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特表2022-547056腫瘍においてＩＬ－７融合タンパク質を用いてリンパ球数を増加させる方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-10
(54)【発明の名称】腫瘍においてＩＬ－７融合タンパク質を用いてリンパ球数を増加させる方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/20 20060101AFI20221102BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221102BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20221102BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20221102BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20221102BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221102BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20221102BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221102BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20221102BHJP
C07K 14/54 20060101ALN20221102BHJP
C07K 19/00 20060101ALN20221102BHJP
【ＦＩ】
A61K38/20
A61P35/00
A61P31/00
A61P9/04
A61P9/00
A61P43/00 111
A61P37/02
A61P35/02
A61P35/04
C07K14/54 ZNA
C07K19/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022514590
(86)(22)【出願日】2020-09-04
(85)【翻訳文提出日】2022-03-03
(86)【国際出願番号】 US2020049483
(87)【国際公開番号】W WO2021046404
(87)【国際公開日】2021-03-11
(31)【優先権主張番号】62/895,787
(32)【優先日】2019-09-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/935,828
(32)【優先日】2019-11-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516351304
【氏名又は名称】ジェネクシン・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＸＩＮＥ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】４Ｆ，Ｂｌｄｇ． Ｂ，７００，Ｄａｅｗａｎｇｐａｎｇｙｏ－ｒｏ，Ｂｕｎｄａｎｇ－ｇｕ，Ｓｅｏｎｇｎａｍ－ｓｉ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ １３４８８，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(71)【出願人】
【識別番号】521208309
【氏名又は名称】ネオイミューンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】スン， ヨン チョル
(72)【発明者】
【氏名】ウ， ジュン ウォン
(72)【発明者】
【氏名】ホ， ミン キュ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン， サン イン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン， セファン
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA44
4C084DA12
4C084MA02
4C084NA14
4C084ZA36
4C084ZB07
4C084ZB26
4C084ZB27
4C084ZC41
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA41
4H045DA02
4H045DA75
4H045EA22
4H045FA72
4H045FA74
(57)【要約】
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させる方法であって、（ｉ）次の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：Ａ－ＩＬ－７（ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドである）；または（ｉｉ）（ａ）変性インターロイキン－７、（ｂ）メチオニン、グリシンまたはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含有する第２ドメイン；および（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメインを含むインターロイキン－７融合タンパク質を被験体に投与することを含む、方法。
【選択図】図４ａ
【選択図】図４ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させる方法であって、（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与することを含む方法。
【請求項2】
被験体は、がん；感染；心臓右心室の慢性不全；ホジキン病；胸管の漏出または破裂；抗がん剤（例えば、化学療法）、抗ウイルス剤、またはグルココルチコイドを含む処方薬の副作用；低タンパク質食による栄養失調、放射線療法、尿毒症、自己免疫疾患、免疫不全症候群、胸腺摘出術、またはこれらの組み合わせ；または特発性、急性放射線症候群（ＡＲＳ）またはこれらの組み合わせを罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＩＬ－７は、配列番号１～６からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
Ａは、ＩＬ－７のＮ末端に連結される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
Ａは、メチオニン、グリシン、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、またはグリシン－グリシン－グリシンである、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
第３ドメインは、第１ドメインまたは第２ドメインのＮ末端またはＣ末端に連結される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
第３ドメインは、免疫グロブリンまたはその一部のＦｃ領域、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アミノ酸の長い非構造化親水性配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合小分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
第３ドメインは、変性免疫グロブリンのＦｃ領域を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
変性免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、Ｎ末端からＣ末端方向にヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含み、ここで、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤおよびヒトＩｇＧ４のＣＨ２ドメインのアミノ酸残基の一部を含み、
ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４のＣＨ３ドメインのアミノ酸残基の一部を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、下記の式（Ｉ）で表される、請求項１０に記載の方法：式（Ｉ）
Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃ’
ここで、Ｎ’は、ポリペプチドのＮ末端であり、Ｃ’は、ポリペプチドのＣ末端であり；
ｐは、０または１の整数であり；
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８番目のアミノ酸残基のうち９８番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～９個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｙは、配列番号７の９９～１６２番目のアミノ酸残基のうち１６２番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～６４個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９番目のアミノ酸残基のうち１６３番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した４～３７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０番目のアミノ酸残基のうち２２０番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した７１～１０６個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；そして、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７番目のアミノ酸残基のうち２２１番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した８０～１０７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
【請求項12】
前記第３ドメインは、配列番号９～１４からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
がんは、固形腫瘍、リンパ系がんまたは白血病である、請求項２に記載の方法。
【請求項14】
固形腫瘍は、滑膜肉腫、浸潤性導管がん、直腸がん、結腸がん、卵巣がん、上行結腸がん、肛門がん、浸潤性乳管癌、腺がん、大動脈周囲転移を伴う直腸がん、神経内分泌がん（子宮頸部）、Ｓ状結腸がん、または膠芽細胞腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
被験体は、手術、放射線および／または化学療法を含むがん治療のうち一つ以上をあらかじめ受けたか、同時に受けるか、または受ける予定である、請求項１、２、１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超過～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項17】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約μｇ／ｋｇ以上、１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項18】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、または約１，４４０μｇ／ｋｇ以上の用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項19】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，４４０μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項20】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で２回以上投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項21】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で２回以上投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項22】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、非経口的に、筋肉内に、皮下に、眼内に、静脈内に、腹腔内に、真皮内に、眼窩内に、大脳内に、頭蓋内に、脊椎内に、心室内に、髄腔内に、嚢内に、関節内に、または腫瘍内に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項23】
（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質を投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項24】
前記（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
被験体は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０によって定められる、血液１μｌ当たり約１０００個のリンパ球細胞以下のリンパ球数を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項26】
リンパ球がＴ細胞である、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の間隔で約７２０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項28】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の間隔で約８４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項29】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、または約９週間の間隔で約９６０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項30】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、または約１０週間の間隔で約１，２００μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項31】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約２ヶ月、または約３ヶ月の間隔で約１，４４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項32】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超過、約７００μｇ／ｋｇ超過、約８００μｇ／ｋｇ超過、約９００μｇ／ｋｇ超過、約１，０００μｇ／ｋｇ超過、約１，１００μｇ／ｋｇ超過、約１，２００μｇ／ｋｇ超過、約１，３００μｇ／ｋｇ超過、約１，４００μｇ／ｋｇ超過、約１，５００μｇ／ｋｇ超過、約１，６００μｇ／ｋｇ超過、約１，７００μｇ／ｋｇ超過、約１，８００μｇ／ｋｇ超過、約１，９００μｇ／ｋｇ超過、または約２，０００μｇ／ｋｇ超過の用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項33】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項34】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項35】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項36】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、または１５週間に１回の投与頻度で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項37】
Ｔ細胞は、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項２６に記載の方法。
【請求項38】
Ｔ細胞は、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項２６に記載の方法。
【請求項39】
被験体は、血液１μｌ当たり約８００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項40】
被験体は、血液１μｌ当たり約５００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項41】
被験体は、血液１μｌ当たり約２００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項42】
被験体は、抗がん剤を投与されたか、同時に投与されるか、または投与される予定である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項43】
抗がん剤は、抗がん化合物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
腫瘍内腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の数は、投与前の腫瘍内ＴＩＬの数と比較して（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質の投与後に増加する、請求項２５または４２に記載の方法。
【請求項45】
ＴＩＬは、ＣＤ４＋ＴＩＬである、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
ＴＩＬは、ＣＤ８＋ＴＩＬである、請求項４４に記載の方法。
【請求項47】
ＴＩＬの数は、投与後に少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％まで増加する、請求項４４に記載の方法。
【請求項48】
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための下記の（ｉ）および／または（ｉｉ）の用途であって、（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与することを含む用途。
【請求項49】
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるのに使用するための薬剤の製造における下記の（ｉ）および／または（ｉｉ）の用途であって、前記薬剤は、約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で患者に投与される用途：（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン。
【請求項50】
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための薬剤学的組成物であって、活性成分として、（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を含み、約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与される、薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月４日に出願された米国仮出願第６２／８９５，７８７号および２０１９年１１月１５日に出願された米国仮出願第６２／９３５，８２８号の利益を主張する。
本出願は、２０１９年９月４日に出願された米国仮出願第６２／８９５，７８７号および２０１９年１１月１５日に出願された米国仮出願第６２／９３５，８２８号の利益を主張する。
【背景技術】
【0002】
Ｔ細胞は、がん抗原を認識し、がん細胞を破壊し、記憶細胞へ分化および増殖してがんを攻撃する免疫反応に中枢的な役割をする。したがって、Ｔ細胞がん細胞で発現する多様な抗原を認識できる認識の多様性、がん特異的抗原に反応するＴ細胞クローンの拡張、およびがん組織での記憶Ｔ細胞への分化は、抗がん治療を最大化することができる。また、標準抗がん治療剤として使用される細胞毒性化学療法と放射線療法は、骨髄と血液内免疫細胞を破壊して、抗がん免疫機能に必須のＴ細胞を消失させて、免疫療法薬物の抗がん効果を相殺する。最近の報告によれば、がん患者においてＴ細胞の欠乏は、化学療法に対する反応率の減少および患者生存率の減少と関連する。現在まで、ＩＬ－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ（登録商標））は、Ｔ細胞の増殖および機能亢進を誘導する治療剤として承認された唯一のサイトカイン治療剤である。しかしながら、ＩＬ－２投与は、免疫抑制を誘導する調節性Ｔ細胞の増殖によって効能が制限され、過度な免疫反応によるサイトカインストームおよび毛細血管漏出症候群のような深刻な副作用によってＩＬ－２投与の実際臨床使用が制限される。
【0003】
その一方で、インターロイキン－７（ＩＬ－７）は、Ｔ細胞の重要な成長および活性化因子であり、がん細胞を破壊しつつ、抗原認識および標的化に関与するナイーブＴ細胞および記憶Ｔ細胞の分化、増殖および生存に主に関与する。エフェクターＴ細胞の活性化を抑制する調節性Ｔ細胞の増殖を誘導しない。また、体内でＩＬ－７のレベルが増加すると、Ｔ細胞の増殖が起こり、増加したＴ細胞で主に発現するＩＬ－７受容体（ＣＤ１２７）との結合を通じてＩＬ－７が細胞内に移動する（トランスサイトーシス）。これは、恒常性を維持し、恒常性サイトカインとして知られている。したがって、他のサイトカイン治療の臨床安全性において主要問題であった過度な免疫反応によって引き起こされたサイトカインストームのような深刻な免疫関連副作用は、コード名ＣＹＴ１０７の下にＣｙｔｈｅｒｉｓによる組換えヒトＩＬ－７（ｒｈＩＬ－７）を用いた以前の臨床試験で報告されていない。
【0004】
ＩＬ－７は、遺伝子ＩＬ７によってコード化され、ＩＬ－７受容体（ＣＤ１２７）に結合する。ＩＬ－７は、Ｂ細胞およびＴ細胞によって媒介される免疫反応を促進できる免疫刺激性サイトカインである。ＩＬ－７は、適応免疫系において重要な役割をする。
【0005】
全体内容が参照により本願に援用される同時係留中の出願（米国出願第１５／１２６，３１３号）には、発現および半減期が改善された変性ＩＬ－７タンパク質、変性ＩＬ－７を含有する融合タンパク質、およびこれらの生産方法が開示されている。
【発明の概要】
【0006】
本開示は、変性ＩＬ－７または変性ＩＬ－７を含む融合タンパク質を用いてリンパ球数を増加させる方法を提供する。
【0007】
一実施形態は、変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質を被験体に投与することを含む、必要とする被験体においてリンパ球数を増加させる方法を提供する。
【0008】
必要とする被験体は、がんまたは悪性腫瘍を罹患している哺乳動物でありうる。がんは、固形腫瘍でありうる。例示的な実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性または転移性固形腫瘍または膠芽細胞腫でありうる。
【0009】
一実施形態において、被験体は、ヒトでありうる。
【0010】
一実施形態において、被験体は、あらかじめまたは同時にがん治療を受けることができる。
変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質は、個別にまたは他の抗がん剤と同時に投与することができる。
変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質は、個別にまたは他の抗がん剤と同時に投与することができる。
【0011】
したがって、本開示の多様な態様は、次の実施形態を含む。
【0012】
１．必要とする被験体においてリンパ球数を増加させる方法であって、
（ｉ）下記式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
式（Ｉ）の変性インターロイキン－７を含む第１ドメインと、
メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与することを含む方法。
（ｉ）下記式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
式（Ｉ）の変性インターロイキン－７を含む第１ドメインと、
メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与することを含む方法。
【0013】
２．前記１において、被験体は、がん、感染、心臓右心室の慢性不全、ホジキン病およびリンパ系のがん、白血病、胸管の漏出または破裂、抗がん剤（例えば、化学療法）、抗ウイルス剤、およびグルココルチコイドを含む処方薬の副作用、低タンパク質食による栄養失調、放射線療法、尿毒症、自己免疫疾患、免疫不全症候群、高いストレスレベル、トラウマ、胸腺摘出術、またはこれらの組み合わせ；または特発性、急性放射線症候群（ＡＲＳ）またはこれらの組み合わせを罹患している、方法。
