特表2022-546277 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ グリコミメティクス，　インコーポレイテッドの特許一覧

特表2022-546277Ｅセレクチン阻害剤中間体を調製するためのプロセス

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1a
1b
2
3
4

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-04

(54)【発明の名称】Ｅセレクチン阻害剤中間体を調製するためのプロセス

(51)【国際特許分類】

C07H 15/207 20060101AFI20221027BHJP

C07H 1/00 20060101ALI20221027BHJP

【ＦＩ】

C07H15/207

C07H1/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022510815

(86)(22)【出願日】2020-08-18

(85)【翻訳文提出日】2022-04-14

(86)【国際出願番号】 US2020046742

(87)【国際公開番号】W WO2021034796

(87)【国際公開日】2021-02-25

(31)【優先権主張番号】62/889,326

(32)【優先日】2019-08-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506167421

【氏名又は名称】グリコミメティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(72)【発明者】

【氏名】フラナー，ヘンリーエイチ．

(72)【発明者】

【氏名】ピーターソン，ジョンエム．

(72)【発明者】

【氏名】サーカー，アルンケー．

(72)【発明者】

【氏名】マグナニ，ジョンエル．

(72)【発明者】

【氏名】オスヴァルト，ゲルト

(72)【発明者】

【氏名】シュヴァイツァ，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ランツ，マルク

(72)【発明者】

【氏名】キュアス，アンドレアスヘルムートベルント

【テーマコード（参考）】

4C057

【Ｆターム（参考）】

4C057AA03

4C057CC03

4C057DD03

4C057JJ25

(57)【要約】

Ｅ－セレクチン阻害剤の合成に有用な式１５の中間体の合成のためのプロセスが提供される。本プロセスから得た有用な中間体もまた提供される。化合物１５を作製するためのプロセスは、以下のステップのうちの少なくとも１つを含む：（ａ）水素付加；（ｂ）ＭｅＯ－トリチル開裂；（ｃ）ａｌｌｏｃ開裂／アシル化；（ｄ）Ｏ－アルキル化；（ｅ）メトキシ－トリチル化；（ｆ）脱アセチル化；（ｇ）グリコシル化；（ｈ）ＴＢＤＭＳ－脱保護；および（ｉ）フコシル化。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物１５

【化21】

を作製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
（ａ）化合物１４

【化22】

の水素付加、
（ｂ）化合物１３

【化23】

のＭｅＯ－トリチル開裂、
（ｃ）化合物１２

【化24】

のａｌｌｏｃ開裂／アシル化、
（ｄ）化合物９

【化25】

のＯ－アルキル化、
（ｅ）化合物８

【化26】

のメトキシ－トリチル化、
（ｆ）化合物７

【化27】

の脱アセチル化、
（ｇ）化合物４

【化28】

のグリコシル化、
（ｈ）化合物３

【化29】

のＴＢＤＭＳ－脱保護、および
（ｉ）化合物１

【化30】

のフコシル化から選択される少なくとも１つのステップを含む、プロセス。

【請求項2】

前記プロセスが、ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも２つのステップを含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記プロセスが、ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも３つのステップを含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項4】

前記プロセスが、ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも４つのステップを含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項5】

化合物１５が結晶性固体として単離される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項6】

化合物１４が結晶性固体として単離される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項7】

化合物８が結晶性固体として単離される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項8】

化合物４が結晶性固体として単離される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項9】

化合物１４

【化31】

の化合物。

【請求項10】

前記化合物が結晶性である、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

前記化合物が、図２に実質的に類似のＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

前記化合物が、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルから選択される少なくとも１つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項13】

前記化合物が、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルから選択される少なくとも２つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項14】

前記化合物が、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルから選択される少なくとも３つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項15】

前記化合物が、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルから選択される少なくとも４つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項16】

前記化合物が、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルを少なくとも含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項17】

前記化合物が、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルから選択される少なくとも１つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項18】

前記化合物が、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルから選択される少なくとも２つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項19】

前記化合物が、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルから選択される少なくとも３つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項20】

前記化合物が、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルから選択される少なくとも４つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項21】

前記化合物が、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルを少なくとも含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項22】

前記化合物が、以下の単位格子：
ａ＝８．７６Å α＝９０°
ｂ＝２４．１９Å β＝９０°
ｃ＝２７．５９Å γ＝９０°
体積＝５８５０Å^３
Ｚ＝４、Ｚ’＝２
空間群：斜方晶空間群Ｐ２_１２_１２_１
により特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項23】

前記化合物が、約１７０℃において吸熱開始を有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物。

【請求項24】

化合物１５のエタノール溶媒和物水和物

【化32】

の化合物であって、
前記化合物が、以下の単位格子：
ａ＝４５．７Å α＝９０°
ｂ＝４．９５Å β＝９６°
ｃ＝１６．７３Å γ＝９０°
体積＝３７６３Å^３
Ｚ＝４、Ｚ’＝１
空間群：単斜晶Ｃ２
により特徴付けられる、化合物。

【請求項25】

化合物８

【化33】

の化合物であって、
前記化合物が、以下の単位格子：
ａ＝２２．６１Å α＝９０°
ｂ＝８．６６Å β＝９０°
ｃ＝２４．５１Å γ＝９０°
体積＝４７９７Å３
Ｚ＝４、Ｚ’＝１
空間群：単斜晶Ｉ２
により特徴付けられる、化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１９年８月２０日に出願された米国仮出願第６２／８８９，３２６号の、米国特許法§１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

Ｅ－セレクチン阻害剤の合成に有用な中間体の合成のためのプロセスが提供される。本プロセスから得た有用な中間体もまた提供される。このクラスの化合物は、例えば、米国特許第９，７９６，７４５号および同第９，８６７，８４１号、米国特許出願第１５／０２５，７３０号、同第１５／５３１，９５１号、同第１６／０８１，２７５号、同第１６／３２３，６８５号、および同第１６／３０３，８５２号、ならびにＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６７９６１に記載されている。

【0003】

セレクチンは、内皮細胞への白血球の結合を媒介するために重要な、構造的に類似した細胞表面受容体の群である。これらのタンパク質は１型膜タンパク質であり、アミノ末端レクチンドメイン、上皮成長因子（ＥＧＦ）様ドメイン、様々な数の補体受容体関連リピート、疎水性ドメイン貫通領域および細胞質ドメインで構成される。結合相互作用は、セレクチンおよび様々な炭水化物リガンドのレクチンドメインの接触により媒介されているようである。

【0004】

３種の公知のセレクチン：Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、およびＬ－セレクチンがある。Ｅ－セレクチンは、毛細血管の内壁を裏打ちする活性化内皮細胞の表面上に見出される。Ｅ－セレクチンは、ある特定の白血球（単球および好中球）の表面上の糖タンパク質または糖脂質として現れる炭水化物シアリル－Ｌｅｗｉｓ^ｘ（ｓＬｅ^ｘ）に結合し、周辺組織が感染または損傷を受けた領域内で、これらの細胞が毛細血管壁に接着するのを助け、Ｅ－セレクチンは、多くの腫瘍細胞上に発現するシアリル－Ｌｅｗｉｓ^ａ（ｓＬｅ^ａ）にも結合する。Ｐ－セレクチンは炎症性内皮および血小板上に発現し、やはりｓＬｅ^ｘおよびｓＬｅ^ａを認識するばかりでなく、硫酸化チロシンと相互作用する第２の部位も含有する。Ｅ－セレクチンおよびＰ－セレクチンの発現は、毛細血管に隣接する組織が感染または損傷を受けた場合一般的に増加する。Ｌ－セレクチンは白血球上に発現する。セレクチン媒介性の細胞間接着はセレクチン媒介性機能の一例である。
感染症と闘い、外来性物質を破壊するためにはセレクチン媒介性細胞接着が必要とされるが、このような細胞接着が望ましくなく、または過剰であり、修復の代わりに組織損傷をもたらす状況が存在する。例えば、多くの病態（例えば、自己免疫性および炎症性疾患、ショックおよび再灌流傷害など）は、白血球の異常な接着を含む。このような異常な細胞接着はまた、移植および移植片拒絶においてある役割を果たし得る。加えて、一部の循環するがん細胞は、活性化した内皮と結合して、転移するために炎症性機序を活用しているようである。このような状況では、セレクチン媒介性細胞間接着のモジュレーションが望ましいこともある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第９，７９６，７４５号明細書

【特許文献2】米国特許第９，８６７，８４１号明細書

【特許文献3】米国特許出願公開第２０１５／０２５７３０号明細書

【特許文献4】米国特許出願公開第２０１５／５３１９５１号明細書

【特許文献5】米国特許出願公開第２０１６／０８１２７５号明細書

【特許文献6】米国特許出願公開第２０１６／３２３６８５号明細書

【特許文献7】米国特許出願公開第２０１６／３０３８５２号明細書

【特許文献8】ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６７９６１

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

化合物１５、Ｅ－セレクチン阻害剤の合成に有用な中間体を作製するための新規のプロセスが本明細書で提供される。

【化1】

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1a】図１ａおよび１ｂは化合物１５の合成を例示している。

【図1b】図１ｂは化合物１５の合成を例示している。

【0008】

【図2】図２は、結晶性化合物１４の観察された粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示している。

【0009】

【図3】図３は、結晶性化合物１４の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示している。

【0010】

【図4】図４は、結晶性化合物１４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示している。

【発明を実施するための形態】

【0011】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスであって、化合物１４の水素付加を含むプロセスが提供される。

