０ｍｇ、収率４６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２。
化合物７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２，４―ジメトキシベンジルアミン（１ｍＬ）に溶解し、１００℃に昇温し、かつ２時間攪拌する。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、化合物９（黄色の油状物、６０ｍｇ、収率４６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２。
【0060】
段階６．化合物１１
化合物９（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次にＤＰＰＰ（２２７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および化合物１０のＴＨＦ溶液（２Ｍ、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を順次に加える。反応液中の空気を一酸化炭素で３回置換し、反応液を一酸化炭素雰囲気中で８０℃に加熱し、かつ１６時間を攪拌し、次に１２０℃に昇温し、かつ８時間攪拌する。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を順次に水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００／３）によって精製し、化合物１１（２００ｍｇ、収率３４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．４。
化合物９（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次にＤＰＰＰ（２２７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および化合物１０のＴＨＦ溶液（２Ｍ、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を順次に加える。反応液中の空気を一酸化炭素で３回置換し、反応液を一酸化炭素雰囲気中で８０℃に加熱し、かつ１６時間を攪拌し、次に１２０℃に昇温し、かつ８時間攪拌する。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を順次に水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００／３）によって精製し、化合物１１（２００ｍｇ、収率３４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．４。
【0061】
段階７．化合物Ａ
化合物１１（３９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、有機相を順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール＝５／５／１）によって精製して、化合物Ａ（黄色の固体、１３３．８ｍｇ、収率４９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８４―３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．１０―２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．７５―１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４２―１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１１（３９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、有機相を順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール＝５／５／１）によって精製して、化合物Ａ（黄色の固体、１３３．８ｍｇ、収率４９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８４―３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．１０―２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．７５―１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４２―１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0062】
実施例２．化合物Ｂの調製
【化15】
【0063】
段階１．化合物３
室温下で、化合物１（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、化合物２（５２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（２６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を５ｍＬトルエンに加え、窒素ガスで置換した後、８０℃に昇温して１８時間反応する。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００／５）によって精製して、淡黄色の油状物である化合物３（２５ｍｇ、５２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。
室温下で、化合物１（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、化合物２（５２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（２６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を５ｍＬトルエンに加え、窒素ガスで置換した後、８０℃に昇温して１８時間反応する。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（現像溶剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００／５）によって精製して、淡黄色の油状物である化合物３（２５ｍｇ、５２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。
【0064】
段階２．化合物Ｂ
化合物３（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ｂ（１１．２ｍｇ、収率６３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔｄ、Ｊ＝６．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９―２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９６―１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５０―１．２７（ｍ、７Ｈ）、０．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、１０．０、５．８Ｈｚ、５Ｈ）、０．５７―０．４９（ｍ、２Ｈ）。
化合物３（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ｂ（１１．２ｍｇ、収率６３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔｄ、Ｊ＝６．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９―２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９６―１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５０―１．２７（ｍ、７Ｈ）、０．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、１０．０、５．８Ｈｚ、５Ｈ）、０．５７―０．４９（ｍ、２Ｈ）。
【0065】
実施例３．化合物Ｃの調製
【化16】
【0066】
段階１．化合物２
化合物１（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ／メタノール（４ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、次に酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、１，３―ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を順次に加える。反応液を１気圧の一酸化炭素雰囲気下で８０℃に加熱して１６時間反応させる。室温に冷却した後、反応液を水（４０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物２（２５ｍｇ、５２．４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２。
化合物１（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ／メタノール（４ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、次に酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、１，３―ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を順次に加える。反応液を１気圧の一酸化炭素雰囲気下で８０℃に加熱して１６時間反応させる。室温に冷却した後、反応液を水（４０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物２（２５ｍｇ、５２．４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２。
【0067】
段階２．化合物３
化合物２（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌し、次に２Ｍの塩酸水溶液でＰＨ値を５～６に調節し、かつ酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２３ｍｇ、９４．５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３。
化合物２（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌し、次に２Ｍの塩酸水溶液でＰＨ値を５～６に調節し、かつ酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２３ｍｇ、９４．５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３。
【0068】
段階３．化合物Ｃ
化合物３（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｃ（４．３ｍｇ、２０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７０―８．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５０―３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６７―２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８９―１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７１―１．３５（ｍ、７Ｈ）、１．０５―０．８９（ｍ、３Ｈ）。
化合物３（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｃ（４．３ｍｇ、２０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７０―８．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５０―３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６７―２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８９―１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７１―１．３５（ｍ、７Ｈ）、１．０５―０．８９（ｍ、３Ｈ）。
【0069】
実施例４．化合物Ｄの調製
【化17】
【0070】
段階１．化合物３
化合物１（２６０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、次に化合物２（１２４ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＥＡ（３９４ｍｇ、３．０５５ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を順次に加え、反応液を室温下で３時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲル調製プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、褐色の固体である化合物３（１９０ｍｇ、６７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．３。
化合物１（２６０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、次に化合物２（１２４ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＥＡ（３９４ｍｇ、３．０５５ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を順次に加え、反応液を室温下で３時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲル調製プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、褐色の固体である化合物３（１９０ｍｇ、６７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．３。
【0071】
段階２．化合物５
