▶ イーオン バイオファーマ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-04
(54)【発明の名称】胃不全麻痺の治療に使用するための神経毒素組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 38/16 20060101AFI20221027BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20221027BHJP
A61P 1/12 20060101ALI20221027BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20221027BHJP
A61P 1/06 20060101ALI20221027BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20221027BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20221027BHJP
A61K 35/742 20150101ALI20221027BHJP
【ＦＩ】
A61K38/16
A61P1/04
A61P1/12
A61P1/08
A61P1/06
A61P1/14
A61P25/02 101
A61K35/742
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022515659
(86)(22)【出願日】2020-09-09
(85)【翻訳文提出日】2022-04-27
(86)【国際出願番号】 US2020049959
(87)【国際公開番号】W WO2021050558
(87)【国際公開日】2021-03-18
(31)【優先権主張番号】62/897,520
(32)【優先日】2019-09-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/950,794
(32)【優先日】2019-12-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522077797
【氏名又は名称】イーオン バイオファーマ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100095407
【弁理士】
【氏名又は名称】木村 満
(74)【代理人】
【識別番号】100132883
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 泰司
(74)【代理人】
【識別番号】100148633
【弁理士】
【氏名又は名称】桜田 圭
(74)【代理人】
【識別番号】100147924
【弁理士】
【氏名又は名称】美恵 英樹
(72)【発明者】
【氏名】ブルックス、グレゴリー エフ
(72)【発明者】
【氏名】カーター、エリック
【テーマコード（参考）】
4C084
4C087
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA44
4C084CA04
4C084DA33
4C084MA02
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA211
4C084ZA661
4C084ZA691
4C084ZA711
4C084ZA731
4C087AA01
4C087AA02
4C087BC68
4C087CA16
4C087MA02
4C087MA66
4C087NA14
4C087ZA21
4C087ZA66
4C087ZA69
4C087ZA71
4C087ZA73
(57)【要約】
本明細書で開示されるのは、胃不全麻痺の治療に使用するための組成物および方法である。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
胃不全麻痺を治療する方法であって、第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋へ投与するステップ、および、
第２のボツリヌス毒素を胃底部および近位部へ投与するステップ、
を含み、
それによって、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させる、
方法。
【請求項2】
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、請求項１記載の方法。
【請求項5】
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項8】
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項9】
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、注射によって投与される、請求項２～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記胃不全麻痺が、特発性胃不全麻痺を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項13】
前記症状が腹痛を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記症状が吐き気を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記症状が嘔吐を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
前記症状が下痢を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
前記症状が酸逆流を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項18】
前記症状が胃の腫れを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項19】
前記第１のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
前記第１のボツリヌス毒素が、７５から１５０ユニットの間の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
前記第２のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項22】
胃不全麻痺を治療する方法であって、第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋に投与するステップ、
第２のボツリヌス毒素を幽門洞及び幽門管の少なくとも一つに投与するステップ、および、
第３のボツリヌス毒素を胃底部および近位部に投与するステップ、
を含み、
それによって、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させる、
方法
【請求項23】
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ、Ｃ、Ｅ又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項28】
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項29】
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項30】
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、注射によって投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項31】
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記症状が腹痛を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記症状が吐き気を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項34】
前記症状が嘔吐を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項35】
前記症状が下痢を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項36】
前記症状が酸逆流を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項37】
前記第１のボツリヌス毒素が、５０ユニット以上２００ユニット以下の量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項38】
前記第２のボツリヌス毒素が、５０ユニットから２００ユニットの間の量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項39】
前記第３のボツリヌス毒素が、５０ユニットから２００ユニットの間の量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項40】
胃不全麻痺を治療する方法であって、第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋に投与するステップ；および、
第２のボツリヌス毒素を幽門及び幽門管の少なくとも一つに投与するステップ、
第３のボツリヌス毒素を十二指腸に投与するステップ、
を含み、
それによって、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させる、
方法。
【請求項41】
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ、Ｃ、Ｅ又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項44】
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項46】
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項47】
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項48】
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、注射によって投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項49】
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、飲み込む問題、及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記症状が腹痛を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記症状が吐き気を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項52】
前記症状が嘔吐を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項53】
前記症状が下痢を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項54】
前記症状が酸逆流を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項55】
前記第１のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項56】
前記第２のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項57】
前記第３のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項58】
胃不全麻痺を治療する方法であって、ａ）第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋に投与するステップ、
ｂ）第２のボツリヌス毒素を幽門管に投与するステップ、
ｃ）第３のボツリヌス毒素を十二指腸に投与するステップ、
ｄ）これにより、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させるステップ、
を含む、
方法。
【請求項59】
第４のボツリヌス毒素を、胃底部、近位部、及び幽門洞の少なくとも１つに投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、請求項５８又は５９に記載の方法。
【請求項61】
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ、Ｃ、Ｅ又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、請求項５８又は５９に記載の方法。
【請求項63】
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項65】
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項66】
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項67】
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが注射によって投与される、請求項５８又は５９に記載の方法。
【請求項68】
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害及びそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを含む請求項５８又は５９の方法。
【請求項69】
前記症状が腹痛を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記症状が吐き気を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項71】
前記症状が嘔吐を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項72】
前記症状が下痢を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項73】
前記症状が酸逆流を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項74】
