特表 2022-545930 ＦＧＦＲ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-01

(54)【発明の名称】ＦＧＦＲ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/40 20060101AFI20221025BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221025BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221025BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20221025BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20221025BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20221025BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20221025BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20221025BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20221025BHJP

【ＦＩ】

C07D231/40 CSP

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P35/02

A61K31/496

A61K31/415

C07D403/12

C07D401/12

A61K31/454

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022513305

(86)(22)【出願日】2020-08-28

(85)【翻訳文提出日】2022-04-05

(86)【国際出願番号】 CN2020112173

(87)【国際公開番号】W WO2021037219

(87)【国際公開日】2021-03-04

(31)【優先権主張番号】201910819661.X

(32)【優先日】2019-08-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010451000.9

(32)【優先日】2020-05-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520415959

【氏名又は名称】上海奕拓醫藥科技有限責任公司

【氏名又は名称原語表記】ＥＴＥＲＮ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｆ３－Ｂ１， ＮＯ．４００ ＦＡＮＧＣＨＵＮ ＲＤ ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＰＩＬＯＴ ＦＲＥＥ ＴＲＡＤＥ ＺＯＮＥ ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２０１２１０ ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001070

【氏名又は名称】弁理士法人エスエス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】▲鄭▼乾▲剛▼

(72)【発明者】

【氏名】▲陸▼▲繼▼▲廷▼

(72)【発明者】

【氏名】姚佳奇

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC22

4C063DD02

4C063DD03

4C063DD10

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC36

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC42

(57)【要約】

本発明は、ＥＧＦＲの不可逆阻害剤とするアミドピラゾール化合物、その調製方法および応用を提供する。具体的に、本発明は、式Ｉに示された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物を提供する。上記の一般式Ｉの化合物は、ＦＧＦＲ阻害活性を有し、ＦＧＦＲ活性または発現量に関連する疾患、好ましくは癌などを予防または治療することができる。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉに示された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物：

【化A】

ただし、

【化B】

は、二重結合または三重結合を表す；
Ｒ₆は、Ｈまたはなしから選べられ、かつ

【化C】

は、二重結合を表す場合、Ｒ₆はＨであり、

【化D】

は三重結合である場合、Ｒ₆がない；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれに、独立にＣまたはＮから選べられる；
Ｒ₁の個数は、１－３個であり、かつ独立に以下から選べられる：Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、
－ＣＯ₂Ｒ_1-1基、
－ＣＯＮＲ_1-2ＯＲ_1-3基、
－ＮＲ_1-4ＣＯＲ_1-5基、
－ＮＲ_1-6ＣＯ₂Ｒ_1-7基、
－ＮＲ_1-8Ｒ_1-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_1-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_1-11Ｒ_1-12基、
－ＮＲ_1-13ＳＯ₂Ｒ_1-14基、
Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、３－８元ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、５－１０元アリール環基、５－１０元ヘテロアリール環基、または二つの隣接するＲ₁基は、それらと連結する原子と一緒に３－８元炭素環基またはヘテロシクリルを形成し、または二つの隣接するＲ₁基は、それらと連結する原子と一緒に５－１０元アリール環基またはヘテロアリール環基を形成し、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリール包含１－４個の以下から選べられるヘテロ原子：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基が、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）と－ＣＯ₂（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）；
Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン、
－－ＣＯ₂Ｒ_2-1基、
－ＣＯＮＲ_2-2ＯＲ_2-3基、
－ＮＲ_2-4ＣＯＲ_2-5基、
－ＮＲ_2-6ＣＯ₂Ｒ_2-7基、
－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_2-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_2-11Ｒ_2-12基、
－ＮＲ_2-13ＳＯ₂Ｒ_2-14基、
Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、３－８元炭素環基、３－８元ヘテロシクリル基、５－１０元芳香環基、５－１０元ヘテロ芳香環基；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、５－１０元アリール、５－１０元ヘテロアリール、３－８元ヘテロシクリルと３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨ－、（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂Ｎ－、－ＣＯ₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）；
Ｒ₃は、以下から選べられる：Ｈ、
－ＣＯ₂Ｒ_3-1基、
－ＣＯＮＲ_3-2０Ｒ_3-3基、
－ＮＲ_3-4ＣＯＲ_3-5基、
－ＮＲ_3-6ＣＯ₂Ｒ_3-7基、
－ＮＲ_3-8Ｒ_3-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_3-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_3-11Ｒ_3-12基、
－ＮＲ_3-13ＳＯ₂Ｒ_3-14基、
Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、３－８元ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、５－１０元アリール環基、５－１０元ヘテロアリール環基、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基は、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ₂（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）；
Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳであり、かつ上記の置換基は、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ₂（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）；
Ｒ_1-1は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、または置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；
Ｒ_1-2とＲ_1-3は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-2とＲ_1-3は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_1-4とＲ_1-5は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-4とＲ_1-5は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_1-6とＲ_1-7は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-6とＲ_1-7は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_1-8とＲ_1-9は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-8とＲ_1-9は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_1-10は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；
Ｒ_1-11とＲ_1-12は、それぞれに独立にＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-11とＲ_1-12は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；
Ｒ_1-13とＲ_1-14は、それぞれに独立にＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ１_-13とＲ１_-14は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；
Ｒ_2-1は、ハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；
Ｒ_2-2とＲ_2-3は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-2とＲ_2-3は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_2-4とＲ_2-5は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-4とＲ_2-5は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_2-6とＲ_2-7は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-6とＲ_2-7は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_2-8とＲ_2-9は、それぞれに独立に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-8とＲ_2-9は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成し、またはＲ_2-8とＲ_2-9は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された５－１０元不飽和複素芳香環を形成し、またはＲ_2-8とＲ_2-9は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された５－１０元複素芳香環を形成する；
Ｒ_2-10は、ハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；
Ｒ_2-11とＲ_2-12は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-11とＲ_2-12は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_2-13とＲ_2-14は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-13とＲ_2-14は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
－ＣＯ₂Ｒ_3-1基、
－ＣＯＮＲ_3-2０Ｒ_3-3基、
－ＮＲ_3-4ＣＯＲ_3-5基、
－ＮＲ_3-6ＣＯ₂Ｒ_3-7基、
－ＮＲ_3-8Ｒ_3-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_3-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_3-11Ｒ_3-12基、
－ＮＲ_3-13ＳＯ₂Ｒ_3-14基、
Ｒ_3-1は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、または置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；
Ｒ_3-2とＲ_3-3は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-2とＲ_3-3は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_3-4とＲ_3-5は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-4とＲ_3-5は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_3-6とＲ_3-7は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-6とＲ_3-7は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_3-8とＲ_3-9は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-8とＲ_3-9は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_3-10は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；
Ｒ_3-11とＲ_3-12は、それぞれに独立にＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-11とＲ_3-12は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；
Ｒ_3-13とＲ_3-14は、それぞれに独立にＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-13とＲ_3-14は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ。

【請求項2】

請求項１に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物、ただし、Ｒ₃は、５－１０元芳香環基と５－１０元ヘテロ芳香環基から選べられ、上記のヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化または置換されない５－１０元アリール、ハロゲン化または置換されない５－１０元ヘテロアリール、ハロゲン化または置換されない３－８元ヘテロシクリル、ハロゲン化または置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；
好ましくに、Ｒ₃は、以下から選べられる：５－１０元アリール環基と５－１０元ヘテロアリール環基、上記のヘテロアリール環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル。

【請求項3】

請求項２に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、以下の式ＩＩに示された構造を有する：

【化E】

ただし、Ｒ₄は、１－５個であり、かつそれぞれに独立にＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、
－ＣＯ₂Ｒ_4-1基、
－ＣＯＮＲ_4-2０Ｒ_4-3基、
－ＮＲ_4-4ＣＯＲ_4-5基、
－ＮＲ_4-6ＣＯ₂Ｒ_4-7基、
－ＮＲ_4-8Ｒ_4-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_4-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_4-11Ｒ_4-12基、
－ＮＲ_4-13ＳＯ₂Ｒ_4-14基、
Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、３－８元ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、５－１０元アリール環基、５－１０元ヘテロアリール環基、または二つの隣接するＲ₄基は、それらと連結する原子と一緒に３－８元炭素環基またはヘテロシクリルを形成し、または二つの隣接するＲ₄基は、それらと連結する原子と一緒に５－１０元アリール環基またはヘテロアリール環基を形成し、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基は、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ₂（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）；
Ｒ_4-1は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、または置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；
Ｒ_4-2とＲ_4-3は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-2とＲ_4-3は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_4-4とＲ_4-5は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-4とＲ_4-5は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_4-6とＲ_4-7は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-6とＲ_4-7は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_4-8とＲ_4-9は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-8とＲ_4-9は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；
Ｒ_4-10は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；
Ｒ_4-11とＲ_4-12は、それぞれに独立にＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-11とＲ_4-12は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；
Ｒ_4-13とＲ_4-14は、それぞれに独立にＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-13とＲ_4-14は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；

【化F】

、Ｘ、Ｙ、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅とＲ₆の定義は、請求項１に記載された通りである。

【請求項4】

請求項１－３のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、Ｒ₁は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルヒドロキシル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨＰｈ、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＣＯＮＨ₂、－ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣＯＨ、－ＮＨＣＯＰｈ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＳＯ₂（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂；好ましくに、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ４アルキルとＣ１－Ｃ３アルコキシから選べられる。

【請求項5】

請求項１－３のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキルヒドロキシル、－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＯＨ、－Ｏ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ハロゲン化フェニルアミノ、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣＯ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ハロゲン化ベンズアミド、－ＣＯ₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＳＯ₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、３－７元炭素環基、３－７元ヘテロシクリル基、５－６元芳香環基と５－６元ヘテロ芳香環基；上記のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の環基は、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｏ－ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化５－６元アリール、ハロゲン化５－６元ヘテロアリール、ハロゲン化３－７元ヘテロシクリル、ハロゲン化３－７元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；
好ましくに、Ｒ₂は、－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、ただし、Ｒ_2-8とＲ_2-9は、それぞれに独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ_2-8とＲ_2-9には、少なくとも一つは、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルである；及びＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、３－８元炭素環基、３－８元ヘテロシクリル基、５－１０元アリール環基と５－１０元ヘテロアリール環基から選べられる、ただし、これらの基は、少なくとも、ハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルに置換され、任意的にさらに、以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換される：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、５－１０元アリール、５－１０元ヘテロアリール、３－８元ヘテロシクリル和３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ。

【請求項6】

請求項１－３のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基は、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）；
好ましくに、Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、それぞれに、任意的に、一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換される：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）。

【請求項7】

請求項１に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルとＣ１－Ｃ３アルコキシから選べられ、好ましくに、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルコキシであり、より好ましくに、Ｈである；
Ｒ₂は、－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、ただし、Ｒ_2-8とＲ_2-9は、それぞれに独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ_2-8とＲ_2-9には、少なくとも一つは、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルである；及びＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、３－８元炭素環基、３－８元ヘテロシクリル基、５－１０元アリール環基と５－１０元ヘテロアリール環基から選べられ、ただし、これらの基は、少なくとも、ハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルに置換され、任意的にさらに、以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換される：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、５－１０元アリール、５－１０元ヘテロアリール、３－８元ヘテロシクリル和３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｒ₃は、５－１０元アリール環基と５－１０元ヘテロアリール環基から選べられ、上記のヘテロアリール環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル；

【化G】

は、二重結合を表す；
Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、それぞれに、任意的に、一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換される：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）；
Ｒ₆は、Ｈである。

【請求項8】

請求項３に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルとＣ１－Ｃ３アルコキシから選べられ、好ましくに、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルコキシであり、より好ましくに、Ｈである；
Ｒ₂は、－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、ただし、Ｒ_2-8とＲ_2-9は、それぞれに独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ_2-8とＲ_2-9には、少なくとも一つは、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルである；及びＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、３－８元炭素環基、３－８元ヘテロシクリル基、５－１０元アリール環基と５－１０元ヘテロアリール環基から選べられ、ただし、これらの基は、少なくとも、ハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルに置換され、任意的にさらに、以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換される：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、５－１０元アリール、５－１０元ヘテロアリール、３－８元ヘテロシクリル和３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｒ₄は、以下から選べられる：Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；ただし、これらの基は、任意的に、一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換される：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨと置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ；

【化H】

は、二重結合を表す；
Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、それぞれに、任意的に、一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換される：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）；
Ｒ₆は、Ｈである。

【請求項9】

請求項１－６のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、－Ｏ－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＯＨ、－Ｏ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣＯ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＯ₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＳＯ₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、

【化I】

ただし、これらの環基は、少なくとも一個の以下の基から選べられる置換基に置換される：ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル和ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、かつ置換基の少なくとも一つは、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキルである。

【請求項10】

請求項１又は３に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、
Ｘは、ＣまたはＮから選べられる；
Ｙは、Ｃである；
Ｚは、Ｃである；
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルとＣ１－Ｃ３アルコキシから選べられ、好ましくに、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルコキシであり、より好ましくに、Ｈである；
Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、及び

【化J】

ただし、これらの環基は、少なくとも一個の以下の基から選べられる置換基に置換される：ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル和ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、かつ置換基の少なくとも一つは、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキルである；
Ｒ₃は、任意的に一つまたは複数のハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシから選べられる置換基に置換された５－１０元芳香環基である；またはＲ⁴は、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシである；

【化K】

は、二重結合を表す；
Ｒ₅は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基とＣ１－Ｃ３アルコキシ基から選べられる；
Ｒ₆は、Ｈである。

【請求項11】

請求項１に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、
Ｘは、ＣまたはＮから選べられる；
Ｙは、Ｃである；
Ｚは、Ｃである；
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルとＣ１－Ｃ３アルコキシから選べられ、好ましくに、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルコキシであり、より好ましくに、Ｈである；
Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ハロゲン化３－８元ヘテロシクリルとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルに置換された３－８元ヘテロシクリル、ただし、上記のヘテロシクリルは、任意的に１または２個の上記のハロゲンとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル以外のＣ１－Ｃ６アルキルとＣ１－Ｃ６アルコキシから選べられる置換基に更に置換された；好ましくに、上記のヘテロシクリルは、１または２つの窒素を有するヘテロシクリルであり、より好ましくに、上記のヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルとアゼチジンから選べられる；
Ｒ₃は、任意的に一つまたは複数のハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシから選べられる置換基に置換された５－１０元芳香環基であり、好ましくに、一つまたは複数のハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシから選べられる置換基に置換されたフェニルである；

【化L】

は、二重結合を表す；
Ｒ₅は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである；及び
Ｒ₆は、Ｈである。

【請求項12】

請求項１に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物であって、ただし、上記の化合物は、以下から選べられる：

【化M-1】

【化M-2】

【請求項13】

薬物組成物であって、ただし、上記の薬物組成物は、以下を含む：
（ｉ）活性成分である請求項１～１２のいずれか一つに記載された有效量の式Ｉ化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される担体。

【請求項14】

請求項１３に記載された薬物組成物であって、ただし、上記の薬物組成物は、ＦＧＦＲの活性または発現量に関連する疾患の治療または予防に用いられ、好ましくに、上記の疾患は、以下から選べられる：膀胱がん、肝がん、脳がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、結腸がん、甲状腺がん、皮膚がん、胆管がん、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーケッツリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形腫、神経芽細胞腫、神経膠腫。

【請求項15】

請求項１－１２のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物の応用であって、ただし、上記の応用は：
（１）ＦＧＦＲキナーゼ活性または発現量と関連する疾患を治療または予防する医薬品組成物を調製する；
（２）ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤を調製する。

【請求項16】

請求項１５に記載された応用であって、ただし、上記のＦＧＦＲキナーゼは、以下から選べられる：ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、とＦＧＦＲ４。

【請求項17】

請求項１５に記載された応用であって、ただし、上記の疾患は、以下から選べられる：膀胱がん、肝がん、脳がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、結腸がん、甲状腺がん、皮膚がん、胆管がん、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーケッツリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形腫、神経芽細胞腫、神経膠腫。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明が、ピラゾール類誘導体及びその調製方法、及びそれらを含む薬物組成物、と当該薬物組成物を調製する方法、及びそれが疾患の治療における応用を開示した。