化合物３（１１８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、室温下で化合物４（１Ｍ、２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加え、反応液を室温下で５０分間攪拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、次に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲル調製プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物５（２０ｍｇ、１７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３。
化合物３（１１８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、室温下で化合物４（１Ｍ、２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加え、反応液を室温下で５０分間攪拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、次に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲル調製プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物５（２０ｍｇ、１７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３。
【0072】
段階３．化合物Ｄ
化合物５（２０ｍｇ、０．０３７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応液を室温下で１．５時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、黄色の固体である化合物Ｄ（２．３ｍｇ、１６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５―３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１１―２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４０―１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物５（２０ｍｇ、０．０３７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応液を室温下で１．５時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、黄色の固体である化合物Ｄ（２．３ｍｇ、１６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５―３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１１―２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４０―１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【0073】
実施例５．化合物Ｅの調製
【化18】
【0074】
段階１．化合物２
化合物１（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌し、反応完了後、濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＞７に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して、黄色の固体である化合物２（３００ｍｇ、９８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１。
化合物１（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌し、反応完了後、濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＞７に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して、黄色の固体である化合物２（３００ｍｇ、９８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１。
【0075】
段階２．化合物３
化合物２（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（４９７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、次に７５℃に昇温して１８時間反応させ、反応完了後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝７０／３０）によって精製した後、黄色の固体である化合物３（２６０ｍｇ、５８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．１。
化合物２（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（４９７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、次に７５℃に昇温して１８時間反応させ、反応完了後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝７０／３０）によって精製した後、黄色の固体である化合物３（２６０ｍｇ、５８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．１。
【0076】
段階３．化合物５
化合物３（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物４（１０１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、次に９０℃に昇温して１５時間反応させ、反応完了後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物５（１６０ｍｇ、５４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．１。
化合物３（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物４（１０１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、次に９０℃に昇温して１５時間反応させ、反応完了後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物５（１６０ｍｇ、５４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．１。
【0077】
段階４．化合物６
化合物５（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、次に十分な量の塩素ガス（２０ｍＬの濃塩酸２０ｇの次亜塩素酸カルシウムに滴下して塩素ガスを生成する）、室温下で２時間攪拌し、反応完了後、氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＞７に調節し、次に酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して、黄色の固体である粗生成物の化合物６（５０ｍｇ、４４％）を得、次の段階に直接使用される。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．０。
化合物５（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、次に十分な量の塩素ガス（２０ｍＬの濃塩酸２０ｇの次亜塩素酸カルシウムに滴下して塩素ガスを生成する）、室温下で２時間攪拌し、反応完了後、氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＞７に調節し、次に酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して、黄色の固体である粗生成物の化合物６（５０ｍｇ、４４％）を得、次の段階に直接使用される。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．０。
【0078】
段階５．化合物８
化合物６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に化合物７（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加え、室温下で１時間攪拌し、反応完了後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物８（３０ｍｇ、５４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．１。
化合物６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に化合物７（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加え、室温下で１時間攪拌し、反応完了後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物８（３０ｍｇ、５４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．１。
【0079】
段階６．化合物Ｅ
化合物８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、室温下で２時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｅ（７．３ｍｇ、２９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５―３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．２３―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８７―１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３７―１．３１（ｍ、４Ｈ）、０．９２―０．８９（ｍ、３Ｈ）。
化合物８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、室温下で２時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｅ（７．３ｍｇ、２９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５―３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．２３―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８７―１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３７―１．３１（ｍ、４Ｈ）、０．９２―０．８９（ｍ、３Ｈ）。
【0080】
実施例６．化合物Ｆの調製
【化19】
【0081】
段階１．化合物３
化合物１（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次にトリエチルアミン（２．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、化合物２（１．４４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および１―プロピルリン酸無水物（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製した後、褐色の油状物である化合物３（２．４ｇ、７５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６３４．３。
化合物１（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次にトリエチルアミン（２．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、化合物２（１．４４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および１―プロピルリン酸無水物（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製した後、褐色の油状物である化合物３（２．４ｇ、７５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６３４．３。
【0082】
段階２．化合物４
化合物３（０．５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）の混合液に溶解し、反応液を４５℃下で１６時間攪拌する。室温に冷却し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝７―８に調節し、水相をジクロロメタン（２０×３ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１―１０：１）によって精製した後、白色の固体である化合物４（２００ｍｇ、６７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２。
化合物３（０．５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）の混合液に溶解し、反応液を４５℃下で１６時間攪拌する。室温に冷却し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝７―８に調節し、水相をジクロロメタン（２０×３ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１―１０：１）によって精製した後、白色の固体である化合物４（２００ｍｇ、６７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２。
【0083】
段階３．化合物６
化合物４（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、次に化合物５（４６２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順次に加える。反応液を４０℃下で５時間反応させる。室温に冷却し、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１―２／１）によって精製した後、白色の固体である化合物６（１８０ｍｇ、５４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．１。
