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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-04
(54)【発明の名称】複数種薬物送達の系及び方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20221027BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20221027BHJP
A61K 31/565 20060101ALI20221027BHJP
A61K 31/567 20060101ALI20221027BHJP
A61P 5/30 20060101ALI20221027BHJP
A61P 5/02 20060101ALI20221027BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221027BHJP
A61P 5/24 20060101ALI20221027BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20221027BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20221027BHJP
A61K 9/52 20060101ALI20221027BHJP
A61K 9/64 20060101ALI20221027BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20221027BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20221027BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20221027BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61K31/513
A61K31/565
A61K31/567
A61P5/30
A61P5/02
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61P5/24
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/52
A61K9/64
A61K47/42
A61K47/32
A61P15/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022513623
(86)(22)【出願日】2020-08-27
(85)【翻訳文提出日】2022-04-27
(86)【国際出願番号】 US2020048107
(87)【国際公開番号】W WO2021041608
(87)【国際公開日】2021-03-04
(31)【優先権主張番号】62/893,573
(32)【優先日】2019-08-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/893,567
(32)【優先日】2019-08-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/981,180
(32)【優先日】2020-02-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/022,823
(32)【優先日】2020-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512212195
【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チウ，イーホン
(72)【発明者】
【氏名】ジョウ，デーリャン
(72)【発明者】
【氏名】シェブリー，モハマド
(72)【発明者】
【氏名】ン，ジューキ・ウィング－ケウン
(72)【発明者】
【氏名】モハメド，アーメド
(72)【発明者】
【氏名】ハン，ジアン－フア
(72)【発明者】
【氏名】メッツガー，デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】ラグルズ，アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】ズー，ホイ
(72)【発明者】
【氏名】シャオ，シー
(72)【発明者】
【氏名】ゴン，ユチュワン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，イーシェン
(72)【発明者】
【氏名】ゴン，ジアン
(72)【発明者】
【氏名】リー，ミン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA53
4C076AA67
4C076BB01
4C076CC17
4C076CC30
4C076EE16M
4C076EE42M
4C076FF31
4C084AA24
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA52
4C084NA05
4C084NA10
4C084NA14
4C084ZC411
4C084ZC412
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086DA09
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA10
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZC03
4C086ZC11
4C086ZC75
(57)【要約】
複数種薬物送達系は、第１の内部を含む第１のカプセルボディ、並びに第１の内部内の第１の錠剤及び第２の錠剤を含む第１のカプセル剤を含む。第１の錠剤は、第１の薬物を含み、第２の錠剤は、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む。第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている。系は、第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び第２の内部内の第３の錠剤を含む第２のカプセル剤も含む。第３の錠剤は、第１の薬物を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
複数種薬物送達系であって、第１の内部を含む第１のカプセルボディ、
第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤、並びに
第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物、並びに第１及び第２の薬物とは異なる第３の薬物を含む、第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている、第１のカプセル剤と、
第２の内部を含む第２のカプセルボディ、
第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物を含む第３の錠剤を含む、第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤と
を含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％が、３０分後に溶解する、複数種薬物送達系。
【請求項2】
第１の錠剤が、エラゴリクスを含む、請求項１に記載の複数種薬物送達系。
【請求項3】
第１の錠剤が、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのエラゴリクスを含み、第２の錠剤が、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含む、請求項１又は２に記載の複数種薬物送達系。
【請求項4】
第２の錠剤が、約０．１ｍｇ～約１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをさらに含む、請求項３に記載の複数種薬物送達系。
【請求項5】
約１５分後、エストラジオールの放出が７０％以上である、請求項３に記載の複数種薬物送達系。
【請求項6】
第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を視覚的に区別可能にするように、第１のカプセル剤が、第１の識別子でマークされ、第２のカプセル剤が、第１の識別子と異なる第２の識別子でマークされる、請求項１に記載の複数種薬物送達系。
【請求項7】
第１のカプセル剤が、１日における第１の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように第１の識別子が構成され、第２のカプセル剤が、第１の時間枠と異なる、１日における第２の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように第２の識別子が構成されている、請求項６に記載の複数種薬物送達系。
【請求項8】
第１のカプセル剤が、午前である第１の時間枠での投与を意図していることを指し示すように第１の識別子が構成され、第２のカプセル剤が、午後である第２の時間枠での投与を意図していることを指し示すように第２の識別子が構成されている、請求項７に記載の複数種薬物送達系。
【請求項9】
第１の識別子が、第１のカプセル剤上に含まれる第１の色であり、第２の識別子が、第２のカプセル剤上に含まれる第２の色である、請求項６～８のいずれかに記載の複数種薬物送達系。
【請求項10】
第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を収容するように構成された複数の区画を含むパッケージをさらに含む、請求項１～９のいずれかに記載の複数種薬物送達系。
【請求項11】
パッケージが、複数の区画を画定するブリスターカードを含み、複数の区画に収容されている第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤に、ブリスターカードのシールに穴を開けることにより接触可能な、請求項１０に記載の複数種薬物送達系。
【請求項12】
パッケージが、そこに印刷された、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を患者にいつ投与するかに関連する情報を含む、請求項１０又は１１に記載の複数種薬物送達系。
【請求項13】
ブリスターカードが、複数の区画の第１の列及び複数の区画の第２の列を含み、第１のカプセル剤が、第１の列に収容され、第２のカプセル剤が、第２の列に収容され、第１の列及び第２の列が視覚的に別個である、請求項１０に記載の複数種薬物送達系。
【請求項14】
薬物を患者に送達するのに使用するためのカプセル剤であって、内部を含むカプセルボディ、
内部内の第１の錠剤であって、少なくとも１つの第１の錠剤が第１の薬物を含む、第１の錠剤、並びに
内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内でカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、
５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２の薬物の少なくとも７０％が、３０分後に溶解する、カプセル剤。
【請求項15】
第１の錠剤が、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのエラゴリクスを含み、第２の錠剤が、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含む、請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項16】
第２の錠剤が、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをさらに含む、請求項１５に記載のカプセル剤。
【請求項17】
１６分後、エストラジオールの放出が７０％以上である、請求項１５に記載のカプセル剤。
【請求項18】
カプセルボディが、長軸を画定する楕円形（ｏｂｌｏｎｇ）であり、少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤が、内部内で長軸に沿って、連続した位置関係で配置されている、請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項19】
少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤が、互いに別々に形成され、次いで内部内に固定された別個の錠剤である、請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項20】
カプセルボディが、薬物を粉末形態で含有しない、請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項21】
カプセルボディが、第１の錠剤と第２の錠剤の間に伸張するバリアを含まず、第１の錠剤及び第２の錠剤が、内部内で互いに結合していない、請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項22】
第２の錠剤が、第２の薬物及び第３の薬物を含み、その両方が、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、投与の最初の３０分以内に約８０パーセント超の溶解速度を有するように構成されている、請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項23】
第１のカプセル剤が、ゼラチンを含む、請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項24】
薬物を患者に送達する方法であって、第１のカプセル剤を患者に送達するステップであって、第１のカプセル剤が
第１の内部を含む第１のカプセルボディ、
第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤、並びに
第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む、第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている、ステップと、
第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を、第１のカプセル剤の投与後に所定量の時間が経過した後で患者に送達するステップであって、第２のカプセル剤が、
第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び
第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物を含む第３の錠剤
を含む、ステップと
を含む方法。
【請求項25】
第１の錠剤が、約１７５～３２５ｍｇのエラゴリクスを含み、第２の錠剤が、約０．７５ｍｇ～１．２５ｍｇのエストラジオール及び約０．１ｍｇ～１．０ｍｇのノルエチンドロンを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
２０分後、エストラジオールの放出が７０％以上である、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
第２のカプセル剤を送達するステップが、第１のカプセル剤の投与から少なくとも５時間後に、第２のカプセル剤を送達するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項28】
第１のカプセル剤を送達するステップが、午前である１日における第１の時間枠で、第１のカプセル剤を送達するステップを含み、第２のカプセル剤を送達するステップが、午後である１日における第２の時間枠で、第２のカプセル剤を送達するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項29】
第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を中に収容するように構成された複数の区画を含むパッケージを用意するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項30】
パッケージ内に複数の第１のカプセル剤及び複数の第２のカプセル剤を収容するステップであって、パッケージ内に収容される第１のカプセル剤の数及び第２のカプセル剤の数がそれぞれ、１週間における日数の倍数である、ステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
第１の錠剤、及び第１の錠剤上にコーティングされた第２の錠剤を有する、複数種薬物錠剤。
【請求項32】
第２の錠剤が、第１の錠剤の中心に位置する、請求項３１に記載の複数種薬物錠剤。
【請求項33】
クロスポビドンをさらに含む、請求項３２に記載の複数種薬物錠剤。
【請求項34】
薬剤容器アセンブリであって、複数の区画の第１セットであって、各区画が、第１のカプセル剤を支持するように構成されている、複数の区画の第１セット、
複数の区画の第２セットであって、各区画が、第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を支持するように構成されている、複数の区画の第２セット
を含み、第１のカプセル剤が、
第１の内部、
第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤、並びに
第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、
第２のカプセル剤が、第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物、第２の薬物又は第３の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの薬物を含む、第３の錠剤を含む、薬剤容器アセンブリ。
【請求項35】
複数種薬物カプセル剤であって、第１の錠剤であって、第１の薬物を含む、第１の錠剤
第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物、並びに第１及び第２の薬物とは異なる第３の薬物を含む、第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内でカプセル剤が溶解すると同時放出されるように構成され、
５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％が、３０分後に溶解する、複数種薬物カプセル剤。
【請求項36】
第１の錠剤が、エラゴリクスを含む、請求項３５に記載の複数種薬物カプセル剤。
【請求項37】
第１の錠剤が、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのエラゴリクスを含み、第２の錠剤が、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含む、請求項３５又は３６に記載の複数種薬物カプセル剤。
【請求項38】
経口複数種薬物カプセル剤組成物であって、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１ｍｇのエストラジオール及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
を含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与後に、
約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬのエラゴリクスに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、
約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、
約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、
約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、
約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、及び
約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））
が生じる、経口複数種薬物カプセル剤組成物。
【請求項39】
経口複数種薬物カプセル剤組成物であって、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
を含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、
約１２１８．４ｎｇ／ｍｌ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、
約０．０４２４ｎｇ／ｍｌ～約０．０７７５ｎｇ／ｍｌの、エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び
約４．５６ｎｇ／ｍｌ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ
が生じる、経口複数種薬物カプセル剤組成物。
【請求項40】
約３２９６．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）
約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び
約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）
請求項３９に記載の経口複数種薬物カプセル剤組成物。
【請求項41】
経口複数種薬物カプセル剤組成物であって、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
を含み、さらに、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、
約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）
約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び
約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）
が生じる、経口複数種薬物カプセル剤組成物。
【請求項42】
組成物の、健常成人被験者への投与により、約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ
約０．０４２４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍＬの、エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び
約４．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ
が生じる、請求項４１に記載の経口複数種薬物カプセル剤組成物。
【請求項43】
経口複数種薬物カプセル剤組成物であって、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