前記第１のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項75】
前記第２のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項76】
前記第３のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項77】
２つの異なるボツリヌス毒素の有効性及び安全性を比較する方法であって、第１のボツリヌス神経毒素の投与により生じる個体の胃不全麻痺症状の軽減を測定するステップ、
第２のボツリヌス神経毒素の投与により生じる個体の胃不全麻痺症状の軽減を測定するステップ、および、
症状の前記軽減を比較して、第１のボツリヌス神経毒素と第２のボツリヌス神経毒素との差を決定するステップ、
を含む、
方法。
【請求項78】
胃不全麻痺の患者における、胃内容排出の改善および幽門洞圧測定で示される幽門過緊張の軽減を示す方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書は、例えば、胃不全麻痺を治療するために、消化管の特定の部位に投与される神経毒素の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
胃の主な機能は、摂取された食物および液体を一時的に貯蔵するとともに、物理的混合および化学的作用によって粥状液（胃液と一部消化された食物とを含み、胃から小腸に向かう脈状の酸性液体）を調製し、小量の粥状液を十二指腸に放出する制御機能である。この栄養素および液体の消化の初期過程には、胃の重なり合った筋肉層の収縮および弛緩、ならびに幽門括約筋の収縮および弛緩が関与し、中枢神経系を介して調整されている。
【0003】
胃不全麻痺は、複雑で消耗性の胃運動障害であり、患者は困難な症状管理に直面している。胃不全麻痺の診断は、胃不全麻痺の症状および徴候の記録された病歴、ならびに機械的閉塞または他の病因がない場合の客観的な胃排出の遅延に基づいている。胃不全麻痺は、胃底部および胃体部近位部の過緊張と関連しており、その結果、受容性弛緩がうまくいかないことを示す証拠が増えてきている。特発性または疾患性の胃不全麻痺では、これらの生理的過程の一つ以上の機能不全により、９０％超の患者に吐き気、７０－９０％の患者に嘔吐、最大８５％の患者に上腹部痛などの相互に関連した症状が見られる。
【0004】
したがって、幽門括約筋または近位十二指腸の高張は、胃からの粥状液の秩序ある排出を損なうことがあり、結果として胃内容排出異常となり、この領域での標的注射の根拠となる。胃底部および胃噴門部の弛緩および調節の失敗と関連して、胃内容排出異常は、早期満腹感、食後膨満感、吐き気、嘔吐および上腹部の不快感および疼痛をさらに強調する可能性がある。
【0005】
現在の治療法の有効性が限られていること、および関連する重大な副作用を考慮し、胃不全麻痺の安全かつ効果的な治療の代替治療の選択肢を明らかにするためにかなりの研究が続けられている。胃不全麻痺の本質的なアンメットメディカルニーズに対処するために、さらなる研究および新たな治療の選択肢が必要である。
【0006】
ボツリヌス毒素注射は、消化管平滑筋の過緊張障害の治療に有効であることが示されている。ボツリヌス毒素を用いた幽門の内視鏡下での括約筋内注射は、胃不全麻痺患者における症状、徴候および胃内容排出を改善する。ボツリヌス毒素は、幽門の過緊張性収縮を阻害し、部分的な弛緩をもたらすと考えられ、これがボツリヌス毒素注射後の胃内容うっ滞改善の理由である可能性がある。これは、迷走神経切除、中咽頭嚥下障害、びまん性食道けいれん、食道通過障害、難治性胃不全麻痺および裂肛に伴う食道切除の合併症としての胃内容うっ滞の予防および治療にすでに使用されている。
【0007】
薬物治療が無効である特発性または糖尿病性胃不全麻痺の患者は、ボツリヌス毒素注射療法によって症状および徴候の改善を示している。この改善は、約６－８週間の期間にわたって維持されうる。初回投与で良好な反応を示した患者は、通常、繰り返し注射に反応し続け、再治療がしばしば必要とされる。
【0008】
しかしながら、これらの治療法はすべて、効果の持続期間の短さ、および一貫性のない効果が課題となる。この結果を改善し、胃不全麻痺患者を有効に治療するためには、現在の方法と比較して、より多くの注射部位に、より多くの神経毒素の用量を投与することが必要な場合がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本開示は、神経毒素、例えばボツリヌス毒素を含むクロストリジウム神経毒素を含む組成物および方法、並びに胃不全麻痺を治療するためのそれらの使用であり、治療は、幽門洞および／又は胃底部および近位部への内視鏡下での括約筋内を標的とした注射を介して、胃不全麻痺の兆候および症状の治療および再発防止、並びに胃不全麻痺患者の胃内容排出の定量的指標を改善するために行われる。胃の筋弛緩不能または低下は、注射の標的を胃の近位部とする根拠となる。胃不全麻痺のこれらの相互に関連する共通の徴候および症状は、洞運動不全または洞混合および上腹部痛の不能をもたらす非協調的ぜんどう運動によってさらに悪化することがあり、したがって、胃前庭部としても知られる幽門洞に注射することに合理性を与える。
【0010】
開示された方法は、注射部位を、幽門括約筋の注射部位周囲に、且つ約１センチメートル間隔で投与される、胃大彎上の胃底部および近位部上に局在および分離する、注射パラダイムを含み、固形物および液体を制御された方法で胃から通過させる幽門括約筋の弁様機能、および早期満腹感および胃不全麻痺の他の主要な徴候および症状を防止する食事に対応した胃底部の制御された弛緩の両方を制御する、単離された平滑筋への治療有効量の神経毒素をもたらす。
【0011】
さらに、開示された方法は、第１のボツリヌス毒素投与量を幽門括約筋に投与するステップと、第２のボツリヌス毒素用量を幽門管および／又は幽門洞を含む幽門部に投与するステップと、第３のボツリヌス毒素投与量を胃底部および近位部に投与するステップを含む胃不全麻痺を治療する方法を包み、それによって、腹痛または不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、およびそれらの組み合わせを含む障害の少なくとも１つまたは複数の症状の重症度を減少させるステップと、を含む。
【0012】
さらに、開示された方法は、第１のボツリヌス毒素投与量を幽門括約筋に投与すること、第２のボツリヌス毒素用量を幽門管および／または幽門洞を含む幽門部に投与すること、および第３のボツリヌス毒素用量を十二指腸に投与することを含む胃不全麻痺の治療方法を含み、それによって、腹痛または不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、およびそれらの組み合わせを含む障害の少なくとも１つまたは複数の重症度を減少させる。
【0013】
さらに、開示された方法は、以下の順番で、
ａ．幽門括約筋にボツリヌス毒素投与量を投与すること、
ｂ．幽門管にボツリヌス毒素投与量を投与すること、
ｃ．初回治療またはフォローアップ治療の間、十二指腸にボツリヌス毒素投与量を投与すること（小腸での化学的消化および吸収の準備を支援するため）、および
ｄ．任意に、ボツリヌス毒素投与量を胃底部、近位部および／または幽門洞に注射し、それによって、腹痛または不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、およびそれらの組み合わせなどの障害の少なくとも一つまたは複数の症状の重症度を減少させること、
を含む胃不全麻痺の治療方法を含む。
ａ．幽門括約筋にボツリヌス毒素投与量を投与すること、
ｂ．幽門管にボツリヌス毒素投与量を投与すること、
ｃ．初回治療またはフォローアップ治療の間、十二指腸にボツリヌス毒素投与量を投与すること（小腸での化学的消化および吸収の準備を支援するため）、および
ｄ．任意に、ボツリヌス毒素投与量を胃底部、近位部および／または幽門洞に注射し、それによって、腹痛または不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、およびそれらの組み合わせなどの障害の少なくとも一つまたは複数の症状の重症度を減少させること、
を含む胃不全麻痺の治療方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【0015】
【0016】
【発明を実施するための形態】
【0017】
（発明の詳細な説明）
本開示は、胃不全麻痺に関連する症状の発生および重症度を低減するための方法に関する。
本開示は、胃不全麻痺に関連する症状の発生および重症度を低減するための方法に関する。
【0018】
本開示の方法は、例えば、幽門括約筋周囲に５～７個の注射部位、および約１センチメートル間隔で投与される、胃の大彎上の胃底部および近位部（幽門括約筋および胃底部は図に示される）に１０～３０個の注射部位、幽門洞、幽門管および十二指腸に５～３０個の注射部位を局所化および分離する注射パラダイムを含み、固形物および液体を胃から制御された方法で通過させる幽門括約筋の弁様機能および早期満腹感および胃不全麻痺の他の主要徴候および症状を防止する食事に対応した胃底部の制御された弛緩の両方を制御する、分離平滑筋への治療有効量の神経毒素の投与が可能である。神経毒素の希釈度は、例えば、２００ユニット（Ｕ）あたり４～８ｍＬ、または１００Ｕあたり２～４ｍＬとすることができ、各注射の深さは、例えば、平滑筋に、治療効果を最大にするため、内視鏡により、先端長２～５ｍｍの２３～２７ゲージ硬化療法針または同様の針を用いて垂直方向に適用し、安全確保が可能である。神経毒素に対する患者の感受性および耐性は、神経毒素の有効性および安全性を最大にするために、例えば、幽門括約筋の標的部位に５０～２００Ｕ、胃の底部および近位部の標的部位に５０～２００Ｕの合計量を投与することにより初期治療において決定することが可能である。
【0019】
（定義）
【0020】
『投与』は、医薬組成物又は有効成分を対象に与える（すなわち、投与する）工程を意味する。本明細書に開示の医薬組成物は、注射又は留置剤の使用などによる、経口、筋肉内、真皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、又は皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）などの投与経路をはじめとする、多数の適切な経路を介して、投与され得る。
【0021】
『ボツリヌス毒素』又は『ボツリヌス神経毒素』は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍに由来する神経毒素、並びに、改変ボツリヌス毒素、組換えボツリヌス毒素、ハイブリッドボツリヌス毒素、およびキメラボツリヌス毒素を意味する。組換えボツリヌス毒素は、非クロストリジウム属種を用いた組換えで作られた、それらの軽鎖および／又は重鎖を有し得る。本明細書で使用するとき、『ボツリヌス毒素』は、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨのボツリヌス毒素を包含する。本明細書で使用するとき、『ボツリヌス毒素』は、ボツリヌス毒素複合体（すなわち、３００、６００、および９００ｋＤａの複合体）および純ボツリヌス毒素（すなわち、約１５０ｋＤａの神経毒素分子）の両方を包含するが、これらの全てが開示された実施形態の実施に有用である。
【0022】
『クロストリジウム神経毒素』は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｅｒａｔｔｉなどのクロストリジウム属細菌から産生される又はこれらに特有の神経毒素、並びに、非クロストリジウム属種を用いた組換えで作られたクロストリジウム神経毒素を意味する。
【0023】
本明細書で使用するとき、『速効型』は、例えばＡ型ボツリヌス毒素などから製造されたものよりも迅速に患者で効果を奏するボツリヌス毒素を指す。例えば、速効型ボツリヌス毒素（Ｅ型ボツリヌス毒素など）の効果は３６時間以内に奏され得る。
【0024】
本明細書で使用するとき、『高速回復型』は、例えばＡ型ボツリヌス毒素などから製造されたものよりも迅速に患者で効果が減少するボツリヌス毒素を指す。例えば、高速回復型ボツリヌス毒素（Ｅ型ボツリヌス毒素など）の効果は、例えば、１２０時間、１５０時間、３００時間、３５０時間、４００時間、５００時間、６００時間、７００時間、８００時間などの時間内に減少し得る。Ａ型ボツリヌス毒素が、多汗症治療などでの腺の治療に用いられる場合に、１２ヶ月までの、場合によっては、２７ヶ月にわたる、効力を有し得ることが知られている。しかし、Ａ型ボツリヌス毒素の筋肉内注射の通常の持続時間は典型的には約３から４ヶ月である。
【0025】
『神経毒素』は、神経細胞表面受容体への特異的な親和性を有する生物学的活性分子を意味する。神経毒素は、純毒素としてのクロストリジウム毒素および１つ以上の非毒素の毒素関連タンパク質と複合体化されたものとしてのクロストリジウム毒素の両方を含む。
【0026】
『患者』は、医学的又は獣医学的な治療を受けているヒト又は非ヒト対象を意味する。
【0027】
『医薬組成物』は、有効成分がクロストリジウム毒素であり得る製剤を意味する。『製剤』という言葉は、医薬組成物中に、クロストリジウム（例えば、ボツリヌス神経毒素）有効成分に加えて、少なくとも１つの追加成分（例えば、これらに限定されるわけではないものの、アルブミン（ヒト血清アルブミン又は組換えヒトアルブミン）および／又は塩化ナトリウム）が存在することを意味する。これにより、医薬組成物は、ヒト患者などの対象への、診療のため、治療のため、又は美容のための投与に適した製剤である。医薬組成物は、凍結乾燥又は真空乾燥状態、凍結乾燥又は真空乾燥された医薬組成物を例えば生理食塩水又は水によって再構成した後に形成された溶液、又は、再構成を要しない溶液であり得る。既述のように、医薬組成物は、液体、半固体、又は固体であり得る。医薬組成物は、動物性タンパク質不含であり得る。
【0028】
『精製ボツリヌス毒素』は、ボツリヌス毒素が培養又は発酵処理から取得される際にそれに付随し得る他のタンパク質および不純物から単離又は実質的に単離されたボツリヌス毒素複合体又は純ボツリヌス毒素を意味する。そこで、精製ボツリヌス毒素は、非ボツリヌス毒素タンパク質および不純物の、少なくとも９５％、より好ましくは、少なくとも９９％が、除去されたものであり得る。
【0029】
『治療製剤』は、障害若しくは疾患および／又はそれらに伴う症状を治療し、それにより、緩和するために用いられ得る製剤を意味する。
【0030】
『治療有効量』は、顕著な負の又は有害な副作用を生じることなく、疾患、障害、又は、状態を治療するために必要とされる、剤（例えば、クロストリジウム毒素、又は、クロストリジウム毒素を含む医薬組成物など）のレベル、量、又は濃度を意味する。
【0031】