化合物４（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、次に化合物５（４６２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順次に加える。反応液を４０℃下で５時間反応させる。室温に冷却し、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１―２／１）によって精製した後、白色の固体である化合物６（１８０ｍｇ、５４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．１。
【0084】
段階４．化合物８
化合物６（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を化合物７（０．５ｍＬ）に溶解し、反応液を窒素ガス保護下で８０℃に昇温して２時間攪拌する。室温に冷却し、反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）によって精製した後、粗生成物を得、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１―１／１）によって精製して、白色の固体である化合物８（１４０ｍｇ、６７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３４．２。
化合物６（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を化合物７（０．５ｍＬ）に溶解し、反応液を窒素ガス保護下で８０℃に昇温して２時間攪拌する。室温に冷却し、反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）によって精製した後、粗生成物を得、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１―１／１）によって精製して、白色の固体である化合物８（１４０ｍｇ、６７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３４．２。
【0085】
段階５．化合物１０
化合物８（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＤＰＰＰ（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物９のＴＨＦ溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、４０ｅｑ）を順次に加える。混合物を一酸化炭素で３回置換した後、一酸化炭素雰囲気中で７５℃に加熱し、かつ１６時間攪拌する。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって分離および精製して、化合物１０（３６ｍｇ、３９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２７．４。
化合物８（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＤＰＰＰ（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物９のＴＨＦ溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、４０ｅｑ）を順次に加える。混合物を一酸化炭素で３回置換した後、一酸化炭素雰囲気中で７５℃に加熱し、かつ１６時間攪拌する。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって分離および精製して、化合物１０（３６ｍｇ、３９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２７．４。
【0086】
段階６．化合物Ｆ
室温下で、化合物１０（３４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解する。反応液を７５℃下で３時間攪拌する。反応液を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、有機相を順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、黄色の固体Ｆ（７．１ｍｇ、３５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．２４―４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０―３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４０―２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．８０―１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４３―１．２２（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
室温下で、化合物１０（３４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解する。反応液を７５℃下で３時間攪拌する。反応液を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、有機相を順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、黄色の固体Ｆ（７．１ｍｇ、３５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．２４―４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０―３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４０―２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．８０―１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４３―１．２２（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0087】
実施例７．化合物Ｇ的調製
【化20】
【0088】
段階１．化合物３
室温下で、化合物１（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をトルエン（１０ｍＬ）に加え、窒素ガスで置換した後、８０℃に昇温して１６時間反応させる。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／５）によって精製して、淡黄色の油状物である化合物３（１０ｍｇ、１４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．１。
室温下で、化合物１（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をトルエン（１０ｍＬ）に加え、窒素ガスで置換した後、８０℃に昇温して１６時間反応させる。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／５）によって精製して、淡黄色の油状物である化合物３（１０ｍｇ、１４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．１。
【0089】
段階２．化合物Ｇ
化合物３（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、７５℃に昇温して３時間反応させる。反応完了後、まず濃縮し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞７に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｇ（１．５ｍｇ、２５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．０９―３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８―３．１２（ｍ、，２Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．２６―２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８８―１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．４７―１．３３（ｍ、７Ｈ）、０．９５―０．８１（ｍ、４Ｈ）、０．５４（ｓ、２Ｈ）。
化合物３（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、７５℃に昇温して３時間反応させる。反応完了後、まず濃縮し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞７に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｇ（１．５ｍｇ、２５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．０９―３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８―３．１２（ｍ、，２Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．２６―２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８８―１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．４７―１．３３（ｍ、７Ｈ）、０．９５―０．８１（ｍ、４Ｈ）、０．５４（ｓ、２Ｈ）。
【0090】
実施例８．化合物Ｈの調製
【化21】
【0091】
段階１．化合物３
化合物１（５．５ｇ、純度５５％、１８．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１１．８７ｇ、９１．８４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、反応液を室温下で０．５時間攪拌する。反応液に化合物２（５．１２ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加え、次に室温下で一晩攪拌する。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、黄色の固体である化合物３（４．２ｇ、６１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０。
化合物１（５．５ｇ、純度５５％、１８．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１１．８７ｇ、９１．８４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、反応液を室温下で０．５時間攪拌する。反応液に化合物２（５．１２ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加え、次に室温下で一晩攪拌する。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、黄色の固体である化合物３（４．２ｇ、６１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０。
【0092】
段階２．化合物５
化合物３（４．２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、次に化合物４（１５ｇ、８９．９２ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を加え、反応液を８０℃下で２時間攪拌する。室温に冷却した後、反応液に水（８０ｍＬ）を加え、クエン酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ値を７～８の間に調節し、次にＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、黄色の固体である化合物５（３．５２ｇ、６２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。
化合物３（４．２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、次に化合物４（１５ｇ、８９．９２ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を加え、反応液を８０℃下で２時間攪拌する。室温に冷却した後、反応液に水（８０ｍＬ）を加え、クエン酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ値を７～８の間に調節し、次にＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、黄色の固体である化合物５（３．５２ｇ、６２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。
【0093】
段階３．化合物７
化合物５（３．０２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次にＤＰＰＰ（１．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、酢酸パラジウム（６７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）および化合物６のＴＨＦ溶液（２Ｍ、４８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、１６ｅｑ）を迅速に加える。システムを一酸化炭素で３回置換した後、一気圧の一酸化炭素雰囲気中で８０℃に加熱し、かつ１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ―ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）によって分離および精製して、粗生成物７（２．７５ｇ、９２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
