特表 2022-546980 ブドウ膜炎の治療のための眼科用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-10

(54)【発明の名称】ブドウ膜炎の治療のための眼科用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/13 20060101AFI20221102BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20221102BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20221102BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20221102BHJP

【ＦＩ】

A61K38/13

A61P27/02

A61K47/06

A61K47/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022513418

(86)(22)【出願日】2020-09-05

(85)【翻訳文提出日】2022-04-14

(86)【国際出願番号】 EP2020074884

(87)【国際公開番号】W WO2021044045

(87)【国際公開日】2021-03-11

(31)【優先権主張番号】19195793.5

(32)【優先日】2019-09-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】512086242

【氏名又は名称】ノバリック ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100133503

【弁理士】

【氏名又は名称】関口 一哉

(72)【発明者】

【氏名】ハイサー， ヨルグ

(72)【発明者】

【氏名】ロッシャー， フランク

(72)【発明者】

【氏名】レオ， キアラ， シルヴァーナ

(72)【発明者】

【氏名】バイヤー， マーカス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C076BB24

4C076CC10

4C076DD35A

4C076DD37

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA24

4C084BA44

4C084DA11

4C084MA16

4C084MA58

4C084NA03

(57)【要約】

本発明は、ブドウ膜炎の治療に使用するための、半フッ化アルカンに溶解したシクロスポリンを含む医薬組成物を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ブドウ膜炎またはそれに関連する疾患もしくは状態を治療する方法に使用するための医薬組成物であって、１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のシクロスポリンを含む、医薬組成物。

【請求項2】

前記ブドウ膜炎が、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎、好ましくは前部ブドウ膜炎である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項3】

前記ブドウ膜炎が、虹彩毛様体炎または虹彩炎である、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項4】

前記組成物が、ブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項5】

シクロスポリンが、前記組成物の総容量に基づいて、約０．０５％（ｗ／ｖ）～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で含まれる、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項6】

前記組成物が、エタノールを含む、請求項１～５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【請求項7】

エタノールが、前記組成物の総重量に基づいて、最大１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項8】

前記組成物が、前記組成物の総重量に基づいて、約０．０５～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のシクロスポリン、１－ペルフルオロブチル－ペンタン、および最大１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールからなる、請求項１～７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【請求項9】

シクロスポリンが、前記組成物の総重量に基づいて、０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、エタノールが、１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１～８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【請求項10】

前記シクロスポリンが、前記組成物の総重量に基づいて、０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、エタノールが、１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１～９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【請求項11】

前記組成物が、１－ペルフルオロ－ブチル－ペンタン中０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンからなる、請求項１～５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【請求項12】

前記組成物が、１眼あたり約４～６０μｇのシクロスポリンの単回投与として、ブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与され、好ましくは、前記組成物が、１眼あたり約４～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、ブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項13】

前記組成物が、１眼あたり約８～１２０μｇのシクロスポリンの１日用量として、ブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与され、好ましくは、前記組成物が、１眼あたり約８～２４μｇのシクロスポリンの１日用量として、ブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項14】

前記組成物が、約８～１２μｌの容量を有する単一の液滴として投与され、好ましくは、前記組成物が、約１０～１２μｌまたは１１μｌの容量を有する単一の液滴として投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項15】

前記組成物が、最大１日４回投与される、好ましくは前記組成物が、１日２回投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項16】

１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意選択で、最大１％（ｗ／ｗ）のエタノールを含むか、またはそれらから本質的になる前記組成物が、１眼あたり約２０～２４μｇのシクロスポリンの単回投与として１日２回投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項17】

１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意選択で、最大１％（ｗ／ｗ）のエタノールを含むか、またはそれらから本質的になる前記組成物が、１眼あたり約１０～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として１日２回投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項18】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物を含むキットであって、前記医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８～１２μｌ容量の前記組成物を投与するように適合された液滴ディスペンサーを備える、キット。

【請求項19】

前記容器および／または液滴ディスペンサーが、好ましくはポリエチレンまたはポリプロピレンから選択される熱可塑性材料から製造される、請求項１８に記載のキット。

【請求項20】

前記容器が、ポリプロピレンから製造され、前記容器が、ポリプロピレンから製造され、前記液滴ディスペンサーが、ポリエチレンから製造される、請求項１９に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

ブドウ膜炎は、眼の中層であるブドウ膜の炎症である。強膜、眼の白色の外殻、および網膜と呼ばれる眼の内層の間に位置し、ブドウ膜は、虹彩、毛様体、および脈絡膜からなる。

【0002】

眼のどの部分が影響を受けるかに応じて、ブドウ膜炎は、以下に分類される：眼の前部のブドウ膜炎（前部ブドウ膜炎）、これは発赤および疼痛を引き起こす可能性がある；眼の中央のブドウ膜炎（中間ブドウ膜炎）、これはフロータおよびかすみ目を引き起こす可能性がある；眼の後部のブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎）、これは視力の問題を引き起こす可能性がある。ブドウ膜炎は、時には眼の前部および後部の両方に影響を与える可能性があり、これは汎ブドウ膜炎として既知である。

【0003】

眼の前部のブドウ膜炎は、最も一般的なタイプのブドウ膜炎であり、４つの症例のうち約３つを占める。主に前眼部に局在する前部ブドウ膜炎には、虹彩炎（前房のみの炎症）および虹彩毛様体炎（前房および前部硝子体の炎症）が含まれる。後部ブドウ膜炎は、一般に、脈絡網膜炎を指す。これらの炎症の炎症生成物（すなわち、細胞、フィブリン、過剰なタンパク質）は、一般的に、眼の液腔、すなわち前房、後房、および硝子体腔に見られ、また炎症反応に差し迫って関与する組織に浸潤する。

