特表2022-546853ＭＡＧＬ阻害剤としての４，４Ａ，５，７，８，８Ａ－ヘキサピリド［４，３－Ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-09
(54)【発明の名称】ＭＡＧＬ阻害剤としての４，４Ａ，５，７，８，８Ａ－ヘキサピリド［４，３－Ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20221101BHJP
C07D 498/04 20060101ALI20221101BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20221101BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221101BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20221101BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221101BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20221101BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221101BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20221101BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221101BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20221101BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20221101BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20221101BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20221101BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20221101BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221101BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 301
C07D498/04 112T
C07D519/00 CSP
A61K31/5383
A61P25/00
A61P25/04
A61P35/00
A61P25/18
A61P29/00
A61P1/04
A61P25/28
A61P25/16
A61P25/08
A61P25/06
A61P25/22
A61P25/24
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022515504
(86)(22)【出願日】2020-09-07
(85)【翻訳文提出日】2022-04-19
(86)【国際出願番号】 EP2020074897
(87)【国際公開番号】W WO2021048036
(87)【国際公開日】2021-03-18
(31)【優先権主張番号】19196089.7
(32)【優先日】2019-09-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】グレター，ウーヴェ
(72)【発明者】
【氏名】ホルンスペルガー，ブノワ
(72)【発明者】
【氏名】クロール，カールステン
(72)【発明者】
【氏名】クーン，ベルント
(72)【発明者】
【氏名】ルッツ，マリウス・ダニエル・リナルド
(72)【発明者】
【氏名】オハラ，フィオン
(72)【発明者】
【氏名】リヒター，ハンス
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC11
4C072EE07
4C072FF07
4C072GG07
4C072GG09
4C072HH02
4C072HH07
4C072MM01
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA68
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に記載の通りである）
を有する新規の複素環化合物、前記化合物を含む組成物、前記化合物を製造する方法および前記化合物をモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤として使用する方法を提供する。
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に記載の通りである）
を有する新規の複素環化合物、前記化合物を含む組成物、前記化合物を製造する方法および前記化合物をモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤として使用する方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ５であり、
Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、および－ＳＯ２－から選択され、
ｎは、０、１、２、および３から選択される整数であり、
ｐは、１、２、および３から選択される整数であり、
Ａは、
（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換された－Ｃ６－１４－アリール、または
（ｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１で置換された５～１４員ヘテロアリールであるか、または
Ｂは、架橋二環式複素環であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１－６－アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－６－アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ１－６－アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３－１０－シクロアルキル、Ｃ６－１４－アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１０－シクロアルキル、Ｃ６－１４－アリール、および５～１４員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＳＦ５ Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロ－Ｃ１－６－アルコキシから選択される１～２個の置換基によって場合により置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項3】
Ｒ２が水素である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
Ｒ３が水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
Ｒ４が水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項6】
Ｒ５が水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項7】
Ｒ６が、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキルおよびハロゲンから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項8】
Ｒ６が、ハロ－Ｃ１－６－アルキルおよびハロゲンから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項9】
Ｒ６が、ＣＦ３、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項10】
Ｒ７が、水素およびハロゲンから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項11】
Ｒ７が水素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項12】
Ｒ７が、フルオロまたはクロロである、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
Ｒ８が水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項14】
Ｒ９が、水素、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ６－１４－アリールから選択され、前記Ｃ６－１４－アリールが、ハロゲンおよびハロ－Ｃ１－６－アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項15】
Ｒ１０が、水素およびハロゲンから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項16】
Ｒ１１が水素である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項17】
ＸがＣ－Ｒ５である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項18】
Ｌが－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項19】
ｎが０および１から選択される整数である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項20】
ｐが１である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項21】
Ａが、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されたＣ６－１４－アリールである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項22】
Ａが、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されたフェニルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項23】
Ｂが、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１４員架橋二環式複素環である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項24】
Ｂが、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６～９員架橋二環式複素環である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項25】
Ｂが、１個の窒素原子を含む６～８員架橋二環式複素環である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項26】
Ｂが、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル（ａ）；３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル（ｂ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル（ｃ）、および２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（ｄ）：【化2】
（式中、波線は、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項27】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：【化3】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、および－ＳＯ２－から選択され、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ａは、
（ｉ）Ｒ６およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリール、または
（ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０で置換された５～１４員ヘテロアリールであるか、または
Ｂは、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６～９員架橋二環式複素環であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ６－１４－アリールから選択され、前記Ｃ６－１４－アリールは、ハロゲンおよびハロ－Ｃ１－６－アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されており、
Ｒ１０は、水素およびハロゲンから選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項28】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：【化4】
（式中、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－ＯＣＨ２－から選択され、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ａは、Ｒ６およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリールであり、
Ｂは、１個の窒素原子を含む６～８員架橋二環式複素環であり、
Ｒ６は、ハロ－Ｃ１－６－アルキルおよびハロゲンから選択され、
Ｒ７は、ハロゲンである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項29】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：【化5】
（式中、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－ＯＣＨ２－から選択され、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ａは、Ｒ６およびＲ７で置換されたフェニルであり、
Ｂは、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル（ａ）、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル（ｂ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル（ｃ）、および２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（ｄ）、
【化6】
（式中、波線は、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択され、
Ｒ６は、ＣＦ３、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｒ７は、フルオロまたはクロロである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項30】
前記式（Ｉ）の化合物が、表１に記載の化合物から選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項31】
前記式（Ｉ）の化合物が、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［５－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；および
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
からなる群から選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項32】
請求項１～３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、（ａ）式１：
【化7】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１～３１のいずれか一項に記載の通りである）
の第１のアミンを、塩基および尿素形成試薬の存在下において、第２のアミン２：
【化8】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１～３１のいずれか一項に記載の通りである）
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること；および場合により
（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容され得る塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項33】
請求項３２に記載の方法にしたがって製造された場合の、請求項１～３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項34】
治療活性物質として使用するための、請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項35】
請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項36】
哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、および／または炎症性腸疾患の処置または予防のための、請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項37】
哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛の処置または予防のための、請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項38】
哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、および／または炎症性腸疾患の処置または予防において使用するための、請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項39】
哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛の処置または予防において使用するための、請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項40】
哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、および／または炎症性腸疾患の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項41】
哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項42】
哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、および／または炎症性腸疾患の処置または予防のための方法であって、有効量の、請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項３５に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項43】
