特表2022-546151経時的な血管の径方向剛性における減少を提供する吸収性血管内デバイス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-04
(54)【発明の名称】経時的な血管の径方向剛性における減少を提供する吸収性血管内デバイス
(51)【国際特許分類】
A61F 2/91 20130101AFI20221027BHJP
【ＦＩ】
A61F2/91
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021564213
(86)(22)【出願日】2020-08-20
(85)【翻訳文提出日】2022-01-28
(86)【国際出願番号】 US2020047238
(87)【国際公開番号】W WO2021071593
(87)【国際公開日】2021-04-15
(31)【優先権主張番号】62/914,260
(32)【優先日】2019-10-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517308415
【氏名又は名称】エフェモラル メディカル インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】シュワルツ，ルイス ビー．
【テーマコード（参考）】
4C267
【Ｆターム（参考）】
4C267AA44
4C267AA45
4C267AA47
4C267AA49
4C267AA50
4C267AA55
4C267BB02
4C267BB03
4C267BB04
4C267BB06
4C267BB11
4C267BB12
4C267BB19
4C267BB20
4C267BB26
4C267BB31
4C267BB39
4C267BB40
4C267BB43
4C267CC08
4C267CC09
4C267GG02
4C267GG03
4C267GG05
4C267GG06
4C267GG16
4C267GG34
4C267GG43
4C267HH01
4C267HH08
(57)【要約】
血管ステントは、血管の開存性を維持または強化するために使用され得る。バルーン拡張可能な複数の別個のステント要素を使用することによって、多要素ステントは、従来の自己拡張型ステントよりも強くなり得るが、その多要素構成に起因して、従来のバルーン拡張可能なステントよりも可撓性が高くなり得る。ステント要素は、生体吸収性ポリマー材料から形成される。ステントの径方向剛性は、ポリマーが吸収されるにつれて、血管への移植後に減少するように構成されている。ステントの厚さ、セル形状、ポリマー材料、および／またはポリマー材料の処置は、移植時の血管に対する高い初期径方向剛性、および経時的な血管の径方向剛性における減少を提供するように構成することができる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血管を通る血流を維持または増強するために、前記血管内に配置するためのデバイスであって、多要素ステントとして前記血管内に移植されるように構成されている、複数のバルーン拡張可能な生体吸収性血管ステント要素を含み、前記ステント要素が、前記ステント要素が互いに接触しないように離間され、
前記ステント要素が、生体吸収性ポリマー材料から形成され、前記ステント要素が、閉鎖セルを含み、
前記ステント要素の径方向剛性が、前記ポリマーが吸収されるにつれて、血管への移植後に減少するように構成されており、
前記ステント要素の厚さ、前記閉鎖セルの形状、前記ステント要素のセルパターン、および前記ポリマー材料が、約１５Ｎ／ｃｍ以上の移植時の前記血管に対する初期径方向剛性を提供するように構成されており、
前記ステント要素が、約２年の期間にわたって、１Ｎ／ｃｍ未満の径方向剛性までの前記血管の前記径方向剛性における減少を提供するように構成されており、前記ステント要素の前記厚さ、前記閉鎖セルの前記形状、前記ステント要素の前記セルパターン、前記ポリマー材料、および前記ポリマー材料の処置が、経時的な前記血管の径方向剛性における減少を提供するように構成されている、デバイス。
【請求項2】
前記閉鎖セルが、ダイヤモンド形状の閉鎖セルである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項3】
前記閉鎖セルが、閉鎖セルの第１のセットおよび閉鎖セルの第２のセットを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項4】
前記閉鎖セルの第１のセットが、繰り返し隣接する長手方向に整列されたパターンおよび繰り返し隣接する円周方向に整列されたパターンを有し、前記閉鎖セルの第２のセットが、繰り返し隣接する長手方向に整列されたパターンおよび繰り返し隣接する円周方向に整列されたパターンを有し、前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖セルの第２のセットが、円周方向にオフセットされ、前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖セルの第２のセットが、螺旋状に整列した繰り返し隣接する交互パターンを有する、請求項３に記載のデバイス。
【請求項5】
前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖セルの第２のセットが、同じ形状およびサイズを有する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項6】
前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖セルの第２のセットが、ダイヤモンド形状の閉鎖セルである、請求項５に記載のデバイス。
【請求項7】
前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖セルの第２のセットが、異なる形状およびまたはサイズを有する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項8】
前記ステント要素が、約１１５～１４５ミクロンの厚さを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項8】
前記ステント要素が、約９５～１２５ミクロンの幅を有する支柱によって形成される、請求項８に記載のデバイス。
【請求項9】
前記ステント要素の前記径方向剛性が、その構造ポリマーが結合解除および代謝されるにつれて、ゆっくりと減衰し、そのため、前記ステント要素が、ゆっくりとより可撓性になり、前記血管の適応およびリモデリングならびに前記血管の弾性の回復を引き起こす、請求項１に記載のデバイス。
【請求項10】
治療薬をさらに含み、前記治療薬が、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、または血栓症を予防または減衰させる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項11】
前記生体吸収性ポリマー材料が、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、半結晶性ポリラクチド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、サリチレート系ポリマー、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＡ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＬＡ－ｃｏ－ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
血管を通る血流を維持または増進するための方法であって、バルーンカテーテルを前記血管内に前進させることと、
前記バルーンカテーテル上のバルーンを拡張して、前記血管の内壁に接触させるために、前記バルーン上に配置された複数の生体吸収性血管ステント要素を拡張することであって、前記ステント要素が、前記ステント要素が互いに接触しないように離間されている、拡張することと、
前記血管ステント要素を前記血管内の所定の位置に残したまま、前記バルーンを収縮させることと、
前記血管から前記バルーンカテーテルを取り外すことと、を含み、