【化2】

【0012】

一部の実施形態では、化合物１４の水素付加は、Ｈ_２およびＰｄ／Ｃの使用を含む。一部の実施形態では、化合物１４の水素付加は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はアルコールから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒は２－プロパノールである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はエステルおよびエーテルから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はＴＨＦである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒は水である。一部の実施形態では、化合物１４の水素付加は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒は２－プロパノールおよびＴＨＦである。一部の実施形態では、化合物１４の水素付加は少なくとも３種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも３種の溶媒は２－プロパノール、ＴＨＦ、および水である。

【0013】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、化合物１３のＭｅＯ－トリチルを開裂して化合物１４を生成するステップを含む。

【化3】

【0014】

一部の実施形態では、化合物１３のＭｅＯ－トリチル開裂は少なくとも１種の酸の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸は無機酸から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸は有機酸から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸は塩酸である。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸はトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ギ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸はトリクロロ酢酸である。

【0015】

一部の実施形態では、化合物１３のＭｅＯ－トリチル開裂は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はアルコールから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はメタノールである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒は水である。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、化合物１３のＭｅＯ－トリチル開裂は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はジクロロメタンおよびメタノールである。

【0016】

一部の実施形態では、化合物１４は、シリカゲルクロマトグラフィーを含む方法で精製される。一部の実施形態では、シリカゲルクロマトグラフィーはｎ－ヘプタンの存在下で実施される。一部の実施形態では、シリカゲルクロマトグラフィーは酢酸エチルの存在下で実施される。一部の実施形態では、シリカゲルクロマトグラフィーはｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの存在下で実施される。

【0017】

一部の実施形態では、化合物１４は結晶性である。一部の実施形態では、化合物１４の結晶化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はアルコールから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒は２－プロパノールである。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は棒状形態により特徴付けられる。

【0018】

一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、以下の位置のうちの１つまたは複数においてシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる：

【表A】

【0019】

一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルから選択される少なくとも１つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルから選択される少なくとも２つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルから選択される少なくとも３つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルから選択される少なくとも４つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１３．９±０．２、１１．１±０．２、１２．２±０．２、７．１±０．２、４．６±０．２、および４．９±０．２のｄ間隔におけるシグナルを少なくとも含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。

【0020】

一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルから選択される少なくとも１つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルから選択される少なくとも２つシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルから選択される少なくとも３つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルから選択される少なくとも４つのシグナルを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１９．２±０．２、１８．０±０．２、１２．４±０．２、７．９±０．２、７．３±０．２、および６．４±０．２の２シータの度数のシグナルを少なくとも含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。

【0021】

一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、約１７０℃において吸熱開始を有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、約１７１℃において吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、約１７０℃において吸熱開始および約１７１℃においてピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、１６９．７℃において吸熱開始および１７１．４℃においてピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、熱重量分析で分析した場合、１４０℃まで約２重量％未満の質量損失を有する。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、熱重量分析で分析した場合、１４０℃まで約１重量％未満の質量損失を有する。一部の実施形態では、結晶性化合物１４は、熱重量分析で分析した場合、１４０℃まで約０．７重量％の質量損失を有する。

【0022】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、化合物１２をａｌｌｏｃ開裂およびアシル化して、化合物１３を生成するステップを含む。

【化4】

【0023】

一部の実施形態では、化合物１２のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１つの塩基の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの塩基は４－メチルモルホリンである。一部の実施形態では、化合物１２のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種の酸の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸は酢酸である。一部の実施形態では、化合物１２のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種の無水物の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の無水物は無水酢酸である。

【0024】

一部の実施形態では、化合物１２のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種のホスフィンの使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のホスフィンはトリフェニルホスフィンである。一部の実施形態では、化合物１２のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種の触媒の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の触媒はＰｄ［（Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｐ］_４である。

【0025】

一部の実施形態では、化合物１２のａｌｌｏｃ開裂／アシル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はトルエンである。

【0026】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、化合物９を化合物１１でＯ－アルキル化して、化合物１２を生成するステップを含む。

【化5】

【0027】

一部の実施形態では、化合物９のＯ－アルキル化は、少なくとも１種のアルキルスズの使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のアルキルスズは酸化ジブチルスズ（ＩＶ）である。一部の実施形態では、化合物９のＯ－アルキル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はアセトニトリルである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はメタノールである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はトルエンである。一部の実施形態では、化合物９のＯ－アルキル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はトルエンおよびアセトニトリルである。一部の実施形態では、化合物９のＯ－アルキル化は少なくとも１種のフッ化物を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のフッ化物はフッ化セシウムである。

【0028】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、化合物８をメトキシ－トリチル化して化合物９を生成するステップを含む。

【化6】

【0029】

一部の実施形態では、化合物８のメトキシ－トリチル化は４－ＭｅＯ－トリチル－Ｃｌの使用を含む。一部の実施形態では、化合物８のメトキシ－トリチル化は少なくとも１種の塩基の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の塩基はＤＡＢＣＯ、ピリジン、および２，６－ルチジンから選択される。一部の実施形態では、化合物８のメトキシ－トリチル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はＭｅ－ＴＨＦである。一部の実施形態では、化合物８のメトキシ－トリチル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はＭｅＴＨＦおよびジクロロメタンである。

【0030】

一部の実施形態では、化合物９は沈殿する。一部の実施形態では、化合物９は少なくとも１種の溶媒の存在下で沈殿する。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はＭｅＴＨＦである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はｎ－ヘプタンである。一部の実施形態では、化合物９は少なくとも２種の溶媒の存在下で沈殿する。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はＭｅＴＨＦおよびｎ－ヘプタンである。

【0031】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、化合物７を脱アセチル化して、化合物８を生成するステップを含む。

【化7】

【0032】

一部の実施形態では、化合物７の脱アセチル化は少なくとも１種の塩基の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の塩基はアルコキシドから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の塩基はＮａＯＭｅである。一部の実施形態では、化合物７の脱アセチル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はメタノールである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒は酢酸メチルである。一部の実施形態では、化合物７の脱アセチル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はメタノールおよび酢酸メチルである。

【0033】

一部の実施形態では、化合物８は結晶性である。一部の実施形態では、化合物８は少なくとも１種の溶媒の存在下で結晶化する。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒は２－メチル－２－ブタノールである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はｎ－ヘプタンである。一部の実施形態では、化合物８は少なくとも２種の溶媒の存在下で結晶化する。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒は２－メチル－２－ブタノールおよびｎ－ヘプタンである。

【0034】

一部の実施形態では、化合物８はエタノール溶媒和物として結晶化する。一部の実施形態では、化合物８は、少なくとも１種の溶媒の存在下でエタノール溶媒和物として結晶化する。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はエタノールである。一部の実施形態では、化合物８は、少なくとも２種の溶媒の存在下でエタノール溶媒和物として結晶化する。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はエタノールおよび水である。一部の実施形態では、結晶性化合物８はエタノール溶媒和物である。一部の実施形態では、結晶性化合物８エタノール溶媒和物は棒状結晶により特徴付けられた。

【0035】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、化合物４を化合物６でグリコシル化して、化合物７を生成するステップを含む。

【化8】

【0036】

一部の実施形態では、化合物４のグリコシル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はトルエンである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、化合物４のグリコシル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はトルエンおよびジクロロメタンである。一部の実施形態では、化合物４のグリコシル化は少なくとも１種の酸の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸はトリフル酸である。

【0037】

一部の実施形態では、化合物６を作製するためのプロセスは、化合物５の活性化を含む。

【化9】

【0038】

一部の実施形態では、化合物５の活性化は、少なくとも１種のホスファイトの使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のホスファイトはクロロホスファイトから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種のホスファイトはジエチルクロロホスファイトである。一部の実施形態では、化合物５の活性化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はトルエンである。一部の実施形態では、化合物５の活性化は少なくとも１種の有機塩基の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の有機塩基はトリエチルアミンである。

【0039】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、化合物３をＴＢＤＭＳ－脱保護して、化合物４を生成するステップを含む。

【化10】

【0040】

一部の実施形態では、化合物３のＴＢＤＭＳ－脱保護は少なくとも１種のフッ化物の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のフッ化物はＴＢＡＦである。一部の実施形態では、化合物３のＴＢＤＭＳ－脱保護は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はＴＨＦである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はＡＣＮである。一部の実施形態では、化合物３のＴＢＤＭＳ－脱保護は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はＴＨＦおよびＡＣＮである。

【0041】

一部の実施形態では、化合物４は結晶化する。一部の実施形態では、化合物４は少なくとも１種の溶媒の存在下で結晶化する。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はメタノールである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒は水である。一部の実施形態では、化合物４は少なくとも２種の溶媒の存在下で結晶化する。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒は水およびメタノールである。

【0042】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、化合物１を化合物２ｂでフコシル化して、化合物３を生成するステップを含む。

【化11】

【0043】

一部の実施形態では、化合物１のフコシル化はＴＢＡＢｒの使用を含む。一部の実施形態では、化合物１のフコシル化は少なくとも１種の塩基の使用を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の塩基はＤＩＰＥＡである。一部の実施形態では、化合物１のフコシル化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はＭｅＴＨＦである。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、化合物１のフコシル化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はＭｅＴＨＦおよびジクロロメタンである。