多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、哺乳動物の疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛の処置または予防のための方法であって、有効量の、請求項１～３１、および３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項３５に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項44】
上述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物、特に哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、鬱病、炎症性腸疾患、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛を処置または予防するためのモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【0002】
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１およびＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性および組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ２０１６，６２，１０７－２８）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）は、ジアシルグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼであるＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２－ＡＧの８５％を加水分解し、残りの１５％は、ＡＢＨＤ６およびＡＢＤＨ１２により加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１１，３３４，８０９）。ＭＡＧＬは脳全体、ならびにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトおよびミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２０１０，７８，９９６、Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ２０１５，１２，７９８）。２－ＡＧの加水分解はプロスタグランジン（ＰＧ）およびロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸の酸化の２つの主要な酵素経路には、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ、およびＬＴを産生する５－リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答および疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬ（Ｍｇｌｌ－／－）を欠くマウスは、神経系で２－ＡＧヒドロラーゼ活性の劇的な低下、および２－ＡＧレベルの劇的の上昇を示すが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイル含有リン脂質および中性脂質種、ならびに他の遊離脂肪酸は変化しなかった。逆に、ＡＡおよびＡＡ由来プロスタグランジン、ならびにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）を含む他のエイコサノイド、ならびにトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）のレベルは大きく低下する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素はＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ２欠損マウスはそれらの脳においてＡＡレベルを変化させず、ＡＡ産生および脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの役割の重要性が高まっている。
【0003】
神経炎症は、以下に限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、ならびに不安症および片頭痛などの精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイドおよびプロスタグランジンの産生が神経炎症過程を制御する。炎症誘発物質リポ多糖（ＬＰＳ）は、Ｍｇｌｌ－／－マウスにおいて顕著に鈍化した脳エイコサノイドのロバストで時間依存的な増加を生じる。ＬＰＳ処置はまた、Ｍｇｌｌ－／－マウスで抑えられるインターロイキン－１－ａ（ＩＬ－１－ａ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、および腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。
【0004】
神経炎症は、中枢神経系、ミクログリアおよびアストロサイトの自然免疫細胞の活性化により特徴付けられる。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化ならびにアルツハイマー病および多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ Ａ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００７，６４，１４０３）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的および／または薬理学的破壊はまた、脳におけるミクログリア細胞のＬＰＳ誘導活性化も阻害する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１１，３３４，８０９）。
【0005】
その上、ＭＡＧＬ活性の遺伝的および／または薬理学的破壊は、以下に限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的なＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症および神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ２００９，５，３７）。このような阻害剤の全身注射は，脳におけるＭｇｌｌ－／－マウス表現型を再現し、これは２－ＡＧレベルの増加、ＡＡレベルおよび関連するエイコサノイド産生の減少、ならびにＬＰＳ誘導神経炎症後のサイトカイン産生およびミクログリア活性化の抑制を含み（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１１，３３４，８０９）、これらは共にＭＡＧＬが新薬につながるような標的であることを確認している。
【0006】
ＭＡＧＬ活性の遺伝的および／または薬理学的破壊に続き、脳においてＭＡＧＬ天然基質、２－ＡＧの内因性レベルが増加する。２－ＡＧは、例えばマウスにおける抗侵害受容効果による疼痛に対して有益な効果を示すことが報告されている（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ－Ｊａｎｋｏｗｓｋａ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１５，３５３，４２４．）ａｎｄ ｏｎ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｓｕｃｈ ａｓ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｍｏｄｅｌｓ（Ｚｈｏｎｇ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２０１４，３９，１７６３）。
【0007】
さらに、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）およびその前駆体（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２－ＡＧは、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬおよびＯＰＣの脆弱性を弱め、よって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ２０１５，６３，１６３）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害はマウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害がインビボでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進する可能性を示唆している（Ａｌｐａｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２０１４，５，４４２１）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行型多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化および機能回復を促進することも示された（Ｆｅｌｉｕ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２０１７，３７（３５），８３８５）。
【0008】
さらに、近年では、代謝、特に脂質代謝ががん研究において非常に重要視されている。研究者らは、新規の脂肪酸合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導および抗転移効果を含む、抗腫瘍作用を有することを示した。脂質代謝およびエンドカンナビノイド系の両方に対する重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、さらに、遺伝子発現サインの一部として、膠芽腫におけるものを含む、腫瘍形成の様々な側面に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１４，７０，３３、Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ２００９，１４０（１），４９－６１、Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，１８（７），８４６－８５６，Ｊｉｎｌｏｎｇ Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２０２０，１１，２９７８）。
【0009】
内在性カンナビノイド系はまた、多くの胃腸の生理学的作用および生理病理学的作用に関与するＭａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ２００９，４（９），ｅ６８９３）。これらの効果はすべて、主にカンナビノイド受容体（ＣＢＲ）、ＣＢ１およびＣＢ２を介して促進される。ＣＢ１受容体は、動物および健康なヒトの消化管全体、特に腸神経系（ＥＮＳ）および上皮内層、ならびに結腸壁の血管の平滑筋細胞に存在する（Ｗｒｉｇｈｔ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２９（２），４３７－４５３、Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ２００５，２２（８），６６７－６８３）。ＣＢ１の活性化は、制吐作用、抗運動性および抗炎症効果をもたらし、疼痛を調節するのに役立つ（Ｐｅｒｉｓｅｔｔｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０２０，３３（２），１３４－１４４）。ＣＢ２受容体は、形質細胞およびマクロファージ等の免疫細胞、消化管の粘膜固有層（Ｗｒｉｇｈｔ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２００５，１２９（２），４３７－４５３）、および主に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連するヒト結腸組織の上皮で発現される。ＣＢ２の活性化は、炎症促進性サイトカインを減少させることによって抗炎症効果を発揮する。ＭＡＧＬの発現はＵＣ患者の結腸組織で上昇し（Ｍａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ２００９，４（９），ｅ６８９３）、２－ＡＧレベルはＩＢＤ患者の血漿で上昇する（Ｇｒｉｌｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１９，９（１），２３５８）。いくつかの動物研究は、ＩＢＤの対症処置のためのＭＡＧＬ阻害剤の可能性を実証している。ＭＡＧＬ阻害は、ＴＮＢＳ誘発マウス大腸炎を予防し、ＣＢ１／ＣＢ２ ＭｏＡを介して局所および循環炎症マーカーを減少させる（Ｍａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ２００９，４（９），ｅ６８９３）。さらに、ＭＡＧＬ阻害は、ＣＢ１駆動ＭｏＡ（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ２０２０，５２５（４）、９６２－９６７）を介して腸壁の完全性および腸透過性を改善する（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ２０２０，５２５（４），９６２－９６７）。
【0010】
結論として、ＭＡＧＬの作用および／または活性化を抑制することは、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、炎症性腸疾患、腹痛、および過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置または予防するための有望な新しい治療戦略である。さらに、ＭＡＧＬの作用および／または活性化の抑制は、神経保護およびミエリン再生をもたらすための有望な新しい治療戦略である。したがって、新しいＭＡＧＬ阻害剤に対するアンメット・メディカル・ニーズは高い。
【発明の概要】
【0011】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、およびＲ１～Ｒ４は、本明細書に記載される通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化1】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、およびＲ１～Ｒ４は、本明細書に記載される通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0012】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の尿素化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
（ａ）式１：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載の通りであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素である）
の第１のアミンを、塩基および尿素形成試薬の存在下で、第２のアミン２：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に記載の通りである）
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、および場合により、
（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換すること
を含む、方法を提供する。
（ａ）式１：
【化2】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載の通りであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素である）
の第１のアミンを、塩基および尿素形成試薬の存在下で、第２のアミン２：
【化3】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に記載の通りである）
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、および場合により、
（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換すること
を含む、方法を提供する。
【0013】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0014】
さらなる態様において、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0015】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と治療上の不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
【0016】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【0017】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、および／または精神障害の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【0018】
さらなる態様において、本発明は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経因性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、哺乳動物の疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛の治療または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0019】
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
【0020】
用語「アルキル」は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子の、一価または多価の、例えば、一価または二価の、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す（「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
【0021】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。特段ことわらない限り、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含む（「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施形態において、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
【0022】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。
【0023】