【0004】

ブドウ膜炎はまた、それがどのくらい長く続くかに従って記載することができる：急性ブドウ膜炎、急速に発症し、３ヶ月以内に改善する場合；再発性ブドウ膜炎、数ヶ月のギャップによって隔てられた炎症エピソードが繰り返される；慢性ブドウ膜炎、炎症がより長く持続し、治療を停止してから３ヶ月以内に再発する。

【0005】

ブドウ膜炎は、３つの主要なカテゴリーの病因基準に従ってさらに分類される：感染性（例えば、細菌、ウイルス、真菌）；非感染性（例えば、既知の全身的な関連性、既知の全身的な関連性はない）；マスカレード（例えば、新生物）。

【0006】

コルチコステロイドおよび免疫抑制剤は、ブドウ膜炎の治療選択肢として記載されている。ステロイドの局所投与は、眼内圧の上昇、感染に対する感受性、角膜および強膜創傷治癒の障害、角膜上皮毒性、および結晶性角膜症のような副作用を伴う。局所コルチコステロイドを受けている患者を定期的に監視して、療法に対する反応および副作用の発症を評価することが重要である。一般的に入手可能な局所コルチコステロイド製剤を以下の表に報告する。

【0007】

免疫抑制薬は、代謝拮抗剤、Ｔ細胞阻害剤、およびアルキル化剤として分類することができる。代謝拮抗剤には、メトトレキサート、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルが含まれる。Ｔ細胞阻害剤には、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、およびシロリムスが含まれる。アルキル化剤には、シクロホスファミドおよびクロラムブシルが含まれる。２．５～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量でのシクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ）の全身投与は、腎機能障害、振戦、多毛症、高血圧、歯肉過形成に関連する。さらに、免疫抑制薬は、効果を得るために何週間もかかる場合があるので、眼炎症の初期療法には、典型的には、高用量の全身ステロイドが含まれる。免疫抑制療法は、重度の症例ではコルチコステロイドと同時に、または慢性ブドウ膜炎の症例では４～８週間後に経口コルチコステロイドの漸減中に開始することができる（Ｋ．Ｂａｂｕら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．；２０１３年；６１（６）：２７７－２８３）。

【0008】

シクロスポリンは、炎症状態を治療するために使用されてきた。シクロスポリンは、少なくとも米国では、眼科用（ｏ／ｗ）エマルジョン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））の形態で承認された薬として入手可能である。この製品は、乾性角結膜炎に関連する眼球炎症により涙液産生が抑制されると推定される患者において涙液産生を増加させることが示される。

【0009】

Ｐｒａｂｈｕ ＳＳら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１６；１００：３４５－３４７には、局所シクロスポリンＡエマルジョン０．０５％を、従来の治療を行いながら、前部ブドウ膜炎の治療のために患者に投与した研究の結果が記載されている。Ｄａｕｌｌらは、Ｃｏｒｎｅａ，Ｖｏｌｕｍｅ３２，Ｎｕｍｂｅｒ３，２０１３年３月に、保存料を含まないシクロスポリンのカチオン性およびアニオン性エマルジョンの滴下後のウサギにおけるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の眼および全身分布をＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）と比較した研究を記載している。

【0010】

米国特許第４６４９０４７号明細書は、オリーブ油中のシクロスポリンをウサギの眼に投与する研究を記載している。異なる眼組織に見られるシクロスポリンのレベルを記載している。

【0011】

国際公開第２０１１／０７３１３４Ａ１号は、乾性角結膜炎の治療のためなど、患者の眼に投与され得る液体ビヒクルとしてシクロスポリンおよび半フッ素化アルカンを含む溶液の形態の医薬組成物、例えば共溶媒としてのエタノールの存在下で、半フッ素化アルカン１－ペルフルオロブチル－ペンタン（Ｆ４Ｈ５）中にシクロスポリンを含む組成物を記載している。しかしながら、国際公開第２０１１／０７３１３４Ａ１号は、ブドウ膜炎の治療を記載していない。

【0012】

したがって、本発明の目的は、ブドウ膜炎および関連する状態の治療に使用するための医薬組成物であって、ステロイドを含まない治療を患者に提供し、したがってステロイド関連副作用および前記治療に必要な定期的な監視を回避する、医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、以下の本発明の説明、実施例、および特許請求の範囲に基づいて明らかとなろう。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】米国特許第４６４９０４７号明細書

【特許文献2】国際公開第２０１１／０７３１３４Ａ１号

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】Ｋ．Ｂａｂｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．；２０１３ Ｊｕｎ；６１（６）：２７７－２８３）

【非特許文献2】Ｐｒａｂｈｕ ＳＳ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１６；１００：３４５－３４７

【非特許文献3】Ｄａｕｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｒｎｅａ，Ｖｏｌｕｍｅ３２，Ｎｕｍｂｅｒ３，Ｍａｒｃｈ ２０１３

【発明の概要】

【0015】

第１の態様では、本発明は、ブドウ膜炎の治療に使用するための医薬組成物に関し、組成物は、１－ペルフルオロブチル－ペンタン中にシクロスポリンを含む。なおさらなる態様では、本発明は、そのような使用のための医薬組成物を含むキットを提供し、このキットは、医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８～１２μｌ容量の組成物を投与するように適合された液滴ディスペンサーを備える。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明は、第１の態様では、ブドウ膜炎またはそれに関連する疾患もしくは状態を治療する方法に使用するための医薬組成物に関し、この組成物は、約０．０５％（ｗ／ｖ）～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のシクロスポリンおよび１－ペルフルオロブチル－ペンタンを含む。