【背景技術】

【0002】

線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、発生中や血管新生の形態形成など、多くの生理学的プロセスの重要なメディエーターであると考えられる。現在、ＦＧＦファミリーには２５を超える既知のメンバーがいる。線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーには、細胞外リガンド結合領域、単一の膜貫通領域、および細胞内細胞質タンパク質チロシンキナーゼ領域で構成される４つのメンバー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３とＦＧＦＲ４）が含まれている。ＦＧＦ刺激下では、ＦＧＦＲが二量体化とリン酸転移を起こし、受容体の活性化につながる。受容体の活性化は、細胞増殖、細胞代謝、細胞生存の調節などのさまざまなプロセスに関与する特定の下流シグナルリガンドを回復および活性化するのに十分である。その結果、ＦＧＦおよびＦＧＦＲは腫瘍形成を引き起こしたり促進したりする可能性がある。

【0003】

現在、ＦＧＦシグナル伝達がヒトの癌に直接関係しているという証拠はたくさんあり、さまざまな種類の腫瘍（膀胱、腎臓細胞、前立腺腫瘍など）では、さまざまなＦＧＦの発現が増加しているという報告がある。ＦＧＦは強力な血管新生因子としても述べられる。生理学的条件下では、その受容体メンバーの１つであるＦＧＦＲ４シグナル伝達経路は厳密に制御されているが、ＦＧＦＲ４シグナル伝達の調節不全は、癌の発生、発展、生存、および転移を引き起こす。したがって、線維芽細胞成長因子受容体ＦＧＦＲは、重要な抗腫瘍薬の標的と広く見なされている。たとえば、ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００４９１７に開示されたＡＺＤ４５４７は、ＦＧＦＲ１、２、および３を標的とする阻害剤であり、乳がんおよび非小細胞肺がんの治療に使用される。その構造は次のとおり：

【0004】

【化1】

【0005】

上記のＡＺＤ４５４７は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３の生物学的活性に強い阻害効果があることが知られているが、ＦＧＦＲ４に対する阻害効果は弱いため、ＦＧＦＲ４の活性に依存する腫瘍（例えば、原発性肝がん）に対する阻害効果は有意ではない。さらに、ＡＺＤ４５４７は可逆性のＦＧＦＲ阻害剤であるため、持続性と有効性が不十分で、薬剤耐性を誘発しやすいという欠点がある。Ｆａｉｒｈｕｒｓｔなどが、Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍ．２０１７；８：１６０４－１６１３には、汎ＦＧＦＲ不可逆阻害剤として使用できる化合物ａを開示したが、当該阻害剤には、物理的および化学的特性が低く、経口薬物動態学的特性が低いなどの欠点があり、経口薬への開発が容易ではない。

【0006】

【化2】

【0007】

したがって、当技術分野では、経口的に効果を発揮することができる汎ＦＧＦＲ不可逆的阻害剤を開発することが緊急に必要とされている。

【発明の概要】

【0008】

本発明の目的は、汎ＦＧＦＲ不可逆的阻害剤、特にＦＧＦＲ４不可逆的阻害剤を提供することである。本発明の汎ＦＧＦＲ不可逆的阻害剤は、ＦＧＦＲの異なるサブタイプに依存する腫瘍細胞に対して良好な活性を有し、特に肝臓がん／胆管がんなどの強い不均一性を有する腫瘍細胞株に対して優れた阻害活性を示し、かつ、優れた物理的および化学的特性、薬物動態学的特性、および優れた腫瘍抑制活性を示した。

【0009】

本発明の第１の態様は、式Ｉに示された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物を提供する：

【0010】

【化3】

【0011】

ただし、

【0012】

【化4】

【0013】

は、二重結合または三重結合を表す；
Ｒ₆は、Ｈまたはなしから選べられ、かつ

【0014】

【化5】

【0015】

は、二重結合を表す場合、Ｒ₆はＨであり、

【0016】

【化6】

【0017】

は三重結合である場合、Ｒ₆がない；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれに、独立にＣまたはＮから選べられる；

【0018】

Ｒ₁の個数は、１－３個であり、かつ独立に以下から選べられる：Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、
－ＣＯ₂Ｒ_1-1基、
－ＣＯＮＲ_1-2０Ｒ_1-3基、
－ＮＲ_1-4ＣＯＲ_1-5基、
－ＮＲ_1-6ＣＯ₂Ｒ_1-7基、
－ＮＲ_1-8Ｒ_1-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_1-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_1-11Ｒ_1-12基、
－ＮＲ_1-13ＳＯ₂Ｒ_1-14基、

【0019】

Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、３－８元ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、５－１０元芳香環基、５－１０元ヘテロ芳香環基、または二つの隣接するＲ₁基は、それらと連結する原子と一緒に３－８元炭素環基またはヘテロシクリルを形成し、または二つの隣接するＲ₁基は、それらと連結する原子と一緒に５－１０元芳香環基またはヘテロ芳香環基を形成し、上記のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリール包含１－４個の以下から選べられるヘテロ原子：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基被置換、それが、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ₂（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＦ₃；

【0020】

Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン（例えばＦ）、
－ＣＯ₂Ｒ_2-1基、
－ＣＯＮＲ_2-2０Ｒ_2-3基、
－ＮＲ_2-4ＣＯＲ_2-5基、
－ＮＲ_2-6ＣＯ₂Ｒ_2-7基、
－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_2-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_2-11Ｒ_2-12基、
－ＮＲ_2-13ＳＯ₂Ｒ_2-14基、

【0021】

Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、３－８元炭素環基、３－８元ヘテロシクリル基、５－１０元芳香環基、５－１０元ヘテロ芳香環基、または二つの隣接するＲ₂基は、それらと連結する原子と一緒に３－８元炭素環基またはヘテロシクリルを形成し、上記のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン（例えばＦ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、５－１０元アリール、５－１０元ヘテロアリール、３－８元ヘテロシクリル、３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳであり、かつ上記の置換基は置換された場合、それが、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨ－、（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂Ｎ－、－ＣＯ₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）、好ましくに、上記のハロゲンは、Ｆであり、上記のハロゲン化は、フッ素化である；好ましくに、その条件は、Ｒ₂は、ハロゲンを含有する基、例えばハロゲンまたはその置換基に少なくともハロゲンを含有する基である；

【0022】

Ｒ₃は、以下から選べられる：Ｈ、
－ＣＯ₂Ｒ_3-1基、
－ＣＯＮＲ_3-2ＯＲ_3-3基、
－ＮＲ_3-4ＣＯＲ_3-5基、
－ＮＲ_3-6ＣＯ₂Ｒ_3-7基、
－ＮＲ_3-8Ｒ_3-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_3-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_3-11Ｒ_3-12基、
－ＮＲ_3-13ＳＯ₂Ｒ_3-14基、

【0023】

Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、３－８元ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、５－１０元芳香環基、５－１０元ヘテロ芳香環基、上記のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基は置換された場合、それが、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ₂（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＦ₃；

【0024】

Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳであり、かつ上記の置換基は置換された場合に、それが、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ₂（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＦ₃；

【0025】

Ｒ_1-1は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、または置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；

【0026】

Ｒ_1-2とＲ_1-3は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-2とＲ_1-3は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0027】

Ｒ_1-4とＲ_1-5は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-4とＲ_1-5は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0028】

Ｒ_1-6とＲ_1-7は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-6とＲ_1-7は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0029】

Ｒ_1-8とＲ_1-9は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-8とＲ_1-9は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0030】

Ｒ_1-10は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；

【0031】

Ｒ_1-11とＲ_1-12は、それぞれに独立にＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-11とＲ_1-12は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；

【0032】

Ｒ_1-13とＲ_1-14は、それぞれに独立にＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_1-13とＲ_1-14は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；

【0033】

Ｒ_2-1は、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、好ましくに、上記のハロゲン化は、フッ素化である；

【0034】

Ｒ_2-2とＲ_2-3は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-2とＲ_2-3は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；好ましくに、上記のハロゲン化は、フッ素化である；

【0035】

Ｒ_2-4とＲ_2-5は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-4とＲ_2-5は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；好ましくに、上記のハロゲン化は、フッ素化である；

【0036】

Ｒ_2-6とＲ_2-7は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-6とＲ_2-7は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；好ましくに、上記のハロゲン化は、フッ素化である；

【0037】

Ｒ_2-8とＲ_2-9は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-8と_R2-9は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成し、またはＲ_2-8とＲ_2-9は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された５－１０元不飽和複素芳香環を形成し、またはＲ_2-8とＲ_2-9は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された５－１０元複素芳香環を形成する；好ましくに、上記のハロゲン化は、フッ素化である；

【0038】

Ｒ_2-10は、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、好ましくに、上記のハロゲン化は、フッ素化である；

【0039】

Ｒ_2-11とＲ_2-12は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-8とＲ_2-9は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；好ましくに、上記のハロゲン化は、フッ素化である；

【0040】

Ｒ_2-13とＲ_2-14は、それぞれに独立にハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_2-8とＲ_2-9は、それらと連結する窒素原子と一緒にハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；好ましくに、上記のハロゲン化は、フッ素化である；

【0041】

Ｒ_3-1は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、または置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；

【0042】

Ｒ_3-2とＲ_3-3は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-2とＲ_3-3は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0043】

Ｒ_3-4とＲ_3-5は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-4とＲ_3-5は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0044】

Ｒ_3-6とＲ_3-7は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-6とＲ_3-7は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0045】

Ｒ_3-8とＲ_3-9は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-8とＲ_3-9は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0046】

Ｒ_3-10は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；

【0047】

Ｒ_3-11とＲ_3-12は、それぞれに独立にＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-11とＲ_3-12は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；

【0048】

Ｒ_3-13とＲ_3-14は、それぞれに独立にＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_3-13とＲ_3-14は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ。

【0049】

理解すべくのは、Ｘ、ＹとＺは、Ｃである場合、当該Ｃは、Ｒ₁に置換されてもよく、またはＲ₁に置換されないと、原子価結合理論を満たすために、ＣＨであるはず。

【0050】

式Ｉの好ましい実施形態として、Ｘは、ＣまたはＮから選べられる；好ましくに、Ｙは、Ｃである；好ましくに、Ｚは、Ｃである。好ましくに、Ｘは、ＣまたはＮから選べられ、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｃである。一部の実施形態において、Ｘ、ＹとＸは、いずれもＣである。

【0051】

式Ｉの好ましい実施形態として、Ｒ₁の個数は、１－３個であり、かつ独立にハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルとＣ１－Ｃ３アルコキシから選べられる。

【0052】

式Ｉの一部の実施形態において、Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン（例えばＦ）、
－ＣＯ₂Ｒ_2-1基、
－ＣＯＮＲ_2-2０Ｒ_2-3基、
－ＮＲ_2-4ＣＯＲ_2-5基、
－ＮＲ_2-6ＣＯ₂Ｒ_2-7基、
－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_2-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_2-11Ｒ_2-12基、
－ＮＲ_2-13ＳＯ₂Ｒ_2-14基、

【0053】

Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、３－８元炭素環基、３－８元ヘテロシクリル基、５－１０元芳香環基、５－１０元ヘテロ芳香環基、または二つの隣接するＲ₂基は、それらと連結する原子と一緒に３－８元炭素環基またはヘテロシクリルを形成し、上記のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン（例えばＦ）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、５－１０元アリール、５－１０元ヘテロアリール、３－８元ヘテロシクリル、３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基は、置換された場合、それが、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨ－、（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂Ｎ－、－ＣＯ₂（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）、好ましくに、上記のハロゲンは、Ｆであり、上記のハロゲン化は、フッ素化である；好ましくに、その条件は、Ｒ₂は、ハロゲンを含有する基、例えばハロゲンまたはその置換基に少なくとも、ハロゲンを含有する基である。

【0054】

式Ｉの好ましい実施形態として、Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン（例えばＦ）；－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、ただし、Ｒ_2-8とＲ_2-9は、それぞれに独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルである；及びＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、３－８元炭素環基、３－８元ヘテロシクリル基、５－１０元芳香環基と５－１０元ヘテロ芳香環基、ただし、これらの基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、５－１０元アリール、５－１０元ヘテロアリール、３－８元ヘテロシクリル和３－８元炭素環基；ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ。

【0055】

式Ｉの好ましい実施形態として、Ｒ₂は、ハロゲンであり、またはその置換基に少なくともハロゲンを含有する基である。好ましくに、当該基は、－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意的にＣ１－Ｃ６アルキルに置換された５－１０元アリール、任意的にＣ１－Ｃ６アルキルに置換された５－１０元ヘテロアリール、任意的にＣ１－Ｃ６アルキルに置換された３－８元ヘテロシクリルと任意的にＣ１－Ｃ６アルキルに置換された３－８元炭素環基を含むが、これらに限定されない；上記の「少なくともハロゲンを含む」は、ハロゲンの置換が、上記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルと炭素環基の環に発生すること、および／または、上記の環は、別の基に置換された場合、例えばＣ１－Ｃ６アルキルに置換にされる場合、ハロゲンの置換は、当該置換基に発生しても良い。一つまたは複数の実施形態中、Ｒ₂は、以下から選べられる：－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、ただし、Ｒ_2-8とＲ_2-9は、それぞれに独立にＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ_2-8とＲ_2-9の少なくとも一つは、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルである；Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、３－８元炭素環基、３－８元ヘテロシクリル基、５－１０元芳香環基、５－１０元ヘテロ芳香環基、かつこれらの基は、少なくともハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルに置換され、任意的に更に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されても良い：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、５－１０元アリール、５－１０元ヘテロアリール、３－８元ヘテロシクリルと３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ。一部の実施形態において、Ｒ₂は、その置換基に少なくともハロゲンを含有する基である場合、Ｒ₂におけるハロゲン原子の数は、２個以上であり、例えば２－６個である。好ましくに、ハロゲン置換は、フッ素化である。

【0056】

式Ｉの好ましい実施形態として、Ｒ₃は、５－１０元芳香環基、５－１０元ヘテロ芳香環基から選べられ、上記のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（ハロゲン化または置換されない的Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化または置換されない５－１０元アリール、ハロゲン化または置換されない５－１０元ヘテロアリール、ハロゲン化または置換されない３－８元ヘテロシクリル、ハロゲン化または置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ。

【0057】

式Ｉの好ましい実施形態として、Ｒ₃は、以下から選べられる：５－１０元芳香環基と５－１０元ヘテロ芳香環基、上記のヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル。

【0058】

式Ｉの好ましい実施形態として、

【0059】

【化7】

【0060】

は、二重結合を表す。

【0061】

式Ｉの好ましい実施形態として、Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、それぞれに、任意的に、一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換された：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）。

【0062】

式Ｉの好ましくい実施形態として、Ｒ₆は、Ｈである。

【0063】

式Ｉの好ましい実施形態として、上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物は、以下の式ＩＩに示された構造を有する：

【0064】

【化8】

【0065】

ただし、Ｒ₄は、１－５個であり、かつそれぞれに独立にＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、
－ＣＯ₂Ｒ_4-1基、
－ＣＯＮＲ_4-2０Ｒ_4-3基、
－ＮＲ_4-4ＣＯＲ_4-5基、
－ＮＲ_4-6ＣＯ₂Ｒ_4-7基、
－ＮＲ_4-8Ｒ_4-9基、
－ＳＯ₂Ｒ_4-10基、
－ＳＯ₂ＮＲ_4-11Ｒ_4-12基、
－ＮＲ_4-13ＳＯ₂Ｒ_4-14基、

【0066】

Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、３－８元ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、５－１０元芳香環基、５－１０元ヘテロ芳香環基、または二つの隣接するＲ₁基は、それらと連結する原子と一緒に３－８元炭素環基またはヘテロシクリルを形成し、または二つの隣接するＲ₁基は、それらと連結する原子と一緒に５－１０元芳香環基またはヘテロ芳香環基を形成し、上記のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸基、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換または置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリール包含１－４個の以下から選べられるヘテロ原子：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基被置換、それが、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ₂（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＦ₃；

【0067】

Ｒ_4-1は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、または置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；

【0068】

Ｒ_4-2とＲ_4-3は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-2とＲ_4-3は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0069】

Ｒ_4-4とＲ_4-5は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-4とＲ_4-5は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0070】

Ｒ_4-6とＲ_4-7は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-6とＲ_4-7は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0071】

Ｒ_4-8とＲ_4-9は、それぞれに独立にＨ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-8とＲ_4-9は、それらと連結する窒素原子と一緒に置換されないまたはハロゲン化された４－６元飽和複素環を形成する；