用語「架橋二環式複素環」は、本明細書で定義される２つのヘテロシクリル部分からなる化学的実体、または２つの環原子を共通して有する１つのヘテロシクリルおよび１つのシクロアルキル部分の組合せを指し、すなわち、２つの環を分離する架橋は、単結合または１つもしくは２つの環原子鎖のいずれかである。いくつかの実施形態において、架橋二環式複素環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１４員架橋二環式複素環である。いくつかの実施形態において、架橋二環式複素環は、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６～９員架橋二環式複素環である。いくつかの特に好ましい実施形態において、架橋二環式複素環は、１個の窒素原子を含む６～８員架橋二環式複素環である。架橋二環式複素環のいくつかの好ましいが非限定的な例としては、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－イル、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロリル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－イル、および３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－イルが挙げられる。
【0024】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和または部分不飽和の３～１０個の環原子，好ましくは３～８個の環原子の単環式環系を指し、ここで、前記環原子の１、２、または３個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個はＮおよびＯから選択され、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、およびモルホリン－３－イルが挙げられる。
【0025】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子の、飽和または部分不飽和の、単環式炭化水素基を指す（「Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５または６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルの特に好ましい，但し非限定的な例は、シクロプロピルである。
【0026】
用語「アリール」は、計６～１４環員（「Ｃ６－Ｃ１４－アリール」）、好ましくは、６～１２環員、より好ましくは６～１０環員を有する単環式、二環式、または三環式の炭素環式環系であり、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族である。アリールの特に好ましい、但し非限定的な例はフェニルである。
【0027】
用語「ヘテロアリール」は、合計５～１４環員、好ましくは、５～１２環員、より好ましくは５～１０環員を有する、一価または多価の、単環式または二環式、好ましくは二環式の環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、独立してＯおよびＮから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－４－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－６－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、および５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－イルが挙げられる。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、２－ピリジル、１Ｈ－ピラゾール－３－イルおよび５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－イルである。
【0028】
用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
【0029】
用語「シアノ」は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。
【0030】
用語「アルキルスルホニル」は、ＳＯ２部分を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルスルホニルである。
【0031】
用語「ハロアルキル」とは、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル（ＣＦ３）である。
【0032】
用語「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
【0033】
用語「薬学的に許容され得る塩」とは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどにより形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などが含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
【0034】
用語「保護基」（ＰＧ）とは、化学反応が、合成化学の関連する慣用的な意味において、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時に除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨークに記載されている。
【0035】
用語「尿素形成試薬」は、第１のアミンを第２のアミンと反応させ、それによって尿素誘導体を形成する種にすることができる化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的なとしては、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、および１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０００，２，１４０に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書に組み入れられる。
【0036】
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。好ましい実施形態にいて、本発明による式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるように、それぞれ、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のｃｉｓ－エナンチオマーである。
【0037】
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置のものであり得る。
【0038】
略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」および「モノアシルグリセロールリパーゼ」とは、本明細書において互換的に使用される。
【0039】
用語「処置」とは、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）症状、障害または状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状または無症状の疾患の発症または再発の停止、低減または遅延させること）；および／または（２）状況を緩和すること（すなわち、症状、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
【0040】
用語「予防」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害もしくは状況に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状態、障害もしくは状況の臨床的症状または無症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状況の臨床的症状の出現を防止または遅延させることを含む。
【0041】
用語「神経炎症」は、本明細書で使用される場合、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）の脳および脊髄、ならびに末梢神経系（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ＰＮＳ）の分岐末梢神経神経系である、２つの部分の主要な組織成分である神経組織の急性および慢性炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症などの神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。
【0042】
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても公知）は、急速な加速もしくは減速、衝撃、爆風、または発射体による貫通などの外部の機械的力に起因する、脳の損傷に関する。
【0043】
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造または機能の進行性喪失に関連する疾患に関連する。神経変性疾患の例としては、以下に限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【0044】
用語「精神障害」（精神疾病または精神系障害とも呼ばれる）とは、生活において苦痛または機能不良を引き起こす可能性のある行動または精神パターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性および寛解性、または単回エピソードとして生じることがある。精神障害の例としては、不安症およびうつ病が挙げられるが、これらに限定されない。
【0045】
用語「疼痛」とは、実際のまたは潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的および感情的経験に関する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛および心因性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷または疾患によって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術または開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。
【0046】
用語「神経毒性」とは、神経系における毒性に関連する。これは、天然または人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線処置、薬物療法、薬物乱用、および臓器移植に使用される物質への曝露、ならびに重金属、ある特定の食品および食品添加物、農薬、工業用および／または洗浄用溶媒、化粧品、およびいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
【0047】
用語「がん」とは、新生物または腫瘍の存在によって特徴付けられる疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、明示的に、肝細胞癌腫、結腸癌発生および卵巣がんを含むが、これらに限定されない。
【0048】
用語「哺乳動物」には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。
本発明の化合物
本発明の化合物
【0049】
第１の態様（Ａ１）において、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり、
Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－および－ＳＯ２－から選択され、
ｎは、０、１、２、および３から選択される整数であり、
ｐは、１、２、および３から選択され、
Ａは、
（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されたＣ６－１４－アリール、
（ｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１で置換された５～１４員ヘテロアリールであるか、または
Ｂは、架橋二環式複素環であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－６－アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－６－アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ１－６－アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３－１０－シクロアルキル、Ｃ６－１４－アリールおよび５～１４員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１０－シクロアルキル、Ｃ６－１４－アリールおよび５～１４員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＳＦ５Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロ－Ｃ１－６－アルコキシから選択される１～２個の置換基によって所望に置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化4】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり、
Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－および－ＳＯ２－から選択され、
ｎは、０、１、２、および３から選択される整数であり、
ｐは、１、２、および３から選択され、
Ａは、
（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されたＣ６－１４－アリール、
（ｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１で置換された５～１４員ヘテロアリールであるか、または
Ｂは、架橋二環式複素環であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－６－アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－６－アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ１－６－アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３－１０－シクロアルキル、Ｃ６－１４－アリールおよび５～１４員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１０－シクロアルキル、Ｃ６－１４－アリールおよび５～１４員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＳＦ５Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロ－Ｃ１－６－アルコキシから選択される１～２個の置換基によって所望に置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0050】
本発明はまた、本発明の第１の態様（Ａ１）の以下の列挙された実施形態（Ｅ）を提供する。
【0051】
Ｅ１．Ｒ１が水素である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0052】
Ｅ２．Ｒ２が水素である、Ａ１またはＥ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0053】
Ｅ３．Ｒ３が水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0054】
Ｅ４．Ｒ４が水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0055】
Ｅ５．Ｒ５が水素である、請求項Ａ１およびＥ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0056】
Ｅ６．Ｒ６が、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0057】
Ｅ７．Ｒ６が、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0058】
Ｅ８．Ｒ６が、ＣＦ３、クロロ、およびフルオロである、Ａ１およびＥ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0059】
Ｅ９．Ｒ７が、水素、およびハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0060】
Ｅ１０．Ｒ７がハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0061】
Ｅ１１．Ｒ７が、フルオロまたはクロロである、Ａ１およびＥ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0062】
Ｅ１２．Ｒ７がフルオロである、Ａ１およびＥ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0063】
Ｅ１３．Ｒ８が水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0064】
Ｅ１４．Ｒ９が、水素、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ６－１４－アリールから選択され、前記Ｃ６－１４－アリールが、ハロゲンおよびハロ－Ｃ１－６－アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されている、Ａ１およびＥ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0065】
Ｅ１５．Ｒ１０が、水素およびハロゲンから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0066】
Ｅ１６．Ｒ１１が水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0067】
Ｅ１７．ＸがＣ－Ｒ５である、Ａ１およびＥ１～Ｅ１６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0068】
Ｅ１８．Ｌが－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－から選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0069】
Ｅ１９．ｎが０および１から選択される整数である、Ａ１およびＥ１～Ｅ１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0070】
Ｅ２０．ｐが１である、Ａ１およびＥ１～Ｅ１９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0071】
Ｅ２１．Ａが、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されたＣ６－１４－アリールである、Ａ１およびＥ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0072】
Ｅ２２．Ａが、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されたフェニルである、Ａ１およびＥ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0073】
Ｅ２３．Ｂが、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１４員架橋二環式複素環である、Ａ１およびＥ１～Ｅ２２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0074】
Ｅ２４．Ｂが、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６～９員架橋二環式複素環である、Ａ１およびＥ１～Ｅ２２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0075】