【0014】
３．前記１または２において、前記ＩＬ－７は、配列番号１～６からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、方法。
【0015】
４．前記１から３のいずれか一つにおいて、前記Ａは、ＩＬ－７のＮ末端に連結される、方法。
【0016】
５．前記１から４のいずれか一つにおいて、Ａは、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、グリシン－グリシン－グリシン、ＭＭＭＭ、ＭＧＭＭ、ＭＧＧＭ、ＭＧＧＧ、ＭＧＭＧ、ＧＭＭＭ、ＧＭＧＧ、ＧＧＧＧ、ＭＭＭＭＭ、ＭＭＧＭＭ、ＭＭＧＧＭ、ＭＧＭＭＧ、ＭＭＭＭＧ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＭＭＭ、ＧＧＧＭＧ、ＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭ、ＧＧＭＭＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭＧＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧＭＧ、および／またはＭＭＭＭＭＧＧＧＧＧである、方法。
【0017】
６．前記５において、第３ドメインは、第１ドメインまたは第２ドメインのＮ末端またはＣ末端に連結される、方法。一実施形態において、第３オメインは、第２ドメインのＣ末端に連結される。
【0018】
７．前記１から６のいずれか一つにおいて、第３ドメインは、免疫グロブリンまたはその一部のＦｃ領域、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アミノ酸の長い非構造化親水性配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合小分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれるいずれか一つである、方法。
【0019】
８．前記１から７のいずれか一つにおいて、第３ドメインは、変性免疫グロブリンのＦｃ領域を含む、方法。
【0020】
９．前記１から８のいずれか一つにおいて、変性免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、方法。
【0021】
１０．前記１から９のいずれか一つにおいて、変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、Ｎ末端からＣ末端方向にヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含み、
ここで、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤおよびヒトＩｇＧ４のＣＨ２ドメインのアミノ酸残基の一部を含み、
ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４のＣＨ３ドメインのアミノ酸残基の一部を含む、方法。
ここで、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤおよびヒトＩｇＧ４のＣＨ２ドメインのアミノ酸残基の一部を含み、
ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４のＣＨ３ドメインのアミノ酸残基の一部を含む、方法。
【0022】
１１．前記１から１０のいずれか一つにおいて、変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、下記式（Ｉ）で表される、方法：
式（Ｉ）
Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃ’
ここで、Ｎ’は、ポリペプチドのＮ末端であり、Ｃ’は、ポリペプチドのＣ末端であり；
ｐは、０または１の整数であり；
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８番目のアミノ酸残基のうち９８番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～９個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｙは、配列番号７の９９～１６２番目のアミノ酸残基のうち１６２番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～６４個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９番目のアミノ酸残基のうち１６３番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した４～３７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０番目のアミノ酸残基のうち２２０番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した７１～１０６個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；そして、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７番目のアミノ酸残基のうち２２１番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した８０～１０７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
式（Ｉ）
Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃ’
ここで、Ｎ’は、ポリペプチドのＮ末端であり、Ｃ’は、ポリペプチドのＣ末端であり；
ｐは、０または１の整数であり；
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８番目のアミノ酸残基のうち９８番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～９個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｙは、配列番号７の９９～１６２番目のアミノ酸残基のうち１６２番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～６４個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９番目のアミノ酸残基のうち１６３番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した４～３７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０番目のアミノ酸残基のうち２２０番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した７１～１０６個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；そして、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７番目のアミノ酸残基のうち２２１番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した８０～１０７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
【0023】
１２．前記１から１１のいずれか一つにおいて、前記第３ドメインは、配列番号９～１４からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、方法。
【0024】
１３．前記２から１２のいずれか一つにおいて、がんは、固形腫瘍、リンパ系がんまたは白血病である、方法。
【0025】
１４．前記１３において、固形腫瘍は、滑膜肉腫、浸潤性導管がん、直腸がん、結腸がん、卵巣がん、上行結腸がん、肛門がん、浸潤性乳管癌、腺がん、大動脈周囲転移を伴う直腸がん、神経内分泌がん（子宮頸部）、Ｓ状結腸がん、または膠芽細胞腫である、方法。
【0026】
１５．前記１から１４のいずれか一つにおいて、被験体は、手術、放射線、および／または化学療法を含むがん治療のうち一つ以上をあらかじめ受けたか、または同時に受ける、方法。
【0027】
１６．前記１から１５のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質が６００μｇ／ｋｇ超過～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、方法。
【0028】
１７．前記１から１６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【0029】
１８．前記１～１６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、または約１，４４０μｇ／ｋｇ以上の用量で投与される、方法。
【0030】
１９．前記１から１６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇ以上、８４０μｇ／ｋｇ以上、９６０μｇ／ｋｇ以上、１，２００μｇ／ｋｇ以上、１，４４０μｇ／ｋｇ以上、１，７００μｇ／ｋｇ以上、または２，０００μｇ／ｋｇで投与される、方法。
【0031】
２０．前記１から１９のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間の間隔で２回以上投与される、方法。
【0032】
２１．前記１から１９のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で２回以上投与される、方法。
【0033】
２２．前記１から２１のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、非経口的に、筋肉内に、皮下に、眼内に、静脈内に、腹腔内に、真皮内に、眼窩内に、大脳内に、頭蓋内に、脊椎内に、心室内に、髄腔内に、嚢内に、関節内に、または腫瘍内に投与される、方法。
【0034】
２３．前記１から２２のいずれか一つにおいて、（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質を投与することを含む、方法。
【0035】
２４．前記１から２３のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む、方法。
【0036】
２５．前記１から２４のいずれか一つにおいて、被験体は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０によって定められる、血液および／または血清１μｌ当たり１０００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、方法。
【0037】
２６．前記１から２５のいずれか一つにおいて、リンパ球がＴ細胞である、方法。
【0038】
２７．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間の間隔で約７２０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、方法。
【0039】
２８．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、または約５週間の間隔で約８４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、方法。
【0040】
２９．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の間隔で約９６０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、方法。
【0041】
３０．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間の間隔で約１２００μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、方法。
【0042】
３１．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約１０週間、または約１２週間、または約２ヶ月または３ヶ月の間隔で約１４４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、方法。
【0043】
３２．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超過、約７００μｇ／ｋｇ超過、約８００μｇ／ｋｇ超過、約９００μｇ／ｋｇ超過、約１，０００μｇ／ｋｇ超過、約１，１００μｇ／ｋｇ超過、約１，２００μｇ／ｋｇ超過、約１，３００μｇ／ｋｇ超過、約１，４００μｇ／ｋｇ超過、約１，５００μｇ／ｋｇ超過、約１，６００μｇ／ｋｇ超過、約１，７００μｇ／ｋｇ超過、約１，８００μｇ／ｋｇ超過、約１，９００μｇ／ｋｇ超過、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【0044】
３３．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【0045】
３４．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【0046】
３５．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【0047】
３６．前記３２から３５のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投与頻度で投与される、方法。
【0048】
３７．前記２６において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、方法。
【0049】
３８．前記２６において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞である、方法。
【0050】
３９．前記１から３８のいずれか一つにおいて、被験体は、血液１μｌ当たり８００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、方法。
【0051】
４０．前記１から３９のいずれか一つにおいて、被験体は、血液１μｌ当たり５００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、方法。
【0052】
４１．前記１から４０のいずれか一つにおいて、被験体は、血液１μｌ当たり２００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、方法。
【0053】
４２．前記１５から４１のいずれか一つにおいて、被験体は、抗がん剤と同時に投与される、方法。
【0054】
４３．前記４２において、抗がん剤は、抗がん化合物である、方法。
【0055】
４４．前記１から４３のいずれか一つにおいて、腫瘍内腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の数は、投与前の腫瘍内ＴＩＬの数と比較して（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質の投与後に増加する、方法。
【0056】
４５．前記１から４４のいずれか一つにおいて、ＴＩＬは、ＣＤ４＋ＴＩＬである、方法。
【0057】
４６．前記１から４４のいずれか一つにおいて、ＴＩＬは、ＣＤ８＋ＴＩＬである、方法。
【0058】
４７．前記４４から４６のいずれか一つにおいて、ＴＩＬの数は、投与後に少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％まで増加する、方法。
【0059】
４８．前記１から２６のいずれか一つにおいて、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ～６８０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ～７００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～７２０μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ～７４０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ～７５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～７６０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ～７８０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ～８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～～８２０μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ～８４０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ～８５０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～８６０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ～８８０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ～９００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～９２０μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ～９４０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ～９５０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ～９８０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ～１０００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ～１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ～１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ～１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ～１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ～１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ～１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ～１，１８０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ～１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ～１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ～１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ～１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ～１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ～１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ～１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ～１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ～１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ～１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ～１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ～１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ～１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ～１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ～１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ～１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ～１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ～１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ～１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ～１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ～１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ～１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ～１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ～１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ～１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ～１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ～１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ～１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ～１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ～１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ～１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ～１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ～１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ～１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ～１，９８０μｇ／ｋｇ、または約１，９８０μｇ／ｋｇ～２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、方法。
【0060】
４９．前記４８において、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間の間隔で前記用量で２回、３回、４回、または５回投与される、方法。
【図面の簡単な説明】
【0061】
【図4a】図４ａおよび図４ｂは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループにおいて基線値と比較した絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示す。図４ａは、固形がん患者群の結果を示し、図４ｂは、膠芽細胞腫患者群の結果を示す。
【図4b】図４ａおよび図４ｂは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループにおいて基線値と比較した絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示す。図４ａは、固形がん患者群の結果を示し、図４ｂは、膠芽細胞腫患者群の結果を示す。
【図5a】図５ａおよび図５ｂは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループにおいて基線と比較したＣＤ３＋数の変化を示す。図５ａは、固形がん患者群の結果を示し、図５ｂは、膠芽細胞腫患者群の結果を示す。
【図5b】図５ａおよび図５ｂは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループにおいて基線と比較したＣＤ３＋数の変化を示す。図５ａは、固形がん患者群の結果を示し、図５ｂは、膠芽細胞腫患者群の結果を示す。
【図6a】図６ａおよび図６ｂは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループにおいて基線値と比較したＣＤ４＋数の変化を示す。図６ａは、固形がん患者群の結果を示し、図６ｂは、膠芽細胞腫患者群の結果を示す。