を含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％が、３０分後に溶解する、経口複数種薬物カプセル剤組成物。
【請求項44】
更年期前の女性患者において、子宮平滑筋腫（筋腫）を伴う重い月経出血を安全に処置する方法であって、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、
（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び
（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン
の、患者への１日１回の経口投与を含み、方法により、
約１２１８．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、エラゴリクスに対する、
約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、エストラジオールに対する、
約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する
平均Ｃｍａｘ、並びに
約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エラゴリクスに対する
約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、エストラジオールに対する、及び
約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、酢酸ノルエチンドロンに対する平均ＡＵＣ（ｔ）
が生じ、約６カ月の処置持続期間後、患者がエラゴリクス、エストラジオール及びノルエチンドロンを受けなかったベースラインと比較して、患者が、ヘモグロビン約２ｇ／ｄＬ以上の増加を達成する、方法。
【請求項45】
薬物を患者に送達するのに使用するためのカプセル剤であって、内部を含むカプセルボディ、
内部内の第１の錠剤であって、少なくとも１つの第１の錠剤が第１の薬物を含む、第１の錠剤、並びに
内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内でカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、
１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃で、ＵＳＰ装置１を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％が、４５分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも９０％が、３０分後に溶解する、カプセル剤。
【請求項46】
請求項３１～３４、３６～４５に記載の組成物のいずれか１つと生物学的に等価である、経口複数種薬物カプセル剤組成物。
【請求項47】
経口使用のための、共にパッケージングされた薬物を患者に送達する方法であって、第１のカプセル剤を患者に送達するステップであって、第１のカプセル剤が、
第１の内部を含む第１のカプセルボディ、
第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む、第１の錠剤、並びに
第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む、第２の錠剤
を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている、ステップと、
第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を、第１のカプセル剤の投与後に所定量の時間が経過した後で患者に送達するステップであって、第２のカプセル剤が、
第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び
第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物を含む第３の錠剤を含む、ステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示の分野は、一般的に、医薬製品、より具体的には、患者が経口摂取すると、カプセル剤内に閉じ込められた１種超の薬物の同時、即時放出が可能になる薬物剤形、及び、患者による摂取の指導遵守を確保する薬物投薬のための送達系に関する。
【背景技術】
【0002】
医薬、例えば薬物、サプリメント及び他の栄養剤又は治療剤の経口投与は、典型的には、錠剤及びカプセル剤形で行われる。カプセル剤は、一般的に、内部を有する中空シェルを、そこに粉末又は液体ベース薬物を保存するために含み、錠剤は、医薬物質の圧縮した粉末から製造され得る。少なくともいくつかの公知の病気では、１タイプ超の医薬を患者に投与することは有益になり得る。したがって、錠剤及びカプセル剤は、２種以上の薬物の、単回用量又は単一剤形での患者への投与又は摂取を可能にするように製造され得る。例えば、少なくともいくつかの公知のカプセル剤は、中空シェルの内部内に、薬物の混合物を液体又は粉末の形態で含有する。さらに、少なくともいくつかの公知の錠剤は、第２の薬物内に封入された第１の薬物を含む。しかし、第２の薬物内に第１の薬物を封入すると、第１の薬物の溶解を妨げるおそれがあり、第１及び第２の薬物の溶解を低下させるおそれがある。さらに、粉末又は液体形態で投与される薬物は、望ましい効力に好適ではない速度で溶解するおそれがある。
【0003】
さらに、多くの公知の処方薬は、複雑な指導及び投与レジメンを有する。例えば、いくつかの処方箋は、異なるタイプの薬物を含有する複数の薬物形態の経口投与を必要とし、かつ／又は、１日に異なる時間での投与を必要とする。他の薬は、朝、午後又は夕方に、あるものは食品と一緒または別に、あるものは特定のタイプの食品と一緒または別に、また、特定の量で服用することになっている。したがって、患者には、薬物又は薬物群の投与指導を記憶し、それを遵守することが困難なおそれがある。そのような投与指導を遵守できないと、効力が不十分になるおそれがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
（発明の要旨）
一態様では、複数種薬物送達系が提供される。系は、第１の内部を有する第１のカプセルボディ、並びに第１の内部内に含まれる第１の錠剤及び第２の錠剤を含む第１のカプセル剤を含む。第１の錠剤は、第１の薬物を含み、第２の錠剤は、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む。例えば、第２の錠剤は、第２及び第３の薬物を含み得、そのそれぞれは、第１の薬物と、また、互いに異なる。第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている。系は、第１のカプセル剤と共にパッケージングされ、第２の内部、及び第２の内部内に含まれる第３の錠剤を有する第２のカプセルボディを含む第２のカプセル剤も含む。第３の錠剤は、第１の薬物、第２の薬物及び／又は１種以上の他の薬物を含み得る。５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用した場合、少なくとも７５％±１０％の、第１の錠剤における第１の薬物は、６０分後に溶解し、少なくとも７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％の、第２の錠剤における第２及び第３の薬物は、３０分後に溶解する。
一態様では、複数種薬物送達系が提供される。系は、第１の内部を有する第１のカプセルボディ、並びに第１の内部内に含まれる第１の錠剤及び第２の錠剤を含む第１のカプセル剤を含む。第１の錠剤は、第１の薬物を含み、第２の錠剤は、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む。例えば、第２の錠剤は、第２及び第３の薬物を含み得、そのそれぞれは、第１の薬物と、また、互いに異なる。第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている。系は、第１のカプセル剤と共にパッケージングされ、第２の内部、及び第２の内部内に含まれる第３の錠剤を有する第２のカプセルボディを含む第２のカプセル剤も含む。第３の錠剤は、第１の薬物、第２の薬物及び／又は１種以上の他の薬物を含み得る。５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用した場合、少なくとも７５％±１０％の、第１の錠剤における第１の薬物は、６０分後に溶解し、少なくとも７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％の、第２の錠剤における第２及び第３の薬物は、３０分後に溶解する。
【0005】
いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを含み得る。例えば、第１の錠剤は、エラゴリクス、レルゴリクス、別のゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト及び／又はゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、エラゴリクスを含み得る。
【0006】
いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを含み得、第２の錠剤は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含み得、第２の錠剤は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをさらに含み得、約１５分後、エストラジオールの放出は、７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％以上である。
【0007】
いくつかの例では、第１のカプセル剤は、第１の識別子でマークされ得、第２のカプセル剤は、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を視覚的に区別可能にするように、第１の識別子と異なる第２の識別子でマークされ得、第１のカプセル剤が、１日における第１の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように第１の識別子は構成され得、第２のカプセル剤が、第１の時間枠と異なる、１日における第２の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように第２の識別子は構成され得る。いくつかの例では、第１のカプセル剤が、午前である第１の時間枠での投与を意図していることを指し示すように第１の識別子は構成され得、第２のカプセル剤が、午後である第２の時間枠での投与を意図していることを指し示すように第２の識別子は構成され得、第１の識別子は、第１のカプセル剤上に含まれる第１の色であり得、第２の識別子は、第２のカプセル剤上に含まれる第２の色であり得る。
【0008】
いくつかの例では、系は、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を収容するように構成された複数の区画を有するパッケージを含み得る。パッケージは、複数の区画を画定するブリスターカードを含み得、複数の区画に収容されている第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤に、ブリスターカードのシールに穴を開けることにより接触可能であり、パッケージは、そこに印刷された、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を患者にいつ投与するかに関連する情報を有し得、ブリスターカードは、複数の区画の第１の列及び複数の区画の第２の列を有し得、第１のカプセル剤は、第１の列に収容され、第２のカプセル剤は、第２の列に収容され、第１の列及び第２の列は視覚的に別個である。
【0009】
別の態様では、薬物を患者に送達するのに使用するためのカプセル剤が提供される。カプセル剤は、内部、並びに内部内に含まれる少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤を有するカプセルボディを含む。少なくとも１つの第１の錠剤は、第１の薬物を含み、第２の錠剤は、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む。少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内でカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている。
【0010】
いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト、例えばエラゴリクスを含み得、第２の錠剤は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを含み、第２の錠剤は、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをさらに含み得る。いくつかの例では、１６分後、エストラジオールの放出が７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％以上であり、カプセルボディは、長軸を画定する楕円形であり得、少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤は、内部内で長軸に沿って、連続した位置関係で配置されており、少なくとも１つの第１の錠剤及び第２の錠剤は、互いに別々に形成され、次いで内部内に固定された別個の錠剤であり得、カプセルボディは、薬物を粉末形態で含有しなくてよく、カプセルボディは、第１の錠剤と第２の錠剤の間に伸張するバリアを含まなくてよく、第１の錠剤及び第２の錠剤は、内部内で互いに結合しておらず、第１のカプセル剤は、ゼラチンを含み得る。
【0011】
さらに別の態様では、薬物を患者に送達する方法が提供される。方法は、第１のカプセル剤を患者に送達するステップであって、第１のカプセル剤が、第１の内部を有する第１のカプセルボディ、並びに第１の内部内に含まれる第１の錠剤及び第２の錠剤を含む、ステップを含む。第１の錠剤は、第１の薬物を含み、第２の錠剤は、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む。第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている。方法は、第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を、第１のカプセル剤の投与後に所定量の時間が経過した後で患者に送達するステップも含む。第２のカプセル剤は、第２の内部を有する第２のカプセルボディ、及び第２の内部内に含まれる第３の錠剤を含む。第３の錠剤は、第１の薬物を含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、第１の錠剤は、約１７５～３２５ｍｇのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを含み、第２の錠剤は、約０．７５ｍｇ～１．２５ｍｇのエストラジオール及び約０．１ｍｇ～１．０ｍｇのノルエチンドロンを含み、２０分後、エストラジオールの放出が７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％以上であり、第２のカプセル剤を送達するステップは、第１のカプセル剤の投与から少なくとも５時間後に、第２のカプセル剤を送達するステップを含み；第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を中に収容するように構成された複数の区画を含むパッケージを用意するステップを含み；かつ／又は、パッケージ内に収容される第１のカプセル剤の数及び第２のカプセル剤の数がそれぞれ、１週間における日数の倍数になるように、パッケージ内に複数の第１のカプセル剤及び複数の第２のカプセル剤を収容するステップをさらに含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、複数種薬物錠剤は、第１の錠剤、及び第１の錠剤上にコーティングされた第２の錠剤を含み、第２の錠剤は、第１の錠剤の中心に位置し得、かつ／又は複数種錠剤は、クロスポビドンを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、薬剤容器アセンブリは、複数の区画の第１セットであって、各区画が、第１のカプセル剤を支持するように構成されている、複数の区画の第１セット、複数の区画の第２セットであって、各区画が、第２のカプセル剤を支持するように構成されている、複数の区画の第２セットを含み、第１のカプセル剤は、第１の内部；第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤；並びに第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、第２のカプセル剤は、第２の内部を含む第２のカプセルボディ、及び第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物、第２の薬物又は第３の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの薬物を含む、第３の錠剤を含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、複数種薬物カプセル剤は、第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤；第１の錠剤と共にパッケージングされる第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤；並びに第１及び第２の薬物とは異なる第３の薬物を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内でカプセル剤が溶解すると同時放出されるように構成され、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、少なくとも７５％±１０％の、第１の錠剤における第１の薬物は、６０分後に溶解し、少なくとも７０％±１０％又は７０％±２０％又は７０％±３０％又は７０％±４０％の、第２の錠剤における第２及び第３の薬物は、３０分後に溶解する。
【0016】
いくつかの実施形態では、複数種薬物カプセル剤は、第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤；第１の錠剤と共にパッケージングされる第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤；並びに第１及び第２の薬物とは異なる第３の薬物を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内でカプセル剤が溶解すると同時放出されるように構成され、１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃で、ＵＳＰ装置１を使用して、少なくとも７５％±１０％の、第１の錠剤における第１の薬物は、４５分後に溶解し、少なくとも９０％±１０％又は９０％±２０％又は９０％±３０％又は９０％±４０％の、第２の錠剤における第２及び第３の薬物は、３０分後に溶解する。
【0017】
いくつかの例では、第１の錠剤は、エラゴリクスを含み、第１の錠剤は、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇのエラゴリクスを有し、第２の錠剤は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのエストラジオールを有する。
【0018】
別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与後に、約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）；約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））が生じる。
【0019】
別の態様では、複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、約１２１８．４ｎｇ／ｍｌ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４ｎｇ／ｍｌ～約０．０７７５ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６ｎｇ／ｍｌ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。
【0020】
一例では、複数種薬物組成物は、約３２９６．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）を有する。
【0021】
一態様では、複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）が生じる。
【0022】
一例では、複数種薬物カプセル剤の、健常成人被験者への投与により、約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。
【0023】
別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％は、３０分後に溶解する。別の態様では、更年期前の女性患者において、子宮平滑筋腫（筋腫）を伴う重い月経出血を安全に処置する方法が提供される。方法は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンの、前記患者への１日１回の経口投与を含み、前記方法により、約１２１８．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する、約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する、約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均Ｃｍａｘ、並びに約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する、約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ＡＵＣ（ｔ）が生じ、約６カ月の処置持続期間後、患者がエラゴリクス、エストラジオール及びノルエチンドロンを受けなかったベースラインと比較して、前記患者は、ヘモグロビン約２ｇ／ｄＬ以上の増加を達成する。
【0024】
別の態様では、薬物を患者に送達するのに使用するための経口カプセル剤は、内部を含むカプセルボディ；内部内の第１の錠剤であって、少なくとも１つの第１の錠剤が第１の薬物を含む、第１の錠剤；並びに内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む第２の錠剤を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤は、患者の体内でカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成され、１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃で、ＵＳＰ装置１を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、４５分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも９０％は、３０分後に溶解する。