Ｅ２５．Ｂが、１個の窒素原子を含む６～８員架橋二環式複素環である、Ａ１およびＥ１～Ｅ２２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0076】
Ｅ２６．Ｂが、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル（ａ）、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル（ｂ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル（ｃ）、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（ｄ）、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル（ｅ）、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル（ｆ）、３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル（ｇ）、および３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル（ｈ）：
（式中、波線は、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ２２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【化5】
（式中、波線は、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ２２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0077】
Ｅ２７．Ｂが、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル（ａ）、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル（ｂ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル（ｃ）、および２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（ｄ）：
（式中、波線は、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【化6】
（式中、波線は、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0078】
Ｅ２８．前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－ＯＣＨ２－および－ＳＯ２－から選択され、
ｎは、０～１の範囲の整数であり、
Ａは、
（ｉ）Ｒ６およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリール、または
（ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０で置換された５～１４員ヘテロアリールであるか；または
Ｂは、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６～９員架橋二環式複素環であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル、およびハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ６－１４－アリールから選択され、前記Ｃ６－１４－アリールは、ハロゲンおよびハロ－Ｃ１－６－アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されており、
Ｒ１０は、水素およびハロゲンから選択される）
の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【化7】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－ＯＣＨ２－および－ＳＯ２－から選択され、
ｎは、０～１の範囲の整数であり、
Ａは、
（ｉ）Ｒ６およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリール、または
（ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０で置換された５～１４員ヘテロアリールであるか；または
Ｂは、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６～９員架橋二環式複素環であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル、およびハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ６－１４－アリールから選択され、前記Ｃ６－１４－アリールは、ハロゲンおよびハロ－Ｃ１－６－アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されており、
Ｒ１０は、水素およびハロゲンから選択される）
の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0079】
Ｅ２９．前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
（式中、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－ＯＣＨ２－から選択され、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ａは、Ｒ６、およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリールであり、
Ｂは、１個の窒素原子を含む６～８員架橋二環式複素環であり、
Ｒ６は、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロゲンから選択され、
Ｒ７はハロゲンである）
の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【化8】
（式中、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－ＯＣＨ２－から選択され、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ａは、Ｒ６、およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリールであり、
Ｂは、１個の窒素原子を含む６～８員架橋二環式複素環であり、
Ｒ６は、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロゲンから選択され、
Ｒ７はハロゲンである）
の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0080】
Ｅ３０．前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
（式中、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－ＯＣＨ２－から選択され、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ａは、Ｒ６およびＲ７で置換されたフェニルであり、
Ｂは、アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル（ａ）、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル（ｂ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル（ｃ）、および２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（ｄ）：
（式中、波線は式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択され、
Ｒ６は、ＣＦ３、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｒ７は、フルオロまたはクロロである）
の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【化9】
（式中、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－ＯＣＨ２－から選択され、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ａは、Ｒ６およびＲ７で置換されたフェニルであり、
Ｂは、アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル（ａ）、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル（ｂ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル（ｃ）、および２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（ｄ）：
【化10】
（式中、波線は式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択され、
Ｒ６は、ＣＦ３、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｒ７は、フルオロまたはクロロである）
の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0081】
Ｅ３１．前記式（Ｉ）の化合物が、表１に記載の化合物から選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0082】
Ｅ３２．前記式（Ｉ）の化合物が、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［５－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、および
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［５－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、および
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0083】
Ｅ３３．Ｒ１およびＲ２が共に水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0084】
Ｅ３４．Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ３およびＲ４が、共に水素であり、
Ｂが、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６～９員架橋二環式複素環である、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ３およびＲ４が、共に水素であり、
Ｂが、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６～９員架橋二環式複素環である、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0085】
Ｅ３５．Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ３およびＲ４が、共に水素であり、
Ｂが、１個の窒素原子を含む６～８員架橋二環式複素環である、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ３およびＲ４が、共に水素であり、
Ｂが、１個の窒素原子を含む６～８員架橋二環式複素環である、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0086】
Ｅ３６．Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ３およびＲ４が、共に水素であり、
Ｂが、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル（ａ）、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル（ｂ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル（ｃ）、および２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（ｄ）：
（式中、波線は、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ３およびＲ４が、共に水素であり、
Ｂが、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル（ａ）、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル（ｂ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル（ｃ）、および２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（ｄ）：
【化11】
（式中、波線は、式（Ｉ）のヘキサヒドロピリドオキサジノンコアへＢを架橋するカルボニル架橋への結合点を示す）
から選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0087】
Ｅ３７．Ｌが、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－ＯＣＨ２－および－ＳＯ２－から選択され、
ｎが、０および１から選択される整数であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ６およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリールであるか、または
（ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０で置換された５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキルおよびハロゲンから選択され、
Ｒ７が、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ９が、水素、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ６－１４－アリールから選択され、前記Ｃ６－１４－アリールが、ハロゲンおよびハロ－Ｃ１－６－アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されており、
Ｒ１０が、水素およびハロゲンから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
ｎが、０および１から選択される整数であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ６およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリールであるか、または
（ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０で置換された５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキルおよびハロゲンから選択され、
Ｒ７が、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ９が、水素、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ６－１４－アリールから選択され、前記Ｃ６－１４－アリールが、ハロゲンおよびハロ－Ｃ１－６－アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されており、
Ｒ１０が、水素およびハロゲンから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0088】
Ｅ３８．Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－ＯＣＨ２－から選択され、
ｎが、０および１から選択される整数であり、
Ａが、Ｒ６およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリールであり、
Ｒ６が、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロゲンから選択され、
Ｒ７が、ハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
ｎが、０および１から選択される整数であり、
Ａが、Ｒ６およびＲ７で置換されたＣ６－１４－アリールであり、
Ｒ６が、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびハロゲンから選択され、
Ｒ７が、ハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0089】
Ｅ３９．Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－および－ＯＣＨ２－から選択され、
ｎが、０および１から選択される整数であり、
Ａが、Ｒ６およびＲ７で置換されたフェニルであり、
Ｒ６が、ＣＦ３、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｒ７が、フルオロまたはクロロである、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
ｎが、０および１から選択される整数であり、
Ａが、Ｒ６およびＲ７で置換されたフェニルであり、
Ｒ６が、ＣＦ３、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｒ７が、フルオロまたはクロロである、Ａ１およびＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【0090】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩を提供する。さらに特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）にかかる化合物を遊離塩基として提供する。
【0091】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１個または複数の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮することができる。
【0092】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点が得られ得る。
【0093】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
製造プロセス
製造プロセス
【0094】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られる生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基およびインデックスは、正反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
【0095】