【0072】

Ｒ_4-10は、Ｈ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表す；

【0073】

Ｒ_4-11とＲ_4-12は、それぞれに独立にＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-11とＲ_4-12は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；

【0074】

Ｒ_4-13とＲ_4-14は、それぞれに独立にＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキルを表し、またはＲ_4-13とＲ_4-14は、それらと連結する窒素原子と一緒に４－６元飽和複素環を形成し、かつ上記の基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＨ₂、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）₂Ｎ－、（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ－、－ＯＨ；

【0075】

その他は、前述の実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0076】

式ＩＩの好ましい実施形態として、Ｒ₄は、以下から選べられる：Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；ただし、これらの基は、任意的に、一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換された：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨと置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ。好ましくに、Ｒ₄の数は、１－３個であり、各Ｒ₄は、同じでも異なってもよい。一部の実施形態において、Ｒ₄は、２個であり、いずれもメタ位に位置する。好ましい実施形態において、Ｒ₄は、２個のＣ１－Ｃ６アルコキシである。

【0077】

式ＩＩの好ましくい実施形態として、Ｒ₂は、ハロゲンであり、またはその置換基に少なくともハロゲンを含有する基である。好ましくに、当該基は、－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意的にＣ１－Ｃ６アルキルに置換された５－１０元アリール、任意的にＣ１－Ｃ６アルキルに置換された５－１０元ヘテロアリール、任意的にＣ１－Ｃ６アルキルに置換された３－８元ヘテロシクリルと任意的にＣ１－Ｃ６アルキルに置換された３－８元炭素環基を含むが、これらに限定されない；上記の「少なくともハロゲンを含む」は、ハロゲンの置換が、上記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルと炭素環基の環に発生すること、および／または、上記の環は、別の基に置換された場合、例えばＣ１－Ｃ６アルキルに置換にされる場合、ハロゲンの置換は、当該置換基に発生しても良い。一つまたは複数の実施形態において、Ｒ₂は、以下から選べられる：－ＮＲ_2-8Ｒ_2-9基、ただし、Ｒ_2-8とＲ_2-9は、それぞれに独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ_2-8とＲ_2-9には、少なくとも一つは、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルである；かつＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、３－８元炭素環基、３－８元ヘテロシクリル基、５－１０元芳香環基と５－１０元ヘテロ芳香環基、ただし、これらの基は、少なくとも、ハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルに置換され、任意的にさらに、以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換された：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、５－１０元アリール、５－１０元ヘテロアリール、３－８元ヘテロシクリル和３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ。一部の実施形態において、Ｒ₂は、ハロゲンに置換された基である場合、Ｒ₂におけるハロゲン原子の数は、２個以上、例えば２－６個である。好ましくに、ハロゲン置換は、フッ素化である。

【0078】

式ＩとＩＩの好ましい実施形態として、Ｒ₁は、以下から選べられる：Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒを含む）、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルヒドロキシル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨＰｈ、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＣＯＮＨ₂、－ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣＯＨ、－ＮＨＣＯＰｈ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＳＯ₂（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂。さらに、式ＩとＩＩ好ましい実施形態として、Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシであり、好ましくに、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルコキシであり、さらに好ましくにＨである。

【0079】

式ＩとＩＩの好ましい実施形態として、Ｒ₂は、以下から選べられる：－Ｆ、フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル、フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキルヒドロキシル、－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）－ＯＨ、－Ｏ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、フッ素化フェニルアミノ基、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣＯ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、フッ素化ベンズアミド、－ＣＯ₂（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＳＯ₂（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、３－７元炭素環基、３－７元ヘテロシクリル基、５－６元芳香環基、５－６元ヘテロ芳香環基、上記のヘテロシクリルまたはヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の環基は、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：Ｆ、フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル、フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルコキシ、フッ素化されるＣ３－Ｃ８シクロアルキル、フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキルチオ基、－Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ６アルキル）、フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｏ－フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル、フッ素化されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル、フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキルカルボニル、フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、－Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）₂（フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｓ（Ｏ）（ フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル）₂、－Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｓ（Ｏ）（フッ素化されるＣ１－Ｃ６アルキル）、フッ素化される５－６元アリール、フッ素化される５－６元ヘテロアリール、フッ素化される３－７元ヘテロシクリル、フッ素化される３－７元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ。

【0080】

式ＩとＩＩの好ましい実施形態として、Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、置換された又は置換されない５－１０元アリール、置換された又は置換されない５－１０元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－８元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－８元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基は、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＦ₃。
式ＩとＩＩのさらに好ましい実施形態として、Ｒ₁は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルヒドロキシル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨＰｈ、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）。一部の実施形態において、Ｒ₁の数は、１個であり、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ₁は、Ｈである。

【0081】

式ＩとＩＩのさらに好ましい実施形態、Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ハロゲン化３－８元ヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルに置換された３－８元ヘテロシクリル、ただし、上記のヘテロシクリルは、任意的に１または２個の上記のハロゲンとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル以外の基（例えばＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシなど）に更に置換されても良い；好ましくに、上記のヘテロシクリルは、１または２個の窒素を含むヘテロシクリルであり、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルとアゼチジンなどを含むが、これらに限定されない。

【0082】

式ＩとＩＩのさらに好ましい実施形態として、Ｒ₂は、以下から選べられる：－Ｆ、フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル、フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、－Ｏ－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）－ＯＨ、－Ｏ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣＯ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＯ₂（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＳＯ₂（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、

【0083】

【化9】

【0084】

ただし、これらの環基におけるＨは、少なくとも一つの以下の基から選べられる置換基に置換されても良い：Ｆ、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂ＣＦ₃、 －ＣＨ₂ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃。さらに好ましくに、Ｒ₂は、以下から選べられる：－Ｆ、フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル、フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、－Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、

【0085】

【化10】

【0086】

ただし、これらの環基におけるＨは、少なくとも一つの以下の基から選べられる置換基に置換されても良い：Ｆ、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂ＣＦ₃、 －ＣＨ₂ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃。

【0087】

式ＩとＩＩの好ましい実施形態として、Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基；上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ₂、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ３アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ３アルキル）、置換された又は置換されない５－６元アリール、置換された又は置換されない５－６元ヘテロアリール、置換された又は置換されない３－６元ヘテロシクリル、置換された又は置換されない３－７元炭素環基、ただし、上記のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ、かつ上記の置換基は、任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ３アルキル、置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、アミノ基（－ＮＨ₂）、－Ｎ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（置換されないまたはハロゲン化されたＣ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＦ₃。より好ましくに、Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基とＣ１－Ｃ４アルコキシ基；上記の基Ｃ１－Ｃ４アルキル基とＣ１－Ｃ４アルコキシ基は、それぞれに、任意的に、一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換された：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ３アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ３アルキル）；より好ましくに、Ｒ₅は、Ｈまたは置換されないまたはハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキルである。

【0088】

式ＩとＩＩのさらに好ましい実施形態として、Ｒ₂は、以下から選べられる：－Ｆ、フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル、フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、

【0089】

【化11】

【0090】

前記の実施形態のいずれか１つを他の１つまたは複数の実施形態と組み合わせて、本出願の他の実施形態を形成することができ、これらの実施形態はすべて、本出願に開示される範囲に含まれることを理解されたい。したがって、例えば、一部の実施形態では、本出願の式ＩとＩＩの化合物において：

【0091】

Ｒ₁は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルヒドロキシル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨＰｈ、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＣＯＮＨ₂、－ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣＯＨ、－ＮＨＣＯＰｈ、－ＣＯ₂Ｈ、－ＣＯ₂（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＳＯ₂（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＯ₂Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂；

【0092】

Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化３－８元ヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルに置換された３－８元ヘテロシクリル、ただし、上記のヘテロシクリルは、任意的にさらに１または２個の上記のハロゲンとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル以外の基（例えばＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ等）に更に置換されてもよい；好ましくに、上記のヘテロシクリルは、１または２個の窒素を含むヘテロシクリルであり、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルとアゼチジンなどを含むが、これらに限定されない；

【0093】

Ｒ₃は、以下から選べられる：５－１０元芳香環基と５－１０元ヘテロ芳香環基、上記のヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましい置換基は、以下の一つまたは複数の置換基から選べられる：ハロゲン、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル；またはＲ₄は、１－３個、例えば２個であり、それぞれに以下から選べられる：Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；ただし、これらの基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換された：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ和置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ；

【0094】

【化12】

【0095】

は、二重結合を表す；

【0096】

Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、それぞれに、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換された：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、好ましい置換基は、一つまたは複数の以下から選べられる置換基である：ハロゲンと置換された又は置換されないＣ１－Ｃ４アルコキシ；

【0097】

Ｒ₆は、Ｈである；

【0098】

好ましくに、これらの実施形態において、Ｘは、ＣまたはＮから選べられる；Ｙは、Ｃである；Ｚは、Ｃである。

【0099】

一部の実施形態において、本発明の式ＩとＩＩの化合物において：

【0100】

Ｒ₁は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ４アルキルとＣ１－Ｃ３アルコキシ；

【0101】

Ｒ₂は、以下から選べられる：－Ｆ、フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｎ（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ₂、－Ｎ（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（フッ素化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（フッ素化されるＣ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、

【0102】

【化13】

【0103】

ただし、これらの環基におけるＨは、少なくとも一つの以下の基から選べられる置換基に置換されても良い：Ｆ、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂ＣＦ₃、 －ＣＨ₂ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃；

【0104】

Ｒ₃は、以下から選べられる：５－１０元芳香環基と５－１０元ヘテロ芳香環基、上記のヘテロ芳香環基は、１－４個の以下から選べられるヘテロ原子を含む：Ｎ、ＯまたはＳ；かつ上記の基は任意的に以下から選べられる一つまたは複数の置換基に置換されてもよい：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましい置換基は、以下の一つまたは複数の置換基から選べられる：ハロゲン、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル；またはＲ₄は、１－３個、例えば２個であり、それぞれに以下から選べられる：Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；ただし、これらの基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換された：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ和置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ；

【0105】

【化14】

【0106】

は、二重結合を表す；

【0107】

Ｒ₅は、以下から選べられる：Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基；上記の基には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、それぞれに、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換された：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ、置換された又は置換されないＣ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）₂、－ＮＨ（置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルキル）、好ましい置換基は、一つまたは複数の以下から選べられる置換基である：ハロゲンと置換された又は置換されないＣ１－Ｃ４アルコキシ；

【0108】

Ｒ₆は、Ｈである；

【0109】

好ましくに、これらの実施形態において、Ｘは、ＣまたはＮから選べられる；Ｙは、Ｃである；Ｚは、Ｃである。

【0110】

一部の実施形態において、本発明の式Ｉの化合物において：Ｘは、ＣまたはＮから選べられる；Ｙは、Ｃである；Ｚは、Ｃである；Ｒ₁は、以下から選べられる：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルとＣ１－Ｃ３アルコキシ；Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ハロゲン化３－８元ヘテロシクリルとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルに置換された３－８元ヘテロシクリル、ただし、上記のヘテロシクリルは、任意的に更に１または２個の上記のハロゲンとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル以外の基（例えばＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ等）に置換されてもよく、好ましくに、上記のヘテロシクリルは、１または２個の窒素を含むヘテロシクリルであり、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルとアゼチジンなどを含むが、これらに限定されない；Ｒ₃は、任意的に一つまたは複数のハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシの置換基に置換された５－１０元芳香環基である；

【0111】

【化15】

【0112】

は、二重結合を表す；Ｒ₅は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである；及びＲ₆は、Ｈである。更に好ましくに、Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲンとＣ１－Ｃ３アルコキシから選べられる；Ｒ₃は、一つまたは複数の、ハロゲン化または置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシから選べられる置換基に置換されたフェニルである。

【0113】

一部の実施形態において、本発明の式ＩＩの化合物において：Ｘは、ＣまたはＮから選べられる；Ｙは、Ｃである；Ｚは、Ｃである；Ｒ₁は、以下から選べられる：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルとＣ１－Ｃ３アルコキシ；Ｒ₂は、以下から選べられる：ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）₂、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＮＨ（ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ハロゲン化３－８元ヘテロシクリルとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキルに置換された３－８元ヘテロシクリル、ただし、上記のヘテロシクリルは、任意的に更に１または２個の上記のハロゲンとハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル以外の基（例えばＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ等）に置換されてもよく、好ましくに、上記のヘテロシクリルは、１または２個の窒素を含むヘテロシクリルであり、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルとアゼチジンなどを含むが、これらに限定されない；Ｒ₄の数は、１－３個、例えば２個であり、それぞれに以下から選べられる：Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；ただし、これらの基は、任意的に一つまたは複数の以下から選べられる置換基に置換された：－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨと置換された又は置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシ；

【0114】

【化16】

【0115】

は、二重結合を表す；Ｒ₅は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである；及びＲ₆は、Ｈである。更に好ましくに、Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲンとＣ１－Ｃ３アルコキシから選べられる；Ｒ₄は、置換されないＣ１－Ｃ６アルコキシである。

【0116】

更なる更に好ましい方式として、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物は、以下の構造から選べられる：

【0117】

【化17】

【0118】

本発明の第二の様態では、本発明の第一の様態の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物は、ＦＧＦＲの活性または発現量に関連する疾患の治療または予防に用いられる。

【0119】

一つの好ましい実施形態において、上記の疾患は、以下から選べられる：膀胱がん、肝がん、脳がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、結腸がん、甲状腺がん、皮膚がん、胆管がん、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーケッツリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形腫、神経芽細胞腫、神経膠腫。

【0120】

本発明の第三の態様では、薬物組成物を提供し、上記の薬物組成物が、以下を含む：
（ｉ）活性成分である本発明の第一の様態の有效量の式Ｉ化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される担体。
一つの好ましい実施形態では、上記の薬物組成物は、更に（ｉｉｉ）第二の活性成分を含む。

【0121】

一つの好ましい実施形態において、上記の薬物組成物は、ＦＧＦＲの活性または発現量に関連する疾患の治療または予防に用いられ、好ましくに、上記の疾患は、以下から選べられる：膀胱がん、肝がん、脳がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、結腸がん、甲状腺がん、皮膚がん、胆管がん、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーケッツリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形腫、神経芽細胞腫、神経膠腫。

【0122】

本発明の第四の態様では、式Ｉまたは式ＩＩ化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグ、代謝産物またはこれらの混合物が、以下から選べられる応用に用いられることを提供する：
（１）ＦＧＦＲキナーゼ活性または発現量と関連する疾患の治療または予防する薬物組成物を調製する；
（２）ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤を調製する。

【0123】

一つの好ましい実施形態において、上記のＦＧＦＲキナーゼは、以下から選べられる：ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、とＦＧＦＲ４。

【0124】

一つの好ましい実施形態において、上記の疾患は、以下から選べられる：膀胱がん、肝がん、脳がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、結腸がん、甲状腺がん、皮膚がん、胆管がん、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーケッツリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形腫、神経芽細胞腫、神経膠腫。

【0125】

本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下に具体的に記載される技術的特徴（実施例など）を互いに組み合わせて、新しいまたは好ましい技術を形成することができることを理解すべきである。スペースを節約するために、ここでは説明を繰り返しない。

【発明を実施するための形態】

【0126】

長期にわたる詳細な研究の結果、本発明者らは、式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグまたは代謝産物が、優れたＦＧＦＲキナーゼ阻害活性、特にＦＧＦＲ４に対する阻害活性を有し、したがってＦＧＦＲキナーゼ関連疾患の治療または予防に使用できることを予期せず発見した。上記の発見に基づいて、本発明者らが、本発明を至る。

【0127】

≪用語≫
特に定義がない限り、本明細書のすべての科学技術用語は、特許請求の範囲の主題が属する当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。特に明記しない限り、本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0128】

上記の説明および以下の詳細な説明は例示的なものであり、説明のためだけのものであり、本発明の主題にいかなる制限も課さないことを理解すべきである。本出願では、特に明記しない限り、単数の使用には複数の数も含まれる。明確に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される単数形は、言及されるものの複数形を含む。「または」および「或いは」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味することを理解すべきである。さらに、「含む」という用語および「含める」、「含有」および「有する」などの他の形態は、限定的ではなく、それらは、開放、半閉鎖、および閉鎖することができる。言い換えれば、上記の用語は、「基本に・構成される」または「・からなる」という意味も含む。