【0025】
別の態様では、先述の組成物のいずれかと生物学的に等価である、経口複数種薬物カプセル剤組成物が提供される。
【0026】
別の態様では、経口使用のための、共にパッケージングされた薬物を患者に送達する方法が提供される。方法が、第１のカプセル剤を患者に送達するステップであって、第１のカプセル剤が、第１の内部を含む第１のカプセルボディ；第１の内部内の第１の錠剤であって、第１の薬物を含む第１の錠剤；並びに第１の内部内の第２の錠剤であって、少なくとも、第１の薬物とは異なる第２の薬物を含む、第２の錠剤を含み、第１の錠剤及び第２の錠剤が、患者の体内で第１のカプセルボディが溶解すると同時放出されるように構成されている、ステップと、第１のカプセル剤と共にパッケージングされる第２のカプセル剤を、第１のカプセル剤の投与後に所定量の時間が経過した後で患者に送達するステップであって、第２のカプセル剤が、第２の内部を含む第２のカプセルボディ；及び第２の内部内の第３の錠剤であって、第１の薬物を含む第３の錠剤を含む、ステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1】薬物の第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤を含む例示的な複数種薬物送達系を例証する図である。
【図2】２つの錠剤を収容する例示的なカプセル剤の内部図である。
【図3】単一の錠剤を収容する例示的なカプセル剤の内部図である。
【図4A】第２の錠剤を封入する第１の錠剤を有する、第１の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。
【図4B】第２の錠剤を封入する第１の錠剤を有する、第２の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。
【図5】二重層を有し、二重層が、第１の薬物の第１の層、並びに第２及び第３の薬物の第２の層を有する、第３の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。
【図6】第３及び第４の薬物の混合物でコーティングされている第１の錠剤を有する、第４の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。
【図7】二重層を有し、二重層が、第１の薬物の第１の層及び包埋されている錠剤の第２の層を有する、第５の例示的な複数種薬物錠剤の内部図である。
【図10】実施例１、エラゴリクス錠剤中のＥ２／ＮＥＴＡ錠剤及び実施例２、エラゴリクス錠剤の表面に包埋されているＥ２／ＮＥＴＡ錠剤の処理工程を示すフローチャートである。
【図11A】実施例３－１：二重層錠剤Ｅ２／ＮＥＴＡ層の処理工程：流動床造粒、ＡＰＩ溶液のラクトースへの噴霧を示すフローチャートである。
【図11B】実施例３－２：二重層錠剤Ｅ２／ＮＥＴＡ層の処理工程：流動床造粒、結合剤のＡＰＩ混合物への噴霧を示すフローチャートである。
【図11C】実施例３－３：二重層錠剤の処理工程、Ｅ２／ＮＥＴＡ層と崩壊剤の直接ブレンドを示すフローチャートである。
【図11D】実施例３－４：二重層錠剤の処理工程、崩壊剤を伴わないＥ２／ＮＥＴＡ層の直接ブレンドを示すフローチャートである。
【図12】実施例４の処理工程：Ｅ２／ＮＥＴＡの溶液を用いたエラゴリクス核錠剤のコーティングを示すフローチャートである。
【図13】実施例５：二重層錠剤、プラセボ層に包埋されているＥ２／ＮＥＴＡの処理工程を示すフローチャートである。
【図14】実施例６：カプセル剤におけるエラゴリクス錠剤及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤の処理工程を示すフローチャートである。
【図15】実施例７：カプセル剤におけるエラゴリクスの小錠剤及び１つのＥ２／ＮＥＴＡ錠剤の処理工程を示すフローチャートである。
【図16】実施例８：カプセル剤に詰められたエラゴリクス粒剤及び１つのＥ２／ＮＥＴＡ錠剤の処理工程を示すフローチャートである。
【図25】本開示の様々な実施形態による、また、９及び実施例８に示されているカプセル剤による、投与される薬物の溶解速度を例証するダイヤグラムである。
【図26】研究ＵＦ－１、ＵＦ－２、ＵＦ－３における、実施例１０に記載されている系を１２カ月受け、１２カ月治療休止中の追跡ＢＭＤを経た、子宮筋腫を有する女性における腰椎の骨塩量（ＢＭＤ）の、ベースラインからのパーセント変化のグラフ表示である。
【図27】ＵＦ－１研究における、子宮筋腫を有する女性におけるＭＢＬ体積での、ベースラインからの毎月の変化のグラフ表示である。
【図28】ＵＦ－２研究における、子宮筋腫を有する女性におけるＭＢＬ体積での、ベースラインからの毎月の変化のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【0028】
以下の詳細な説明は、限定ではなく例示として、本開示を例証する。説明は、当業者が本開示を作成し、使用することを可能とし、本開示のいくつかの実施形態、翻案、変形、代用物及び使用について記載する。
【0029】
本開示の実施形態は、患者により投与されるとカプセル剤内に閉じ込められた１種超の薬物の実質的な同時、即時放出が可能になる薬物剤形、患者による投与の指導遵守を促進する投薬のための送達系に関する。薬物送達系は、第１のカプセル剤を含み、１日において、異なる、重複していない時間枠内で投与されることが意図されている第２のカプセル剤も含み得る。例えば、一実施形態では、第１のカプセル剤は、朝の時間帯（例えば午前）中に投与されることが意図されており、第２のカプセル剤は、第１のカプセル剤の投与から少なくとも５時間後（例えば、午後又は夕方の時間帯中）に投与されることが意図されている。第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤は、異なる薬物又は薬物の組合せを含有し得、例えば、処方箋の投与の指導遵守を促進する識別子でマークされ得る。第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤の表面は、別個の識別色及び／又は表面特性を有し得る。第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤は、それぞれのカプセル剤が投与されるべき時間枠を指し示す記号及び／又は文字マーキングも含み得る。さらに、複数の第１のカプセル剤及び複数の第２のカプセル剤は、それぞれのカプセル剤が投与されるべき時間枠を同じく指し示す記号及び／又は文字マーキングを含むパッケージに収容され得る。したがって、第１のカプセル剤及び第２のカプセル剤は、はっきりと、また目立つようにマークされる、又は患者がカプセル剤を容易に区別することを可能にするようにマーク若しくは配置される。
【0030】
いくつかの実施形態では、系は、複数のカプセル剤を共にパッケージングし、２つ以上の異なる薬物、例えば、第１の薬物を含有する第１の錠剤、並びに第２及び第３の薬物を含有する第２の錠剤を含有する単一のカプセル剤を含み得る。いくつかの例では、第１の薬物は、エラゴリクス又は他のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）放出アンタゴニストであり得る。経口投薬サイズは、患者の遵守に重要な構成要素である。経口投与サイズが大きいと、患者が投与の推奨に従うのを渋ることになる。一実施形態では、第１のカプセル剤は、少なくとも２つの別個の錠剤を、第１の薬物を含む第１の錠剤、並びに第１の薬物と異なる第２の薬物及び第３の薬物を含む第２の錠剤と含有する。第１、第２及び第３の薬物は、異なる効力を有し、例示的実施形態では、第２及び第３の薬物は、第１の薬物の患者に対する望ましくない有害作用を少なくとも部分的に抑制するようにカプセル剤に含まれる。したがって、第１及び第２の錠剤は、互いに別々に形成され、次いで、患者の体内でカプセル剤の外側シェルが溶解すると、第１の錠剤及び第２の錠剤における薬物の同時、即時放出を促進するように第１のカプセル剤内に固定される。すなわち、別個の錠剤をカプセル剤内に固定すると、錠剤を同時に溶解させて、患者に望ましいバイオアベイラビリティを生じることが可能となる。したがって、第１のカプセル剤により得られる剤形は、患者の体内での薬物の望ましい溶解及びバイオアベイラビリティを促進する。
【0031】
本明細書で使用されている、生物学的等価組成物又は製剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により定義されている生物学的等価なものである。
【0032】
さらに、カプセル剤における錠剤の同時投与により、患者が嚥下するのが容易な体裁になり得、製造するのが簡単になり得る。さらに、この体裁により、第１、第２及び第３の薬物の同時投与が可能となる。この同時投与により、第１の錠剤における第１の薬物と、少なくとも、第２の錠剤における第２の薬物又は第３の薬物の治療効果と安全性の間の望ましいバランスが可能となる。したがって、第１の錠剤における第１の薬物、並びに第２の錠剤における第２及び第３の薬物の同時投与は、第１の薬物の望ましくない効果の潜在的抑制を促進する。一例では、第１の錠剤における第１の薬物は、エラゴリクス又は別のＧｎＲＨアンタゴニストであり得、第２の錠剤における第２及び第３の薬物は、エストラジオール（Ｅ２）及びノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）の組合せ（例えばＡｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）錠剤）であり得る。したがって、Ｅ２／ＮＥＴＡは、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばエラゴリクス、レルゴリクスなどの外来導入によって引き起こされるホルモン調節のある望ましくない影響を無効にするアドバック治療を促進する。
【0033】
本開示の様々な態様のいずれかでは、第１の薬物は、好適にはＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばエラゴリクス及び／又はレルゴリクスであり得、第２の薬物は、好適にはエストラジオールであり得、第３の薬物は、好適には酢酸ノルエチンドロンであり得る。エラゴリクスは、通例、エラゴリクスナトリウムとして利用できる。これらの特定の薬物では、薬物の改善された、また望ましい溶解、及び患者の体内で望ましいバイオアベイラビリティの達成を促進する送達機構が使用されることが重要である。例えば、薬物の溶解は、薬物が粉末形態で投与される場合、増進する可能性があり、又は、薬物が、第２の錠剤内に包埋された第１の錠剤を有する、包埋された複数種薬物錠剤形態の場合、減退する可能性があることを見出した。粉末形態の場合、患者の体内における薬物の溶解速度及び生じたバイオアベイラビリティは、望ましくないほどに高いことがあるので、ある条件下での投与に理想的ではないことがある。包埋された複数種薬物錠剤形態の場合、第２の錠剤が、第１の錠剤における薬物の放出を遅くする結果として、第１及び第２の錠剤における薬物は、一緒に溶解しないことを見出した。
【0034】
第１のカプセル剤又は第２のカプセル剤に含有されるエラゴリクスの合計量は、好適にはナトリウム塩として投与される遊離酸当量のエラゴリクスであり得る。遊離酸当量のエラゴリクスは、１００ミリグラム（ｍｇ）、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ又は５００ｍｇ及びそれらから構築される範囲、例えば約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ及び約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇとして用意され得る。第１のカプセル剤に含有されるエストラジオールの合計量は、好適には０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ又は１．５ｍｇ及びそれらから構築される範囲、例えば約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１．２５ｍｇ、約０．７５ｍｇ～約１．５ｍｇ又は約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇであり得る。第１のカプセル剤に含有される酢酸ノルエチンドロンとして利用できる、塩基当量のノルエチンドロンの合計量は、好適には０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ又は１．０ｍｇ及びそれらから構築される範囲、例えば約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇ又は約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇであり得る。
【0035】
本開示の範囲内の錠剤は、活性薬物、並びに、結合剤、フィラー、崩壊剤、界面活性剤、効力／バイオアベイラビリティ向上剤、流動促進剤及び滑沢剤を含むが、それらに限定されない１つ以上の賦形剤を含む。
【0036】
結合剤は、粒剤及び錠剤の結合性及び粘着性を高め、硬度を改善する働きをする。結合剤のいくつかの非限定的な例は、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、クロスポビドン及び組合せを含む。他の例は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様では、結合剤は、コポビドン、ポビドン、ＨＭＰ、アルファ化デンプン及びそれらの組合せである。いくつかのさらなる態様では、結合剤は、コポビドンである。
【0037】
使用され得るフィラーは、非限定的な例、例えば糖及び糖アルコール、セルロース系材料並びに他のフィラーを含む。好適な糖及び糖アルコールの非限定的な例は、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、スクロース、砂糖球、キシリトール、フルクトース、ラクチトール、エリトリトール、マルチトール、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、マルトース、セロビオース、トレハロース及びラフィノースを含む。セルロース系材料の非限定的な例は、微結晶セルロース（「ＭＣＣ」）及びケイ化ＭＣＣを含む。他のフィラーの非限定的な例は、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、キチン、キトサン、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、カオリン、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、デンプン、滑石、並びに第２及び第３リン酸カルシウムを含む。上の列挙されているフィラーの組合せは、本開示の範囲内である。
【0038】
使用され得る崩壊剤は、非限定的な例、例えば変性デンプン、例としてナトリウムカルボキシメチルデンプン（グリコール酸デンプンナトリウム）；架橋結合ポリビニルピロリドン、例としてクロスポビドン；変性セルロース、例としてクロスカルメロースナトリウム；架橋アルギン酸；ガム、例としてゲランガム及びキサンタンガム；ケイ酸カルシウム；並びにそれらの組合せを含む。
【0039】
界面活性剤は、投与後に薬物表面及び水性媒体の界面において形成された拡散層にて、薬物の濃度を上昇させる、並びに／又は薬物／製剤の湿潤性を上昇させる働きをし得る。界面活性剤の非限定的な例は、ビタミンＥ ｄ－アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、硫酸ドデシルナトリウム、ポリソルベート、ポロキサマー、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）タイプ及びそれらの組合せを含む。
【0040】
使用され得る滑沢剤は、非限定的な例、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、ポリエチレングリコール（４０００～６０００）、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの組合せを含む。
【0041】
使用され得る流動促進剤は、非限定的な例、例えばコロイド状二酸化ケイ素（例えば、高度分散シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））、動物性又は植物性脂肪、ワックス及びそれらの組合せを含む。
【0042】
存在し得る他の賦形剤は、酸性化剤又はアルカリ化剤を含む。酸性化剤は、投与後のｐＨ調整及び／又はコントロールのための有機酸、例えば、以下に限定されないが、フマル酸、クエン酸及び酒石酸であり得る。
【0043】
錠剤における賦形剤、及び重量／重量濃度、又はその活性剤の賦形剤に対する比を選択して、水性媒体（例えば、胃及び／又は腸）中の薬物溶解度を上昇させ、それにより、溶解速度及びバイオアベイラビリティを改善することができる。さらに、第１の薬物を有する第１の錠剤、及び第２の薬物を有する第２の錠剤の同時投与のケースでは、賦形剤、及び重量対重量濃度、又はその活性剤の賦形剤に対する比を選択して、薬物バイオアベイラビリティを上昇させることもでき、薬物のバイオアベイラビリティに悪影響を与え得る、第１と第２の錠剤の間における任意の相互作用を最小化することもできる。
【0044】
本開示の錠剤は、製薬作業、例えば、以下に限定されないが、スクリーニング、ブレンド、乾式造粒法、圧縮及び任意選択のフィルムコーティングを利用して形成され得る。いくつかの態様では、賦形剤はブレンドされ得、ブレンドは、ローラー圧縮及び粉砕され得、生じた材料は、当業界で公知の打錠設備で、圧縮により打錠され得る。いくつかのそのような態様では、ローラー圧縮し、粉砕された材料は、「顆粒内」といわれることがあり、前記材料は、次いで、打錠する前に、１種以上の追加の上記の賦形剤とブレンドされ得る。１種以上の追加の賦形剤は、錠剤において「顆粒外」成分として存在し得る。
【0045】
本開示のコーティングしていない錠剤（例えば、錠剤コア）は、主に無味無臭であり、嚥下しやすい錠剤を得るために、フィルムコーティングで任意選択的にコーティングされ得る。さらに、フィルムコーティングは、パッケージング中に塵の形成を防止し、輸送中の堅牢性を確保する。商用のコーティング組成物は、本開示の目的に好適であり、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＹＳ－１－７００３、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＹＳ－１－１８２０２及びＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ ８５Ｆ１８４２２を含むが、それらに限定されない。
【0046】
エラゴリクスナトリウムを含有する錠剤は、Ｏｒｉｌｉｓｓａ（登録商標）として市販されている。異なる強度のエラゴリクスの製造は、ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃの出願ＵＳ２０１９００５４００８８及びＵＳ２０１９００５４０２７に記載されており、そのいずれも、その全体を参照により組み込む。他の製造者も、出願ＷＯ２０１７／２２１１４４、ＷＯ２０１８／１８９２１３及びＷＯ２０１８／２２４０６３に記載されているように、エラゴリクス活性成分及びエラゴリクス含有薬品の様々な製造を提供している。様々な強度のＥ２／ＮＥＴＡを含有する錠剤は、Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）として市販されている。
【0047】
次に図を参照すると、図１は、薬物の第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４を含む例示的な複数種薬物送達系１００の例証である。第１のカプセル剤１０２は、第１のボディ部分１０８及び第１のキャップ部分１１０を含む第１のカプセルボディ１０６を含み、第２のカプセル剤１０４は、第２のボディ部分１１４及び第２のキャップ部分１１６を含む第２のカプセルボディ１１２を含む。例示的実施形態では、第１のカプセル剤１０２は、第１の識別子１１８でマークし、第２のカプセル剤１０４は、第１の識別子１１８と異なる第２の識別子１２０でマークして、患者にとって、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４を互いに視覚的に区別可能にすることを促進する。第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４は、複数種薬物送達系１００を、本明細書に記載されているように働かせることを可能にする任意の好適な識別子を含み得る。識別子は、濃淡、色、記号マーキング及び／又は文字マーキングを含み得るが、それらに限定されない。
【0048】
例えば、例示的実施形態では、第１の色１２２（第１のパターンにより例証される。）は、第１のカプセル剤１０２上に含まれ、第２の色１２４（第２のパターンにより例証される。）は、第２のカプセル剤１０４上に含まれる。より具体的には、第１のキャップ部分１１０は、第１の色１２２であり、第２のキャップ部分１１６は、第２の色１２４である。第１の色１２２は、第２の色１２４と異なる。したがって、第１のキャップ部分１１０は、第１のボディ部分１０８、第２のボディ部分１１４及び第２のキャップ部分１１６と視覚的に区別可能になり、第２のキャップ部分１１６は、第１のボディ部分１０８、第１のキャップ部分１１０及び第２のボディ部分１１４と視覚的に区別可能になる。
【0049】
第１の識別子１１８及び第２の識別子１２０は、それぞれのカプセル剤が投与されることが意図されている場合を指し示すようにも構成され得る。例えば、例示的実施形態では、第１の識別子１１８は、第１の文字マーキング１２６を含み、第２の識別子１２０は、第２の文字マーキング１２８を含む。第１の文字マーキング１２６は、第１のカプセル剤１０２が１日における第１の時間枠内の投与を意図されていることを指し示すように構成され、第２の文字マーキング１２８は、第２のカプセル剤１０４が、第１の時間枠と異なる、１日における第２の時間枠内の投与を意図していることを指し示すように構成されている。より具体的には、第１の文字マーキング１２６（「ＡＭ」）は、第１のカプセル剤１０２が、午前の投与を意図されていることを指し示し、第２の文字マーキング１２８（「ＰＭ」）は、第２のカプセル剤１０４が、午後の投与を意図されていることを指し示す。以下により詳細に記載されているように、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４は、異なるタイプの薬物を含有し得る。したがって、第１の文字マーキング１２６及び第２の文字マーキング１２８は、カプセル剤の迅速かつ容易な特定及び投与指導遵守を促進する。
【0050】
【0051】