前記ステント要素が閉鎖セルを含み、前記ステント要素の径方向剛性が、前記ポリマーが吸収されるにつれて、血管内への移植後に減少するように構成されており、前記ステント要素の厚さ、前記閉鎖セルの形状、前記ステント要素のセルパターン、および前記ポリマー材料が、約１５Ｎ／ｃｍ以上の移植時の前記血管に対する初期径方向剛性を提供するように構成されており、前記ステント要素が、約２年の期間にわたって、１Ｎ／ｃｍ未満の径方向剛性までの前記血管の前記径方向剛性における減少を提供するように構成されており、前記ステント要素の前記厚さ、前記閉鎖セルの前記形状、前記ステント要素の前記セルパターン、前記ポリマー材料、および前記ポリマー材料の処置が、経時的な前記血管の径方向剛性における減少を提供するように構成されている、方法。
【請求項13】
前記閉鎖セルが、ダイヤモンド形状の閉鎖セルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記閉鎖セルが、閉鎖セルの第１のセットおよび閉鎖セルの第２のセットを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記閉鎖セルの第１のセットが、繰り返し隣接する長手方向に整列されたパターンおよび繰り返し隣接する円周方向に整列されたパターンを有し、前記閉鎖セルの第２のセットが、繰り返し隣接する長手方向に整列されたパターンおよび繰り返し隣接する円周方向に整列されたパターンを有し、前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖セルの第２のセットが、円周方向にオフセットされ、前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖セルの第２のセットが、螺旋状に整列した繰り返し隣接する交互パターンを有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖セルの第２のセットが、同じ形状およびサイズを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖セルの第２のセットが、ダイヤモンド形状の閉鎖セルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記閉鎖セルの第１のセットおよび前記閉鎖ドセルの第２のセットが、異なる形状およびまたはサイズを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
前記ステント要素が、約１１５～１４５ミクロンの厚さを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項20】
前記ステント要素が、約９５～１２５ミクロンの幅を有する支柱によって形成される、請求項１９に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１１日に提出された「ＡＢＳＯＲＢＡＢＬＥ ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ ＴＨＡＴ ＰＲＯＶＩＤＥ Ａ ＤＥＣＲＥＡＳＥ ＩＮ ＲＡＤＩＡＬ ＲＩＧＩＤＩＴＹ ＯＦ ＴＨＥ ＶＥＳＳＥＬ ＯＶＥＲ ＴＩＭＥ」と題された米国仮特許出願第６２／９１４，２６０号の利益と優先順位を主張し、上記の参考出願の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月１１日に提出された「ＡＢＳＯＲＢＡＢＬＥ ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ ＴＨＡＴ ＰＲＯＶＩＤＥ Ａ ＤＥＣＲＥＡＳＥ ＩＮ ＲＡＤＩＡＬ ＲＩＧＩＤＩＴＹ ＯＦ ＴＨＥ ＶＥＳＳＥＬ ＯＶＥＲ ＴＩＭＥ」と題された米国仮特許出願第６２／９１４，２６０号の利益と優先順位を主張し、上記の参考出願の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本出願は、概して、医療デバイスの分野に関する。より具体的には、本出願は、血管（動脈および静脈）の開存性（血流）を維持することを意図した血管内ステントの設計および製造に関する。
【背景技術】
【0003】
アテローム性心血管疾患または「動脈硬化」は、世界の主要な死因および障害であり、ヒトの全死亡率のほぼ３分の１を占める。一部の先進国は危険因子の修正およびライフスタイルの行動の変化において著しい進歩を遂げているが、いくつかの推定ではアテローム性疾患の世界的な有病率は依然として上昇しており、２０３０年までに年間２３００万人以上が死亡すると予測されている。経済的負担は驚異的であり、米国だけでも、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症の治療にかかる推定年間費用は２，０００億ドルを超える。
【0004】
アテローム性動脈硬化症は、病理学的な動脈老化のプロセスである。若年期には、動脈媒体内のしなやかなエラスチン線維が、動脈の脈動および脈波伝達に必要な構造的弾性および適応性を提供する。しかしながら、何十年にもわたって、持続的な圧力および運動が構造基質タンパク質をゆっくりと変性させ、エラスチンの疲労および破壊を引き起こす。その結果、ゆっくりではあるが容赦なく伸展性が失われ、動脈壁は慢性的に硬化する。拍動性と脈波の反射が失われると、流速プロファイルが鈍くなり、流れの反転が失われ、順行性の流れの係数が減衰する。これにより、拡張期に長期間の相対的な停滞が生じ、壁の粒子および細胞での滞留時間が長くなる。停滞した境界層の下の機能不全の壁は、循環するアテローム生成コレステリル脂肪アシルエステルおよびトリグリセリド粒子、特にアポリポタンパク質Ｂ含有リポタンパク質を蓄積し始める。リポタンパク質の酸化的修飾は、上にある内皮を活性化してケモカインを分泌し、これは、内皮に沿って転がる血液由来の単球を引き付けて、接着分子および組織因子の曝露によって粘着性になった血管表面につなぎとめる。しっかりと付着した単球の血管外漏出は、肥厚した内皮下腔内に細胞をトラップする。このように開始された進行中の病理学的プロセスは、コレステロール担持泡沫細胞、炎症性および造血細胞の継続的な動員および浸潤、ならびに脂質マトリックスの進行性蓄積および平滑筋増殖を介して脂肪性の閉塞性病変を生成し、これはゆっくりと内皮を上昇させ、動脈内腔に侵入し始める。アテローム性動脈硬化プラークは、重要な臓器への血液と酸素の流れを減らすのに十分な大きさに成長すると、胸痛（狭心症）、ミニストローク（一過性脳虚血発作）、および循環不全（跛行）の慢性臨床症候群を引き起こす。硬直化したコアと変性した線維性被膜を伴うより複雑なプラークは、突然破裂して、それらが存在する動脈の急性閉塞につながる可能性がある。これらは、心臓発作（心筋梗塞）、脳卒中（脳血管障害）および壊疽（重症肢虚血）の重症な生命を脅かす臨床事象を生じさせる。
【0005】
血管内金属ステント
アテローム性動脈硬化プラークの治療に広く適用された最初のステント型は、ステンレス鋼からなるオープンメッシュチューブとして設計されたバルーン拡張可能なステント（ＢＥＳ）であった。血管形成術用バルーンに圧着すると、それは、動脈ツリーを通って同軸方向に前進し、プラーク内に直接展開することができた。ステント移植により、バルーン血管形成術のみと比較して、より大きく、より耐久性のある流路が作成された。
アテローム性動脈硬化プラークの治療に広く適用された最初のステント型は、ステンレス鋼からなるオープンメッシュチューブとして設計されたバルーン拡張可能なステント（ＢＥＳ）であった。血管形成術用バルーンに圧着すると、それは、動脈ツリーを通って同軸方向に前進し、プラーク内に直接展開することができた。ステント移植により、バルーン血管形成術のみと比較して、より大きく、より耐久性のある流路が作成された。
【0006】
現代では、バルーン拡張可能なステントは、経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）のほぼすべての症例、およびすべての末梢介入処置の約半分において展開されている。
【0007】
開いた大きい動脈を支え、過度の反動および変形を回避するために、末梢ＢＥＳは硬い医療デバイスである。これらは典型的には、０．５～２ｘ１０５Ｐａ（３７５～１５００ｍｍＨｇ、０．０５～０．２Ｎ／ｍｍ２）の圧力、人体内で観察される血管内または血管外の圧力をはるかに超える非生理学的力に耐えるように設計されている。実際、ＢＥＳは、占有する血管の１０倍以上硬い。それらは非常に硬いため、ＢＥＳは限られた数の解剖学的位置、つまり冠状動脈、腎臓動脈、および総腸骨動脈などの最小限または容易に予測可能な動脈運動を伴う場所にのみ移植され得る。そのため、ＢＥＳの移植は、頸動脈、鎖骨下動脈、外腸骨動脈、総大腿動脈、浅大腿動脈、および膝窩動脈を含む多くの重要な末梢血管床には絶対に勧められない。