【0017】

ブドウ膜炎は、ブドウ膜の炎症である。この炎症の炎症生成物は、一般的に、例えば前房、後房、および硝子体腔のような眼の液腔に見られる。ブドウ膜炎は、主に水晶体、網膜、視神経、および硝子体の問題を引き起こすことによって視力を乱す。ブドウ膜炎は、片眼または両眼に影響を与える可能性がある。症状は、急速に発症する場合があり、かすみ目、暗い、視界におけるフローティングスポット（フロータ）、眼の疼痛、眼の赤み、光に対する過敏症（羞明）を含み得る。

【0018】

後部ブドウ膜炎は、主に眼の後部に発生し、しばしば網膜および脈絡膜の両方に関与する。それは、しばしば脈絡膜炎または脈絡網膜炎と呼ばれる。前部ブドウ膜炎は、虹彩の炎症（虹彩炎）または虹彩および毛様体の炎症（虹彩毛様体炎）を意味する。「中間ブドウ膜炎」という用語は、硝子体が炎症の主要部位であり、関連する感染症（例えば、ライム病）または全身性疾患（例えば、サルコイドーシス）がある場合に、ブドウ膜炎のサブセットに使用される。

【0019】

本発明の好ましい実施形態では、ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎および後部ブドウ膜炎から選択されるものである。より好ましい実施形態では、ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎である。

【0020】

シクロスポリン（同義語は、シクロスポリンＡ、ＣｓＡ、またはシクロスポリンを含む）は、実験式Ｃ_６２Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１２および１２０２．６１の分子量を有する１１個のアミノ酸を含む環状非リボソームペプチドである。それは、患者の免疫システムの活動を低下させ、それによって臓器拒絶のリスクを軽減するために、アレルギー誘発後の臓器移植に広く使用されている免疫抑制薬である。シクロスポリンは、典型的には無色または白色の粉末として提供される。

【0021】

シクロスポリンは、免疫適格性リンパ球、特にＴリンパ球のサイトゾルタンパク質シクロフィリン（イムノフィリン）に結合すると考えられている。シクロスポリンとシクロフィリンとのこの複合体は、カルシニューリンを阻害し、これは、通常の状況下ではインターロイキン２の転写活性化に関与している。それはまた、リンホカイン産生およびインターロイキン放出を阻害し、その結果、エフェクターＴ細胞の機能の低下をもたらす。

【0022】

シクロスポリンは、ドライアイ疾患に対する薬理学的治療の選択肢であり、例えば米国では０．０５％眼科用（ｏ／ｗ）エマルジョン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））の形態で処方薬として入手可能である。この製品は、乾性角結膜炎に関連する眼球炎症により涙液産生が抑制されると推定される患者において涙液産生を増加させることが示される。Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）は、各眼に約１２時間おきに１日２回投与される。それは、シングルバイアルに包装されている（処方情報、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）。

【0023】

好ましくは、本発明の使用のための医薬組成物は、溶液として製剤化され、さらにより好ましくは透明溶液として製剤化される。

【0024】

上述され、本明細書で理解される「透明溶液」という用語は、すべての溶質が室温条件下、すなわち１５～２５℃で完全に溶解可能または溶解される液体溶液を指す。透明溶液は、いかなる微粒子または固相成分も含まず、好ましくは室温で水の屈折率（すなわち１．３３３）に近い屈折率を有する。

【0025】

本発明では、医薬組成物は、化学式Ｆ（ＣＦ_２）_４（ＣＨ_２）_５Ｈを有する１－ペルフルオロブチル－ペンタンを含む。それは、２５℃で１．２８４ｇ／ｃｍ^３の密度および２０℃で１．３２０４の屈折率を有する、不活性の水不溶性液体である。この化合物の別の命名法にはＦ４Ｈ５が含まれ、式中、Ｆは、４個の炭素原子を含む直鎖状のペルフルオロ化アルカンセグメントを表し、Ｈは、５個の炭素原子の直鎖状および非フッ素化アルカンセグメントを表す。好ましくは、１－ペルフルオロブチル－ペンタンは、実質的に水を含まない。

【0026】

本発明の使用のための医薬組成物は、組成物の総重量に基づいて、約９５～約９９重量％、より好ましくは約９８～約９９重量％の上記の１－ペルフルオロブチル－ペンタンを含み得る。

【0027】

本発明に従って使用するための医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも約９８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタンを含み得る。

【0028】

別の実施形態では、本発明による医薬組成物は、任意選択で、２－ペルフルオロブチル－ペンタンをさらに含んでもよい。好ましくは、組成物は、１－ペルフルオロブチル－ペンタンに加えて、任意選択で、最大２％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大０．５％（ｗ／ｗ）の少量の２－ペルフルオロブチル－ペンタンを含んでもよい。

【0029】

本発明に従って使用するための医薬組成物中のシクロスポリンの濃度は、組成物の総容量に対して、０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲、好ましくは約０．０５％～０．３％（ｗ／ｖ）の範囲、より好ましくは０．０５％～０．２％（ｗ／ｖ）の範囲にある。本発明に従って使用するための医薬組成物中のシクロスポリンの濃度は、約０．０５～０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０５％（ｗ／ｖ）、または約０．１％（ｗ／ｖ）の範囲にある。

【0030】

特に明記しない限り、用語「％（ｗ／ｖ）」は、組成物の総容量に対する重量百分率としての組成物の成分の量を示す（「ｗ」は重量を示し、「ｖ」は容量を示す）。例えば、０．０５％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中の０．５ｍｇの成分に関連すると理解され得、０．１％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中の１．０ｍｇの成分に対応する。特に明記しない限り、用語「％（ｗ／ｗ）」は、組成物の総重量に対する重量百分率としての組成物の成分の量を指す（「ｗ」は重量を示す）。

【0031】

本明細書で使用され、かつ例えば、組成物に溶解したシクロスポリンの濃度または組成物の単回投与を特徴とするシクロスポリンの量などのパラメータを参照してまたはそれに関連して使用される用語「約」は、定義される正確な値、ならびに当技術分野および分野で既知の標準的な技術および装置を使用してこれらのパラメータを測定または決定する際に通常観察される変動の程度内に含まれる任意の値を含む。