図３は、複数種薬物送達系１００（図１に示されている。）に使用され得る例示の第２のカプセル剤１０４の断面図である。例示的実施形態では、第２のカプセルボディ１１２は、第２の内部１４０を含み、これは、そこに少なくとも１つの第１の錠剤１３２を受けるようなサイズになる。単一の第１の錠剤１３２を収容することが例証されているが、複数種薬物送達系１００が本明細書に記載されているように働くことを可能にする第２の内部１４０内に、任意の数の第１の錠剤１３２が含まれ得ることは理解されるべきである。第２のカプセルボディ１１２は、第２のボディ部分１１４及び第２のキャップ部分１１６を含む。第２のボディ部分１１４は、開口端部１４２を含み、端部はそこを通した第１の錠剤１３２の挿入を可能にするようなサイズになる。第１の錠剤１３２の、第２のボディ部分１１４への挿入後、第２のキャップ部分１１６は、２のボディ部分１１４と係合して、開口端部１４２を閉じ込め、第２の内部１４０を画定及びシールすることができる。
【0052】
第１のカプセルボディ１０６（図２及び３に示されている。）及び第２のカプセルボディ１１２は、複数種薬物送達系１００が、本明細書に記載されているように働くことを可能にする任意の材料から製造され得る。例示のカプセルボディ材料は、ゼラチン（ハードゼラチンカプセル剤又はソフト弾性ゼラチンカプセル剤の形態で）、デンプン、カラギーナン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むが、それらに限定されない。第１のカプセルボディ１０６及び第２のカプセルボディ１１２は、嚥下を容易にし、味バリア（ｔａｓｔｅ ｂａｒｒｉｅｒ）を備え、又は他の機能を備えるコーティングを用いてさらに調製され得る。
【0053】
上記のように、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４はそれぞれ、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４が、１日の異なる時間での投与を意図されている異なる薬物又は薬物の異なる組合せを含有し得る。したがって、第２のカプセル剤１０４は、その中に第１の錠剤１３２のみを含有し、その中に第２の錠剤１３４を含有しない。
【0054】
図１７は、複数種薬物送達系１００（図１に示されている。）を収容及び運搬するために使用され得る例示的なパッケージ１４４の透視図である。例示的実施形態では、パッケージ１４４は、カートン１４６、及びカートン１４６内に位置するブリスターカード１４８を含む。カートン１４６は、その中に画定された接触用開口部１５２を有する第１の壁１５０を含む。接触用開口部１５２は、ブリスターカード１４８、より具体的には、それぞれ個別の第１のカプセル剤１０２又は第２のカプセル剤１０４を中に収容するように構成されたブリスターカード１４８の複数の区画１５４に接触するようなサイズになる。したがって、複数の第１のカプセル剤１０２及び複数の第２のカプセル剤１０４は、パッケージ１４４内に収容される。一実施形態では、区画１５４におけるパッケージ１４４内に収容される第１のカプセル剤１０２の数及び第２のカプセル剤１０４の数はそれぞれ、１週間における日数の倍数（例えば、７、１４又は２１）であり、各区画１５４又は区画１５４の集団は、１週間の各日に従って標識される。さらに、第１の壁１５０は、その上に、カプセル剤１０２及び１０４の互いを容易に区別する記号又は文字マーキングであり得る情報マーキング１５６を含む。情報マーキング１５６は、パッケージ１４４上に印刷され、第１のカプセル剤１０２及び第２のカプセル剤１０４を患者にいつ投与するかに関連する情報を含む。したがって、パッケージ１４４において、１週間における日数の倍数として区画１５４を含むこと、及び情報マーキング１５６を第１の壁１５０上に含むことは、患者による投与指導の遵守を促進する。
【0055】
本発明は、（ａ）１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス；（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール；及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む複数種薬物カプセル剤組成物をさらに提供する。表Ａ７は、組成物が健常ボランティアに投与される場合、この製剤に対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積ＡＵＣ（ｔ）を示す。本発明は、平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積、ＡＵＣτ、すなわち、表Ａ７に示されているＣｍａｘ又はＡＵＣτの８０％～１２５％をさらに含む。したがって、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、１２００±４５％ ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は約５２８～２１７５ｎｇ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、０．０６±５２％ ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は０．０２３～０．１１４ｎｇ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、６．１±３５％ ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は３．１７２～１０．２９４ｎｇ／ｍＬである。さらに、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２８２６±４４％ ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は１２６６．０～５０８６．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、０．８６±３８％ ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は０．４２６６～１．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２３．８±４８％ ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は９．９０～４４．０３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。
【0056】
本発明は、（ａ）１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール；及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む複数種薬物カプセル剤組成物をさらに提供する。表Ａ７は、組成物が健常ボランティアに投与される場合、この製剤に対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積ＡＵＣ（ｔ）を示す。本発明は、平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積、ＡＵＣτ、すなわち、表Ａ７に示されているＣｍａｘ、ＡＵＣτの８０％～１２５％をさらに含む。したがって、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、１２００ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は約９６０～１５００ｎｇ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、０．０６ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は０．０４８～０．０７５ｎｇ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、６．１ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は４．８８～７．６２５ｎｇ／ｍＬである。さらに、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２８２６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は２２６０．８～３５３２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、０．８６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は０．６８８～１．０７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２３．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は１９．０４～２９．７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。
【0057】
本発明は、（ａ）１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む複数種薬物カプセル剤組成物をさらに提供する。表Ａ７は、組成物が健常ボランティアに投与される場合、この製剤に対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積ＡＵＣ（ｔ）を示す。本発明は、平均ピーク濃度Ｃｍａｘ及び平均曲線下面積、ＡＵＣτ、すなわち、表Ａ７に示されるＣｍａｘ、ＡＵＣτの８０％～１２５％をさらに含む。したがって、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、６２９～１７７０ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は約５０３～２２１２．５ｎｇ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、０．０５３～０．０６２ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘは、５．７～６．４ｎｇ／ｍｌの約８０％～約１２５％又は４．５６～８．０ｎｇ／ｍＬである。さらに、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、１５３４～４１１８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は１２２７．２～５１４７．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、０．８１～０．９１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτは、２２～２６．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％又は１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。
【0058】
いくつかの例では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供する。
【0059】
組成物が、健常成人被験者に、表７（ｄ）で描写されているように投与される場合、約５０３～２２１２．５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する定常状態濃度Ｃｍａｘｓｓ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、約１２２７．２～５１４７．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣτ）、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣ（ｔ）が生じる。別の実施形態では、組成物が、健常成人被験者に、表７（ｄ）で描写されているように投与される場合、約１２１８．４～２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対するＣｍａｘ、約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＣｍａｘ、約３２９３．６～５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣ（ｔ）が生じる。
【0060】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供する。組成物が、健常成人被験者に、表Ａ７（ｃ）又は表Ａ７（ｄ）に基づいて投与される場合、約５０３～２２１２．５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均定常状態濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、及び約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。
【0061】
一例では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、約１２２７．２～５１４７．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する定常状態曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣτ、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣτを有する。
【0062】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供する。組成物が、健常成人被験者に、表Ａ７（ｃ）又は表Ａ７（ｄ）に基づいて投与される場合、約１２１８．４～２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度Ｃｍａｘ、及び約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。
【0063】
一例では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、約３２９３．６～５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣ（ｔ）を有する。
【0064】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供し、さらに、健常成人被験者に、組成物が、表Ａ７（ｃ）及び表Ａ７（ｄ）に示されているように投与される場合、約１２２７．２～５１４７．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣτ、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣτが生じる。
【0065】
別の例では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、約５０３～２２１２．５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する定常状態ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、及び約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓを生じる。
【0066】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む経口複数種薬物カプセル剤組成物を提供し、さらに、健常成人被験者に、組成物が表Ａ７（ｃ）及び表Ａ７（ｄ）に示されているように投与される場合、約３２９３．６～５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．０．６８８～１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対するＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６～３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対するＡＵＣ（ｔ）が生じる。
【0067】
別の例では、経口複数種薬物カプセル剤組成物により、約１２１８．４～２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４～０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６～８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。
【0068】
別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチドロンを含み、健常被験者への組成物の投与の結果は、表Ａ７（ａ）又は表Ａ７（ｂ）に示されている。この投与では、約５２８～２１７５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する定常状態濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０２３～０．１１４ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約３．１７２～１０．２９４ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約１２６６．０～５０８６．８ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．４２６６～１．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、及び約９．９０～４４．０３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ。
【0069】
別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチドロンを含み、さらに健常被験者への組成物の投与により、約９６０～１５００ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均定常状態濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０４８～０．０７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約４．８８～７．６２５ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約２２６０．８～３５３２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．６８８～１．０７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、及び約１９．０４～２９．７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτが生じる。
【0070】
一例では、経口複数種薬物カプセル剤は、約１２６６．０～５０８６．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、約０．４２６６～１．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、及び約９．９０～４４．０３ １．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτを有し得る。
【0071】
別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、さらに、健常成人被験者への組成物の投与により、約０．４２６６～１．４８３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτ、及び約９．９０～４４．０３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣτが生じる。
【0072】
一例では、健常成人被験者への、複数種薬物カプセル剤組成物の投与により、約５２８～２１７５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均定常状態濃度、Ｃｍａｘｓｓ、約０．０２３～０．１１４ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓ、及び約３．１７２～１０．２９４ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘｓｓがさらに生じ得る。
【0073】
一例では、（ａ）１日２回投与される３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス；（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール；及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％は、３０分後に溶解する、経口複数種薬物カプセル剤組成物が提供される。
【0074】
一例では、（ａ）１日２回投与される２００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、（ｂ）１日１回投与される１ｍｇのエストラジオール、及び（ｃ）１日１回投与される０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％は、３０分後に溶解する、経口複数種薬物カプセル剤組成物が提供される。
【0075】
別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与後に、約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積（ＡＵＣ（ｔ））が生じる。
【0076】
別の態様では、複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、約１２１８．４ｎｇ／ｍｌ～約２１８５ｎｇ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４ｎｇ／ｍｌ～約０．０７７５ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６ｎｇ／ｍｌ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。
【0077】
一例では、複数種薬物組成物は、約３２９６．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）を有する。
【0078】
一態様では、複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、単回用量の組成物の、健常成人被験者への投与により、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エストラジオールに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）、及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均曲線下面積、ＡＵＣ（ｔ）が生じる。
【0079】