出発物質、中間体または式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つまたは複数の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である１つまたは複数の官能基を含む場合、適切な保護基（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されているような）を、重要な工程の前に、当技術分野で周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
【0096】
出発物質または中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣまたはキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、またはキラル吸着剤もしくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質および中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成において、このようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を使用すると、一般的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
【0097】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（そうでなければ望まない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｒ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６３、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６，３５，２０５６）。
【0098】
当業者は、反応の順序が中間体の反応性および性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
【0099】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ．１９９９）。溶媒の有無にかかわらず、反応は容易に行うことができた。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で、記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体および化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質およびそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
【0100】
出発物質もしくは中間体が市販されていない場合、またはそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似のアナログについての既存の手順と同様に、または実験の項目で概説されているように、調製することができる。
本明細書では以下の略語が使用される：
本明細書では以下の略語が使用される：
【0101】
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク－７－エン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡ＝ジエチルアミン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレイイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝蟻酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ４またはＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン。
【0102】
Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が本明細書に記載の通りである式Ｉの化合物は、文献手順と同様に、および／または例えばスキーム１に示されるように合成することができる。
【化12】
【0103】
したがって、４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン１を、ビス（トリクロロメチル）カーボネートのような尿素形成試薬の存在下において、好適な塩基、および溶媒、例えばＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウムを用いて中間体２と反応させて、式Ｉの化合物を得る（工程ａ）。さらなる尿素形成試薬としては、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、１，１’－カルボニルジイミダゾール、または１，１′－カルボニル－ジ－（１，２，４－トリアゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。この種の反応およびこれらの試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０００，２，１４０）。当業者は、中間体として形成された塩化カルバモイルの反応性および安定性のために、並びに望ましくない対称的な尿素副産物の形成を回避するために、試薬の添加順序がこの種の反応において重要であり得ることを認識するであろう。
【0104】
中間体１は、例えばスキーム２に示す通りに、および／または文献に記載される方法と同様に、合成することができる。
【化13】
【0105】
したがって、「ＰＧ」がＣｂｚまたはＢｏｃ保護基等の好適な保護基を示し、Ｒ２が本明細書で定義する通りである、３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３は、例えば塩化アシル４でアシル化することができ、ここで、Ｒ１は、本明細書で定義する通りであり、「ＬＧ」は好適な脱離基（例えば、ＣｌまたはＢｒ）を示し、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウム等の好適な塩基を、ＴＨＦ、水、アセトン、またはその混合物等の適切な溶媒中で使用して、中間体５を提供する（工程ａ）。中間体４は、市販されているか、または文献の方法にしたがって、アキラル（Ｒ１＝Ｈ）ラセミ体（Ｒ１はＨではない）またはエナンチオマー的に純粋な形態（Ｒ１はＨではない）のいずれかで調製することができる。
【0106】
中間体５は、当技術分野で周知の方法を用いて、例えば、５をＴＨＦ中の水素化ナトリウムまたはＩＰＡおよび水中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することによって、中間体６に環化することができる（工程ｂ）。そのタイプの反応は、文献（例えば、Ｚ．Ｒａｆｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，８０，７４６８、Ｓ．Ｄｕｇａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２０１５，４７（５），７１２；国際公開第２００５／０６６１８７号）に記載されている。
【0107】
中間体６中の保護基を除去し、当技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはその混合物等の好適な溶媒中の木炭上のＰｄまたはＰｄ（ＯＨ）２好適等の触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、および、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙに記載されているものを適用し、中間体１が得られる（工程ｃ）。
【0108】
中間体１は、ラセミ混合物またはエナンチオマー的に純粋な形態のシス－もしくはトランス－３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３および酸塩化物４（Ｒ１がＨでない場合）がそれらの合成に使用されるかどうかに応じて、それぞれジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として、または単一の立体異性体として得ることができる。３から５への変換（工程ａ）および／または５から６への変換（工程ｂ）中にＲ１を有する立体中心でラセミ化が起こる場合、得られたジアステレオ異性体をクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ）または当技術分野で公知の他の方法によって分離することができる。中間体３は市販されており、その合成は文献（例えば、国際公開第２００５／０６６１８７号、国際公開第２０１１／００５９１１８号、国際公開第２０１６／１８５２７９号）にも記載されている。光学的に純粋なｃｉｓ－構成中間体１Ｂおよび１Ｃは、例えばスキーム３にしたがって、当技術分野で公知の方法、例えばジアステレオマー塩結晶化またはキラルクロマトグラフィーを用いて、市販のｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１Ａ）（場合により、例えば塩酸塩等の塩の形態）をキラル分離することによって、得ることができる（工程ａ）。
【化14】
【0109】
いくつかの実施形態において、中間体２は、タイプＡの中間体である。Ａ、Ｂ、Ｒ３、およびＲ４が本明細書に記載の通りであり、Ｒ５が水素、Ｃ１－６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－６－アルキルであるタイプＡの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム４に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
【化15】
【0110】
ＰＧがＢｏｃ、ＣｂｚまたはＢｎ保護基（市販されているか、または文献、例えばＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，３６，５３１６、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１４，３５，１８９；Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１４，３（１２），５３６、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１４，１１４（１６），８２５７－８３２２に記載されているように調整される）等の適切な保護基を意味する二環式化合物７を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン等の適切なホスフィンおよびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤ等のジアルキルアゾジカルボキシレートを使用して、アルコール誘導体８と光延反応させて、中間体９を得ることができる（工程ａ）。そのタイプの光延反応は、文献（例えば、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒｏｎｔ．２０１５，２，７３９、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９，１０９（６），２５５１）に広く記載されている。
【0111】
中間体９から保護基を除去し、当技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡまたはジオキサン中の４ＭのＨＣｌを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの混合物等の好適な溶媒中の木炭上のＰｄまたはＰｄ（ＯＨ）２等の好適な触媒の存在下で水素を用いるＢｎまたはＣｂｚ基、および、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．に記載のようなもの）を適用すると、中間体Ａが得られる（工程ｂ）。
【0112】
あるいは、中間体９は、０℃～溶媒の沸点の温度で、適切な塩基および適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムまたはＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）を使用して、ＬＧが塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホネート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホネート））またはＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ－トルエンスルホネート）等の適切な脱離基を意味するスピロ環式誘導体１０（市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって調製される）で化合物８をアルキル化することによって調製されてもよい（工程ｃ）。
【0113】
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＢの中間体である。Ａ、Ｂ、Ｒ３およびＲ４が本明細書に記載の通りであり、Ｒ５が水素、Ｃ１－６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－６－アルキルであるタイプＢの中間体は、当技術分野で周知の方法によって、スキーム５に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
【化16】
【0114】
あるいは、ＰＧが適切な保護基である二環式化合物７を、０℃～溶媒の沸点の温度で適切な塩基および適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムまたはＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）を使用して（工程ｃ）、ＬＧが適切な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ－トルエンスルホネート（例えば化合物１１から文献の方法によって調製される）である化合物１３でアルキル化して、中間体１２を得ることができる（工程ａ）。
【0115】
当技術分野で公知の方法、または下記スキーム４、工程ｂに記載した方法を適用することによって、中間体１２から保護基を除去することによって、中間体Ｂが得られる（工程ｂ）。
【0116】
あるいは、中間体１２は、例えばスキーム４、工程ａ（工程ｃ）に記載の条件を適用して、中間体７および化合物１１から光延反応によって調製し得る。
【0117】
さらに、中間体１２はまた、化合物７を化合物１０でアルキル化し、例えばスキーム４、工程ｃ（工程ｄ）に記載の条件を使用することによって調製し得る。
【0118】
中間体１０は、ヒドロキシ官能基を適切な脱離基、例えばアルキルハライド（例えば、ＰＢｒ３の使用による臭素、ＳＯＣｌ２の使用による塩素）またはアルキル－もしくはアリール－スルホネート、例えばメタンスルホネート（塩化メシルを使用）またはｐ－トルエンスルホネート（塩化トシルを使用）に変換して化合物７から合成することができる。そのタイプの反応は文献に広く記載されており、当技術分野で周知である。
【0119】
いくつかの実施形態において、中間体２は、タイプＣの中間体である。Ａがアリール、Ｂ、Ｒ３およびＲ４、Ｒ１２、Ｒ１３が本明細書において記載する通りであり、Ｒ５が水素であるタイプＣの中間体；Ｃ１－６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－６－アルキルは、当技術分野で周知の方法によって、スキーム６に概説され、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，３００８－３０２６に記載されている。
【化17】
【0120】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の尿素化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
（ａ）式１：
（Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載の通りである、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素である）
の第１のアミンを、塩基および尿素形成試薬の存在下で、第２のアミン２：
（Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に記載の通りである、）
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、および場合により、
（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換すること
を含む、方法を提供する。
（ａ）式１：
【化18】
（Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載の通りである、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素である）
の第１のアミンを、塩基および尿素形成試薬の存在下で、第２のアミン２：
【化19】
（Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に記載の通りである、）
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、および場合により、
（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換すること
を含む、方法を提供する。
【0121】
一実施形態では、前記塩基が炭酸水素ナトリウムである、本発明にかかる方法が提供される。
【0122】
一実施形態では、前記尿素形成試薬が、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、および１，１’－カルボニルジイミダゾールから選択され、好ましくは前記尿素形成試薬がビス（トリクロロメチル）カーボネートである、本発明にかかる方法が提供される。
【0123】
一態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
ＭＡＧＬ阻害活性
ＭＡＧＬ阻害活性
【0124】
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様において、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0125】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0126】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0127】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法であって、有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0128】
アラキドン酸を生じる天然基質である２－アラキドノイルグリセロールの加水分解に続いて酵素活性を検出することで、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングし、続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイを、以下「２－ＡＧアッセイ」と略記する。
【0129】