『治療』は、負傷若しくは損傷組織の治癒、又は、現存している若しくは認知された、症状、疾患、障害、若しくは状態の、変化、変更、増強、改善、寛解、および／又は、美化などにより、所望の治療又は美容結果を実現するための、症状、疾患、障害、又は状態の、緩和又は減少（ある程度の減少、顕著な減少、ほぼ完全な減少、および完全な減少を含む）、回復又は予防（一時的又は持続的）を意味する。
【0032】
『ユニット』又は『Ｕ』は、市販のＡ型ボツリヌス神経毒素（例えば、Ｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ Ａ （ＢＯＴＯＸ（登録商標））の１ユニットと等価の神経筋遮断効果を有するように規格化された有効ボツリヌス毒素神経毒素の量を意味する。
【0033】
（神経毒素組成物）
【0034】
本明細書に開示された実施形態は神経毒素組成物を含む。こうした神経毒素は、任意の医薬的に許容可能な形態である任意の医薬的に許容可能な製剤として製剤化され得る。神経毒素は、任意の製造元により供給される任意の医薬的に許容可能な形態で使用され得る。開示された実施形態は、クロストリジウム神経毒素の使用を含む。
【0035】
クロストリジウム神経毒素は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｅｒａｔｔｉの細菌などの、クロストリジウム細菌により作られ得る。また、神経毒素は、そのアミノ酸の少なくとも１つが、天然型又は野生型の神経毒素と比較して、欠損、修飾、又は置換された神経毒素である改変神経毒素であり得る。さらに、神経毒素は、組換えで産生された神経毒素又は誘導体又はその断片であり得る。
【0036】
開示された実施形態では、神経毒素は、単位剤形として製剤化され、例えば、バイアル詰めの無菌溶液として、又は、注射のために生理食塩水などの適切な溶媒内で再構成するための凍結乾燥粉末を含有するバイアル又は袋として、提供され得る。
【0037】
実施形態では、神経毒素、例えばボツリヌス毒素は、毒素を安定化し非特異的吸収による損失を最小化するパスチャライズされたヒト血清アルブミン（Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ、ＨＳＡ）および生理食塩水を含有する溶液として製剤化される。この溶液は、無菌凍結乾燥粉末を得るために、無菌濾過（０．２μｍフィルター）され、個別のバイアルに充填され、その後、真空乾燥され得る。使用時、この粉末は、保管されたものではない無菌の正常生理食塩水（注射では塩化ナトリウム０．９％）の添加により再構成され得る。
【0038】
ある実施形態では、Ａ型ボツリヌス毒素は、ｐＨ６．０で、０．０３Ｍのリン酸ナトリウム、０．１２Ｍの塩化ナトリウム、および１ｍｇ／ｍＬのＨＳＡの溶液中での５ｍＬバイアル理論濃度が２０ｎｇ／ｍＬである注射用無菌溶液として供給される。
【0039】
組成物は、一種類の神経毒素のみを、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素のみを含有してもよいが、開示された組成物は、障害を治療することにおいて増強された障害治療効果をもたらし得る２種以上の神経毒素を含み得る。例えば、患者に投与された組成物は、Ａ型およびＥ型又はＡ型及びＢ型ボツリヌス毒素を含み得る。２つの異なる神経毒素を含有する単一の組成物を投与することは、所望の治療効果を達成しながらも当該患者に単一の神経毒素が投与される場合よりも、各神経毒素の有効濃度を減少させることを可能とし得る。この種の『組み合わせ』組成物は、両方の神経毒素の利点をも、例えば、長期の持続時間と組み合わされた速い効果をももたらし得る。
【0040】
患者に投与される組成物は、１つ又は複数の神経毒素と組み合わせて、タンパク質受容体又はイオンチャネルモジュレーターなどの他の医薬有効成分も含有し得る。これらのモジュレーターは、種々のニューロン間での神経伝達の減少に寄与する可能性がある。例えば、組成物は、ＧＡＢＡＡ受容体により仲介される阻害効果を増強するγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ型受容体モジュレーターを含有してもよい。ＧＡＢＡＡ受容体は、細胞膜を横切る電流を効率的に短絡することにより神経活動を阻害する。ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターは、ＧＡＢＡＡ受容体の阻害効果を増強し、ニューロンからの電気的又は化学的な信号伝達を減少させる可能性がある。ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの例は、ジアゼパム、オキサキセパム、ロラゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼアパム（ｈａｌａｚｅａｐａｍ）、コルジアゼポキシド、およびクロラゼプ酸などの、ベンゾジアゼピンを含む。組成物は、グルタミン酸受容体により仲介される興奮効果を減少させるグルタミン酸受容体モジュレーターを含んでもよい。グルタミン酸受容体モジュレーターの例は、ＡＭＰＡ、ＮＭＤＡ、および／又は、カイニン酸型グルタミン酸受容体を横切る電流を阻害する剤を含む。さらに、開示された組成物は、エスケタミンを含む。
【0041】
開示された神経毒素組成物は、針又は無針装置を用いて患者に注射され得る。ある種の実施形態では、本方法は、組成物を、個体に、真皮下で、注射することを含む。例えば、投与することは、実施形態では、約３０ゲージ針以下の針を介して、組成物を注射することを含んでもよい。実施形態では、例えば２－５ｍｍの先端長を有する２３から２７ゲージの硬化療法針または同様の針を用いて垂直に注射すべきである。ある種の実施形態では、本方法は、ボツリヌス毒素、例えばＡ型ボツリヌス毒素を含む組成物を投与することを含む。
【0042】
開示された組成物の投与は、シリンジ、カテーテル、針、および、注射のためのその他の手段により、実行され得る。注射は、治療の必要な哺乳類の身体の任意の区域に行われ得るが、開示された実施形態は、患者の胃及びその付近への注射を意図するものである。注射は、表皮、真皮、脂肪、平滑筋、骨格筋、神経接合部、又は、皮下組織などの、任意の特定区域へのものであり得る。
【0043】
２回以上の注射および／又は２箇所以上の注射部位が、所望の結果を実現するために必要となる可能性もある。また、注射される位置に応じて、注射が、細く中空のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）コート針の使用を要することもあるかもしれない。ある種の実施形態では、例えば筋電図、または超音波、または透視下ガイド等によりガイドされる注射が採用される。
【0044】
開示された方法の下での注射の頻度および量は、治療される特定の区域の性質および位置に基づき決定され得る。しかし、ある種の場合では、反復注射が最適の結果を実現するために望ましいかもしれない。個々の症例のそれぞれについての注射の頻度および量は、当業者により決定され得る。
【0045】
投与経路および投与量の例を挙げたが、適切な投与経路および投与量は一般的に主治医により個別的に決定される。例えば、本開示発明に基づくクロストリジウム神経毒素の投与のための経路および投与量は、選択された神経毒素の溶解特性並びに治療される状態の強度および範囲などの判断基準に基づき選択され得る。
【0046】
（使用法）
【0047】
本開示の方法は、胃不全麻痺に関連する症状を予防または緩和するために、例えばクロストリジウム毒素、例えばＡ型ボツリヌス菌、といった神経毒素を患者に投与することを含みうる。例えば、開示された方法は、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下問題、およびこれらの組み合わせを予防または軽減を含みうる。
【0048】
開示された実施形態は、胃不全麻痺の患者において、胃内容排出の改善および幽門洞圧測定で示される幽門過緊張の軽減を示す方法を含む。
【0049】
開示された方法は、例えば、胃不全麻痺を患っている患者を、例えば幽門括約筋において注射部位を円周方向に局在化および分離する注射パラダイムで治療することを含む。開示された実施形態は、例えば、１から５の間の注射部位、５から１０の間の注射部位、５から１５の間の注射部位、１０から２０の間の注射部位等の複数の注射を含みうる。実施形態において、幽門括約筋の注射部位の数は、例えば、３から５の間の注射部位、４から６の間の注射部位、５から７の間の注射部位、６から８の間の注射部位、７から９の間の注射部位、８から１０の間の注射部位等を含みうる。
【0050】
実施形態において、幽門括約筋の注射部位の数は、例えば、少なくとも１つの注射部位、少なくとも２つの注射部位、少なくとも３つの注射部位、少なくとも４つの注射部位、少なくとも５つの注射部位、少なくとも６つの注射部位、少なくとも７つの注射部位、少なくとも８つの注射部位、少なくとも９つの注射部位、少なくとも１０の注射部位等を含みうる。
【0051】
実施形態において、幽門括約筋の注射部位の数は、例えば、１以下の注射部位、２以下の注射部位、３以下の注射部位、４以下の注射部位、５以下の注射部位、６以下の注射部位、７以下の注射部位、８以下の注射部位、９以下の注射部位、１０以下の注射部位等を含みうる。
【0052】
実施形態において、幽門括約筋への注射は、例えば、２ｍｍ間隔、３ｍｍ間隔、４ｍｍ間隔、５ｍｍ間隔、６ｍｍ間隔、７ｍｍ間隔、８ｍｍ間隔、９ｍｍ間隔、１０ｍｍ間隔、１１ｍｍ間隔、１２ｍｍ間隔、１３ｍｍ間隔、１４ｍｍ間隔、１５ｍｍ間隔、２０ｍｍ間隔、２５ｍｍ間隔、３０ｍｍ間隔等の間隔で配置される。
【0053】
実施形態において、幽門括約筋への注射は、例えば、少なくとも２ｍｍ間隔、少なくとも３ｍｍ間隔、少なくとも４ｍｍ間隔、少なくとも５ｍｍ間隔、少なくとも６ｍｍ間隔、少なくとも７ｍｍ間隔、少なくとも８ｍｍ間隔、少なくとも９ｍｍ間隔、少なくとも１０ｍｍ間隔、少なくとも１５ｍｍ間隔、少なくとも２０ｍｍ間隔、少なくとも２５ｍｍ間隔、少なくとも３０ｍｍ間隔等の間隔で配置される。
【0054】
実施形態において、幽門括約筋への注射は、例えば、２ｍｍ以下の間隔、３ｍｍ以下の間隔、４ｍｍ以下の間隔、５ｍｍ以下の間隔、６ｍｍ以下の間隔、７ｍｍ以下の間隔、８ｍｍ以下の間隔、９ｍｍ以下の間隔、１０ｍｍ以下の間隔、１５ｍｍ以下の間隔、２０ｍｍ以下の間隔、２５ｍｍ以下の間隔、３０ｍｍ以下の間隔等の間隔で配置される。
【0055】
実施形態において、各幽門括約筋注射の深さは、例えば、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ等であるべきである。
【0056】
実施形態において、各幽門括約筋注射の深さは、例えば、治療部位である平滑筋の中に１から４ｍｍの間、治療部位である平滑筋の中に２から５ｍｍの間、治療部位である平滑筋の中に３から６ｍｍの間、治療部位である平滑筋の中に４から７ｍｍの間であるべきである。実施形態において、治療効果を最大化し、安全性を確保するために、内視鏡により、例えば２－５ｍｍの先端長を有する２３から２７ゲージの硬化療法針または同様の針を用いて垂直に注射すべきである。
【0057】
実施形態において、幽門括約筋注射部位間の間隔は一定とすることができる。実施形態において、注射部位間の間隔は、例えば部位が患者の特定の解剖学的構造に適合するために調整され得るように、非一定とすることができる。
【0058】
さらに、開示された実施形態は、胃の大湾曲上の胃底部および近位部上に追加の注射部位を含む。例えば、開示された実施形態は、胃底部および近位部上の１－２０の注射部位、胃底部および近位部上の５－２５の注射部位、胃底部および近位部上の１０－３０の注射部位、胃底部および近位部上の１５－３５の注射部位、胃底部および近位部上の２０－４０の注射部位、胃底部および近位部上の２５－４５の注射部位等を含む。
【0059】
開示された実施形態は、例えば、胃底部および近位部上の少なくとも２個の注射部位、胃底部および近位部上の少なくとも４個の注射部位、胃底部および近位部上の少なくとも６個の注射部位、胃底部および近位部上の少なくとも８個の注射部位、胃底部および近位部上の少なくとも１２個の注射部位、胃底部および近位部上の少なくとも１６個の注射部位、胃底部および近位部への少なくとも２０個の注射部位、胃底部および近位部への少なくとも２４個の注射部位、胃底部および近位部への少なくとも２８個の注射部位、胃底部および近位部への少なくとも３２個の注射部位、胃底部および近位部への少なくとも３６個の注射部位、胃底部および近位部への少なくとも４０個の注射部位等を含む。
【0060】
開示された実施形態は、例えば、胃底部および近位部上の４個以下の注射部位、胃底部および近位部上の６個以下の注射部位、胃底部および近位部上の８個以下の注射部位、胃底部および近位部上の１２個以下の注射部位、胃底部および近位部上の１６個以下の注射部位、胃底部および近位部上の２０個以下の注射部位、胃底部および近位部上の２４個以下の注射部位、胃底部および近位部上の２８個以下の注射部位、胃底部および近位部上の３２個以下の注射部位、胃底部および近位部上の３６個以下の注射部位、胃底部および近位部上の４０個以下の注射部位等である。
【0061】
実施形態において、胃底部および近位部上の注射は、例えば、２ｍｍ間隔、３ｍｍ間隔、４ｍｍ間隔、５ｍｍ間隔、６ｍｍ間隔、７ｍｍ間隔、８ｍｍ間隔、９ｍｍ間隔、１０ｍｍ間隔、１１ｍｍ間隔、１２ｍｍ間隔、１３ｍｍ間隔、１４ｍｍ間隔、１５ｍｍ間隔、２０ｍｍ間隔、２５ｍｍ間隔、３０ｍｍ間隔等の間隔で配置される。
【0062】
実施形態において、胃底部および近位部上の注射は、例えば、少なくとも２ｍｍ間隔、少なくとも３ｍｍ間隔、少なくとも４ｍｍ間隔、少なくとも５ｍｍ間隔、少なくとも６ｍｍ間隔、少なくとも７ｍｍ間隔、少なくとも８ｍｍ間隔、少なくとも９ｍｍ間隔、少なくとも１０ｍｍ間隔、少なくとも１５ｍｍ間隔、少なくとも２０ｍｍ間隔、少なくとも２５ｍｍ間隔、少なくとも３０ｍｍ間隔等の間隔で配置される。
【0063】
実施形態において、胃底部および近位部上の注射は、例えば、２ｍｍ以下の間隔、３ｍｍ以下の間隔、４ｍｍ以下の間隔、５ｍｍ以下の間隔、６ｍｍ以下の間隔、７ｍｍ以下の間隔、８ｍｍ以下の間隔、９ｍｍ以下の間隔、１０ｍｍ以下の間隔、１５ｍｍ以下の間隔、２０ｍｍ以下の間隔、２５ｍｍ以下の間隔、３０ｍｍ以下の間隔等の間隔で配置される。
【0064】
実施形態において、胃底部および近位部の注射部位間の間隔は、一定とすることができる。実施形態において、注射部位間の間隔は、例えばかかる部位が患者の特定の解剖学的構造に適合するために調整され得るように、非一定とすることができる。
【0065】
実施形態において、各胃底部および近位部注射の深さは、例えば、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ等とすべきである。
【0066】