一例では、複数種薬物カプセル剤の、健常成人被験者への投与により、約１２１８．４ｎｇ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの、前記エラゴリクスに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、約０．０４２４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍｌの、前記エストラジオールに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘ、及び約４．５６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍｌの、前記酢酸ノルエチンドロンに対する平均ピーク濃度、Ｃｍａｘが生じる。
【0080】
別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含み、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８及び３７．５±０．５℃でＵＳＰ装置２を使用して、第１の錠剤における第１の薬物の少なくとも７５％は、６０分後に溶解し、第２の錠剤における第２及び第３の薬物の少なくとも７０％は、３０分後に溶解する。
【0081】
本発明は、本明細書に記載されている複数種薬物カプセル剤のいずれかと生物学的に等価である、経口複数種薬物カプセル剤組成物をさらに提供する。
【0082】
別の態様では、経口複数種薬物カプセル剤組成物は、子宮筋腫を除去するための手術に先駆けて（手術前に）子宮筋腫の体積を減少させるのに有用であり得る、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇの遊離酸当量のエストラジオール、及び０．５ｍｇの遊離酸当量の酢酸ノルエチンドロンを含む。
【0083】
別の態様では、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン治療に加えた一定用量のエラゴリクスは、子宮内膜症を伴う疼痛を処置するのに有用であり得る。例えば、一実施形態では、１ｍｇ遊離酸当量のエストラジオール及び０．５ｍｇ遊離酸当量のノルエチンドロンに加えた２００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクスは、子宮内膜症を伴う疼痛を処置するのに有用であり得る。
【0084】
別の態様では、子宮平滑筋腫（筋腫）を伴う重い月経出血を処置する方法は、３００ｍｇの遊離酸当量のエラゴリクス、１ｍｇのエストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含むカプセル剤の、子宮平滑筋腫（筋腫）に罹患した成人女性患者への１日１回の経口投与を含み、方法により、約１２１８．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約２１８５ｎｇ／ｍＬのエラゴリクスに対する；約０．０４２４ｎｇ／ｍＬ～約０．０７７５ｎｇ／ｍＬのエストラジオールに対する；約４．５６ｎｇ／ｍＬ～約８．０ｎｇ／ｍＬの酢酸ノルエチンドロンに対する平均Ｃｍａｘ、並びに、約３２９３．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約５８９２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのエラゴリクスに対する；約０．０．６８８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約１．１３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのエストラジオールに対する；及び約１７．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ～約３３．１２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの酢酸ノルエチンドロンに対する平均ＡＵＣ（ｔ）が生じる。
【実施例】
【0085】
【0086】
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤４００は、図４Ａに示されているようにエラゴリクス粒剤４０１を使用して、商業的に供給されたＥ２／ＮＥＴＡ錠剤４０３を圧縮コーティングでコーティングすることにより調製した。錠剤４００の組成は、表１に示されており、顆粒の組成は、表２に、及び処理工程は、図１０に示されている。
【0087】
【表1】
【0088】
【表2】
【0089】
【表3】
【0090】
［実施例２］
Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤を含有するエラゴリクス錠剤。図４Ｂに示されている。
Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤を含有するエラゴリクス錠剤。図４Ｂに示されている。
【0091】
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤は、図１０に示されている処理工程に従って調製した。実施例２の錠剤４１０は、まず最終ブレンドを装填し、続いてＡｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）錠剤４０３を、粉末床の表面に置き、続いて手作業で圧縮することにより調製した。錠剤４１０の組成は、表４に示され、錠剤４１０は、図４Ｂに示されている。
【0092】
【表4】
【0093】
［実施例３］
エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡ二重層錠剤。図５に示されている。
エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡ二重層錠剤。図５に示されている。
【0094】
図３に示されているエラゴリクス５０１及びＥ２／ＮＥＴＡ層５０３からなる二重層錠剤５００は、以下の実施例を使用して調製した。
【0095】
［実施例３－１］
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤５００は、図１１Ａに示されている処理工程に従って調製した。
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤５００は、図１１Ａに示されている処理工程に従って調製した。
【0096】
（錠剤の組成は、表６に示されている。
【0097】
【表5】
【0098】
【表6】
【0099】
［実施例３－２］
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤５００は、図１１Ｂに示されている処理工程に従って調製した。
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤５００は、図１１Ｂに示されている処理工程に従って調製した。
【0100】
錠剤５００の組成は、表７に示されている。
【0101】
【表7】
【0102】
［実施例３－３］
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤５００は、図１１Ｃに示されている処理工程に従って調製した。
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤５００は、図１１Ｃに示されている処理工程に従って調製した。
【0103】
錠剤５００の組成は、表８に示されている。
【0104】
【表8】
【0105】
［実施例３－４］
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤は、図１１Ｄに示されている処理工程に従って調製した。
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤は、図１１Ｄに示されている処理工程に従って調製した。
【0106】
錠剤の組成は、表９に示されている。
【0107】
【表9】
【0108】
［実施例４］
Ｅ２／ＮＥＴＡオーバーコートを伴うエラゴリクス錠剤。図６に示されている。
Ｅ２／ＮＥＴＡオーバーコートを伴うエラゴリクス錠剤。図６に示されている。
【0109】
エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤は、図４に示されているＥ２／ＮＥＴＡ製剤の層形成を使用して、エラゴリクス錠剤６０１をコーティングすることにより調製した。エラゴリクス錠剤６０１は、まず実施例３－１に記載されている最終ブレンドを使用して、錠剤プレスにて標的錠剤の重量の３５２．７ｍｇで圧縮した。錠剤は、図１２に示されている処理工程を使用して調製した。錠剤６００の組成は、表９に示されている。
【0110】
【表10】
【0111】
［実施例５］
エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡ二重層錠剤。図７に示されている。
エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡ二重層錠剤。図７に示されている。
【0112】
二重層錠剤は、図７に示されているように、エラゴリクス製剤７０１の１層、及び包埋されているＥ２／ＮＥＴＡ錠剤７０３を有する急速崩壊層７０５からなり、これは、溶解テストのために調製した。各層の組成は、表１０で示されており、図１３に示されている処理工程に従って調製した。
【0113】
さらに、バレル温度の設定は、表１１で示されている。
【0114】
急速崩壊層７０５は、商業的に供給された賦形剤の複合体ｏｆ Ｐｒｏｓｏｌｖ ＥＡＳＹｔａｂ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）及び１つの商業的に供給されたＥ２／ＮＥＴＡ錠剤７０３（Ｂｒｅｃｋｅｎｒｉｄｇｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．）を含有する。二重層錠剤７００は、（１）８０ｍｇ ＥＡＳＹｔａｂ、（２）１つのＥ２／ＮＥＴＡ錠剤、（３）８０ｍｇ ＥＡＳＹｔａｂ及び（３）５２９ｍｇエラゴリクス粒剤を成形用具Ａ２３１０のダイに連続的に詰めることにより個々に調製し、続いて最終錠剤に圧縮した。
【0115】
【表11】
【0116】
【表12】
【0117】
［実施例６］
エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡカプセル剤。図２に示されている
エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡカプセル剤。図２に示されている
【0118】
図２に示されている実施例６のカプセル剤は、患者が嚥下するのに容易な、また、製造するのが簡易な体裁をとる。カプセル剤は、図１４に示されている処理工程に従って調製した。この製剤は、エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡの望ましい同時投与を可能にし、これにより、続いてエラゴリクス、Ｅ２及びＮＥＴＡの治療効果と安全性効果のバランスが望ましくなる。ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばエラゴリクスの外からの添加は、ある有害作用を生み出し得るホルモンを調節する。これらの有害作用は、適切な投薬量による投与、及び、患者が、エラゴリクス投与の競合的拮抗により悪影響を受けないようにエラゴリクスと行われるＥ２／ＮＥＴＡの製剤で、効率的に相殺され得る。このカプセル剤の組成は、表１２に示されている。予め形成されたＥ２／ＮＥＴＡ錠剤１３４を実施例６のカプセル剤に使用することにより、エストラジオール（Ｅ２）ホルモンのさらなる取扱いが避けられる。
【0119】
【表13】
【0120】
［実施例７］
カプセル剤におけるエラゴリクス錠剤。図８に示されている。
カプセル剤におけるエラゴリクス錠剤。図８に示されている。
【0121】
エラゴリクス粒剤は、先に記載されているように製造された（実施例１を参照されたい。）。さらに、カプセル剤は、図１５に示されている処理工程に従って調製した。
【0122】
【表14】
【0123】
［実施例８］
カプセル剤におけるエラゴリクス溶融顆粒及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤。図９に示されている。
カプセル剤におけるエラゴリクス溶融顆粒及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤。図９に示されている。
【0124】
エラゴリクス溶融顆粒９０１及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤９０３を含有するカプセル剤９００は、図１６に示されている処理工程に従って調製した。実施例６及び１つのＥ２／ＮＥＴＡ錠剤（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標））９０３は、溶解テストのために、図９に示されているように、サイズ００のカプセル剤９０１中に。カプセル剤９００は、内部空間９１０に、空気又は任意の他の好適なフィラーを含み得る。いくつかの例では、エラゴリクス溶融顆粒９０１及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤９０３は、カプセル剤９００内で混合され得る／そこに一緒に入れられ得る。
【0125】
［実施例９Ａ］
実施例１～８の溶解テスト
非晶質エラゴリクスのゲル化性は、エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡの両方を含有する製剤における予測不可能性を生み出す。エラゴリクスが、抗ゲル化剤、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、どのようにＥ２／ＮＥＴＡと相互作用するかは不明である。
実施例１～８の溶解テスト
非晶質エラゴリクスのゲル化性は、エラゴリクス及びＥ２／ＮＥＴＡの両方を含有する製剤における予測不可能性を生み出す。エラゴリクスが、抗ゲル化剤、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、どのようにＥ２／ＮＥＴＡと相互作用するかは不明である。
【0126】
実施例１～８に対するエラゴリクス剤形のインビトロ溶解は、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの０．０５Ｍ ｐＨ６．８リン酸緩衝液中、３７．５±０．５℃で、ＵＳＰ装置２を使用してテストし、表１５～２５に示されている。濾液は、ＨＰＬＣにより分析した。エラゴリクス、Ｅ２及びＮＥＴＡは、それぞれ３１０、２２０又は２４１ｎｍの複数の波長検出器により判定した。
【0127】
【表15】
【0128】
【表16】
【0129】
【表17】
【0130】
【表18】
【0131】
【表19】
【0132】
【表20】
【0133】
【表21】
【0134】
【表22】
【0135】
【表23】
【0136】
【表24】
【0137】
【表25】
【0138】
［実施例９Ｂ］
実施例６の溶解テスト
実施例６に対するエラゴリクス剤形のインビトロ溶解は、１００ｒｐｍで、３７℃にて維持した９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．８を用いて、ＵＳＰ装置１を使用してテストした。示されている溶解放出を測定し、様々な時間間隔での放出は、表２６、図２９Ａ（エラゴリクス放出）、２９Ｂ（Ｅ２放出）及び２９Ｃ（ＮＥＴＡ放出）に示されている。濾液を、ＨＰＬＣにより分析した。エラゴリクス、Ｅ２及びＮＥＴＡは、それぞれ３１０、２２０又は２４１ｎｍの複数の波長検出器により判定した。
実施例６の溶解テスト
実施例６に対するエラゴリクス剤形のインビトロ溶解は、１００ｒｐｍで、３７℃にて維持した９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．８を用いて、ＵＳＰ装置１を使用してテストした。示されている溶解放出を測定し、様々な時間間隔での放出は、表２６、図２９Ａ（エラゴリクス放出）、２９Ｂ（Ｅ２放出）及び２９Ｃ（ＮＥＴＡ放出）に示されている。濾液を、ＨＰＬＣにより分析した。エラゴリクス、Ｅ２及びＮＥＴＡは、それぞれ３１０、２２０又は２４１ｎｍの複数の波長検出器により判定した。
【0139】
【表26】
【0140】
［実施例１０］
剤形及び投与
薬物送達系１００は、「ＡＭ」１２６で標識した朝用カプセル剤１０２を含む。カプセル剤１０２は、白色及び黄色であり、追加の識別標識「ＥＬ３００」を含む。カプセル剤１０２は、約３００ｍｇエラゴリクス、約１ｍｇエストラジオール及び約０．５ｍｇ酢酸ノルエチンドロンを含む。カプセル剤１０４は白色及び薄青色である「ＰＭ」で標識され、「ＥＬ３００」とも標識される。いくつかの例では、カプセル剤１０４は、約３００ｍｇエラゴリクスを含み得る。各カプセル剤１０２、１０４は、毎日、各日ほぼ同時に経口的に投与されるべきである（例えば朝に１０２を服用し、夕方にカプセル剤１０４を服用する。）。一実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約４８カ月毎日投与され得る。別の実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約６０カ月毎日投与され得る。別の実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約７２カ月毎日投与され得る。別の実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約６カ月、約１２カ月、約１２～２４カ月、約２４～３６カ月、約３６～４８カ月、約４８～６０カ月又は約６０～７２カ月毎日投与され得る。処置の持続期間は、骨塩量減少又は任意の他の有害作用の評価に基づいて拡大でき、例えば、女性が２４カ月の持続期間処置され、正のベネフィットリスクプロファイルを有し続けた場合、処置の持続期間は、３６カ月以上に拡大できる。骨塩量減少は、処置の継続のために、放射線撮影技術、例えばＤＸＡスキャンを含む任意の好適な方法を使用して評価され得る。患者が用量を欠いた場合、患者は、用量を服用するはずだった時間の４時間以内に欠いた用量を服用するように指導されるべきであり、続いて、次の用量を通常の時間に服用することができる。しかし、欠いた用量が通常通りに服用されてから４時間超が経過した場合、患者は、欠いた用量を服用するべきではなく、次の用量を通常の時間に服用するべきである。１日につき、朝に１つ及び夕方に１つのみのカプセル剤を服用するべきである。
剤形及び投与
薬物送達系１００は、「ＡＭ」１２６で標識した朝用カプセル剤１０２を含む。カプセル剤１０２は、白色及び黄色であり、追加の識別標識「ＥＬ３００」を含む。カプセル剤１０２は、約３００ｍｇエラゴリクス、約１ｍｇエストラジオール及び約０．５ｍｇ酢酸ノルエチンドロンを含む。カプセル剤１０４は白色及び薄青色である「ＰＭ」で標識され、「ＥＬ３００」とも標識される。いくつかの例では、カプセル剤１０４は、約３００ｍｇエラゴリクスを含み得る。各カプセル剤１０２、１０４は、毎日、各日ほぼ同時に経口的に投与されるべきである（例えば朝に１０２を服用し、夕方にカプセル剤１０４を服用する。）。一実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約４８カ月毎日投与され得る。別の実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約６０カ月毎日投与され得る。別の実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約７２カ月毎日投与され得る。別の実施形態では、カプセル剤のそれぞれは、食品の有無を問わずに服用することができ、カプセル剤は、約６カ月、約１２カ月、約１２～２４カ月、約２４～３６カ月、約３６～４８カ月、約４８～６０カ月又は約６０～７２カ月毎日投与され得る。処置の持続期間は、骨塩量減少又は任意の他の有害作用の評価に基づいて拡大でき、例えば、女性が２４カ月の持続期間処置され、正のベネフィットリスクプロファイルを有し続けた場合、処置の持続期間は、３６カ月以上に拡大できる。骨塩量減少は、処置の継続のために、放射線撮影技術、例えばＤＸＡスキャンを含む任意の好適な方法を使用して評価され得る。患者が用量を欠いた場合、患者は、用量を服用するはずだった時間の４時間以内に欠いた用量を服用するように指導されるべきであり、続いて、次の用量を通常の時間に服用することができる。しかし、欠いた用量が通常通りに服用されてから４時間超が経過した場合、患者は、欠いた用量を服用するべきではなく、次の用量を通常の時間に服用するべきである。１日につき、朝に１つ及び夕方に１つのみのカプセル剤を服用するべきである。
【0141】
［実施例１１］
有害反応、臨床的トライアル実験
実施例１０の系の安全性は、２件の無作為化二重盲検プラセボ対照研究［ＵＦ－１（ＮＣＴ０２６５４０５４）及びＵＦ－２（ＮＣＴ０２６９１４９４）］で評定し、ここでは、７９０名の閉経前女性がエラゴリクス、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇ又はプラセボを６カ月受けた。１日２回のエラゴリクス３００ｍｇは、エストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）の安全性及び効力に対する影響を特徴付けるために参照治療群として含まれた。ＵＦ－１又はＵＦ－２での６カ月の処置期間を完了し、選択基準を満たした女性は、１２カ月までの全体の処置持続期間にわたりエラゴリクス又は１日２回のエラゴリクス３００ｍｇを受ける、非対照盲検６カ月延長研究［ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤ（ＮＣＴ０２９２５４９４）］に入った。
有害反応、臨床的トライアル実験
実施例１０の系の安全性は、２件の無作為化二重盲検プラセボ対照研究［ＵＦ－１（ＮＣＴ０２６５４０５４）及びＵＦ－２（ＮＣＴ０２６９１４９４）］で評定し、ここでは、７９０名の閉経前女性がエラゴリクス、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇ又はプラセボを６カ月受けた。１日２回のエラゴリクス３００ｍｇは、エストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）の安全性及び効力に対する影響を特徴付けるために参照治療群として含まれた。ＵＦ－１又はＵＦ－２での６カ月の処置期間を完了し、選択基準を満たした女性は、１２カ月までの全体の処置持続期間にわたりエラゴリクス又は１日２回のエラゴリクス３００ｍｇを受ける、非対照盲検６カ月延長研究［ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤ（ＮＣＴ０２９２５４９４）］に入った。
【0142】
通例の有害反応
ＵＦ－１及びＵＦ－２において、実施例１０の系で処置した女性に最も多く報告された（少なくとも１０％の発生率）有害反応は、ホットフラッシュ及び／又は寝汗であった（表Ａ１を参照されたい。）。ＵＦ－１及びＵＦ－２において、エラゴリクスで処置した女性の９．６％（ｎ＝３８）、及びプラセボを受けた女性の６．６％（ｎ＝１３）で、何らかの有害事象による治療の中止が発生した。実施例１０の系を受けた女性の≧５％で報告され、プラセボより頻度が高い有害反応は、表Ａ１で示されている。