【0008】
ＢＥＳの剛性はまた、使用可能な長さを厳しく制限する。移植されるステントが長すぎると、運動している動脈をねじるまたは裂き、再狭窄、血栓症、仮性動脈瘤の形成、場合によってはデバイスの破損および移動につながる。ステント製造業者は、その危険性を認識して、制限された長さのデバイスを利用できるようにしている。末梢動脈のアテローム性動脈硬化症の病変は数百ｍｍの長さになる可能性があるが、利用可能な最長のＢＥＳは６０ｍｍにすぎない。それらは、２００ｍｍを超える病変が日常的に発生する脚への介入には明らかに不十分である。
【0009】
早くも１９６９年には、血管内ステントは剛性ではなく可撓性にするべきであることが理論化された。航空宇宙用途向けに最初に開発されたニチノールと呼ばれるニッケルチタン製の等原子合金は、血管の足場に理想的な機械的特性を例示すると考えられた。１つの特性は、超弾性、すなわち大幅な変形後に金属が元の形状に戻る能力であった。これにより、人体内で運動している動脈内の可撓性が保証された。他の特性は、形状記憶、すなわち、ある温度でアニーリングし、低温で十分に変形し、次に、加熱すると元の形状に戻る合金の能力であった。これにより、ニチノールステントを低温で圧縮して送達システムにし、次に、移植時に温かい哺乳類環境内で解放して拡張することができた。
【0010】
臨床使用が承認された最初の自己拡張型ニチノールステント（ＳＥＳ）は、ニチノール製の単純なコイル状ワイヤであった。これは、１９９２年にアメリカ市場に導入された。ニチノールのシームレスチューブが利用可能になった後、程なくして、レーザカットの管状ニチノールステントの開発が可能になった。現代では、管状のニチノールＳＥＳは、外腸骨動脈および浅大腿動脈などの長く、柔軟な血管に展開される最も一般的なデバイスである。
【0011】
ＳＥＳはＢＥＳほど力を生成しないため、血管を完全に拡張することはほとんどない。それらをより完全に拡張させるために、ＳＥＳは、展開後に大きい直径のバルーンで定期的に後拡張される。しかしながら、バルーン拡張を繰り返した後でも、比較的弱いＳＥＳは、反動動脈の内向きの力に打ち勝つことができず、処置後の直径が不十分になる。これは、特に重大なアテローム性動脈硬化疾患に患っている末梢動脈において、ＳＥＳ展開後に驚くほど頻繁に発生する。ある研究では、石灰化動脈にＳＥＳを移植した後、７０％の症例で、標的病変の不足拡張（≧３０％の残存狭窄）が観察された。
【0012】
ニチノールＳＥＳの使用の２番目の欠点は、破損に対する不穏な傾向があることである。ＢＥＳではたまにしか観察されないが、ＳＥＳ破損は驚くほど一般的であり、１つの臨床報告では６５％にも上る。完全には理解されていないが、この現象の魅力的な仮説の１つは、破損が下肢にあるステントにかかる固有の生体力学的な力の作用である場合があるというものである。脚の運動は複雑な動きであり、歩行中の股関節および膝の負荷は、動脈を軸方向に繰り返し圧縮し、多次元の曲がり、ねじれ、ならびによじれを生成する可能性さえある。その結果、単一もしくは複数の支柱が破損するか、または重症の場合はステントが完全に切断される。破損は、長いステントおよび／または重なり合うステントの移植後、ならびに、おそらくより活動的な患者により一般的である。血管内ステントの破損は明らかに再狭窄と関連するが、その関係が関連性であるか因果関係であるかについては議論の余地がある。
【0013】
ＳＥＳの固有のメカニズムおよび設計により、ステント留置された動脈にかかる慢性的な力のパターンがＢＥＳの場合とは大きく異なることを確実にする。ＢＥＳの展開後、動脈にかかる力は静的で一時的なものである。動脈は最初の伸展およびステント展開によって乱されるが、回復すると完全に治癒し、静止状態に戻る。しかしながら、ニチノールＳＥＳを収容する血管は、拡大し続けるねじれたデバイスによって加えられる慢性的な外向きの力（ＣＯＦ）に継続的にさらされる。定義上、ＳＥＳは移植時に「オーバサイズ」でなければならないため、ＣＯＦはすべてのＳＥＳ移植に付随する。つまり、ステントの公称直径は、すべての場合において、標的病変の参照血管直径（ＲＶＤ）を超えていなければならず、そのため、可撓性があり固定されていないデバイスは展開後も所定の位置に留まる。デバイスの最終的な直径は、製造されたときのその公称の「形状記憶」直径よりも常に小さいため、その公称直径に達するときまで（きわめてまれ）、血管壁に外向きに拡大する力を加え続ける。ＳＥＳが典型的に移植される血管の動きと組み合わせることで、これは、デバイスの展開後、何年にもわたって血管壁の継続的および慢性的な摂動を確実にする。動脈は、慢性炎症、異物反応、平滑筋細胞の増殖および再狭窄で反応する。これは、一般的な大腿動脈など、曲がりやすい、およびねじれやすい解剖学的領域では特に厄介となる。この問題は非常に蔓延しているため、股関節または膝でのニチノールＳＥＳの移植は外科的に勧められない。
【0014】
最後に、ニチノールＳＥＳはＢＥＳ対照物よりもはるかに可撓性を有するが、ＳＥＳで治療された動脈の肥厚が続くと、ステント留置された動脈が最終的にはより硬化することは確かである。いわゆる「可撓性」ステントで治療された動脈でさえ、重大な異物反応を生じさせ、硬化し、ステント留置されていない部分のよじれおよびねじれを誘発する。残りの動脈の誇張された運動は、依然として制限された運動を可能にし、開存性を維持する場合があるが、結果として生じる異常な流れパターンおよび順応性は、血栓症および機能不全につながることが非常に多い。
【0015】
高抵抗末梢血管系におけるＳＥＳの非生理学的性質を考えると、それらの全体的な有効性の低さは驚くべきことではない。ＳＥＳで治療された表在性大腿動脈の１年間の一次開存性は、６０％と悲惨なままであり、年を追うごとに低下し続けている。
【0016】
吸収性血管内ステント
永久金属インプラントに関連する無数の問題に対処するために、展開後にゆっくりと溶解するステントが、長い間想像されてきた。いわゆる「生体吸収性血管足場」（ＢＶＳ）は、（１）金属インプラントの永続性のない効果的な足場、（２）再狭窄の減少および長期開存性の強化につながる炎症および慢性異物反応の減衰、（３）適応血管リモデリングの支援、（４）生理的血管作用機能の回復、ならびに（５）経過観察中の撮像および監視の促進を含む、いくつかの重要な生物学的および生理学的利点を潜在的に提供する。
永久金属インプラントに関連する無数の問題に対処するために、展開後にゆっくりと溶解するステントが、長い間想像されてきた。いわゆる「生体吸収性血管足場」（ＢＶＳ）は、（１）金属インプラントの永続性のない効果的な足場、（２）再狭窄の減少および長期開存性の強化につながる炎症および慢性異物反応の減衰、（３）適応血管リモデリングの支援、（４）生理的血管作用機能の回復、ならびに（５）経過観察中の撮像および監視の促進を含む、いくつかの重要な生物学的および生理学的利点を潜在的に提供する。
【0017】
元の生体吸収性デバイスは、「腸線」外科用縫合糸であり、約４千年前の歴史的記録における最初の証拠である。腸線縫合糸は、ヒツジ、ヤギ、またはウシの乾燥した腸に由来するが、おそらく「キット」と呼ばれることもある楽器の弦としても使用されたため、「腸線」という名前が残った。腸線縫合糸は、酵素的に分解され、生体内で再吸収されるため、生体吸収性として分類され得る。より現代的な生体吸収性外科用縫合糸は、合成である。他の最近開発された生体吸収性医療デバイスには、外傷性障害の治療のための生体吸収性ネジおよび骨折プレート、組織工学および再生医療の基礎として機能する留置足場、腫瘍治療のための化学療法担持ポリマー、術後の腹膜癒着の予防のための不活性合成ラップ、上気道および耳管のステント留置用の生体吸収性足場、ならびに生体吸収性血管内足場（ステント）が含まれる。残念ながら、最近のより長期の結果により、第１世代の吸収性冠動脈ステントの安全性および有効性に関する疑問が生じている。
【0018】
したがって、動脈を最大限に拡張して足場にするために、移植時に剛性であるが、剛性がゆっくりと減少して血管が元の健康で柔軟な状態に戻ることを可能にする、血管系において使用するためのステントを有することが有利であろう。これらの目的のうちの少なくともいくつかは、以下に記載する実施形態によって満たされるであろう。
【発明の概要】
【0019】