【0129】

標準的な化学用語の定義は、参考文献（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨＥＤ。“Ｖｏｌｓ。Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む）に記載される。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶ／ＶＩＳ分光法、ならびに薬理学的方法など、当技術分野の技術的範囲内の従来の方法が使用される。特定の定義が提供されない限り、本明細書の分析化学、合成有機化学、および医薬品と薬物化学の説明で使用される用語は、当技術分野で知られている。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物の調製、製剤と送達、および患者の治療に用いられる。例えば、反応および精製は、メーカーによるキットのユーザーマニュアルに従って、または当技術分野で知られている方法または本発明の指示に従って実施することができる。一般に、上記の技術および方法は、当技術分野で公知の従来の方法に従って、本明細書で引用および論じられているいくつかの要約およびより具体的な文書の説明に従って実施することができる。本明細書では、基およびそれらの置換基は、安定した構造および化合物を提供するために当業者によって選択され得る。

【0130】

置換基が左から右に書かれた従来の化学式で記述される場合、その置換基には、構造式が右から左に書かれたときに得られる化学的に均等する置換基も含まれる。たとえば、－ＣＨ₂Ｏ－は－ＯＣＨ₂－と同じである。

【0131】

この明細書で使用されている章の見出しは、明細書を整理することのみを目的としており、主題を制限するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、文献、本、操作マニュアル、および論文を含むがこれらに限定されない、本出願で引用されたすべての文書または文書部分は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0132】

本明細書で定義される特定の化学基の前には、その基に存在する炭素原子の総数を示す簡略化された記号が付いている。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、合計１から６個の炭素原子を有する、以下に定義されるようなアルキル基を指す。簡略化された記号における炭素原子の総数には、基の置換基に存在する可能性のある炭素は含まれない。

【0133】

上記に加えて、本出願の明細書および特許請求の範囲で使用される場合、別段の指定がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明では、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシル」とは、－ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシルアルキル」とは、ヒドロキシル基（－ＯＨ）に置換された、以下に定義されるようなアルキル基を指す。

【0134】

「カルボニル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
「ニトロ」とは、－ＮＯ₂を指す。
「シアノ」とは、－ＣＮを指す。
「アミノ」とは、－ＮＨ₂を指す。

【0135】

「置換されたアミノ」とは、一個又は二個の、以下に定義されるようなアルキル基、アルキルカルボニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基に置換されたアミノ基を指し、例えば、モノアルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基、アルキル基アミド基、アラルキル基アミノ基、ヘテロアラルキル基アミノ基を指す。
「カルボキシル」とは、－ＣＯＯＨを指す。

【0136】

本発明には、基又は他の基の一部として（例えば、ハロゲンに置換されたアルキル基などの基に使用される）、用語「アルキル」とは、完全に飽和的な直鎖又は分岐の炭化水素鎖基を指し、それが、炭素原子と水素原子だけからなり、例えば１～１２個（好ましくに１～８個、より好ましくに１～６個）の炭素原子を有し、かつ単結合で分子の残りの部分と接続し、例えばメチル基、エチル基、Ｎ－プロピル基、イソプロピル基、Ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基およびデシル基などを含むが、これらに限定されない。本発明の場合、用語「アルキル」とは、１～８個の炭素原子を含むアルキル基を指す。

【0137】

本発明には、基又は他の基の一部として、用語「アルケン」とは、炭素原子と水素原子だけからなり、少なくとも一つの二重結合を有し、例えば２～２０個（好ましくに２至１０個、より好ましくに２至６個）の炭素原子を有し、かつ単結合で分子の残りの部分と接続する直鎖又は分岐の炭化水素鎖基を指し、例えばビニル基、プロペニル基、アリル基、ブト－１－エニル基、ブト－２－エニル基、ペント－１－エニル基、ペント－１，４－ジエニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0138】

本発明には、基又は他の基の一部として、用語「シクロ炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子だけからなる、安定的な非芳香族単環式又は多環式の炭化水素基を指し、それが、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含み、３～１５個の炭素原子（好ましくに３～１０個の炭素原子、より好ましくに３～８個の炭素原子）を有し、かつ飽和又は不飽和であり、任意の適切な炭素原子を介して単結合で分子の残りの部分に接続することができる。本明細書に特に明記しない限り、シクロ炭化水素基における炭素原子は、任意に酸化されてもよい。好ましい実施形態において、シクロ炭化水素基は、シクロアルキル、例えばＣ３－Ｃ８アルコキシである。シクロ炭化水素基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセン基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ－インデニル基、２，３－ジヒドロ化インデニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレン基、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレン基、８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル－６－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル基、ジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７－ジメチル－ジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ジシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ジシクロ［２．２．２］オクチル基、ジシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ジシクロ［３．２．１］オクチル基、ジシクロ［２．２．２］オクテニル基、ジシクロ［３．２．１］オクテニル基、アダマンチル基、オクタヒドロ－４，７－メチレン－１Ｈ－インデニル基、オクタヒドロ－２，５－メチレン－ジシクロペンタジエニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0139】

本発明には、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロシクリル基」とは、２～１４個の炭素原子及び窒素、リン、酸素、硫黄から選べられる１～６個のヘテロ原子からなる安定的な３元～２０元の非芳香族環状基を指す。本明細書に特に説明しない限り、ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であっても良く、それが、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含む；ヘテロシクリル基における窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は、任意的に酸化されてもよい；窒素原子は、任意的に四級化されてもよい；かつヘテロシクリル基は、部分的に又は完全に飽和なものでも良い。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子に介して、単結合で分子の残りの部分に接続することができる。縮合環を含むヘテロシクリル基には、分子の残りの部分との接続点は非芳香族環原子である場合、一個又は多個の環は、以下に定義されるようなアリール基又はヘテロアリール基であっても良い。本発明の目的のために、ヘテロシクリル基は、好ましくに、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～３個のヘテロ原子を含む、安定的な４元～１１元の非芳香性単環、二環、架橋環又はスピロ環であり、より好ましくに、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～３個のヘテロ原子を含む、安定的な４元～８元の非芳香性単環、二環、架橋環又はスピロ環基である。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基、チオモルホリニル基、２，７－ジアザ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，５－ジアザ－ジシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、アゼチジン基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラン基、テトラヒドロフラニル基、オキサジニル基、ジオキソラン基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キノリジジン基、チアゾリジン基、イソチアゾリジン基、イソオキサゾリジン基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジニル基、ピラゾリジン基、フタルイミドなどを含むが、これらに限定されない。

【0140】

本発明には、基又は他の基の一部として、用語「アリール基」とは、６～１８個の炭素原子（好ましくに、６～１０個の炭素原子を有する）を有する共役炭化水素環系基を指す。本発明の目的のために、アリール基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であっても良く、アリール基が、芳香環における原子に介して、単結合で分子の残りの部分に接続する場合に、以上に定義されるようなシクロアルキル基又はヘテロシクリル基と縮合しても良い。アリール基の例としては、フェニル基、ナフタレン基、アンスリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなどを含むが、これらに限定されない。

【0141】

本発明には、用語「アリールアルキル」とは、以上に定義されるようなアリール基に置換された以上に定義されるようなアルキル基を指す。

【0142】

本発明には、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール基」とは、環の中に、１～１５個の炭素原子（好ましくに、１～１０個の炭素原子を有する）と、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～６個のヘテロ原子を有する５元～１６元の共役環系基を指す。本明細書に特に説明しない限り、ヘテロアリール基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であっても良く、ヘテロアリール基が、芳香環における原子に介して、単結合で分子の残りの部分に接続する場合に、以上に定義されるようなシクロアルキル基又はヘテロシクリル基と縮合しても良い。ヘテロアリール基における窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は、任意的に酸化されてもよい；窒素原子は、任意的に四級化されてもよい。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、好ましくに、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～５個のヘテロ原子を含む安定的な５元～１２元の芳香性基であり、より好ましくに、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～４個のヘテロ原子を含む安定的な５元～１０元の芳香性基又は、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～３個のヘテロ原子を含む５元～６元の芳香性基である。ヘテロアリール基の例としては、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、インドリル基、フラニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、インダジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジアゾナフチル基、ナフチリジン基、キノキサリン基、プテリジン基、カルバゾール基、カルボリン基、フェナントリジン基、フェナントロリン基、アクリジン基、フェナジン基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、オクストリアゾール基、シンノリン基、キナゾリン基、フェニルチオ基、インドリジン基、ｏ－ジアザフェナントリル基、イソキサゾリル基、フェノキサジン基、フェノチアジン基、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフトピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンなどを含むが、これらに限定されない。

【0143】

本発明には、用語「ヘテロアリールアルキル」とは、以上に定義されるようなヘテロアリール基に置換された以上に定義されるようなアルキル基を指す。

【0144】

本発明には、「任意」とは、その後に述べられる事象または状態が発生する場合と発生しない場合があることを意味し、当該述べられるものには、事象または状態の発生および非発生の両方が含まれる。例えば、「任意に置換されたアリール基」は、アリール基が、置換された又は置換されないことを意味し、かつ当該用語が、置換されたアリール基と、置換されないアリール基を含む。本発明の特許請求の範囲と明細書に記載された「任意」的な置換基は、アルキル基、アルケン基、アルキニル基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルケン基、ハロアルキニル基、シアノ基、ニトロ基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロ炭化水素基、任意に置換された複素環式炭化水素基から選べられる。本出願において、置換基の数は、一つまたは複数、例えば１－６個または１－３個であっても良い。置換基の数は、化合物の分子構造によって影響を受けることを理解すべく。例えば、置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基である場合、置換基の数は、一般的に１個である；置換基は、ハロゲンである場合、置換された基の鎖長または環炭素原子の数によって、ハロゲン原子の数は、２－６個であっても良い；置換された基は、鎖状基である場合、より多いハロゲン原子を有しても良く、例えば５つのフッ素に置換されたプロピルである（例えば－ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃）。

【0145】

線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーには、細胞外リガンド結合領域、単一の膜貫通領域、および細胞内細胞質タンパク質チロシンキナーゼ領域で構成される４つのメンバー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３とＦＧＦＲ４）が含まれている。

【0146】

個々の異性体を調製／分離するための従来の技術には、適切な光学的ボイドネスな前駆体からのキラル合成、または例えばラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）からキラル高速液体クロマトグラフィーでの分離が含まれ、例えば、Ｇｅｒａｌｄ Ｇｕｅｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４；Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３：３４１－６３，２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．，Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９－８１６；Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照する。

【0147】

本発明は、また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のすべての適切な同位体変体を含む。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の同位体変体は、その中の少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界でしばしば見られる原子量とは異なる原子量を有する原子に置換されたものとして定義される。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体が、Ｈ、Ｃ、Ｎ、およびＯの同位体（例えば、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌと¹²⁵Ｉ）を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体変体は、適切な試薬の適切な同位体変体の使用で、従来の技術によって調製されてもよい。

【0148】

本発明には、用語「薬学的に許容される塩」が、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。

【0149】

「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸または有機酸と形成した塩を指す。無機酸性塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などを含むが、これに限定されない；有機酸性塩が、ギ酸塩、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。

【0150】

「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持することができる、無機塩基または有機塩基と形成した塩を指す。無機塩基に由来する塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩が、以下の塩を含むが、これらに限定されない：第一級、第二級および第三級アミン；天然的に置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などの置換されたアミン、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など。好ましい有機塩基が、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインを含む。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。

【0151】

本発明には、「薬物組成物」とは、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（ヒトなど）に送達するために当技術分野で一般に許容される媒体との製剤を指す。当該媒体が、薬学的に許容される担体を含む。薬物組成物の目的としては、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を寄与し、そして生物学的活性を発揮することである。

【0152】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、本発明の化合物の生物学的活性または特性に影響を及ぼさず、比較的毒性がない物質（担体または希釈剤など）を指し、すなわち、当該物質は、有害な生物学的反応を引き起こしないように、或いは、組成物に含まれる成分と望ましくない方式で相互作用することがないように、個体に投与されることができる。

【0153】

本発明には、「薬学的に許容される賦形剤」が、関連する政府当局によって、ヒトまたは家畜に使用可能であると承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。

【0154】

本発明に記載された「腫瘍」が、ヌーナン症候群、ヒョウ症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、肉腫、黒色腫、関節軟骨腫、胆管腫、白血病、乳癌、胃腸間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、腎臓癌、口腔癌／頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、未分化大細胞リンパ腫または神経膠芽細胞腫および他の疾患を含むが、これらに限定されない。

【0155】

本明細書で使用される用語「予防」、「予防的」および「防止」とは、患者における疾患又は病気の発生または悪化する可能性を低減することを含む。

【0156】

本明細書で使用される用語「治療」及び他の同義語が、以下の意味を含む：
（ｉ）哺乳動物における疾患又は病気の発生を予防すること、特にそのような哺乳動物が当該疾患又は病気を罹患する可能性が高いが、当該疾患又は病気を罹患すると診断されていない場合；
（ｉｉ）疾患又は病気を阻害すること、すなわちその発症を抑制すること；
（ｉｉｉ）疾患又は病気を緩和すること、すなわち、当該疾患又は病気の状態を治めること；または
（ｉｖ）疾患又は病気によって引き起こされる症状を軽減すること。

【0157】

本明細書で使用される用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学有効量」とは、投与後に治療される疾患又は病気の一つまたは複数の症状を緩和するのに、少なくとも一つの薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、兆候、症状や原因の軽減および／または緩和、あるいは生物学的システムにおけるその他の望ましい変化が生じることであっても良い。例えば、治療に用いられる「有効量」は、臨床的に有意な疾患の軽減を提供するために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を使用して、任意の個体に適した有効量を決定することができる。

【0158】

本明細書で使用される用語「投与」、「投薬」、「使用」とは、化合物または組成物を、生物学的作用に必要とするの部位に送達することができる方法を指す。これらの方法が、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射または注入を含む）、局所投与、および直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者が、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａで論じられるものなど、本明細書に記載の化合物および方法に使用することができる投与技術に熟知している。好ましい実施形態では、本明細書に記載された化合物および組成物は経口投与される。

【0159】

本明細書で使用される用語「薬物の組み合わせ」、「薬物の併用」、「薬物の組合せ」、「他の治療の使用」、「他の治療剤の投与」などとは、複数の活性物質を混合または組み合わせることによって得られる薬物治療を指し、有効成分の固定および非固定の組み合わせを含む。用語「固定の組み合わせ」とは、単一の実体または単一の剤形の形態で、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの相乗剤を、患者への同時投与を指す。用語「非固定の組み合わせ」とは、単一の実体の形態で、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの相乗剤を、患者へ同時投与、併用または可変間隔で順次に投与することを指す。これらは、３つ以上の有効成分の投与などのカクテル療法にも適用される。

【0160】

当業者はまた、以下に記載される方法において、中間化合物の官能基が、適切な保護基によって保護される必要がある可能性があることを理解すべきである。このような官能基が、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基およびカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ保護基が、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適切な保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトの適切な保護基が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ”（ただし、Ｒ”はアルキル基、アリール基またはアラルキル基）、ｐ－メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボキシの適切な保護基が、アルキル基、アリール基またはアラルキルエステルを含む。

【0161】

保護基を、当業者に知られている或いは本明細書に記載されている標準的な技術に従って、導入および除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９９），４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳しくに説明されている。保護基は、ポリマー樹脂であっても良い。

【0162】

≪式Ｉの化合物≫
本発明は、式Ｉに示された化合物を提供する：

【0163】

【化18】

【0164】

ただし、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩またはナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩に転換できる；

【0165】

式Ｉの化合物、更に、立体異性体などの形式、例えば常温での互変異性体、几何異性体、メソマー、ラセミート、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物の形式で存在しても良い；

【0166】

式Ｉの化合物における水素原子は、その同位体重水素の形式で存在しても良く、例えば－ＣＨ₃は、－ＣＤ₃の形式で存在しても良く、－ＣＨ₂－は、－ＣＤ₂－の形式で存在しても良い。