ＵＦ－１及びＵＦ－２において、実施例１０の系で処置した女性に最も多く報告された（少なくとも１０％の発生率）有害反応は、ホットフラッシュ及び／又は寝汗であった（表Ａ１を参照されたい。）。ＵＦ－１及びＵＦ－２において、エラゴリクスで処置した女性の９．６％（ｎ＝３８）、及びプラセボを受けた女性の６．６％（ｎ＝１３）で、何らかの有害事象による治療の中止が発生した。実施例１０の系を受けた女性の≧５％で報告され、プラセボより頻度が高い有害反応は、表Ａ１で示されている。
【0143】
【表27】
【0144】
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系で処置した女性の９．６％（ｎ＝３８）、及びプラセボを受けた女性の６．６％（ｎ＝１３）で、何らかの有害反応による治療の中止が発生した。
【0145】
それほど一般的ではない有害反応
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系の群において≧３％及び＜５％で、また、プラセボ群より高い頻度で報告されている有害反応は、性欲減退、関節痛、高血圧、脱毛、気分動揺、腹部膨満、月経過多、インフルエンザ、上気道感染、嘔吐及び体重増加を含んでいた。延長トライアル（研究ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤ）において最も多く報告されている有害反応は、プラセボ－対照トライアルにおけるものと同様であった。
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系の群において≧３％及び＜５％で、また、プラセボ群より高い頻度で報告されている有害反応は、性欲減退、関節痛、高血圧、脱毛、気分動揺、腹部膨満、月経過多、インフルエンザ、上気道感染、嘔吐及び体重増加を含んでいた。延長トライアル（研究ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤ）において最も多く報告されている有害反応は、プラセボ－対照トライアルにおけるものと同様であった。
【0146】
骨減少
実施例１０の系のＢＭＤに対する効果は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により評価した。研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系で処置した女性において、プラセボと比較して、ＢＭＤの大幅な減少が認められた。実施例１０の系を受けた女性での、６カ月目及び１２カ月目における腰椎ＢＭＤにおけるベースラインからの平均変化は、プラセボを受けた女性と比較して、それぞれ－０．６％及び－１．５％であり、表Ａ２で提示されている。
実施例１０の系のＢＭＤに対する効果は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により評価した。研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系で処置した女性において、プラセボと比較して、ＢＭＤの大幅な減少が認められた。実施例１０の系を受けた女性での、６カ月目及び１２カ月目における腰椎ＢＭＤにおけるベースラインからの平均変化は、プラセボを受けた女性と比較して、それぞれ－０．６％及び－１．５％であり、表Ａ２で提示されている。
【0147】
【表28】
【0148】
延長研究ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤでは、実施例１０の系を用いた１２カ月の連続した処置で、継続する骨減少を観察した。研究ＵＦ－１及びＵＦ－２における処置６カ月目での、及び研究ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤにおける処置１２カ月目での、腰椎、臀部全体又は大腿骨頸における８％超のＢＭＤ減少を経験した女性の比率は、表Ａ３で提示されている。
【0149】
【表29】
【0150】
回復について評価するために、実施例１０の系を用いた連続処置を１２カ月までにわたり受けた女性、及び、次いで治療休止後にさらに１２カ月受けた女性で、腰椎ＢＭＤにおける変化を長期間にわたって分析した（図１９）。実施例１０の系を休止した１２カ月後、脊椎、臀部全体及び大腿骨頸において、それぞれ女性の２４％、３２％及び３８％で継続する骨減少を観察した。これらの女性のうち、１名を除いて腰椎におけるＢＭＤの≦３％の減少が示され、臀部部位では全員で≦５％の減少が示された。骨減少の完全回復を、実施例１０の系を用いた処置の１２カ月後に、脊椎、臀部全体及び大腿骨頸で骨が減少した女性の３１％、３６％及び２４％でそれぞれ観察した。残りの女性は、部分的回復を示し、これらの女性における最大限の回復までの時間は不明である。
【0151】
全体として、現行の３００ｍｇ ＢＩＤエラゴリクス製剤にＥ２／ＮＥＴＡが存在する（実施例１０の系）と、Ｅ２／ＮＥＴＡなしの３００ｍｇ ＢＩＤのエラゴリクス単体と比較して、ＢＭＤ減少が低下する。
【0152】
自殺念慮、自殺行為及び気分障害の悪化
プラセボ－対照トライアル（研究ＵＦ－１及びＵＦ２）では、実施例１０の系は、有害な気分の変化を伴っていた。鬱病、抑鬱気分及び／又は涙もろさが、プラセボ群における１％と比較して、実施例１０の系を受けた女性の３％で報告された。
プラセボ－対照トライアル（研究ＵＦ－１及びＵＦ２）では、実施例１０の系は、有害な気分の変化を伴っていた。鬱病、抑鬱気分及び／又は涙もろさが、プラセボ群における１％と比較して、実施例１０の系を受けた女性の３％で報告された。
【0153】
肝臓のトランスアミナーゼ上昇
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系を受けた女性の１．１％（４／３７９）、エラゴリクス３００ｍｇを１日２回受けた女性の２．２％（４／１８４）で、基準範囲の上限（ＵＬＮ）の少なくとも３倍まで、無症状の血清ＡＬＴ上昇が発生し、プラセボを受けていない女性では認められなかった。ＡＬＴの上昇は、ＵＬＮの８倍まで報告された。ビリルビンの同時上昇は、報告されなかった。
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系を受けた女性の１．１％（４／３７９）、エラゴリクス３００ｍｇを１日２回受けた女性の２．２％（４／１８４）で、基準範囲の上限（ＵＬＮ）の少なくとも３倍まで、無症状の血清ＡＬＴ上昇が発生し、プラセボを受けていない女性では認められなかった。ＡＬＴの上昇は、ＵＬＮの８倍まで報告された。ビリルビンの同時上昇は、報告されなかった。
【0154】
脂質パラメーターにおける変化
総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）、血清トリグリセリド及びアポリポタンパク質Ｂの上昇は、ＵＦ－１及びＵＦ－２における実施例１０の系の処置中に記録された。ＵＦ－１及びＵＦ－２では、ベースラインでＬＤＬ－Ｃが緩やかに上昇（１３０～１５９ｍｇ／ｄＬ）していた被験女性の１６．７％及び０％はそれぞれ、実施例１０の系及びプラセボを用いた処置中に、１９０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃ濃度の上昇を示し、プラセボを受けた女性はＬＤＬ－Ｃのそのような上昇を示さなかった。ＵＦ－１及びＵＦ－２では、ベースラインで血清トリグリセリドが緩やかに上昇（１５０～３００ｍｇ／ｄＬ）していた被験者の１．５％及び５．６％はそれぞれ、実施例１０の系及びプラセボを用いた処置中に５００ｍｇ／ｄＬ超までの血清トリグリセリドの上昇を示した。実施例１０の系を用いた処置中に測定された最高血清トリグリセリド濃度は、８５２ｍｇ／ｄＬであった。実施例１０の系を受けた女性では、脂質の変化は可逆性であり、上昇した脂質レベルは、処置休止後の３カ月以内のベースラインレベル近くに戻った。臨床トライアルでは、膵炎のケースは報告されなかった。
総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）、血清トリグリセリド及びアポリポタンパク質Ｂの上昇は、ＵＦ－１及びＵＦ－２における実施例１０の系の処置中に記録された。ＵＦ－１及びＵＦ－２では、ベースラインでＬＤＬ－Ｃが緩やかに上昇（１３０～１５９ｍｇ／ｄＬ）していた被験女性の１６．７％及び０％はそれぞれ、実施例１０の系及びプラセボを用いた処置中に、１９０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃ濃度の上昇を示し、プラセボを受けた女性はＬＤＬ－Ｃのそのような上昇を示さなかった。ＵＦ－１及びＵＦ－２では、ベースラインで血清トリグリセリドが緩やかに上昇（１５０～３００ｍｇ／ｄＬ）していた被験者の１．５％及び５．６％はそれぞれ、実施例１０の系及びプラセボを用いた処置中に５００ｍｇ／ｄＬ超までの血清トリグリセリドの上昇を示した。実施例１０の系を用いた処置中に測定された最高血清トリグリセリド濃度は、８５２ｍｇ／ｄＬであった。実施例１０の系を受けた女性では、脂質の変化は可逆性であり、上昇した脂質レベルは、処置休止後の３カ月以内のベースラインレベル近くに戻った。臨床トライアルでは、膵炎のケースは報告されなかった。
【0155】
実施例１０の系を用いた治療の６カ月の休止後、月経の再開が、ＵＦ－１では１、２及び６カ月以内の女性のそれぞれ３９．０％、６８７．８％及び７３２．９％、また、ＵＦ－２では１、２及び６カ月以内の女性のそれぞれ３９．０％、８４．７５％及び９１．５２％により報告された。実施例１０の系（ＵＦ－１又はＵＦ２、次いでＵＦ－ＥＸＴＥＮＤ）を用いた治療の１２カ月後、ＵＦ－ＥＸＴＥＮＤでは２回目の６カ月の処置中、無月経の発生率は、実施例１０の系で毎月６０．０％～７１．６％の範囲であり、月経の再開は、処置を止めた後で、１、２及び６カ月内で女性のそれぞれ４０．８Ｘ％、７９．３Ｘ％及び８９．７Ｘ％により報告された。月経を再開しなかった被験者が、閉経周辺期から閉経後状態へと移行しているか否かは不明である。
【0156】
子宮内膜の効果
ＵＦ－１、ＵＦ－２及びＵＦ－ＥＸＴＥＮＤでは、子宮内膜生検を６カ月で行った。実施例１０の系で処置した女性に子宮内膜の肥厚又はがんがなかったことを含めて、異常な生検所見はなかった。超音波に基づいて、ＵＦ－１及びＵＦ－２における実施例１０の系の処置により、子宮内膜の平均厚さの減少がベースラインから６カ月目までに生じた（－１．６５ｍｍ）。
ＵＦ－１、ＵＦ－２及びＵＦ－ＥＸＴＥＮＤでは、子宮内膜生検を６カ月で行った。実施例１０の系で処置した女性に子宮内膜の肥厚又はがんがなかったことを含めて、異常な生検所見はなかった。超音波に基づいて、ＵＦ－１及びＵＦ－２における実施例１０の系の処置により、子宮内膜の平均厚さの減少がベースラインから６カ月目までに生じた（－１．６５ｍｍ）。
【0157】
［実施例１２］
薬物の相互作用
実施例１０の系が他の薬物に影響を与える可能性
エラゴリクスは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ）の弱い、ないしは中等度の誘発物質である。実施例１０の系との同時投与は、ＣＹＰ３Ａの基質である薬物の血漿中濃度を低下させ得る。エラゴリクスは、ＣＹＰ２Ｃ１９の弱い阻害剤である。実施例１０の系との同時投与は、ＣＹＰ２Ｃ１９の基質である薬物（例えば、オメプラゾール及びエソメプラゾール）の血漿中濃度を上昇させ得る（［表Ａ５を参照されたい。）］。
薬物の相互作用
実施例１０の系が他の薬物に影響を与える可能性
エラゴリクスは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ）の弱い、ないしは中等度の誘発物質である。実施例１０の系との同時投与は、ＣＹＰ３Ａの基質である薬物の血漿中濃度を低下させ得る。エラゴリクスは、ＣＹＰ２Ｃ１９の弱い阻害剤である。実施例１０の系との同時投与は、ＣＹＰ２Ｃ１９の基質である薬物（例えば、オメプラゾール及びエソメプラゾール）の血漿中濃度を上昇させ得る（［表Ａ５を参照されたい。）］。
【0158】
エラゴリクスは、排出輸送体Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の阻害剤である。実施例１０の系との同時投与は、Ｐ－ｇｐの基質である薬物（例えばジゴキシン）の血漿中濃度を上昇させ得る（［表Ａ５を参照されたい。］）。
【0159】
薬物相互作用 － 実施例及び臨床管理
実施例１０の系を同時投与することによる、併用薬の濃度に対する効果、及び、併用薬の実施例１０の系に対する効果、これらの相互作用に対する臨床的推奨は、表Ａ５で要約されている。
実施例１０の系を同時投与することによる、併用薬の濃度に対する効果、及び、併用薬の実施例１０の系に対する効果、これらの相互作用に対する臨床的推奨は、表Ａ５で要約されている。
【0160】
【表30】
【0161】
［実施例１３］
特定の集団における使用
妊娠初期における実施例１０の系への曝露は、早期妊娠損失の危険性を上昇させるおそれがある。実施例１０の系の使用は、妊娠した女性では禁忌である。実施例１０の系は、処置中に妊娠が発生した場合、中止すべきである。妊娠したラット及びウサギが、器官形成の期間中にエラゴリクスを経口投与された場合、妊娠したラットにおいて、最大推奨ヒト用量（ＭＲＨＤ）の１２倍の用量で、着床後の損失が観察された。ウサギでは、ＭＲＨＤの４倍及び７倍の用量で、自然流産及び全同腹子の損失が観察された。ラット及びウサギでは、それぞれＭＲＨＤの２５倍及び７倍までの曝露で、胎仔に構造的異常は認められなかった。
特定の集団における使用
妊娠初期における実施例１０の系への曝露は、早期妊娠損失の危険性を上昇させるおそれがある。実施例１０の系の使用は、妊娠した女性では禁忌である。実施例１０の系は、処置中に妊娠が発生した場合、中止すべきである。妊娠したラット及びウサギが、器官形成の期間中にエラゴリクスを経口投与された場合、妊娠したラットにおいて、最大推奨ヒト用量（ＭＲＨＤ）の１２倍の用量で、着床後の損失が観察された。ウサギでは、ＭＲＨＤの４倍及び７倍の用量で、自然流産及び全同腹子の損失が観察された。ラット及びウサギでは、それぞれＭＲＨＤの２５倍及び７倍までの曝露で、胎仔に構造的異常は認められなかった。
【0162】
ヒトのデータ
第３相の子宮筋腫の臨床トライアルにおいて、実施例１０の系を受けた女性４５３名のうち、１名の妊娠が報告された。妊娠は、自然流産に至り、妊娠の最初の１８日間中に胎児の実施例１０の系への曝露が発生したと見積もられた。
第３相の子宮筋腫の臨床トライアルにおいて、実施例１０の系を受けた女性４５３名のうち、１名の妊娠が報告された。妊娠は、自然流産に至り、妊娠の最初の１８日間中に胎児の実施例１０の系への曝露が発生したと見積もられた。
【0163】
動物のデータ
胚胎仔発生研究を、ラット及びウサギにおいて実施した。エラゴリクスを、妊娠したラット（動物２５匹／用量）に０、３００、６００及び１２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、及びウサギ（動物２０匹／用量）に０、１００、１５０及び２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、器官形成の期間中に（ラットで妊娠６～１７日及びウサギで妊娠７～２０日）、強制経口投与により、投与した。ラットでは、すべての用量で母体毒性が提示され、これには、６匹の死亡、並びに体重増加及び摂食量における減少が含まれた。着床後の損失増加は、ＭＲＨＤに基づくＡＵＣの１２倍である中用量群で提示された。ウサギでは、ＭＲＨＤに基づくＡＵＣの７倍である最高の非母体毒性量で、３匹の自然流産及び１匹の全同腹子の損失が観察された。１匹の全同腹子の損失は、ＭＲＨＤの４倍である１５０ｍｇ／ｋｇ／日のより低い母体非毒性量でも発生した。胎仔奇形は、母体毒性の存在下でさえ、いずれの種でも、テストされたいかなる用量段階でも提示されなかった。
胚胎仔発生研究を、ラット及びウサギにおいて実施した。エラゴリクスを、妊娠したラット（動物２５匹／用量）に０、３００、６００及び１２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、及びウサギ（動物２０匹／用量）に０、１００、１５０及び２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、器官形成の期間中に（ラットで妊娠６～１７日及びウサギで妊娠７～２０日）、強制経口投与により、投与した。ラットでは、すべての用量で母体毒性が提示され、これには、６匹の死亡、並びに体重増加及び摂食量における減少が含まれた。着床後の損失増加は、ＭＲＨＤに基づくＡＵＣの１２倍である中用量群で提示された。ウサギでは、ＭＲＨＤに基づくＡＵＣの７倍である最高の非母体毒性量で、３匹の自然流産及び１匹の全同腹子の損失が観察された。１匹の全同腹子の損失は、ＭＲＨＤの４倍である１５０ｍｇ／ｋｇ／日のより低い母体非毒性量でも発生した。胎仔奇形は、母体毒性の存在下でさえ、いずれの種でも、テストされたいかなる用量段階でも提示されなかった。
【0164】
テストされた最高用量で、曝露マージンは、ラット及びウサギでそれぞれ、ＭＲＨＤの２５倍及び７倍であった。しかし、エラゴリクスは、ラットのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体に弱く（ヒトＧｎＲＨ受容体の約１０００分の１）結合するため、ラット研究は、胚胎仔発生に対する、エラゴリクスの薬理学的に媒介される効果を特定しにくい。ラット研究は、それでもエラゴリクスの潜在的な非標的関連効果（ｎｏｎ－ｔａｒｇｅｔ－ｒｅｌａｔｅｄ ｅｆｆｅｃｔ）に関する情報を示すと予想される。ラットでの出生前及び出生後発生研究では、エラゴリクスは、妊娠６日～授乳２０日まで０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日（投与群当たり２５匹）の用量を達成するために食餌中に与えられた。母体毒性の証拠は認められなかった。最高用量で、２匹の母獣が全同腹子の損失を示し、１匹が出産できなかった。出生から出生後４日の仔の生存率は低下した。仔は、より少ない出生時体重を示し、３００ｍｇ／ｋｇ／日では離乳前の期間を通じてより少ない体重増加が観察された。体の大きさ、及び驚愕応答に対する効果が小さいと、３００ｍｇ／ｋｇ／日で、仔の重量の減少を伴う。離乳前の期間の成長、発生及び挙動エンドポイントは影響を受けなかった。１００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日（４７及び１２５ｎｇ／ｍＬ）での、授乳２１日のラットにおける母体血漿中濃度は、ヒトにおけるＭＲＨＤの最大エラゴリクス濃度（Ｃｍａｘ）の０．０４倍及び０．１倍であった。ラットで達成される曝露は、ヒトＭＲＨＤよりはるかに低かったため、この研究は、ヒトにおける潜在的により高い授乳曝露を予測しない。
【0165】
授乳
危険性の要約
実施例１０の系は、授乳中に推奨されない。ヒト母乳に実施例１０の系が存在すること、母乳を与えられる子に対する効果、又は母乳生成に対する効果に関しての情報は限定されている。
危険性の要約
実施例１０の系は、授乳中に推奨されない。ヒト母乳に実施例１０の系が存在すること、母乳を与えられる子に対する効果、又は母乳生成に対する効果に関しての情報は限定されている。
【0166】
データ
ヒト母乳におけるエラゴリクス又はその代謝産物が存在すること、母乳を与えられる子に対する効果、又は母乳生成に対する効果に関しての情報は認められない。授乳中の女性へのエストロゲン投与は、母乳の量の減少及び質の低下を示した。検出可能な量のエストロゲン及びプロゲスチンが、エストロゲン及びプロゲスチンの組合せを受けた女性の母乳で確認された。母乳におけるエラゴリクスの排泄に関して、十分な動物データは認められない。母乳を与えることの発生及び健康上の利益は、母親の、実施例１０の系に対する臨床的必要性、及び、母乳を与えられる子に対する、実施例１０の系又は根底にある母体状態による何らかの潜在的有害作用と併せて考慮すべきである。
ヒト母乳におけるエラゴリクス又はその代謝産物が存在すること、母乳を与えられる子に対する効果、又は母乳生成に対する効果に関しての情報は認められない。授乳中の女性へのエストロゲン投与は、母乳の量の減少及び質の低下を示した。検出可能な量のエストロゲン及びプロゲスチンが、エストロゲン及びプロゲスチンの組合せを受けた女性の母乳で確認された。母乳におけるエラゴリクスの排泄に関して、十分な動物データは認められない。母乳を与えることの発生及び健康上の利益は、母親の、実施例１０の系に対する臨床的必要性、及び、母乳を与えられる子に対する、実施例１０の系又は根底にある母体状態による何らかの潜在的有害作用と併せて考慮すべきである。
【0167】
［実施例１４］
臨床薬理学
作用機序
実施例１０の系は、エラゴリクス、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト及びエストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）、エストロゲン及びプロゲスチンの外因性の組合せ（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を組み合わせる。エラゴリクスは、下垂体におけるＧｎＲＨ受容体に競合的に結合することにより、内因性ＧｎＲＨシグナル伝達を阻害する。エストロゲン、例えばＥ２は、エストロゲン応答性組織における核内受容体への結合を介して作用する。プロゲスチン、例えばＮＥＴＡは、細胞分化を向上させ、一般的に、エストロゲン受容体レベルを低下させること、エストロゲンの局所代謝を増加させて、活性代謝物を少なくすること、又はエストロゲンに対する細胞応答を鈍らせる遺伝子生成物を誘導することにより、エストロゲンの作用を妨害する。プロゲスチンは、標的遺伝子におけるプロゲステロン応答要素と相互作用する特定のプロゲステロン受容体に結合することにより、標的細胞において効果を発揮する。
臨床薬理学
作用機序
実施例１０の系は、エラゴリクス、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト及びエストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）、エストロゲン及びプロゲスチンの外因性の組合せ（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を組み合わせる。エラゴリクスは、下垂体におけるＧｎＲＨ受容体に競合的に結合することにより、内因性ＧｎＲＨシグナル伝達を阻害する。エストロゲン、例えばＥ２は、エストロゲン応答性組織における核内受容体への結合を介して作用する。プロゲスチン、例えばＮＥＴＡは、細胞分化を向上させ、一般的に、エストロゲン受容体レベルを低下させること、エストロゲンの局所代謝を増加させて、活性代謝物を少なくすること、又はエストロゲンに対する細胞応答を鈍らせる遺伝子生成物を誘導することにより、エストロゲンの作用を妨害する。プロゲスチンは、標的遺伝子におけるプロゲステロン応答要素と相互作用する特定のプロゲステロン受容体に結合することにより、標的細胞において効果を発揮する。
【0168】
薬物動態
ゴナドトロピン及び卵巣ホルモンに対する効果。エラゴリクスの投与により、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の用量依存的抑制が生じ、卵巣性ホルモン、エストラジオール及びプロゲステロンの血中濃度の低下が引き起こされる。Ｅ２／ＮＥＴＡ成分は、内因性エストロゲン及びプロゲステロンを補充する。第３相トライアルでは、実施例１０の系を６カ月投与した子宮筋腫を有する女性においてＬＨ及びＦＳＨは、それぞれおよそ０．４０～０．７０ｍＩＵ／ｍＬ及び１．８～２．５ｍＩＵ／ｍＬであり、およそ４２～５１ｐｇ／ｍＬのエストラジオール及びおよそ０．３７～０．３８ｎＭのプロゲステロンの濃度中央値を生じた。