化合物５（３．０２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次にＤＰＰＰ（１．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、酢酸パラジウム（６７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）および化合物６のＴＨＦ溶液（２Ｍ、４８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、１６ｅｑ）を迅速に加える。システムを一酸化炭素で３回置換した後、一気圧の一酸化炭素雰囲気中で８０℃に加熱し、かつ１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ―ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）によって分離および精製して、粗生成物７（２．７５ｇ、９２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
【0094】
段階４．化合物Ｈ
化合物７（２．６６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加える。反応液を２５℃下で２時間攪拌する。反応液を濃縮し、メタノールを加えて濃縮し、このように３回繰り返す。得られた残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、得られた酢酸エチル溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ値を８に調節し、分離した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、淡黄色の固体である化合物Ｈ（１．０７ｇ、５８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒ，２Ｈ）、３．８９―３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．０１―１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７９―１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４２―１．２５（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物７（２．６６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加える。反応液を２５℃下で２時間攪拌する。反応液を濃縮し、メタノールを加えて濃縮し、このように３回繰り返す。得られた残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、得られた酢酸エチル溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ値を８に調節し、分離した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、淡黄色の固体である化合物Ｈ（１．０７ｇ、５８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒ，２Ｈ）、３．８９―３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．０１―１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７９―１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４２―１．２５（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0095】
実施例９．化合物Ｉの調製
【化22】
【0096】
段階１．化合物３
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（７．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／８）によって精製した後、黄色の固体である化合物３（２０ｍｇ、６２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．３。
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（７．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／８）によって精製した後、黄色の固体である化合物３（２０ｍｇ、６２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．３。
【0097】
段階２．化合物Ｉ
化合物３（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、室温下で１時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｉ（７．３ｍｇ、５１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５―２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２４―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８３―１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４１―１．２６（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物３（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、室温下で１時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｉ（７．３ｍｇ、５１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５―２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２４―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８３―１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４１―１．２６（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0098】
実施例１０．化合物Ｊの調製
【化23】
【0099】
段階１．化合物３
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１１．８ｅｑ）および化合物２（３８．６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、室温下で３時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、化合物３（２０ｍｇ、６０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．４。
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１１．８ｅｑ）および化合物２（３８．６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、室温下で３時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、化合物３（２０ｍｇ、６０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．４。
【0100】
段階２．化合物Ｊ
化合物３（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｊ（７．３ｍｇ、５１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７０―４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．４８―４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２３―４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．００―３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６―２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８８―１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３６―１．２６（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物３（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｊ（７．３ｍｇ、５１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７０―４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．４８―４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２３―４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．００―３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６―２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８８―１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３６―１．２６（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0101】
実施例１１．化合物Ｋの調製
【化24】
【0102】
段階１．化合物３
化合物１（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製した後、黄色の油状物である化合物３（３０ｍｇ、８０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
化合物１（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製した後、黄色の油状物である化合物３（３０ｍｇ、８０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
【0103】
段階２．化合物Ｋ
化合物３（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮して得られた残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％アンモニア水／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｋ（５．８ｍｇ、２１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．４９―４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３０―４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１８―４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９―３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１０―２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．７６―１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２７―１．２３（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物３（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮して得られた残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％アンモニア水／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｋ（５．８ｍｇ、２１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．４９―４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３０―４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１８―４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９―３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１０―２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．７６―１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２７―１．２３（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【0104】
実施例１２．化合物Ｌの調製
【化25】
【0105】
段階１．化合物３
化合物２（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および化合物１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、次にＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を室温下で１時間攪拌する。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過および濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製した後、白色の固体である化合物３（３０ｍｇ、８７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３。