【0167】

本発明で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩は、有効な抗癌剤であり、その特性は、ＦＧＦＲ活性の調節または阻害によって生成されると考えられていることを見出した。したがって、本発明の化合物は、全体的または部分的にＦＧＦＲによって誘発される疾患または病状の治療に使用されることが期待され、すなわち、上記の化合物は、そのような治療を必要とする温血動物においてＦＧＦＲ阻害効果を生み出すために使用することができる。好ましくに、上記のＦＧＦＲは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３とＦＧＦＲ４を含む。

【0168】

ＦＧＦＲの制御されていない発現または異常な活性化は、多くのヒトのがん（膀胱、肝臓、胃、乳房、前立腺、および多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されない）で観察されているので、本発明の化合物は、広域スペクトルの抗癌特性を有することが期待される。したがって、本発明の化合物は、これらの癌に対して抗癌活性を有することが期待される。さらに、本発明の化合物は、白血病、リンパ性悪性腫瘍、および例えば、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、膵臓の癌や肉腫などの組織での固形腫瘍に対して活性を有することが期待される。一つの実施形態では、本発明の化合物は、皮膚、結腸、甲状腺、肺、および卵巣などの原発性および再発性固形腫瘍の成長を有利に遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＦＧＦＲに関連する腫瘍、特にその成長および広がりがＦＧＦＲに有意に依存する腫瘍、例えば、特定の膀胱、肝臓、胃、乳房と前立腺腫瘍と多発性骨髄腫を阻害することが期待される。

【0169】

さらに、本発明の化合物は、ＦＧＦＲキナーゼの活性または発現の阻害から利益を得る疾患、特にＦＧＦＲ４キナーゼの活性または発現の阻害から利益を得る疾患の治療または予防に使用することができる。このような病気は、固形腫瘍または血液腫瘍であっても良く、以下を含むが、これらに限定されない：膀胱がん、肝がん、脳がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、結腸がん、甲状腺がん、皮膚がん、胆管がん、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーケッツリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形腫、神経芽細胞腫、神経膠腫。

【0170】

≪薬品組成物≫
本発明のもう一つの様態では、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の疾患を治療する薬物の調製における応用を提供する：黒色腫、乳頭状甲状腺がん、胆管がん、結腸がん、卵巣がん、肺がん、白血病、リンパ系悪性腫瘍、多発性骨髄腫；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；及び、皮膚、結腸、甲状腺、肺、および卵巣の原発性および続発性固形腫瘍。

【0171】

本発明は、さらに、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助原料、希釈剤または担体を含む薬物組成物を提供する。上記の薬物組成物は、ヒトなどの温血動物においてＦＧＦＲ阻害効果または抗癌効果を生み出すために使用される。

【0172】

本発明は、ヒトなどの温血動物における以下の疾患を治療するための薬物組成物を提供する：黒色腫、乳頭状甲状腺がん、胆管がん、結腸がん、卵巣がん、肺がん、白血病、リンパ系悪性腫瘍、多発性骨髄腫；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；及び、皮膚、結腸、甲状腺、肺、および卵巣の原発性および続発性固形腫瘍。上記の組成物は、本明細書で定義される式（Ｉ）化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。

【0173】

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩のみを使用しても良いが、一般的に、薬物組成物の形式で投与し、ただし、式（Ｉ）化合物または塩（活性成分）が、薬学的に許容される補助原料、希釈剤または担体を結合する。投与の方式によって、薬物組成物は、総組成物重量の０．０１－９９％ｗ（重量百分比）、０．０５－８０％ｗ、０．１０－７０％ｗ、および／または０．１０－５０％ｗの活性成分を含んでも良い。

【0174】

本発明は、さらに、本発明の薬物組成物を調製する方法を提供し、上記の薬物組成物は、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助原料、希釈剤または担体を含む。

【0175】

薬物組成物は、クリーム、溶液、懸濁液、ヘキサフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形式で局所的に投与しても良い（例えば、皮膚または肺および／または気道）；または、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形式での経口投与など、全身的に投与しても良い；または、溶液または懸濁液の形式で胃腸管に投与しても良い；または皮下に投与しても良い；または坐剤の形式で直腸に投与しても良い；または経皮的に投与しても良い。

【0176】

本発明の組成物は、当技術分野で周知の従来の薬物賦形剤を使用する従来の方法によって得ることができる。したがって、経口使用を目的とした組成物は、例えば、１つまたは複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または防腐剤を含んでも良い。

【0177】

錠剤の調製に適する薬学的に許容される賦形剤は、例えば、以下を含む：ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルゲン酸などの造粒および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤；ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤；およびアスコルビン酸などの酸素剤。錠剤は、コーティングされなくても良いか、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管における活性成分の吸収を改善するために、またはそれらの安定性および／または外観を改善するために、当技術分野で周知の従来のコーティング材料および方法でコーティングすることができる。

【0178】

経口投与用の組成物は、硬ゼラチンカプセルの形態であっても良く、ただし、活性成分は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなどの不活性基希釈剤と混合される；または、ソフトゼラチンカプセルの形式であっても良く、ただし、活性成分は、水または油（ピーナッツオイル、液体パラフィン、オリーブオイルなど）と混合しても良い。

【0179】

水性懸濁液は、一般的に、微細粉末形式の活性成分と１つまたは複数以下の成分を含む：懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム和アラビアガムである；分散剤または湿潤剤、例えばレシチンまたは１、２－エポキシアルカンと脂肪酸との縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合産物（例えばセブンティーンカーボンエチレンセチルアルコール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｓｏｒｂｉｔａｎｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ））である。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤を含んでも良く、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香料、甘味料（例えば、スクロース、サッカリン、アスパルテーム）。

【0180】

油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ピーナッツオイル、オリーブオイル、ゴマ油、ココナッツオイル）または鉱油（液体パラフィンなど）に懸濁することによって調製できる。油性懸濁液は、蜜蝋、パラフィン、セチルアルコールなどの増粘剤を含んでも良い。上記の甘味料および香味料を添加して、口当たりの良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。

【0181】

水を加えることによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒剤は、一般に、活性成分および分散剤または湿潤剤、懸濁剤と１つまたは複数の防腐剤を含む。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記のように例示された。甘味料、香味料および着色剤などの他の賦形剤も存在しても良い。

【0182】

本発明の薬物組成物は、水中油型エマルジョンの形式であっても良い。油相は、オリーブ油や落花生油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、またはこれらのいずれかの混合物にしても良い。適切な乳化剤は、例えば、アラビアガムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム、大豆リン脂質、レシチンなどの天然に存在するリン脂、脂肪酸と無水ヘキシトール（例えば、ソルビタンモノオレエート）から誘導されたエステルまたは部分エステル、とポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物である。乳化剤は、甘味料、香料、防腐剤も含んでも良い。

【0183】

シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味料と配合することができ、同時に、鎮痛剤、防腐剤、香味料および／または着色剤を含んでも良い。

【0184】

薬物組成物はまた、無菌注射の水性または油性懸濁液の形式であっても良く、それは、既知の方法に従って、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤のうちの１つ以上を使用できる。無菌注射製剤はまた、毒性または非経口的に許容される希釈剤または溶媒（例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液）中の無菌注射溶液または懸濁液であっても良い。

【0185】

坐剤は、活性成分を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるが直腸で溶融し薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールを含む。

【0186】

クリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性の溶液または懸濁液などの局所製剤の場合、通常、当技術分野で周知の従来の方法によって、従来の局所的に許容される賦形剤とともに活性成分を使用することによって調製して得られる。

【0187】

吹送投与用の組成物は、例えば、平均粒子径が３０μ以下の細かく分散する粉末として投与することができ、当該粉末は、活性成分自体のみを含むか、ラクトースなどの１つまたは複数の生理学的に許容される担体で希釈されても良い。続いて、吹送用の粉末は、例えば１～５０ｍｇの活性成分を含むカプセルに入れられ、例えば、既知の薬物であるクロモグリク酸ナトリウムの吹送のために、ターボ吸入器装置と共に使用される。

【0188】

吸入によって投与される組成物は、活性成分を細かく分散する固体または液滴を含むエアロゾルに分配する従来の加圧エアロゾルの形式であっても良い。従来のエアロゾル推進剤（例えば、揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素）を使用することができ、エアロゾル装置は活性成分の量を容易に決定することができる。

【0189】

周知の医学的原理によれば、治療目的のための本発明の化合物の投与量は、疾患の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて自然に変化するできる。

【0190】

一般に、本発明の化合物は、例えば、０．１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の活性成分／ｋｇ体重の１日量が得られるように投与され、必要に応じて、分割投与することもできる。ただし、１日の投与量は、治療する宿主、特定の投与経路、および治療する疾患の重症度によって異なる。したがって、最適な投与量は、特定の患者を治療する医師が決定することができる。一般的に言えば、非経口経路を使用する場合は投与量が与えられる。したがって、例えば、静脈内投与の場合、例えば、０．１ｍｇから３０ｍｇの活性成分／ ｋｇ体重の投与量が一般的に使用される。同様に、吸入投与の場合、例えば、０．１ｍｇから２５ｍｇの活性成分／ ｋｇ体重の投与量が一般的に使用される。しかしながら、経口投与が好ましい。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、一般に、０．１ｍｇから２ｇの有効成分を含む。

【0191】

他の製剤、投与経路、投与計画については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長）の出版物を参照する。

【0192】

≪併用療法≫
上記で定義された抗癌治療は、単剤療法または併用療法として使用することができ、すなわち、本発明の化合物による治療に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法も同時に使用される。このような化学療法は、１つまたは複数の以下のタイプの抗腫瘍剤を含んでも良い：

【0193】

（１）腫瘍学で使用される他の抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ：例えば、アルキル化剤（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、およびニトロ尿素など）、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンと葉酸拮抗薬例えば５－フルオロウラシルやテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトチン、シタラビン、ヒドロキシ尿素）、抗腫瘍抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ブリリアンスマイシンなどのアントラサイクリン）、有糸分裂阻害剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン、およびポロキナーゼ阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤（ポドフィロトキシン、例えば、エトポシドやテニポシド、アムシリジン、トポテカン、カンプトテシン）；

【0194】

（２）細胞増殖阻害剤：抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、フルクロゾール、エキセメスタン）と５＊－レダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）；

【0195】

（３）がん細胞の浸潤を阻害する薬剤：例えば、４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリンのようなｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１１９４３４１）とＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］－２－メチルイミジジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ｄａｓａｔｉｎｉｂ，ＢＭＳ－３５４８２５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８－６６６１）、とマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、とウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼ抗体；

【0196】

（４）成長因子機能阻害剤：成長因子抗体および成長因子受容体抗体（抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］など）、ならびにＣｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、第５４巻、１１～２９ページでＳｔｅｍらによって開示された任意の成長因子または成長因子受容体抗体を含む；これらの阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤のような表皮成長因子ファミリー阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＡＺＤ９２９１）、Ｎ－（３－エチルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）および６－アシルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ＣＩ １０３３））、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリー阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ－６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ－５２８、ＡＸ３９４５９）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６阻害剤のようなサイクリンキナーゼ阻害剤；

【0197】

（５）抗血管新生剤：例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害する抗血管新生剤（抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］と、４－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－６－メトキシ－７－（１－メチルピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン（ＡＺＤ６４７４；ＷＯ０１１３２６５１の実施例２）と４－（４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０）、のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ヴァタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１１６０８１４）、例えば、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物、ならびに他のメカニズムを介して作用する化合物（例えば、Ｌｉｎｕｏ Ｇｕｍ、インテグリンαｖｂ３機能阻害剤およびアンギオスタチンなど）；

【0198】

（６）血管損傷剤：例えば、コンブスタチンＡ４と国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１１９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；

【0199】

（７）アンチセンス療法：ＩＳＩＳ ２５０３（抗ｒａｓアンチセンス）のような上記の標的に対する療法；

【0200】

（８）遺伝子治療：例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換える方法、シチジンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼを使用する方法などのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）法、及び、多剤耐性遺伝子療法のような患者の化学療法または放射線療法に対する耐性を改善する方法を含む；及び

【0201】

（９）免疫療法：免疫チェックポイント阻害法（例えば、オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）やキートルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）などのＰＤ－１抗体やテセントリック（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）などのＰＤ－Ｌ１抗体のようなキメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法（Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ））、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏ療法とｉｎｖｉｖｏ療法、例えばＴ細胞アネルギーを低減するために、インターロイキン２、インターロイキン４、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション方法、トランスフェクトされた免疫細胞（サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞など）を使用する方法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株の使用方法、抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む。

【0202】

≪式Ｉの化合物の調製≫
式Ｉの化合物は、以下の経路で調製することができる：出発物質Ｉ－Ａ－１から、求核置換反応によりＩ－Ａ－１を得る。次に、Ｉ－Ａ－２のニトロ基を還元剤で還元し、アミノ化合物Ｉ－Ａ－３を得る。次に、Ｉ－Ａ－３を置換（非置換）塩化アクリロイルまたは置換（非置換）プロピオリルクロリドでアシル化して、Ｉ－Ａ－４を得る。最後に、Ｉ－Ａ－４とＩ－Ｂは、ウレタン交換反応を受けて、最終産物である式Ｉの化合物を得る。

【化19】

【0203】

本発明の主な利点は次のとおり：
１．式Ｉに示された化合物を提供する。
２．新しい構造を有するＦＧＦＲ阻害剤及びその調製と応用を提供し、上記の阻害剤は、非常に低濃度でさまざまなＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することができ、上記の阻害剤は、良好な経口投与量を有する。
３．ＦＧＦＲキナーゼ活性に関連する疾患を治療する薬物組成物を提供する。

【実施例】

【0204】

以下、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の単なる例示であることが理解されるべく。以下の実施例に具体的な条件を示さない実験方法は、一般的に、通常の条件またはメーカーの推奨条件に従う。特に断らない限り、百分率および部は重量を指す。

【0205】

≪中間体Ａ：３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾリル－５－アミン≫

【0206】

【化20】

【0207】

氷浴で、丸底フラスコに３－（３，５－ジメトキシフェニル）プロピオン酸（Ａ１、２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、２００ｍＬエタノールを添加し、溶解した後に１４．６ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）塩化チオニルを滴下し、反応液を室温で１２ｈ攪拌反応した後に、反応液を減圧でスピン乾燥し、酢酸エチルを添加し、溶解した後に飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し（勾配溶離、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１０：１）、無色液体３－（３，５－ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２３．２ｇ、收率：９７．４％）を得た。

【0208】

丸底フラスコに攪拌棒を入れ、Ｎ₂の保護で、１００ｍＬ ＴＨＦを加え、丸底フラスコを－７８℃に置き、１０ｍｉｎ攪拌した後に、７４．４ｍＬのｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１８５ｍｍｏｌ）を加え、アセトニトリル（８．６４ｍＬ、２０１．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ ＴＨＦに溶解した後に、反応液に滴下し、１ｈ攪拌した後に、化合物３－（３，５－ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を４８ｍＬ ＴＨＦに溶解した後に、ゆっくり反応液に滴入した。反応液を－７８℃で３ｈ攪拌し、ゆっくりに室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応をクエンチした。反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後に、再びスピン乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し（勾配溶離、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）、５－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－オキソバレロニトリルを得た（Ａ２、１４．２ｇ，収率：７３％）。

【0209】

丸底フラスコに５－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－オキソバレロニトリル（Ａ２、１０．２ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ）を加え、２８０ｍＬエタノールを添加し、溶解し、そして、ゆっくりヒドラジン水和物（１２．８６ｍＬ、２１８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃まで昇温し、２４ｈ反応した。反応液を、減圧でスピン乾燥し、酢酸エチルの添加で抽出し、得された溶液をＨ₂Ｏで洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し（勾配溶離、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１～４０：１）、薄黄色固体の中間体３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾリル－５－アミンを得た（Ａ、９．３４ｇ、収率：８６．３５％）。

【0210】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．２６（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0211】

≪中間体Ｂ：２－アクリルアミド－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル≫

【0212】

【化21】

【0213】

丸底フラスコに、４－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（Ｂ１、５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）を加え、かつＤＭＳＯ（５５ｍＬ）を添加した後に、７０℃まで加熱し、５時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料を完全に反応したまでモニターし、その後に３０ｍＬ冰水を添加することでクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し（勾配溶離、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２：１）、黄色固体２－アクリルアミド－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル（Ｂ２、９．０ｇ、収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0214】