【図6b】図６ａおよび図６ｂは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループにおいて基線値と比較したＣＤ４＋数の変化を示す。図６ａは、固形がん患者群の結果を示し、図６ｂは、膠芽細胞腫患者群の結果を示す。
【図7a】図７ａおよび図７ｂは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループにおいて基線値と比較したＣＤ８＋数の変化を示す。図７ａは、固形がん患者群の結果を示し、図７ｂは、膠芽細胞腫患者群の結果を示す。
【図7b】図７ａおよび図７ｂは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループにおいて基線値と比較したＣＤ８＋数の変化を示す。図７ａは、固形がん患者群の結果を示し、図７ｂは、膠芽細胞腫患者群の結果を示す。
【図8a】図８ａおよび図８ｂは、それぞれ非リンパ球減少症固形がん患者群（基線ＡＬＣ≧１，０００細胞／ｍｍ３）およびリンパ球減少症（基線ＡＬＣ＜１，０００細胞／ｍｍ３）固形がん患者群における絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示し、これは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）、高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループに分けられる。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１対基線（０週）グループ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア符号順位検定による）。
【図8b】図８ａおよび図８ｂは、それぞれ非リンパ球減少症固形がん患者群（基線ＡＬＣ≧１，０００細胞／ｍｍ３）およびリンパ球減少症（基線ＡＬＣ＜１，０００細胞／ｍｍ３）固形がん患者群における絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示し、これは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）、高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループに分けられる。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１対基線（０週）グループ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア符号順位検定による）。
【図9a】図９ａおよび図９ｂは、それぞれ非リンパ球減少症膠芽細胞腫患者群（基線ＡＬＣ≧１，０００細胞／ｍｍ３）およびリンパ球減少症（基線ＡＬＣ＜１，０００細胞／ｍｍ３）固形がん患者群における絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示し、これは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）、高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループに分けられる。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１対基線（０週）グループ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア符号順位検定による）。
【図9b】図９ａおよび図９ｂは、それぞれ非リンパ球減少症膠芽細胞腫患者群（基線ＡＬＣ≧１，０００細胞／ｍｍ３）およびリンパ球減少症（基線ＡＬＣ＜１，０００細胞／ｍｍ３）固形がん患者群における絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示し、これは、低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）、高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループに分けられる。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１対基線（０週）グループ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア符号順位検定による）。
【図10a】図１０ａ、図１０ｂおよび図１０ｃは、ＩＬ－７融合タンパク質を低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループに投与した後の、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞においてそれぞれＫｉ６７、ＣＤ１２７およびＴｒｅｇ比率の変化を示す。ＮＳ：有意差なし、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１対基線（０週）グループ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア符号順位検定による）。
【図10b】図１０ａ、図１０ｂおよび図１０ｃは、ＩＬ－７融合タンパク質を低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループに投与した後の、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞においてそれぞれＫｉ６７、ＣＤ１２７およびＴｒｅｇ比率の変化を示す。ＮＳ：有意差なし、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１対基線（０週）グループ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア符号順位検定による）。
【図10c】図１０ａ、図１０ｂおよび図１０ｃは、ＩＬ－７融合タンパク質を低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ）および高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ）グループに投与した後の、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞においてそれぞれＫｉ６７、ＣＤ１２７およびＴｒｅｇ比率の変化を示す。ＮＳ：有意差なし、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１対基線（０週）グループ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア符号順位検定による）。
【図13a】図１３ａおよび図１３ｂは、低用量（１２０μｇ／ｋｇ）グループ（図１３ａ）、中用量（３６０－６００μｇ／ｋｇ）および高用量（８４０－１，４４０μｇ／ｋｇ）グループ（図１３ｂ）においてゼロ時間（０週）から１５週間までの時間にかけての反復投与による基線値と比較した絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示す。
【図13b】図１３ａおよび図１３ｂは、低用量（１２０μｇ／ｋｇ）グループ（図１３ａ）、中用量（３６０－６００μｇ／ｋｇ）および高用量（８４０－１，４４０μｇ／ｋｇ）グループ（図１３ｂ）においてゼロ時間（０週）から１５週間までの時間にかけての反復投与による基線値と比較した絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示す。
【図14a】図１４ａ、図１４ｂおよび図１４ｃは、それぞれＴＭＺ（テモゾロマイド１５０ｍｇ／ｍ２）、アバスチン／イリノテカン（Ａ；アバスチン１０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ；イリノテカン１００ｍｇ／ｍ２）、およびＰＣＶ（ＰＣＶ；ＣＣＮＵ２４０ｍｇ、ビンクリスチン２ｍｇ、プロカルバジン１５０ｍｇ＆１００ｍｇ、ビンクリスチン２ｍｇ）を使用する化学療法を受ける膠芽細胞腫患者における、８週間以上の間隔でのＩＬ－７融合タンパク質の反復投与による基線値（０週）と比較した絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示す。
【図14b】図１４ａ、図１４ｂおよび図１４ｃは、それぞれＴＭＺ（テモゾロマイド１５０ｍｇ／ｍ２）、アバスチン／イリノテカン（Ａ；アバスチン１０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ；イリノテカン１００ｍｇ／ｍ２）、およびＰＣＶ（ＰＣＶ；ＣＣＮＵ２４０ｍｇ、ビンクリスチン２ｍｇ、プロカルバジン１５０ｍｇ＆１００ｍｇ、ビンクリスチン２ｍｇ）を使用する化学療法を受ける膠芽細胞腫患者における、８週間以上の間隔でのＩＬ－７融合タンパク質の反復投与による基線値（０週）と比較した絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示す。
【図14c】図１４ａ、図１４ｂおよび図１４ｃは、それぞれＴＭＺ（テモゾロマイド１５０ｍｇ／ｍ２）、アバスチン／イリノテカン（Ａ；アバスチン１０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ；イリノテカン１００ｍｇ／ｍ２）、およびＰＣＶ（ＰＣＶ；ＣＣＮＵ２４０ｍｇ、ビンクリスチン２ｍｇ、プロカルバジン１５０ｍｇ＆１００ｍｇ、ビンクリスチン２ｍｇ）を使用する化学療法を受ける膠芽細胞腫患者における、８週間以上の間隔でのＩＬ－７融合タンパク質の反復投与による基線値（０週）と比較した絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【0062】
定義
別途言及されるか、または文脈から暗示されない限り、下記用語および語句は、下記に提示される意味を含む。別途明示されるか、または文脈から明白でない限り、下記用語および語句は、当該用語または語句が当該分野において獲得した意味を排除しない。定義は、特定の実施形態の記載を助けるために提供され、本明細書に提供される態様の範囲は、請求範囲によってのみ限定されるので、本明細書に提供される態様を限定することを意図しない。別途定義されない限り、本明細書に使用されたすべての技術および科学用語は、本明細書に提供される態様の属する関連技術分野における通常の技術者によって通常理解されるところと同じ意味を有する。
別途言及されるか、または文脈から暗示されない限り、下記用語および語句は、下記に提示される意味を含む。別途明示されるか、または文脈から明白でない限り、下記用語および語句は、当該用語または語句が当該分野において獲得した意味を排除しない。定義は、特定の実施形態の記載を助けるために提供され、本明細書に提供される態様の範囲は、請求範囲によってのみ限定されるので、本明細書に提供される態様を限定することを意図しない。別途定義されない限り、本明細書に使用されたすべての技術および科学用語は、本明細書に提供される態様の属する関連技術分野における通常の技術者によって通常理解されるところと同じ意味を有する。
【0063】
用語「薬剤学的組成物」は本明細書において、哺乳動物に影響を及ぼす特定疾患または病態を予防または治療するために哺乳動物に投与される少なくとも一つの治療剤を含有する混合物または溶液を指すものと定義される。実施形態において、哺乳動物は、ヒトでありうる。
【0064】
用語「薬剤学的に許容可能な」は本明細書において、健全な医療判断の範囲内で合理的なベネフィット／リスクの比率に相当する過度な毒性、刺激、アレルギー反応およびその他問題および合併症なしでヒト患者の組織と接触して使用するのに適した化合物、物質、組成物および／または投薬形態を指すものと定義される。
【0065】
本明細書において使用された用語「治療する」または「治療」は、ヒト患者において少なくとも一つの症状を軽減、減少、低減、緩和、または疾患の進行を遅延させる治療を含む。例えば、治療は、障害の一つまたはいくつかの症状の減少またはがんのような障害の完全な根絶でありうる。本開示内容の意味内で、用語「治療する」は、また、疾患の発病または悪化のリスクを停止、発病遅延（すなわち、疾患の臨床兆候以前の期間）および／または減少させることを示す。「保護する」という用語は、被験体において疾患の発達または持続または悪化を適切に予防、遅延、治療、またはそれら全部を意味するために本明細書において使用される。
【0066】
本明細書において使用された用語「予防する」、「予防の」または「予防」は、予防される病態、疾患または障害と関連する、またはこれによって引き起こされる少なくとも一つの症状の予防を含む。
【0067】
治療剤組み合わせの「薬剤学的有効量」または「臨床的有効量」という用語は、組み合わせで治療される障害の臨床的に観察可能な基準兆候および症状と比べて観察可能な改善を提供するのに十分な量である。
【0068】
本明細書に使用された「このような治療が必要なヒト患者」という語句は、確認された増殖性疾患と診断されたか、これを罹患しているヒト患者を指す。
【0069】
「約」または「概略」という用語は、所定の値または範囲の１０％、９％、８％、７％、６％または５％以内の意味を有する。
【0070】
用語「減少した」または「減少させる」は、一般的に統計的に有意な量だけ減少を意味するために本明細書において使用される。一部の実施形態において、「減少した」または「減少させる」は、参照レベルと比較して少なくとも１０％の減少、例えば、少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の減少、または１００％までの減少（例えば、基準レベルと比較して不在レベルまたは検出不可能なレベル）、または、参照レベルと比較して１０－１００％の間の任意の減少を意味する。マーカーまたは症状と関連してこのような用語は、このようなレベルの統計的に有意な減少を意味する。減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％以上であってもよく、好ましくは、所定の疾患のない個体に対して正常の範囲内で許容されるレベルまでである。
【0071】
変性ＩＬ－７
実施形態において使用できる変性ＩＬ－７は、次のような構造を有することができる：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基で構成されたオリゴペプチドであり、ＩＬ－７は、インターロイキン７，ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチド（ＣＤ１２７ともいう）、またはＩＬ－７の活性またはこれと類似した活性を有するポリペプチドである。
実施形態において使用できる変性ＩＬ－７は、次のような構造を有することができる：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基で構成されたオリゴペプチドであり、ＩＬ－７は、インターロイキン７，ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチド（ＣＤ１２７ともいう）、またはＩＬ－７の活性またはこれと類似した活性を有するポリペプチドである。
【0072】
本明細書において使用された用語「ＩＬ－７の活性またはこれと類似した活性を有するポリペプチド」は、ＩＬ－７と同一または同様の配列および活性を有するポリペプチドまたはタンパク質を意味する。実施形態において別途明示されない限り、前記用語は、本明細書において相互交換的に使用されるＩＬ－７融合タンパク質または変性ＩＬ－７融合タンパク質の第１ドメインと相互交換可能な概念として使用できる。
【0073】
ＩＬ－７は、配列番号１～６によって表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む。さらに、ＩＬ－７は、配列番号１～６の配列と約７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の配列同一性を有することができる。ペプチド配列の配列同一性は、公知の配列アラインメントまたは比較ソフトウェアを用いて求めることができる。例えば、配列同一性は、デフォルト設定に従ってＢＬＡＳＴＰプログラム（ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ？ＰＡＧＥ＝Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）を用いて求めることができる。
【0074】
ＩＬ－７は、ＩＬ－７タンパク質またはその断片を含んでもよく、ここで、断片は、ＩＬ－７受容体に結合できる。本明細書において使用された「ＩＬ－７タンパク質」という用語は、「ＩＬ－７タンパク質およびその（ＩＬ－７受容体に結合できる）断片」を含む概念として使用できる。ＩＬ－７は、ヒト、ラット、マウス、サル、ウシまたはヒツジから得られたものでありうる。
【0075】
別途明示されない限り、「タンパク質」、「ポリペプチド」および「ペプチド」という用語は、相互交換可能な概念として使用できる。
【0076】
具体的に、ヒトＩＬ－７は、配列番号１によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１３２３２）を有することができ；ラットＩＬ－７は、配列番号２によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ５６４７８）を有することができ；マウスＩＬ－７は、配列番号３によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１０１６８）を有することができ；サルＩＬ－７は、配列番号４によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２７９００８）を有することができ；ウシＩＬ－７は、配列番号５によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ２６８９５）を有することができ、そして、ヒツジＩＬ－７は、配列番号６によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｑ２８５４０）を有することができる。
【0077】
また、ＩＬ－７タンパク質またはその断片は、多様に変性されたタンパク質またはペプチド、すなわち変異体を含むことができる。前記変性は、ＩＬ－７の機能を変性させることなく、野生型ＩＬ－７に少なくとも一つのタンパク質を置換、欠失または付加する方法で行われ得る。これらの多様なタンパク質またはペプチドは、野生型タンパク質と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有することができる。
【0078】
通常、野生型アミノ酸残基は、アラニンで置換されるが、置換は、全体タンパク質電荷、すなわち極性または疎水性に影響を及ぼさないか、または弱い影響を与える保存的アミノ酸置換を行うことができる。
【0079】
保存的アミノ酸置換は、下記の表１を参照することができる。
【0080】
【表1】
【0081】
各アミノ酸に対して、さらなる保存的置換は、アミノ酸の「同族体」を含む。特に、「同族体」は、アミノ酸側鎖のベータ位置の側鎖にメチレン基（ＣＨ２）が挿入されたアミノ酸を意味する。「同族体」の例としては、ホモフェニルアラニン、ホモアルギニン、ホモセリンなどが含まれ得るが、これらに限定されるものではない。
【0082】
Ａ－ＩＬ－７の変性ＩＬ－７の構造で、モイエティＡは、ＩＬ－７のＮ末端に直接連結されるか、リンカーを介して連結されてもよく、別途明示されない限り、当該用語は、ＩＬ－７融合タンパク質の第２ドメインと相互交換可能な概念として使用することができる。
【0083】
実施形態において、Ａは、ＩＬ－７のＮ末端に連結されてもよい。Ａは、１～１０個のアミノ酸を含むことを特徴とし、前記アミノ酸は、メチオニン、グリシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれることができる。一実施形態において、Ａが単一アミノ酸残基である場合、これは、グリシンである。
【0084】
メチオニンとグリシンは、人体で免疫反応を誘導しない。Ｅ．ｃｏｌｉから生産されたタンパク質治療剤は、常にＮ末端にメチオニンが含まれているが、有害反応は報告されたことがない。また、グリシンは、ＧＳリンカーとして広く使用され、デュラグルチドと同様に、市販製品で免疫反応を誘導しないことが報告されている（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９３ Ｊａｎ－Ｊｕｎ；２２（１０３）：１８９－２２４）。
【0085】
例示的な実施形態において、前記Ａは、メチオニン（Ｍｅｔ，Ｍ）、グリシン（Ｇｌｙ，Ｇ）およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１～１０個のアミノ酸を含むオリゴペプチドでありうる。一実施形態において、Ａは、１～５個のアミノ酸からなるオリゴペプチドでありうる。例えば、Ａは、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、グリシン－グリシン－グリシン、ＭＭＭＭ、ＭＧＭＭ、ＭＧＧＭ、ＭＧＧＧ、ＭＧＭＧ、ＧＭＭＭ、ＧＭＧＧ、ＧＧＧＧ、ＭＭＭＭＭ、ＭＭＧＭＭ、ＭＭＧＧＭ、ＭＧＭＭＧ、ＭＭＭＭＧ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＭＭＭ、ＧＧＧＭＧ、ＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭ、ＧＧＭＭＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭＧＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧＭＧ、または／およびＭＭＭＭＭＧＧＧＧＧＧからなる群から選ばれるいずれか一つのＮ末端配列を有することができる。実施形態において、Ａは、メチオニン、グリシン、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、またはグリシン－グリシン－グリシンでありうる。
【0086】
変性ＩＬ－７の融合タンパク質または変性ＩＬ－７融合タンパク質
さらに他の態様は、ＩＬ－７の活性またはこれと類似した活性を有するポリペプチドを含む第１ドメインと；メチオニン、グリシンまたはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む第２ドメイン；およびＩＬ－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメインを含むＩＬ－７融合タンパク質を提供する。
さらに他の態様は、ＩＬ－７の活性またはこれと類似した活性を有するポリペプチドを含む第１ドメインと；メチオニン、グリシンまたはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む第２ドメイン；およびＩＬ－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメインを含むＩＬ－７融合タンパク質を提供する。
【0087】
第３ドメインは、第１ドメインまたは第２ドメインのＮ末端またはＣ末端に連結されてもよい。また、第１ドメインおよび第２ドメインを含む変性ＩＬ－７は、第３ドメインの両末端に連結されてもよい。
【0088】
第３ドメインは、生体内半減期を増加させるための融合パートナーであってもよく、好ましくは、免疫グロブリンまたはその一部のＦｃ領域、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アミノ酸の長い非構造化親水性配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合小分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれるいずれか一つを含んでもよい。
【0089】
第３ドメインは、免疫グロブリンのＦｃ領域である場合、これは、変性免疫グロブリンのＦｃ領域でありうる。特に、前記変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、Ｆｃ受容体および／または補体との結合親和度の変性によって抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）が弱化したものでありうる。変性免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれることができる。具体的に、変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、Ｎ末端からＣ末端までのヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含んでもよい。特に、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含んでもよく；ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤのアミノ酸残基の一部およびヒトＩｇＧ４のＣＨ２ドメインのアミノ酸残基の一部を含んでもよく；ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４のＣＨ３ドメインのアミノ酸残基の一部を含んでもよい。
【0090】
また、二つの融合タンパク質は、二量体を形成できるが、例えば第３ドメインがＦｃ領域である場合、Ｆｃ領域は、互いに結合して二量体を形成することができる。
【0091】