【0044】

一部の実施形態では、化合物２ｂを作製するプロセスは、化合物２ａをＢｒ_２と反応させるステップを含む。一部の実施形態では、化合物２ａのＢｒ_２との反応は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はシクロヘキサンである。

【0045】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、以下のステップのうちの少なくとも１つを含む：
（ａ）化合物１４の水素付加；
（ｂ）化合物１３のＭｅＯ－トリチル開裂；
（ｃ）化合物１２のａｌｌｏｃ開裂／アシル化；
（ｄ）化合物９のＯ－アルキル化；
（ｅ）化合物８のメトキシ－トリチル化；
（ｆ）化合物７の脱アセチル化；
（ｇ）化合物４のグリコシル化；
（ｈ）化合物３のＴＢＤＭＳ－脱保護；および
（ｉ）化合物１のフコシル化。

【0046】

一部の実施形態では、上記ステップｄは、化合物９を化合物１１でＯ－アルキル化して、化合物１２を形成するステップを含む。一部の実施形態では、上記ステップｇは、化合物４を化合物６でグリコシル化して、化合物７を形成するステップを含む。

【0047】

一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、上記ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも２つのステップを含む。一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、上記ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも３つのステップを含む。一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、上記ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも４つのステップを含む。一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、上記ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも５つのステップを含む。一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、上記ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも６つのステップを含む。一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、上記ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも７つのステップを含む。一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは、上記ステップ（ａ）～（ｉ）から選択される少なくとも８つのステップを含む。一部の実施形態では、化合物１５を作製するためのプロセスは上記ステップ（ａ）～（ｉ）のそれぞれを含む。

【0048】

一部の実施形態では、化合物１５は結晶性である。一部の実施形態では、化合物１５の結晶化は少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はアルコールから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶媒はエタノールである。一部の実施形態では、化合物１５の結晶化は少なくとも２種の溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、少なくとも２種の溶媒はエタノールおよび水である。一部の実施形態では、結晶性化合物１５はエタノール溶媒和物水和物である。一部の実施形態では、結晶性化合物１５のエタノール溶媒和物水和物はプレート状結晶により特徴付けられる。

【0049】

化合物１５は、図１ａおよび１ｂに示されている一般反応スキームに従い調製することができる。当業者は、これらの化合物を類似の方法でまたは当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより生成することができることを理解されたい。一般的に、出発構成成分は、例えば、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍＵＳＡなどの供給元から入手してもよいし、ならびに／または当業者に公知のソースに従い合成してもよいし、（例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)を参照されたい）ならびに／または本明細書に記載されているように調製してもよい。

【0050】

本明細書に記載されているものと類似の反応物質は、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔＳｅｒｖｉｃｅにより作成された公知の化学物質のインデックスを介して特定することができ、これは、ほとんどの公共図書館および大学図書館、ならびにオンラインデータベースを介して（より詳細については、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に問い合わせることができる）入手可能である。公知であるが、カタログで市販されていない化学物質は、特注化学合成会社により調製することができ、この標準的な薬品供給会社（例えば、上記に列挙されたものなど）の多くが、特注合成サービスを提供している。本開示の薬学的塩の調製および選択についての参考文献は、P. H. StahlおよびC. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、２００２年である。

【0051】

当業者に公知の方法は、様々な参照用の本、論文、およびデータベースを介して特定することができる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製について記載している論文への参照を提供する、適切な参照用の本および専門書として、例えば、「Synthetic Organic Chemistry」John Wiley & Sons, Inc.、New York；S. R. Sandlerら、「Organic Functional Group Preparations」第２版、Academic Press、New York、１９８３年；H. O. House、「Modern Synthetic Reactions」第２版、W. A. Benjamin, Inc.、Menlo Park、Calif.、１９７２年；T. L. Gilchrist、「Heterocyclic Chemistry」第２版、John Wiley & Sons、New York、１９９２年；J. March、「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」第４版、Wiley-Interscience、New York、１９９２年が挙げられる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製について記載している論文への参照を提供する、追加の適切な参照用の本および専門書として、例えば、Fuhrhop, J.およびPenzlin G.「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」、第２版、改訂版、および拡大版、（１９９４年）John Wiley & Sons、ISBN: 3- 527-29074-5；Hoffman, R.V.「Organic Chemistry, An Intermediate Text」、（１９９６年）Oxford University Press、ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C.「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」第２版（１９９９年）Wiley-VCH、ISBN: 0-471-19031-4；March, J.「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第４版（１９９２年）John Wiley & Sons、ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J.（編）「Modern Carbonyl Chemistry」（２０００年）Wiley-VCH、ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S.「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」（１９９２年）Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Quin, L.D.ら、「A Guide to Organophosphorus Chemistry」（２０００年）Wiley-Interscience、ISBN: 0-471-31824-8；Solomons, T. W. G.「Organic Chemistry」第７版（２０００年）John Wiley & Sons、ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C.、「Intermediate Organic Chemistry」第２版（１９９３年）Wiley-Interscience、ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」（１９９９年）John Wiley & Sons、ISBN: 3-527-29645-X、全８巻；「Organic Reactions」（１９４２～２０００年）John Wiley & Sons、全５５巻超；ならびに「Chemistry of Functional Groups」John Wiley & Sons、全７３巻が挙げられる。

【実施例】

【0052】

（実施例１）
化合物１５の合成
ステップ１

【化12】

化合物３：３９．３４ｇの化合物２ａ（１．３０当量）をシクロヘキサン（８ｖｏｌ）に溶解させ、Ｔａ＝５５℃／２００ｍｂａｒで揮散させ（６ｖｏｌを除去）、シクロヘキサン（５ｖｏｌ）を加え、再度（５ｖｏｌを除去）Ｔａ＝５５℃／２３０～２１０ｍｂａｒで揮散させた。ＤＣＭ（２．２ｖｏｌ）を加え、溶液をＴｉ＝０℃で冷却した。臭素（１．２０当量）のＤＣＭ（０．４ｖｏｌ）溶液をＴｉ＝０～５℃で６７分間にわたり加え、Ｔｉ０℃でもう５５分間撹拌してから、シクロヘキセン（１．５当量）をＴｉ＝０～５℃で５５分間にわたり加えた。混合物（ＤＣＭ中化合物２ｂ）を０℃でもう４０分間撹拌した。

【0053】

ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＴＢＡＢｒ（１．０当量）およびＭｅＴＨＦ（２ｖｏｌ）をＴｉ＝０℃で加えた。次いで、化合物１（２０．０２ｇ／１．０当量）のＤＣＭ（２ｖｏｌ）溶液をＴｉ＝０～１℃で１０分間にわたり加えた。添加タンクをＤＣＭ（１ｖｏｌ）ですすぎ、洗浄液を反応混合物に加えた。反応混合物を１２０分間にわたりＴｉ＝２５℃まで温め、Ｔｉ＝２５℃で１２０時間撹拌し続けた。

【0054】

水（７ｖｏｌ）をＴｉ＝２５℃で加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｖｏｌ）（ＡＰのｐＨ約７）で再抽出した。合わせた有機層を１５％水性クエン酸（５ｖｏｌ）、７．４％水性ＮａＨＣＯ_３（５ｖｏｌ）および水（５ｖｏｌ）で逐次的に洗浄した（最終ＡＰのｐＨ約７）。有機層の体積を決定し（ＯＰ４＃１～２６０ｍＬ）、Ｔａ＝４５℃／５００ｍｂａｒで１０ｖｏｌに濃縮した。濃縮物のｐＨを制御し（ｐＨ４～５）、ＤＩＰＥＡ（０．２当量）を加えて、ｐＨ約９にした。ｐＨの調節後、蒸留を再開し、４ｖｏｌの溶媒をＴａ＝６０℃／５００～１９０ｍｂａｒで蒸留した。アセトニトリル（７ｖｏｌ）を加え、６ｖｏｌをＴａ＝５５℃／２００～１９０ｍｂａｒで蒸留した。
ステップ２

【化13】

【0055】

化合物４：ＴＨＦ（２．２当量）中の１ＭＴＢＡＦを、Ｔｉ約２０℃で、１０分間にわたり加え、反応混合物（赤色の溶液）をＴｉ＝５５℃に加熱し、Ｔｉ＝５５℃で１９時間撹拌した。

【0056】

４ｖｏｌの溶媒をＴａ＝５５℃／２４０～１９０ｍｂａｒで蒸留した。ＤＣＭ（５ｖｏｌ）および水（５ｖｏｌ）を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｖｏｌ）で再抽出した。合わせた有機層を３．７％水性ＮａＨＣＯ_３（５ｖｏｌ）および水（５ｖｏｌ）逐次的に洗浄した。有機層の体積を決定し（２３０ｍＬ）、Ｔａ＝５５℃／５８０～４２０ｍｂａｒで６ｖｏｌの濃縮物体積に濃縮した（→溶液）。メタノール（１２ｖｏｌ）を加えると、高粘度の懸濁液が得られた。４ｖｏｌをＴａ＝５８℃～７０℃／４８０～４３０ｍｂａｒで蒸留した。懸濁液をＴａ＝８０℃／ａｔｍ（Ｔｉ約６０℃）で加熱還流し、透明な溶液を得た。水（１ｖｏｌ）をＴａ＝７５℃で１７分間にわたり加えた。懸濁液をおよそ８５分以内でＴｉ＝２０℃に冷却した。