実施形態において、各胃底部および近位部注射の深さは、例えば、治療部位の平滑筋の中に１から４ｍｍの間、治療部位の平滑筋の中に２から５ｍｍの間、治療部位の平滑筋の中に３から６ｍｍの間、治療部位の平滑筋の中に４から７ｍｍの間とすべきである。実施形態において、治療効果を最大化し、安全性を確保するために、内視鏡により、例えば２－５ｍｍの先端長を有する２３から２７ゲージの硬化療法針または同様の針を用いて垂直に注射すべきである。
【0067】
さらに、開示された実施形態は、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に、追加の注射部位を含む。例えば、開示された実施形態は、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に１－２０個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に５－２５個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に１０－３０個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に１５－３５個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に２０－４０個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に２５－４５個の注射部位等を含む。
【0068】
開示された実施形態は、例えば、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも２個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも４個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも６個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも８個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも１２個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも１６個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも２０個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも２４個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも２８個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも３２個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも３６個の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に少なくとも４０個の注射部位等を含む。
【0069】
開示された実施形態は、例えば、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に４個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に６個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に８個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に１２個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に１６個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に２０個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に２４個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に２８個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に３２個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に３６個以下の注射部位、幽門洞および／または幽門管および／または十二指腸上に４０個以下の注射部位等を含む。
【0070】
実施形態において、幽門洞および／又は幽門管および／又は十二指腸上の注射は、例えば、２ｍｍ間隔、３ｍｍ間隔、４ｍｍ間隔、５ｍｍ間隔、６ｍｍ間隔、７ｍｍ間隔、８ｍｍ間隔、９ｍｍ間隔、１０ｍｍ間隔、１１ｍｍ間隔、１２ｍｍ間隔、１３ｍｍ間隔、１４ｍｍ間隔、１５ｍｍ間隔、２０ｍｍ間隔、２５ｍｍ間隔、３０ｍｍ間隔等の間隔で配置される。
【0071】
実施形態において、幽門洞および／又は幽門管および／又は十二指腸上の注射は、例えば、少なくとも２ｍｍ間隔、少なくとも３ｍｍ間隔、少なくとも４ｍｍ間隔、少なくとも５ｍｍ間隔、少なくとも６ｍｍ間隔、少なくとも７ｍｍ間隔、少なくとも８ｍｍ間隔、少なくとも９ｍｍ間隔、少なくとも１０ｍｍ間隔、少なくとも１５ｍｍ間隔、少なくとも２０ｍｍ間隔、少なくとも２５ｍｍから間隔、少なくとも３０ｍｍ間隔等の間隔で配置される。
【0072】
実施形態において、幽門洞および／又は幽門管および／又は十二指腸上の注射は、例えば、２ｍｍ以下の間隔、３ｍｍ以下の間隔、４ｍｍ以下の間隔、５ｍｍ以下の間隔、６ｍｍ以下の間隔、７ｍｍ以下の間隔、８ｍｍ以下の間隔、９ｍｍ以下の間隔、１０ｍｍ以下の間隔、１５ｍｍ以下の間隔、２０ｍｍ以下の間隔、２５ｍｍ以下の間隔、３０ｍｍ以下の間隔等の間隔で配置される。
【0073】
実施形態において、幽門洞および／又は幽門管および／又は十二指腸の注射部位の間の間隔は、一定とすることができる。実施形態において、注射部位間の間隔は、例えばかかる部位が患者の特定の解剖学的構造に適合するために調整され得るように、非一定とすることができる。
【0074】
実施形態において、各幽門洞および／又は幽門管および／又は十二指腸の注射の深さは、例えば、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ等とすべきである。
【0075】
実施形態において、各幽門洞および／又は幽門管および／又は十二指腸の注射の深さは、例えば、治療部位の平滑筋の中に１から４ｍｍの間、治療部位の平滑筋の中に２から５ｍｍの間、治療部位の平滑筋の中に３から６ｍｍの間、治療部位の平滑筋の中に４から７ｍｍの間とすべきである。実施形態において、治療効果を最大化し、安全性を確保するために、内視鏡により、例えば２－５ｍｍの先端長を有する２３から２７ゲージの硬化療法針または同様の針を用いて垂直に注射すべきである。
【0076】
開示された実施形態は、固形食物および液体を制御された方法で胃から通過させる幽門括約筋の弁様機能および食事に応答する胃底部の制御された弛緩の両方を制御し、早期満腹および胃不全麻痺の他の基幹徴候および症状を予防する、分離された平滑筋に、治療有効量の神経毒素を提供する。
【0077】
実施形態において、神経毒素、例えばＡ型ボツリヌス菌は、例えば、１００Ｕ当たり１から５ｍＬの間、または１００Ｕ当たり２から４ｍＬの間等に希釈され得る。
【0078】
神経毒素の有効性および安全性を最大にするために、幽門括約筋の標的部位に５０から２００Ｕ、胃の底部および近位部の標的部位に５０から２００Ｕの合計投与量を投与することによる、初期の治療において、神経毒素に対する患者の感受性および耐性は決定されうる。
【0079】
さらに、開示された方法は、第１のボツリヌス毒素投与量を幽門括約筋に投与するステップ；第２のボツリヌス毒素投与量を幽門管および／または幽門洞を含む幽門部に投与するステップ；および第３のボツリヌス毒素投与量を胃底部および近位部に投与するステップ、を含む胃不全麻痺を治療する方法であって、それによって、腹痛または不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、およびそれらの組み合わせを含む障害の少なくとも１つまたは複数の症状の重症度を低下させる方法、を含む。
【0080】
さらに、開示された方法は、第１のボツリヌス毒素投与量を幽門括約筋の中に投与すること、第２のボツリヌス毒素投与料を幽門管および／または幽門洞を含む幽門部に投与すること、および第３のボツリヌス毒素投与を十二指腸に投与すること、を含む胃不全麻痺を治療する方法であって、それによって、腹痛または不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、およびそれらの組み合わせを含む障害の少なくとも１つまたは複数の症状の重症度を低下させる方法、を含む。
【0081】
さらに、開示された方法は、胃不全麻痺の治療方法であって、
ａ．幽門括約筋にボツリヌス毒素投与量を投与すること、
ｂ．幽門管にボツリヌス毒素投与量を投与すること、
ｃ．初回またはフォローアップ治療の間に、十二指腸にボツリヌス毒素を投与すること（小腸での化学的消化および吸収の準備を支援するため）、および
ｄ．任意に、ボツリヌス毒素投与量を胃底部、近位部および／または幽門洞に注射し、それによって、腹痛または不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、およびそれらの組み合わせを含む障害の少なくとも一つまたは複数の症状の重症度が減少すること、を順次含む方法を含む。
ａ．幽門括約筋にボツリヌス毒素投与量を投与すること、
ｂ．幽門管にボツリヌス毒素投与量を投与すること、
ｃ．初回またはフォローアップ治療の間に、十二指腸にボツリヌス毒素を投与すること（小腸での化学的消化および吸収の準備を支援するため）、および
ｄ．任意に、ボツリヌス毒素投与量を胃底部、近位部および／または幽門洞に注射し、それによって、腹痛または不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、およびそれらの組み合わせを含む障害の少なくとも一つまたは複数の症状の重症度が減少すること、を順次含む方法を含む。
【0082】
（神経毒素の投薬）
【0083】
神経毒素は、約１０－３Ｕ／ｋｇと約３５Ｕ／ｋｇとの間の量で投与することができる。実施形態では、神経毒素は、約１０－２Ｕ／ｋｇと約２５Ｕ／ｋｇとの間の量で投与される。別の実施形態では、神経毒素は、約１０－１Ｕ／ｋｇと約１５Ｕ／ｋｇとの間の量で投与される。別の実施形態において、神経毒素は、約１Ｕ／ｋｇと約１０Ｕ／ｋｇとの間の量で投与される。多くの実施例において、約１ユニットから約３００ユニットのＡ型ボツリヌス菌などの神経毒素の投与は、有効な治療による軽減を提供する。実施形態において、約５０ユニットから約４００ユニットのＡ型ボツリヌス菌などの神経毒素を使用することができ、別の実施形態では、約１００ユニットから約３００ユニットのＡ型ボツリヌス菌などの神経毒素を標的組織内に局所的に投与することができる。
【0084】
実施形態において、投与は、治療セッションあたりの総投与量として、約１００ユニット、約１１０ユニット、約１２０ユニット、約１３０ユニット、約１４０ユニット、約１５０ユニット、約１６０ユニット、約１７０ユニット、約１８０ユニット、約１９０ユニット、約２００ユニット、約２１０ユニット、約２２０ユニット、約２３０ユニット、約２４０ユニット、約２５０ユニット、約２６０ユニット、約２７０ユニット、約２８０ユニット、約２９０ユニット、約３００ユニット、約３２０ユニット、約３４０ユニット、約３６０ユニット、約３８０ユニット、約４００ユニット、約４５０ユニット、約５００ユニット等のボツリヌス神経毒素、を含むことができる。
【0085】
実施形態において、投与は、治療セッションあたりの総投与量として、１００ユニット以上、１１０ユニット以上、１２０ユニット以上、１３０ユニット以上、１４０ユニット以上、１５０ユニット以上、１６０ユニット以上、１７０ユニット以上、１８０ユニット以上、１９０ユニット以上、２００ユニット以上、２１０ユニット以上、２２０ユニット以上、２３０ユニット以上、２４０ユニット以上、２５０ユニット以上、２６０ユニット以上、２７０ユニット以上、２８０ユニット以上、２９０ユニット以上、３００ユニット以上、３２０ユニット以上、３４０ユニット以上、３６０ユニット以上、３８０ユニット以上、４００ユニット以上、４５０ユニット以上、または５００ユニット以上等のボツリヌス神経毒素、を含むことができる。
【0086】
実施形態において、投与は、治療セッションあたりの総投与量として、１００ユニット以下、１１０ユニット以下、１２０ユニット以下、１３０ユニット以下、１４０ユニット以下、１５０ユニット以下、１６０ユニット以下、１７０ユニット以下、１８０ユニット以下、１９０ユニット以下、２００ユニット以下、２１０ユニット以下、２２０ユニット以下、２３０ユニット以下、２４０ユニット以下、２５０ユニット以下、２６０ユニット以下、２７０ユニット以下、２８０ユニット以下、２９０ユニット以下、３００ユニット以下、３２０ユニット以下、３４０ユニット以下、３６０ユニット以下、３８０ユニット以下、４００ユニット以下、４５０ユニット以下、または５００ユニット以下等のボツリヌス神経毒素、を含むことができる。
【0087】
実施形態において、幽門括約筋における標的部位に投与される総投与量は、約３０ユニット、約４０ユニット、約５０ユニット、約６０ユニット、約７０ユニット、約８０ユニット、約９０ユニット、約１００ユニット、約１１０ユニット、約１２０ユニット、約１３０ユニット、約１４０ユニット、約１５０ユニット、約１６０ユニット、約１７０ユニット、約１８０ユニット、約１９０ユニット、約２００ユニット、約２１０ユニット、約２２０ユニット、約２３０ユニット、約２４０ユニット、約２５０ユニット、約２６０ユニット、約２７０ユニット、約２８０ユニット、約２９０ユニット、約３００ユニット等のボツリヌス神経毒素、とすることができる。
【0088】
実施形態において、幽門括約筋における標的部位に投与される総投与量は、少なくとも３０ユニット、少なくとも４０ユニット、少なくとも５０ユニット、少なくとも６０ユニット、少なくとも７０ユニット、少なくとも８０ユニット、少なくとも９０ユニット、少なくとも１００ユニット、少なくとも１１０ユニット、少なくとも１２０ユニット、少なくとも１３０ユニット、少なくとも１４０ユニット、少なくとも１５０ユニット、少なくとも１６０ユニット、少なくとも１７０ユニット、少なくとも１８０ユニット、少なくとも１９０ユニット、少なくとも２００ユニット、少なくとも２１０ユニット、少なくとも２２０ユニット、少なくとも２３０ユニット、少なくとも２４０ユニット、少なくとも２５０ユニット、少なくとも２６０ユニット、少なくとも２７０ユニット、少なくとも２８０ユニット、少なくとも２９０ユニット、少なくとも３００ユニット等のボツリヌス神経毒素、とすることができる。
【0089】