本明細書において使用される用語「Ｆｃ領域」、「Ｆｃ断片」または「Ｆｃ」は、免疫グロブリンの重鎖定常領域２（ＣＨ２）および重鎖定常領域３（ＣＨ３）を含むが、前記重鎖および軽鎖の可変領域および軽鎖定常領域（ＣＬ１）を含まず、重鎖定常領域のヒンジ領域をさらに含んでもよいタンパク質を指す。一実施形態において、ハイブリッドＦｃまたはそのハイブリッドＦｃ断片は、「ｈＦｃ」または「ｈｙＦｃ」と命名することができる。
【0092】
また、本明細書において使用される用語「Ｆｃ領域変異体」は、Ｆｃ領域のうちアミノ酸の一部を置換したり、異なる種類のＦｃ領域を組み合わせて製造されたものを指す。Ｆｃ領域変異体は、ヒンジ領域でカットオフされるのを防止することができる。具体的に、配列番号９の１４４番目のアミノ酸および／または１４５番目のアミノ酸が変性されてもよい。好ましくは、変異体は、１４４番目のアミノ酸ＫがＧまたはＳで置換された変異体と１４５番目のアミノ酸ＥがＧまたはＳで置換された変異体でありうる。
【0093】
また、変性免疫グロブリンのＦｃ領域またはＦｃ領域変異体は、下記の式（Ｉ）で表され得る：
式（Ｉ）
Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃ’
式（Ｉ）
Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃ’
【0094】
上記式（Ｉ）中、
Ｎ’は、ポリペプチドのＮ末端であり、Ｃ’は、ポリペプチドのＣ末端であり；
ｐは、０または１の整数であり；
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８番目のアミノ酸残基のうち９８番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～９個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｙは、配列番号７の９９～１６２番目のアミノ酸残基のうち１６２番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～６４個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９番目のアミノ酸残基のうち１６３番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した４～３７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０番目のアミノ酸残基のうち２２０番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した７１～１０６個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７番目のアミノ酸残基のうち２２１番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した８０～１０７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
Ｎ’は、ポリペプチドのＮ末端であり、Ｃ’は、ポリペプチドのＣ末端であり；
ｐは、０または１の整数であり；
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８番目のアミノ酸残基のうち９８番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～９個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｙは、配列番号７の９９～１６２番目のアミノ酸残基のうち１６２番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～６４個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９番目のアミノ酸残基のうち１６３番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した４～３７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０番目のアミノ酸残基のうち２２０番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した７１～１０６個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７番目のアミノ酸残基のうち２２１番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した８０～１０７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
【0095】
また、Ｆｃ断片は、天然形態に比べて天然糖鎖、増加した糖鎖または減少した糖鎖を有する形態であってもよく、脱糖化した形態であってもよい。免疫グロブリンＦｃ糖鎖は、化学的方法、酵素的方法、微生物を用いた遺伝工学的方法など通常の方法によって変性可能である。Ｆｃ断片から糖鎖を除去すると、第１補体成分Ｃ１のＣ１ｑ部分に対する結合親和度が急激に減少し、ＡＤＣＣまたはＣＤＣが減少または損失されて、生体内で不要な免疫反応を誘導しない。これと関連して、脱糖化または非糖化した形態の免疫グロブリンＦｃ領域が薬物担体として一実施形態の目的にさらに適している場合がある。本明細書において用語「脱糖化」は、Ｆｃ断片から糖が酵素的に除去されたＦｃ領域を指す。また、「非糖化」という用語は、Ｆｃ断片が原核生物、好ましくは、Ｅ．ｃｏｌｉによって糖化しない形態で生産されることを意味する。
【0096】
さらに、変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、配列番号９（ｈｙＦｃ）、配列番号１０（ｈｙＦｃＭ１）、配列番号１１（ｈｙＦｃＭ２）、配列番号１２（ｈｙＦｃＭ３）、または配列番号１３（ｈｙＦｃＭ４）のアミノ酸配列を含んでもよい。また、変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、配列番号１４のアミノ酸配列（非溶解性マウスＦｃ）を含んでもよい。
【0097】
変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、米国特許第７，８６７，４９１号に記載されたものであってもよく、前記変性免疫グロブリンのＦｃ領域の生産は、全体内容が参照により本明細書に援用されている米国特許第７，８６７，４９１号の開示内容を参照して行われ得る。
【0098】
第２ドメインは、第１ドメインのＮ末端に直接連結されるか、リンカーによって連結されてもよい。具体的に、結果は、第２ドメイン－第１ドメインまたは第２ドメイン－リンカー－第１ドメインの形態でありうる。
【0099】
第３ドメインは、第１ドメインまたは第２ドメインに直接連結されるか、リンカーによって連結されてもよい。具体的に、結果は、第２ドメイン－第１ドメイン－第３ドメイン、第３ドメイン－第２ドメイン－第１ドメイン、第２ドメイン－第１ドメイン－リンカー－第３ドメイン、第３ドメイン－リンカー－第２ドメイン－第１ドメイン、第２ドメイン－リンカー－第１ドメイン－リンカー－第３ドメイン、または第３ドメイン－リンカー－第２ドメイン－第１ドメインの形態でありうる。
【0100】
リンカーがペプチドリンカーである場合、連結は、すべての連結領域で発生することができる。これらは、当業界において公知となった架橋剤を用いて結合されてもよい。架橋剤の例は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば１，１－ビス（ジアゾアセチル）－２－フェニルエタン、グルタルアルデヒド、および４－アジドサリチル酸；ジスクシンイミジルエステルを含むイミドエステル、例えば３，３’－ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル)、および二官能性マレイミド、例えばビス－Ｎ－マレイミド－１，８－オクタンを含むが、これらに限定されない。
【0101】
さらに、リンカーは、アルブミンリンカーまたはペプチドリンカーでありうる。ペプチドリンカーは、ＧｌｙおよびＳｅｒ残基からなる１０～２０個のアミノ酸残基のペプチドでありうる。
【0102】
前記リンカーが化学結合からなる群から選ばれるいずれか一つによって形成される場合、前記化学結合は、ジスルフィド結合、ジアミン結合、スルフィド－アミン結合、カルボキシ－アミン結合、エステル結合および共有結合でありうる。
【0103】
変性ＩＬ－７は、ＩＬ－７の活性またはこれと類似した活性を有するポリペプチドおよび１～１０個のアミノ酸からなるオリゴペプチドを含むＡ－ＩＬ－７の構造を有することができる。
【0104】
一実施形態において、変性ＩＬ－７は、配列番号１５～２０からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有することができる。さらに、変性ＩＬ－７は、配列番号１５、１６、１７、１８、１９、または２０のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有する配列を有することができる。
【0105】
他の例示的な実施形態において、変性ＩＬ－７またはＩＬ－７融合タンパク質は、ＩＬ－７の活性またはこれと類似した活性を有するポリペプチドを含む第１ドメインと；メチオニン、グリシンまたはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む第２ドメイン；および第１ドメインのＣ末端に結合した変性免疫グロブリンのＦｃ領域である第３ドメインを含む。
【0106】
ＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１～２５からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有することができる。さらに、ＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１、２２、２３、２４、または２５のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有する配列を有することができる。
【0107】
配列番号２１～２５のＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２９～３９からなる群から選ばれるポリヌクレオチド配列によってコード化することができる。
【0108】
核酸分子は、シグナル配列またはリーダー配列をさらに含んでもよい。
【0109】
本明細書において「シグナル配列」という用語は、生物学的活性分子薬物および融合タンパク質の分泌を指示する断片を意味し、これは、宿主細胞で翻訳された後に切断される。
一実施形態のシグナル配列は、小胞体（ＥＲ）膜を貫通するタンパク質の移動を開始するアミノ酸配列をコード化するポリヌクレオチドである。一実施形態において有用なシグナル配列は、抗体軽鎖シグナル配列、例えば、抗体１４．１８（Ｇｉｌｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ １９８９．１２５：１９１－２０２）、抗体重鎖シグナル配列、例えばＭＯＰＣ１４１および抗体重鎖シグナル配列（Ｓａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、１９８０．２８６：６７６－６８３）、および当業界において公知となった他のシグナル配列（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８４．１２：５１４５－５１６４参照）を含む。
一実施形態のシグナル配列は、小胞体（ＥＲ）膜を貫通するタンパク質の移動を開始するアミノ酸配列をコード化するポリヌクレオチドである。一実施形態において有用なシグナル配列は、抗体軽鎖シグナル配列、例えば、抗体１４．１８（Ｇｉｌｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ １９８９．１２５：１９１－２０２）、抗体重鎖シグナル配列、例えばＭＯＰＣ１４１および抗体重鎖シグナル配列（Ｓａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、１９８０．２８６：６７６－６８３）、および当業界において公知となった他のシグナル配列（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８４．１２：５１４５－５１６４参照）を含む。
【0110】
シグナルペプチドの特性は、当業界においてよく知られており、シグナルペプチドは、通常、１６～３０個のアミノ酸を有するが、それより多いかまたは少ない数のアミノ酸残基を含んでもよい。既存のシグナルペプチドは、基本Ｎ末端領域、中央疎水性領域およびさらに極性のＣ末端領域の３個の領域からなる。
【0111】
中央疎水性領域は、未成熟ポリペプチドの転位中に膜脂質二重層を通じてシグナル配列を固定させる４～１２個の疎水性残基を含む。開始後、シグナル配列は、シグナルペプチダーゼとして知られた細胞酵素によってＥＲの内腔内で頻繁に切断される。特に、シグナル配列は、組織プラスミノーゲン活性化（ｔＰａ）のための分泌シグナル配列、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質Ｄ（ＨＳＶ ｇＤｓ）のシグナル配列、または成長ホルモンでありうる。好ましくは、哺乳動物などをはじめとする高等真核細胞で使用される分泌シグナル配列を使用することができる。また、分泌シグナル配列として、野生型ＩＬ－７に含まれたシグナル配列を使用するか、または宿主細胞で発現頻度の高いコドンで置換して使用することができる。
【0112】
変性ＩＬ－７またはＩＬ－７融合タンパク質をコード化する孤立核酸分子は、発現ベクターに含有されてもよい。
【0113】
本明細書において使用された「ベクター」という用語は、宿主細胞に導入され組換えされて宿主細胞のゲノムに挿入されるか、またはエピソームとして自発的に複製されうるヌクレオチド配列を含む核酸手段として理解される。ベクターは、線形核酸、プラスミド、ファージミド、コスミド、ＲＮＡベクター、ウイルスベクターおよびこれらの類似体を含んでもよい。ウイルスベクターの例は、レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルスを含むが、これらに限定されるものではない。
【0114】
本明細書において使用された用語「遺伝子発現」または標的タンパク質の「発現」は、ＤＮＡ配列の転写、ｍＲＮＡ転写体の翻訳、および融合タンパク質生成物またはその断片の分泌を指すものと理解される。
【0115】
本明細書において使用された用語「宿主細胞」は、組換え発現ベクターが導入されうる原核細胞および真核細胞を指す。本明細書において使用された用語「形質導入された」、「形質転換された」および「形質感染された」は、当業界において公知となった技術を用いて核酸（例えば、ベクター）を細胞内に導入することを指す。
【0116】
本明細書において使用された用語「遺伝子発現」または標的タンパク質の「発現」は、ＤＮＡ配列の転写、ｍＲＮＡ転写体の翻訳、およびＦｃ融合タンパク質生成物または抗体またはその抗体断片の分泌を指すものと理解される。
【0117】
有用な発現ベクターは、ＲｃＣＭＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ）またはその変異体でありうる。発現ベクターは、哺乳動物細胞において標的遺伝子の持続的な転写を促進するためのヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）および転写後ＲＮＡの安定性状態を増加させるためのウシ成長ホルモンのポリアデニル化シグナル配列を含んでもよい。
例示的な実施形態において、発現ベクターは、ＲｃＣＭＶの変性形態であるｐＡＤ１５である。
例示的な実施形態において、発現ベクターは、ＲｃＣＭＶの変性形態であるｐＡＤ１５である。
【0118】
発現ベクターは、実施形態のＤＮＡ配列の形質導入または形質感染によって標的タンパク質の発現および／または分泌に適合した適切な宿主細胞に含まれ得る。
【0119】
適切な宿主細胞の例は、不滅ハイブリドーマ細胞、ＮＳ／０骨髄腫細胞、２９３細胞、中国ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ヒト羊水由来細胞（ＣａｐＴ細胞）、またはＣＯＳ細胞を含むが、これらに限定されるものではない
【0120】
変性ＩＬ－７タンパク質およびその融合タンパク質は、同時係留中の出願（米国出願第１５／１２６，３１３号）に記述された方法によって生産することができ、その全体内容は参照により本明細書に援用される。
【0121】
組成物
全体内容が本明細書に参照により援用される米国出願第１５／７７３，２７３号は、変性ＩＬ－７融合タンパク質を含有する剤形を開示している。一部の実施形態において、薬剤学的剤形は、（ａ）変性ＩＬ－７融合タンパク質；（ｂ）１０～５０ｍＭ濃度の基本緩衝液；（ｃ）２．５～５ｗ／ｖ％濃度の糖；および（ｄ）０．０５～６ｗ／ｖ％濃度の界面活性剤を含んでもよい。剤形は、アミノ酸、糖アルコール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、またはこれらの混合物）をさらに含んでもよい。剤形は、約５のｐＨを有することができる。
全体内容が本明細書に参照により援用される米国出願第１５／７７３，２７３号は、変性ＩＬ－７融合タンパク質を含有する剤形を開示している。一部の実施形態において、薬剤学的剤形は、（ａ）変性ＩＬ－７融合タンパク質；（ｂ）１０～５０ｍＭ濃度の基本緩衝液；（ｃ）２．５～５ｗ／ｖ％濃度の糖；および（ｄ）０．０５～６ｗ／ｖ％濃度の界面活性剤を含んでもよい。剤形は、アミノ酸、糖アルコール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、またはこれらの混合物）をさらに含んでもよい。剤形は、約５のｐＨを有することができる。
【0122】
変性ＩＬ－７またはＩＬ－７融合タンパク質を含む薬剤学的組成物は、直接投与（例えば、組織領域への注射、移植または局所投与を通した局所投与）または適切な手段を通じて系（例えば、非経口または経口で）によって被験体に投与することができる。組成物が静脈内に、皮下に、眼内に、腹腔内に、筋肉内に、経口で、直腸内に、眼窩内に、大脳内に、頭蓋内に、脊椎内に、心室内に、髄腔内に、嚢内に、関節内に、鼻腔内に、またはエアロゾル投与によって非経口で投与される場合、組成物は、好ましくは、体液の水性または生理学的に適用可能な懸濁液またはこれらの溶液の一部を含有する。このように生理学的に許される担体または輸送体を組成物に添加して患者に伝達することができ、これは、患者の電解質および／または体積均衡に否定的な影響を及ぼさない。したがって、生理学的に許容される担体または輸送体は、生理食塩水でありうる。
【0123】
また、変性ＩＬ－７またはＩＬ－７融合タンパク質を含む核酸を含むＤＮＡ作製物（またはゲノム作製物）が遺伝子治療プロトコルの一部として使用できる。
【0124】
所望のタンパク質の機能を再構成したり補完するために、特定細胞で融合タンパク質を発現できる発現ベクターを生物学的に有効な担体とともに投与することができる。これは、所望のタンパク質またはＩＬ－７融合タンパク質をコード化する遺伝子を生体内に細胞内に効率的に伝達できる任意の剤形または組成物でありうる。
【0125】
変性ＩＬ－７またはＩＬ－７融合タンパク質をコード化する核酸を用いた遺伝子治療の目的で、対象遺伝子は、ウイルスベクター、組換えバクテリアプラスミドまたは組換え真核プラスミドに挿入されてもよい。前記ウイルスベクターは、組換えレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、単純ヘルペスウイルス－１など、移植されたＴ細胞または増殖性インビトロで単離されたＴ細胞凝集体を含んでもよい。
【0126】
変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の使用および治療レジメン
増殖性疾患の治療に使用するための薬剤の製造における変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途であって、前記薬剤は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で治療が必要な被験体に２回以上投与される約６００μｇ／ｋｇ超過～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の治療的有効用量を含む。
増殖性疾患の治療に使用するための薬剤の製造における変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途であって、前記薬剤は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で治療が必要な被験体に２回以上投与される約６００μｇ／ｋｇ超過～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の治療的有効用量を含む。
【0127】
実施形態において、増殖性疾患の治療に使用するための薬剤の製造における変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途であって、前記薬剤は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で治療が必要な被験体に２回以上投与される約６００μｇ／ｋｇ超過～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の治療的有効用量を含む。
【0128】
１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で、または１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で、治療が必要な被験体に変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質を約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの治療的有効用量で式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を２回以上投与することを含む、増殖性疾患の治療に使用するための変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途。
【0129】
１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で、または１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で、治療が必要な被験体に変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質を約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの治療的有効用量で式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を２回以上投与することを含む、増殖性疾患の治療に使用するための薬剤の製造に使用するための変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途。
【0130】
１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で、または１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で、治療が必要な被験体に変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質を約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，４４０μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの治療的有効用量で式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を２回以上投与することを含む、増殖性疾患の治療に使用するための変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途。
【0131】
１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で、または１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で、治療が必要な被験体に変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質を約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，４４０μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの治療的有効用量で式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を２回以上投与することを含む、増殖性疾患の治療に使用するための薬剤の製造に使用するための変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途。
【0132】
必要な被験体においてリンパ球数またはリンパ球生産を増加させるのに使用するための薬剤の製造における変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途であって、前記薬剤は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で被験体に２回以上投与される約６００μｇ／ｋｇ超過～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の治療的有効用量を含む。
【0133】