化合物２（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および化合物１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、次にＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を室温下で１時間攪拌する。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過および濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製した後、白色の固体である化合物３（３０ｍｇ、８７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３。
【0106】
段階２．化合物Ｌ
化合物３（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。混合物を室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％ＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色の固体である化合物Ｌ（１４．３ｍｇ、６６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３―４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８４―１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４０―１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物３（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。混合物を室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％ＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色の固体である化合物Ｌ（１４．３ｍｇ、６６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３―４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８４―１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４０―１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0107】
実施例１３．化合物Ｍの調製
【化26】
【0108】
段階１．化合物３
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（３５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、化合物３（３０ｍｇ、８５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．４。
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（３５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、化合物３（３０ｍｇ、８５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．４。
【0109】
段階２．化合物Ｍ
化合物３（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｍ（６．６ｍｇ、４１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、４．８３―４．８１（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６―２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８６―１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４３―１．２０（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物３（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｍ（６．６ｍｇ、４１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、４．８３―４．８１（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６―２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８６―１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４３―１．２０（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0110】
実施例１４．化合物Ｎの調製
【化27】
【0111】
段階１．化合物３
化合物２（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および化合物１（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、次にＤＩＥＡ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を室温下で１時間攪拌する。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過および濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製した後、白色の固体である化合物３（２０ｍｇ、４３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．３。
化合物２（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および化合物１（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、次にＤＩＥＡ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を室温下で１時間攪拌する。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過および濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製した後、白色の固体である化合物３（２０ｍｇ、４３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．３。
【0112】
段階２．化合物Ｎ
化合物３（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。混合物を室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％ＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色の固体である化合物Ｎ（６．０ｍｇ、４０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．３２―４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０５―４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９５―３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６２―３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、２．２１―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８６―１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３７―１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９２―０．８９（ｍ、３Ｈ）。
化合物３（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。混合物を室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％ＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色の固体である化合物Ｎ（６．０ｍｇ、４０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．３２―４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０５―４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９５―３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６２―３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、２．２１―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８６―１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３７―１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９２―０．８９（ｍ、３Ｈ）。
【0113】
実施例１５．化合物Ｐの調製
【化28】
【0114】
段階１．化合物３
化合物１（３０ｍｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次に化合物２（８ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７６３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を順次に加え、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲル調製プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物３（２２ｍｇ、６４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
化合物１（３０ｍｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次に化合物２（８ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７６３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を順次に加え、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲル調製プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物３（２２ｍｇ、６４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
【0115】
段階２．化合物Ｐ
化合物３（２２ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｐ（６．４ｍｇ、３９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７―３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．６１―３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．２２―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８９―１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３６―１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物３（２２ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応液を室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｐ（６．４ｍｇ、３９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７―３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．６１―３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．２２―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８９―１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３６―１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0116】
実施例１６．化合物Ｑの調製
【化29】
【0117】
段階１．化合物３
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（１０．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／８）によって精製した後、黄色の固体である化合物３（１５ｍｇ、４４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３。
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（１０．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／８）によって精製した後、黄色の固体である化合物３（１５ｍｇ、４４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３。
【0118】
段階２．化合物Ｑ