２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、ポリプロピレンプレート中、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中にて３倍希釈ステップで作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ のＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍｌ）、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに添加した。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを添加した。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬおよび８μＭ ２－アラキドノイルグリエロール（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｅｒｏｌ）であった。振盪後、室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのアセトニトリルを添加して、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）をトリプル四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、アセトニトリル／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレーモードで操作した。化合物の活性は、強度比［アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸］に基づいて算出した。
【表1】
【0130】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載のその薬学的に許容され得る塩またはエステルを提供し、ここで、前記式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩またはエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。
【0131】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載のその薬学的に許容され得る塩またはエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭであり、特定の化合物はＩＣ５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭであり、さらに特定の化合物はＩＣ５０値が０．００００５μＭ～５μＭである。
本発明の化合物の使用
本発明の化合物の使用
【0132】
一態様において、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0133】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、および／または炎症性腸疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0134】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0135】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0136】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0137】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0138】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0139】
一態様において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0140】
好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0141】
特に好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症を処置または予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0142】
一態様において、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、および／または炎症性腸疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0143】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0144】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0145】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0146】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0147】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0148】
一態様において、本発明は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経因性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、哺乳動物の疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛の処置または予防において使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0149】
好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、および／またはパーキンソン病の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0150】
特に好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0151】
一態様において、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、および／または炎症性腸疾患の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0152】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0153】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0154】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0155】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0156】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0157】
さらなる態様において、本発明は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経因性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、哺乳動物の疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛を処置または予防するための医薬品を調製するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0158】
好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0159】
特に好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0160】
一態様において、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、および／または精神障害の処置または予防のための方法であって、有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0161】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0162】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0163】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0164】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0165】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0166】
さらなる態様において、本発明は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、肝細胞がん、結腸がん発生、卵巣がん、神経因性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、哺乳動物の疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および／または内臓痛を処置または予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0167】
好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0168】
特に好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
医薬組成物および投与
医薬組成物および投与
【0169】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および治療上の不活性担体を含む医薬組成物を提供する。
【0170】
式（Ｉ）の化合物を含む可能な医薬組成物の例示的であるが非限定的な例は、実施例２９および３０に記載されている。
【0171】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば、注射液の形態）などで親的に行うこともできる。
【0172】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびエステルを、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤の生産のために薬学的に不活性な無機または有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のアジュバントとして使用することができる。
【0173】
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオールなどである。
【0174】
液剤およびシロップ剤の生産に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【0175】
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【0176】
座剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
【0177】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。また、さらに他の治療上有用な物質を含有することもできる。
【0178】
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。
【実施例】
【0179】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
【0180】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化などによって、分離することができる。
【0181】
特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
一般的な方法
Ａ１（実施例３に示す）
一般的な方法
Ａ１（実施例３に示す）
【0182】
ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２８．８ｍｇ、９７．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８３ｍｌ）中氷冷溶液に、重炭酸ナトリウム（４６．６ｍｇ、５５５μｍｏｌ）および（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンアセテート（ＢＢ１、３０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液に、（３ａＲ，６ａＳ）－２－（フェニルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールヒドロクロリド（ＢＢ５、４０．１ｍｇ、１３９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７１．７ｍｇ、９６．９μｌ、５５５μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で１．５日撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ３）によって精製すると、所望の化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ、７３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３５．２ｍ／ｚ
Ａ２（実施例１に示す）
Ａ２（実施例１に示す）
【0183】
５－（２－クロロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールＨＣｌ（ＣＡＳ１８８９０５４－９１－４、４５ｍｇ、１６４μｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解した。４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２、５２．７ｍｇ、１６４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６３．６ｍｇ、８６μｌ、４９２μｍｏｌ）を室温で添加し、引き続いて８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ１）によって精製した。精製生成物を真空中で濃縮すると、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（５－（２－クロロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（５ｍｇ、収率７．２６％）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２０．２ｍ／ｚ
Ａ３（実施例１２に示す）
Ａ３（実施例１２に示す）
【0184】
マイクロウェーブバイアルをヒートガンで乾燥し、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２６．６ｍｇ、８９．６μｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３２．３ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を充填した。フラスコをアルゴン下に配置し、ＤＣＭ（１ｍｌ）を添加して、懸濁液を得た。懸濁液を氷浴によって冷却し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（ＢＢ１３、３５．６ｍｇ、１２８μｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。懸濁液は一晩で透明な溶液になった。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＤＣＭ（５００μｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９．７ｍｇ、６７．１μｌ、３８４μｍｏｌ）を添加し、続いて（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ１、２０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）を添加した。得られたオフホワイトの懸濁液を室温で６時間撹拌した。
【0185】
反応混合物を水と酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させて、橙色の油状物を得た（６０ｍｇ）。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ７）によって精製すると、凍結乾燥後に、２４ｍｇ（４４．２％）の（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２４．２ｍ／ｚ
ＨＰＬＣ方法Ｂ１
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分のランタイム、勾配１５－３５－５０－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ２
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分のランタイム、勾配３０－５０－６５－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ３
Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分勾配、ＡＣＮ／水＋０．１％ ＴＥＡ
ＨＰＬＣ法Ｂ４
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１１分のランタイム、勾配１５－３５－５０－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＴＥＡ
ＨＰＬＣ法Ｂ５
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、９分のランタイム、勾配４０－６０－８０－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ６
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１１分のランタイム、勾配２０－４０－５５－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ７
Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分勾配、ＡＣＮ／水＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ８（キラル）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、順相（アイソクラティック）：６５％ヘプタン；３５％エタノール＋ＮＨ４Ｏａｃ
ＨＰＬＣ法Ｂ９
Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分のランタイム、勾配３０－５０－６５－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
キラルＳＦＣ法Ｃ１
ＯＤ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、３０％ ｉＰｒＯＨ
キラルＳＦＣ法Ｃ２
ＡＤ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、４０％ ＭｅＯＨ
キラルＳＦＣ法Ｃ３
ＯＺ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、３５％ ｉＰｒＯＨ＋０．２％ ＤＥＡ
キラルＳＦＣ法Ｃ４
ＩＢ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、９％ＭｅＯＨ、１００ｍｌ／分