本明細書の実施形態は、血管を通る血流を維持または増進するために血管内に配置するためのデバイスについて記載する。デバイスは、多要素ステントとして血管内に移植されるように構成された複数のバルーン拡張可能な生体吸収性血管ステント要素を含み得る。ステント要素は、ステント要素が互いに接触しないように離間され得る。ステント要素は、生体吸収性ポリマー材料から形成される。ステントの径方向剛性は、ポリマーが吸収されるにつれて、血管への移植後に減少するように構成されている。いくつかの実施形態では、ステントは、約１５Ｎ／ｃｍ以上の移植時の血管に対する初期径方向剛性を提供するように構成されている。ステントは、約２年かけて、１Ｎ／ｃｍ未満までの血管の径方向剛性における減少を提供するように構成することができる。ステントの厚さ、セル形状、ポリマー材料、およびポリマー材料の処置は、経時的な血管の径方向剛性における減少を提供するように構成することができる。
【0020】
いくつかの実施形態では、ステントは、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、半結晶性ポリラクチド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、サリチレート系ポリマー、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＡ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＬＡ－ｃｏ－ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはこれらの組み合わせを含む材料から形成され得る。
【0021】
一実施形態では、ステントは、治療薬を含む。治療薬は、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、または血栓症を予防し得るか、または減衰させ得る。
【0022】
一実施形態では、ステントの径方向の剛性は、その構造ポリマーが結合解除および代謝されるにつれて、ゆっくりと減衰し、そのため、ステントは、ゆっくりとより可撓性になり、血管の適応およびリモデリングならびに血管の弾性の回復を引き起こす。
【0023】
本開示のこのおよび他の態様が、本明細書に記載される。
【図面の簡単な説明】
【0024】
本実施形態は、添付の図面と併せて解釈すると、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲からより容易に明らかになる他の利点および特徴を有する。
【0025】
【図1】血管内ステントの典型的な径方向抵抗力を示す。
【図3A-3C】バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を描写する。
【図4A】股関節と膝を完全に屈曲させた状態で、膝窩動脈に移植された多要素ステントを示す。
【図7】図７Ａは、ラチェット構成を有する要素の二次元描写である。図７Ｂは、図７Ａのセルの拡大図である。図７Ｃは、図７Ａのセルの等角図である。図７Ｄは、ラチェットを示す図７Ｃのセルの断面図である。図７Ｅは、図７Ｄのラチェットの拡大図である。図７Ｆは、断面におけるラチェットの代替図である。
【図8】図８Ａは、双安定ばねバンド構成を有する要素の二次元描写である。図８Ｂは、図８Ａのセルの拡大図である。図８Ｃは、図８Ａのセルの等角図である。図８Ｄは、双安定支柱の曲率を示す図８Ｃのセルの断面図である。図８Ｅは、図８Ｄの双安定支柱の拡大図である。図８Ｆは、断面の双安定支柱の代替図である。
【図10】一実施形態による、ステントを作成するために使用されるマイクロステレオリソグラフの概略図である。
【図11A】本明細書に記載のデバイスで治療されたブタ腸骨大腿動脈の血管造影画像を示す。
【図12】経時的なステント留置された動脈の径方向抵抗力を示す。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本発明を特定の実施形態を参照して開示してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行い、同等物を置換することができることが当業者によって理解されるであろう。加えて、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の教示に対する特定の状況または材料に適応させるために、多くの改変を行うことができる。
【0027】
本明細書および特許請求の範囲全体を通して、以下の用語は、文脈が明らかに別段指示しない限り、本明細書に明示的に関連付けられた意味を取る。「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の意味には、複数の参照が含まれる。「中」の意味には、「中」および「上」が含まれる。図面を参照すると、同様の番号は、図全体を通して同様の部分を示す。追加的に、単数形への言及は、別段明記しない限り、または本明細書の開示と矛盾しない限り、複数形への言及を含む。
【0028】
「例示的」という単語は、本明細書では、「例、事例、または例示としての役割を果たす」ことを意味するために使用される。本明細書で「例示的」として記載されるいかなる実装も、必ずしも他の実装よりも有利であるとして解釈されるべきではない。
【0029】
本明細書では、図を参照して様々な実施形態について記載する。図は、縮尺通りに描かれておらず、実施形態の説明を容易にすることのみを意図している。それらは、本発明の網羅的な説明として、または本発明の範囲に対する限定として意図されていない。加えて、例示される実施形態は、示されているすべての態様または利点を有する必要はない。特定の実施形態に関連して記載される態様または利点は、必ずしもその実施形態に限定されず、そのように例示されていなくても、任意の他の実施形態で実施することができる。
【0030】
図１は、血管内ステントの典型的な径方向抵抗力を示す。典型的な「生体吸収性血管足場」（ＢＶＳ）または吸収性ステントは、２Ｎ／ｃｍ未満の径方向抵抗力を有する。同様に、典型的な自己拡張型金属ステント（ＳＥＳ）は、２Ｎ／ｃｍ未満の径方向抵抗力を有する。典型的なバルーン拡張可能な金属ステント（ＢＥＳ）は、径方向の抵抗力がはるかに高く、１８Ｎ／ｃｍを超える場合がある。
【0031】
本明細書の実施形態は、典型的な吸収性または自己拡張型金属ステント（ＳＥＳ）によって提供されるものよりもはるかに大きく、かつバルーン拡張可能な金属ステント（ＢＥＳ）によって提供されるものに相当する、一時的な剛性の径方向の支持を提供することによって長い血管の流路（開存性）を維持する、新規の血管内吸収性デバイスの設計について記載する。移植されると、吸収性デバイスは、高度の径方向の力を与えて罹患した動脈を開けたままにし、その力は、大径の末梢バルーン拡張可能な金属ステントとほぼ同等である。
【0032】
径方向の力および長手方向の可撓性の両方を組み合わせるように設計されたほとんどのステントパターンとは対照的に、本明細書に記載のパターンは、径方向の力および剛性を最大化し、長手方向および軸方向の可撓性を排除するように特別に調整されている。
【0033】
本明細書に記載のデバイスは、多要素血管ステント（または「血管足場」）である。これらのステントは、互いに分離しているが、まとめて多要素ステントと呼ばれることもある、複数の短い剛性の円筒形ステントセグメントまたは要素で構成されている。
【0034】
概して、本明細書に記載の多要素ステントの各要素は、蛇行性の末梢血管など、それらが配置される血管の応力に耐える所望のレベルの強度を提供するのに十分な剛性があるだろう。同時に、多要素ステントはまた、複数の別個の要素から構成されているため、可撓性であり、したがって、湾曲した蛇行性の血管内に配置することができる。
【0035】
追加的に、バルーン拡張可能なステントは、典型的には、自己拡張型ステントよりも強いため、本明細書に記載の多要素ステントは、通常、自己拡張型ではなくバルーン拡張可能であるだろう。ステントの各バルーン拡張可能な要素は、記載される構造および材料に起因して、比較的高い径方向の力（剛性）を有し得る。ステント要素は、鋼製またはコバルトクロム製などの、従来のバルーン拡張可能な金属ステントと同様またはそれ以上の大きさの自己拡張型ステントよりも径方向の強度が大幅に高い場合、径方向に剛性があると定義される。
【0036】
膨張可能なバルーンに連続して装着すると、長い血管に同時に並べて移植することができる。生物の運動中、要素は、独立して移動し、個々の形状および強度を維持することができ、同時に、血管のステントのない介在要素は、邪魔されずにねじれ、曲がり、かつ回転することができる。その結果、剛性に維持された流路を有する治療済みの血管が得られ、生物が動いている間にも無制限に可撓性である。
【0037】