化合物３（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、室温下で１時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｑ（５．７ｍｇ、５０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、３．９５―３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６２―３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．２４―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８８―１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３７―１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物３（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、室温下で１時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｑ（５．７ｍｇ、５０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、３．９５―３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６２―３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．２４―２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８８―１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３７―１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0119】
実施例１７．化合物Ｒの調製
【化30】
【0120】
段階１．化合物５
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物４（３５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、化合物５（３０ｍｇ、８８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物４（３５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、化合物５（３０ｍｇ、８８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
【0121】
段階２．化合物Ｒ
化合物５（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ））をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、室温下で２時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｒ（９．１ｍｇ、４１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０―３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．３６―３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２３―１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．８５―１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４３―１．２１（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物５（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ））をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、室温下で２時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｒ（９．１ｍｇ、４１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０―３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．３６―３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２３―１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．８５―１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４３―１．２１（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0122】
実施例１８．化合物Ｓの調製
【化31】
【0123】
段階１．化合物３
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（３５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、化合物３（３０ｍｇ、８８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
化合物１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物２（３５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、室温下で１時間反応させる。反応液を水で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した後、化合物３（３０ｍｇ、８８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
【0124】
段階２．化合物Ｓ
化合物３（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ））をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、室温下で２時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｓ（１９ｍｇ、８６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４７―８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７０―７．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２―３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３１～３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２５―１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．８２―１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４０―１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物３（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ））をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、室温下で２時間反応させる。反応完了後、濃縮し、残留物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｓ（１９ｍｇ、８６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４７―８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７０―７．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２―３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３１～３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２５―１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．８２―１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４０―１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0125】
実施例１９．化合物Ｔの調製
【化32】
【0126】
段階１．化合物３
化合物１（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、次に化合物２（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびカリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順次に加える。反応液を１００℃下で１６時間攪拌する。反応液を濃縮した後得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後、白色の固体である化合物３（７６０ｍｇ、４７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２。
化合物１（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、次に化合物２（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびカリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順次に加える。反応液を１００℃下で１６時間攪拌する。反応液を濃縮した後得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後、白色の固体である化合物３（７６０ｍｇ、４７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２。
【0127】
段階２．化合物４
化合物３（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えてＰＨ値を７―８に調節し、次にジクロロメタンで抽出する（１０ｍＬ×２）。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、化合物４（４５ｍｇ、８８．５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．２。
化合物３（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応液を室温下で２時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えてＰＨ値を７―８に調節し、次にジクロロメタンで抽出する（１０ｍＬ×２）。有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、化合物４（４５ｍｇ、８８．５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．２。
【0128】
段階３．化合物８
化合物７（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次に化合物４（１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順次に加える。反応液を室温下で１６時間攪拌し、次に水（２０ｍＬ）に注ぐ。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、化合物８（１５ｍｇ、４７．９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．４。
化合物７（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次に化合物４（１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順次に加える。反応液を室温下で１６時間攪拌し、次に水（２０ｍＬ）に注ぐ。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、化合物８（１５ｍｇ、４７．９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．４。
【0129】
段階４．化合物Ｔ
化合物８（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応液を室温下で３時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウムを加えてＰＨ値を７―８に調節する。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の粗生成物をＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｔ（２．０ｍｇ、１７．０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５４５．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２５―７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．４３―５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８９―３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７５―３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２０―３．００（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９６―１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．７４―１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４０―１．２１（ｍ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物８（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応液を室温下で３時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウムを加えてＰＨ値を７―８に調節する。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の粗生成物をＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、白色の固体である化合物Ｔ（２．０ｍｇ、１７．０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５４５．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２５―７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．４３―５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８９―３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７５―３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２０―３．００（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９６―１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．７４―１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４０―１．２１（ｍ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【0130】