実施形態において、幽門括約筋における標的部位に投与される総投与量は、３０ユニット以下、４０ユニット以下、５０ユニット以下、６０ユニット以下、７０ユニット以下、８０ユニット以下、９０ユニット以下、１００ユニット以下、１１０ユニット以下、１２０ユニット以下、１３０ユニット以下、１４０ユニット以下、１５０ユニット以下、１６０ユニット以下、１７０ユニット以下、１８０ユニット以下、１９０ユニット以下、２００ユニット以下、２１０ユニット以下、２２０ユニット以下、２３０ユニット以下、２４０ユニット以下、２５０ユニット以下、２６０ユニット以下、２７０ユニット以下、２８０ユニット以下、２９０ユニット以下、３００ユニット以下等のボツリヌス神経毒素、とすることができる。
【0090】
実施形態において、胃の底部および近位部における標的部位に投与される総投与量は、約３０ユニット、約４０ユニット、約５０ユニット、約６０ユニット、約７０ユニット、約８０ユニット、約９０ユニット、約１００ユニット、約１１０ユニット、約１２０ユニット、約１３０ユニット、約１４０ユニット、約１５０ユニット、約１６０ユニット、約１７０ユニット、約１８０ユニット、約１９０ユニット、約２００ユニット、約２１０ユニット、約２２０ユニット、約２３０ユニット、約２４０ユニット、約２５０ユニット、約２６０ユニット、約２７０ユニット、約２８０ユニット、約２９０ユニット、約３００ユニット等のボツリヌス神経毒素、とすることができる。
【0091】
実施形態において、胃の底部および近位部における標的部位に投与される総投与量は、少なくとも３０ユニット、少なくとも４０ユニット、少なくとも５０ユニット、少なくとも６０ユニット、少なくとも７０ユニット、少なくとも８０ユニット、少なくとも９０ユニット、少なくとも１００ユニット、少なくとも１１０ユニット、少なくとも１２０ユニット、少なくとも１３０ユニット、少なくとも１４０ユニット、少なくとも１５０ユニット、少なくとも１６０ユニット、少なくとも１７０ユニット、少なくとも１８０ユニット、少なくとも１９０ユニット、少なくとも２００ユニット、少なくとも２１０ユニット、少なくとも２２０ユニット、少なくとも２３０ユニット、少なくとも２４０ユニット、少なくとも２５０ユニット、少なくとも２６０ユニット、少なくとも２７０ユニット、少なくとも２８０ユニット、少なくとも２９０ユニット、少なくとも３００ユニット等のボツリヌス神経毒素、とすることができる。
【0092】
実施形態において、胃の底部および近位部における標的部位に投与される総投与量は、３０ユニット以下、４０ユニット以下、５０ユニット以下、６０ユニット以下、７０ユニット以下、８０ユニット以下、９０ユニット以下、１００ユニット以下、１１０ユニット以下、１２０ユニット以下、１３０ユニット以下、１４０ユニット以下、１５０ユニット以下、１６０ユニット以下、１７０ユニット以下、１８０ユニット以下、１９０ユニット以下、２００ユニット以下、２１０ユニット以下、２２０ユニット以下、２３０ユニット以下、２４０ユニット以下、２５０ユニット以下、２６０ユニット以下、２７０ユニット以下、２８０ユニット以下、２９０ユニット以下、３００ユニット以下等のボツリヌス神経毒素、とすることができる。
【0093】
実施形態において、幽門洞および／又は幽門管および／又は十二指腸における標的部位に投与される総投与量は、約３０ユニット、約４０ユニット、約５０ユニット、約６０ユニット、約７０ユニット、約８０ユニット、約９０ユニット、約１００ユニット、約１１０ユニット、約１２０ユニット、約１３０ユニット、約１４０ユニット、約１５０ユニット、約１６０ユニット、約１７０ユニット、約１８０ユニット、約１９０ユニット、約２００ユニット、約２１０ユニット、約２２０ユニット、約２３０ユニット、約２４０ユニット、約２５０ユニット、約２６０ユニット、約２７０ユニット、約２８０ユニット、約２９０ユニット、約３００ユニット等のボツリヌス神経毒素、とすることができる。
【0094】
実施形態において、幽門洞および／又は幽門管および／又は十二指腸における標的部位に投与される総投与量は、少なくとも３０ユニット、少なくとも４０ユニット、少なくとも５０ユニット、少なくとも６０ユニット、少なくとも７０ユニット、少なくとも８０ユニット、少なくとも９０ユニット、少なくとも１００ユニット、少なくとも１１０ユニット、少なくとも１２０ユニット、少なくとも１３０ユニット、少なくとも１４０ユニット、少なくとも１５０ユニット、少なくとも１６０ユニット、少なくとも１７０ユニット、少なくとも１８０ユニット、少なくとも１９０ユニット、少なくとも２００ユニット、少なくとも２１０ユニット、少なくとも２２０ユニット、少なくとも２３０ユニット、少なくとも２４０ユニット、少なくとも２５０ユニット、少なくとも２６０ユニット、少なくとも２７０ユニット、少なくとも２８０ユニット、少なくとも２９０ユニット、少なくとも３００ユニット等のボツリヌス神経毒素、とすることができる。
【0095】
実施形態において、幽門洞および／又は幽門管および／又は十二指腸における標的部位に投与される総投与量は、３０ユニット以下、４０ユニット以下、５０ユニット以下、６０ユニット以下、７０ユニット以下、８０ユニット以下、９０ユニット以下、１００ユニット以下、１１０ユニット以下、１２０ユニット以下、１３０ユニット以下、１４０ユニット以下、１５０ユニット以下、１６０ユニット以下、１７０ユニット以下、１８０ユニット以下、１９０ユニット以下、２００ユニット以下、２１０ユニット以下、２２０ユニット以下、２３０ユニット以下、２４０ユニット以下、２５０ユニット以下、２６０ユニット以下、２７０ユニット以下、２８０ユニット以下、２９０ユニット以下、３００ユニット以下等のボツリヌス神経毒素、とすることができる。
【0096】
実施形態において、投与は、１年の総投与量として、８００ユニット以下、９００ユニット以下、１０００ユニット以下、１２００ユニット以下、１４００ユニット以下等の神経毒素、例えばＡ型ボツリヌス神経毒素、を含むことができる。
【0097】
実施形態において、神経毒素の投与量は、タンパク質量または濃度で表される。例えば、実施形態では、神経毒素は、約．２ｎｇと２０ｎｇとの間の量で投与することができる。実施形態では、神経毒素は、約．３ｎｇと１９ｎｇと、約．４ｎｇと１８ｎｇと、約．５ｎｇと１７ｎｇと、約．６ｎｇと１６ｎｇと、約．７ｎｇと１５ｎｇと、約．８ｎｇと１４ｎｇと、約．９ｎｇと１３ｎｇと、約１．０ｎｇと１２ｎｇと、約１．５ｎｇと１１ｎｇと、約２ｎｇと１０ｎｇと、約５ｎｇと７ｎｇと、等の間の量で、筋肉などの標的組織内に投与される。
【0098】
しかし、最終的には、投与される毒素の量およびその投与の頻度の両方は、治療に責任を負う医師の裁量に委ねられ、安全性および毒素によって生じる効果の問題に見合ったものとなる。
【0099】
開示された実施形態は、繰り返すことができる治療法を含む。例えば、患者が胃不全麻痺の症状を経験し始めた場合、繰り返し治療を行うことができる。しかし、好ましい実施形態は、症状の再発の前に治療を繰り返すことを含む。したがって、開示された実施形態は、例えば、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、またはそれ以上後に、治療を繰り返すことを含んでいる。繰り返し治療は、前の治療で使用された投与部位と異なる投与部位を含むことができる。
【0100】
本開示に記載の実施形態では、特定の期間にわたって所定の速度で生体内に神経毒素を送達するために、放出制御システムを使用することができる。放出制御システムは、担体に組み込まれた神経毒素を含むことができる。担体は、ポリマーまたはバイオセラミック材料とすることができる。放出制御システムは、患者の身体の選択された場所に注射、挿入または移植することができ、神経毒素が所望の治療効果を提供する方法および濃度でインプラントによって放出される間、長期間そこにとどまることができる。
【0101】
高分子材料は、拡散、化学反応または溶媒の活性化、ならびに磁気、超音波または温度変化といった要因によって神経毒素を放出することができる。拡散は、リザーバーまたはマトリックスからとすることができる。化学的制御は、ポリマーの分解またはポリマーからの薬物の開裂に起因することができる。溶媒の活性化は、ポリマーの膨潤または浸透効果を伴うことができる。
【0102】
開示された実施形態を実施するためのキットも、本開示に含まれる。キットは、３０ゲージまたはそれより小さい針および対応するシリンジを含むことができる。キットはまた、Ａ型ボツリヌス毒素組成物などのクロストリジウム神経毒素組成物を含むことができる。神経毒素組成物は、シリンジ内に提供されてもよい。組成物は、針を通して注射可能である。キットは、シリンジおよび針のサイズ、ならびにそこに含まれる注射用組成物の体積に基づいて様々な形態で設計され、これらは、キットが治療するために設計されている特定の症状に基づいている。
【0103】
（実施例）
以下の非限定的な実施例は、代表的な実施形態のより完全な理解を促すために、例示の目的でのみ提供されるものである。実施例は、本開示に記載された実施形態のいずれをも限定するものと解釈されるべきではない。
以下の非限定的な実施例は、代表的な実施形態のより完全な理解を促すために、例示の目的でのみ提供されるものである。実施例は、本開示に記載された実施形態のいずれをも限定するものと解釈されるべきではない。
【0104】
（実施例１）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、嘔吐や酸の逆流が減少したと報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、嘔吐や酸の逆流が減少したと報告する。
【0105】
（実施例２）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｅ型ボツリヌス菌計８０Ｕを幽門括約筋の円周上３箇所（８ｍｍ間隔）に、Ａ型ボツリヌス菌計１２０Ｕを胃底部および近位部の２０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射される。患者は、治療後１０週間、腹痛が減少したと報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｅ型ボツリヌス菌計８０Ｕを幽門括約筋の円周上３箇所（８ｍｍ間隔）に、Ａ型ボツリヌス菌計１２０Ｕを胃底部および近位部の２０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射される。患者は、治療後１０週間、腹痛が減少したと報告する。
【0106】
（実施例３）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを幽門括約筋の円周上７箇所に、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後１６週間、膨満感の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを幽門括約筋の円周上７箇所に、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後１６週間、膨満感の減少を報告する。
【0107】
（実施例４）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌合計１６０Ｕを幽門括約筋の円周上５箇所に、Ａ型ボツリヌス菌合計８０Ｕを胃底部および近位部の２０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後１８週間、膨満感の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌合計１６０Ｕを幽門括約筋の円周上５箇所に、Ａ型ボツリヌス菌合計８０Ｕを胃底部および近位部の２０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後１８週間、膨満感の減少を報告する。
【0108】
（実施例５）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所に、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞および幽門管の８箇所（各４箇所）に、およびＡ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、嘔吐および酸の逆流の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所に、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞および幽門管の８箇所（各４箇所）に、およびＡ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、嘔吐および酸の逆流の減少を報告する。
【0109】
（実施例６）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計８０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌３０Ｕを幽門洞の８箇所、Ａ型ボツリヌス菌計７０Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔で）に注射され、治療される。患者は、腹痛および吐き気の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計８０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌３０Ｕを幽門洞の８箇所、Ａ型ボツリヌス菌計７０Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔で）に注射され、治療される。患者は、腹痛および吐き気の減少を報告する。
【0110】
（実施例７）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計８０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて７箇所、Ａ型ボツリヌス菌４０Ｕを幽門管の８箇所、およびＡ型ボツリヌス菌計１２０Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔で）に注射され、治療される。患者は、治療後１２週間、膨張感および下痢の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計８０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて７箇所、Ａ型ボツリヌス菌４０Ｕを幽門管の８箇所、およびＡ型ボツリヌス菌計１２０Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔で）に注射され、治療される。患者は、治療後１２週間、膨張感および下痢の減少を報告する。
【0111】