【0032】

本発明の使用のための医薬組成物の単回投与は、約８～１２μｌの容量、好ましくは約１０～１２μｌ、より好ましくは１１～１２μｌ、最も好ましくは約１１μｌの容量で投与され得る。

【0033】

本発明に従って使用するための、本明細書における実施形態のいずれか１つに記載されるような組成物の投与は、好ましくは対象の眼に（すなわち１つ）１滴の形態で局所投与される。液滴は、眼の表面、好ましくは局所投与または滴下、例えば角膜または結膜にアクセス可能な眼の任意の表面領域または組織に投与され得る。１滴の組成物を眼の角膜表面などの眼の表面上に直接、あるいは眼の下眼瞼を静かに引き下げることによって形成された空間、すなわち嚢またはポケットの中に滴下してもよい。

【0034】

本明細書で使用するとき、用語「眼への投与」または「１眼あたり」は、対象の個々の眼への本発明による医薬組成物の所与の投与、例えば単回投与の投与を指す。しかしながら、本明細書に記載のブドウ膜炎および疾患または関連する状態の療法は、対象における単眼の治療に限定されるものではなく、本発明による組成物の、ブドウ膜炎の影響を受ける対象の各、すなわち、両眼への投与を伴う療法も含むと理解されるべきである。

【0035】

本発明では、医薬組成物はまた、任意選択で追加の成分として１つ以上のさらなる賦形剤を含んでもよい。本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、その物理的もしくは化学的構成または安定性または治療特性を増強または他の様態で改変するために医薬組成物に添加され得る任意の薬学的に許容される天然または合成物質を指す。本発明の医薬組成物は、任意選択で、例えば、酸化防止剤、保存剤、脂質もしくは油性賦形剤、界面活性剤もしくは潤滑剤、またはそれらの少なくとも２つの賦形剤の組み合わせなどの１つ以上の賦形剤を含んでもよい。

【0036】

本発明の医薬組成物での使用に適切な酸化防止剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体（すなわち、酢酸アルファ－トコフェロール）、またはアスコルビン酸を含む。

【0037】

本発明の医薬組成物に使用するのに適切な脂質または油性賦形剤は、例えば、トリグリセリド油（すなわち、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、スイートアーモンド油）、トリグリセリド、鉱油（すなわち、ワセリンおよび流動パラフィン）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸とのエステル、油性スクロースエステル、または眼によって生理学的に許容される任意の他の油性物質を含む。

【0038】

本発明の医薬組成物に使用するのに適切な潤滑剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびそのナトリウム塩（ＣＭＣ、カルメロース）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、ヒアルロン酸およびそのナトリウム塩、またはヒドロキシプロピルグアーガムを含む。

【0039】

本発明による医薬組成物は、例えば塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキシジンなどの薬学的に適切な天然または合成防腐剤を含んでも含まなくてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される保存剤を含まない。

【0040】

任意成分として上記の賦形剤に加えて、本医薬組成物はまた、１つ以上のさらなる溶媒を含んでもよい。

【0041】

本明細書で使用される「さらなる溶媒」という用語は、１－ペルフルオロブチル－ペンタン以外の溶媒または２つ以上の異なる溶媒の混合物を指す。適切なさらなる溶媒は、例えば、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、または眼によって生理学的に許容される他のさらなる溶媒から選定され得る。

【0042】

エタノールは、組成物（最終剤形）の総重量に基づいて、例えば、０．２～１．０重量％（０．２％～１．０％（ｗ／ｗ）に相当）または０．５～１．０重量％（０．５～１．０％（ｗ／ｗ）に相当）などの最大約１．０重量％の量で、本発明による使用のための医薬組成物中に存在し得る。好ましくは、本発明に従って使用するための医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、約０．５～１．０重量％のエタノール、より好ましくは約１．０重量％のエタノールを含む。

【0043】

好ましい実施形態では、本発明の使用のための医薬組成物は、本質的に水を含まないが、残留水は、シクロスポリンの潜在的な残留水分含有量に起因し得る。本明細書で使用される「本質的に」という用語は、存在する場合、本発明の目的に関して技術的利点または関連性を付与しないような微量または残留量で存在することを意味する。

【0044】

本明細書で使用するとき、組成物中のエタノールの量に関して現在関連しているような、パラメータに対して使用される用語「最大約」または「最大」は、ゼロよりも大きく、定義されたパラメータを包含しそれ以下のパラメータの任意の値を指す。例えば、「最大約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノール」の量は、関連分野で既知の標準的な技術および装置を使用して、このパラメータを測定または決定する際に通常観察されるあらゆる程度の変動性を考慮して、ゼロよりも大きく、１．０％（ｗ／ｗ）の値を含みそれ以下の任意の値のエタノールを含むと理解されるべきであり、例えば、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７、０．８、０．９、０．９５％、０．９９％（ｗ／ｗ）のエタノールなどの値を含む。

【0045】

別の好ましい実施形態では、本発明の使用のための医薬組成物は、（本質的に）水および／または防腐剤を含まない。

【0046】

本発明の一実施形態では、本発明による使用のための組成物は、組成物の総重量に基づいて、１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した約０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンおよび約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み得る。

【0047】

別の実施形態では、本発明の使用のための医薬組成物は、１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した約０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンから本質的になる。別の実施形態では、本発明の使用のための医薬組成物は、組成物の総重量に基づいて、１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した約０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールから本質的になる。