【0057】

懸濁液をＴｉ＝２０℃で４時間２０分撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ／水６：１（３ｖｏｌ）、ＭｅＯＨ／水４：１（１ｖｏｌ）およびメチル－シクロヘキサン（４ｖｏｌ）で洗浄した。ヌッチェフィルターで、真空およびロータバップ中で、Ｔａ＝４５℃で、乾燥重量含有量９９．５６％ＤＣまで乾燥させた。２８．３６ｇｎ．ｃｏｒｒ．／２８．２４ｇＬＯＤｃｏｒｒ（ＹＬｏＤｃｏｒｒ．：７２．１％）。

【0058】

¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.27-7.42 (m, 15H), 4.95-5.02 (m, 2H), 4.94-5.03 (m, 2H), 4.73-4.87 (m, 2H), 4.67 (dd, J=14.1, 11.5 Hz, 2H), 4.62-4.72 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.96 (dd, J=10.1, 2.8 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m, 4H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.98 (dd, J=10.3, 8.5 Hz, 1H), 2.35 (tt, J=12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.23 (tdd, J=7.9, 4.7, 2.9 Hz, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.33-1.56 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 5H), 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3H).ＭＳ：Ｃ_３７Ｈ_４６Ｏ_８についての計算値＝６１８．７６、実測値ｍ／ｚ＝６４１．３（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
ステップ３

【化14】

【0059】

化合物６：化合物５（１．５０当量ｃｏｒｒ．、４５．３２ｇｎ．ｃｏｒｒ．／４２．４７ｇｃｏｒｒ．）に、トルエン（８ｖｏｌ）を加え、次いで５ｖｏｌの溶媒をＴａ＝５５℃／１３０～６０ｍｂａｒで蒸留した。トルエン（２ｖｏｌ）を加え、２ｖｏｌの溶媒をＴａ＝５５℃で蒸留した。濃縮物をトルエン（５．５ｖｏｌ）で希釈した。Ｔｉ＝０～５℃に冷却後、トリエチルアミン（２．０５当量）を加えた。ジエチルクロロホスファイト（０．９３当量）をＴｉ＝０～３℃で３０分間にわたり反応混合物に加えた（発熱）。混合物をＴｉ＝０℃で３０分間撹拌した。第２の部分のジエチルクロロホスファイト（０．１３当量）をＴｉ＝０～５℃で１０分間にわたり加えた。混合物をＴｉ＝０℃で３０分間撹拌した。第３の部分のジエチルクロロホスファイト（０．０９当量）をＴｉ＝０～５℃で７分間にわたり加えた。混合物をＴｉ＝０℃で３０分間撹拌した。

【0060】

反応混合物を、Ｔｉ＝１℃で、窒素雰囲気下で固体（ＴＥＡ×ＨＣｌ）から濾別し、冷たいトルエン（３ｖｏｌ）で洗浄した。濾液を０．２μｍ先端フィルター上で精密濾過した。濾液を、０．２μｍ先端フィルター上で２度目の精密濾過をした。濾液をＴａ＝４℃で終夜貯蔵し、続いて０．２μｍ先端フィルター上で３回目の濾過をした。後のグリコシル化実験のために、ホスファイト溶液を冷凍庫内で貯蔵した。

【0061】

化合物７：１２６．４１ｇのグリコシルホスファイト溶液（３３．１ｍｍｏｌ化合物６、１．２８当量）を５００ｍＬフラスコ内に入れ、１６．０３ｇの化合物４（１５．９５ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）および３２ｍＬ（２ｖｏｌ）のトルエンを導入した。溶液をロータバップ上でＴｊ＝５０℃／１００～４ｍｂａｒで濃縮して、１７５ｍＬ（約１１ｖｏｌ）のトルエンを除去した。生成した固体残渣を９６ｍＬ（６ｖｏｌ）のＤＣＭに溶解させ、３口フラスコに移した。

【0062】

３．５３ｇ（２３．５ｍｍｏｌ、０．９１当量）のトリフルオロメタンスルホン酸をＴｉ＝－３０℃で３０分間にわたり供給することで反応を開始した。７．５時間後、４．７５６ｇ（４６．９４ｍｍｏｌ、１．８２当量）のＮＥｔ_３を導入することにより、反応物をクエンチした。反応混合物（１８４．１６ｇ透明なオレンジ色の溶液）は、さらなる加工までＴ＝－２０℃で貯蔵した。
ステップ４

【化15】

【0063】

化合物８：化合物７を含むクエンチした反応混合物を、Ｔａ＝５５℃／６００～１００ｍｂａｒで蒸留して、５ｖｏｌを除去することで濃縮した。トルエン（４ｖｏｌ）を加え、これに続いて２３．１％ＮａＣｌ溶液（２．５ｖｏｌ）と７．４％ＮａＨＣＯ溶液（２．５ｖｏｌ）の混合物を加えた。相を分離し、水層（ＡＰ１＃１、ｐＨ９）をトルエン（５ｖｏｌ）で再抽出した。合わせた有機層（ＯＰ１）の体積は１９８ｍＬであると決定された。ＯＰ１は、Ｔａ＝５８℃／２００～７９ｍｂａｒで１３２ｍＬの溶媒を蒸留して除去することにより、４．３ｖｏｌの濃縮物体積に濃縮した。濃縮物をメタノール（３．５ｖｏｌ）で希釈し、酢酸メチル（１ｖｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．６０当量）中のＮａＯＭｅ３０％を加え、添加タンクをメタノール（０．５ｖｏｌ）ですすいだ。反応混合物をＴｉ＝２０℃で３時間撹拌した。

【0064】

反応混合物を、Ｔｉ＝２０℃で５分間にわたり酢酸（０．６０当量）の添加によりクエンチして、ｐＨ５～６に到達した。５ｖｏｌの溶媒をＴａ＝５６℃／３００～２６０ｍｂａｒで蒸留した。酢酸エチル（２．５ｖｏｌ）を加え、２．５ｖｏｌをＴａ５８℃／２００ｍｂａｒで蒸留した。酢酸エチル（５ｖｏｌ）、２３．１％ＮａＣｌ溶液（２．５ｖｏｌ）および水（２．５ｖｏｌ）を加え、撹拌後、相を分離した（→ＡＰ２＃１ｐＨ６、ＯＰ２＃１）。水層（ＡＰ２＃１）を酢酸エチルで再抽出した（３ｖｏｌ）（→ＯＰ２＃２）。合わせた有機層を２３．１％ＮａＣｌ溶液（５ｖｏｌ）で洗浄し、有機層（ＯＰ３＃１）の体積は１８０ｍＬであると決定された。

【0065】

ＯＰ３＃１を、Ｔａ＝６０℃／３３０～３００ｍｂａｒで１１６ｍＬの溶媒を蒸留して除去することにより、４．０ｖｏｌの濃縮物体積に濃縮した。２－メチル－２－ブタノール（５ｖｏｌ）をＴｊ＝６０℃で加えた（依然として溶液）。２．７５ｖｏｌの溶媒をＴｊ＝６７℃／２８０～１９５ｍｂａｒで蒸留すると、わずかに濁った溶液が生成した。

【0066】

溶液を３０分間にわたりＴｉ＝７０℃に温めた。次いで、溶液を１００分間にわたり室温まで冷却させておいた。沈殿がＴｉおよそ３３℃で開始した。懸濁液をＴｉ＝２０℃で８５分間撹拌した。次いでｎ－ヘプタン（８ｖｏｌ）をＴｉ＝２０℃で５０分間にわたり加え、懸濁液を２５分間にわたりＴｉ＝１０℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した。懸濁液（２分）を濾過し、フィルターケーキを２－メチル－２－ブタノール／ｎ－ヘプタン（０．７ｖｏｌ／１．４ｖｏｌ、１０℃）の混合物で洗浄し、最後にｎ－ヘプタン（３ｖｏｌ）と共にＴｉ＝１０℃に冷却した。生成物をヌッチェフィルター上で、真空／窒素で、終夜乾燥させて、さらにロータバップ上で、Ｔａ＝４５℃で６時間乾燥させて、９７．２２％の乾燥重量含有量とした。１７．００ｇｎ．ｃｏｒｒ．／１６．５２７ｇＬＯＤｃｏｒｒ．（Ｙ：７３．９１％）。

【0067】

¹H NMR (クロロホルム-d) δ 7.23-7.43 (m, 17H), 5.90 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.8 Hz, 1H), 5.31 (dq, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (dd, J=10.4, 1.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.59-5.01 (m, 9H), 4.53-4.58 (m, 2H), 4.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.34 (tt, J=12.2, 3.2 Hz, 1H), 2.20 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.91-2.05 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.16-1.30 (m, 4H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 4H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 1H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H).ＭＳ：Ｃ_４７Ｈ_６１ＮＯ_１４についての計算値＝８６３．９９；実測値ｍ／ｚ＝８８６．４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
ステップ５

【化16】

【0068】

化合物９：化合物８（２５．００ｇ）をＤＣＭ（６ｖｏｌ）に溶解させた。溶媒（４ｖｏｌ）をＴｊ＝５０℃／ｖａｃで蒸留した。ＤＣＭ（６ｖｏｌ）を加え、同じ体積の溶媒を蒸留した。ＤＣＭ（６ｖｏｌ）を加え、同じ体積の溶媒を蒸留した。透明な黄色がかった濃縮物をＤＣＭ（４ｖｏｌ）で希釈し、窒素下で周辺温度に冷却した。２，６－ルチジン（１．８当量）を加えた。４－ＭｅＯ－トリチルクロリド（１．０３当量）を３回に分けて加え、ＤＣＭ（０．５ｖｏｌ）で反応混合物をすすぎ、周辺温度で１時間撹拌した。