ゴナドトロピン及び卵巣ホルモンに対する効果。エラゴリクスの投与により、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の用量依存的抑制が生じ、卵巣性ホルモン、エストラジオール及びプロゲステロンの血中濃度の低下が引き起こされる。Ｅ２／ＮＥＴＡ成分は、内因性エストロゲン及びプロゲステロンを補充する。第３相トライアルでは、実施例１０の系を６カ月投与した子宮筋腫を有する女性においてＬＨ及びＦＳＨは、それぞれおよそ０．４０～０．７０ｍＩＵ／ｍＬ及び１．８～２．５ｍＩＵ／ｍＬであり、およそ４２～５１ｐｇ／ｍＬのエストラジオール及びおよそ０．３７～０．３８ｎＭのプロゲステロンの濃度中央値を生じた。
【0169】
閉経前の健常な女性被験者における複数回漸増用量研究では、エラゴリクス１５０ｍｇ ＱＤ又は１００、２００、３００又は４００ｍｇ ＢＩＤ又はプラセボを２１日間投与した。性ホルモンの用量依存的抑制は、１日目に、最初の用量投与後数時間以内に急速に達成され、２１日間続き、最大Ｅ２抑制は、２００ｍｇ ＢＩＤ以上のエラゴリクス用量で達成された。≧１００ｍｇ ＢＩＤのエラゴリクス用量では、Ｐ濃度は、２１日間の投与を通じて、無排卵レベルで留まった。ＦＳＨ及びＬＨの用量依存的抑制も観察され、最大又は最大に近い抑制は、それぞれ３００ｍｇ ＢＩＤ及び２００ｍｇ ＢＩＤのエラゴリクス用量で達成された。ＬＨ及びＦＳＨは、プラセボと比較して抑制されたが、ＬＨの抑制は、１５０ｍｇ ＱＤ群を除くすべての群でＦＳＨのものより顕著であった。エラゴリクス投与が止められたとき、ＬＨ及びＦＳＨレベルは、最後の投与後２４時間以内上昇し、Ｅ２レベルは、最後の用量が投与された２４時間後に上昇し始めた。異なる用量及び投与レジメンのエラゴリクス単体、又はそれとホルモンアドバック治療用量のＡｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（Ｅ２／酢酸ノルエチンドロン、１／０．５ｍｇ）の、排卵、卵巣活性及び卵巣予備能に対する効果は、閉経前の健常成人女性における非盲検研究で評定した。
【0170】
３カ月処置相中に、１週間に３回のホルモンサンプリングにより、ゴナドトロピン及び卵巣ホルモンの抑制を用量依存的手段で観察した。１５０ｍｇ ＱＤ用量で観察される平均Ｅ２レベルは、およそ４０～５０ｐｇ／ｍＬであり、部分的Ｅ２抑制と一致した。一方、また、以前の研究と一致して、およそ２０～４０ｐｇ／ｍＬの平均Ｅ２レベルである、２００ｍｇ ＢＩＤ及び３００ｍｇ ＢＩＤレジメンで最大に近い抑制を観察した。しかし、前記用量のＡｃｔｉｖｅｌｌａがエラゴリクス３００ｍｇ ＢＩＤ レジメンと投与される場合、平均Ｅ２レベルは、外来Ｅ２投与により、１５０ｍｇ ＱＤレジメンで観察されるレベルをわずかに超えて上昇すると思われる。
【0171】
排卵に対する効果
健常女性における実施例１０の系の月経周期３回の研究では、およそ１０％が排卵した。
健常女性における実施例１０の系の月経周期３回の研究では、およそ１０％が排卵した。
【0172】
心臓電気生理学
エラゴリクスのＱＴｃ間隔に対する効果は、４８名の健常な閉経前の成人女性での、無作為化プラセボ及び陽性対照、非盲検、単回用量、クロスオーバーの、綿密なＱＴｃ研究で評定した。１２００ｍｇの単回用量を与えられた女性におけるエラゴリクス濃度は、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇを受けた女性における濃度より９倍高かった。臨床的に関連性があるＱＴｃ間隔の延長は認められなかった。
エラゴリクスのＱＴｃ間隔に対する効果は、４８名の健常な閉経前の成人女性での、無作為化プラセボ及び陽性対照、非盲検、単回用量、クロスオーバーの、綿密なＱＴｃ研究で評定した。１２００ｍｇの単回用量を与えられた女性におけるエラゴリクス濃度は、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇを受けた女性における濃度より９倍高かった。臨床的に関連性があるＱＴｃ間隔の延長は認められなかった。
【0173】
薬物動態
健常被験者における実施例１０の系の薬物動態学的性質は、表Ａ６で要約されている。絶食条件下における定常状態の薬物動態パラメーターは、表Ａ７で要約されている。
健常被験者における実施例１０の系の薬物動態学的性質は、表Ａ６で要約されている。絶食条件下における定常状態の薬物動態パラメーターは、表Ａ７で要約されている。
【0174】
【表31】
【0175】
【表32】
【0176】
【表33】
【0177】
【表34】
【0178】
【表35】
【0179】
特定集団
腎障害
エラゴリクス曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、腎障害により変化しなかった。エラゴリクス平均血漿曝露は、通常の腎臓機能を有する女性と比較して、中等度から重度又は末期腎疾患を有する女性（透析を受けている女性を含む。）で同様であった。腎障害の、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。
腎障害
エラゴリクス曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、腎障害により変化しなかった。エラゴリクス平均血漿曝露は、通常の腎臓機能を有する女性と比較して、中等度から重度又は末期腎疾患を有する女性（透析を受けている女性を含む。）で同様であった。腎障害の、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。
【0180】
肝臓障害を有する患者
エラゴリクス曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、通常の肝臓機能を有する女性と軽度の肝臓障害を有する女性の間で同様であった。中等度及び重度の肝臓障害を有する女性におけるエラゴリクス曝露は、通常の肝臓機能を有する女性の曝露より、それぞれおよそ３倍及び７倍高かった。肝臓障害の、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。
エラゴリクス曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、通常の肝臓機能を有する女性と軽度の肝臓障害を有する女性の間で同様であった。中等度及び重度の肝臓障害を有する女性におけるエラゴリクス曝露は、通常の肝臓機能を有する女性の曝露より、それぞれおよそ３倍及び７倍高かった。肝臓障害の、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。
【0181】
人種又は／民族集団
白人と黒人被験者の間、又はヒスパニックなどの間で、エラゴリクスの薬物動態において臨床的に有意な差は観察されなかった。日本人と漢民族被験者の間で、エラゴリクスの薬物動態において臨床的に有意な差は認められなかった。人種／民族性の、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。
白人と黒人被験者の間、又はヒスパニックなどの間で、エラゴリクスの薬物動態において臨床的に有意な差は観察されなかった。日本人と漢民族被験者の間で、エラゴリクスの薬物動態において臨床的に有意な差は認められなかった。人種／民族性の、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。
【0182】
体重／ボディマスインデックス
体重又はボディマスインデックスは、エラゴリクスの薬物動態に影響を与えない。体重／ボディマスインデックスの、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。
体重又はボディマスインデックスは、エラゴリクスの薬物動態に影響を与えない。体重／ボディマスインデックスの、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物動態に対する効果は、研究されていない。
【0183】
薬物相互作用研究
薬物相互作用研究を、エラゴリクス、及び同時投与されやすい他の薬物、及び薬物動態学的相互作用に対するプローブとして通例使用される薬物で行った。表８及び９は、エラゴリクスがこれらの薬物と同時投与された場合の薬物動態学的効果を要約する。
薬物相互作用研究を、エラゴリクス、及び同時投与されやすい他の薬物、及び薬物動態学的相互作用に対するプローブとして通例使用される薬物で行った。表８及び９は、エラゴリクスがこれらの薬物と同時投与された場合の薬物動態学的効果を要約する。
【0184】
【表36】
【0185】
エラゴリクス３００ｍｇが、ロスバスタチン（２０ｍｇ、１日１回）、セルトラリン（２５ｍｇ、１日１回）又はフルコナゾール（２００ｍｇ、単回用量）と同時投与された場合、エラゴリクス曝露における臨床的に有意な変化は観察されなかった。同時投与されるロスバスタチン、セルトラリン又はフルコナゾールの、Ｅ２／ＮＥＴＡに対する効果は、研究されていない。
【0186】
【表37】
【0187】
セルトラリン、フルコナゾール、ブプロピオン又は経皮パッチＥ２／ＮＥＴＡ ０．５１／４．８ｍｇの曝露における臨床的に有意な変化は、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇと同時投与された場合、観察されなかった。
【0188】
薬理ゲノム学
エラゴリクスの肝臓取込処分（Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｈｅｐａｔｉｃ ｕｐｔａｋｅｄａｔｅ）は、ＯＡＴＰ １Ｂ１輸送体タンパク質に関与する。エラゴリクスのより高い血漿中濃度は、ＯＡＴＰ １Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した患者群で観察された（これらの患者は、エラゴリクスの肝臓吸収量が減少しやすかったので、血漿エラゴリクス濃度がより高い。）。このＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１ Ｃ／Ｃ遺伝子型の頻度は、大半の人種／民族集団で一般的に５％未満であった。この遺伝子型を有する女性患者は、通常の輸送体機能（すなわち、ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ／Ｔ遺伝子型）を有する女性と比較して、およそ２倍高いエラゴリクス平均濃度を有すると予想される。エラゴリクスの有害作用は、ＯＡＴＰ １Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した被験者において、完全に評定されていない。一実施形態では、ＯＡＴＰ １Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した患者の臨床管理では、エラゴリクスの用量は、１日１回のエラゴリクスの平均濃度を達成するために、元の用量の約５０％に減少させることができる。したがって、ＯＡＴＰ １Ｂ１をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した患者の臨床管理は、エラゴリクスの用量を、元の用量の半分に減少させることができ、投与間隔は、１日２回から１日１回に減少させることができ、又は投与間隔は、毎日投与から隔日投与に減少させることができる。
エラゴリクスの肝臓取込処分（Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｈｅｐａｔｉｃ ｕｐｔａｋｅｄａｔｅ）は、ＯＡＴＰ １Ｂ１輸送体タンパク質に関与する。エラゴリクスのより高い血漿中濃度は、ＯＡＴＰ １Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した患者群で観察された（これらの患者は、エラゴリクスの肝臓吸収量が減少しやすかったので、血漿エラゴリクス濃度がより高い。）。このＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１ Ｃ／Ｃ遺伝子型の頻度は、大半の人種／民族集団で一般的に５％未満であった。この遺伝子型を有する女性患者は、通常の輸送体機能（すなわち、ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ／Ｔ遺伝子型）を有する女性と比較して、およそ２倍高いエラゴリクス平均濃度を有すると予想される。エラゴリクスの有害作用は、ＯＡＴＰ １Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した被験者において、完全に評定されていない。一実施形態では、ＯＡＴＰ １Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１ ５２１Ｔ＞Ｃ）をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した患者の臨床管理では、エラゴリクスの用量は、１日１回のエラゴリクスの平均濃度を達成するために、元の用量の約５０％に減少させることができる。したがって、ＯＡＴＰ １Ｂ１をコードする遺伝子の２つの機能的対立遺伝子が減少した患者の臨床管理は、エラゴリクスの用量を、元の用量の半分に減少させることができ、投与間隔は、１日２回から１日１回に減少させることができ、又は投与間隔は、毎日投与から隔日投与に減少させることができる。
【0189】
［実施例１５］
非臨床毒性学
エラゴリクス
食餌経路によりエラゴリクスを投与されたマウス（５０、１５０又は５００ｍｇ／ｋｇ／日）及びラット（１５０、３００又は８００ｍｇ／ｋｇ／日）で実施した２年の発癌性研究から、ＡＵＣに基づくＭＲＨＤの１１．９倍まで、マウスにおける腫瘍の増大はないことが明らかになった。ラットでは、高用量（ＭＲＨＤの７．７～８．１倍）で、甲状腺（雄及び雌）及び肝臓（雄のみ）腫瘍において増大が認められた。ラットの腫瘍は、種特異的な可能性があり、ヒトへの関連性は無視できるほどであった。エラゴリクスは、インビトロ細菌復帰突然変異アッセイ、Ｌ５１７８Ｙマウスリンパ腫細胞におけるチミジンキナーゼ（ＴＫ＋／－）遺伝子座でのインビトロ哺乳類細胞前進突然変異アッセイ及びインビボマウス小核アッセイを含む一連のテストで、遺伝毒性又は突然変異誘発性ではなかった。ラットで実施した生殖能力の研究では、エラゴリクスの、生殖能力に対する効果は、任意の用量（５０、１５０又は３００ｍｇ／ｋｇ／日）で認められなかった。ＡＵＣに基づく、女性におけるＭＲＨＤに対する曝露の倍数は、雌ラットにおける３００ｍｇ／ｋｇ／日の最高用量と比較して、およそ２．９倍である。しかし、エラゴリクスは、ラットにおけるＧｎＲＨ受容体に対して低い親和性を有するため、また、生殖能力に対する効果は、ＧｎＲＨ受容体を経由してきわめて媒介されやすいため、これらのデータは、ヒトとの関連性が低い。
非臨床毒性学
エラゴリクス
食餌経路によりエラゴリクスを投与されたマウス（５０、１５０又は５００ｍｇ／ｋｇ／日）及びラット（１５０、３００又は８００ｍｇ／ｋｇ／日）で実施した２年の発癌性研究から、ＡＵＣに基づくＭＲＨＤの１１．９倍まで、マウスにおける腫瘍の増大はないことが明らかになった。ラットでは、高用量（ＭＲＨＤの７．７～８．１倍）で、甲状腺（雄及び雌）及び肝臓（雄のみ）腫瘍において増大が認められた。ラットの腫瘍は、種特異的な可能性があり、ヒトへの関連性は無視できるほどであった。エラゴリクスは、インビトロ細菌復帰突然変異アッセイ、Ｌ５１７８Ｙマウスリンパ腫細胞におけるチミジンキナーゼ（ＴＫ＋／－）遺伝子座でのインビトロ哺乳類細胞前進突然変異アッセイ及びインビボマウス小核アッセイを含む一連のテストで、遺伝毒性又は突然変異誘発性ではなかった。ラットで実施した生殖能力の研究では、エラゴリクスの、生殖能力に対する効果は、任意の用量（５０、１５０又は３００ｍｇ／ｋｇ／日）で認められなかった。ＡＵＣに基づく、女性におけるＭＲＨＤに対する曝露の倍数は、雌ラットにおける３００ｍｇ／ｋｇ／日の最高用量と比較して、およそ２．９倍である。しかし、エラゴリクスは、ラットにおけるＧｎＲＨ受容体に対して低い親和性を有するため、また、生殖能力に対する効果は、ＧｎＲＨ受容体を経由してきわめて媒介されやすいため、これらのデータは、ヒトとの関連性が低い。
【0190】
Ｅ２／ＮＥＴＡ
ある動物種において天然及び合成エストロゲンを長期間連続投与すると、乳房、子宮、子宮頸部、膣、精巣及び肝臓の癌の頻度が増加する。
ある動物種において天然及び合成エストロゲンを長期間連続投与すると、乳房、子宮、子宮頸部、膣、精巣及び肝臓の癌の頻度が増加する。
【0191】
［実施例１６］
臨床研究
子宮筋腫を伴う重い月経出血（ＨＭＢ）の管理における実施例１０の系の効力は、２件の無作為化二重盲検プラセボ－対照研究［ＵＦ－１（ＮＣＴ０２６５４０５４）及びＵＦ－２（ＮＣＴ０２６９１４９４）］で実証され、ここでは、少なくとも２回の月経周期を有し、アルカリヘマチン（ＡＨ）法（生理用品におけるＭＢＬ体積を定量化する、客観的で有効な測定）により評価して、月経出血量（ＭＢＬ）が８０ｍＬ超の７９０名の閉経前女性は、実施例１０の系又はプラセボを６カ月受けた。各研究は、Ｅ２／ＮＥＴＡの効力及び安全性に対する影響を特徴付ける、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇの参照治療群も含んでいた。ＵＦ－１及びＵＦ－２では、年齢中央値は４３歳（２５歳～５３歳に及ぶ。）であった；女性の６８％が黒人又はアフリカ系アメリカ人であり、２９％が白人であり、３％が他の人種であった；経膣及び経腹超音波（ＴＶＵ／ＴＡＵ）及び／又はＭＲＩにより評定して、１６％の女性が、ベースラインで子宮筋腫及び合併腺筋症を有していた；ベースラインのＭＢＬは、８３．８ｍＬ～１２０７．１ｍＬに及んだ；ＴＶＵ／ＴＡＵによれば、子宮体積は７１．６ｃｍ３～３３４７．９ｃｍ３に及んだ；また、ＴＶＵ／ＴＡＵによれば、原発性筋腫の体積は１ｃｍ３～１０８１．５ｃｍ３に及んだ。
臨床研究
子宮筋腫を伴う重い月経出血（ＨＭＢ）の管理における実施例１０の系の効力は、２件の無作為化二重盲検プラセボ－対照研究［ＵＦ－１（ＮＣＴ０２６５４０５４）及びＵＦ－２（ＮＣＴ０２６９１４９４）］で実証され、ここでは、少なくとも２回の月経周期を有し、アルカリヘマチン（ＡＨ）法（生理用品におけるＭＢＬ体積を定量化する、客観的で有効な測定）により評価して、月経出血量（ＭＢＬ）が８０ｍＬ超の７９０名の閉経前女性は、実施例１０の系又はプラセボを６カ月受けた。各研究は、Ｅ２／ＮＥＴＡの効力及び安全性に対する影響を特徴付ける、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇの参照治療群も含んでいた。ＵＦ－１及びＵＦ－２では、年齢中央値は４３歳（２５歳～５３歳に及ぶ。）であった；女性の６８％が黒人又はアフリカ系アメリカ人であり、２９％が白人であり、３％が他の人種であった；経膣及び経腹超音波（ＴＶＵ／ＴＡＵ）及び／又はＭＲＩにより評定して、１６％の女性が、ベースラインで子宮筋腫及び合併腺筋症を有していた；ベースラインのＭＢＬは、８３．８ｍＬ～１２０７．１ｍＬに及んだ；ＴＶＵ／ＴＡＵによれば、子宮体積は７１．６ｃｍ３～３３４７．９ｃｍ３に及んだ；また、ＴＶＵ／ＴＡＵによれば、原発性筋腫の体積は１ｃｍ３～１０８１．５ｃｍ３に及んだ。
【0192】
月経出血量
両方の研究における主要エンドポイントは、１）最終月において８０ｍＬ未満のＭＢＬ体積、及び２）ベースラインから最終月までに５０％以上のＭＢＬ体積減少の両方を実現することと定義される成功した処置を達成した女性の比率であった。ベースラインでのＭＢＬは、＞８０ｍＬである、少なくとも２回のスクリーニング月経周期からの合計ＭＢＬ体積の平均と定義された。最終月は、最終処置の訪問日又は最終投与日を含めた、それに先立つ最後の２８日間と定義される。実施例１０の系で処置した女性は、プラセボと比較してより高い比率で成功した処置を達成した（表Ａ１０を参照されたい。）。
両方の研究における主要エンドポイントは、１）最終月において８０ｍＬ未満のＭＢＬ体積、及び２）ベースラインから最終月までに５０％以上のＭＢＬ体積減少の両方を実現することと定義される成功した処置を達成した女性の比率であった。ベースラインでのＭＢＬは、＞８０ｍＬである、少なくとも２回のスクリーニング月経周期からの合計ＭＢＬ体積の平均と定義された。最終月は、最終処置の訪問日又は最終投与日を含めた、それに先立つ最後の２８日間と定義される。実施例１０の系で処置した女性は、プラセボと比較してより高い比率で成功した処置を達成した（表Ａ１０を参照されたい。）。
【0193】
【表38】
【0194】
ＭＢＬ体積の変化
プラセボと比較して、実施例１０の系は、１カ月～６カ月で、平均ＭＢＬ体積をベースラインから減少させた（図２０及び２１を参照されたい。）。研究ＵＦ－１では、平均ベースラインＭＢＬは、実施例１０の系で２３８．０ｍＬ、及びプラセボで２５５．３ｍＬであった。研究ＵＦ－２では、平均ベースラインＭＢＬは、実施例１０の系で２２９８．５ｍＬ、及びプラセボで２５４．３ｍＬであった。実施例１０の系を服用した女性は、プラセボを服用した女性と比較して、研究ＵＦ－１及びＵＦ－２の両方で、ベースラインから最終月までのＭＢＬ体積の著しい平均減少を示した（研究ＵＦ－１；実施例１０の系では－１７６．７ｍＬ、及びプラセボでは０．８１ｍＬ；研究ＵＦ－２、実施例１０の系では－１６８．８９ｍＬ、及びプラセボでは－４．３ｍＬ）。
プラセボと比較して、実施例１０の系は、１カ月～６カ月で、平均ＭＢＬ体積をベースラインから減少させた（図２０及び２１を参照されたい。）。研究ＵＦ－１では、平均ベースラインＭＢＬは、実施例１０の系で２３８．０ｍＬ、及びプラセボで２５５．３ｍＬであった。研究ＵＦ－２では、平均ベースラインＭＢＬは、実施例１０の系で２２９８．５ｍＬ、及びプラセボで２５４．３ｍＬであった。実施例１０の系を服用した女性は、プラセボを服用した女性と比較して、研究ＵＦ－１及びＵＦ－２の両方で、ベースラインから最終月までのＭＢＬ体積の著しい平均減少を示した（研究ＵＦ－１；実施例１０の系では－１７６．７ｍＬ、及びプラセボでは０．８１ｍＬ；研究ＵＦ－２、実施例１０の系では－１６８．８９ｍＬ、及びプラセボでは－４．３ｍＬ）。
【0195】
出血抑制
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系を受けた女性は、プラセボを受けた女性のそれぞれ４％及び５％と比較してより高い比率（それぞれ５７％及び６１％）で、最終月に、出血なし（しかし染みは認められる。）と定義される出血の抑制を経験した。
研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系を受けた女性は、プラセボを受けた女性のそれぞれ４％及び５％と比較してより高い比率（それぞれ５７％及び６１％）で、最終月に、出血なし（しかし染みは認められる。）と定義される出血の抑制を経験した。
【0196】
ヘモグロビン（Ｈｇｂ）
女性の９０％超は、ベースラインＨｇｂ≦１０．５ｇ／ｄＬであり、サプリメントの鉄を服用した。研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系で処置した、貧血であり、ベースラインＨｇｂ≦１０．５ｇ／ｄＬの女性は、プラセボで処置した女性と比較してより高い比率で、ベースラインから６カ月目までにＨｇｂ≧２ｇ／ｄＬの増加を達成した（表Ａ１１を参照されたい。）。
女性の９０％超は、ベースラインＨｇｂ≦１０．５ｇ／ｄＬであり、サプリメントの鉄を服用した。研究ＵＦ－１及びＵＦ－２では、実施例１０の系で処置した、貧血であり、ベースラインＨｇｂ≦１０．５ｇ／ｄＬの女性は、プラセボで処置した女性と比較してより高い比率で、ベースラインから６カ月目までにＨｇｂ≧２ｇ／ｄＬの増加を達成した（表Ａ１１を参照されたい。）。
【0197】
【表39】
【0198】
［実施例Ｂ１］