（実施例８）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｂ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞および幽門管の８箇所（各４箇所）、およびＥ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後６週間、腹痛および腹部膨張感膨張感の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｂ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞および幽門管の８箇所（各４箇所）、およびＥ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後６週間、腹痛および腹部膨張感膨張感の減少を報告する。
【0112】
（実施例９）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞の８箇所、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔で）に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、膨張感の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞の８箇所、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔で）に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、膨張感の減少を報告する。
【0113】
（実施例１０）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて６箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計６０Ｕを幽門管の９箇所、およびＢ型ボツリヌス菌計９０Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後１４週間、酸の逆流の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて６箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計６０Ｕを幽門管の９箇所、およびＢ型ボツリヌス菌計９０Ｕを胃底部および近位部の３０箇所（１０ｍｍ間隔）に注射され、治療される。患者は、治療後１４週間、酸の逆流の減少を報告する。
【0114】
（実施例１１）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞および幽門管の８箇所（各４箇所）、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを十二指腸の３０箇所に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、嘔吐および酸の逆流の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞および幽門管の８箇所（各４箇所）、Ａ型ボツリヌス菌計１００Ｕを十二指腸の３０箇所に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、嘔吐および酸の逆流の減少を報告する。
【0115】
（実施例１２）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１２０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計３０Ｕを幽門洞の８箇所、Ａ型ボツリヌス菌計７０Ｕを十二指腸の１０箇所に注射され、治療される。患者は、腹痛および吐き気の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１２０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計３０Ｕを幽門洞の８箇所、Ａ型ボツリヌス菌計７０Ｕを十二指腸の１０箇所に注射され、治療される。患者は、腹痛および吐き気の減少を報告する。
【0116】
（実施例１３）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１６０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて７箇所、Ａ型ボツリヌス菌計４０Ｕを幽門管の８箇所、およびＡ型ボツリヌス菌計１００Ｕを十二指腸の１５箇所に注射され、治療される。患者は治療後１２週間、膨張感および下痢の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１６０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて７箇所、Ａ型ボツリヌス菌計４０Ｕを幽門管の８箇所、およびＡ型ボツリヌス菌計１００Ｕを十二指腸の１５箇所に注射され、治療される。患者は治療後１２週間、膨張感および下痢の減少を報告する。
【0117】
（実施例１４）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｂ型ボツリヌス菌計１５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞および幽門管の８箇所（各４箇所）、およびＥ型ボツリヌス菌計１００Ｕを十二指腸の２０箇所に注射され、治療される。患者は、治療後６週間、腹痛および腹部膨張感の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｂ型ボツリヌス菌計１５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ａ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門洞および幽門管の８箇所（各４箇所）、およびＥ型ボツリヌス菌計１００Ｕを十二指腸の２０箇所に注射され、治療される。患者は、治療後６週間、腹痛および腹部膨張感の減少を報告する。
【0118】
（実施例１５）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計１５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門管の８箇所、およびＡ型ボツリヌス菌計１００Ｕを十二指腸の２０箇所に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、膨満感の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計１５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて５箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計５０Ｕを幽門管の８箇所、およびＡ型ボツリヌス菌計１００Ｕを十二指腸の２０箇所に注射され、治療される。患者は、治療後８週間、膨満感の減少を報告する。
【0119】
（実施例１６）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計１５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて６箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計６０Ｕを幽門管の９箇所、Ｂ型ボツリヌス菌計９０Ｕを十二指腸の１８箇所に注射され、治療される。患者は、治療後１４週間、酸の逆流の減少を報告する。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計１５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて６箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計６０Ｕを幽門管の９箇所、Ｂ型ボツリヌス菌計９０Ｕを十二指腸の１８箇所に注射され、治療される。患者は、治療後１４週間、酸の逆流の減少を報告する。
【0120】
（実施例１７）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計１５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて６箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計６０Ｕを幽門管の９箇所、Ｂ型ボツリヌス菌計９０Ｕを十二指腸の３０箇所に注射され、治療される。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｆ型ボツリヌス菌計１５０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて６箇所、Ｅ型ボツリヌス菌計６０Ｕを幽門管の９箇所、Ｂ型ボツリヌス菌計９０Ｕを十二指腸の３０箇所に注射され、治療される。
【0121】
初回治療から２週間後にフォローアップ治療が行われる。フォローアップ治療において、Ａ型ボツリヌス菌７０Ｕが胃底部の１０箇所に注射により投与される。
【0122】
患者は、治療後１４週間、吐き気の減少を報告する。
【0123】
（実施例１８）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１８０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて８箇所に注射し、その後Ａ型ボツリヌス菌計６０Ｕを幽門管の６箇所に注射し、その後Ａ型ボツリヌス菌計９０Ｕを十二指腸の３０箇所に注射され、治療される。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ａ型ボツリヌス菌計１８０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて８箇所に注射し、その後Ａ型ボツリヌス菌計６０Ｕを幽門管の６箇所に注射し、その後Ａ型ボツリヌス菌計９０Ｕを十二指腸の３０箇所に注射され、治療される。
【0124】
初回治療から２週間後にフォローアップ治療が行われる。フォローアップ治療において、Ａ型ボツリヌス菌５０Ｕが胃底部および近位部の１６箇所に注射により投与される。
【0125】
患者は、治療後１０週間、嘔吐の減少を報告する。
【0126】
（実施例１９）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｂ型ボツリヌス菌計１２０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて１２箇所に注射され、その後Ａ型ボツリヌス菌計４０Ｕを幽門管の８箇所に注射され、その後Ａ型ボツリヌス菌計６０Ｕを十二指腸の２０箇所に注射され、治療される。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｂ型ボツリヌス菌計１２０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて１２箇所に注射され、その後Ａ型ボツリヌス菌計４０Ｕを幽門管の８箇所に注射され、その後Ａ型ボツリヌス菌計６０Ｕを十二指腸の２０箇所に注射され、治療される。
【0127】
初回治療から３週間後にフォローアップ治療が行われる。フォローアップ治療において、Ｂ型ボツリヌス菌５０Ｕが胃底部および近位部の１０箇所に注射により投与される。
【0128】
患者は、治療後２０週間、胃痛の減少を報告する。
【0129】
（実施例２０）
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｅ型ボツリヌス菌計１４０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて１６箇所に注射され、その後Ｅ型ボツリヌス菌計４０Ｕを幽門管の８箇所に注射され、その後Ｅ型ボツリヌス菌計６０Ｕを十二指腸の２０箇所に注射され、治療される。
胃不全麻痺の治療
胃不全麻痺患者は、内視鏡ガイド下で、Ｅ型ボツリヌス菌計１４０Ｕを幽門括約筋の円周上に間隔をおいて１６箇所に注射され、その後Ｅ型ボツリヌス菌計４０Ｕを幽門管の８箇所に注射され、その後Ｅ型ボツリヌス菌計６０Ｕを十二指腸の２０箇所に注射され、治療される。
【0130】
初回治療から３週間後にフォローアップ治療が行われる。フォローアップ治療において、Ｅ型ボツリヌス菌８０Ｕが胃底部および近位部の２０箇所に注射により投与される。
【0131】
患者は、治療後１４週間、一時的な胃の腫れの減少を報告する。
【0132】
最後に、本明細書の側面は特定の実施形態を参照することによって強調されているが、当業者は、これらの開示された実施形態が本開示の内容の原理を例示するに過ぎないことを容易に理解する。したがって、開示された内容は、本開示に記載される特定の方法論、プロトコル、及び／又は試薬等に決して限定されないことを理解されたい。このように、本明細書の精神から逸脱することなく、本開示の教示に従って、開示された内容の様々な修正又は変更又は代替構成を行うことができる。最後に、本開示で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のみのものであり、特許請求の範囲によってのみ定義される、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。したがって、本開示の実施形態は、まさに図示及び説明されているものに限定されない。
【0133】
特定の実施形態は、本開示に記載された方法及び装置を実施するために本発明者に知られている最良の態様を含み、本開示に記載されている。もちろん、これらの記載された実施形態に対する変形は、前述の説明を読めば当業者には明らかになるであろう。したがって、本開示は、適用される法律によって許可される、本明細書に添付された請求項に記載された主題のすべての変更および等価物を構成する。さらに、そのすべての可能な変形における、上述の実施形態の任意の組み合わせは、別に本開示に示される場合、または文脈によって明らかに矛盾する場合を除き、本開示に包まれる。
【0134】
本開示の代替的な実施形態、要素、またはステップのグループは、限定として解釈されない。各グループメンバーは、個別に、または本開示の他のグループメンバーとの任意の組み合わせで、参照および請求されてもよい。利便性及び／又は特許性の理由から、グループの１つ又は複数のメンバーがグループに包含され、またはグループから削除され得ることが予想される。そのような包含または削除が行われる場合、本明細書は、修正されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の請求項で使用されるすべてのマーカッシュグループの記述に合致する。