キラルＳＦＣ法Ｃ５
ＩＣ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、３０％ ＭｅＯＨ
構成要素の合成
ＢＢ１ａおよびＢＢ１ｂ
ＨＰＬＣ方法Ｂ１
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分のランタイム、勾配１５－３５－５０－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ２
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分のランタイム、勾配３０－５０－６５－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ３
Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分勾配、ＡＣＮ／水＋０．１％ ＴＥＡ
ＨＰＬＣ法Ｂ４
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１１分のランタイム、勾配１５－３５－５０－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＴＥＡ
ＨＰＬＣ法Ｂ５
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、９分のランタイム、勾配４０－６０－８０－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ６
ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１１分のランタイム、勾配２０－４０－５５－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ７
Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分勾配、ＡＣＮ／水＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
ＨＰＬＣ法Ｂ８（キラル）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、順相（アイソクラティック）：６５％ヘプタン；３５％エタノール＋ＮＨ４Ｏａｃ
ＨＰＬＣ法Ｂ９
Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分のランタイム、勾配３０－５０－６５－１００％ＡＣＮ水溶液＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
キラルＳＦＣ法Ｃ１
ＯＤ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、３０％ ｉＰｒＯＨ
キラルＳＦＣ法Ｃ２
ＡＤ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、４０％ ＭｅＯＨ
キラルＳＦＣ法Ｃ３
ＯＺ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、３５％ ｉＰｒＯＨ＋０．２％ ＤＥＡ
キラルＳＦＣ法Ｃ４
ＩＢ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、９％ＭｅＯＨ、１００ｍｌ／分
キラルＳＦＣ法Ｃ５
ＩＣ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、３０％ ＭｅＯＨ
【表2】
構成要素の合成
ＢＢ１ａおよびＢＢ１ｂ
【0186】
（＋）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
ならびに
（－）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
ならびに
（－）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
【化20】
【0187】
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンジヒドロクロリド（ＢＢ１、ＣＡＳ １９０９２９５－００－６、５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌ ＮＲカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ－ヘプタン（３０：７０）の均一濃度混合物を用いて分離した。
第１の溶出エナンチオマー：（＋）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ１ａ）。黄色固体（０．１５０ｇ；４４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
第２の溶出エナンチオマー：（－）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。（ＢＢ１ｂ）。黄色固体（０．１５２ｇ；４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＢＢ２ａおよびＢＢ２ｂ
第１の溶出エナンチオマー：（＋）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ１ａ）。黄色固体（０．１５０ｇ；４４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
第２の溶出エナンチオマー：（－）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。（ＢＢ１ｂ）。黄色固体（０．１５２ｇ；４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＢＢ２ａおよびＢＢ２ｂ
【0188】
（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート
ならびに
（４－ニトロフェニル）（４ａＳ，８ａＲ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート
ならびに
（４－ニトロフェニル）（４ａＳ，８ａＲ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート
【化21】
【0189】
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンジヒドロクロリド（ＢＢ１、４．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１２５ｍｌ）中懸濁液を０°Ｃに冷却し、ＤＩＰＥＡ（６．３５ｇ、８．５８ｍｌ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（４．３５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１０分間および室温で２時間撹拌した。粗反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出するために分液漏斗に移した。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、６．６２ ｇの粗製ラセミ生成物を黄色固体として得た。粗製物質をキラルＳＦＣ分離（方法Ｃ４）に直接供して、２つのエナンチオマー：
第２のエナンチオマーで汚染されている、第１の溶出エナンチオマー、淡ベージュ色固体（３．２５ｇ）を得た。この画分を他のＳＦＣキラル分離（方法Ｃ５）に供して、２．７１ｇの所望のエナンチオマー（ＢＢ２ａ）を得た。
第２の溶出エナンチオマー、黄色固体（ＢＢ２ｂ、２．７２ｇ）
ＢＢ９
第２のエナンチオマーで汚染されている、第１の溶出エナンチオマー、淡ベージュ色固体（３．２５ｇ）を得た。この画分を他のＳＦＣキラル分離（方法Ｃ５）に供して、２．７１ｇの所望のエナンチオマー（ＢＢ２ａ）を得た。
第２の溶出エナンチオマー、黄色固体（ＢＢ２ｂ、２．７２ｇ）
ＢＢ９
【0190】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２，２－トリフルオロアセタート
【化22】
【0191】
アルゴン下の２０ｍｌ管中で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３４９μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２３９ｍｇ、１６２μｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して（トルエンとの共沸）、所望の生成物（１２２ｍｇ、９８％）を得た。次のステップで直接使用される。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－アセチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ２０７５７１２－９６－６、９９０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．２４ｇ、３．６４ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）と合わせ、１００℃で一晩１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で直接蒸発させた。残渣を酢酸エチル／水、食塩水で抽出し、有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（１．２１ｇ、９８％）を黄色油として得た、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．３［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－アセチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ２０７５７１２－９６－６、９９０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．２４ｇ、３．６４ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）と合わせ、１００℃で一晩１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で直接蒸発させた。残渣を酢酸エチル／水、食塩水で抽出し、有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（１．２１ｇ、９８％）を黄色油として得た、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．３［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
【0192】
２０ｍｌチューブ内で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．２１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（３０２ｍｇ、２９３μｌ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、分取ＳＦＣ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ２－エチルピリジンカラム、３０×２５０ｍｍ、５％ ＥｔＯＨ＋０．２％ ＤＥＡ）による精製により、所望の生成物を黄色の粘性油（８９０ ｍｇ、８３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
【0193】
アルゴン下の１００ｍｌフラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に懸濁し、ピリジン（３８１ｍｇ、３８９μｌ、４．８１ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（３２８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。緑色溶液を室温で６０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をエチルアセタート／水／飽和ＮａＣｌで抽出し、有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル４０分で０～４０％）による精製によって、所望の生成物が無色固体（３１７ｍｇ、７７％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１ ［Ｍ－５６＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１０
ＢＢ１０
【0194】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［１－［２－クロロ－４－フルオロ－フェニル］ピラゾール－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２，２－トリフルオロアセタート
【化23】
【0195】
ＢＢ１０を、ＢＢ９について記載したのと同様に、工程ｃ）においてｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートおよび（２－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸を用いて調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ１０：ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１１
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ１０：ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１１
【0196】
ｒａｃ－３－（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
【化24】
【0197】
アルゴン下の２０ｍｌ管中で、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（４０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（６９μｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して（トルエンとの共沸）、所望の生成物（６０ｍｇ、純度９０％、９９．５％）を淡黄色油として得た。次のステップで直接使用される。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ａ）３－（ブロモメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン
ａ）３－（ブロモメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン
【0198】
アッペル反応：（５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メタノール（１６９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．９１ｍｌ）中溶液に、ＣＢｒ４（４１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０～３°Ｃに冷却し、１０分以内に１ｍｌの無水ＤＣＭ中のトリフェニルホスフィン（３５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２～４℃で１時間続け、次いで、２０ｍｌのＤＣＭおよびシリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル４０分で０～５０％）によって精製した。所望の生成物が、１９０ｍｇ（８１％）の淡赤色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ｂ）ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ ［２．２．１］ ヘプタン－２－カルボキシレート
ｂ）ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ ［２．２．１］ ヘプタン－２－カルボキシレート
【0199】
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ１９８８３５－０３－９、１９７ｍｇ、９２４μｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２．７９ｍｌ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド１Ｍを含むＴＨＦ（９２４μｌ、９２４μｍｏｌ）を添加し、濁った反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、３－（ブロモメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン（１９０ｍｇ、８４０μｍｏｌ）を０～２℃で添加した。反応混合物を３～６℃で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物質を分取によって精製した。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、ＡＣＮ／水＋０．１％ ＴＥＡ）により、所望の生成物（４０ｍｇ、１３．３％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．３［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１２
ｒａｃ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［（５－クロロ－４－シクロプロピル－２－ピリジル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
ＢＢ１２
ｒａｃ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［（５－クロロ－４－シクロプロピル－２－ピリジル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
【化25】
【0200】
アルゴン下の２０ｍｌ管中で、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（２７２ｍｇ、７１８μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３３２μｌ、０．４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して（トルエンとの共沸）、所望の生成物（３８１ｍｇ、純度９０％、９４％）を淡黄色油状物として得た。次のステップで直接使用される。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ａ）２－（ブロモメチル）－５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン
ａ）２－（ブロモメチル）－５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン
【0201】