【化22】

【0215】

化合物２－アクリルアミド－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル（Ｂ２、２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ ＤＣＭに溶解し、１２Ｍ塩酸エタノール７ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を加え、室温条件で２時間反応した。ＬＣＭＳで完全に反応するまでモニターし、スピン乾燥で、薄黄色固体である２－ニトロ－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル二塩酸塩（Ｂ３、２．３２ｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0216】

【化23】

【0217】

化合物２－ニトロ－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル二塩酸塩（Ｂ３、２．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ ＤＭＦに溶解し、そして、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）とトリフルオロヨードプロパン（３．２５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で反応を一晩攪拌した（１６時間）。ＬＣＭＳで原料を完全に反応したまでモニターし、その後に６０ｍＬ水を添加することでクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し（勾配溶離、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～３：１）、黄色固体２－ニトロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル（Ｂ４、１．４２ｇ、収率：５７％）を得た。

【0218】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１９．８，６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0219】

【化24】

【0220】

丸底フラスコに、２－ニトロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル（Ｂ４、１．４２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１．０６ｇ、１９ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．２６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、かつ３０ｍＬエタノールと３ｍＬ水を添加した後に、８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料を完全に反応したまでモニターし、反応液を、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で二回洗浄し、スピン乾燥し、薄黄色固体２－アミノ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチルを得た（Ｂ５、１．２５ｇ、収率：９６％）。

【0221】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．３Ｈｚ，８Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0222】

【化25】

【0223】

化合物２－アミノ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル（Ｂ５、１．２５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬジクロロメタンに溶解し、氷水浴で０～５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．３８ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌し、ＬＣＭＳで完全に反応するまでモニターし、５０ｍＬ氷水の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し（勾配溶離、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２：１）、黄色固体２－アクリルアミド－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル（Ｂ、１．１６ｇ、収率：８０％）を得た。

【0224】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．２８（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７１－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0225】

≪中間体Ｃ：２－アクリルアミド－４－（４－（２，２，２－トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル≫

【0226】

【化26】

【0227】

中間体Ｃの合成は、中間体Ｂの経路を参照する。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．２２（ｍ，２Ｈ），５．８９－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．１７（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0228】

≪中間体Ｄ：２－アクリルアミド－４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル≫

【0229】

【化27】

【0230】

中間体Ｄの合成は、中間体Ｂの経路を参照する。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0231】

≪中間体Ｅ：１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン塩酸塩≫

【0232】

【化28】

【0233】

ステップ一：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン（Ｅ－１、３００ｇ，１．６１ｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（６６７ｇ，４．８３ｍｏｌ）とトリフルオロヨードプロパン（１．０Ｋｇ，４．４６ｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスの保護で、８０℃で加熱し、１６ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を水（２Ｌ）の添加で希釈し、酢酸エチル（３×１．０Ｌ）で抽出し、抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で、乾燥まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）し、白色固体であるＴｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｅ－２、４３０ｇ、収率：９４．５％）を得た。

【0234】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ３．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．６３～２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３４～２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

【0235】

ステップ二：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｅ－２、３８２ｇ、１．３５ｍｏｌ）のメタノール（２Ｌ）溶液に、塩酸／１，４－ジオキサン（４Ｍ，２．０Ｌ）を滴下した。４０℃まで加熱し、１６ｈ反応した。ＬＣＭＳで完全に反応したことをモニターした。反応液を減圧で乾燥まで濃縮し、白色固体である１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ、３７５ｇ）を得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。

【0236】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δｐｐｍ３．６８～３．５６（ｍ，９Ｈ），３．３２～３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９７～２．９０（ｍ，２Ｈ）．

【0237】

≪実施例１：化合物１の合成≫
２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド

【0238】

【化29】

【0239】

三口フラスコに、中間体３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、３１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ₂の保護で、３ｍＬ超乾燥キシレンを添加し、溶解し、氷浴で１０ｍｉｎ攪拌した後に、２Ｍのトリメチルアルミニウム（１．９ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、１ｈ反応した後に、２－アクリルアミド－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル（Ｂ、５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌した後に、氷浴を取り外し、１１５℃で３ｈ反応した後に、温度を下げ、Ｈ₂Ｏの滴下で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、得された溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し（勾配溶離、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１～１０：１）、白色粉末状固体２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミドを得た（化合物１，１５７ｍｇ，収率：２１％）。

【0240】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），６．３９－６．１８（ｍ，３Ｈ），５．８５－５．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0241】

≪実施例２：化合物２の合成≫
２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド

【0242】

【化30】

【0243】

二口フラスコに３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、９６３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ₂の保護で、３０ｍＬ超乾燥キシレンを加え、溶解した後に、氷浴で一瞬攪拌し、そして、再びに、ゆっくりで２Ｍ トリメチルアルミニウム溶液（５．８５ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で続いて１時間攪拌した。１時間後に、２－アクリルアミド－４－（４－（２，２，２－トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル（Ｃ、１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を、１１５℃の油浴に移動し、続いて攪拌した。３時間反応した後に、薄層クロマトグラフィーで反応が終了したことを確認した。反応液に１０ ｍＬ水を加え、反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ケイ砂を加え、シリカゲルカラムで単離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１まで勾配溶離し）、乳白色粉末２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（化合物２、５３５ｍｇ、収率：２３．４％）を得た。

【0244】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．２１（ｍ，６Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0245】

≪実施例３：化合物３の合成≫
２－アクリルアミド－４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド

【0246】

【化31】

【0247】

化合物３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、１１４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を窒素ガスの保護で、５ｍＬ超乾燥キシレンに加え、氷水浴で一瞬攪拌し、ゆっくりにトリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷水浴で１時間攪拌し、２－アクリルアミド－４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸エチル（Ｄ、１１７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を油浴で加熱還流（１１５℃）し、３時間反応し、ＬＣＭＳで完全に反応したことをモニターし、反応液に３０ｍＬ水をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶剤をスピン乾燥した後に、調製し、冷凍乾燥し、白色固体２－アクリルアミド－４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド（化合物３、６０ｍｇ、収率：２３％）を得た。

【0248】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｍ，３Ｈ），６．３９－６．１６（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．１Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0249】

≪実施例４：化合物４の合成≫
２－アクリラミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0250】

【化32】

【0251】

ステップ一：２－ニトロ－４－トリフルオロメチル安息香酸（４－１、３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．３ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスを三回置換した後に、アルゴンガスの保護で０℃まで温度を下げ、塩化オキサリル（４．０５ ｇ、３１．９０ｍｍｏｌ）を添加した後に、室温まで昇温し、一晩反応し、反応を終了した。減圧で溶剤と過量の塩化オキサリルをスピン乾燥し、トルエン（２０ｍＬ）帯一次、スピンで乾燥した後にジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、混合物をメタノール（５０ｍＬ）に加え、室温で３時間攪拌し、反応が終了した。カラムで濃縮し（ＰＥ：ＥＡ＝２０／１）、ライトグリーン液体２－ニトロ－４－トリフルオロメチル安息香酸メチル（４－２、３．１４ｇ、収率：９８．７％）を得た。

【0252】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．

【0253】

ステップ二：２－ニトロ－４－トリフルオロメチル安息香酸メチル（４－２、３．１４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に添加した。水素ガス条件でパラジウム炭素（３１０ｍｇ）を加え、室温で一晩反応し、反応が終了した。濾過濃縮で、白色固体に近い２－アミノ－４－トリフルオロメチル安息香酸メチル（４－３、２．６ｇ、収率：９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0254】

ステップ三：化合物２－アミノ－４－トリフルオロメチル安息香酸メチル（４－３、１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。アルゴンガスの保護で、０℃に温度を下げた後に、塩化アクリロイル（８０７ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、３時間攪拌し、反応が終了した。水の添加でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で三回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムで濾過濃縮（ＰＥ：ＥＡ＝８／１）し、白色固体２－アクリラミド－４－トリフルオロメチル安息香酸メチル（４－４、７５０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0255】

ステップ四：化合物３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、３０５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、キシレン（２５ｍＬ）に懸濁し、アルゴンガスの保護で０℃まで温度を下げた後に、２Ｍトリメチルアルミニウム（０．６２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴下した後に、温度を保持し、１時間反応した。２－アクリラミド－４－トリフルオロメチル安息香酸メチル（４－４、３３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解した後に、上記の反応系に滴下し、１００℃まで昇温し、３時間反応し、反応が終了した。反応液を氷水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で三回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過・濃縮した後に、カラムとＰｒｅｐ－ＴＬＣで精製し、白色固体２－アクリラミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物４、１００ｍｇ、収率：１７％）を得た。

【0256】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0257】

≪実施例５：化合物５の合成≫
２－アクリラミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【0258】

【化33】

【0259】

ステップ一：２，２，２－トリフルオロエチル－１－オール（１８８ｍｇ，１．８８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。アルゴンガスの保護、氷水で０℃まで温度を下げた。ゆっくりに、６０％水素ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を添加した後に、１時間攪拌した。０℃で４－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（Ｂ１、２００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。自然に室温まで昇温し、攪拌しながら一晩反応した。反応液を氷塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製し（０～３％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）、精製で２－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）安息香酸エチル（５－１、１７２ｍｇ、収率：６２．５％）を得た。

【0260】

ステップ二：２－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）安息香酸エチル（５－１、１７２ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。パラジウムカーボン（１０％、２８ｍｇ）を加え、真空で水素ガスを５回置換した。水素ガスで室温で一晩攪拌し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で反応が終了したことをモニターした。濾過でパラジウムカーボンを除去し、ろ液を濃縮し、粗生成物（２－アミノ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）（エトキシ）メタノール（５－２、１４６ｍｇ、収率を１００％とする）を得、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0261】

ステップ三：粗生成物（２－アミノ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）（エトキシ）メタノール（５－２、１４６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９５ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。アルゴンガスで保護し、０℃塩化アクリロイル（６９ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に加え、ジクロロメタンで３次抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製し（０～２０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）、精製で２－アクリラミド－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）安息香酸エチル（５－３、１３３ｍｇ，収率：７１．４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0262】

ステップ四：化合物３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、１０６ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解した。アルゴンガスで保護し、０℃で、トリメチルアルミニウム（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃に１時間温度を保持した後に、２－アクリラミド－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）安息香酸エチル（５－３、１３３ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）のキシレン溶液（５ｍＬ）を滴下した。１１０℃で３時間攪拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で反応が終了したことをモニターした。反応液を氷水（１００ｍＬ）に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で一回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、白色固体２－アクリラミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアミド（化合物５、１１０ｍｇ、収率：５０．６％）を得た。

【0263】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．２８（ｍ，６Ｈ），５．８６－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１９．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0264】

≪実施例６：化合物６の合成≫
２－アクリラミド－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド

【0265】

【化34】

【0266】

ステップ一：化合物４－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（Ｂ１、３００ｍｇ，１．４０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。順番に３，３－ジフルオロアゼチジン（２３０ｍｇ，１．７７６ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（７７７ｍｇ、５．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスの保護で、５０℃で攪拌し、一晩反応した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製し（０～３％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）、精製で４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（６－１、１３９ｍｇ、収率：３４．５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0267】

ステップ二：化合物４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（６－１、１３９ｍｇ、０．４８５７ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。パラジウムカーボン（１０％、２０ｍｇ）を加え、水素ガスを５回置換した。水素ガスで室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で反応が終了したことをモニターした。濾過でパラジウムカーボンを除去し、ろ液を濃縮し、粗生成物２－アミノ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）安息香酸エチル（６－２、１２１ｍｇ、収率を１００％とする）を得、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５７．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0268】

ステップ三：粗生成物である化合物２－アミノ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）安息香酸エチル（６－２、１２１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（７９ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスで保護し、０℃塩化アクリロイル（５７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製し（０～２０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）、精製で２－アクリラミド－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）安息香酸エチル（６－３、１０８ｍｇ，収率：７１．６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１１．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0269】

ステップ四：３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、８８ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を、キシレン（５ｍＬ）に溶解した。アルゴンガスで保護し、０℃で、トリメチルアルミニウム（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間保温した後に、２－アクリラミド－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）安息香酸エチル（６－３、１０８ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。１１０℃で３時間攪拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で反応が終了したことをモニターした。反応液を氷水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー法で精製し（０～５％勾配のメタノール：ジクロロメタン）、２－アクリラミド－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド（化合物６、６３ｍｇ、収率：３５．４％）を得た。

【0270】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．４２－６．２２（ｍ，７Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0271】

≪実施例７：化合物７の合成≫
２－アクリラミド－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド

【0272】

【化35】

【0273】

ステップ一：化合物４－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（Ｂ１、３００ｍｇ，１．４０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。順番に４，４－ジフルオロピペリジン（１７９ｍｇ，１．４７８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（３８９ｍｇ，２．８１７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスの保護で、５０℃一晩攪拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー法（０～３％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（７－１、２１９ｍｇ、収率：４９．５％）を得た。

【0274】

ステップ二：４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（７－１、２１９ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。パラジウムカーボン（１０％、２３ｍｇ）を加えた。真空で水素ガスを５回置換した。室温で一晩攪拌し、ＴＬＣ（石油エーテル／アセトン＝１０／１）で反応が終了したことをモニターした。濾過でパラジウムカーボンを除去し、ろ液を乾燥まで濃縮し、粗生成物２－アミノ－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）安息香酸エチル（７－２、収率を１００％とする）を得、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0275】

ステップ三：粗生成物２－アミノ－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）安息香酸エチル（７－２、０．６９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１１３ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスで保護し、０℃塩化アクリロイル（９０ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー法（０～２０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、無色油状物２－アクリラミド－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）安息香酸エチル（７－３、１８３ｍｇ，収率：７７．６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３９．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0276】

ステップ四：化合物３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、１３４ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解した。アルゴンガスで保護し、０℃で、トリメチルアルミニウム（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間保温した後に、２－アクリラミド－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）安息香酸エチル（７－３、１８３ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。１１０℃３時間攪拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１＋２ｄアンモニア液）で反応が終了したことをモニターした。反応液を氷水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で一回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー法（０～５％勾配のメタノール：ジクロロメタン）で精製した後に、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１＋２ｄアンモニア液）で精製し、２－アクリラミド－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド（化合物７、１３７ｍｇ、収率：４６．９％）を得た。

【0277】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，３Ｈ），６．４２－６．３７（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．９０－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４０．５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0278】

≪実施例８：化合物８の合成≫
２－アクリラミド－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド

【0279】

【化36】

【0280】

ステップ一：４－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（Ｂ１、３００ｍｇ，１．４０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。順番に３，３－ジフルオロピロリジン（２１８ｍｇ，２．０３５ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（３８９ｍｇ，２．８１７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスの保護で、５０℃で一晩攪拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー法（０～３％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（８－１、１７７ｍｇ、収率：４１．８％）を得た。

【0281】

ステップ二：４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（８－１、１７７ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウムカーボン（１０％、２５ｍｇ）を加えた。真空で水素ガスを５回置換した。室温で一晩攪拌し、ＴＬＣ（石油エーテル／アセトン＝１０／１）で反応が終了したことをモニターした。濾過でパラジウムカーボンを除去し、ろ液を濃縮し、粗生成物２－アミノ－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（８－２、収率を１００％とする）を得、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0282】

ステップ三：粗生成物２－アミノ－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（８－２、０．５８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスで保護し、０℃で塩化アクリロイル（８０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー法（０～２０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）を精製し、薄黄色固体２－アクリラミド－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（８－３、１１２ｍｇ，収率：５８．６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２５．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0283】

ステップ四：３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、８５ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を、キシレン（５ｍＬ）に溶解した。アルゴンガスで保護し、０℃で、トリメチルアルミニウム（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間保温した後に、２－アクリラミド－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（８－３、１１２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。１１０℃で３時間攪拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１＋２ｄアンモニア液）で反応が終了したことをモニターした。反応液を氷水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー法で精製し（０～５％勾配のメタノール：ジクロロメタン）、得られた固体をさらにメタノールで洗い、２－アクリラミド－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド（化合物８、５４ｍｇ、収率：２９．７％）を得た。

【0284】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，２Ｈ）６．４３－６．２２（ｍ，７Ｈ），５．８４－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２６．５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0285】

≪実施例９：化合物９の合成≫
２－アクリラミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンズアミド

【0286】

【化37】

【0287】

ステップ一：０℃、Ａｒの保護で、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）に、ゆっくりに水素ナトリウム（６０％油に分散し、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１ｈ攪拌した。４－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（Ｂ１、２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応液を氷の飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）し、有機相を合併し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物シリカゲルクロマトグラフィー法で（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）精製し、２－ニトロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸エチル（９－１、１１７ｍｇ、収率：３８．１％）を得た。