【0048】

本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載の使用のための組成物は、好ましくは、以下を含むか、または以下からなり得る：
１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５～０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５～０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した０．０５～０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチルペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．０５～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチルペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．１～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．１～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチルペンタンおよび１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．１～０．３％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．１～０．３％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチルペンタンおよび０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．０５～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチルペンタンおよび０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．１～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、または
１－ペルフルオロブチルペンタンおよび０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールに溶解した０．１～０．３％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン。

【0049】

好ましい実施形態では、本発明の使用のための医薬組成物は、１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した約０．０５％（ｗ／ｖ）～０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｖ）～０．３％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０５％（ｗ／ｖ）～０．２％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．０５％（ｗ／ｖ）～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のシクロスポリンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノール（室温条件、すなわち１５～２５℃）を含む透明溶液である。好ましい実施形態では、本発明の使用のための医薬組成物は、滅菌形態で提供される。

【0050】

好ましくは、本発明に従って使用するための医薬組成物は、実質的に水を含まず、実質的に保存料を含まず、微生物増殖を阻害するのに有効である。

【0051】

好ましくは、本発明に従って使用するための医薬組成物は、液滴ディスペンサーから投与された場合、約８～１２μｌ、より好ましくは約１０～１２μｌ、さらにより好ましくは約１１～１２μｌ、最も好ましくは約１１μｌの範囲の小さな液滴（滴）を形成する。これは、約２８．５μｌの液滴サイズを特徴とする０．０５％のシクロスポリン水性（ｏ／ｗ）エマルジョンと本発明の組成物を区別する。

【0052】

好ましい実施形態では、使用のための組成物は、約８～１２μｌ、より好ましくは約１０～１２μｌ、さらにより好ましくは約１１～１２μｌの容量を有する単一の液滴として、最も好ましくは約１１μｌの容量を有する液滴として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象に局所投与される。

【0053】

好ましくは、使用のための医薬組成物は、１眼あたり４～２４０μｇのシクロスポリンの１日用量として、好ましくは１眼あたり４～６０μｇのシクロスポリンの１日用量として、より好ましくは１眼あたり１６～２４０μｇのシクロスポリンの１日用量として、最も好ましくは１眼あたり８～１２０μｇのシクロスポリンの１日用量として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される。

【0054】

さらに好ましい実施形態では、使用のための医薬組成物は、１眼あたり４～４８μｇのシクロスポリンの１日用量として、好ましくは１眼あたり４～１２μｇのシクロスポリンの１日用量として、より好ましくは１眼あたり１６～４８μｇのシクロスポリンの１日用量として、最も好ましくは１眼あたり８～２４μｇのシクロスポリンの１日用量として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される。

【0055】

好ましくは、使用のための医薬組成物は、１眼あたり４～３２μｇのシクロスポリンの１日用量として、好ましくは１眼あたり４～６μｇのシクロスポリンの１日用量として、より好ましくは１眼あたり１６～３２μｇのシクロスポリンの１日用量として、最も好ましくは１眼あたり８～１６μｇのシクロスポリンの１日用量として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される。

【0056】

好ましくは、使用のための医薬組成物は、１眼あたり８～４８μｇのシクロスポリンの１日用量として、好ましくは１眼あたり８～１２μｇのシクロスポリンの１日用量として、より好ましくは１眼あたり３２～４８μｇのシクロスポリンの１日用量として、最も好ましくは１眼あたり１６～２４μｇのシクロスポリンの１日用量として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される。

【0057】

さらに好ましい実施形態では、使用のための医薬組成物は、１眼あたり５～２４μｇのシクロスポリンの１日用量として、好ましくは１眼あたり５～６μｇのシクロスポリンの１日用量として、より好ましくは１眼あたり２０～２４μｇのシクロスポリンの１日用量として、最も好ましくは１眼あたり１０～１２μｇのシクロスポリンの１日用量として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される。

【0058】

好ましくは、使用のための医薬組成物は、１眼あたり１０～４８μｇのシクロスポリンの１日用量として、好ましくは１眼あたり１０～１２μｇのシクロスポリンの１日用量として、より好ましくは１眼あたり４０～４８μｇのシクロスポリンの１日用量として、最も好ましくは１眼あたり２０～２４μｇのシクロスポリンの１日用量として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される。

【0059】

使用のための医薬組成物は、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に１日あたり最大４回局所投与され、好ましくは組成物は、１日あたり３回投与され、さらにより好ましくは組成物は、１日あたり２回局所投与されるか、または組成物は、１日あたり１回局所投与されることも好ましい。

【0060】

好ましくは、使用のための医薬組成物は、１眼あたり４～６０μｇのシクロスポリンの単回投与として、好ましくは１眼あたり４～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、より好ましくは１眼あたり４～６μｇのシクロスポリンの単回投与として、さらにより好ましくは１眼あたり８～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、最も好ましくは５～６μｇの単回投与として、または１０～１２μｇの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に、局所投与される。

【0061】

使用のための医薬組成物は、１日に１回、１眼あたり４～６０μｇのシクロスポリンの単回投与として、好ましくは１日に１回、１眼あたり４～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、より好ましくは１日に１回、１眼あたり４～６μｇのシクロスポリンの単回投与として、さらにより好ましくは１日に１回、１眼あたり８～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、最も好ましくは１日に１回、５～６μｇの単回投与として、または１日に１回、１０～１２μｇの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与されることも好ましい。あるいは、使用のための医薬組成物は、１日に２回、１眼あたり４～６０μｇのシクロスポリンの単回投与として、好ましくは１日に２回、１眼あたり４～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、より好ましくは１日に２回、１眼あたり４～６μｇのシクロスポリンの単回投与として、さらにより好ましくは１日に２回、１眼あたり８～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、最も好ましくは１日に２回、５～６μｇの単回投与として、または１日に２回、１０～１２μｇの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される。さらに好ましくは、使用のための医薬組成物は、１日４回、１眼あたり４～６０μｇのシクロスポリンの単回投与として、好ましくは１日４回、１眼あたり４～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、より好ましくは１日４回、１眼あたり４～６μｇのシクロスポリンの単回投与として、さらにより好ましくは１日４回、１眼あたり８～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、最も好ましくは１日４回、５～６μｇの単回投与として、または１日４回、１０～１２μｇの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与される。