実施形態において、必要な被験体においてリンパ球数またはリンパ球生産を増加させるのに使用するための薬剤の製造における変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途であって、前記薬剤は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で被験体に２回以上投与される約６００μｇ／ｋｇ超過～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の治療的有効用量を含む。
【0134】
１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で、または１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で、被験体に変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質を約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの治療的有効用量で式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を２回以上投与することを含む、必要な被験体においてリンパ球数またはリンパ球生産を増加させるのに使用するための変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途。
【0135】
１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で、または１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で、被験体に変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質を約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの治療的有効用量で式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を２回以上投与することを含む、必要な被験体においてリンパ球数またはリンパ球生産を増加させるのに使用するための薬剤の製造に使用するための変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途。
【0136】
１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で、または１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で、被験体に変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質を約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，４４０μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの治療的有効用量で式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を２回以上投与することを含む、必要な被験体においてリンパ球数またはリンパ球生産を増加させるのに使用するための変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途。
【0137】
１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で、または１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で、被験体に変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質を約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，４４０μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの治療的有効用量で式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を２回以上投与することを含む、必要な被験体においてリンパ球数またはリンパ球生産を増加させるのに使用するための薬剤の製造に使用するための変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質の用途。
【0138】
実施形態において、前記用途のための増殖性疾患は、がんまたは腫瘍であり、これは、固形腫瘍、リンパ系がん、または白血病でありうるが、これらに限定されない。
【0139】
固形腫瘍は、滑膜肉腫、浸潤性導管がん、直腸がん、結腸がん、卵巣がん、上行結腸がん、肛門がん、浸潤性乳管癌、腺がん、大動脈周囲転移を伴う直腸がん、神経内分泌がん（子宮頸部）、Ｓ状結腸がん、または膠芽細胞腫でありうる。
【0140】
実施形態において、被験体は、手術、放射線および化学療法を含むがん治療のうち一つ以上をあらかじめ受けたか、または、同時に受けることができる。
【0141】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質、またはこれを含有する薬剤学的組成物は、非経口的に、筋肉内に、皮下に、眼内に、静脈内に、鼻腔内に、真皮内に、眼窩内に、大脳内に、頭蓋内に、脊椎内に、心室内に、髄腔内に、嚢内に、関節内に、または腫瘍内に投与することができる。
【0142】
一部の態様において、被験体は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０によって決定時に、血液μｌ当たり約１０００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有することができる。リンパ球は、Ｔ細胞でありうる。Ｔ細胞は、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでもよい。血液サンプルのリンパ球の測定には、全血または血清を使用することができる。したがって、リンパ球数と関連して使用される用語「血液」には、全血および／または血清が含まれる。
【0143】
さらに他の態様において、被験体は、血液１μｌ当たり８００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数、血液１μｌ当たり約５００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数、または血液１μｌ当たり約２００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する。
【0144】
一態様において、腫瘍内腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の数は、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質の投与後の腫瘍内ＴＩＬの数と比較して投与後に増加する。ＴＩＬは、ＣＤ４＋ＴＩＬおよび／またはＣＤ８＋ＴＩＬでありうる。
【0145】
ＴＩＬの数は、投与後に少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％まで増加することができる。
【0146】
一実施形態において、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間の間隔で約７２０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与することができる。
【0147】
一実施形態において、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、または約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間の間隔で約８４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与することができる。
【0148】
他の実施形態において、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、または約１０週間の間隔で約９６０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与することができる。
【0149】
さらに他の実施形態において、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間の間隔で約１２００μｇ／ｋｇの量で２回以上投与することができる。
【0150】
さらに他の実施形態において、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１ヶ月、約２ヶ月、または約３ヶ月の間隔で約１，４４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与することができる。
【0151】
一実施形態によれば、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、または１５週間に１回の投与頻度で約６００μｇ／ｋｇ超過、約７００μｇ／ｋｇ超過、約８００μｇ／ｋｇ超過、約９００μｇ／ｋｇ超過、約１，０００μｇ／ｋｇ超過、約１，１００μｇ／ｋｇ超過、約１，２００μｇ／ｋｇ超過、約１，３００μｇ／ｋｇ超過、約１，４００μｇ／ｋｇ超過、約１，５００μｇ／ｋｇ超過、約１，６００μｇ／ｋｇ超過、約１，７００μｇ／ｋｇ超過、約１，８００μｇ／ｋｇ超過、約１，９００μｇ／ｋｇ超過、または約２，０００μｇ／ｋｇ超過の用量で投与することができる。
【0152】
一部態様によれば、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、または１５週間に１回の投与頻度で約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
【0153】
さらに他の態様によれば、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、または１５週間に１回の投与頻度で約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
【0154】
さらに他の実施形態によれば、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、または１５週間に１回の投与頻度で約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
【0155】
一実施形態において、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、または１０日に１回、２０日に１回、３０日に１回、４０日に１回、５０日に１回、６０日に１回、９０日に１回、または１００日に１回の投与頻度で約６５０μｇ／ｋｇ～６８０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ～７００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～７２０μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ～７４０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ～７５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～７６０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ～７８０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ～８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～８２０μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ～８４０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ～８５０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～８６０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ～８８０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ～９００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～９２０μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ～９４０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ～９５０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ～９８０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ～１０００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ～１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ～１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ～１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ～１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ～１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ～１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ～１，１８０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ～１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ～１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ～１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ～１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ～１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ～１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ～１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ～１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ～１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ～１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ～１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ～１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ～１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ～１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ～１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ～１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ～１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ～１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ～１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ～１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ～１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ～１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ～１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ～１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ～１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ～１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ～１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ～１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ～１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ～１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ～１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ～１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ～１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ～１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ～１，９８０μｇ／ｋｇ、または約１，９８０μｇ／ｋｇ～１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
【0156】
一実施形態において、被験体は、化学療法を受けたか、受けているか、または、受ける予定でありうる。化学療法剤および変性ＩＬ－７またはその融合タンパク質は、同時にまたは順次に投与することができる。
【0157】
参考実施例１．オリゴペプチドがＩＬ－７に結合された変性ＩＬ－７タンパク質の製造
ＩＬ－７のＮ末端にオリゴペプチドが結合した変性ＩＬ－７を製造した。ＩＬ－７に対して、ヒトＩＬ－７の配列（配列番号１）を使用し、オリゴペプチドとしては、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、ＭＭ、ＧＧ、ＭＧ、ＧＭ、ＭＭＭ、ＭＭＧ、ＭＧＭ、ＧＭＭ、ＭＧＧ、ＧＭＧ、ＧＧＭ、ＧＧＧ、ＤＤＤ、またはＭＭＭＭ配列を使用した。
ＩＬ－７のＮ末端にオリゴペプチドが結合した変性ＩＬ－７を製造した。ＩＬ－７に対して、ヒトＩＬ－７の配列（配列番号１）を使用し、オリゴペプチドとしては、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、ＭＭ、ＧＧ、ＭＧ、ＧＭ、ＭＭＭ、ＭＭＧ、ＭＧＭ、ＧＭＭ、ＭＧＧ、ＧＭＧ、ＧＧＭ、ＧＧＧ、ＤＤＤ、またはＭＭＭＭ配列を使用した。
【0158】
図１ａに示されたように、’Ａ’－ＩＬ－７の構造を有する変性ＩＬ－７の多様な形態を製造した。本実施例では、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、ＭＭ、ＧＧ、ＭＧ、ＧＭ、ＭＭＭ、ＭＭＧ、ＭＧＭ、ＧＭＭ、ＭＧＧ、ＧＭＧ、ＧＧＭ、ＧＧＧ、ＤＤＤまたはＭＭＭＭ配列を２次ドメインとして使用した（オリゴペプチド、’Ａ’）。また、ＭＧＭＭ、ＭＧＧＭ、ＭＧＧＧ、ＭＧＭＧ、ＧＭＭＭ、ＧＭＧＧ、ＧＧＧＧ、ＭＭＭＭＭ、ＭＭＧＭＭ、ＭＭＧＧＭ、ＭＧＭＭＧ、ＭＭＭＭＧ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＭＭＭ、ＧＧＧＭＧ、ＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭ、ＧＧＭＭＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭＧＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧＭＧおよびＭＭＭＭＭＧＧＧＧＧは、"Ａ"で生成される。
【0159】
オリゴペプチドに融合する第１ドメインであるＩＬ－７に対して配列番号２８の核酸配列を使用した。オリゴペプチドにＩＬ－７が融合した形態の全体核酸配列を得た後、発現ベクターに挿入した。陰性対照群として、同じ方式でオリゴペプチド変性がないＩＬ－７タンパク質を製造した。
【0160】
Ａ－ＩＬ－７遺伝子を含む発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞に形質感染させた。３００ ｍＬの懸濁培養物を基準として２０８．３ｕｇのＤＮＡと４１６．６ｕｇ（μＬ）のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）（ｗ／ｗ）を用いてポリプレックスを製造した後、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞に形質感染させた。形質感染６日後、細胞培養物を収得してウェスタンブロットを行い、標的タンパク質の発現率を評価した。以後、培養物を８，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、培養残骸を除去し、０．２２ｕｍの気孔サイズを有するボトルトップフィルターを用いてろ過した。その結果、Ｍ－ＩＬ－７、Ｇ－ＩＬ－７、ＭＭ－ＩＬ－７、ＧＧ－ＩＬ－７、ＭＧ－ＩＬ－７、ＧＭ－ＩＬ－７、ＭＭＭ－ＩＬ－７、ＭＭＧ－ＩＬ－７、ＭＧＭ－ＩＬ－７、ＧＭＭ－ＩＬ－７、ＭＧＧ－ＩＬ－７、ＧＭＧ－ＩＬ－７、ＧＧＭ－ＩＬ－７、ＧＧＧ－ＩＬ－７、ＤＤＤ－ＩＬ－７、およびＭＭＭＭ－ＩＬ－７の変性ＩＬ－７を含有する液体培養物を収得した。また、ＭＧＭＭ－ＩＬ－７、ＭＧＧＭ－ＩＬ－７、ＭＧＧＧ－ＩＬ－７、ＭＧＭＧ－ＩＬ－７、ＧＭＭＭ－ＩＬ－７、ＧＭＧＧ－ＩＬ－７、ＧＧＧＧ－ＩＬ－７、ＭＭＭＭＭ－ＩＬ－７、ＭＭＧＭＭ－ＩＬ－７、ＭＭＧＧＭ－ＩＬ－７、ＭＧＭＭＧ－ＩＬ－７、ＭＭＭＭＧ－ＩＬ－７、ＧＧＧＧＧ－ＩＬ－７、ＧＧＭＭＭ－ＩＬ－７、ＧＧＧＭＧ－ＩＬ－７、ＭＧＭＧＭＧ－ＩＬ－７、ＭＭＭＧＧＧ－ＩＬ－７、ＭＭＧＧＭＭ－ＩＬ－７、ＧＧＭＭＧＧ－ＩＬ－７、ＭＧＭＧＭＧＭＧ－ＩＬ－７、ＭＭＭＭＧＧＧＧ－ＩＬ－７、ＭＭＧＧＭＭＧＧ－ＩＬ－７、ＭＭＭＭＧＧＧＧ－ＩＬ－７、ＭＧＭＧＭＧＭＧＭＧ－ＩＬ－７、およびＭＭＭＭＭＧＧＧＧＧ－ＩＬ－７が生産される。
【0161】
参考実施例２．ＩＬ－７のＣ末端にＦｃ領域が結合されたＩＬ－７融合タンパク質の製造
異種アミノ酸配列からなるポリペプチドが変性ＩＬ－７のＣ末端にさらに結合されたＩＬ－７融合タンパク質、すなわち第２ドメイン－第１ドメイン－第３ドメインを製造した。第１ドメインの場合、ヒトＩＬ－７の配列（配列番号１）を使用し、第２ドメインとして、Ｍ、Ｇ、ＭＭ、ＧＧ、ＭＧ、ＧＭ、ＭＭＭ、ＭＭＧ、ＭＧＭ、ＧＭＭ、ＭＧＧ、ＧＭＧ、ＧＧＭ、ＧＧＧ、ＤＤＤ、またはＭＭＭＭ配列を使用した。第３ドメインの場合、Ｆｃ領域の配列（配列番号９または１４）を使用した。他の実施形態において、ＭＧＭＭ、ＭＧＧＭ、ＭＧＧＧ、ＭＧＭＧ、ＧＭＭＭ、ＧＭＧＧ、ＧＧＧＧ、ＭＭＭＭＭ、ＭＭＧＭＭ、ＭＭＧＧＭ、ＭＧＭＭＧ、ＭＭＭＭＧ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＭＭＭ、ＧＧＧＭＧ、ＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭ、ＧＧＭＭＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭＧＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧＭＧまたはＭＭＭＭＭＧＧＧＧＧがＩＬ－７のＮ末端に連結されるＩＬ－７－Ｆｃ融合タンパク質が生成される。
異種アミノ酸配列からなるポリペプチドが変性ＩＬ－７のＣ末端にさらに結合されたＩＬ－７融合タンパク質、すなわち第２ドメイン－第１ドメイン－第３ドメインを製造した。第１ドメインの場合、ヒトＩＬ－７の配列（配列番号１）を使用し、第２ドメインとして、Ｍ、Ｇ、ＭＭ、ＧＧ、ＭＧ、ＧＭ、ＭＭＭ、ＭＭＧ、ＭＧＭ、ＧＭＭ、ＭＧＧ、ＧＭＧ、ＧＧＭ、ＧＧＧ、ＤＤＤ、またはＭＭＭＭ配列を使用した。第３ドメインの場合、Ｆｃ領域の配列（配列番号９または１４）を使用した。他の実施形態において、ＭＧＭＭ、ＭＧＧＭ、ＭＧＧＧ、ＭＧＭＧ、ＧＭＭＭ、ＧＭＧＧ、ＧＧＧＧ、ＭＭＭＭＭ、ＭＭＧＭＭ、ＭＭＧＧＭ、ＭＧＭＭＧ、ＭＭＭＭＧ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＭＭＭ、ＧＧＧＭＧ、ＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭ、ＧＧＭＭＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭＧＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧＭＧまたはＭＭＭＭＭＧＧＧＧＧがＩＬ－７のＮ末端に連結されるＩＬ－７－Ｆｃ融合タンパク質が生成される。