【0135】
特に指示しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特性、項目、量、パラメータ、特性、用語などを表すすべての数値は、すべての場合において、用語「約」によって修正されるものと理解される。本開示で使用する場合、用語「約」は、そのように修飾された特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語が、記載された特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語の値の上下にプラスまたはマイナス１０パーセントの範囲を包むことを意味している。従って、反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、変動しうる概算値である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を制限しようとするものではなく、各数値表示は、少なくとも、報告された有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用することにより解釈されるべきものである。本開示の広い範囲を示す数値範囲および数値が近似値であるにもかかわらず、具体例に示される数値範囲および数値は、可能な限り正確に報告される。しかし、どの数値範囲または値も、本質的に、それぞれの試験測定に見られる標準偏差に起因する一定の誤差を必然的に含む。本書における数値範囲の記載は、単にその範囲に含まれる各個別の数値に個別に言及するための略記法として機能することを意図しています。本明細書で特に指示しない限り、数値範囲の各個別の値は、本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
【0136】
本開示を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の参照語は、本明細書で特に示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むと解釈される。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別途示されるか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をより良く明らかにすることを意図しており、他に主張される範囲に限定するものではない。本明細書におけるいかなる文言も、本開示の実施形態の実施に不可欠な非請求項の要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【0137】
本開示の特定の実施形態は、特許請求の範囲において、含むまたは、から本質的になる、の文言を用いてさらに限定することができる。特許請求の範囲において使用される場合、出願時のものであれ、補正により追加されたものであれ、移行句「含む」は、特許請求の範囲に規定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。移行句「から本質的になる」は、請求項の範囲を、指定された材料またはステップと、基本的かつ新規な特性（複数可）に重大な影響を与えないものに限定する。このように請求された本開示の実施形態は、本開示において本質的にまたは明示的に説明され、有効化される。
【0138】
（付記）
（付記１）
胃不全麻痺を治療する方法であって、
第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋へ投与するステップ、および、
第２のボツリヌス毒素を胃底部および近位部へ投与するステップ、
を含み、
それによって、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させる、
方法。
（付記１）
胃不全麻痺を治療する方法であって、
第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋へ投与するステップ、および、
第２のボツリヌス毒素を胃底部および近位部へ投与するステップ、
を含み、
それによって、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させる、
方法。
【0139】
（付記２）
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、付記１に記載の方法。
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、付記１に記載の方法。
【0140】
（付記３）
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、付記２に記載の方法。
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、付記２に記載の方法。
【0141】
（付記４）
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、付記１記載の方法。
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、付記１記載の方法。
【0142】
（付記５）
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、付記４に記載の方法。
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、付記４に記載の方法。
【0143】
（付記６）
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、付記４に記載の方法。
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、付記４に記載の方法。
【0144】
（付記７）
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、付記４に記載の方法。
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、付記４に記載の方法。
【0145】
（付記８）
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、付記４に記載の方法。
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、付記４に記載の方法。
【0146】
（付記９）
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、注射によって投与される、付記２～８のいずれか１つに記載の方法。
前記第１及び第２のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、注射によって投与される、付記２～８のいずれか１つに記載の方法。
【0147】
（付記１０）
前記胃不全麻痺が、特発性胃不全麻痺を含む、付記９に記載の方法。
前記胃不全麻痺が、特発性胃不全麻痺を含む、付記９に記載の方法。
【0148】
（付記１１）
前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺を含む、付記９に記載の方法。
前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺を含む、付記９に記載の方法。
【0149】
（付記１２）
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、付記９に記載の方法。
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、付記９に記載の方法。
【0150】
（付記１３）
前記症状が腹痛を含む、付記１２に記載の方法。
前記症状が腹痛を含む、付記１２に記載の方法。
【0151】
（付記１４）
前記症状が吐き気を含む、付記１２に記載の方法。
前記症状が吐き気を含む、付記１２に記載の方法。
【0152】
（付記１５）
前記症状が嘔吐を含む、付記１２に記載の方法。
前記症状が嘔吐を含む、付記１２に記載の方法。
【0153】
（付記１６）
前記症状が下痢を含む、付記１２に記載の方法。
前記症状が下痢を含む、付記１２に記載の方法。
【0154】
（付記１７）
前記症状が酸逆流を含む、付記１２に記載の方法。
前記症状が酸逆流を含む、付記１２に記載の方法。
【0155】
（付記１８）
前記症状が胃の腫れを含む、付記１２に記載の方法。
前記症状が胃の腫れを含む、付記１２に記載の方法。
【0156】
（付記１９）
前記第１のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記１に記載の方法。
前記第１のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記１に記載の方法。
【0157】
（付記２０）
前記第１のボツリヌス毒素が、７５から１５０ユニットの間の量で投与される、付記１に記載の方法。
前記第１のボツリヌス毒素が、７５から１５０ユニットの間の量で投与される、付記１に記載の方法。
【0158】
（付記２１）
前記第２のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記１に記載の方法。
前記第２のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記１に記載の方法。
【0159】
（付記２２）
胃不全麻痺を治療する方法であって、
第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋に投与するステップ、
第２のボツリヌス毒素を幽門洞及び幽門管の少なくとも一つに投与するステップ、および、
第３のボツリヌス毒素を胃底部および近位部に投与するステップ、
を含み、
それによって、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させる、
方法
胃不全麻痺を治療する方法であって、
第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋に投与するステップ、
第２のボツリヌス毒素を幽門洞及び幽門管の少なくとも一つに投与するステップ、および、
第３のボツリヌス毒素を胃底部および近位部に投与するステップ、
を含み、
それによって、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させる、
方法
【0160】
（付記２３）
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、付記２２に記載の方法。
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、付記２２に記載の方法。
【0161】
（付記２４）
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、付記２３に記載の方法。
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、付記２３に記載の方法。
【0162】
（付記２５）
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ、Ｃ、Ｅ又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、付記２２に記載の方法。
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ、Ｃ、Ｅ又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、付記２２に記載の方法。
【0163】
（付記２６）
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、付記２５に記載の方法。
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、付記２５に記載の方法。
【0164】
（付記２７）
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、付記２５に記載の方法。
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、付記２５に記載の方法。
【0165】
（付記２８）
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、付記２５に記載の方法。
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、付記２５に記載の方法。
【0166】
（付記２９）
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、付記２５に記載の方法。
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、付記２５に記載の方法。
【0167】
（付記３０）
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、注射によって投与される、付記２３に記載の方法。
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、注射によって投与される、付記２３に記載の方法。
【0168】
（付記３１）
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、付記３０に記載の方法。
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害、及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、付記３０に記載の方法。
【0169】
（付記３２）
前記症状が腹痛を含む、付記３１に記載の方法。
前記症状が腹痛を含む、付記３１に記載の方法。
【0170】
（付記３３）
前記症状が吐き気を含む、付記３１に記載の方法。
前記症状が吐き気を含む、付記３１に記載の方法。
【0171】
（付記３４）
前記症状が嘔吐を含む、付記３１に記載の方法。
前記症状が嘔吐を含む、付記３１に記載の方法。
【0172】
（付記３５）
前記症状が下痢を含む、付記３１に記載の方法。
前記症状が下痢を含む、付記３１に記載の方法。
【0173】
（付記３６）
前記症状が酸逆流を含む、付記３１に記載の方法。
前記症状が酸逆流を含む、付記３１に記載の方法。
【0174】
（付記３７）