【0062】

１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む使用のための医薬組成物は、１日２回、１眼あたり８～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与されることが好ましい。１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む使用のための医薬組成物は、１日２回、１眼あたり１０～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与されることがさらに好ましい。

【0063】

１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む使用のための医薬組成物は、１日２回、１眼あたり４～６μｇのシクロスポリンの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与されることが好ましい。１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む使用のための医薬組成物は、１日２回、１眼あたり５～６μｇのシクロスポリンの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与されることがさらに好ましい。

【0064】

１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意選択で、約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含むかまたは本質的にそれらからなる使用のための医薬組成物は、１日２回、１眼あたり８～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与されることが好ましい。１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意選択で、約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含むかまたは本質的にそれらからなる使用のための医薬組成物は、１日２回、１眼あたり１０～１２μｇのシクロスポリンの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与されることがさらに好ましい。

【0065】

１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した０．０５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意選択で、約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含むかまたは本質的にそれらからなる使用のための医薬組成物は、１日２回、１眼あたり４～６μｇのシクロスポリンの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与されることが好ましい。１－ペルフルオロブチルペンタンに溶解した０．１％（ｗ／ｖ）のシクロスポリン、および任意選択で、約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールを含むかまたは本質的にそれらからなる使用のための医薬組成物は、１日２回、１眼あたり５～６μｇのシクロスポリンの単回投与として、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎に罹患している対象の眼に局所投与されることがさらに好ましい。

【0066】

本明細書で使用するとき、用語「ｃｏｎｓｉｓｔｓ（からなる）」および関連する用語「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（からなる）」または「ｃｏｎｓｉｓｔ（からなる）」は、その用語の前に付くもの以外の他の特徴が存在しないことを意味すると理解されるべきである。医薬組成物の文脈において、任意の他の構成成分または成分がそのような用語で始まるもの以外の組成物中に存在する場合、これらの用語（例えば「から本質的になる」）と関連して使用される用語「本質的に」または「実質的に」によってさらに理解され得るように、本発明の目的に関して技術的利点または関連性を与えないような微量または残留量でのみ存在する。

【0067】

本明細書に記載の好ましいブドウ膜炎状態のうちのいずれか１つに関連した、それを必要とする対象の治療のための薬剤または薬の製造または調製における、上記実施形態のうちのいずれか１つに記載の医薬組成物の使用も本発明の文脈において提供される。

【0068】

また、本発明の文脈内でさらに提供されるのは、本明細書に記載の前記ブドウ膜炎状態と診断され、かつ／またはそれに罹患している対象を治療する方法であり、この方法は、定義された組成物のうちのいずれか１つの、好ましくは記載された用量または量のうちのいずれか１つにおいて、かつ／または療法のための定義された期間のうちのいずれか１期間にわたる局所投与、例えば眼への直接局所滴下を含み得る。

【0069】

本発明の使用のための医薬組成物に関して上記されたすべての好ましい実施形態は、ブドウ膜炎に罹患している対象の治療ための薬剤または薬の製造または調製のための医薬組成物の使用に適用される。

【0070】

治療的使用のための前記治療方法および組成物は、さらに好ましくは、ブドウ膜炎と診断され、かつ／または罹患しているヒト対象を対象とする。

【0071】

なおさらなる態様では、本発明はまた、本発明に従って使用するための医薬組成物および上記の実施形態のいずれかを含むキットを提供し、このキットは、医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８～１２μｌ容量の組成物を投与するのに適合された液滴ディスペンサーを備える。

【0072】

さらなる実施形態では、液滴ディスペンサーは、液滴あたり約１０～１２μｌの組成物、好ましくは液滴あたり１１～１２μｌの組成物、より好ましくは液滴あたり１１μｌの組成物を投与するように適合され得る。

【0073】

本明細書で理解されるように、液滴ディスペンサーは、医薬組成物を保持するために容器に取り付けられ、固定され、または接続され得るディスペンサーもしくはアプリケーター手段であり得る。好ましくは、液滴ディスペンサーは、組成物の１滴の形態で単回投与を投与するように適合されている。より好ましくは、液滴ディスペンサーは、８～１２μｌ容量の単回投与、好ましくは１０～１２μｌ、さらにより好ましくは１１～１２μｌ、最も好ましくは約１１μｌの単回投与を投与するのに適合されている。

【0074】

本明細書で理解される医薬組成物を保持するための容器は、好ましくは単回投与を保持し得る容量のものであるが、より好ましくは組成物の多数回または複数回の用量を保持し得る容量のものである。本発明の実施形態では、キットの容器は、本発明に従って使用するための最大１６０回の用量の医薬組成物を保持し得る。

【0075】

容器および／または液滴ディスペンサーは、好ましくは熱可塑性材料またはポリマーから製造され得る。一実施形態では、容器および／または液滴ディスペンサーは、ポリエチレンおよびポリプロピレンから選択される熱可塑性材料から製造される。

【0076】

特定の一実施形態では、液滴ディスペンサーは、ポリエチレン材料から製造され、好ましくは低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレンから選択され、より好ましくは高密度ポリエチレンから製造される。別の実施形態では、容器は、ポリプロピレンまたはポリエチレン材料から製造され、より好ましくはポリプロピレンから製造される。