【0162】
第２ドメイン、第１ドメインおよび第３ドメインからなる多様な形態のＩＬ－７融合タンパク質を製造した。本実施例では、第２ドメインとして、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、ＭＭ、ＧＧ、ＭＧ、ＧＭ、ＭＭＭ、ＭＭＧ、ＭＧＭ、ＧＭＭ、ＭＧＧ、ＧＭＧ、ＧＧＭ、ＧＧＧ、ＤＤＤ、またはＭＭＭＭ配列を使用し；第１ドメインとして、ヒトＩＬ－７を使用し；および第３ドメインとして、ハイブリッドＦｃ（ｈＦｃ、ｈｙＦｃ）またはマウス非分解的Ｆｃを使用した。さらなる実験で、ＭＧＭＭ、ＭＧＧＭ、ＭＧＧＧ、ＭＧＭＧ、ＧＭＭＭ、ＧＭＧＧ、ＧＧＧＧ、ＭＭＭＭＭ、ＭＭＧＭＭ、ＭＭＧＧＭ、ＭＧＭＭＧ、ＭＭＭＭＧ、ＧＧＧＧＧ、ＧＧＭＭＭ、ＧＧＧＭＧ、ＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭ、ＧＧＭＭＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＭＧＧＭＭＧＧ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ、ＭＧＭＧＭＧＭＧＭＧ、またはＭＭＭＭＭＧＧＧＧＧは、変性ＩＬ－７融合タンパク質を生成するための第２ドメインとして使用される。
【0163】
特に、ハイブリッドＦｃに対して、米国特許第７，８６７，４９１号に開示されているｈＦｃ（ｈｙｂｒｉｄ Ｆｃ）を使用し、その全体内容が本明細書に参照として含まれる。
ｈＦｃは、生理的活性タンパク質と結合することができて、既存の変性免疫グロブリンのＦｃ領域と比べて優れた生体内半減期を示す。
ｈＦｃは、生理的活性タンパク質と結合することができて、既存の変性免疫グロブリンのＦｃ領域と比べて優れた生体内半減期を示す。
【0164】
参考実施例１と同じ方式で遺伝子発現ベクターを製造して形質感染させた後、細胞を培養して多様な形態のＩＬ－７融合タンパク質を含有する培養液を製造した。その結果、Ｇ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、Ｍ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＧＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＤＤＤ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、またはＭＭＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃタンパク質を含有する培養液を収得した。ＭＧＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧＧＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＭＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＭＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＧＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＭＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＧＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＧＧＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧＭＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＭＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＧＧＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＧＭＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＧＧＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧＭＧＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＭＧＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＧＧＭＭ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＧＧＭＭＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧＭＧＭＧＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＧＧＭＭＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＭＭＭＧＧＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、ＭＧＭＧＭＧＭＧＭＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃ、またはＭＭＭＭＭＧＧＧＧＧ－ＩＬ－７－ｈｙＦｃが生産される。
【0165】
一態様において、コード名ＧＸ－Ｉ７（配列番号２４）を有する変性－ＩＬ－７－Ｆｃ融合タンパク質が使用できる。ＧＸ－１７は、配列番号１８の変性ＩＬ－７および変性ＩＬ－７のＣ末端に融合したｈｙＦｃを含む。
【0166】
一態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、約６０μｇ／ｋｇ以上の用量で投与することができる。用量は、約６０μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲でありうる。
用量は、約６０μｇ／ｋｇ以上、約１２０μｇ／ｋｇ以上、約２４０μｇ／ｋｇ以上、約４８０μｇ／ｋｇ以上、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約μｇ／ｋｇ以上、１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇでありうる。他の実施形態において、用量は、約６０μｇ／ｋｇ以上、約３６０μｇ／ｋｇ以上、約６００μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、または約１４４０μｇ／ｋｇ以上でありうる。
用量は、約６０μｇ／ｋｇ以上、約１２０μｇ／ｋｇ以上、約２４０μｇ／ｋｇ以上、約４８０μｇ／ｋｇ以上、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約μｇ／ｋｇ以上、１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇでありうる。他の実施形態において、用量は、約６０μｇ／ｋｇ以上、約３６０μｇ／ｋｇ以上、約６００μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、または約１４４０μｇ／ｋｇ以上でありうる。
【0167】
実施形態において、用量は、約６０μｇ／ｋｇ以上、約１２０μｇ／ｋｇ以上、約２４０μｇ／ｋｇ以上、約３６０μｇ／ｋｇ以上、約４８０μｇ／ｋｇ以上、約６００μｇ／ｋｇ以上、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，４４０μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇでありうる。
【0168】
一部の態様において、変性インターロイキン－７またはインターロイキン－７融合タンパク質は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間の間隔で約７２０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。一部の態様において、変性インターロイキン－７またはインターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間の間隔で約８４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。他の態様において、変性インターロイキン－７またはインターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、または９週間、または約１０週間の間隔で約９６０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。一部の態様において、変性インターロイキン－７またはインターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間の間隔で約１２００μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。一部の他の態様において、変性インターロイキン－７またはインターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間の間隔で約１４４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。
【0169】
Ｉ．前臨床研究
Ａ．ラットにおけるＩＬ－７融合タンパク質の単一投与後の薬物動態学的試験
ＩＬ－７融合タンパク質の薬物動態学的特性を観察するために、正常ラットを用いて薬物動態学的試験を行った。薬物動態学的試験は、静脈内、皮下および筋肉内投与によって行われた。ＧＸ－１７（配列番号２４）をＩＬ－７融合タンパク質として使用した。
Ａ．ラットにおけるＩＬ－７融合タンパク質の単一投与後の薬物動態学的試験
ＩＬ－７融合タンパク質の薬物動態学的特性を観察するために、正常ラットを用いて薬物動態学的試験を行った。薬物動態学的試験は、静脈内、皮下および筋肉内投与によって行われた。ＧＸ－１７（配列番号２４）をＩＬ－７融合タンパク質として使用した。
【0170】
正常ラットにＩＬ－７融合タンパク質を静脈内、皮下、筋肉内に１回投与したとき、薬物の生体内動力学および生体利用率を評価した試験結果。
【0171】
静脈内に投与時、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ、３４９．７（０．１ｍｇ ／ｋｇ）、１，４４０．６（０．３ｍｇ／ｋｇ）、４，２２５．９（１．０ｍｇ／ｋｇ）ｈ・ｎｇ／ｍＬおよび３４．３（０．１ｍｇ／ｋｇ）、８６．７（０．３ｍｇ／ｋｇ）、３２４．５（１．０ｍｇ／ｋｇ）ｎｇ／ｍＬであり、これは、用量依存的に増加することを確認した。Ｔｍａｘは、０．０８３時間であり、末端Ｔ１／２は、０．１、０．３、および１．０ｍｇ／ｋｇの各投与群において２２．６、２２．６、および２２．０時間であり、そして、平均末端Ｔ１／２は、２２．４時間であった。生体利用率は、静脈内投与群の血中濃度を測定できる時点である７２ｈｒ（０．１ｍｇ／ｋｇ）、１２０ｈｒ（０．３ｍｇ／ｋｇ）、および１６８ｈｒ（１．０ｍｇ／ｋｇ）を基準として計算された。
【0172】
皮下投与時、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ、３６３．８（０．１ｍｇ／ｋｇ）、１，６７５．９（０．３ｍｇ／ｋｇ）、９，７６５．４（１．０ｍｇ／ｋｇ）ｈ・ｎｇ／ｍＬおよび４．１（０．１ｍｇ／ｋｇ）、１６．４（０．３ｍｇ／ｋｇ）、および１０５．９（１．０ｍｇ／ｋｇ）ｎｇ／ｍＬであった。Ｔｍａｘは、０．１、０．３、および１．０ｍｇ／ｋｇの各投与群において４８．０、３６．０、４８．０時間に増加し、末端Ｔ１／２は、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇの各投与群において３９．４、および２４．３時間であることを確認した。生体利用率は、静脈内投与群の血中濃度を基準として１０４（０．１ｍｇ／ｋｇ）、１１６（０．３ｍｇ／ｋｇ）、および２３１（１．０ｍｇ／ｋｇ）であることが示された。
【0173】
筋肉内投与時、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ、７３２．３（０．１ｍｇ／ｋｇ）、２，８９８．３（０．３ｍｇ／ｋｇ）、１１，０２７．８（１．０ｍｇ／ｋｇ）ｈ・ｎｇ／ｍＬおよび１２．５（０．１ｍｇ／ｋｇ）、５１．２（０．３ｍｇ／ｋｇ）、および１４７．９（１．０ｍｇ／ｋｇ）ｎｇ／ｍＬであった。このような値は、用量依存的に増加することを確認した。Ｔｍａｘは、０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇのすべての投与群において約１０．０時間であり、末端Ｔ１／２は、０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇの各投与群において４８．３、３９．０、２５．６時間であった。生体利用率は、静脈内投与群の血中濃度を基準として２０９（０．１ｍｇ／ｋｇ）、２０１（０．３ｍｇ／ｋｇ）、および２６１（１．０ｍｇ／ｋｇ）であることが示された。
【0174】
興味深くにも、本実験では、筋肉内に投与された変性ＩＬ－７融合タンパク質は、静脈内投与より生体利用率が高いのに対し、既存の多くの薬物化合物は、静脈内投与より皮下または筋肉内投与時に低い生体利用率を示した。図１ａ～図１ｃを参照されたい。
【0175】
Ｂ．サルにおけるＩＬ－７融合タンパク質の投与後の薬物動態学的試験
カニクイザルの薬物動態プロファイルは、４週間１回用量の毒性試験後に毒性動態を通じて確認された。０．６、２、６ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７融合タンパク質の単一投与後、１週間毒性動態を測定した。その結果、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、６０８（０．６ｍｇ／ｋｇ）、２，７３０（２ｍｇ／ｋｇ）、１５，８２４（６ｍｇ／ｋｇ）ｈ・ｎｇ／ｍＬおよび６（０．６ｍｇ／ｋｇ）、２９（２ｍｇ／ｋｇ）、１７２（６ｍｇ／ｋｇ）ｎｇ／ｍＬであり、これは、用量依存的増加を示す。Ｔｍａｘは、２２－４０時間であり、末端Ｔ１／２は、０．６、２、および６ｍｇ／ｋｇの投与群においてそれぞれ１６４、９０および６９時間であった。０．６ｍｇ／ｋｇ投与群の末端Ｔ１／２は、低い血中ＩＬ－７融合タンパク質濃度による生物学的変異として終末期の血中ＩＬ－７融合タンパク質濃度が若干増加する傾向に起因すると推測される。したがって、０．６ｍｇ／ｋｇ投与群を除いた残りの群の平均末端Ｔ１／２が計算され、約８０時間であった。結果は、表２に示される。
カニクイザルの薬物動態プロファイルは、４週間１回用量の毒性試験後に毒性動態を通じて確認された。０．６、２、６ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７融合タンパク質の単一投与後、１週間毒性動態を測定した。その結果、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘは、６０８（０．６ｍｇ／ｋｇ）、２，７３０（２ｍｇ／ｋｇ）、１５，８２４（６ｍｇ／ｋｇ）ｈ・ｎｇ／ｍＬおよび６（０．６ｍｇ／ｋｇ）、２９（２ｍｇ／ｋｇ）、１７２（６ｍｇ／ｋｇ）ｎｇ／ｍＬであり、これは、用量依存的増加を示す。Ｔｍａｘは、２２－４０時間であり、末端Ｔ１／２は、０．６、２、および６ｍｇ／ｋｇの投与群においてそれぞれ１６４、９０および６９時間であった。０．６ｍｇ／ｋｇ投与群の末端Ｔ１／２は、低い血中ＩＬ－７融合タンパク質濃度による生物学的変異として終末期の血中ＩＬ－７融合タンパク質濃度が若干増加する傾向に起因すると推測される。したがって、０．６ｍｇ／ｋｇ投与群を除いた残りの群の平均末端Ｔ１／２が計算され、約８０時間であった。結果は、表２に示される。
【0176】
【表2】
【0177】
Ｃ．正常ラットおよびサルを用いた安全性試験
【0178】
ＩＬ－７融合タンパク質の反復投与毒性に対する用量を設定するために、正常ラットとカニクイザルを用いて２週間試験を行い、薬物投与の設定された用量および投与期間での反復投与による（亜）慢性毒性を測定した。毒性現象の悪化、遅延発生、および可逆性を評価するために４週間反復毒性試験を行った。安全性薬理試験は、正常ラットにおいてＩＬ－７融合タンパク質（ＧＸ－Ｉ７）で０、１．２、４、１２ｍｇ／ｋｇ、およびカニクイザルにおいて０、０．６、２、６ｍｇ／ｋｇの用量で行われた。正常ラットとカニクイザルの両方ともＩＬ－７融合タンパク質（ＧＸ－Ｉ７）のすべての評価された用量は、試験動物の一般的な行動、神経系、呼吸器系および心血管系に有意な影響を示さなかった。
【0179】
ＩＬ－７融合タンパク質（ＧＸ－Ｉ７）を正常ラットに１週間に１回、合計４週間合計５回、最大１２ｍｇ／ｋｇ／週の用量で皮下に投与される場合、薬物による毒性発見は観察されなかった。試験薬物に関連した症状が観察されたが、反復投与後に血液内薬物露出は観察されなかった。これは、薬物特異的抗体（抗薬物抗体）による遮蔽効果であると見られ、結果的に、正常ラットにおいて４週間１週間に１回ＩＬ－７融合タンパク質（ＧＸ－Ｉ７）の投与のための最大無毒性用量（ＮＯＡＥＬ）が決定され得なかった。カニクイザルにおいて４週間繰り返された皮下毒性試験で６ｍｇ／ｋｇ／週までの用量でも薬物毒性が観察されなかったため、ＩＬ－７融合タンパク質（ＧＸ－Ｉ７）の最大無毒性用量（ＮＯＡＥＬ）が６ｍｇ／ｋｇ／週に設定された。これは、ヒト等価用量（ＨＥＤ）に換算するとき、約２ｍｇ／ｋｇに該当する。
【0180】
ＩＩ．臨床研究
Ａ．目的および人口統計
この臨床試験は、（ａ）局所進行性または転移性固形がん患者および（ｂ）補助化学療法後に重症治療関連リンパ球減少症がある膠芽細胞腫患者に対して行われた。ＩＬ－７融合タンパク質を３週間ごと、４週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、または１２週間ごとの間隔で投与して、安全性、耐薬性および絶対リンパ球数増加効果を評価した。
Ａ．目的および人口統計
この臨床試験は、（ａ）局所進行性または転移性固形がん患者および（ｂ）補助化学療法後に重症治療関連リンパ球減少症がある膠芽細胞腫患者に対して行われた。ＩＬ－７融合タンパク質を３週間ごと、４週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、または１２週間ごとの間隔で投与して、安全性、耐薬性および絶対リンパ球数増加効果を評価した。
【0181】
（１）転移性固形がん患者群の用量段階的拡大に登録されたすべての被験体は、既存標準治療に失敗したことがあるか、または、組織学的に局所進行性、再発性または転移性非治癒性固形がんと診断された。患者は、がん診断および関連治療の履歴を通じて検証され、他の病歴および選別試験を通じて本研究の選択／除外基準に符合することを確認した。登録された２１人の対象者は、結腸がん１０（４７．６％）、直腸がん５（２３．８％）、乳がん２（９．５％）、卵巣がん１（４．７％）、滑膜肉腫１（４．７％）、肛門がん１（４．７％）、および子宮頸がん１（４．７％）で構成された。収集されたすべての安全性、薬物動態学／薬物動態学／免疫原性分析結果に基づいて、用量拡張段階（推奨２相用量、ＲＰ２Ｄ）で評価する用量と投与間隔を選択した。
【0182】
（２）膠芽細胞腫患者に対する臨床研究をコホート１－５用量増量段階に登録された患者（合計１５人の患者）からの安全性、薬力学的／免疫原性分析結果に基づいて推奨２相用量（ＲＰ２Ｄ）を選択するために行った。深刻な毒性がなく、疾患進行の臨床的有意性のない被験体は、調査者の臨床的有意性およびリスク評価に基づいて試験薬物を続いて投与した。
【0183】
参加患者の年齢は、３２歳から８１歳間であり、女性と男性を両方含む。患者は、以前に滑膜肉腫、浸潤性導管がん、直腸がん、結腸がん、卵巣がん、上行結腸がん、肛門がん、浸潤性乳管癌、腺がん、大動脈周囲転移を伴う直腸がん、神経内分泌がん（子宮頸部）、Ｓ状結腸がん、または膠芽細胞腫と診断された。参加患者は、以前に手術、放射線および化学療法を含むがん治療のうち一つ以上を受けた。
【0184】
Ｂ．研究設計
用量増量段階（１周期当たり２１、２８、４２、５６、６３または８４日）に登録された局所進行性または転移性固形がんおよび膠芽細胞腫患者は、２１、２８、４２、５６、６３または８４日の間隔で各周期の初日に固定用量の変性ＩＬ－７融合タンパク質（ＧＸ－Ｉ７）を筋肉内に投与した。
用量増量段階（１周期当たり２１、２８、４２、５６、６３または８４日）に登録された局所進行性または転移性固形がんおよび膠芽細胞腫患者は、２１、２８、４２、５６、６３または８４日の間隔で各周期の初日に固定用量の変性ＩＬ－７融合タンパク質（ＧＸ－Ｉ７）を筋肉内に投与した。
【0185】
用量増量段階には、表３のように９段階（または５段階）用量（６０、１２０、２４０、４８０、７２０、９６０、１，２００、１，７００、および２，０００μｇ／ｋｇ；または６０、３６０、６００、８４０、１，４４０μｇ／ｋｇ）でＩＬ－７融合タンパク質の筋肉内投与が含まれ、安全性、耐薬性、薬物動態学／薬力学的変化を評価した。筋肉内注射中に、注射部位当たり注射用量が２ｍＬを超えないように注射部位を分けて投与する。
【0186】
【表3】
【0187】
Ｃ．安全性
１．固形腫瘍患者
安全性は、用量増量段階被験体（局所進行性または転移性固形がんを有する合計２１人の患者）の有害反応（実験室検査値の異常、被験体が訴える臨床症状および兆候、研究者評価など）を通じて評価した。結果は、表４に示される。
１．固形腫瘍患者
安全性は、用量増量段階被験体（局所進行性または転移性固形がんを有する合計２１人の患者）の有害反応（実験室検査値の異常、被験体が訴える臨床症状および兆候、研究者評価など）を通じて評価した。結果は、表４に示される。
【0188】
全体有害反応のうち、２１人中１６人（７６．２％）において「試験薬物と関連がある」と判断された４４件の薬物有害反応（ＡＤＲ）が発生した。等級がＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０）によって薬物有害反応（ＡＤＲ）の重症度に対して分類されたとき、２９件の事象が軽症であり（等級１）、１５件の事象が重症であり（等級２）、等級３、４、５のＡＤＲが報告されなかった。合計３件の重篤な有害事象（ＳＡＥ）が報告され、全部「試験薬物との関係なし」と評価された。報告されたＡＤＲ頻度によれば、注射部位反応が最も頻繁に起こり、２１人中１４人（６６．７％）において２５件の事象が報告され、８件の発熱事象、４件の発疹または発疹丘疹事象、２件の食欲減少事象、および無力症、腰痛、便秘、インフルエンザ様疾患、および筋肉痛それぞれ１件ずつ報告された。これによって、薬物による深刻な有害反応がないことが確認された。
【0189】
【表4】
【0190】
２．膠芽細胞腫患者
用量増量段階で報告された膠芽細胞腫患者１５人を対象に有害反応（実験室検査値の異常、被験体が訴える臨床症状および兆候、研究者評価など）を通じて安全性を評価した。
表５を参照されたい。
用量増量段階で報告された膠芽細胞腫患者１５人を対象に有害反応（実験室検査値の異常、被験体が訴える臨床症状および兆候、研究者評価など）を通じて安全性を評価した。
表５を参照されたい。
【0191】
全体有害反応中、１５人の被験体のうち１３人（８６．７％）において「試験薬物と関連がある」と判断された３２件の薬物有害反応（ＡＤＲ）が発生した。各群は、６０μｇ／ｋｇ群の患者１人（３３．３％、２件）、３６０μｇ／ｋｇ群の患者３人（１００．０％、１０件）および６００μｇ／ｋｇ群の患者３人（１００．０％、５件）、８４０μｇ／ｋｇ群の患者３人（１００．０％、７件）、および１，４４０μｇ／ｋｇ群の患者３人（１００．０％、８件）であった。等級がＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０）によって薬物有害反応（ＡＤＲ）の重症度に対して分類されたとき、２１件の事象が軽症であり（等級１）、１１件の事象が重症であり（等級２）、等級３、４、５のＡＤＲが報告されなかった。ＡＤＲの報告された頻度によれば、注射部位反応が最も頻繁に発生し、１５人中１１人（６６．０％）において９件が報告された。じんましん６件、掻痒症３件、熱感、発熱、および腫れそれぞれ２件および注射部位の痛み、筋肉痛、末梢浮腫、疲労、発疹それぞれ１件が報告された。これによって、薬物による深刻な有害反応がないことが確認された。
【0192】
【表5-1】
【表5-2】
【0193】
３．薬物動態学
薬物動態学的パラメーターの場合、各被験体に対して値を計算し、平均、標準偏差、最小値および最大値を各用量グループに対する技術的統計で表示した。
薬物動態学的パラメーターの場合、各被験体に対して値を計算し、平均、標準偏差、最小値および最大値を各用量グループに対する技術的統計で表示した。
【0194】
変性ＩＬ－７融合タンパク質ＧＸ－Ｉ７の投与前（０時間）および投与後０．５、６、１２、２４、４８、７２、１６８、３３６、および５０４時間に血液を収集し、血液中のＩＬ－７の濃度を市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製Ｈｕｍａｎ ＩＬ－７ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＨＳ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ ＨＳ７５０）を用いて分析し、結果を表（ＰＫパラメーター）およびグラフに示した。
【0195】
各用量群において被験体別の血中濃度－時間曲線は図２に示され、薬物動態学的パラメーターは表６に提示される。すべての用量群における投与前後のＩＬ－７融合タンパク質の筋肉内投与による血中濃度測定結果。ＩＬ－７の血中濃度は、用量依存的に増加することが観察された。
【0196】
１次の筋肉内投与において、各用量の平均１２～４８時間以内に最も高い血中濃度に到達した後、変性ＩＬ－７融合タンパク質の血中濃度が低下し、半減期（ｔ１／２）は３３～１４７時間であった。間に差異があった。