実施例２０．化合物Ｕの調製
【化33】
【0131】
段階１．化合物２
化合物１（５００ｍｇ、６．１６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、―５５℃に冷却し、次にｎ―ブチルリチウム（２．４Ｍ、２．５６ｍＬ、１．０ｅｑ）溶液を滴下する。反応液を―５５℃下で５分間攪拌し、次に室温に昇温し、かつ室温下で３時間攪拌して、中間体２（０．６５Ｍ、９．５ｍＬ、６．１６４ｍｍｏｌ、１００％）であるテトラヒドロフラン溶液を得、次に反応に直接使用される。
化合物１（５００ｍｇ、６．１６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、―５５℃に冷却し、次にｎ―ブチルリチウム（２．４Ｍ、２．５６ｍＬ、１．０ｅｑ）溶液を滴下する。反応液を―５５℃下で５分間攪拌し、次に室温に昇温し、かつ室温下で３時間攪拌して、中間体２（０．６５Ｍ、９．５ｍＬ、６．１６４ｍｍｏｌ、１００％）であるテトラヒドロフラン溶液を得、次に反応に直接使用される。
【0132】
段階２．化合物４
化合物３（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、室温下で化合物２のテトラヒドロフラン溶液（０．６５Ｍ、２．７７ｍＬ、１．８０６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加え、反応液を室温下で０．５時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、次に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲル調製プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物４（２５ｍｇ、２４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４。
化合物３（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、室温下で化合物２のテトラヒドロフラン溶液（０．６５Ｍ、２．７７ｍＬ、１．８０６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加え、反応液を室温下で０．５時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、次に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲル調製プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）によって精製した後、黄色の固体である化合物４（２５ｍｇ、２４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４。
【0133】
段階３．化合物Ｕ
化合物４（２５ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次にジョン時に炭酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮する。得られた粗生成物の化合物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％アンモニア水／アセトニトリル／水）によって精製した後、黄色の固体である化合物Ｕ（５．６ｍｇ、３０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．２０―６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９０―３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７１～３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１１―２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８１―１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４２―１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物４（２５ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次にジョン時に炭酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮する。得られた粗生成物の化合物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．１％アンモニア水／アセトニトリル／水）によって精製した後、黄色の固体である化合物Ｕ（５．６ｍｇ、３０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．２０―６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９０―３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７１～３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１１―２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８１―１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４２―１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0134】
実施例２１．化合物Ｖの調製
【化34】
【0135】
段階１．化合物３
化合物１（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２（２００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス雰囲気中で８５℃加熱し、かつ１６時間攪拌する。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～ＥＡ）によって分離および精製して、粗生成物３（２００ｍｇ）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３。
化合物１（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２（２００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス雰囲気中で８５℃加熱し、かつ１６時間攪拌する。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～ＥＡ）によって分離および精製して、粗生成物３（２００ｍｇ）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３。
【0136】
段階２．化合物Ｖ
化合物３（２００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、ｃｒｕｄｅ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、反応液を室温下で一晩攪拌する。反応完了後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離および精製して、粗生成物（１００ｍｇ）を得、粗生成物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、化合物Ｖ（２２．６ｍｇ、２段階の総収率は３４％である）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２６―２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．８８―１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４２―１．２３（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物３（２００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、ｃｒｕｄｅ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、反応液を室温下で一晩攪拌する。反応完了後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって分離および精製して、粗生成物（１００ｍｇ）を得、粗生成物をｐｒｅ―ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製した後、化合物Ｖ（２２．６ｍｇ、２段階の総収率は３４％である）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２６―２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．８８―１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４２―１．２３（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【0137】
実施例２２．ヒトＴｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）およびヒトＴｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）のインビトロ受容体結合活性スクリーニング実験
１．実験目的
インビトロ受容体結合実験を応用して、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８をそれぞれ活性化する本発明の化合物の能力を評価する。
１．実験目的
インビトロ受容体結合実験を応用して、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８をそれぞれ活性化する本発明の化合物の能力を評価する。
【0138】
２．実験原理
ＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７（カタログ番号：ｈｋｂ―ｈＴＬＲ７）およびＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ８（カタログ番号：ｈｋｂ―ｈＴＬＲ８）細胞は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ会社から購入した。ＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７／８細胞は、ＮＦ―κＢシグナル伝達経路の活性化のレベルを検出することにより、ＴＬＲ７／８の活性化を示すことができる。ＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７／８細胞は、ヒト胎児腎臓２９３細胞に由来し、それぞれヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８、および発現を誘導できる分泌型塩基性ホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子システムを安定的に発現する。ここで、ＳＥＡＰレポーター遺伝子の発現は、ＩＦＮ―β簡易プロモーターによって制御され、当該プロモーターは、五つのＮＦ―κＢ結合配列とＡＰ―１結合配列とが融合して構成される。従って、これらの二つの細胞でＴＬＲ７／８が活性化された後、ＮＦ―κＢおよびＡＰ―１を活性化し、ＳＥＡＰの発現および細胞外分泌を誘導する。細胞外ＳＥＡＰ活性を検出することにより、ＴＬＲ７／８の活性化レベルを示すことができる。
ＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７（カタログ番号：ｈｋｂ―ｈＴＬＲ７）およびＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ８（カタログ番号：ｈｋｂ―ｈＴＬＲ８）細胞は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ会社から購入した。ＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７／８細胞は、ＮＦ―κＢシグナル伝達経路の活性化のレベルを検出することにより、ＴＬＲ７／８の活性化を示すことができる。ＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７／８細胞は、ヒト胎児腎臓２９３細胞に由来し、それぞれヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８、および発現を誘導できる分泌型塩基性ホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子システムを安定的に発現する。ここで、ＳＥＡＰレポーター遺伝子の発現は、ＩＦＮ―β簡易プロモーターによって制御され、当該プロモーターは、五つのＮＦ―κＢ結合配列とＡＰ―１結合配列とが融合して構成される。従って、これらの二つの細胞でＴＬＲ７／８が活性化された後、ＮＦ―κＢおよびＡＰ―１を活性化し、ＳＥＡＰの発現および細胞外分泌を誘導する。細胞外ＳＥＡＰ活性を検出することにより、ＴＬＲ７／８の活性化レベルを示すことができる。