【0069】

水（３ｖｏｌ）を導入し、これに続いてＭｅ－ＴＨＦ（６ｖｏｌ）を導入し、６ｖｏｌの溶媒を蒸留した。Ｍｅ－ＴＨＦ（６ｖｏｌ）を加え、同じ量の溶媒を蒸留した。クエン酸１５％ｗ／ｗ（３ｖｏｌ）を加え、混合物を激しく撹拌した。相を分離し、有機相を水（３ｖｏｌ）、ブライン（３ｖｏｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１ｖｏｌ）の混合物で洗浄した。相を分離し、水相のｐＨは７と測定された。有機相を半分濃縮された水性ＮａＣｌ（６ｖｏｌ）で洗浄して、１４０ｍＬの有機相を生成した。

【0070】

およそ５０ｍＬの溶媒をＴｊ＝４５℃／２５０ｍｂａｒで蒸留により除去して、生成物溶液を４ｖｏｌに濃縮した。濃縮物をＴｉ＝４０℃に温め、ｎ－ヘプタン（１２ｖｏｌ）を同じ温度で３０分間にわたり加えた。生成した懸濁液をＴｉ＝６０℃に加熱して、フラスコの壁に付着したクラストを溶解させ、この温度で２５分間保持した。懸濁液を２時間にわたり２０℃に冷却し、この温度で終夜撹拌した。固体を２５０ｍＬターンオーバーフリットＰ３上で濾過した。フィルターケーキを母液およびｎ－ヘプタン（２．３ｖｏｌ）ですすぎ、真空中、窒素流下で５時間乾燥させ、さらにロータバップ上でＴｊ＝３３℃で終夜乾燥させた。３０．０３ｇｎ．ｃｏｒｒ．／２９．８９ｇＬＯＤｃｏｒｒ．（Ｙ９３．８％ｃｏｒｒ．）。

【0071】

¹H NMR (クロロホルム-d) δ 1H NMR (クロロホルム-d) シフト: 7.09-7.47 (m, 28H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.83-5.99 (m, 1H), 5.32 (dd, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (dd, J=10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.77-5.00 (m, 4H), 4.44-4.75 (m, 7H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.98-4.09 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 4H), 3.61-3.70 (m, 6H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 2H), 2.15-2.37 (m, 2H), 1.93-2.14 (m, 2H), 1.36-1.56 (m, 2H), 1.05-1.29 (m, 5H), 0.73-0.86 (m, 3H).ＭＳ：Ｃ_６７Ｈ_７７ＮＯ_１５についての計算値＝１１３６．３３、実測値ｍ／ｚ＝１１５８．５（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
ステップ６

【化17】

【0072】

化合物１１：化合物１０（４０．０３ｇ；１重量）をＤＣＭ（４．５ｖｏｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（２．３当量）を加え、溶液をＴｉ＝－１０℃に冷却した。トリフル酸無水物（１．３当量）をＴｉ＝－１０℃で４３分間にわたり導入した。滴下漏斗をＤＣＭ（０．５ｖｏｌ）ですすいだ。暗褐色の混合物をＴｉ＝－１０℃で１５０分間撹拌した。

【0073】

１５％水性クエン酸（４ｖｏｌ）の添加により、反応混合物をＴｉ＝－１０℃～８℃で２５分間にわたりクエンチした。溶液を周辺温度まで温めた。４．４５ｖｏｌの溶媒をＴｊ＝４５℃／６００～２８０ｍｂａｒで蒸留した。トルエン（４ｖｏｌ）を加え、相を分離した。水相をトルエン（３ｖｏｌ）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し（３ｖｏｌ）、これに続いてブライン（３ｖｏｌ）で洗浄した。有機相をＴｊ＝４５℃／２５０～５５ｍｂａｒで、１５５ｍＬの溶媒を蒸留して除去することにより５．５ｖｏｌに濃縮した。生成物溶液を０．４５μｍナイロン膜上で濾過し、トルエン（０．３ｖｏｌ）ですすいで、暗褐色の生成物溶液（ロータバップによるＬｏＤ：３３．５６％ｗ／ｗ）を生成した。１８３．９２ｇｎ．ｃｏｒｒ．／６１．７２ｇＬｏＤｃｏｒｒ．（Ｙ、乾燥質量ベース：１０２．５６％）。

【0074】

¹H NMR (DMSO-d6) δ 7.30-7.47 (m, 6H), 5.25-5.38 (m, 3H), 1.70-1.81 (m, 3H), 1.51-1.69 (m, 5H), 1.28-1.43 (m, 1H), 1.04-1.21 (m, 5H), 0.76-0.99 (m, 3H).ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｆ_３Ｏ_５Ｓ_５についての計算値＝３９４．４１、実測値ｍ／ｚ＝４１７．０（Ｍ＋Ｎａ）。

【0075】

化合物１２：化合物９（２０．４５ｇ、１重量）、酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（０．３７重量／１．７当量）、メタノール（４ｖｏｌ）およびトルエン（２ｖｏｌ）をＴｊ＝８２℃で加熱還流し、還流下で２時間撹拌した。蒸留を介して、Ｔｊ＝６５℃／３２０ｍｂａｒ）で溶媒（３ｖｏｌ）を除去した。トルエン（３ｖｏｌ）を加え、溶液を還流下、Ｔｊ＝８２℃で７５分間撹拌した。溶媒（４ｖｏｌ）をＴｊ＝６５℃／４００～１４０ｍｂａｒで蒸留により除去した。トルエン（３ｖｏｌ）を加え、蒸留を介してＴｊ＝６５℃／１３０ｍｂａｒ）で溶媒（３ｖｏｌ）を除去した。トルエン（３ｖｏｌ）を加え、蒸留を介してＴｊ＝６５℃／１０５ｍｂａｒ）で溶媒（３ｖｏｌ）を除去した。

【0076】

アセトニトリル（５ｖｏｌ）を濃縮物にＴｉ＝２０℃で加えた。トルエン（２．２５当量；ＣＡ１８－０１１９）中の化合物１１、フッ化セシウム（３．０当量；Ｆ１７－０４１５２）およびメタノール（１．０当量）を加えた。水（０．５当量）とアセトニトリル（０．５当量）の混合物を調製した。調製したＡＣＮ溶液の１／４を反応混合物に加え、続いてこれをＴｉ＝２０℃で１時間撹拌した。第２の部分のＡＣＮ溶液を加え、混合物をもう１時間撹拌した。これをもう２回繰り返した。最後のＡＣＮ／水の部分の添加後、反応混合物をＴｉ＝２０℃で１８０分間撹拌した。

【0077】

７．４％水性ＮａＨＣＯ_３（４ｖｏｌ）の添加により混合物をクエンチし、Ｔｉ＝２０℃で５０分間撹拌した。二相性混合物をセライトベッド上で濾過した（２重量；１２ｖｏｌトルエンで前もって調整）。フィルターケーキをトルエン（３ｖｏｌ）ですすいだ。相を分離し、水層をトルエン（３ｖｏｌ）で抽出した。合わせた有機層を半飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５ｖｏｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（２．０重量）で乾燥させ、Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過し、フィルターケーキをトルエン（２ｖｏｌ）ですすいだ。４－メチルモルホリン（１．０当量；Ｆ１７－０３８３０）を生成物溶液に加えた。溶液を４℃で終夜貯蔵した。
ステップ７

【化18】

【0078】

化合物１３：化合物１２を含む有機相を、ロータバップ上で、Ｔａ＝５５℃／２００～９０ｍｂａｒで５ｖｏｌに濃縮した。４－メチルモルホリン（２０当量）およびＤＣＭ（８ｖｏｌ）を導入した。無水酢酸（８当量）および酢酸（２当量；Ｆ１６－０４７５８）をＴｉ＝２０℃で加えた。フラスコを真空排気し、窒素で３回パージした。トリフェニルホスフィン（０．０５当量）およびＰｄ［（Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｐ］_４（０．０５当量）を加え、次に別の真空排気／窒素パージサイクルが続いた。反応混合物をＴｉ＝２０℃で１８時間撹拌した。

【0079】

周辺温度で２０分間にわたり水（５ｖｏｌ）を添加することにより、反応をクエンチした。相を分離し、有機層を水性クエン酸１５％ｗ／ｗ（５ｖｏｌ）で洗浄した。有機相に、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｖｏｌ）およびメタノール（０．５ｖｏｌ）を導入した。混合物を周辺温度で４５分間激しく撹拌した。相を分離し、有機相を水（毎回５ｖｏｌ）で２回洗浄し、ロータバップ上で、Ｔｊ＝５０℃／６００ｍｂａｒで７ｖｏｌに濃縮した。
ステップ８

【化19】

【0080】

化合物１４：化合物１３を含む濃縮物（１４０ｍＬ）をメタノール（０．２ｖｏｌ）および水（０．５ｖｏｌ）に導入し、Ｔｉ＝０～５℃で冷却した。ＴＣＡ（３．０当量）とＤＣＭ（１ｖｏｌ）の混合物を調製し、Ｔｉ＝１～２℃で２０分間にわたり濃縮物に供給した。反応混合物をこの温度で３．５時間撹拌した。