【0077】

なおさらなる実施形態では、本発明は、本発明による使用のための医薬組成物を含むキットに関し、このキットは、医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８～１２μｌ、好ましくは１０～１２μｌ、より好ましくは１１～１２μｌを投与するように適合された液滴ディスペンサーを備え、この容器は、ポリプロピレンから製造され、液滴ディスペンサーは、低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレンから選択されるポリエチレン、好ましくは高密度ポリエチレンから製造される。

【0078】

好ましくは、容器は、本発明に従って使用するための医薬組成物で少なくとも部分的に充填されている容量または内部空間を有する。さらなる実施形態では、容器の総容量に対する容器内の医薬組成物の容量の比は、０．４～０．７である。本明細書で理解されるように、容器の総容量は、容器の内部寸法によって形成された総内部容量を指す。容器内の医薬組成物の容量は、充填容量、すなわち容器内に保持されている医薬組成物の容量を指す。例えば、総容量３．０ｍＬの容器を備えるキットでは、この容器は、本発明による２．０ｍＬの医薬組成物の容量を保持することが好ましい。ここで、容器の総容量に対する容器内の医薬組成物の容量の比は、約０．７である。

【0079】

特に好ましいのは、本発明に従って使用するための医薬組成物を含むキットであり、このキットは、１滴あたり約８～１２μｌを投与するように適合された液滴ディスペンサーに加えて、以下のうちのいずれか１つを含む：
３．０ｍＬ容量の容器に充填した約２．０ｍＬの医薬組成物（すなわち、それぞれ約０．７の比）；または
５．０ｍＬ容量の容器に充填した約２．０ｍＬの医薬組成物（すなわち、それぞれ約０．４の比）；または
５．０ｍＬ容量の容器に充填した約２．５ｍＬの医薬組成物（すなわち、それぞれ約０．５の比）。

【0080】

本発明に従って使用するための医薬組成物を含むキットもまた好ましく、このキットは、医薬組成物を保持するための容器および１滴あたり約８～１２μｌを投与するように適合された液滴ディスペンサーを備え、医薬組成物の容量に対する容器内のヘッドスペースの容量の比は、０．５～１．５である。本明細書で理解されるように、容器内のヘッドスペースの容量（またはヘッドスペース容量）は、液体医薬組成物によって充填または占有されていないが、雰囲気または不活性ガスを含有し得る容器の内部寸法によって形成される容器の内部容量を指す。

【0081】

例えば、本発明に従って使用するための２．５ｍＬの医薬組成物の充填容量を保持する容器を含むキットにおいて、容器内で利用可能なヘッドスペース容量は、約２．５ｍＬであることが好ましく、医薬組成物充填容量に対するヘッドスペースの比は、約１．０である。

【0082】

特に好ましいのは、本発明に従って使用するための医薬組成物を含むキットであり、このキットは、１滴あたり約８～１２μｌ、好ましくは１滴あたり約１０μｌ～１２μｌ、より好ましくは１１～１２μｌ、最も好ましくは１１μｌを投与するように適合された液滴ディスペンサーに加えて、以下のうちのいずれか１つを備える：
約２．０ｍＬの医薬組成物を保持する容器であって、約１．０ｍＬ容量のヘッドスペース（すなわち、約０．５のヘッドスペース対充填容量比）を有する、容器；または
約２．０ｍＬの医薬組成物を保持する容器であって、約３．０ｍＬ容量のヘッドスペース（すなわち、約１．５のヘッドスペース対充填容量比）を有する、容器；または
約２．４ｍＬの医薬組成物を保持する容器であって、約２．６ｍＬ容量のヘッドスペース（すなわち、約１．１のヘッドスペース対充填容量比）を有する、容器。

【0083】

これらの実施形態に従って提供されるそのようなキットは、医薬組成物の保存および調剤可能性（すなわち、調剤の容易さおよび一貫性）を改善し得る。

【0084】

さらに、本発明は、ブドウ膜炎を治療するための方法に関する以下の項目１～１０を含む。

【0085】

１．ブドウ膜炎を治療する方法であって、１－ペルフルオロブチル－ペンタンに溶解した約０．０５～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンを含む組成物をブドウ膜炎またはそれに関連する疾患もしくは状態に罹患しているヒトの眼に局所投与することを含み、前記ヒトにおけるブドウ膜炎またはそれに関連する疾患もしくは状態を治療するのに治療上有効である、方法。

【0086】

２．ブドウ膜炎が、前部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎、好ましくは前部ブドウ膜炎である、項目１に記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0087】

３．シクロスポリンが、約０．１％（ｗ／ｖ）～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、項目１または２に記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0088】

４．シクロスポリンが、約０．１％（ｗ／ｖ）～０．３％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、項目１～３のいずれかに記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0089】

５．シクロスポリンが、約０．０５％（ｗ／ｖ）～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、項目１～４のいずれかに記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0090】

６．組成物が、エタノールを含む、項目１～５のいずれかに記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0091】

７．エタノールが、組成物の総重量に基づいて、最大約１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、項目６に記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0092】

８．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解した０．０５％～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンからなる、項目１～７のいずれかに記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0093】

９．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解した０．０５％～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンからなる、項目１～８のいずれかに記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0094】

１０．前記組成物が、組成物の総重量に基づいて、最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目１～６のいずれかに記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0095】

１１．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解した０．０５％～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンからなる、項目１０に記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0096】

１２．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解した０．０５％～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンからなる、項目１０に記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0097】

１３．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解した０．１％～０．５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンからなる、項目１～１２のいずれかに記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【0098】

１４．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび約１．０％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解した０．１％～０．３％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンからなる、項目１～１３のいずれかに記載のブドウ膜炎を治療する方法。

【実施例】

【0099】

（実施例１）
眼の組織におけるシクロスポリンの分布を観察し、シクロスポリンの分布に対する製剤の効果を比較するために、ブタ眼を用いたエクスビボ研究を実行した（エタノールを含む場合と含まない場合のＦ４Ｈ５中のＩｋｅｒｖｉｓ（登録商標）対シクロスポリン）。研究は以下のように実行した。