記載される実施形態は、（１）バルーン拡張を介して展開される剛性デバイスは、動脈壁に対する一時的な影響および正確な移植の相対的な容易さを考慮した血管内ステントの最適設計を表し、（２）長い剛性デバイスは、骨格の運動で曲がるおよびねじれる動脈に安全に移植することができず、（３）曲がるおよびねじれる長い動脈は、ステントのない介在動脈要素が邪魔されずに動くことを可能にする複数の短いＢＥＳで効果的に治療することができ、（４）ステント要素の長さ、数、および間隔は、標的の動脈の既知の予測可能な曲げ特性によって決定することができ、（５）動脈は、ほんの一時的に足場を必要とするだけでよく、ステントの溶解が遅れても、治療の長期的な効果にはほとんど影響しない、という原理を利用している。
【0038】
大腿部の浅大腿動脈などの屈曲可能なヒトの動脈内の長い閉塞性病変を治療するために、このデバイスは、単一の長いバルーン上に等間隔で配置された一連の同一またはほぼ同一の剛性要素として形成され得る。多要素ステント内の要素の間隔は、「ＲＡＤＩＡＬＬＹ ＲＩＧＩＤ ＡＮＤ ＬＯＮＧＩＴＵＤＩＮＡＬＬＹ ＦＬＥＸＩＢＬＥ ＭＵＬＴＩ－ＥＬＥＭＥＮＴ ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ ＳＴＥＮＴ」と題されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１６／５５９５３号に記載されており、その全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0039】
完全に組み立てられたデバイスの一実施形態を図２Ａに示す。単一のバルーンの膨張およびデバイスの展開により、罹患した動脈の長いセグメントを治療しながら、座るまたは歩行するなどの骨格の運動とともに動脈が曲がるという動脈の重要な能力を維持することができる。多要素ステント２００は、複数のステント要素２０１を含む。個々のバルーン拡張可能なステント要素２０１は、送達を容易にするために、膨張可能なバルーン２０３に圧着される。図２Ｂは、図２Ａのステント要素２０１の拡大図である。個々の要素２０１は、バルーン２０３の長手方向の長さに沿って連続的に位置付けられ、ステント要素２０１が互いに接触しないように離間されている。さらに、その間隔は、展開後、骨格の運動中にステント要素２０１が接触または重複しないような間隔である。要素２０１の数、要素の長さ、および要素２０１間の間隙２０２は、標的血管位置に応じて異なり得る。一実施形態では、多要素ステント２００における各要素２０１は、同じ長さを有する。３つ以上の要素２０１、よって２つ以上の間隙２０２を有する多要素ステントでは、間隙は、同じ長さであり得る。
【0040】
図３Ａ～図３Ｃは、バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を描写する。図３Ａでは、バルーンに装着された多要素ステントが、病変まで前進している。図３Ｂでは、バルーンおよびステントが、拡張されている。図３Ｃでは、バルーンは引き抜かれ、多要素ステントは、依然として動脈内に残される。
【0041】
図４Ａは、股関節および膝が完全に屈曲した状態での膝窩動脈に移植された多要素ステントを示す。図４Ｂは、三次元で示された図４Ａの移植されたデバイスを描写する。個々のステント要素４０１は、動脈が大きく曲がっている場合でもそれらが重ならないように離間されている。妨げられていない動脈の動きは、ステントのない間隙４０２の屈曲または延伸によってもたらされる。
【0042】
本明細書に記載のステントは、様々な異なる材料から形成され得る。一実施形態では、ステントは、ポリマーで形成され得る。様々な代替的な実施形態では、ステントまたはステント要素は、例えば、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネートなどであるがこれらに限定されない、人体に非毒性で溶解するような任意の好適な生体吸収性材料から作製され得る。
【0043】
代替的な実施形態では、任意の好適なポリマーを使用して、ステントを構築することができる。「ポリマー」という用語は、ランダム、交互、ブロック、グラフト、分岐、架橋、混合物、混合物の組成物、およびこれらの変形物を含む、天然または合成に関わらない、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含む、重合反応の生成物を含むことを意図している。ポリマーは、粒子として真溶液中にあるか、飽和しているか、もしくは懸濁されているか、または有益な薬剤中で過飽和であり得る。ポリマーは、生体適合性または生分解性であり得る。限定ではなく例示の目的で、ポリマー材料には、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、サリチレート系ポリマー、半結晶性ポリラクチド、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ－Ｄ、Ｌ－乳酸、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－バレレート）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＡ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＬＡ－ｃｏ－ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ならびにこれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。他の好適なポリマーの非限定的な例には、熱可塑性エラストマー全般、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、およびポリアミドエラストマー、ならびにアクリルポリマーとその誘導体、ナイロン、ポリエステル、およびエポキシを含む生体安定性プラスチック材料が含まれる。いくつかの実施形態では、ステントは、ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）のような材料での、１つ以上のコーティングを含み得る。しかしながら、これらの材料は、単なる例であり、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【0044】
ステント要素は、様々な形状および構成を含み得る。ステント要素のうちのいくつかまたはすべてが、交差する支柱によって形成された閉鎖セル構造を含み得る。閉鎖セル構造は、ダイヤモンド形、正方形、長方形、平行四辺形、三角形、五角形、六角形、七角形、八角形、クローバ、小葉形、円形、楕円形、および／または卵形の形状を含み得る。閉鎖セルは、Ｈ字型スロット、Ｉ字型スロット、Ｊ字型スロットなどのスロット型形状も含み得る。追加的または代替的に、ステントは、螺旋構造、蛇行構造、ジグザグ構造などの開放セル構造を含み得る。支柱の交差は、尖った、垂直な、丸い、先端の丸い、平坦な、斜角の、および／または面取りされたセル角を形成し得る。一実施形態では、ステントは、異なるセルの形状、配向、および／またはサイズを有する複数の異なるセルを含み得る。様々なセル構造が、ＰＣＴ国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ１６／２０７４３号、発明の名称「ＭＵＬＴＩ－ＥＬＥＭＥＮＴ ＢＩＯＲＥＳＯＲＢＡＢＬＥ ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ ＳＴＥＮＴ」に記載されており、その全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、ステント要素は、非拡張状態にあるとき、径方向よりも長手方向に長い複数のダイヤモンド形状の閉鎖セルを含み得る。ステント要素はまた、拡張状態において、長手方向よりも径方向に長い、複数のダイヤモンド形状の閉鎖セルを含み得る。
【0045】
