特表2022-547061進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）の治療のための組成物及び方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-10
(54)【発明の名称】進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）の治療のための組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20221102BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221102BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221102BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20221102BHJP
A61K 33/243 20190101ALI20221102BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20221102BHJP
C07K 16/30 20060101ALI20221102BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20221102BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/282
A61K33/243
A61K31/7048
C07K16/30 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2022514608
(86)(22)【出願日】2020-09-04
(85)【翻訳文提出日】2022-03-03
(86)【国際出願番号】 EP2020074714
(87)【国際公開番号】W WO2021043955
(87)【国際公開日】2021-03-11
(31)【優先権主張番号】62/896,224
(32)【優先日】2019-09-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391008951
【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ジアン，ハイイー
(72)【発明者】
【氏名】フアン，イーファン
(72)【発明者】
【氏名】デニス，フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】シャイア，ノラ
(72)【発明者】
【氏名】アームストロング，ジョン
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
4C206
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA11
4C086GA16
4C086HA12
4C086HA24
4C086HA26
4C086HA28
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA16
4C086MA66
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206JB16
4C206KA01
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA36
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZB26
4C206ZC75
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA42
4H045DA76
4H045EA22
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１活性を阻害する抗体を、エトポシド及びプラチナ系治療薬と組み合わせて、進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を治療する方法が開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する方法であって、ａ）ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体と
ｂ）エトポシド及びプラチナ系治療薬（ＥＰ）と
で前記患者を治療することを含む方法。
【請求項2】
前記プラチナ系治療薬はシスプラチン及び／又はカルボプラチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１５００ｍｇの固定用量として、静脈内に３週間毎に（Ｑ３Ｗ）投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４サイクルの投与を含む、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項9】
ＥＰは、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１用量当たり、８０～１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、及び曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを含む用量として静脈内に投与される、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
Ｑ３Ｗの４サイクルの完了後に、１５００ｍｇのヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内にＱ４Ｗで投与することをさらに含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内にＱ３Ｗで投与することをさらに含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
トレメリムマブは、７５ｍｇの固定用量として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
トレメリムマブは、１ｍｇ／ｋｇの用量として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記患者へ予防的頭蓋照射を行うことをさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
ヒト抗ＰＤ－１抗体で前記患者を治療することをさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ヒト抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））又はニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
ＰＦＳが、ＥＰ単独での治療と比較して、少なくとも約５か月増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者における全生存期間（ＯＳ）を延長する方法であって、ａ）ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体と
ｂ）エトポシド及びプラチナ系治療薬（ＥＰ）と
で前記患者を治療することを含む方法。
【請求項20】
前記プラチナ系治療薬はシスプラチン及び／又はカルボプラチンを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項23】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項１９に記載の方法。
【請求項24】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１５００ｍｇの固定用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項25】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項26】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４サイクルの投与を含む、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項27】
ＥＰは、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１用量当たり、８０～１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、及び曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを含む用量として静脈内に投与される、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
Ｑ３Ｗの４サイクルの完了後に、１５００ｍｇのヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内にＱ４Ｗで投与することをさらに含む、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内にＱ３Ｗで投与することをさらに含む、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブである、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
トレメリムマブは、７５ｍｇの固定用量として投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
トレメリムマブは、１ｍｇ／ｋｇの用量として投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
前記患者へ予防的頭蓋照射を行うことをさらに含む、請求項１９～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
ヒト抗ＰＤ－１抗体で前記患者を治療することをさらに含む、請求項１９～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記ヒト抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））又はニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