前記第１のボツリヌス毒素が、５０ユニット以上２００ユニット以下の量で投与される、付記２２に記載の方法。
前記第１のボツリヌス毒素が、５０ユニット以上２００ユニット以下の量で投与される、付記２２に記載の方法。
【0175】
（付記３８）
前記第２のボツリヌス毒素が、５０ユニットから２００ユニットの間の量で投与される、付記２２に記載の方法。
前記第２のボツリヌス毒素が、５０ユニットから２００ユニットの間の量で投与される、付記２２に記載の方法。
【0176】
（付記３９）
前記第３のボツリヌス毒素が、５０ユニットから２００ユニットの間の量で投与される、付記２２に記載の方法。
前記第３のボツリヌス毒素が、５０ユニットから２００ユニットの間の量で投与される、付記２２に記載の方法。
【0177】
（付記４０）
胃不全麻痺を治療する方法であって、
第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋に投与するステップ；および、
第２のボツリヌス毒素を幽門及び幽門管の少なくとも一つに投与するステップ、
第３のボツリヌス毒素を十二指腸に投与するステップ、
を含み、
それによって、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させる、
方法。
胃不全麻痺を治療する方法であって、
第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋に投与するステップ；および、
第２のボツリヌス毒素を幽門及び幽門管の少なくとも一つに投与するステップ、
第３のボツリヌス毒素を十二指腸に投与するステップ、
を含み、
それによって、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させる、
方法。
【0178】
（付記４１）
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、付記４０に記載の方法。
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、付記４０に記載の方法。
【0179】
（付記４２）
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、付記４１に記載の方法。
前記第１、第２、及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、付記４１に記載の方法。
【0180】
（付記４３）
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ、Ｃ、Ｅ又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、付記４０に記載の方法。
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ、Ｃ、Ｅ又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、付記４０に記載の方法。
【0181】
（付記４４）
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、付記４３に記載の方法。
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、付記４３に記載の方法。
【0182】
（付記４５）
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、付記４３に記載の方法。
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、付記４３に記載の方法。
【0183】
（付記４６）
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、付記４３に記載の方法。
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、付記４３に記載の方法。
【0184】
（付記４７）
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、付記４３に記載の方法。
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、付記４３に記載の方法。
【0185】
（付記４８）
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、注射によって投与される、付記４１に記載の方法。
前記第１、第２及び第３のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、注射によって投与される、付記４１に記載の方法。
【0186】
（付記４９）
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、飲み込む問題、及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、付記４８に記載の方法。
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、飲み込む問題、及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、付記４８に記載の方法。
【0187】
（付記５０）
前記症状が腹痛を含む、付記４９に記載の方法。
前記症状が腹痛を含む、付記４９に記載の方法。
【0188】
（付記５１）
前記症状が吐き気を含む、付記４９に記載の方法。
前記症状が吐き気を含む、付記４９に記載の方法。
【0189】
（付記５２）
前記症状が嘔吐を含む、付記４９に記載の方法。
前記症状が嘔吐を含む、付記４９に記載の方法。
【0190】
（付記５３）
前記症状が下痢を含む、付記４９に記載の方法。
前記症状が下痢を含む、付記４９に記載の方法。
【0191】
（付記５４）
前記症状が酸逆流を含む、付記４９に記載の方法。
前記症状が酸逆流を含む、付記４９に記載の方法。
【0192】
（付記５５）
前記第１のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記４０に記載の方法。
前記第１のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記４０に記載の方法。
【0193】
（付記５６）
前記第２のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記４０に記載の方法。
前記第２のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記４０に記載の方法。
【0194】
（付記５７）
前記第３のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記４０に記載の方法。
前記第３のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記４０に記載の方法。
【0195】
（付記５８）
胃不全麻痺を治療する方法であって、
ａ）第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋に投与するステップ、
ｂ）第２のボツリヌス毒素を幽門管に投与するステップ、
ｃ）第３のボツリヌス毒素を十二指腸に投与するステップ、
ｄ）これにより、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させるステップ、
を含む、
方法。
胃不全麻痺を治療する方法であって、
ａ）第１のボツリヌス毒素を幽門括約筋に投与するステップ、
ｂ）第２のボツリヌス毒素を幽門管に投与するステップ、
ｃ）第３のボツリヌス毒素を十二指腸に投与するステップ、
ｄ）これにより、障害の少なくとも１つの症状の重症度を減少させるステップ、
を含む、
方法。
【0196】
（付記５９）
第４のボツリヌス毒素を、胃底部、近位部、及び幽門洞の少なくとも１つに投与することをさらに含む、付記５８に記載の方法。
第４のボツリヌス毒素を、胃底部、近位部、及び幽門洞の少なくとも１つに投与することをさらに含む、付記５８に記載の方法。
【0197】
（付記６０）
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、付記５８又は５９に記載の方法。
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ａ型ボツリヌス毒素を含む、付記５８又は５９に記載の方法。
【0198】
（付記６１）
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、付記６０に記載の方法。
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、天然免疫型Ａを含む、付記６０に記載の方法。
【0199】
（付記６２）
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ、Ｃ、Ｅ又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、付記５８又は５９に記載の方法。
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ、Ｃ、Ｅ又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、付記５８又は５９に記載の方法。
【0200】
（付記６３）
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、付記６２に記載の方法。
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｂ型ボツリヌス毒素を含む、付記６２に記載の方法。
【0201】
（付記６４）
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、付記６２に記載の方法。
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｃ型ボツリヌス毒素を含む、付記６２に記載の方法。
【0202】
（付記６５）
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、付記６２に記載の方法。
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｅ型ボツリヌス毒素を含む、付記６２に記載の方法。
【0203】
（付記６６）
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、付記６２に記載の方法。
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが、Ｆ型ボツリヌス毒素を含む、付記６２に記載の方法。
【0204】
（付記６７）
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが注射によって投与される、付記５８又は５９に記載の方法。
前記第１、第２、第３及び第４のボツリヌス毒素の少なくとも１つが注射によって投与される、付記５８又は５９に記載の方法。
【0205】
（付記６８）
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害及びそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを含む付記５８又は５９の方法。
前記治療が、胃不全麻痺の症状を軽減することを含み、前記症状が、胃の腫れ、ガス感、慢性腹痛又は不快感、一時的な胃の腫れ、胃痛、早期膨満感、腹部膨張感、早期満腹感、食後膨満感、食後満腹感、吐き気、嘔吐、酸逆流、下痢、嚥下障害及びそれらの組み合わせのうち少なくとも１つを含む付記５８又は５９の方法。
【0206】
（付記６９）
前記症状が腹痛を含む、付記６８に記載の方法。
前記症状が腹痛を含む、付記６８に記載の方法。
【0207】
（付記７０）
前記症状が吐き気を含む、付記６８に記載の方法。
前記症状が吐き気を含む、付記６８に記載の方法。
【0208】
（付記７１）
前記症状が嘔吐を含む、付記６８に記載の方法。
前記症状が嘔吐を含む、付記６８に記載の方法。
【0209】
（付記７２）
前記症状が下痢を含む、付記６８に記載の方法。
前記症状が下痢を含む、付記６８に記載の方法。
【0210】
（付記７３）
前記症状が酸逆流を含む、付記６８に記載の方法。
前記症状が酸逆流を含む、付記６８に記載の方法。
【0211】
（付記７４）
前記第１のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記６８に記載の方法。
前記第１のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記６８に記載の方法。
【0212】
（付記７５）
前記第２のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記６８に記載の方法。
前記第２のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記６８に記載の方法。
【0213】
（付記７６）
前記第３のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記６８に記載の方法。
前記第３のボツリヌス毒素が、５０から２００ユニットの間の量で投与される、付記６８に記載の方法。
【0214】
（付記７７）
２つの異なるボツリヌス毒素の有効性及び安全性を比較する方法であって、
第１のボツリヌス神経毒素の投与により生じる個体の胃不全麻痺症状の軽減を測定するステップ、
第２のボツリヌス神経毒素の投与により生じる個体の胃不全麻痺症状の軽減を測定するステップ、および、
症状の前記軽減を比較して、第１のボツリヌス神経毒素と第２のボツリヌス神経毒素との差を決定するステップ、
を含む、
方法。
２つの異なるボツリヌス毒素の有効性及び安全性を比較する方法であって、
第１のボツリヌス神経毒素の投与により生じる個体の胃不全麻痺症状の軽減を測定するステップ、
第２のボツリヌス神経毒素の投与により生じる個体の胃不全麻痺症状の軽減を測定するステップ、および、
症状の前記軽減を比較して、第１のボツリヌス神経毒素と第２のボツリヌス神経毒素との差を決定するステップ、
を含む、
方法。
【0215】
（付記７８）
胃不全麻痺の患者における、胃内容排出の改善および幽門洞圧測定で示される幽門過緊張の軽減を示す方法。
胃不全麻痺の患者における、胃内容排出の改善および幽門洞圧測定で示される幽門過緊張の軽減を示す方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】