アッペル反応：（５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノール（２９０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＣＢｒ４（６２８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０～３℃に冷却し、１０分以内に１ｍｌの乾燥ＤＣＭ中のトリフェニルホスフィン（５３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２～４℃で１時間続け、次いで、２０ｍｌのＤＣＭおよびシリカゲルを添加し、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル４０分で０～４０％）によって精製した。所望の生成物を、３４５ｍｇ の淡赤色半固体として得た（９０％純度、８０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ｂ）ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｂ）ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
【0202】
ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ １９８８３５－０３－９、３２４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５２ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、濁った反応混合物を室温で撹３０分間攪拌し、次いで、２－（ブロモメチル）－５－クロロ－４－シクロプロピルピリジン（３４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０～２℃で添加した。反応混合物を３～６℃で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ中、４０分、０％～５０％）により精製し、所望の化合物を淡褐色の油状物として得た（２７２ｍｇ、純度９５％、４９．４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１３
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；ヒドロクロリド
ＢＢ１３
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；ヒドロクロリド
【化26】
【0203】
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、９Ｍ ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中溶液（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を１５℃で２．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで、真空中での凍結乾燥によって乾燥させると、所望の生成物（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（５６．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率４４．９４％を、白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．０［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
【0204】
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（メチルスルホニルオキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ９５８６３３－１１－９、２９４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（４９３．１６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロフェノール（０．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。溶液を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を０℃で水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を合わせ、真空中で濃縮して、粗製生成物を黄色油状物として得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ－５６＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１４
ＢＢ１４
【0205】
８－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン２，２，２－トリフルオロアセタート
【化27】
【0206】
Ｂｏｃ脱保護を、例えばＢＢ１２について記載されるように行った。粗製生成物を淡黄色油状物として得て、次の工程に直接使用した（収率９９％、純度８０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル８－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル８－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
【0207】
２－クロロ－４－フルオロフェノール（６５．６ｍｇ、４８．８μｌ、４４８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル８－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１０８ｍｇ、４４８μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１７ｍｇ、４４８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２４ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（９９．５ｍｇ、９５．７μｌ、４９２μｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固して、褐色油状物を得た。粗製生成物をＩｓｏｌｕｔｅ上に固定化し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～３０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（２－クロロ－４－（フルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを黄色油状物として得た（４５．９ｍｇ、２６．３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１５
ＢＢ１５
【0208】
５－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール２，２，２－トリフルオロアセテート
【化28】
【0209】
２－クロロ－４－フルオロフェノール（６４．５ｍｇ、４４０μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、４４０μｍｏｌから出発してＢＢ１４について記載するように合成を行った。生成物を淡褐色油状物として得、Ｂｏｃ脱保護後の収率は１４９．８ｍｇ（純度８２％）であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１６
ＢＢ１６
【0210】
５－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール２，２，２－トリフルオロアセテート
【化29】
【0211】
ＢＢ１６を、ＢＢ１１（工程ｂおよびＢｏｃ脱保護）について記載したのと同様に、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよび１－（ブロモメチル）－２－クロロ－４－フルオロベンゼンを用いて調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ１６：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１７
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ１６：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１７
【0212】
５－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール２，２，２－トリフルオロアセタート
【化30】
【0213】
ＢＢ１７を、ＢＢ１１について記載したのと同様に（工程ｂおよびＢｏｃ脱保護）、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートおよび１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて調製した。
ＢＢ１７のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１８
ＢＢ１７のＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１８
【0214】
５－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール２，２，２－トリフルオロアセタート
【化31】
【0215】
アルゴン下の２０ｍｌ管中で、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．２９０ｇ、７４５μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５７４μｌ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して（トルエンとの共沸）、所望の生成物（３２１ｍｇ、純度９０％、９６％）を無色油状物として得た。次のステップで直接使用される。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
【0216】
アルゴン下、２５ｍｌの四つ口フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．２５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１９８ｍｇ、１３８μｌ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、０～２℃に冷却し、１０分以内にゆっくりとＤＥＡＤ（２１１ｍｇ、１９２μｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２～４℃で１時間および室温で一晩続けた。ジエチルエーテル５０ｍｌを反応混合物に添加し、これを水２×２５ｍｌ、飽和ＮａＯＨ ２×２０ｍｌおよびブライン１×２０ｍｌで抽出した。有機画分をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％～３０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（２９０ｍｇ、６７．７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ＋］＋
ＢＢ１９
ＢＢ１９
【0217】
Ｒａｃ－（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２，２－トリフルオロアセテート
【化32】
【0218】
Ｂｏｃ脱保護を、例えばＢＢ１８について記載されるように行った。粗製生成物を淡黄色油状物として得て、次の工程に直接使用した（収率８７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ａ）ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
ａ）ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
【0219】
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、ＣＡＳ １９８８３５－０５－１；０．３００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（１．４８ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、濁った反応混合物を室温で１５分間攪拌し、続いて１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３６２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。粗製反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％～８０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（２３７ｍｇ、４３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２０
ＢＢ２０
【0220】
Ｒａｃ－（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２，２－トリフルオロアセテート
【化33】
【0221】
ＢＢ２０を、ＢＢ１９について記載したのと同様に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ ＱＥ－８５９２、ＣＡＳ：２０７４０５－５９－２）および１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ２０：ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２１
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ２０：ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２１
【0222】
Ｒａｃ－（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２，２－トリフルオロアセテート
【化34】
【0223】
ＢＢ２１を、ＢＢ１９について記載したのと同様に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＡｂｏｖＣｈｅｍ、ＣＡＳ：１９８８３５－０３－９）および１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ２１：ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２２
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ２１：ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２２
【0224】
６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン２，２，２－トリフルオロアセテート
【化35】
【0225】
ＢＢ２２を、ＢＢ１９について記載したのと同様に、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（Ｓｐｉｒｏｃｈｅｍ、ＣＡＳ：１３５７３５３－３６－６）および１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ２１：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２３
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ２１：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２３
【0226】
（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－７－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン２，２，２－トリフルオロアセテート
【化36】
【0227】
ＢＢ２３を、ＢＢ１９について記載したのと同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－７－ヒドロキシ－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（ｅｎｄｏ、Ｓｐｉｒｏｃｈｅｍ、ＣＡＳ：１１４８００６－３１－８）および１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ２１：ｍ／ｚ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２４
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｒ ＢＢ２１：ｍ／ｚ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２４
【0228】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン２，２，２－トリフルオロアセテート
【化37】
【0229】
ＢＢ２４を、ＢＢ１９について記載したのと同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ｅｎｄｏ、Ｓｐｉｒｏｃｈｅｍ、ＣＡＳ：１４３５５７－９１－９）および１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて調製した。
ＢＢ２１についてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２５
ＢＢ２１についてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２５
【0230】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２，２－トリフルオロアセテート
【化38】
【0231】
ＢＢ２５を、ＢＢ１８について記載したのと同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートおよび２－クロロ－４－フルオロフェノールを用いて調製した。
ＢＢ２５についてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２６
３－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド
ＢＢ２５についてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋
ＢＢ２６
３－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド
【化39】
【0232】
ＢＢ２６を、ＢＢ１３について記載したのと同様に、ｔｅｒｔ－ブチル８－（メチルスルホニルオキシメチル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートおよび２－クロロ－４－フルオロフェノールを用いて調製した。
ＢＢ２６についてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ＋］＋
実施例２９
ＢＢ２６についてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ＋］＋
実施例２９
【0233】
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例３０
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例３０
【0234】
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
【国際調査報告】