ＰＢＰＫモデルに基づく、様々なエラゴリクス製剤の仮想生物学的等価性評価
エラゴリクスは、子宮内膜症を伴う中等度から重度の疼痛を管理するため、１５０ｍｇ、１日１回及び２００ｍｇ、１日２回の用量で承認されており、ローラー圧縮された（ＲＣ２）錠剤が、商用製剤として使用される。エラゴリクス２００ｍｇ及びエストラジオール（Ｅ２）１ｍｇ／酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）０．５ｍｇの組合せ生成物は、子宮内膜症の第３相トライアルで評定される。第３相治験薬は、Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤と同時投与されるエラゴリクス２００ｍｇ錠剤からなるが、目的の商用生成物は、固定用量組合せ（ＦＤＣ）の朝用カプセル剤及びエラゴリクス２００ｍｇ ＭＧ夕方用カプセル剤として、エラゴリクス２００ｍｇ溶融顆粒化（ＭＧ）錠剤及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤からなる。ＵＳＰ Ｉ（バスケット）装置を使用して行った溶解テストは、第３相及び市場で販売される（ＴＢＭ）カプセル剤で異なるインビトロ溶解プロファイルを示し、したがって、インビボ曝露に関する生物学的等価性（ＢＥ）の評定を必要とした。生理学に基づく薬物動態学的（ＰＢＰＫ）モデルを、様々な製剤に対して、インビトロ溶解データと共に使用して、臨床的なＢＥ研究を実施せずに、シミュレーションした生物学的等価性曝露を実証するために、仮想ＢＥシミュレーションを実行した。
ＰＢＰＫモデルに基づく、様々なエラゴリクス製剤の仮想生物学的等価性評価
エラゴリクスは、子宮内膜症を伴う中等度から重度の疼痛を管理するため、１５０ｍｇ、１日１回及び２００ｍｇ、１日２回の用量で承認されており、ローラー圧縮された（ＲＣ２）錠剤が、商用製剤として使用される。エラゴリクス２００ｍｇ及びエストラジオール（Ｅ２）１ｍｇ／酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）０．５ｍｇの組合せ生成物は、子宮内膜症の第３相トライアルで評定される。第３相治験薬は、Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤と同時投与されるエラゴリクス２００ｍｇ錠剤からなるが、目的の商用生成物は、固定用量組合せ（ＦＤＣ）の朝用カプセル剤及びエラゴリクス２００ｍｇ ＭＧ夕方用カプセル剤として、エラゴリクス２００ｍｇ溶融顆粒化（ＭＧ）錠剤及びＥ２／ＮＥＴＡ錠剤からなる。ＵＳＰ Ｉ（バスケット）装置を使用して行った溶解テストは、第３相及び市場で販売される（ＴＢＭ）カプセル剤で異なるインビトロ溶解プロファイルを示し、したがって、インビボ曝露に関する生物学的等価性（ＢＥ）の評定を必要とした。生理学に基づく薬物動態学的（ＰＢＰＫ）モデルを、様々な製剤に対して、インビトロ溶解データと共に使用して、臨床的なＢＥ研究を実施せずに、シミュレーションした生物学的等価性曝露を実証するために、仮想ＢＥシミュレーションを実行した。
【0199】
方法
臨床ＰＫ及び薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）データで認証された、以前に開発されている、エラゴリクスに対するＰＢＰＫモデル（Ｓｉｍｃｙｐ Ｖ１７）は、ベースモデルとしての役割を果たした（Ｃｈｉｎｅｙら、２０１９年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓを参照されたい。）。ＰＢＰＫモデルは、ＧＩ管の異なる領域における薬物溶解及び吸収をキャプチャーする機構的ＡＤＡＭ（高度な溶解＆吸収モデル）モジュールを使用して、エラゴリクス製剤のインビトロ溶解データを組み込むことによりアップデートされた。９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ６．８中において、１００ＲＰＭでＵＳＰ－Ｉ装置を使用して、関連性がある製剤の溶解テストを実施した。組み込まれたインビトロデータを伴うＰＢＰＫモデルは、２件の臨床的な生物学的等価性研究から、臨床データを使用して外部検証され、異なる指示に関して、３００ｍｇ用量でのエラゴリクスカプセル剤が、参照ＲＣ２錠剤に対して評定された。モデルが予測した、仮想健常女性集団における曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、ＢＥ研究から、各製剤に対する臨床的観察と比較した。モデルが予測したテストカプセル剤製剤と参照（ＲＣ２）錠剤のＣｍａｘ及びＡＵＣでの曝露比も、臨床的観察と比較した。臨床的に有効なＰＢＰＫモデルを使用して、クロスオーバー型式で仮想生物学的等価性トライアルをシミュレーションして、エラゴリクス２００ｍｇカプセル剤と２００ｍｇ ＲＣ２錠剤を比較した。仮想ＢＥトライアルを異なる仮想被験者で１００回実施して、状況区間又はトライアル区間のばらつきの、製剤の生物学的等価性に対する効果を評定した。
臨床ＰＫ及び薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）データで認証された、以前に開発されている、エラゴリクスに対するＰＢＰＫモデル（Ｓｉｍｃｙｐ Ｖ１７）は、ベースモデルとしての役割を果たした（Ｃｈｉｎｅｙら、２０１９年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓを参照されたい。）。ＰＢＰＫモデルは、ＧＩ管の異なる領域における薬物溶解及び吸収をキャプチャーする機構的ＡＤＡＭ（高度な溶解＆吸収モデル）モジュールを使用して、エラゴリクス製剤のインビトロ溶解データを組み込むことによりアップデートされた。９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ６．８中において、１００ＲＰＭでＵＳＰ－Ｉ装置を使用して、関連性がある製剤の溶解テストを実施した。組み込まれたインビトロデータを伴うＰＢＰＫモデルは、２件の臨床的な生物学的等価性研究から、臨床データを使用して外部検証され、異なる指示に関して、３００ｍｇ用量でのエラゴリクスカプセル剤が、参照ＲＣ２錠剤に対して評定された。モデルが予測した、仮想健常女性集団における曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、ＢＥ研究から、各製剤に対する臨床的観察と比較した。モデルが予測したテストカプセル剤製剤と参照（ＲＣ２）錠剤のＣｍａｘ及びＡＵＣでの曝露比も、臨床的観察と比較した。臨床的に有効なＰＢＰＫモデルを使用して、クロスオーバー型式で仮想生物学的等価性トライアルをシミュレーションして、エラゴリクス２００ｍｇカプセル剤と２００ｍｇ ＲＣ２錠剤を比較した。仮想ＢＥトライアルを異なる仮想被験者で１００回実施して、状況区間又はトライアル区間のばらつきの、製剤の生物学的等価性に対する効果を評定した。
【0200】
結果
３００ｍｇ錠剤（ＲＣ２）及び３００ｍｇカプセル剤製剤についてＰＢＰＫモデルが予測した曝露を、予測誤差が２５％未満であるＢＥ研究からの臨床観察と十分に比較した。参照製剤に対するテストを比較するＢＥ比に関するモデル予測も、ＢＥ研究からの臨床データと十分に比較した。これらのＢＥ研究の結果は、モデル較正又は認証に使用されず、したがって、ＰＢＰＫモデル予測の外部検証として使用された。これにより、情報としてインビトロ溶解データを使用した、臨床的にテストしていない製剤に対する、曝露を予測するＰＢＰＫモデルの使用において信頼性が生じる。仮想ＢＥトライアルシミュレーションの結果に基づいて、２００ｍｇ用量で両方のカプセル剤製剤は、参照ＲＣ２製剤と比較した場合、生物学的等価性の基準０．８０～１．２５を満たした。参照製剤に対するテストのＣｍａｘ及びＡＵＣ比のいずれも、それぞれ０．９及び０．９５と予測されるＣｍａｘ及びＡＵＣ比の幾何平均と生物学的に等価であった。曝露比の９０％予測区間も、ＢＥ基準内であった。異なる仮想被験者を使用した、複数のトライアルシミュレーションからの結果からも、すべての仮想トライアルに対する曝露比の幾何平均及び９０％信頼区間が、ＢＥ基準を満たすことが確認された。
３００ｍｇ錠剤（ＲＣ２）及び３００ｍｇカプセル剤製剤についてＰＢＰＫモデルが予測した曝露を、予測誤差が２５％未満であるＢＥ研究からの臨床観察と十分に比較した。参照製剤に対するテストを比較するＢＥ比に関するモデル予測も、ＢＥ研究からの臨床データと十分に比較した。これらのＢＥ研究の結果は、モデル較正又は認証に使用されず、したがって、ＰＢＰＫモデル予測の外部検証として使用された。これにより、情報としてインビトロ溶解データを使用した、臨床的にテストしていない製剤に対する、曝露を予測するＰＢＰＫモデルの使用において信頼性が生じる。仮想ＢＥトライアルシミュレーションの結果に基づいて、２００ｍｇ用量で両方のカプセル剤製剤は、参照ＲＣ２製剤と比較した場合、生物学的等価性の基準０．８０～１．２５を満たした。参照製剤に対するテストのＣｍａｘ及びＡＵＣ比のいずれも、それぞれ０．９及び０．９５と予測されるＣｍａｘ及びＡＵＣ比の幾何平均と生物学的に等価であった。曝露比の９０％予測区間も、ＢＥ基準内であった。異なる仮想被験者を使用した、複数のトライアルシミュレーションからの結果からも、すべての仮想トライアルに対する曝露比の幾何平均及び９０％信頼区間が、ＢＥ基準を満たすことが確認された。
【0201】
結論
この新規な研究は、ＰＢＰＫモデリングを使用して、異なる製剤についてのインビトロ及び臨床データを組み合わせて、仮想ＢＥシミュレーションを臨床トライアルの代わりに実施した。臨床的に有効なＰＢＰＫモデルからの仮想ＢＥシミュレーションの結果は、エラゴリクスのＴＢＭ製剤が、臨床的にテストされ、インビボ生物学的等価性ウェーバーの要件の正当性を示す製剤のものと同様の曝露を生じやすいことの正当性を示すために使用された。この分析は、透過性がエラゴリクスの吸収の決定要因であり、溶解度はそうではなかったことも示し、これは、インビトロ溶解プロファイルが類似していないにもかかわらず生物学的に等価なインビボ曝露が生じる。この研究により、新たな製剤の開発及び評定においてインビトロ及びｉｎ ｓｉｌｉｃｏデータを組み合わせた値が実証された。
この新規な研究は、ＰＢＰＫモデリングを使用して、異なる製剤についてのインビトロ及び臨床データを組み合わせて、仮想ＢＥシミュレーションを臨床トライアルの代わりに実施した。臨床的に有効なＰＢＰＫモデルからの仮想ＢＥシミュレーションの結果は、エラゴリクスのＴＢＭ製剤が、臨床的にテストされ、インビボ生物学的等価性ウェーバーの要件の正当性を示す製剤のものと同様の曝露を生じやすいことの正当性を示すために使用された。この分析は、透過性がエラゴリクスの吸収の決定要因であり、溶解度はそうではなかったことも示し、これは、インビトロ溶解プロファイルが類似していないにもかかわらず生物学的に等価なインビボ曝露が生じる。この研究により、新たな製剤の開発及び評定においてインビトロ及びｉｎ ｓｉｌｉｃｏデータを組み合わせた値が実証された。
【0202】
［実施例Ｂ２］
エラゴリクスの固定用量の組合せ生成物に対する生物学的等価性の評価における臨床上の薬理学的課題
エラゴリクスは、子宮筋腫（ＵＦ）を伴う重い月経出血（ＨＭＢ）を管理するために開発されている。ＵＦ第３相トライアルで研究された治験薬品は、１日１回のエストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）１ｍｇ／０．５ｍｇ錠剤と同時投与される、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇローラー圧縮２（ＲＣ２）錠剤である。患者の遵守及び簡便さのために、市場で販売される（ＴＢＭ）目的の製剤は、朝の投与用エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ及び夕方の投与用エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤からなる固定用量の組合せ（ＦＤＣ）カプセル剤である。２つの製剤は、インビトロ溶解プロファイルに類似しておらず、インビボで潜在的な異なる放出特性を指し示すことを呈した。研究の目的は、
（１）閉経後健常女性において、Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤と同時投与されるエラゴリクスＲＣ２錠剤と比較した、ＴＢＭエラゴリクスＦＤＣ朝用カプセル剤製剤のＢＥ；（２）閉経前の健常女性において、エラゴリクスＲＣ２錠剤と比較したＴＢＭエラゴリクス夕方用カプセル剤製剤のＢＥ；及び（３）食品（高脂肪食）の、エラゴリクスカプセル剤のバイオアベイラビリティに対する効果を評価することであった。
エラゴリクスの固定用量の組合せ生成物に対する生物学的等価性の評価における臨床上の薬理学的課題
エラゴリクスは、子宮筋腫（ＵＦ）を伴う重い月経出血（ＨＭＢ）を管理するために開発されている。ＵＦ第３相トライアルで研究された治験薬品は、１日１回のエストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）１ｍｇ／０．５ｍｇ錠剤と同時投与される、１日２回のエラゴリクス３００ｍｇローラー圧縮２（ＲＣ２）錠剤である。患者の遵守及び簡便さのために、市場で販売される（ＴＢＭ）目的の製剤は、朝の投与用エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ及び夕方の投与用エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤からなる固定用量の組合せ（ＦＤＣ）カプセル剤である。２つの製剤は、インビトロ溶解プロファイルに類似しておらず、インビボで潜在的な異なる放出特性を指し示すことを呈した。研究の目的は、
（１）閉経後健常女性において、Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤と同時投与されるエラゴリクスＲＣ２錠剤と比較した、ＴＢＭエラゴリクスＦＤＣ朝用カプセル剤製剤のＢＥ；（２）閉経前の健常女性において、エラゴリクスＲＣ２錠剤と比較したＴＢＭエラゴリクス夕方用カプセル剤製剤のＢＥ；及び（３）食品（高脂肪食）の、エラゴリクスカプセル剤のバイオアベイラビリティに対する効果を評価することであった。
【0203】
方法
本リサーチは、別々の大規模な第１相ＢＥ研究２件を含んでいた。第１の研究は、無作為化、単一施設、単回用量、４シークエンス、２／３期、クロスオーバーの第１相ＢＥ研究である。この研究は、健常な更年期前女性（Ｎ＝５７）で実施して、エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤（テスト生成物；Ｔ）とエラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤（参照生成物；Ｒ）の間のＢＥ、並びに、食品の、エラゴリクスカプセル剤のバイオアベイラビリティに対する効果を評価した。エラゴリクスのアッセイに対する連続血液試料は、投与前、及び研究日の投与後２４時間までに収集した。
本リサーチは、別々の大規模な第１相ＢＥ研究２件を含んでいた。第１の研究は、無作為化、単一施設、単回用量、４シークエンス、２／３期、クロスオーバーの第１相ＢＥ研究である。この研究は、健常な更年期前女性（Ｎ＝５７）で実施して、エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤（テスト生成物；Ｔ）とエラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤（参照生成物；Ｒ）の間のＢＥ、並びに、食品の、エラゴリクスカプセル剤のバイオアベイラビリティに対する効果を評価した。エラゴリクスのアッセイに対する連続血液試料は、投与前、及び研究日の投与後２４時間までに収集した。
【0204】
別々の無作為化、複数施設、単回用量、４シークエンス、２／３期、クロスオーバーの第１相ＢＥ研究を、健常な閉経後女性（Ｎ＝６７）で実施して、エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ ＦＤＣカプセル剤（Ｔ）と、Ｅ２／ＮＥＴＡ １／０．５ｍｇ錠剤（Ｒ）と同時に投与されるエラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤の間のＢＥを評価した。食品の、エラゴリクスＦＤＣカプセル剤のバイオアベイラビリティに対する効果も評定された。エラゴリクスのアッセイでの連続血液試料、総エストロン及びノルエチンドロンは、投与前及び研究日の投与後７２時間までに収集した。
【0205】
両方のＢＥ研究で、ＳＡＳソフトウェア（Ｃｅｒｔａｒａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を使用して、ノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）を行った。ＢＥ評価のために、最大観察血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び時間ゼロ～無限までの血漿中濃度－時間曲線面積（ＡＵＣ０～ｉｎｆ）でのＴ／Ｒの幾何平均比（ＧＭＲ）（９０％信頼区間［ＣＩ］）を計算した。エラゴリクスカプセル剤（エラゴリクスカプセル剤及びＦＤＣカプセル剤の両方）の相対バイオアベイラビリティ（９０％信頼区間）を絶食条件及び摂食条件下で評価することにより、食品の効果を評定した。
【0206】
結果
エラゴリクス単体の研究では、絶食条件下におけるエラゴリクスＣｍａｘ及びＡＵＣ０～ｉｎｆでのＴ／ＲのＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、それぞれ０．８７（０．８１～０．９４）及び０．９７（０．９３～１．０１）であり、エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤が、エラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤に生物学的に等価であることを指し示した。高脂肪の朝食後のエラゴリクス３００ｍｇカプセル剤の投与に続き、エラゴリクスＣｍａｘ及びＡＵＣ０～ｉｎｆは、それぞれ４０％及び２８％低かった。Ｔｍａｘは、絶食条件と比較しておよそ１時間まで遅延した。食品の、エラゴリクスの相対バイオアベイラビリティに対する効果は、曝露－応答分析に基づき、臨床的に関連性がなかった。
エラゴリクス単体の研究では、絶食条件下におけるエラゴリクスＣｍａｘ及びＡＵＣ０～ｉｎｆでのＴ／ＲのＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、それぞれ０．８７（０．８１～０．９４）及び０．９７（０．９３～１．０１）であり、エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤が、エラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤に生物学的に等価であることを指し示した。高脂肪の朝食後のエラゴリクス３００ｍｇカプセル剤の投与に続き、エラゴリクスＣｍａｘ及びＡＵＣ０～ｉｎｆは、それぞれ４０％及び２８％低かった。Ｔｍａｘは、絶食条件と比較しておよそ１時間まで遅延した。食品の、エラゴリクスの相対バイオアベイラビリティに対する効果は、曝露－応答分析に基づき、臨床的に関連性がなかった。
【0207】
エラゴリクスＦＤＣ研究では、エラゴリクス、ベースラインに調整した総エストロン及びノルエチンドロンのＣｍａｘでのＴ／ＲのＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、それぞれ０．９１（０．８７～０．９５）、１．０２（０．９６～１．０８）、１．１２（１．０８～１．１５）であったが、エラゴリクス、ベースラインに調整した総エストロン及びノルエチンドロンのＡＵＣ０～ｉｎｆでのＴ／ＲのＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、絶食条件下でそれぞれ０．９７（０．９５～１．００）、０．９３（０．８７～１．００）、０．９６（０．９４～０．９８）であった。追加のホルモン検体もＢＥ基準を達成した。これらの所見から、エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ ＦＤＣカプセル剤は、１／０．５ｍｇ Ｅ２／ＮＥＴＡ錠剤と同時に投与されるエラゴリクス３００ｍｇ ＲＣ２錠剤に生物学的に等価であることが指し示された。高脂肪の朝食後のエラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ ＦＤＣカプセル剤の投与に続いて、エラゴリクスＣｍａｘ及びＡＵＣ０～ｉｎｆは、絶食条件下の曝露と比較した場合、それぞれ３６％及び２５％低かった。
【0208】
結論
ＢＥ研究の結果から、ＴＢＭエラゴリクスＦＤＣ（エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ）朝用カプセル剤及びエラゴリクス３００ｍｇ夕方用カプセル剤製剤は、インビトロ 溶解プロファイルが類似していないにもかかわらず、ＵＦ第３相臨床トライアルの製剤（同時投与されるエラゴリクス３００ｍｇ錠剤及びＥ２／ＮＥＴＡ １／０．５ｍｇ錠剤）と生物学的に等価であることが実証された。食品（高脂肪食）の、ＴＢＭ生成物成分に対する効果は、エラゴリクスの商用錠剤Ｏｒｉｌｉｓｓａ（商標）で以前に観察されたものと同様であり、Ｅ２／ＮＥＴＡ（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）ＵＳＰＩ）で予想された通りであった。したがって、朝用ＦＤＣ ３００／１／０．５ｍｇ及び夕方用エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤は、食品の有無を問わず服用することができる。
ＢＥ研究の結果から、ＴＢＭエラゴリクスＦＤＣ（エラゴリクス／Ｅ２／ＮＥＴＡ ３００／１／０．５ｍｇ）朝用カプセル剤及びエラゴリクス３００ｍｇ夕方用カプセル剤製剤は、インビトロ 溶解プロファイルが類似していないにもかかわらず、ＵＦ第３相臨床トライアルの製剤（同時投与されるエラゴリクス３００ｍｇ錠剤及びＥ２／ＮＥＴＡ １／０．５ｍｇ錠剤）と生物学的に等価であることが実証された。食品（高脂肪食）の、ＴＢＭ生成物成分に対する効果は、エラゴリクスの商用錠剤Ｏｒｉｌｉｓｓａ（商標）で以前に観察されたものと同様であり、Ｅ２／ＮＥＴＡ（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）ＵＳＰＩ）で予想された通りであった。したがって、朝用ＦＤＣ ３００／１／０．５ｍｇ及び夕方用エラゴリクス３００ｍｇカプセル剤は、食品の有無を問わず服用することができる。
【0209】
先述の詳細な説明及び添付の実施例は、例証に過ぎず、本発明の範囲を限定するととられるべきではないことは理解され、これは、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義される。
【0210】
開示されている実施形態に対する様々な変化及び変更は、当業者に明らかである。そのような変化及び変更は、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤又は使用方法に関連するものを含むが、それらに限定されず、その精神及び範囲から逸脱することなく行われ得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20A】
【図20B】
【図20C】
【図20D】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29A】
【図29B】
【図29C】
【国際調査報告】