【0197】
個体間に差異があるが、試験薬物の投与量が増加するにつれてＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔが増加する傾向があり、９６０μｇ／ｋｇよりも１，２００μｇ（ｋｇ）において増加した用量よりさらに増加した。パターンを示した。用量によるＣｍａｘとＡＵＣｌａｓｔ変化間の相関関係は、図３ａおよび図３ｂに示されている。
【0198】
【表6】
【0199】
４．薬力学（ＰＤ）特性
（ａ）固形がん患者に対する臨床試験
局所的に進行されたまたは転移性固形がんを有する患者においてＩＬ－７融合タンパク質の活性に対する探索的薬力学的指標として適用できるバイオマーカーを評価するために、試験薬物を用量増量段階に登録された２１人の被験体に投与した。前後に末梢血液を採取して、多様な免疫細胞の種類と血液内変化百分率を測定した。
（ａ）固形がん患者に対する臨床試験
局所的に進行されたまたは転移性固形がんを有する患者においてＩＬ－７融合タンパク質の活性に対する探索的薬力学的指標として適用できるバイオマーカーを評価するために、試験薬物を用量増量段階に登録された２１人の被験体に投与した。前後に末梢血液を採取して、多様な免疫細胞の種類と血液内変化百分率を測定した。
【0200】
（ｂ）膠芽細胞腫患者に対する臨床試験
膠芽細胞腫患者においてＩＬ－７融合タンパク質の活性に対する探索的薬力学的指標として適用できるバイオマーカーの評価のための用量増量段階に登録された１５人の被験体において試験薬物の投与前および後の末梢。血液を採取して、多様な免疫細胞類型および血液内比率変化を測定した。
膠芽細胞腫患者においてＩＬ－７融合タンパク質の活性に対する探索的薬力学的指標として適用できるバイオマーカーの評価のための用量増量段階に登録された１５人の被験体において試験薬物の投与前および後の末梢。血液を採取して、多様な免疫細胞類型および血液内比率変化を測定した。
【0201】
４．１ ＩＬ－７融合タンパク質の投与による絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化
絶対リンパ球数（ＡＬＣ）を測定するために、全体患者群に対する各用量群（コホート）によってＩＬ－７融合タンパク質の投与前と投与３週後に患者の血液を採取した。ＡＬＣの絶対値は、分析装置を用いて測定した。
絶対リンパ球数（ＡＬＣ）を測定するために、全体患者群に対する各用量群（コホート）によってＩＬ－７融合タンパク質の投与前と投与３週後に患者の血液を採取した。ＡＬＣの絶対値は、分析装置を用いて測定した。
【0202】
低用量（６０－１２０μｇ／ｋｇ ＆ ６０μｇ／ｋｇ）、中用量（２４０－４８０μｇ／ｋｇ ＆ ３６０－６００μｇ／ｋｇ）、高用量（７２０－１，２００μｇ／ｋｇ ＆ ８４０－１，４４０μｇ／ｋｇ）グループにおいて固形がんおよび膠芽細胞腫患者群、および基線から３週間の絶対ＡＬＣ値の変化は、図４ａおよび図４ｂに示される。その結果、高用量群（７２０－１，４４０μｇ／ｋｇ）においてＡＬＣの絶対値変化が基準値と比べて４．４倍まで増加することを確認した。このパターンは、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞において同じ増加パターンを示すことが確認された。図５ａ、図５ｂ、図６ａ、図６ｂ、図７ａおよび図７ｂを参照されたい。
【0203】
４．２ リンパ球減少症患者におけるＡＬＣの変化
すべての固形がん患者および膠芽細胞腫患者において、ＩＬ－７融合タンパク質の投与前に基線ＡＬＣレベルが１，０００細胞／ｍｍ３未満の患者をリンパ球減少症患者に分類し、ＩＬ－７融合タンパク質を３週間または６週間ごと（固形がん）および４週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、または１２週間ごと（ＧＢＭ）の間隔で投与した。以後、リンパ球減少症および非リンパ球減少症患者の各群に対してＡＬＣの変化を観察し、その結果を図８ａ、図８ｂ、図９ａおよび図９ｂに示した。
すべての固形がん患者および膠芽細胞腫患者において、ＩＬ－７融合タンパク質の投与前に基線ＡＬＣレベルが１，０００細胞／ｍｍ３未満の患者をリンパ球減少症患者に分類し、ＩＬ－７融合タンパク質を３週間または６週間ごと（固形がん）および４週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、または１２週間ごと（ＧＢＭ）の間隔で投与した。以後、リンパ球減少症および非リンパ球減少症患者の各群に対してＡＬＣの変化を観察し、その結果を図８ａ、図８ｂ、図９ａおよび図９ｂに示した。
【0204】
分析結果、非リンパ球減少症患者群においてＡＬＣ値が有意に増加し、ＡＬＣが１，０００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球減少症患者群において投与３週後にＡＬＣ値が正常範囲内に増加することを確認した。また、非リンパ球減少症患者群において基線値と比較して変化の大きさがリンパ球減少症患者群、特に高用量群において同様に増加することを確認した。
【0205】
４．３ Ｋｉ６７、ＣＤ１２７（ＩＬ－７Ｒα）およびＴ細胞亜型（サブセット）分析結果
固形がん患者においてＡＬＣ増加の主要指標としてＫｉ６７発現の変化から、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方でのＫｉ６７発現の量がＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方で用量依存的方式で増加していることが確認された。一方、ＩＬ－７の受容体であるＣＤ１２７の発現レベルは、高用量で基線レベルと比べて顕著に減少することを確認した。また、免疫系を調節する調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）と比較してＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋／Ｔｒｅｇ比率およびＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比率）数の変化は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞がすべての用量グループにおいて基線と比較してＴｒｅｇ細胞の増加よりさらに多く増加したことを示す。図１０ａ、図１０ｂおよび図１０ｃを参照されたい。
固形がん患者においてＡＬＣ増加の主要指標としてＫｉ６７発現の変化から、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方でのＫｉ６７発現の量がＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方で用量依存的方式で増加していることが確認された。一方、ＩＬ－７の受容体であるＣＤ１２７の発現レベルは、高用量で基線レベルと比べて顕著に減少することを確認した。また、免疫系を調節する調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）と比較してＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋／Ｔｒｅｇ比率およびＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比率）数の変化は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞がすべての用量グループにおいて基線と比較してＴｒｅｇ細胞の増加よりさらに多く増加したことを示す。図１０ａ、図１０ｂおよび図１０ｃを参照されたい。
【0206】
４．４ 最適投与間隔設定のためのＫｉ６７発現およびＡＬＣ変化の分析
４．４．Ａ． 投与間隔を設定するための前臨床研究の結果
投与間隔設定のためのＩＬ－７融合タンパク質の反応性を確認するために、サル実験で採取した血液サンプルを利用してｉｎ ｖｉｔｒｏの各時点でＩＬ－７融合タンパク質の刺激７日後にＫｉ６７反応性を確認した。その採血時点を図１１に示した。
４．４．Ａ． 投与間隔を設定するための前臨床研究の結果
投与間隔設定のためのＩＬ－７融合タンパク質の反応性を確認するために、サル実験で採取した血液サンプルを利用してｉｎ ｖｉｔｒｏの各時点でＩＬ－７融合タンパク質の刺激７日後にＫｉ６７反応性を確認した。その採血時点を図１１に示した。
【0207】
その結果、ＩＬ－７融合タンパク質の投与１４、１０および３日前にＰＢＭＣで、ＩＬ－７融合タンパク質の刺激によってＫｉ６７の発現が増加したのに対し、ＩＬ－７融合タンパク質の投与後には、４日目、１１日目、１８日目に採取した血液サンプルで、ＩＬ－７融合タンパク質によるＫｉ６７の発現が減少することを確認した。このような傾向は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方で観察され、３１日目、４５日目、５９日目、７３日目に血液サンプルでＫｉ６７発現が増加することを確認した。
【0208】
結果は、ＩＬ－７融合タンパク質によるＴ細胞の第１増殖後に再増殖が現れるまで一定期間がかかりうることを示唆する。変曲点が増加することが予想される。また、一部の個体（ＺＣ５Ｍ０３）は、約５－６週に反応性を回復することが観察された。図１２ａおよび図１２ｂを参照されたい。
【0209】
４．４．Ｂ． 投与間隔設定に対する臨床研究結果
【0210】
がん患者においてＩＬ－７融合タンパク質の単一投与によるＡＬＣ変化を測定した結果は、高用量群において第１投与によって増加したＡＬＣが最大１２週間維持されることが示された。これは、投与間隔を設定するに際して、８～１２週間以上（例えば、１５週間）の間隔を維持することが可能であることを示唆する。図１３ａおよび図１３ｂを参照されたい。
【0211】
膠芽細胞腫患者を対象とする研究で、実際ＩＬ－７融合タンパク質は、単独投与だけでなく、膠芽細胞腫患者の標準治療として、化学療法（ＴＭＺ）をはじめとする多様な抗がん薬物と併用投与した。ＡＬＣは、反復投与によって有意に増加した。結果は、既存の化学療法薬物によって一般的に減少する（これは、優先的に急速に増殖する細胞を死滅させる）絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の数がＩＬ－７融合タンパク質の単一または反復投与によって特定レベル以上に維持できることを示す。したがって、ＩＬ－７融合タンパク質は、既存の抗がん治療を向上させるか、改善させることが期待される。図１４ａ、図１４ｂおよび図１４ｃを参照されたい。
【0212】
４．５ ＩＬ－７融合タンパク質の投与後のＴ細胞サブセット、ＮＫ細胞およびＢ細胞の変化
ＩＬ－７融合タンパク質としてＧＸ－Ｉ７を投与された患者群のＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の亜型分析結果、ＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の用量依存的増加が観察された。未接触ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増加は、基線と比較して最も大きかった。これらのＣＣＲ５発現は、また、各用量で基線値と比較して増加したが、これは、ＩＬ－７融合タンパク質の投与がＴ細胞の腫瘍部位への移動を誘導できることを示唆する。ＮＫ細胞も、基線と比べて用量依存的増加を示した。しかしながら、基線と比較してＢ細胞の増加は観察されなかった。図１５ａおよび図１５ｂを参照されたい。
ＩＬ－７融合タンパク質としてＧＸ－Ｉ７を投与された患者群のＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の亜型分析結果、ＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の用量依存的増加が観察された。未接触ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増加は、基線と比較して最も大きかった。これらのＣＣＲ５発現は、また、各用量で基線値と比較して増加したが、これは、ＩＬ－７融合タンパク質の投与がＴ細胞の腫瘍部位への移動を誘導できることを示唆する。ＮＫ細胞も、基線と比べて用量依存的増加を示した。しかしながら、基線と比較してＢ細胞の増加は観察されなかった。図１５ａおよび図１５ｂを参照されたい。
【図1a】
【図1b】
【図1c】
【図2a】
【図2b】
【図3a】
【図3b】
【図4a】
【図4b】
【図5a】
【図5b】
【図6a】
【図6b】
【図7a】
【図7b】
【図8a】
【図8b】
【図9a】
【図9b】
【図10a】
【図10b】
【図10c】
【図11】
【図12a】
【図12b】
【図13a】
【図13b】
【図14a】
【図14b】
【図14c】
【図15a】
【図15b】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2022-03-03
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための組成物であって、（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を含み、（ｉ）または（ｉｉ）は、約６０μｇ／ｋｇ以上の用量で被験体に投与されるものであることを特徴とする、組成物。
【請求項2】
被験体は、がん；感染；心臓右心室の慢性不全；ホジキン病；胸管の漏出または破裂；抗がん剤（例えば、化学療法）、抗ウイルス剤、またはグルココルチコイドを含む処方薬の副作用；低タンパク質食による栄養失調、放射線療法、尿毒症、自己免疫疾患、免疫不全症候群、胸腺摘出術、またはこれらの組み合わせ；または特発性、急性放射線症候群（ＡＲＳ）またはこれらの組み合わせを罹患している、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
ＩＬ－７は、配列番号１～６からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
Ａは、メチオニン、グリシン、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、またはグリシン－グリシン－グリシンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
第３ドメインは、変性免疫グロブリンのＦｃ領域を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
変性免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項５に記載の組成物。
【請求項7】
変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、Ｎ末端からＣ末端方向にヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含み、ここで、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤおよびヒトＩｇＧ４のＣＨ２ドメインのアミノ酸残基の一部を含み、
ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４のＣＨ３ドメインのアミノ酸残基の一部を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項8】
変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、下記の式（Ｉ）で表される、請求項７に記載の組成物：式（Ｉ）
Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃ’
ここで、Ｎ’は、ポリペプチドのＮ末端であり、Ｃ’は、ポリペプチドのＣ末端であり；
ｐは、０または１の整数であり；
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８番目のアミノ酸残基のうち９８番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～９個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｙは、配列番号７の９９～１６２番目のアミノ酸残基のうち１６２番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～６４個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９番目のアミノ酸残基のうち１６３番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した４～３７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０番目のアミノ酸残基のうち２２０番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した７１～１０６個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；そして、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７番目のアミノ酸残基のうち２２１番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した８０～１０７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
【請求項9】
前記第３ドメインは、配列番号９～１４からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項10】
がんは、固形腫瘍、リンパ系がんまたは白血病である、請求項２に記載の組成物。
【請求項11】
固形腫瘍は、滑膜肉腫、浸潤性導管がん、直腸がん、結腸がん、卵巣がん、上行結腸がん、肛門がん、浸潤性乳管癌、腺がん、大動脈周囲転移を伴う直腸がん、神経内分泌がん（子宮頸部）、Ｓ状結腸がん、または膠芽細胞腫である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
被験体は、手術、放射線および／または化学療法を含むがん治療のうち一つ以上をあらかじめ受けたか、同時に受けるか、または受ける予定である、請求項１、２、１０または１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６０μｇ／ｋｇ以上～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与されるものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項14】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で２回以上投与されるものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項15】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、非経口的に、筋肉内に、皮下に、眼内に、静脈内に、腹腔内に、真皮内に、眼窩内に、大脳内に、頭蓋内に、脊椎内に、心室内に、髄腔内に、嚢内に、関節内に、または腫瘍内に投与されるものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項16】
前記（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項17】
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６０μｇ／ｋｇ以上、約１２０μｇ／ｋｇ以上、約２４０μｇ／ｋｇ以上、約３６０μｇ／ｋｇ以上、約４８０μｇ／ｋｇ以上、約６００μｇ／ｋｇ以上、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，４４０μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与されるものであり、
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、または１５週間に１回の投与頻度で投与されるものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項18】
腫瘍内腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の数は、投与前の腫瘍内ＴＩＬの数と比較して（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質の投与後に増加する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項19】
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるのに使用するための薬剤の製造における下記の（ｉ）および／または（ｉｉ）の用途であって、前記薬剤は、約６０μｇ／ｋｇ以上の用量で患者に投与される用途：（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン。
【請求項20】
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための薬剤学的組成物であって、活性成分として、（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を含み、約６０μｇ／ｋｇ以上の用量で被験体に投与される、薬剤学的組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0060】
４９．前記４８において、（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間の間隔で前記用量で２回、３回、４回、または５回投与される、方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させる方法であって、
（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与することを含む方法。
（項目２）
被験体は、がん；感染；心臓右心室の慢性不全；ホジキン病；胸管の漏出または破裂；抗がん剤（例えば、化学療法）、抗ウイルス剤、またはグルココルチコイドを含む処方薬の副作用；低タンパク質食による栄養失調、放射線療法、尿毒症、自己免疫疾患、免疫不全症候群、胸腺摘出術、またはこれらの組み合わせ；または特発性、急性放射線症候群（ＡＲＳ）またはこれらの組み合わせを罹患している、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＩＬ－７は、配列番号１～６からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
Ａは、ＩＬ－７のＮ末端に連結される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ａは、メチオニン、グリシン、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、またはグリシン－グリシン－グリシンである、項目３に記載の方法。
（項目６）
第３ドメインは、第１ドメインまたは第２ドメインのＮ末端またはＣ末端に連結される、項目５に記載の方法。
（項目７）
第３ドメインは、免疫グロブリンまたはその一部のＦｃ領域、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アミノ酸の長い非構造化親水性配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合小分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれるいずれか一つである、項目４から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
第３ドメインは、変性免疫グロブリンのＦｃ領域を含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
変性免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、項目８に記載の方法。
（項目１０）
変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、Ｎ末端からＣ末端方向にヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含み、
ここで、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤおよびヒトＩｇＧ４のＣＨ２ドメインのアミノ酸残基の一部を含み、
ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４のＣＨ３ドメインのアミノ酸残基の一部を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、下記の式（Ｉ）で表される、項目１０に記載の方法：
式（Ｉ）
Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃ’
ここで、Ｎ’は、ポリペプチドのＮ末端であり、Ｃ’は、ポリペプチドのＣ末端であり；
ｐは、０または１の整数であり；