ステントパターンの一実施形態を、図５Ａ～５Ｆに示す。ステント要素５０１は、ダイヤモンド形状の閉鎖セルパターンを有する。要素５０１は、混合されたダイヤモンド形状の閉鎖セル５０４、５０５を含む。ダイヤモンド形状のセル５０４は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。同様に、ダイヤモンド形状のセル５０５は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。追加的または代替的に、ダイヤモンド形状のセル５０４およびダイヤモンド形状のセル５０５は、交互のパターンで螺旋状に整列され得る。一実施形態において、ダイヤモンド形状のセル５０４およびダイヤモンド形状のセル５０５は、円周方向にオフセットされている。追加的に、ダイヤモンド形状のセル２０５は、４つの隣接するダイヤモンド形状のセル５０４の間の中央位置に形成され得る。長手方向に整列されたダイヤモンド形状のセル５０４の２つの角の間の支柱５０６の幅および／または高さは、長手方向に整列されたダイヤモンド形状のセル５０５の２つの角の間の支柱５０７の幅および／または高さよりも大きくてもよい。
【0046】
図２Ｂに戻ると、この例示的な実施形態において、ステント要素２０１は、ダイヤモンド形状の閉鎖セルパターンを有する。要素２０１は、混合されたダイヤモンド形状の閉鎖セル２０４、２０５を含む。ダイヤモンド形状のセル２０４は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。同様に、ダイヤモンド形状のセル２０５は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。追加的または代替的に、ダイヤモンド形状のセル２０４およびダイヤモンド形状のセル２０５は、交互のパターンで螺旋状に整列され得る。一実施形態において、ダイヤモンド形状のセル２０４およびダイヤモンド形状のセル２０５は、円周方向にオフセットされている。追加的に、ダイヤモンド形状のセル２０５は、４つの隣接するダイヤモンド形状のセル２０４の間の中央位置に形成され得る。長手方向に整列されたダイヤモンド形状のセル２０４の２つの角の間の支柱２０６の幅は、長手方向に整列されたダイヤモンド形状のセル２０５の２つの角の間の支柱２０７の幅よりも大きい。
【0047】
図６Ａ～６Ｃは、クローバまたは小葉セル構成を有するステント要素の実施形態を示す。図６Ａ～６Ｃは４つの小葉を有するセルを描写しているが、セルは任意の数の小葉を有し得る。図６Ａは、小葉セル構造を有する要素の二次元描写である。図６Ｂは、図６Ａのセルの拡大図である。図６Ｃは、図６Ａのステント要素を円筒形で示しており、図６Ａの２つのダイヤモンド形セルは、左から右に巻き付けられて円筒を形成している。この実施形態では、要素６００は、入り混じった小葉状の閉鎖セル６０１、６０２を含む。小葉セル６０１は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。同様に、小葉セル６０２は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。追加的または代替的に、小葉セル６０２およびダイヤモンド形セル６０１は、交互のパターンで螺旋状に整列され得る。一実施形態では、小葉セル６０２および小葉セル６０１は、円周方向にオフセットされている。追加的に、ダイヤモンド形セル６０２は、４つの隣接するダイヤモンド形セル６０１の間の中央位置に形成され得る。図６Ａ～６Ｃに示される実施形態では、長手方向に整列された長手方向小葉６０３は、円周方向に整列された円周方向小葉６０４よりも大きい。代替的に、長手方向小葉６０３は、円周方向小葉６０４と同じサイズであり得る。隣接する長手方向に整列した小葉セル１００１の長手方向小葉６０３は、長手方向に接続する支柱６０５によって接続され得る。隣接する円周方向に整列した小葉セル６０１の円周方向小葉６０４は、円周方向に接続する支柱６０６によって接続され得る。一実施形態では、長手方向に接続する支柱６０５は、円周方向に接続する支柱６０６よりも幅が広い。代替的に、長手方向に接続する支柱６０５は、円周方向に接続する支柱６０６と同じ幅を有し得る。要素６００は、拡張されていないバルーンに取り付けられたときに、圧着された形態を取ることができる。同様に、要素６００は、バルーンによって拡張されたときに、拡張された形態を取ることができる。小葉セル６０１が圧着状態から拡張状態に移行するにつれて、凹面６０７は小葉要素６００の中心から離れる。
【0048】
図７Ａ～７Ｆは、ラチェット構成を有するステント要素の実施形態を示している。図７Ａ～７Ｆは、ダイヤモンド形構成のセルを示しているが、セルは任意の閉鎖セル構成を有し得る。図７Ａは、ラチェット構成を有する要素の二次元描写である。図７Ｂは、図７Ａのセルの拡大図である。図７Ｃは、図７Ａのセルの等角図である。図７Ｄは、ラチェット７０７を示す図７Ｃのセルの断面図である。図７Ｅは、図７Ｄのラチェット７０７の拡大図である。図７Ｆは、断面におけるラチェット７０７の代替図である。図７Ａのセル構造を有するステント要素は、左から右への巻き付けの向きを有して、円筒を形成し得る。この実施形態では、要素７００は、入り混じったラチェットセル７０１および非ラチェットセル７０２を含む。ラチェットセル７０１は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。同様に、非ラチェットセル７０２は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。追加的または代替的に、非ラチェットセル７０２およびラチェットセル７０１は、交互のパターンで螺旋状に整列され得る。一実施形態では、非ラチェット７０２およびラチェットセル７０１は、円周方向にオフセットされている。追加的に、非ラチェットセル７０２は、４つの隣接するラチェットセル７０１の間の中央位置に形成され得る。図７Ａ～７Ｆに示される実施形態では、ラチェットセル７０１は、非ラチェットセル７０２と同じまたは同様のサイズを有し得る。代替的に、ラチェットセル７０１は、非ラチェットセル７０２よりも大きくても小さくてもよい。隣接する長手方向に整列されたラチェットセル７０１は、長手方向に接続する支柱７０５によって接続され得る。隣接する円周方向に整列したラチェットセル７０１は、円周方向に接続する支柱７０６によって接続され得る。一実施形態では、長手方向に接続する支柱７０５は、円周方向に接続する支柱７０６よりも大きい長さまたは幅を有し得る。代替的に、長手方向に接続する支柱７０５は、円周方向に接続する支柱７０６と同じ長さまたは幅を有し得る。ラチェットセル７０１は、長手方向に整列されたラチェット支柱７０３を含む。ラチェットセル７０１および／または長手方向に接続する支柱７０５の長手方向に整列した角部は、ラチェット支柱７０３上に線形ラック７０９を収容するための空洞７０８を含み得る。つめ７１０は、線形ラック７０９の歯７１１と係合する。要素７００は、拡張されていないバルーンに取り付けられたときに、圧着された形態を取ることができる。同様に、要素７００は、バルーンによって拡張されたときに、拡張された形態を取ることができる。線形ラック７０７は、ラチェット要素７００が圧着状態から拡張状態に移行するときに、長手方向に空洞７０８内に移動する（図７Ｅでは下から上、図７Ｆでは右から左として示されている）。それにより、ラチェット７０７は、要素７００の径方向の強度を増加させ得る。
【0049】
図８Ａ～８Ｆは、双安定ばねバンド構成を有するステント要素の実施形態を示している。図８Ａ～８Ｆは、ダイヤモンド形構成のセルを示しているが、セルは、任意の閉鎖セル構成を有し得る。図８Ａは、双安定ばねバンド構成を有する要素の二次元描写である。図８Ｂは、図８Ａのセルの拡大図である。図８Ｃは、図８Ａのセルの等角図である。図８Ｄは、双安定支柱８０３の曲率を示す図８Ｃのセルの断面図である。図８Ｅは、図８Ｄの双安定支柱８０３の拡大図である。図８Ｆは、断面における双安定支柱８０３の代替図である。図８Ａのセル構造を有するステント要素は、左から右への巻き付けの向きを有して、円筒を形成し得る。この実施形態では、要素８００は、入り混じった双安定セル８０１および非双安定セル８０２を含む。双安定セル８０１は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。同様に、非双安定セル８０２は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。追加的または代替的に、非双安定セル８０２および双安定セル８０１は、交互のパターンで螺旋状に整列され得る。一実施形態では、非双安定８０２および双安定セル８０１は、円周方向にオフセットされている。追加的に、非双安定セル８０２は、４つの隣接する双安定セル８０１の間の中央位置に形成され得る。図８Ａ～８Ｆに示される実施形態では、双安定セル８０１は、非双安定セル８０２と同じまたは同様のサイズを有し得る。代替的に、双安定セル１３０１は、非双安定セル８０２よりも大きくても小さくてもよい。