【0081】

飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５ｖｏｌ）を反応混合物にＴｉ＝１～３℃で２５分以内に供給し、混合物を室温まで温めた。相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｖｏｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｖｏｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（１．５重量）で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_２を濾過し、ＤＣＭ（２ｖｏｌ）ですすいだ。

【0082】

精製：クロマトグラフィーカラムに１５４８ｇ（１０重量）シリカゲル（１５ｃｍ直径、ベッド高さ２２ｃｍ）を導入し、酢酸エチル／ヘプタン１：１で調整した。ステップ６／７／８テレスコープ（出発材料：１５７．６３ｇ）からの５８２ｇの生成物溶液をカラムの上に導入し、１５ｍｌのＤＣＭで予備溶出した。６０ｖｏｌ（９．５Ｌ）の溶出液１（酢酸エチル／ヘプタン１：１）を最初に適用することにより、カラムを溶出し、１Ｌの洗浄画分１９を収集した後、画分１＃１～１＃１９（それぞれ０．５Ｌｖｏｌ）を収集した。その後、溶出液を溶出液２（酢酸エチル／ヘプタン３：１）に換え、さらなる画分１＃２０～１＃３３（それぞれ１．０Ｌｖｏｌ）を収集した。画分をＴＬＣ：プール１で分析した。画分１＃１８～１＃２９をプールし、濃縮して、化合物１４を８０．８８ｇの固体残渣、９８．１５％ａ／ａとして得た。画分１＃１５～１＃１７を第２のプールＩＩとして収集し、９．９８ｇの固体残渣、６７．１％ａ／ａとして第２の収集物である化合物１４を得た。

【0083】

代替の精製：Ｂｉｏｔａｇｅｃａｒｔｒｉｄｇｅ（４０ｋｇシリカ、タイプＫＰ－ＳｉｌＦｌａｓｈ４００Ｌ）をジャケット内で２－プロパノール（１０Ｌ）で放射状に圧縮し、次いでヘプタン（９４Ｌ）で調整し、次いで１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９８Ｌ）で調整した。トルエン／ＤＣＭ中の粗製の化合物１４（１２．３１９ｋｇｎ．ｃｏｒｒ．／３．３０８ｋｇｃｏｒｒ．）をヌッチェに導入し、窒素圧力を用いてカラムに移した。ヌッチェを少量のジクロロメタン（０．５Ｌ）ですすぎ、すすぎ溶液をカラムに移した。カラムを２６４Ｌ１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出し、これに続いて２６０Ｌの１：３ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出した。精製ステップを追加の１２．２３４ｋｇｎ．ｃｏｒｒ．トルエン／ＤＣＭ中化合物１４を用いて繰り返した。

【0084】

化合物１４を含有するすべての画分を収集し、合わせ、１６０Ｌのガラスライニング反応器内で、Ｔｊ＝６０℃／２４２～１５６ｍｂａｒで１２ｖｏｌに濃縮した。濃縮物を添加タンクに移し、体積は７１Ｌと測定された。

【0085】

溶液を反応器に移し、Ｔｊ＝６０℃／１７６～１７０ｍｂａｒで５ｖｏｌにさらに濃縮した。添加タンクを介して２－プロパノール（３６Ｌ）を導入し、Ｔｊ＝６０℃／１８５～１２０ｍｂａｒでの蒸留を介して、３０Ｌの溶媒を除去した。２－プロパノール（２４．５Ｌ）を導入し、Ｔｊ＝６０℃／１２０～９３ｍｂａｒでの蒸留を介して２０Ｌの溶媒を除去した。２－プロパノール（２０Ｌ）を導入し、６０℃／９８～９０ｍｂａｒでの蒸留を介して２５Ｌの溶媒を除去した。

【0086】

反応混合物をＴｉ＝５５℃でおよそ１時間撹拌し、続いて結晶性化合物１４（１ｇ）を播種した（種結晶はクロマトグラフィー後に得た化合物１４の試料を２－プロパノールに添加し、結晶化が観察されるまで撹拌することにより得ることができる）。反応混合物を４時間以内でＴｉ＝１．７℃に冷却し、この温度で８．５時間撹拌した。生成した懸濁液をヌッチェに移し、濾過して、ＭＬ－ドラムに入れた。反応器を母液（１４Ｌ）ですすいだ。

【0087】

反応器に２－プロパノール（１０Ｌ）を導入し、Ｔｉ＝１．７℃に冷却した。洗浄液をヌッチェに移し、２．５時間以内に濾過して、ＭＬ－ドラムに入れた。フィルターケーキを真空下および窒素流下で３日間乾燥させた。生成物を放出した。２．２４６ｋｇｎ．ｃｏｒｒ．／２．２４１ｋｇＬＯＤｃｏｒｒ。（乾燥質量ベースのＹ：７０．９％回収ステップ）。

【0088】

¹H NMR (クロロホルム-d) δ 7.20-7.45 (m, 24H), 5.66 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.14-5.25 (m, 2H), 5.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.69-5.01 (m, 7H), 4.61 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=10.6, 3.0 Hz, 1H), 3.95-4.12 (m, 3H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.59-3.74 (m, 7H), 3.41 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.29 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.08-3.21 (m, 1H), 2.66 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1H), 2.29 (tt, J=12.6, 3.1 Hz, 1H), 2.13 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.91-2.08 (m, 5H), 1.36-1.81 (m, 13H), 0.99-1.31 (m, 9H), 0.72-0.98 (m, 5H).ＭＳ：Ｃ_６１Ｈ_７９ＮＯ_１５についての計算値＝１０６６．２８、実測値ｍ／ｚ＝１０８８．５（Ｍ＋Ｎａ）。

【0089】

化合物１４の種結晶は、クロマトグラフィーの後で得た化合物１４を２－プロパノールに添加し、結晶化が観察されるまで撹拌することにより得ることができる。
ステップ９

【化20】

【0090】

化合物１５：化合物１４（５．０３ｇ；１重量；ＣＡ１８－０４８０）を２－プロパノール（１５ｖｏｌ）、水０．５ｖｏｌ）およびＴＨＦ（２．５ｖｏｌ）に導入した。懸濁液をＴｉ＝３０℃に温めて、溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ１０％０．２重量；Ｆ１５－０１３７８）および２－プロパノール（３ｖｏｌ）を加え、混合物を、水素雰囲気下、大気圧およびＴｊ＝３７℃で７時間撹拌した。脱気した水（１．５ｖｏｌ）を反応混合物に加え、水素付加をＴｊ＝３７℃／１バールで１７時間継続した。脱気した水（２ｖｏｌ）を加え、水素付加を上記の所与の条件でもう７時間継続した。反応混合物を、水素雰囲気下、Ｔｊ＝３７℃／１バールで終夜撹拌した。

【0091】

水素雰囲気を窒素に交換し、固体ＮａＨＣＯ_３（０．０５当量）および水（２ｖｏｌ）を導入した。反応混合物を３０℃で、０．４５μｍナイロン膜上で濾過し、フィルターケーキを２－プロパノール（３ｖｏｌ）と水（１ｖｏｌ）の混合物ですすいだ。合わせた濾液をＴｊ＝３５℃／ｖａｃで濃縮乾燥させて、４．８０ｇの固形物を生成した。固体を水（０．２ｖｏｌ）とＴＨＦ（３ｖｏｌ）の混合物に溶解させて、透明な溶液を得た。

【0092】

酢酸イソプロピル（２５．５ｖｏｌ）をＴｉ＝０℃に冷却し、生成物溶液を、滴下漏斗を介して、Ｔｉ＝０℃で５５分間にわたり加えた。滴下漏斗を水（０．１ｖｏｌ）とＴＨＦ（０．３ｖｏｌ）の混合物ですすいだ。Ｔｉ＝０℃で８０分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（３ｖｏｌ）ですすぎ、生成物を真空下および窒素流下で終夜乾燥させた。３．１０ｇｎ．ｃｏｒｒ．／３．０８ｇＬｏＤｃｏｒｒ．（ＹＬｏＤｃｏｒｒ９２．６６％）。

【0093】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.61-4.83 (m, 2H), 4.08-4.26 (m, 3H), 3.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.29-3.57 (m, 10H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.06 (t, J=9.5 Hz, 1H), 2.34-2.47 (m, 1H), 2.22 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.91-2.04 (m, 1H), 1.71-1.89 (m, 5H), 1.34-1.69 (m, 8H), 0.68-1.31 (m, 13H).ＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_５５ＮＯ_１５についての計算値＝７０５．７９、実測値ｍ／ｚ＝７２８．４（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例２）
化合物８エタノール溶媒和物の単結晶Ｘ線分析

【0094】

化合物８エタノール溶媒和物の絶対構造を単結晶エックス線回折で決定した。以下の方法を介して結晶を調製した：

【0095】

２ｍＬ透明ガラスバイアル内で化合物８（１０ｍｇ）をエタノール（１００μＬ）に溶解させ、２滴の水（およそ２０μＬ）を加えた。このバイアルに蓋をし、５℃で放置した。数日後、非常に大きな棒状結晶が溶液メニスカスの下に成長しているのが認められ、これは単結晶エックス線回折による照合に適しているように見えた。