ＯＳは、ＥＰ単独での治療と比較して、少なくとも約３か月延長される、請求項１９に記載の方法。
【請求項37】
進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者における全奏効率（ＯＲＲ）を改善する方法であって、ａ）ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体と
ｂ）エトポシド及びプラチナ系治療薬（ＥＰ）と
で前記患者を治療することを含む方法。
【請求項38】
前記プラチナ系治療薬はシスプラチン及び／又はカルボプラチンを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項40】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項41】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブである、請求項３７に記載の方法。
【請求項42】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１５００ｍｇの固定用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項43】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項44】
前記ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４サイクルの投与を含む、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項45】
ＥＰは、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１用量当たり、８０～１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、及び曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを含む用量として静脈内に投与される、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
４サイクルの治療完了後に、１５００ｍｇのヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内にＱ４Ｗで投与することをさらに含む、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内にＱ３Ｗで投与することをさらに含む、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブである、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
トレメリムマブは、７５ｍｇの固定用量として投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
トレメリムマブは、１ｍｇ／ｋｇの用量として投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項51】
前記患者へ予防的頭蓋照射を行うことをさらに含む、請求項３７～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
ヒト抗ＰＤ－１抗体で前記患者を治療することをさらに含む、請求項３７～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記ヒト抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））又はニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
ＯＲＲは、ＥＰ単独での治療と比較して少なくとも１０％増加する、請求項３７に記載の方法。
【請求項55】
ＥＳ－ＳＣＬＣの治療を必要とする患者のＥＳ－ＳＣＬＣを治療する方法であって、前記患者にデュルバルマブ及びＥＰを投与することであって、前記デュルバルマブ及びＥＰは一次治療として投与される、こと、並びに、任意選択で前記患者にトレメリムマブを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は一般に、デュルバルマブとプラチナエトポシドとの組み合わせの使用に基づく、進展型ＳＣＬＣ患者を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
肺癌は、男女ともに癌による死亡の主な原因であり、癌による死亡全体の約５分の１を占めている。肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）に大別され、後者は診断された肺癌全体の１３～１７％を占め、急速な増殖、高い増殖分画、及び広範な転移巣の早期発生を特徴とする（非特許文献１；非特許文献２）。診断後５年の時点で生存しているＳＣＬＣ患者は７％未満である（非特許文献３；非特許文献２）。癌が肺又は身体の他の部分に広範囲に広がっている進展型ＳＣＬＣ（ＥＳ－ＳＣＬＣ）は、ＳＣＬＣの全症例の約３分の２を占める（非特許文献１）。ＳＣＬＣの全患者のうち診断後５年生存するのはわずか６％であるため、予後は特に不良である。
【0003】
ＥＳ－ＳＣＬＣの標準治療（一次治療）は３０年超にわたり、エトポシド＋シスプラチン又はカルボプラチン（ＥＰ）による４～６サイクルからなり、選択肢は限られている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。ＥＰで治療された患者の初期奏効率は最大７８％であるにもかかわらず（非特許文献８；非特許文献９）、患者の大部分は初期治療を完了してから６か月以内に再発し、全生存期間（ＯＳ）の中央値は約１０か月である（非特許文献８；非特許文献１０）。日本以外では、二次治療設定における現在の標準治療はトポテカン（非特許文献５；非特許文献６）であり、これは不良なアウトカム（プラチナ難治性疾患患者における５％の奏効率及び９％の１年生存率）と関連しており（非特許文献１１）、一次治療改善に対し未だ満たされていない大きなニーズがあることを強調している。
【0004】
近年、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）経路及びプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）経路を標的とした免疫療法のＥＳ－ＳＣＬＣ患者に対する臨床活性が、一次治療としての活性を含め、示されている（非特許文献１２）。デュルバルマブは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及びＣＤ８０への結合を遮断する選択的高親和性ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体であり（非特許文献１３）、プラチナ製剤をベースとした化学放射線療法後の切除不能なステージＩＩＩの非小細胞肺癌患者の治療を適応としている（非特許文献１４；非特許文献１５）。早期相臨床試験では、デュルバルマブは、単独療法としても、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原－４（ＣＴＬＡ－４）抗体のトレメリムマブと組み合わせても、再発又は難治性疾患の患者を含む前治療ＥＳ－ＳＣＬＣ患者において持続的な臨床活性と管理可能な安全性プロファイルを示した（非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８）。
【0005】
一次治療改善に対する満たされていない大きなニーズに対処するために、本開示は、ＥＳ－ＳＣＬＣ患者の一次治療に、デュルバルマブを、トレメリムマブとともに又はトレメリムマブを伴わずに、ＥＰと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。本明細書に開示するように、本方法は、ＥＳ－ＳＣＬＣ患者の一次治療に有意且つ予想外の進歩を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｏｒｏｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｗｈａｔ’ｓ ｎｅｗ ｉｎ ＳＣＬＣ？Ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２０１７；１９（１０）：８４２－８４７
【非特許文献2】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｄｉｓｐａｒｉｔｉｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｅｘｅｓ，ｓｏｃｉｏｅｃｏｎｏｍｉｃ ｓｔａｔｕｓｅｓ ａｎｄ ａｇｅｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１７；７：１３３９
【非特許文献3】Ｂｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｗｈｅｒｅ ｄｏ ｗｅ ｇｏ ｆｒｏｍ ｈｅｒｅ？Ｃａｎｃｅｒ ２０１５ １；１２１（５）：６６４－７２
【非特許文献4】Ｐｉｅｔａｎｚａ ｅｔ ａｌ．Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｗｉｌｌ Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｌｅａｄ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ？Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１５；２１：２２４４－５５
【非特許文献5】Ｆｒｕｅｈ ｅｔ ａｌ．Ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＳＣＬＣ）：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；２４（Ｓｕｐｐｌ ６）：ｖｉ９９－１０５
【非特許文献6】Ｒｕｄｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｅｎｄｏｒｓｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｓｔ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１５ ８；３３（３４）：４１０６－１１