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８番目のアミノ酸残基のうち９８番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～９個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｙは、配列番号７の９９～１６２番目のアミノ酸残基のうち１６２番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～６４個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９番目のアミノ酸残基のうち１６３番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した４～３７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０番目のアミノ酸残基のうち２２０番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した７１～１０６個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；そして、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７番目のアミノ酸残基のうち２２１番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した８０～１０７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
（項目１２）
前記第３ドメインは、配列番号９～１４からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
がんは、固形腫瘍、リンパ系がんまたは白血病である、項目２に記載の方法。
（項目１４）
固形腫瘍は、滑膜肉腫、浸潤性導管がん、直腸がん、結腸がん、卵巣がん、上行結腸がん、肛門がん、浸潤性乳管癌、腺がん、大動脈周囲転移を伴う直腸がん、神経内分泌がん（子宮頸部）、Ｓ状結腸がん、または膠芽細胞腫である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
被験体は、手術、放射線および／または化学療法を含むがん治療のうち一つ以上をあらかじめ受けたか、同時に受けるか、または受ける予定である、項目１、２、１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超過～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目１７）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約μｇ／ｋｇ以上、１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目１８）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、または約１，４４０μｇ／ｋｇ以上の用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目１９）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，４４０μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２０）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２１）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２２）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、非経口的に、筋肉内に、皮下に、眼内に、静脈内に、腹腔内に、真皮内に、眼窩内に、大脳内に、頭蓋内に、脊椎内に、心室内に、髄腔内に、嚢内に、関節内に、または腫瘍内に投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２３）
（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質を投与することを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目２４）
前記（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
被験体は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０によって定められる、血液１μｌ当たり約１０００個のリンパ球細胞以下のリンパ球数を有する、項目１または２に記載の方法。
（項目２６）
リンパ球がＴ細胞である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の間隔で約７２０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２８）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の間隔で約８４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２９）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、または約９週間の間隔で約９６０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３０）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、または約１０週間の間隔で約１，２００μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３１）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約２ヶ月、または約３ヶ月の間隔で約１，４４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３２）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超過、約７００μｇ／ｋｇ超過、約８００μｇ／ｋｇ超過、約９００μｇ／ｋｇ超過、約１，０００μｇ／ｋｇ超過、約１，１００μｇ／ｋｇ超過、約１，２００μｇ／ｋｇ超過、約１，３００μｇ／ｋｇ超過、約１，４００μｇ／ｋｇ超過、約１，５００μｇ／ｋｇ超過、約１，６００μｇ／ｋｇ超過、約１，７００μｇ／ｋｇ超過、約１，８００μｇ／ｋｇ超過、約１，９００μｇ／ｋｇ超過、または約２，０００μｇ／ｋｇ超過の用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３３）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３４）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３５）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３６）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、または１５週間に１回の投与頻度で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３７）
Ｔ細胞は、ＣＤ４ ＋ および／またはＣＤ８ ＋ Ｔ細胞である、項目２６に記載の方法。
（項目３８）
Ｔ細胞は、ＣＤ４ ＋ ／ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞である、項目２６に記載の方法。
（項目３９）
被験体は、血液１μｌ当たり約８００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、項目２５に記載の方法。
（項目４０）
被験体は、血液１μｌ当たり約５００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、項目２５に記載の方法。
（項目４１）
被験体は、血液１μｌ当たり約２００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、項目２５に記載の方法。
（項目４２）
被験体は、抗がん剤を投与されたか、同時に投与されるか、または投与される予定である、項目１または２に記載の方法。
（項目４３）
抗がん剤は、抗がん化合物である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
腫瘍内腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の数は、投与前の腫瘍内ＴＩＬの数と比較して（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質の投与後に増加する、項目２５または４２に記載の方法。
（項目４５）
ＴＩＬは、ＣＤ４ ＋ ＴＩＬである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
ＴＩＬは、ＣＤ８ ＋ ＴＩＬである、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
ＴＩＬの数は、投与後に少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％まで増加する、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための下記の（ｉ）および／または（ｉｉ）の用途であって、
（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与することを含む用途。
（項目４９）
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるのに使用するための薬剤の製造における下記の（ｉ）および／または（ｉｉ）の用途であって、前記薬剤は、約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で患者に投与される用途：
（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン。
（項目５０）
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための薬剤学的組成物であって、活性成分として、
（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を含み、約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与される、薬剤学的組成物。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させる方法であって、
（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与することを含む方法。
（項目２）
被験体は、がん；感染；心臓右心室の慢性不全；ホジキン病；胸管の漏出または破裂；抗がん剤（例えば、化学療法）、抗ウイルス剤、またはグルココルチコイドを含む処方薬の副作用；低タンパク質食による栄養失調、放射線療法、尿毒症、自己免疫疾患、免疫不全症候群、胸腺摘出術、またはこれらの組み合わせ；または特発性、急性放射線症候群（ＡＲＳ）またはこれらの組み合わせを罹患している、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＩＬ－７は、配列番号１～６からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
Ａは、ＩＬ－７のＮ末端に連結される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ａは、メチオニン、グリシン、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、またはグリシン－グリシン－グリシンである、項目３に記載の方法。
（項目６）
第３ドメインは、第１ドメインまたは第２ドメインのＮ末端またはＣ末端に連結される、項目５に記載の方法。
（項目７）
第３ドメインは、免疫グロブリンまたはその一部のＦｃ領域、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アミノ酸の長い非構造化親水性配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合小分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれるいずれか一つである、項目４から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
第３ドメインは、変性免疫グロブリンのＦｃ領域を含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
変性免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、項目８に記載の方法。
（項目１０）
変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、Ｎ末端からＣ末端方向にヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含み、
ここで、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤおよびヒトＩｇＧ４のＣＨ２ドメインのアミノ酸残基の一部を含み、
ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４のＣＨ３ドメインのアミノ酸残基の一部を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
変性免疫グロブリンのＦｃ領域は、下記の式（Ｉ）で表される、項目１０に記載の方法：
式（Ｉ）
Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃ’
ここで、Ｎ’は、ポリペプチドのＮ末端であり、Ｃ’は、ポリペプチドのＣ末端であり；
ｐは、０または１の整数であり；
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８番目のアミノ酸残基のうち９８番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～９個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｙは、配列番号７の９９～１６２番目のアミノ酸残基のうち１６２番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した５～６４個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９番目のアミノ酸残基のうち１６３番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した４～３７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０番目のアミノ酸残基のうち２２０番目のアミノ酸残基からＮ末端方向に連続した７１～１０６個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；そして、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７番目のアミノ酸残基のうち２２１番目のアミノ酸残基からＣ末端方向に連続した８０～１０７個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
（項目１２）
前記第３ドメインは、配列番号９～１４からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
がんは、固形腫瘍、リンパ系がんまたは白血病である、項目２に記載の方法。
（項目１４）
固形腫瘍は、滑膜肉腫、浸潤性導管がん、直腸がん、結腸がん、卵巣がん、上行結腸がん、肛門がん、浸潤性乳管癌、腺がん、大動脈周囲転移を伴う直腸がん、神経内分泌がん（子宮頸部）、Ｓ状結腸がん、または膠芽細胞腫である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
被験体は、手術、放射線および／または化学療法を含むがん治療のうち一つ以上をあらかじめ受けたか、同時に受けるか、または受ける予定である、項目１、２、１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超過～約２，０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目１７）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約μｇ／ｋｇ以上、１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目１８）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、または約１，４４０μｇ／ｋｇ以上の用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目１９）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇ以上、約８４０μｇ／ｋｇ以上、約９６０μｇ／ｋｇ以上、約１，２００μｇ／ｋｇ以上、約１，４４０μｇ／ｋｇ以上、約１，７００μｇ／ｋｇ以上、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２０）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、または１５週間の間隔で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２１）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、または１００日の間隔で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２２）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、非経口的に、筋肉内に、皮下に、眼内に、静脈内に、腹腔内に、真皮内に、眼窩内に、大脳内に、頭蓋内に、脊椎内に、心室内に、髄腔内に、嚢内に、関節内に、または腫瘍内に投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２３）
（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質を投与することを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目２４）
前記（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
被験体は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０によって定められる、血液１μｌ当たり約１０００個のリンパ球細胞以下のリンパ球数を有する、項目１または２に記載の方法。
（項目２６）
リンパ球がＴ細胞である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の間隔で約７２０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２８）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の間隔で約８４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目２９）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、または約９週間の間隔で約９６０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３０）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、または約１０週間の間隔で約１，２００μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３１）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約２ヶ月、または約３ヶ月の間隔で約１，４４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３２）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超過、約７００μｇ／ｋｇ超過、約８００μｇ／ｋｇ超過、約９００μｇ／ｋｇ超過、約１，０００μｇ／ｋｇ超過、約１，１００μｇ／ｋｇ超過、約１，２００μｇ／ｋｇ超過、約１，３００μｇ／ｋｇ超過、約１，４００μｇ／ｋｇ超過、約１，５００μｇ／ｋｇ超過、約１，６００μｇ／ｋｇ超過、約１，７００μｇ／ｋｇ超過、約１，８００μｇ／ｋｇ超過、約１，９００μｇ／ｋｇ超過、または約２，０００μｇ／ｋｇ超過の用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３３）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３４）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３５）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３６）
（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、または１５週間に１回の投与頻度で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目３７）
Ｔ細胞は、ＣＤ４ ＋ および／またはＣＤ８ ＋ Ｔ細胞である、項目２６に記載の方法。
（項目３８）
Ｔ細胞は、ＣＤ４ ＋ ／ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞である、項目２６に記載の方法。
（項目３９）
被験体は、血液１μｌ当たり約８００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、項目２５に記載の方法。
（項目４０）
被験体は、血液１μｌ当たり約５００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、項目２５に記載の方法。
（項目４１）
被験体は、血液１μｌ当たり約２００個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、項目２５に記載の方法。
（項目４２）
被験体は、抗がん剤を投与されたか、同時に投与されるか、または投与される予定である、項目１または２に記載の方法。
（項目４３）
抗がん剤は、抗がん化合物である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
腫瘍内腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の数は、投与前の腫瘍内ＴＩＬの数と比較して（ｉ）変性インターロイキン－７または（ｉｉ）インターロイキン－７融合タンパク質の投与後に増加する、項目２５または４２に記載の方法。
（項目４５）
ＴＩＬは、ＣＤ４ ＋ ＴＩＬである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
ＴＩＬは、ＣＤ８ ＋ ＴＩＬである、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
ＴＩＬの数は、投与後に少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％まで増加する、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための下記の（ｉ）および／または（ｉｉ）の用途であって、
（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与することを含む用途。
（項目４９）
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるのに使用するための薬剤の製造における下記の（ｉ）および／または（ｉｉ）の用途であって、前記薬剤は、約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で患者に投与される用途：
（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン。
（項目５０）
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための薬剤学的組成物であって、活性成分として、
（ｉ）下記の式（Ｉ）の変性インターロイキン－７：
Ａ－ＩＬ－７ 式（Ｉ）
ここで、Ａは、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に結合できるポリペプチドであり；および／または
（ｉｉ）次を含むインターロイキン－７融合タンパク質
（ａ）変性インターロイキン－７と、
（ｂ）メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第２ドメイン；および
（ｃ）インターロイキン－７融合タンパク質の半減期を延長する第３ドメイン
を含み、約６００μｇ／ｋｇ超過の用量で被験体に投与される、薬剤学的組成物。
【国際調査報告】