【0096】

モノクロ化ＣｕＫα（λ＝１．５４１８４Å）放射線を使用して、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＤｕａｌＳｏｕｒｃｅ）ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計によるＳＸＲＤ分析を行った。回折計にＯｘｆｏｒｄＣｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ低温デバイスを装着することで、データ収集を１２０（１）Ｋで実施し、結晶をＰａｒａｔｏｎｅ油の保護層内に閉じ込めることができた。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏソフトウエアパッケージ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０１４）の一部として実装された多面的結晶モデルに対するＧａｕｓｓｉａｎ積分に基づき、吸収作用について収集したデータを補正した。

【0097】

直接的方法（ＳＨＥＬＸＳ９７）により構造を解明し、ＯＬＥＸ２ソフトウエアパッケージを介してインターフェイスされた、Ｆ（ＳＨＥＬＸＬ９７）に対する完全最小二乗法精密化により発展させた。生成された画像はＯＬＥＸ２を介して行ったものであった。Sheldrick, G. M. Acta Cryst. Sect. A 2008, 64, 112; Dolomanov, O. V., Bourhis, L. J., Gildea, R. J., Howard, J. A. K., Puschmann, H. J Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341を参照されたい。

【0098】

データを収集し、解明し、斜方晶系空間群Ｐ２_１２_１２_１において精密化し、ＰＬＡＴＯＮのＡＤＤＳＹＭＭルーチンを使用してより高い計量対称性を探究したが、いかなるより高次の対称性も明らかにすることはできなかった。Le Page, Y. J. Appl. Cryst. 1987, 20, 264; Le Page, Y. J. Appl. Cryst. 1988, 21, 983; Spek A. L., Acta Cryst. 2009, D65, 148を参照されたい。

【0099】

すべての非水素原子の位置をＦｏｕｒｉｅｒマップ内において決定し、すべての非水素原子のこれらの熱的運動を異方性の方法で記載する前に、これらの位置を精密化した。構造内で、１つの完全な、結晶として独立した化合物８式単位が、１個の完全に占有されたエタノール分子と一緒に非対称的単位内に見出された。親化合物８個の分子内で、それぞれ占有率６２：３８、６８：３２および５３：４７を有する剛性の六角形（ＡＦＩＸ６６）として精密化された、ベンジル－環Ｃ２７＞Ｃ３２、Ｃ３４＞Ｃ３９およびＣ４１＞Ｃ４６において無秩序の領域が認められた。ａｌｌｏｃ保護基の末端ビニルアームＣ７＞Ｃ９もまた無秩序であることが見出され、Ｃ７－Ｃ８について固定された結合長（ＤＦＩＸ）１．５４Å、ｅ．ｓ．ｄ．０．０１およびＣ８－Ｃ９について１．４０Å、ｅ．ｓ．ｄ．０．０１を用いて、占有率５０：５０で精密化した。

【0100】

すべてのＣＨ、ＣＨ_２およびＮＨ基について１．２倍ならびにすべてのＣＨ_３およびＯＨ基について１．５倍で固定されたＵｉｓｏを有するライディングモデルを使用して、すべての水素原子を計算した位置に配置した。

【0101】

最も高い残りのＦｏｕｒｉｅｒピークは、Ｃ２６から０．５６ｅ．Å^－３およそ０．９２Åであることが見出され、最も深いＦｏｕｒｉｅｒホールは、Ｏ８から－０．２４ｅ．Å^－３およそ０．９４Åであることが見出された。

【0102】

Ｃ_４９Ｈ_６７ＮＯ_１５（Ｍ＝９１０．０５ｇ／ｍｏｌ）についての結晶データ：単斜晶、空間群Ｉ２（ｎｏ．５）、ａ＝２２．６０６Å、ｂ＝８．６５７Å、ｃ＝２４．５１４７０（１）Å、β＝９０．３５°、Ｖ＝４７９７．４４（２）Å^３、Ｚ＝４、Ｔ＝１２０（１０）Ｋ、μ（ＣｕＫα）＝０．７６５ｍｍ^－１、Ｄｃａｌｃ＝１．２５７ｇ／ｃｍ^３、４３９３７２反射を測定（７．２１２°≦２Θ≦１５２．４０４°）、９９７７ユニーク（Ｒ_ｉｎｔ＝０．０５７４、Ｒ_{ｓｉｇｍａ}＝０．０１４２）、これらをすべての計算に使用した。最終Ｒ_１は０．０４６７（Ｉ＞２σ（Ｉ））であり、ｗＲ_２は０．１２７９（全データ）であった。

【0103】

化合物８エタノール溶媒和物の構造的特徴。収集した構造の単位格子寸法は以下の通りであることが見出された：
空間群：単斜晶Ｉ２
ａ＝２２．６０６（１）Å α＝９０°
ｂ＝８．６５６８（１）Å β＝９０．３４５（１）°
ｃ＝２４．５１４７（１）Å γ＝９０°
体積＝４７９７．４４（２）Å３
Ｚ＝４、Ｚ’＝１
非対称的単位は、１つの完全な化合物８の式単位および１つの完全に占有されたエタノール分子として認める得るほど精密化された電子密度の明確な領域を含有することが見出された。
最終精密化パラメーターは以下の通りであった：
Ｒ_１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝４．６７％
ＧｏｏＦ（適合度）＝１．０５１
ｗＲ_２（全データ）＝１３．２０％
Ｒ_ｉｎｔ＝５．７４％
Ｆｌａｃｋパラメーター＝－０．０７（４）

【0104】

表１は、結晶性化合物８エタノール溶媒和物についての、分数による原子座標（×１０^４）および同等の等方性変位パラメーター（Å^２×１０^３）を示している。Ｕ_ｅｑは、直交したＵ_ＩＪテンソルのトレースの１／３と定義される。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0105】

表２は、結晶性化合物８エタノール溶媒和物についての異方性変位パラメーター（Å^２×１０^３）を示している。異方性変位因子指数は形態：－２π^２［ｈ^２ａ＊^２Ｕ_１１＋２ｈｋａ＊ｂ＊Ｕ_１２＋…］を取る。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【0106】

表３は、結晶性化合物８エタノール溶媒和物についての結合長を示している。

【表3-1】

【表3-2】

【0107】

表４は、結晶性化合物８エタノール溶媒和物についての結合角度を示している。

【表4-1】

【表4-2】

【0108】

表５は、結晶性化合物８エタノール溶媒和物についてのねじれ角を示している。

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【0109】

表６は、結晶性化合物８エタノール溶媒和物についての水素原子座標（Å×１０^４）および等方性変位パラメーター（Å^２×１０^３）を示している。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

（実施例３）
化合物１４の熱重量分析／示差熱分析

【0110】

およそ５ｍｇの結晶性化合物１４を秤量して、開口アルミニウム皿に置き、同時測定の熱重量分析器／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）に入れ、室温で保持した。次いで試料を１０℃／分の速度で２０℃から３００℃に加熱し、この間試料重量の変化を任意の示差熱イベント（ＤＴＡ）と共に記録した。窒素をパージ気体として、流速３００ｃｍ^３／分で使用した。融解まで有意な質量損失は観察されなかった。図３を参照されたい。
（実施例４）
化合物１４の示差走査熱量測定

【0111】

およそ５ｍｇの結晶性化合物１４を秤量して、アルミニウムＤＳＣ皿に置き、穿孔したアルミニウム蓋で非気密的に密閉した。次いで試料皿をＳｅｉｋｏＤＳＣ６２００（クーラー装備）に入れ、冷却し、２０℃で保持した。安定したヒートフロー応答が一度得られたら、試料および基準物質をスキャン速度１０℃／分で１９０℃に加熱し、生成したヒートフロー応答をモニターした。窒素を流速５０ｃｍ^３／分でパージ気体として使用した。単一の吸熱を開始１６９．７℃、ピーク１７１．４℃（８２．３ｍＪ／ｍｇ）で検出した。図４を参照されたい。
（実施例５）
化合物１４の結晶構造特徴付け

【0112】

試料を３～３５°２θの間でスキャニングして、ＸＲＰＤ分析をＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ｐｅｒｔｐｒｏで行った。結晶性化合物１４を穏やかに粉砕して、任意の凝集物を取り除き、試料支持用ＫａｐｔｏｎまたはＭｙｌａｒポリマーフィルムの付いたマルチウェルプレートに入れた。次いで、マルチウェルプレートを回折計内に配置し、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生器の設定を使用して透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ）で作動する、ＣｕＫ放射線（α_１λ＝１．５４０６０Å；α_２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α_１：α_２比率＝０．５）を使用して分析した。ＸＲＰＤパターンは、図２および以下の表７で要約されている結果を生成した。

【表7-1】

【表7-2】

【0113】

本明細書で列挙されたＸＲＰＤピークは、２シータシグナルおよびｄ間隔シグナルについての正確さ±０．２を反映すると理解するべきである。本開示はまた、ＸＲＰＤによる結晶性および部分的結晶性固体の特徴付けに関する米国薬局方および国家規格（ｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａａｎｄｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ）２０１４（ＵＳＰ３７／ＮＦ３２、１巻）のセクション９４１を完全に組み込んでいる。
（実施例６）
化合物１４の単結晶Ｘ線分析

【0114】

周囲条件下で、化合物１４のＴＨＦ溶液へとヘキサンをゆっくりと拡散させて成長させた適切な結晶から、化合物１４の絶対構造を単結晶エックス線回折により決定した。

【0115】

【0116】

【0117】

【0118】

すべての非水素原子の位置をＦｏｕｒｉｅｒマップ内において決定し、すべての非水素原子のこれらの熱的運動を異方性の方法で記載する前に、これらの位置を精密化した。構造内で、１つの完全な、結晶として独立した化合物１４の式単位が非対称的単位内のみに見出された。最終構造において、無秩序が観察されたり、モデル化されたりすることはなかった。