【0139】
３．実験手順
（１）化合物を３倍に勾配希釈した後、細胞培養プレートに合計１０個の濃度で、各濃度に二つのデュープリケートウェルを加える。陰性対照ウェルの各ウェルに０．５μｌのＤＭＳＯを加え、陽性対照ウェルの各ウェルに０．５μｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ（５．７ｍＭ）のＲ８４８（構造式は
である）を加える。
（２）ＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７／８細胞を別々に消化し、カウントした後、ウェルあたり５．０×１０４細胞で、化合物を含む９６ウェル細胞培養プレートに加える。
（３）化合物を加えた細胞を３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて、２４時間培養する。
（４）化合物活性の検出：２０μｌ／ウェルの細胞培養上清を取り、１８０μｌのＱＵＡＮＴＩ―Ｂｌｕｅ（商標）試薬を含む９６ウェルプレートに加える。３７℃で１時間インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーを使用して、６５０ｎｍでの光学密度吸収値（ＯＤ６５０）を検出する。
（５）細胞活性の検出：Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ―Ｇｌｏの説明書の方法に従って操作し、化学発光シグナル（ＲＬＵ）を多機能マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎで検出する。
（６）データ分析：
化合物の活性：ＯＤ６５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析し、化合物の用量反応曲線をフィッティングし、化合物のＥＣ５０値を計算する。
（１）化合物を３倍に勾配希釈した後、細胞培養プレートに合計１０個の濃度で、各濃度に二つのデュープリケートウェルを加える。陰性対照ウェルの各ウェルに０．５μｌのＤＭＳＯを加え、陽性対照ウェルの各ウェルに０．５μｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ（５．７ｍＭ）のＲ８４８（構造式は
【化35】
（２）ＨＥＫ―Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７／８細胞を別々に消化し、カウントした後、ウェルあたり５．０×１０４細胞で、化合物を含む９６ウェル細胞培養プレートに加える。
（３）化合物を加えた細胞を３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて、２４時間培養する。
（４）化合物活性の検出：２０μｌ／ウェルの細胞培養上清を取り、１８０μｌのＱＵＡＮＴＩ―Ｂｌｕｅ（商標）試薬を含む９６ウェルプレートに加える。３７℃で１時間インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーを使用して、６５０ｎｍでの光学密度吸収値（ＯＤ６５０）を検出する。
（５）細胞活性の検出：Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ―Ｇｌｏの説明書の方法に従って操作し、化学発光シグナル（ＲＬＵ）を多機能マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎで検出する。
（６）データ分析：
化合物の活性：ＯＤ６５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析し、化合物の用量反応曲線をフィッティングし、化合物のＥＣ５０値を計算する。
【0140】
細胞活性の検出：細胞活性をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析し、化合物の用量反応曲線をフィッティングし、細胞に対する化合物のＣＣ５０値を計算する。
【0141】
４．実験結果：
【表1】
【0142】
上記の実験結果から、本発明の化合物は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のインビトロ受容体結合活性実験において、ＴＬＲ８に対する特異的な活性化能力を示し、細胞毒性は観察されなかったことが分かる。化合物Ｘは、文献に知られている化合物であり、その構造は、
であり、上記の試験結果から、化合物Ｘと比較して、本発明の化合物Ａ、ＢおよびＶは、ＴＬＲ８活性化に対してより高い選択性を有することが分かる。
【化36】
【0143】
実施例２３．ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）実験
１．実験目的
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）実験およびＩＬ―１２ｐ４０のＥＬＩＳＡ検出方法を応用して、ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ―１２ｐ４０に対する本発明の化合物の誘導活性を検出する。
１．実験目的
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）実験およびＩＬ―１２ｐ４０のＥＬＩＳＡ検出方法を応用して、ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ―１２ｐ４０に対する本発明の化合物の誘導活性を検出する。
【0144】
２．実験原理
Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ―ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＴＬＲｓ）は、人間の免疫系を制御し、自然免疫（非特異的免疫）および特異的免疫の療法で重要な役割を果たす一連のスイッチである。ＴＬＲ８は、主に単核細胞、マクロファージ、および骨髄性樹状細胞で発現する。ＴＬＲ８は、細胞内のエンドソーム（Ｅｎｄｏｓｏｍｅ）の内膜に発現し、ＧＵ（グアニル酸／ウリジル酸）含有量の高い一本鎖ＲＮＡを識別する。ＴＬＲ８シグナル伝達経路が活性化された後、一連の下流サイトカイン（ＩＬ―１２、ＴＮＦ―ａｌｐｈａ、ＩＦＮ―ｇａｍｍａ等）の分泌が活性化され、抗ウイルス免疫応答を引き起こす。本実験は、化合物を用いてヒトＰＢＭＣを刺激し、培養上清中のＩＬ―１２ｐ４０タンパク質のレベルを検出することにより、ＴＬＲ８シグナル伝達経路に対する化合物の活性化レベルを評価する。
Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ―ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＴＬＲｓ）は、人間の免疫系を制御し、自然免疫（非特異的免疫）および特異的免疫の療法で重要な役割を果たす一連のスイッチである。ＴＬＲ８は、主に単核細胞、マクロファージ、および骨髄性樹状細胞で発現する。ＴＬＲ８は、細胞内のエンドソーム（Ｅｎｄｏｓｏｍｅ）の内膜に発現し、ＧＵ（グアニル酸／ウリジル酸）含有量の高い一本鎖ＲＮＡを識別する。ＴＬＲ８シグナル伝達経路が活性化された後、一連の下流サイトカイン（ＩＬ―１２、ＴＮＦ―ａｌｐｈａ、ＩＦＮ―ｇａｍｍａ等）の分泌が活性化され、抗ウイルス免疫応答を引き起こす。本実験は、化合物を用いてヒトＰＢＭＣを刺激し、培養上清中のＩＬ―１２ｐ４０タンパク質のレベルを検出することにより、ＴＬＲ８シグナル伝達経路に対する化合物の活性化レベルを評価する。
【0145】
３．実験手順
（１）化合物を３倍に勾配希釈した後、細胞プレートに合計８個の濃度で、各濃度に二つのデュープリケートウェルを加える。陰性対照ウェルの各ウェルに１μｌのＤＭＳＯを加え、陽性対照ウェルの各ウェルに１μｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ（１４．２５ｍＭ）のＲ８４８を加える。
（２）冷凍されたヒトＰＢＭＣを３７℃のウォーターバス鍋に入れ、解凍後、１５ｍｌの遠心分離管に移し、１０ｍＬの予熱したＲＰＭＩ１６４０培地を徐々に加え、均等に混合し、２００ｘｇで１５分間遠心分離し、上清を除去する。再懸濁し、細胞をカウントし、細胞懸濁液を培養液で２．５×１０６細胞／ｍｌに調節する。次に化合物を含む９６ウェルプレートの各ウェルに、２００μｌの希釈された細胞（５．０×１０５細胞／ウェル）を加える。
（３）化合物と細胞とを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間共培養する。
（４）化合物活性の検出：７０μｌ／ウェルの細胞培養上清を取り、ＥＬＩＳＡキットの説明書の方法に従って操作し、上清中のＩＬ―１２ｐ４０の含有量を検出し、多機能マイクロプレートリーダーを使用して、４５０ｎｍでの各ウェルの光学密度吸収値（ＯＤ４５０）を検出する。
（５）細胞活性の検出：Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ―Ｇｌｏ説明書の方法に従って操作し、化学発光シグナル（ＲＬＵ）を多機能マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎで検出する。
（６）データ分析：
化合物の活性：ＯＤ４５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析し、化合物の用量反応曲線をフィッティングし、化合物のＥＣ５０値を計算する。
細胞活性の検出：細胞活性をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析し、化合物の用量反応曲線をフィッティングし、細胞に対する化合物のＣＣ５０値を計算する。
（１）化合物を３倍に勾配希釈した後、細胞プレートに合計８個の濃度で、各濃度に二つのデュープリケートウェルを加える。陰性対照ウェルの各ウェルに１μｌのＤＭＳＯを加え、陽性対照ウェルの各ウェルに１μｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ（１４．２５ｍＭ）のＲ８４８を加える。
（２）冷凍されたヒトＰＢＭＣを３７℃のウォーターバス鍋に入れ、解凍後、１５ｍｌの遠心分離管に移し、１０ｍＬの予熱したＲＰＭＩ１６４０培地を徐々に加え、均等に混合し、２００ｘｇで１５分間遠心分離し、上清を除去する。再懸濁し、細胞をカウントし、細胞懸濁液を培養液で２．５×１０６細胞／ｍｌに調節する。次に化合物を含む９６ウェルプレートの各ウェルに、２００μｌの希釈された細胞（５．０×１０５細胞／ウェル）を加える。
（３）化合物と細胞とを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間共培養する。
（４）化合物活性の検出：７０μｌ／ウェルの細胞培養上清を取り、ＥＬＩＳＡキットの説明書の方法に従って操作し、上清中のＩＬ―１２ｐ４０の含有量を検出し、多機能マイクロプレートリーダーを使用して、４５０ｎｍでの各ウェルの光学密度吸収値（ＯＤ４５０）を検出する。
（５）細胞活性の検出：Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ―Ｇｌｏ説明書の方法に従って操作し、化学発光シグナル（ＲＬＵ）を多機能マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎで検出する。
（６）データ分析：
化合物の活性：ＯＤ４５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析し、化合物の用量反応曲線をフィッティングし、化合物のＥＣ５０値を計算する。
細胞活性の検出：細胞活性をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析し、化合物の用量反応曲線をフィッティングし、細胞に対する化合物のＣＣ５０値を計算する。
【0146】
４．実験結果：
【表2】
【0147】
上記の実験結果から、本発明の化合物は、ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ―１２ｐ４０に対する誘導活性の試験において高い活性および安全性を示すことが分かる。ＩＬ―１２ｐ４０に対する化合物ＡおよびＢの誘導活性ＥＣ５０値は、それぞれ０．０３１μＭおよび０．０２０μＭであることが分かる。ヒトＰＢＭＣに対する化合物ＡおよびＢの細胞毒性ＣＣ５０値は、療法とも＞１０ μＭを超える。
【0148】
実施例２４．薬物動態研究
１）研究目的：雄ＳＤラット体内における試験化合物の薬物動態特徴および肝臓分布状況を得ることである。
１）研究目的：雄ＳＤラット体内における試験化合物の薬物動態特徴および肝臓分布状況を得ることである。
【0149】
２）実験内容
薬物動態研究：６匹の健康な雄ＳＤラット（ＳＰＦ級）を二つのグループ、３匹のラット／グループに分け、一晩絶食させた後（経口投与グループのみ）、化合物Ａを静脈内５ｍｇ／ｋｇ、経口５０ｍｇ／ｋｇを投与させ、０．０８３（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６（ＰＯのみ）、８および２４時間の時点で頸静脈穿刺によって血液を収集し、少なくとも０．３ｍＬの全血をＥＤＴＡ―Ｋ２抗凝固チューブに収集し、３０分内に、遠心分離して血漿（６０００ｒｐｍ、８分間、４℃）を収集し、―２０℃で凍結して後に使用する。
薬物動態研究：６匹の健康な雄ＳＤラット（ＳＰＦ級）を二つのグループ、３匹のラット／グループに分け、一晩絶食させた後（経口投与グループのみ）、化合物Ａを静脈内５ｍｇ／ｋｇ、経口５０ｍｇ／ｋｇを投与させ、０．０８３（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６（ＰＯのみ）、８および２４時間の時点で頸静脈穿刺によって血液を収集し、少なくとも０．３ｍＬの全血をＥＤＴＡ―Ｋ２抗凝固チューブに収集し、３０分内に、遠心分離して血漿（６０００ｒｐｍ、８分間、４℃）を収集し、―２０℃で凍結して後に使用する。
【0150】
肝臓と血液の比率の研究：４匹の健康な雄ＳＤラット（ＳＰＦ級）を二つのグループ、２匹のラット／グループに分け、一晩絶食させた後、化合物Ａおよび化合物Ｘをそれぞれ経口投与し、１時間および４時間の時点で心臓穿刺により血液を収集し、少なくとも０．５ｍＬの全血をＥＤＴＡ―Ｋ２抗凝固チューブに収集し、３０分内に遠心分離して血漿を有終止（６０００ｒｐｍ、８分間、４℃）、―２０℃で凍結して後に使用する。同時に、肝臓組織を収集し、生理食塩水で綺麗に洗浄した後、吸収紙で吸い取って乾かし、秤量し、―２０℃で凍結して後に使用する。
【0151】
実験結果：得られた血漿中濃度データに基づいて、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標） ８．１ソフトウェア（米国Ｃｅｒｔａｒａ会社）の非コンパートメントモデルを使用して、投与後の薬物動態のパラメーターを計算する。
【0152】
【表3】
【0153】
【表4】
【0154】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。
【国際調査報告】