【0288】

ステップ二：２－ニトロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸エチル（９－１、１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に、パラジウムカーボン（１０％、１３ｍｇ）を加えた。真空で水素ガスを三回置換した。水素バルーンで、室温で一晩撹拌する。濾過し、ろ液を減圧で乾燥まで濃縮し、２－アミノ－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸エチルの粗生成物（９－２、１１０ｍｇ、収率を１００％とする）を得、粗生成物を次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0289】

ステップ三：０℃、Ａｒの保護で、２－アミノ－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸エチルの粗生成物（９－２、１１０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（４７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を滴下した。自然に室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を飽和塩水で洗った（５０ｍＬ）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法で精製し、２－アクリラミド－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸エチル（９－３、３３ｍｇ、収率：２５．２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0290】

ステップ四：０℃、Ａｒの保護で、３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）に、トリメチルアルミニウム（０．２ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１ｈ攪拌した後に、２－アクリラミド－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸エチル（９－３、３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。１１０℃まで昇温し、３ｈ攪拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機相を飽和塩水で洗い（２０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製し、白色固体２－アクリラミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンズアミド（化合物９、１５．４６ｍｇ、収率：３６．３％）を得た。

【0291】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．２３（ｍ，６Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0292】

≪実施例１０：化合物１０の合成≫
２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－メトキシ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド

【0293】

【化38】

【0294】

ステップ一：４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（１０－１、１１ｇ、６４．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｈ₂ＳＯ₄（９８％、５ｍＬ）を加えた。反応を７０℃まで加熱し、１６ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことを示した。反応液を室温まで冷却した後に、減圧で濃縮し、大部の溶剤を除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）の添加で希釈した後に、氷水（２００ｍＬ）に加え、５ｍｉｎ攪拌し、分離し、さらに、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、水（２×１００ｍＬ）で洗い、飽和塩水（２×１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、薄黄色固体４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸メチル（１０－２、１１．８ｇ、収率：９９％）を得た。

【0295】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６６－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．

【0296】

ステップ二：４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸メチル（１０－２、５．０ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）を、Ｈ₂ＳＯ₄（９８％、４０ｍＬ）とＡｃＯＨ（８０ｍＬ）との混合溶剤に溶解した。１０℃以下の温度で、ＨＮＯ₃（６５％、２．６ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加を完成した後に、室温で３ｈ反応した。ＬＣＭＳで基本的に完全に反応したことをモニターした。反応液を氷水（３００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、飽和塩水（２×１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝５：２）で精製し、薄黄色固体４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸メチル（１０－３、３．３ｇ、収率：５３％）を得た。

【0297】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．

【0298】

ステップ三：１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン（中間体Ｅ、１．４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（５．５ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に加え、１０ｍｉｎ攪拌した。４－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸メチル（１０－３、１．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒの保護で、８０℃で攪拌し、４ｈ反応した。ＬＣＭＳでのモニターにより副生成物を生成し始めると、反応を停止した。反応液を室温まで冷却した。酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加で希釈し、水で洗い（３×１５０ｍＬ）、飽和塩水（２×１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、茶色固体５－メトキシ－２－ニトロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１０－４、６１０ｍｇ、収率：３４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0299】

ステップ四：５－メトキシ－２－ニトロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１０－４、７３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。Ｈ₂環境で、４０℃で４ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を室温まで冷却した後に、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：１：１）、薄黄色固体２－アミノ－５－メトキシ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１０－５、５８０ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0300】

ステップ五：０℃で、Ａｒの保護で、２－アミノ－５－メトキシ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１０－５、５８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（２９０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。添加した後に、自然にＲＴまで昇温し、１．５ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、ジクロロメタンで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機相を合併し、飽和塩水（２×５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝１：１－０：１）で精製し、薄黄色固体２－アクリルアミド基－５－メトキシ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１０－６、５７０ｍｇ、収率：８５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0301】

ステップ六：０℃、Ａｒの保護で、３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）懸濁液に、ＡｌＭｅ₃（２ＭｉｎＴＨＦ、０．４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０ｍｉｎ攪拌した後に、２－アクリルアミド－５－メトキシ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１０－６、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）溶液を加えた。室温で３０ｍｉｎ攪拌した後に、１００℃まで昇温し、４ｈ反応した。 ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした後に、反応液を室温まで冷却し、そして、氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、５ｍｉｎ攪拌し、濾過で綿状物を除去し、分離した。水相を、さらに酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、有機相を合併し、水で洗い（２×５０ｍＬ）、飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製し、１２５ｍｇ薄黄色固体を得た。得られた固体を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、薄黄固体２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－メトキシ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（化合物１０、２０ｍｇ、収率：１３％）を得た。

【0302】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．１９（ｍ，６Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，８Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－６３．５５．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３１．７［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0303】

≪実施例１１：化合物１１の合成≫
２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド

【0304】

【化39】

【0305】

ステップ一：１－ブロモ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１１－１、１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（３１３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で１ｈ反応した。トルエン（５ｍＬ）を加え、続いて１ｈ還流した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で乾燥まで濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－１５：１）で精製し、黄色油状物２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１１－２、７１０ｍｇ、収率：８７．９％）を得た。

【0306】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４０～８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０６～８．０４（ｍ，１Ｈ）．

【0307】

ステップ二：２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１１－２、４００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を、ａｑ．５５％硫酸（１０ｍＬ）に溶解した後に、１２０℃まで加熱し、１６ｈ反応した。反応液を室温まで下げ、氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相をａｑ．１０％ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で洗った。水相を、稀塩酸で、ｐＨを２に調製しした後に、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、白色固体２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１１－３、３７４ｍｇ，収率：８６．４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５０．１［Ｍ－Ｈ］^-．

【0308】

ステップ三：０℃、Ａｒの保護で、２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１１－３、２５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）とアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液に、トリメチルシラン化ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２ｈ反応した。反応液を減圧で乾燥まで濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加で希釈し、飽和塩水で（１００ｍＬ）洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１６）で精製し、無色透明の液体である２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１１－４、２２６ｍｇ，収率：８５．６％）を得た。

【0309】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．

【0310】

ステップ四：２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１１－４、１８８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加えた。真空で水素ガスを３回置換した。水素（バルーン）雰囲気で、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、ろ液を乾燥まで濃縮し、薄茶色油状物２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１１－５、１４６ｍｇ、収率：９４．１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0311】

ステップ五：０℃、Ａｒの保護で、２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル粗生成物（１１－５、１４６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、順番に、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（７３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３ｈ攪拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で乾燥まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８０－１：１５）で精製し、２－アクリルアミド－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１１－６、１７８ｍｇ，収率：９９．３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＮ／Ａ［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0312】

ステップ六：０℃、Ａｒの保護で、３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、１５５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）懸濁液に、ゆっくりに、ＡｌＭｅ３（２．０Ｍ、０．９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。滴下した後に、続いて、０℃で１ｈ攪拌した。２－アクリルアミド－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１１－６、１７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。１１０℃まで昇温し、反応を３ｈ攪拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で乾燥まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０～１：１５）で精製した後に、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物１１、３４ｍｇ，収率：１０．９％）を得た。

【0313】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．４１（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３５－６．３（ｍ，４Ｈ），５．８４－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０５．６［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0314】

≪実施例１２：化合物１２の合成≫
２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド

【0315】

【化40】

【0316】

ステップ一：４－フルオロ－２－ニトロ安息香酸メチル（Ｂ１、２．００ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）、２－メチル－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン（２．４１ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）とＫ₂ＣＯ₃（２．７８ｇ，２０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。１００℃まで加熱し、反応を１６ｈ攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩水で洗い（２×１５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、黄色固体とするｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２－１、１．６ｇ、収率：４２％）を得た。

【0317】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0318】

ステップ二：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２－１、１．６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）にＴＦＡ（４ｍＬ）を滴下した。室温で６０ｍｉｎ攪拌した。反応液を減圧で乾燥まで濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）の添加で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗い、飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、黄色固体４－（３－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸メチル（１２－２、１．２ｇ、収率：１００％）を得た。

【0319】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０～３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0320】

ステップ三：４－（３－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸メチル（１２－２、６００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３８８ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）に、１，１，１－トリフルオロ－３－ヨードプロパン（２４０６ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃まで反応を加熱し、３ｈ攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩水で洗い（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、黄色固体とする４－（３－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸メチル（１２－３、３８０ｍｇ、収率：４７％）を得た。

【0321】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δｐｐｍ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0322】

ステップ四：４－（３－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸メチル（１２－３、３８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，５０ｍｇ）を加えた。反応液をＨ₂で三回置換した後に、４０℃まで加熱し、３ｈ攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧で乾燥まで濃縮し、白色固体２－アミノ－４－（３－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１２－４、２９０ｍｇ、収率：８３％）を得た。

【0323】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0324】

ステップ五：０℃、Ａｒの保護で、２－アミノ－４－（３－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１２－４、２９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に、塩化アクリロイル（１１４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応を３ｈ攪拌した。反応液を氷水（３０ｍＬ）に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合併し、飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、得た残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー法（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、黄色固体２－アクリルアミド－４－（３－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１２－５、３００ｍｇ、収率：８９％）を得た。

【0325】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0326】

ステップ六：０℃、Ａｒの保護で、３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、２２３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）系に、ＡｌＭｅ₃（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、３．００ｍｍｏｌＬ）を滴下した。０℃で６０ｍｉｎ攪拌した。２－アクリルアミド－４－（３－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１２－５、３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）溶液を滴下した。１１０℃まで反応を加熱し、３ｈ攪拌した。反応液を氷水（３０ｍＬ）に加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合併し、飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、白色固体２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（３－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（化合物１２、６２．４５ｍｇ、収率：１４％）を得た。

【0327】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δｐｐｍ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．２１（ｍ，６Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，７Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３６（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ－６３．５２．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１５．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0328】

≪実施例１３：化合物１３の合成≫
２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）ベンズアミド

【0329】

【化41】

【0330】

ステップ一：４－フルオロ－２－ニトロ安息香酸メチル（Ｂ１、２．００ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）とメチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ溶液、２０ｍＬ）の混合溶液を、密封されたチューブに、１００℃まで加熱し、反応を１６ｈ攪拌した。反応液を減圧で乾燥まで濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー法（０～４０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、黄色固体４－（メチルアミノ）－２－ニトロ安息香酸メチル（１３－１，１．２ｇ、収率：５７％）を得た。

【0331】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δｐｐｍ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0332】

ステップ二：４－（メチルアミノ）－２－ニトロ安息香酸メチル（１３－１，１．１０ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）とＣｓ₂ＣＯ₃（８．５３ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）に、１，１，１－トリフルオロ－３－ヨードプロパン（５．８６ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃まで反応を加熱し、１６ｈ攪拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和塩水で洗い（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、さらにＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）を行い、黄色固体とする４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）－２－ニトロ安息香酸メチル（１３－２、９０ｍｇ、収率：５．６％）を得た。

【0333】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，２Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δｐｐｍ－６５．１５．

【0334】

ステップ三：４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）－２－ニトロ安息香酸メチル（１３－２，９０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２０ｍｇ）を加えた。反応液をＨ₂で三回置換した後に、４０℃まで加熱し、３ｈ攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧で乾燥まで濃縮し、白色固体２－アミノ－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）安息香酸メチル（１３－３，７５ｍｇ、収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0335】

ステップ四：０℃、Ａｒの保護で、２－アミノ－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）安息香酸メチル（１３－３，７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に、塩化アクリロイル（３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応を３ｈ攪拌した。反応液を氷水（２０ｍＬ）に加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合併し、飽和塩水で洗い（２ラ５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、得た残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー法（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、薄黄色固体２－アクリル酸アミド－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）安息香酸メチル（１３－４、３２ｍｇ、収率：３６％）を得た。

【0336】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δｐｐｍ１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．２９（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，２Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δｐｐｍ－６５．１３．

【0337】

ステップ五：０℃、Ａｒの保護で、３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ，３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のキシレン（２ｍＬ）系に、ＡｌＭｅ₃（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．３ｍＬ）を滴下した。０℃で６０ｍｉｎ攪拌した。２－アクリル酸アミド－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）安息香酸メチル（１３－４、３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のキシレン（２ｍＬ）溶液を滴下した。１１０℃まで反応を加熱し、３ｈ攪拌した。反応液を氷水（３０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合併し、飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、白色固体２－アクリルアミド基－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）ギ酸ベンズアミド（化合物１３，１０．３１ｍｇ、収率：２０％）を得た。

【0338】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δｐｐｍ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．３０（ｍ，７Ｈ），５．８４－５．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，８Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δｐｐｍ－６６．６４．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0339】

≪実施例１４：化合物１４の合成≫
２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（４－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド

【0340】

【化42】

【0341】

ステップ一：０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（メトキシカルボニル）－３－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ２、４．６ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴下した。温度を徐々に２５℃に上げ、１ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を減圧で乾燥まで濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×３００ｍＬ）で洗い、飽和塩水（３００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１でスラリーにし、黄色固体２－ニトロ－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－１、３．０ｇ、収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0342】

ステップ二：Ａｒの保護で、２－ニトロ－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－１、１．７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピオン酸無水物（２．４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒの保護で、室温で反応を２０ｈ攪拌した。ＴＬＣで基本的に完全に反応したことをモニターした。反応液に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の添加で希釈し、飽和塩水（２×１５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－５：１）で精製し、黄色固体２－ニトロ－４－（４－（２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピオニル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－２、２．４ｇ、収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0343】

ステップ三：０℃、Ａｒの保護で、２－ニトロ－４－（４－（２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピオニル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－２、１．６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓ（１０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１．９５ｍＬ、１９．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５ｍｉｎ攪拌した後に、７０℃に昇温し、３．５ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を０℃に下げ、ゆっくりにＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を滴下し、クエンチして。１０ｍｉｎ攪拌した後に、濃縮で大部の溶剤を除去し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の添加で希釈し、水で洗い（３×１００ｍＬ）、飽和塩水で洗い（１５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、黄色固体２－ニトロ－４－（４－（２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－３、１．１７ｇ、収率：７６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0344】

ステップ四：２－ニトロ－４－（４－（２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－３、１．１７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。Ｈ₂環境で、４０℃で６ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー法で精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）し、薄黄色固体２－アミノ－４－（４－（２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－４、１．０ｇ、収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0345】

ステップ五：０℃、Ａｒの保護で、２－アミノ－４－（４－（２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－４、１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（７４０ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。３０℃で反応を２ｈ攪拌し、ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を氷水（１００ｍＬ）に加え、ジクロロメタンで抽出（２×５０ｍＬ）し、有機相を合併し、飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１－５０：１）で精製し、薄黄色固体２－アクリルアミド－４－（４－（４－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－５、５５０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0346】

ステップ六：０℃、Ａｒの保護で、３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）懸濁液に、ＡｌＭｅ₃（２Ｍ、ＴＨＦ溶液、０．３６ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０ｍｉｎ攪拌した後に、２－アクリルアミド－４－（４－（４－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１４－５、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）的キシレン（２ｍＬ）溶液を加えた。室温で３０ｍｉｎ攪拌した後に、１００℃まで加熱し、４ｈ反応した。ＬＣ－ＭＳとＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を室温まで冷却した後に、氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、水で洗い（２×５０ｍＬ）、飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法で（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）精製し、１１０ｍｇ黄色固体を得た。得られた固体を、さらにＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、白色固体２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（４－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（化合物１４、２０ｍｇ、収率：１３％）を得た。

【0347】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．２２（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．２２（ｍ，６Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｓ，４Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δｐｐｍ－８２．８２，－１１７．７９．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３７．６［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0348】

≪実施例１５：化合物１５の合成≫
３－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ピリドリンアミド

【0349】

【化43】

【0350】

ステップ一：３－アミノ－５－ブロモピコリン酸（１５－１、９．０ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１．２ｇ、８２．９４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（８．８ｇ、８２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒの保護で、２５℃で反応を１２ｈ攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を、酢酸エチル（４００ｍＬ）の添加で希釈し、水（３×５００ｍＬ）で洗い、飽和塩水（２×４００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－３：１）で精製し、薄黄色固体３－アミノ－５－ブロモピコリン酸メチル（１５－２、８．９ｇ、収率：９３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0351】