【0119】

すべてのＣＨ、ＣＨ_２およびＮＨ基について１．２倍、ならびにすべてのＣＨ_３およびＯＨ基について１．５倍で固定されたＵｉｓｏを有するライディングモデルを使用して、すべての水素原子を計算した位置に配置した。

【0120】

最も高い残りのＦｏｕｒｉｅｒピークは、Ｃ（５９）から０．２６ｅ．Å^－３およそ１．２５Åであることが見出され、および最も深いＦｏｕｒｉｅｒホールは、Ｃ２１から－０．２０ｅ．Å^－３およそ０．９４Åであることが見出された。

【0121】

Ｃ_６１Ｈ_７９ＮＯ_１５（Ｍ＝１０６６．２５ｇ／モル）についての結晶データ：斜方晶、空間群Ｐ２_１２_１２_１（ｎｏ．１９）、ａ＝８．７６Å、ｂ＝２４．１９Å、ｃ＝２７．５９Å、Ｖ＝５８５０Å^３、Ｚ＝４、Ｔ＝１２０（１）Ｋ、μ（ＣｕＫα）＝０．７０２ｍｍ^－１、Ｄｃａｌｃ＝１．２１１ｇ／ｃｍ^３、４０４８１５反射を測定（６．４０８°≦２Θ≦１５３．０１４°）、１２２００ユニーク（Ｒ_ｉｎｔ＝０．１０１６、Ｒ_{ｓｉｇｍａ}＝０．０３０９）、これらをすべての計算に使用した。最終Ｒ_１は０．０４３５（Ｉ＞２σ（Ｉ））であり、ｗＲ_２は０．１１５２（全データ）であった。

【0122】

化合物１４の構造的特徴。収集した構造の単位格子寸法は以下の通りあることが見出された：
空間群：斜方晶空間群Ｐ２１２１２１
ａ＝８．７６Å α＝９０°
ｂ＝２４．１９Å β＝９０°
ｃ＝２７．５９Å γ＝９０°
体積＝５８５０Å^３
Ｚ＝４、Ｚ’＝２
非対称的単位は、１つの完全な化合物１４式単位のみを含有することが見出された。
最終精密化パラメーターは以下の通りであった：
Ｒ_１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝４．３５％
ＧｏｏＦ（適合度）＝１．０６６
ｗＲ_２（全データ）＝１１．５２％
Ｒ_ｉｎｔ＝１０．１６％（１２２００の独立した反射）
Ｆｌａｃｋパラメーター＝－０．０３（５）（１００％Ｆｒｉｅｄｅｌカバレージ）

【0123】

表８は、結晶性化合物１４についての、分数による原子座標（×１０^４）および同等の等方性変位パラメーター（Å^２×１０^３）を示している。Ｕ_ｅｑは、直交したＵ_ＩＪテンソルのトレースの１／３と定義される。

【表8-1】

【表8-2】

【0124】

表９は、結晶性化合物１４についての異方性変位パラメーター（Å^２×１０^３）を示している。異方性変位因子指数は形態：
－２π^２［ｈ^２ａ＊^２Ｕ_１１＋２ｈｋａ＊ｂ＊Ｕ_１２＋…］を取る。

【表9-1】

【表9-2】

【0125】

表１０は、結晶性化合物１４についての結合長を示している。

【表10-1】

【表10-2】

【0126】

表１１は、結晶性化合物１４についての結合角度を示している。

【表11-1】

【表11-2】

【0127】

表１２は、結晶性化合物１４についてのねじれ角を示している。

【表12-1】

【表12-2】

【0128】

表１３は、結晶性化合物１４についての水素原子座標（Å×１０^４）および等方性変位パラメーター（Å^２×１０^３）を示している。

【表13】

（実施例７）
化合物１５のエタノール溶媒和物水和物の単結晶Ｘ線分析

【0129】

２ｍＬ透明ガラスバイアル内で、化合物１５（１０ｍｇ）をエタノール（無水）（４００μＬ）に溶解させ、水（２００μＬ）を加えた。このバイアルに蓋をして、５℃でおよそ３週間放置した。３週間後、小さなプレート状結晶が溶液メニスカスの下に成長しているのが認められ、これは単結晶エックス線回折による照合に適しているように見えた。

【0130】

ＡｇｉｌｅｎｔＳｕｐｅｒＮｏｖａｄｕａｌｓｏｕｒｃｅ装置を使用して、封管により生成されたＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８４Å）を使用して、ＳＸＲＤ分析を行った。回折計にＯｘｆｏｒｄＣｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ低温デバイスを装着することで、データ収集を１２０（１）Ｋで実施し、結晶をＰａｒａｔｏｎｅ油の保護層内に閉じ込めることができた。いくつかのデータセットを収集し、これらを解明し、キラル単斜晶空間群Ｃ２において精密化した。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏソフトウエアパッケージ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０１４）の一部としての球面調和関数（スケール３ＡＢＳＰＡＣＫ）により、実験に基づく補正を使用して吸収作用を補正した。

【0131】

【0132】

ＰＬＡＴＯＮのＡＤＤＳＹＭＭルーチンを使用してより高い計量対称性を探究したが、いかなるより高次の対称性も明らかにすることはできなかった。Le Page, Y. J. Appl. Cryst. 1987, 20, 264; Le Page, Y. J. Appl. Cryst. 1988, 21, 983; Spek A. L., Acta Cryst. 2009, D65, 148を参照されたい。すべての非水素原子の位置をＦｏｕｒｉｅｒマップ内において決定し、すべての非水素原子の熱的運動を異方性の方法で記載する前に、これらの位置を精密化した。構造内で、１つの完全な化合物１５式単位が、占有率０．６７を有する水分子および占有率０．３３を有するエタノール分子としてよく精密化された電子密度の２つのポケットと一緒に、非対称的単位内に見出された。原子の熱的動作を等方性挙動の付近に制限することに加えて、エタノール分子内の結合長を、Ｃ－Ｃ長について１．５４（２）ÅおよびＣ－Ｏ長について１．４４（２）Åに制限した。この溶媒空隙に加えて、親化合物１５分子のメトキシ－エーテルアームは無秩序であることが見出され、したがって、等しい占有率を有する２つの位置上にモデル化した。

【0133】

【0134】

最も高い残りのＦｏｕｒｉｅｒピークはＣ（３６）から０．８４ｅ．Å^－３およそ０．７３Åであることが見出され、最も深いＦｏｕｒｉｅｒホールはＯ（１１）から－０．２９ｅ．Å^－３およそ１．０４Åであることが見出された。

【0135】

Ｃ_{３３．３３}Ｈ_{５８．３３}ＮＯ_１６（Ｍ＝７２９．３７ｇ／ｍｏｌ）についての結晶データ：単斜晶、空間群Ｃ２（ｎｏ．５）、ａ＝４５．７２２６（１８）Å、ｂ＝４．９５０３（３）Å、ｃ＝１６．７３０４（８）Å、α＝９０°、β＝９５．８８５（４）°、β＝９０°、Ｖ＝３７６６．８（３）Å^３、Ｚ＝４、Ｔ＝１２０（１）Ｋ、μ（ＣｕＫα）＝０．８６０ｍｍ^－１、Ｄｃａｌｃ＝１．２９０ｇ／ｃｍ^３、１１４５１２反射を測定（６．８９６°≦２Θ≦１６２．９８６°）、７５３６ユニーク（Ｒ_ｉｎｔ＝０．１４５８、Ｒ_{ｓｉｇｍａ}＝０．０７６６）、これらをすべての計算に使用した。最終Ｒ_１は０．０８４２（Ｉ＞２σ（Ｉ））であり、ｗＲ_２は０．２４６３（全データ）であった。

【0136】

化合物１５のエタノール溶媒和物水和物の構造的特徴。収集した構造の単位格子寸法は、以下の通りであることが見出された：
空間群：単斜晶Ｉ２
ａ＝４５．７０３（４）Å α＝９０°
ｂ＝４．９４７１（４）Å β＝９５．８１９（８）°
ｃ＝１６．７２８５（１５）Å γ＝９０°
体積＝３７６２．８（３）Å^３
Ｚ＝４、Ｚ’＝１
非対称的単位は、３８個の電子／単位格子（９．５個の電子／非対称的単位）と等しい無秩序な電子密度の小さな領域を有する１つの完全な化合物１５式単位を含有することが見出され、これは水についての占有率０．６７（およびエタノールについての占有率０．３３）で、部分的に占有された混合した水／エタノール空隙として現在精密化されている。注釈：完全な水について１０個の電子および完全なエタノール分子について１８個の電子。
最終精密化パラメーターは以下の通りであった：
Ｒ_１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝８．４２％
ＧｏｏＦ（適合度）＝１．０１０
ｗＲ_２（全データ）＝２４．６３％
Ｒ_ｉｎｔ＝１４．５８％
Ｆｌａｃｋパラメーター＝０．３（２）

【0137】

表１４は、結晶性化合物１５のエタノール溶媒和物水和物についての、分数による原子座標（×１０^４）および同等の等方性変位パラメーター（Å^２×１０^３）を示している。Ｕ_ｅｑは直交したＵ_ＩＪテンソルのトレースの１／３と定義される。

【表14-1】