【0100】

製剤
この研究では、以下の製剤を試験した：１）基準製剤：Ｉｋｅｒｖｉｓ（登録商標）；２）試験製剤１：Ｆ４Ｈ５中０．１％のシクロスポリンＡ；３）試験製剤２：Ｆ４Ｈ５＋１％ｗ／ｗエタノール中０．１％のシクロスポリンＡ。

【0101】

Ｉｋｅｒｖｉｓ（登録商標）は、Ｎｏｖａｓｏｒｂ（登録商標）技術に基づく水中油型エマルジョンである。

【0102】

試験製剤１および試験製剤２は、シクロスポリンＡ（ＣＡＳ ５９８６５－１３－３；Ｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ）をそれぞれ１．０％ｗ／ｗのＦ４Ｈ５およびＦ４Ｈ５＋エタノールに溶解することによって調製した。

【0103】

研究デザイン
試験群および並行群：各製剤をインキュベーション時点（０．５時間、１時間、２時間、および４時間）あたり４つの並行群（ｎ＝４）で試験し、異なる眼で全体で４８回の単一実験を行った。１眼あたりの用量：５０μＬの各製剤をピペットによって角膜上に適用した。

【0104】

温度：３２℃（角膜表面温度３４℃から逸脱）
研究評価：異なる時点で、組織の角膜（処理領域）、房水、硝子体液、および網膜を収集した。すべての組織試料を出荷まで－８０℃で凍結保存した。組織をＲＲＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。重水素化内部標準ＣｓＡ（ＴＲＣ Ｃａｎａｄａ製）を使用した。各試料に、２０ｍｌのＩＳ（１０ｎｇ／２０ｍｌ）をスパイクした。個々の組織試料の質量を記録し、さらなる計算に使用した。

【0105】

手順
エクスビボ実験のためのブタ眼を屠畜者（Ｏｄｅｎｗａｌｄ－Ｓｃｈｌａｃｈｔｈｏｆ）から受け取った。眼を数時間以内に使用した。具体的には、動物から摘出してから３時間未満で実験を開始した。眼を摘出したブタは、角膜を損傷する可能性があるため、熱水で処理しなかった。

【0106】

眼を冷却した（４℃）ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；ＶＷＲ供給元；バッチＳ１５１１３Ｌ０６１２；カルシウム、マグネシウム、重炭酸ナトリウムを含む組成物、フェノールレッドなし、滅菌濾過）中で輸送した。実験室に到着した後、それらを緩衝液から取り出し、眼周囲の結合組織を除去した。また、視神経をハサミで慎重に除去して、ブタ眼を６ウェルプレートの腔に平らに置いた。次いで、眼を約４ｍｌのＨＢＳＳで湿らせ、ペトリ皿（３５×１０ｍｍ）で覆い、水分損失を回避した。眼を伴うプレートを予熱したオーブン（角膜表面温度３４℃から逸脱した３２℃、および一定の飽和水分を確保するための内部の水のボウル）に約５分間入れた。オーブンから取り出した後、それらを４ｍＬのＨＢＳＳで湿らせ、ポリカーボネート角膜スリーブを各角膜上に置き、テープで固定して試験溶液の正確な適用を確保した。それぞれ５０μｌの試験または基準製剤を、ピペットによって角膜スリーブ開口部に適用し、再びペトリ皿で覆った。

【0107】

各製剤５０μｌの用量をピペットによって３．１４ｃｍ^２の角膜表面に適用した。適用されたＨＢＳＳは、言及された領域に非常に不規則に分布し、ピペットで規則的に分布しなければならなかった。対照的に、Ｉｋｅｒｖｉｓ（登録商標）は、角膜上により規則的に分布していた。懸濁液の最初の滴は、角膜の全領域を覆わなかったが、大部分を覆った。容量全体の適用後、懸濁液を角膜スリーブの縁に分配した。ＳＦＡの拡散挙動のために、両方のシクロスポリン試験製剤は、利用可能な全領域にわたって規則的に分布した。

【0108】

規定のインキュベーション時間（０．５時間；１時間；２時間；４時間）の後、眼をＨＢＳＳ緩衝液ですすぎ、浸透を停止させ、ＨＢＳＳで充填された新しい腔に入れた。

【0109】

１）各時点で、房水を２２．５ゲージ針で収集し、バイアルに入れた。角膜表面への平行注射を適用した。最大１５０μｌの試料を取り出した。

【0110】

２）溶液と接触していた角膜の部分をハサミによって切除し、ＨＢＳＳ緩衝液ですすぎ、拭き取り乾燥し、エッペンドルフバイアルに配置した。

【0111】

３）硝子体液（約２ｍｌ）全体をペトリ皿（３５×１０ｍｍ）に収集した。約１ｍｌの硝子体液を使い捨てシリンジで均質化した後、血管に移した。

【0112】

４）予め秤量したバイアルにピンセットを用いて網膜全体を収集した。

【0113】

すべての組織を予め秤量したバイアルに入れた。規定の時間にブタ眼の上述の部分を除去した後、バイアルを再び秤量し、その重量を記録した。さらに、マトリックスあたり６０個の未処理の眼の対応する部分を、生物分析のためのブランクマトリックスとして除去した。最後に、すべての試料を出荷まで－８０℃で凍結した。

【0114】

目視観察
シクロスポリンＡを硝子体液中および網膜中に検出した。後者では、各インキュベーション時点で試験製剤１および２の両方について１００ｎｇ／ｇを超える量のシクロスポリンＡを見出した。

【0115】

以下の研究では、試験製剤に由来するシクロスポリンＡを虹彩および毛様体で検出した。

【国際調査報告】