隣接する長手方向に整列した双安定セル８０１は、長手方向の接続する支柱８０５によって接続され得る。隣接する円周方向に整列した双安定セル８０１は、円周方向に接続する支柱８０６によって接続され得る。一実施形態では、長手方向に接続する支柱８０５は、円周方向に接続する支柱８０６よりも大きい長さまたは幅を有し得る。代替的に、長手方向に接続する支柱８０５は、円周方向に接続する支柱８０６と同じ長さまたは幅を有し得る。双安定セル８０１は、円周方向に整列した双安定支柱８０３を含む。双安定支柱８０３は、双安定ばねバンド構成を有する。一実施形態では、双安定支柱８０３は、凹凸形状を有する。双安定支柱８０３は、真っ直ぐな形態または曲がった形態を取ることができ、双安定支柱８０３は、凹方向に曲がる。真っ直ぐな形態の双安定支柱８０３の剛性は、要素８００の径方向の強度を増加させる。図８Ｃ～８Ｆに示されるように、双安定支柱８０３の凹状曲面は、長手方向に向けられ、円筒形要素８００の近位または遠位の開口部に面し得る。要素８００は、拡張されていないバルーンに取り付けられたときに、圧着された形態を取ることができる。同様に、要素８００は、バルーンによって拡張されたときに、拡張された形態を取ることができる。双安定支柱８０３は、圧着された形態で曲がった構成を有し得る。拡張された状態では、双安定支柱は真っ直ぐな構成を有し得る。
【0050】
図９Ａおよび９Ｂは、枢動構成を有するステント要素の実施形態を示している。図９Ａは、枢動構成を有する要素の二次元描写である。図９Ｂは、図９Ａのセルの拡大図である。図９Ａのセル構造を有するステント要素は、左から右への巻き付けの向きを有して、円筒を形成し得る。この実施形態では、要素９００は、２つのより大きいセル９０１および１組のより小さいセル９０２の交互の配列を含む。２つのより大きいセル９０１は、２つのより大きいセル９０１を分離する、自由に動く枢動支柱９０３の曲げを可能にする。要素９００は、拡張されていないバルーンに取り付けられたときに、圧着された形態を取ることができる。同様に、要素９００は、バルーンによって拡張されたときに、拡張された形態を取ることができる。図９Ａ～９Ｂは、要素９００が圧着状態にあるときに存在する不安定で剛性の低い構成の枢動支柱９０３を示している。拡張されると、枢動支柱９０３の頂点９０４が図９Ａおよび９Ｂの向きに基づいて）右から左に移行することになり、それにより、枢動支柱９の剛性が高まり、要素９００の径方向強度が増す。
【0051】
本明細書に記載のデバイスは、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、および／または血栓症などの管腔内介入の病理学的結果を予防または軽減することを意図とした治療薬の組み込みを含み得る。様々な実施形態において、任意の好適な治療剤（または「薬物」）を、ステントに組み込むか、ステント上にコーティングするか、または別様にステントに取り付けることができる。そのような治療剤の例には、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症剤、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン、抗酸化剤、抗腫瘍剤、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、血糖降下剤、脂質低下剤、タンパク質、核酸、赤血球新生刺激に有用な薬剤、血管新生剤、抗潰瘍／逆流防止剤、および制嘔吐剤／制吐剤、フェノフィブラートなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどの選択されるＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ヘパリン二ナトリウム、ＬＭＷヘパリン、ヘパロイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン、およびプロスタシリン類似体、デキストラン、Ｄ－ｐｈｅ－ｐｒｏ－ａｒｇ－クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体拮抗抗体）、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、ベータ－エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ－６２７（アストラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキサート、フォテムシン、ＲＰＲ－１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキサート、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソル、イオキシラン、イオジキサノール、およびイオトロラン、アンチセンス化合物、平滑筋細胞増殖抑制剤、脂質低下剤、放射線不透過剤、抗腫瘍薬、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0052】
抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、および血栓溶解剤の例には、ヘパリンナトリウム、未分画ヘパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、レビパリン、アルドパリン、およびセルタパリンなどの低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン、およびプロスタシリン類似体、デキストラン、Ｄ－ｐｈｅ－ｐｒｏ－ａｒｇ－クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体拮抗抗体）、組換えヒルジン、およびビバリルジン、トロンビン阻害剤などのトロンビン阻害剤、および血栓溶解剤、ならびにウロキナーゼ、組換えウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、アテプラーゼ、およびテネクテプラーゼなどの血栓溶解剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0053】
細胞増殖抑制剤または抗増殖剤の例としては、エバロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ノボリムス、およびピメクロリムスを含む、ラパマイシンおよびその類似体、アンジオペプチン、カプトプリル、シラザプリル、またはリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニフェジピン、アムロジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ベニジピン、トリフルペラジン、ジルチアゼム、およびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、線維芽細胞成長因子拮抗薬、魚油（オメガ３－脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、エトポシドおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ならびにタモキシフェンなどの抗エストロゲンが含まれるが、これらに限定されない。
【0054】
抗炎症剤の例には、コルヒチン、ならびにベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイドが含まれるが、これらに限定されない。非ステロイド系抗炎症剤には、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、ケトロラック、メクロフェナム酸、ピロキシカム、およびフェニルブタゾンが含まれるが、これらに限定されない。
【0055】
抗腫瘍薬の例には、アルトレタミン、ベンダムシン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、フォテムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、およびトレオスルフィンを含むアルキル化剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセルを含む有糸分裂阻害薬、メトトレキサート、メルカプトプリン、ペントスタチン、トリメトレキサート、ゲムシタビン、アザチオプリン、およびフルオロウラシルを含む代謝拮抗剤、塩酸ドキソルビシンおよびマイトマイシンなどの抗生物質、ならびにエストラジオールなどの内皮細胞の回復を促進する薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0056】