ステップ二：３－アミノ－５－ブロモピコリン酸メチル（１５－２、１．２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１．２７ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）とジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２７ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ環境で、徐々に６０℃まで昇温し、反応を０．５ｈ攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を室温まで冷却した。酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加で希釈し、水で洗い（３×１５０ｍＬ）、飽和塩水（２×１５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥まで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体に近い５－ブロモ－３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネートメチル（１５－３、１．６ｇ、収率：７１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0352】

ステップ三：５－ブロモ－３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネートメチル（１５－３、１．２５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン（中間体Ｅ，６３４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（６７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（４．７２ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液にＰｄ₂（ｄｂａ）₃（５３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ環境で、１００℃で反応を３．５ｈ撹拌した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）の添加で希釈し、水で洗い（３×１５０ｍＬ）、飽和塩水で（２×１５０ｍＬ）洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し、茶色固体３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリネートメチル（１５－４、１．３ｇ、収率：８４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３３．５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0353】

ステップ四：３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリネートメチル（１５－４、１．３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶解した。室温で反応を２ｈ攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を氷の飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）溶液に加えた。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）で洗い、飽和塩水で（１００ｍＬ）洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝７０：１～４０：１）で精製し、薄黄色固体３－アミノ－５－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリネートメチル（１５－５、７１０ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３３．５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0354】

ステップ五：０℃、Ａｒの保護で、３－アミノ－５－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリネートメチル（１５－５、７１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（５８０ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。添加した後に、自然に室温まで昇温し、１．５ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、ジクロロメタンで抽出（３×４０ｍＬ）し、有機相を合併し、飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し、薄黄色固体３－アクリルアミド－５－（４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸メチル（１５－６、５８０ｍｇ、収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0355】

ステップ六：０℃、Ａｒの保護で、３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、２１８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のキシレン（８ｍＬ）懸濁液にＡｌＭｅ₃（１．２ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、２．４０７ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で反応を３０ｍｉｎ攪拌した後に、さらに３－アクリルアミド－５－（４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリン酸メチル（１５－６、３１０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のキシレン（７ｍＬ）溶液を加えた。添加した後に、自然に室温まで昇温し、３０ｍｉｎ攪拌し、１００℃まで昇温し、４ｈ反応した。ＬＣ－ＭＳとＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。室温まで冷却した後に、反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、５ｍｉｎ攪拌し、濾過で絮状物を除去し、分離し、水相を酢酸エチルで抽出（２×２５ｍＬ）し、有機相を合併し、水で洗い（２×５０ｍＬ）、飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し、１７０ｍｇ黄色固体を得た。得られた固体を、さらにＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、白色固体３－アクリルアミド基－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ピリドリンアミド（化合物１５、４５ｍｇ、収率：９％）を得た。

【0356】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．２９（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．２７（ｍ，６Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７７－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，８Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ－６３．５５．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０２．７［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0357】

≪実施例１６：化合物１６の合成≫
２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－フルオロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド

【0358】

【化44】

【0359】

ステップ一：４，６－ジフルオロインドール－２，３－ジケトン（１６－１、２．０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。アルゴンガスの環境で、室温で１６ｈ反応した。ＴＬＣで基本的に完全に反応したことを示した。濾過し、ケーキを酢酸エチルですすぎ、黄色固体ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロ－２，３－ジオキソインドール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６－２、８５０ｍｇ、収率：２２％）を得た。

【0360】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ６．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６～３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４７～３．４６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０８．６２．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0361】

ステップ二：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロ－２，３－ジオキソインドール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６－２、５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（６８７ｍｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液に溶解した。７０℃まで昇温し、ゆっくり過酸化水素水（３０％、４０６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加を完成した後に、続いて１ｈ反応した。ＴＬＣで基本的に完全に反応したことを示した。酢酸エチル（２０ｍＬ）と少量の角氷を加え、ａｑ．２Ｎ塩酸でｐＨ＝４に調製した。分離し、水相を酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、有機相を合併し、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過で濃縮し、黄色固体２－アミノ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ安息香酸（１６－３、４８０ｍｇ、収率：９８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８４．１（Ｍ＋Ｈ－５６）⁺．

【0362】

ステップ三：０℃、アルゴンガスの保護で、２－アミノ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ安息香酸（１６－３、４００ｍｇ、７７％、１．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルリン（３４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とメタノール（１ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２２６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加を完成した後に、続いて１ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）の添加で希釈した後に、飽和塩水（２×５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体に近いｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６－４、１４０ｍｇ、収率３３％）を得た。

【0363】

ステップ四：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６－４、１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロアセテート（２ｍＬ）を滴下した。室温で反応を２ｈ攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）の添加で希釈した後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄黄色固体２－アミノ－６－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１６－５、１３６ｍｇ）を得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５４．５［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0364】

ステップ五：２－アミノ－６－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１６－５、１３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－３－ヨードプロパン（４４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に溶解した。窒素ガスの保護で、９５℃で５ｈ反応した。反応液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）で洗い、飽和塩水（２×４０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）し、薄黄色固体２－アミノ－６－フルオロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１６－６、９４ｍｇ、ツーステップ収率：６８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0365】

ステップ六：アルゴンガスの保護で、２－アミノ－６－フルオロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１６－６、９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解して得られた溶液に、塩化アクリロイル（７３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下した。３０℃で２．５ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液を氷水（２０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で（４０ｍＬ）洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：１）し、黄色固体２－アクリル酸アミド－６－フルオロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１６－７、１００ｍｇ、収率：９２％）を得た。

【0366】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｐｐｍ１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４～６．２３（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４１～３．３９（ｍ，４Ｈ），２．６７～２．５６（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｐｐｍ６５．２９，１０１．９８．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0367】

ステップ七：０℃、アルゴンガスの保護で、３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１６－７、６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のキシレン（４ｍＬ）反応系に、トリメチルアルミニウム（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，０．３７ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２０ｍｉｎ攪拌した後に、２－アクリル酸アミド－６－フルオロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１６－７、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のキシレン（４ｍＬ）溶液を加えた。添加した後に、徐々に１００℃まで昇温し、４ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした。反応液にジクロロメタンとメタノール（ｖ／ｖ＝１０／１、５０ｍＬ）の混合溶剤の添加で希釈し、氷水（３×３０ｍＬ）で洗い、飽和塩水（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）、薄黄色固体（７８ｍｇ）を得た。得られた固体を、さらにＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、白色に近い固体（１８ｍｇ，ＴＦＡ塩）を得た。アンモニア液がなくなったら、Ｃ１８で精製し、白色固体２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－フルオロ－４－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（化合物１６、８．１ｍｇ、収率：５％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：ｐｐｍ１２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．１９（ｍ，６Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，８Ｈ）．
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：ｐｐｍ６３．５５，１０９．２９．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１９．７［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0368】

≪参照化合物ａの合成≫
２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド

【0369】

【化45】

【0370】

公開されている合成方法を参照して、対照化合物ａを得た。
ステップ一：０℃、Ａｒの保護で、２－アミノ安息香酸メチル（ａ－１、１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解して得られた溶液に、塩化アクリロイル（７７８ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。ゆっくり、室温まで昇温し、３ｈ反応した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）の添加で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧で乾燥まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で、２－アクリラミド安息香酸メチル（ａ－２、９４０ｍｇ、収率：６９．３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0371】

ステップ二：０℃、Ａｒの保護で、２－アクリラミド安息香酸メチル（ａ－２、１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のキシレン（１５ｍＬ）懸濁液に、トリメチルアルミニウム（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１ｈ反応した。３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ａ、１０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、反応液に加え、１１０℃まで昇温し、４ｈ反応した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。反応液を、氷水でクエンチした。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥し、濾過し、減圧で乾燥まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）とｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで、２－アクリルアミド－Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンズアミド（化合物ａ、４８ｍｇ、収率：２２．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，３Ｈ），６．３２－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．

【0372】

≪ＦＧＦＲ不可逆阻害剤とＦＧＦＲによる共有結合形成の質量分析による確認≫
化合物１を例として、ＦＧＦＲ１とインキュベートし、質量分析を使用し、タンパク質と化合物の複合体の分子量を検出した。
操作手順：精製したＦＧＦＲ１（４５６－７６３）キナーゼドメインタンパク質を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ Ｎａｃｌタンパク質バッファーで最終濃度約２０μＭ（８００ｎｇ／μｌ）に希釈した。１００μｌインキュベーションシステムを使用し、タンパク質と化合物のモル比１：５に従って、最終濃度が１００μＭの化合物１を実験グループに添加した；対照群にＤＭＳＯを添加し、２群のＤＭＳＯ量をシステム容量の１％に制御した。実験群と対照群を同時に氷上で２時間インキュベートした後、続いて、４倍量のアセトンで希釈し、－２０℃で一晩し、１６０００×ｇで１０分間遠心分離した後、ペレットを０．１％ギ酸に再懸濁し、質量分析データ収集のためにロードした。

【0373】

【表1】

【0374】

上記のデータは、ＦＧＦＲ１タンパク質の平均分子量が３５７４７．８であり、化合物１とＦＧＦＲ１によって形成される複合体の分子量が３６３４５．５であり、分子量が５９８増加したことを示した；これは、化合物１の分子量（６００）と非常に近く、測定誤差範囲内にある。この実験は、化合物１がＦＧＦＲ１タンパク質と不可逆的な共有結合を形成したことを示した。

【0375】

≪ＦＧＦＲ阻害剤の酵素活性試験－キャリパーモデル≫
化合物によるＦＧＦＲ酵素活性に対する阻害は、キャリパー（Ｃａｌｉｐｅｒ）技術によって検出された。モデルで使用される試薬は次のとおり：ＦＧＦＲ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．ＮｏＰＲ４３８０Ａ，Ｌｏｔ．Ｎｏ．１８５６５０５Ａ）；ＦＧＦＲ１（Ｃａｒｎａ，Ｃａｔ．Ｎｏ０８－１３３，Ｌｏｔ．Ｎｏ．１２ＣＢＳ－０１２３Ｋ）；Ｐ２２ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１２３９３，Ｌｏｔ．Ｎｏ．Ｐ１７０６２２－ＳＬ１１２３９３）；ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ７６９９－１Ｇ，ＣＡＳ Ｎｏ．９８７－６５－５）；９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３３６５，Ｌｏｔ．Ｎｏ．２２００８０２６）；３８４－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５７３，Ｌｏｔ．Ｎｏ．１２６０８００８）。具体的な手順は次のとおり：

【0376】

１．１Ｘキナーゼバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００１５％Ｂｒｉｊ－３５）および反応停止バッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ－３５、０．２％コーティング試薬＃３、５０ｍＭ ＥＤＴＡ）を準備した。
２．化合物を最初に５％ＤＭＳＯ溶液で段階希釈し、５μＬの化合物溶液を３８４ウェルプレートに添加し、化合物の最大最終濃度は１μＭで、３倍に希釈し、１０つの濃度を有する。

【0377】

３．１０μＬのキナーゼ溶液を３８４ウェルプレートに加え、室温で１０分間インキュベートした。
４．１０μＬのＰ２２ペプチドとＡＴＰ溶液を３８４ウェルプレートに加え、２８℃で特定の時間に反応した後に、２５μＬの反応停止バッファーを加えた。

【0378】

５．Ｃａｌｉｐｅｒリーダー値でデータを収集し、抑制率を計算した：抑制率＝（ｍａｘ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）／（ｍａｘ－ｍｉｎ）＊１００。ここで、ｍａｘはＤＭＳＯ参照、ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎは化合物処理のリーダー値、ｍｉｎは最大抑制参照である。ＸＬｆｉｔ ｅｘｃｅｌ ａｄｄ－ｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．４．０．８ソフトウェアを使用し、化合物ＩＣ₅₀値を計算した。

【0379】

ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４に対する一部の実施例および対照物（ＡＺＤ４５４７）のｉｎｖｉｔｒｏ阻害実験の結果を次の表に示した。

【0380】

【表2】

【0381】

上記の結果によって、ＡＺＤ４５４７がＦＧＦＲ４に対して非常に弱い阻害活性を有するが、本発明の一連の化合物が、ＦＧＦＲ４に対して非常に強い阻害活性を有することを示している。

【0382】

≪ヒト肝がん細胞Ｈｅｐ３Ｂ生存試験≫
ヒト肝がんＨｅｐ３Ｂ細胞株はＡＴＣＣから由来する。細胞をＤＭＥＭ液体培地で培養し、さらにウシ胎児血清（１０％ＦＢＳ）とペニシリン－ストレプトマイシン（１００，０００Ｕ／Ｌ）を添加した。細胞は、培地中で３７℃、湿度９５％、二酸化炭素５％に保たれている。実験中、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を９６ウェルプレートにウェルあたり３０００細胞の密度で播種し、細胞懸濁液の量をウェルあたり１００μＬとし、細胞を一晩培養して細胞を付着させた。翌日、各化合物をＤＭＳＯで３倍の勾配に希釈し、１μＬの化合物ＤＭＳＯ溶液を細胞培養培地に添加すると同時に、１μＬのＤＭＳＯをコントロールとして使用し、それぞれ化合物には、各濃度に対して３つの平行なサブウェルがある。次に、細胞を３７℃インキュベーターに入れ、７２時間の連続化合物処理の後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン）を細胞培養培地に加え、各ウェルの相対発光単位（ＲＬＵ）を確定し、細胞生存率と化合物活性（ＩＣ５０）を計算した。
実施例Ｈｅｐ３Ｂ細胞阻害活性の結果を次の表に示した。

【0383】

【表3】

【0384】

≪化合物の薬物動態学的実験≫
本発明の化合物の薬物動態を測定した。本出願では、次の方法を使用して、本願の化合物の薬物動態学的パラメータを測定した。
研究に使用された健康な雄の成体マウスには、動物の各グループに対して５～１００ ｍｇ／Ｋｇの単回胃内投与が行われた。投与の１０時間前から投与後４時間まで絶食させた。投与後の異なる時点で採血し、化合物の血漿含有量を測定した（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）。血漿濃度と時間の関係を専門のソフトウェア（ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ）で分析して、化合物の薬物動態学的パラメーターを計算した。結果は、対照化合物ａと比較して、本発明の化合物が、経口薬物ピーク濃度または経口薬物曝露において有意な増加を有することを示している。

【0385】

【表4】

【0386】

≪Ｈｅｐ３Ｂ移植腫瘍モデル≫
本発明の化合物は、マウスに移植された腫瘍に対して優れた抗腫瘍活性を示す。
細胞培養：ヒト肝癌Ｈｅｐ３Ｂ細胞はｉｎｖｉｔｒｏで単層で培養され、培養条件は、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む１６４０培地で、３７℃、５％ＣＯ₂インキュベーターに行う。パンクレリパーゼ－ＥＤＴＡによる日常的な消化は、継代を処理するために週に２回使用された。細胞の飽和度が８０％～９０％で、その数が要件に達する場合に、細胞を収集し、カウントし、接種した。

【0387】

動物：Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス、雌、６～８週齢、体重１８～２２グラム。上海斯莱克実験動物有限会社またはその他の資格のあるサプライヤーから提供される。
腫瘍接種：０．２ｍＬ（１０×１０⁶＋Ｍａｔｒｉｘｇｅｌ）Ｈｅｐ３Ｂ細胞を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約１４０～２００ｍｍ³に達した時点で、群ごとに投与を開始した。

【0388】

投与：化合物処方（０．５％ＭＣ＋０．５％Ｔｗｅｅｎ８０）を配置し、投与量は、０．３ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇ、２ｍｇ／Ｋｇ、３ｍｇ／Ｋｇ、２１日間連続して１日２回の胃内投与を行った。

【0389】

実験指標：腫瘍の成長が阻害、遅延、または治癒したかどうかを調査すること。腫瘍の直径は、ノギスで週に３回測定された。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２、ここで、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群で治療を開始する時の平均腫瘍体積）］×１００％。本発明の化合物の抗腫瘍活性ＴＧＩを以下の表に示す：

【0390】

【表5】

【0391】

本出願に言及されている全ての参考文献は、参照として単独に引用されるように、本出願に引用されて、参照になる。理解すべきのは、本発明の上記の開示に基づき、当業者は、本発明を様々な変更または修正を行っても良い、これらの同等の形態も本出願に添付された請求の範囲に規定される範囲内に含まれる。

【国際調査報告】