抗アレルギー剤には、ペミロラストニトロプルシドカリウム、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、および一酸化窒素が含まれるが、これらに限定されない。
【0057】
有益な薬剤は、溶媒を含み得る。溶媒は、任意の単一の溶媒または溶媒の組み合わせであり得る限定ではなく例示の目的で、好適な溶媒の例には、水、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、ケトン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセテート、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【0058】
ステントは、加算または減算を使用して製造され得る。記載される実施形態のうちのいずれにおいても、ステントまたはステント要素は、シートとして製造される場合があり、円筒形に巻かれ得る。代替的に、ステントまたはステント要素は、追加的な製造プロセスを使用して、円筒形に製造され得る。一実施形態では、ステントは、材料を円筒形の管に押し出すことによって形成され得る。いくつかの実施形態では、より長いステント要素が、製造プロセス中に形成され得、次に、より小さいステント要素／複数の要素に切断されて、多要素ステントを提供し得る。一実施形態では、ステント管は、ステント要素を形成するためのパターンでレーザ切断され得る。
【0059】
ここで、図１０を参照すると、１つの実施形態では、ステントは、マイクロステレオリソグラフィシステム１００（または「３Ｄプリンティングシステム」）を使用して製造され得る。様々な実施形態において使用され得る、現在利用可能なシステムのいくつかの例には、ＭａｋｉＢｏｘ Ａ６（Ｍａｋｉｂｌｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ）、ＣｕｂｅＸ（３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｒｃｌｅ Ｒｏｃｋ Ｈｉｌｌ，ＳＣ）、および３Ｄ－Ｂｉｏｐｌｏｔｔｅｒ（ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＥＣ ＧｍｂＨ，Ｇｌａｄｂｅｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれるが、これらに限定されない。
【0060】
マイクロステレオリソグラフィシステムは、照明器、動的パターン生成器、画像形成器、およびＺステージを含み得る。照明器は、光源、フィルタ、電気シャッタ、コリメートレンズ、および動的マスクを生成するデジタルミラーデバイス（ＤＭＤ）に均一に強い光を投射する反射鏡を含み得る。図１０は、ＤＭＤボード、Ｚステージ、ランプ、プラットフォーム、樹脂バット、および対物レンズを含む、マイクロステレオリソグラフィシステム１００の一実施形態のこれらの構成要素のうちのいくつかを示す。３Ｄプリンティング／マイクロステレオリソグラフィシステムおよび他の追加的な製造システムの詳細は、当該技術分野でよく知られているため、ここでは記載しない。しかしながら、様々な実施形態によると、現在知られているか、または今後開発されるかに関わらず、本発明の範囲内でステントを製造するために、任意の追加的な製造システムまたはプロセスを潜在的に使用することができる。言い換えれば、本発明の範囲は、いかなる特定の追加的な製造システムまたはプロセスにも限定されない。
【0061】
一実施形態では、システム１００は、動的マスク投影マイクロステレオリソグラフィを使用してステントを製造するように構成され得る。一実施形態では、製造方法は、コンピュータプログラムで３Ｄモデルをスライスし、システム内で層ごとに画像を固化および積層することによって、３Ｄ微細構造足場を最初に生成することを含み得る。一実施形態では、システムの反射鏡を使用して、動的マスクを生成するＤＭＤ上に均一に強い光を投射する。動的パターン生成器は、マスクと同様の白黒領域を生成することによって、製造モデルのスライスされた区分の画像を作成する。最後に、画像を積層するために、解像度Ｚステージが上下に移動して、次の硬化のために樹脂表面をリフレッシュする。一実施形態では、Ｚステージ構築サブシステムは、約１００ｎｍの解像度を有し、基板を取り付けるためのプラットフォーム、ポリマー液体溶液を含有するためのバット、および溶液の温度を制御するためのホットプレートを含む。Ｚステージは、下方に深く移動し、所定の位置まで上方に移動し、次に溶液が均一に分散されるまで一定の時間待機することによって、所望の層厚で新しい溶液表面を作製する。
【0062】
デバイスは完全に生体吸収性の材料から構成されているため、ゆっくりと弱まり、温かく生物学的活性の高い環境にさらされるとすぐに溶解し始める。デバイスは、その構造ポリマーが結合解除および代謝されるにつれて、その剛性がゆっくりと減衰するように設計されている。デバイスが弱くなると、静脈壁への影響が、ゆっくりと解放される。最終的に、デバイスは、その宿主動脈に径方向の影響を与えなくなるため、新生内膜過形成の形成、進行中の肥厚および適応不全に対するいかなる病理学的刺激も完全に取り除く。血管内異物による継続的な刺激の欠如により、その宿主によってさらなるプラークが生成される可能性があるときまで、血管は再び休止状態の開存状態に入ることができる。
【0063】
図１１Ａは、１年後に、１１０１において、本明細書に記載のデバイスで治療されたブタ腸骨大腿動脈の血管造影画像を示す。図１１Ｂは、１年後に、１１０２において、自己拡張型ニチノールステントで治療された同じブタの腸骨大腿動脈の血管造影画像を示す。自己拡張型ステントを包含する動脈には明らかな新生内膜過形成が見られるが、図１１Ａの動脈には見られない。
【0064】
図１２は、経時的な、ステント留置された動脈の径方向抵抗力を示す。正常な健康な動脈は、１Ｎ／ｃｍ未満の径方向抵抗力を有している。プラークを含んだアテローム性動脈硬化症の動脈は、約５Ｎ／ｃｍの径方向抵抗力を有している。従来の金属製バルーン拡張型ステントで治療されたアテローム性動脈硬化症の動脈は、約１５Ｎ／ｃｍの初期径方向抵抗力を有している。金属ステントを包含する脈は、経時的に剛性がより高くなる。自己拡張型ステントで治療されたアテローム性動脈硬化症の動脈は、約７Ｎ／ｃｍの初期径方向抵抗力を有し得る。自己拡張型ステントを包含する動脈も同様に、経時的に剛性がより高くなる。
【0065】
本明細書に記載のデバイスで治療されたアテローム性動脈硬化症の動脈は、金属バルーン拡張可能ステントで治療された動脈と同様の初期径方向抵抗力、約１５Ｎ／ｃｍを有する。他の実施形態では、生体吸収性ステントは、１０～２０Ｎ／ｃｍの範囲の初期径方向抵抗力を引き起こし得る。生体吸収性ステントが溶解すると、ゆっくりと加より可撓性になり、動脈の適応およびリモデリングを可能にし、それにより動脈の弾力性が回復する。一実施形態では、生体吸収性ステントは、約２年の期間にわたって溶解し、ステントの径方向剛性を同じ期間にわたって減少させる。他の実施形態では、生体吸収性ステントは、１．５～３年の範囲の期間にわたって溶解し得る。生体吸収性ステントで治療されたアテローム性動脈硬化症の動脈の径方向抵抗力は、経時的に減少し、１Ｎ／ｃｍ未満の健康な動脈の剛性に近づく。ステントの厚さ、セル形状、ポリマー材料、および／またはポリマーの処理または処置は、特定の溶解速度を与えるように、かつ経時的な血管の径方向剛性における所望の減少を提供するように構成され得る。
【0066】
特定の実施形態を示し、記載してきたが、それらは、本発明を限定することを意図したものではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変を実施形態のうちのいずれに対しても行うことができる。本発明は、代替例、改変例、および同等物を網羅することを意図している。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図7E】
【図7F】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図8F】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図12】
【国際調査報告】