【非特許文献7】Ｊａｐａｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ２０１８ ｖｅｒｓｉｏｎ ＩＩＩ．Ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＳＣＬＣ）
【非特許文献8】Ｆａｒａｇｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｔｒａｎｓｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１８；７（１）：６９－７９
【非特許文献9】Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ａｎｄ ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｖｅｒｓｕｓ ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｉｎ ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ １９９１；９；８３（１２）：８５５－６１
【非特許文献10】Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ－ ｏｒ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｂａｓｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ ＣＯＣＩＳ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ｄａｔａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；３０：１６９２－９８；Ｐｉｅｔａｎｚａ ｅｔ ａｌ．，２０１５
【非特許文献11】Ｈｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ ｆｏｒ Ｒｅｌａｐｓｅｄ Ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ １３４７ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１５；５：１５４３７
【非特許文献12】Ｈｏｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｆｉｒｓｔ－Ｌｉｎｅ Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ－Ｓｔａｇｅ Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１８；３７９：２２２０－９
【非特許文献13】Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ，ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ ａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ２０１５；３：１０５２－６２
【非特許文献14】Ａｎｔｏｎｉａ ｅｔ ａｌ．Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｔａｇｅ ＩＩＩ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７７：１９１９－１９２９
【非特許文献15】Ａｎｔｏｎｉａ ｅｔ ａｌ．Ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｗｉｔｈ ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｓｔａｇｅ ＩＩＩ ＮＳＣＬＣ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１８；３７９：２３４２－２３５０
【非特許文献16】Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；３６（１５＿ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ８５１７
【非特許文献17】Ｇｏｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；３６（１５＿ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ８５１８）
【非特許文献18】Ｂｏｎｄａｒｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ ｐｌｕｓ Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ／ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ｆｒｏｍ Ｃｏｈｏｒｔ Ａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈａｓｅ ２ ＢＡＬＴＩＣ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；２９（ｓｕｐｐｌ＿８）：ｖｉｉｉ５９６－ｖｉｉｉ６０２（Ａｂｓｔｒａｃｔ １６６５ＰＤ）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示は一般に、一次治療として患者の進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１活性を阻害する抗体を、エトポシド及びプラチナ系治療薬、並びに任意選択によるＣＴＬＡ－４を阻害する抗体と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【0008】
第１の態様では、本開示は、進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する方法であって、ａ）ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｂ）エトポシド及びプラチナ系治療薬（ＥＰ）とで患者を治療することを含む方法を提供する。第１の態様の一実施形態では、プラチナ系治療薬はシスプラチン及び／又はカルボプラチンを含む。第１の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。第１の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。第１の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ又はアテゾリズマブである。第１の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１５００ｍｇの固定用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第１の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第１の態様の別の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４サイクルの投与を含む。第１の態様による実施形態では、ＥＰが、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１用量当たり、８０～１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、及び曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを含む用量として静脈内に投与される。
【0009】
第１の態様の一実施形態では、方法は、Ｑ３Ｗの４サイクルの完了後に、１５００ｍｇのヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内にＱ４Ｗで投与することをさらに含む。
【0010】
第１の態様の一実施形態では、方法は、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内にＱ３Ｗで投与することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、トレメリムマブは、７５ｍｇの固定用量として、又は１ｍｇ／ｋｇの用量として投与される。
【0011】
第１の態様の別の実施形態又は第１の態様の他の実施形態では、方法は、患者へ予防的頭蓋照射を行うことをさらに含む。
【0012】
第１の態様の別の実施形態又は第１の態様の他の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－１抗体で患者を治療することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））又はニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む。
【0013】
第１の態様の別の実施形態では、ＰＦＳが、ＥＰ単独での治療と比較して、少なくとも約５か月増加する。
【0014】
第２の態様では、本開示は、進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者における全生存期間（ＯＳ）を延長する方法であって、ａ）ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｂ）エトポシド及びプラチナ系治療薬（ＥＰ）とで患者を治療することを含む方法を提供する。第２の態様の一実施形態では、プラチナ系治療薬はシスプラチン及び／又はカルボプラチンを含む。第２の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。第２の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。第２の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ又はアテゾリズマブである。第２の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１５００ｍｇの固定用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第２の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第２の態様の別の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４サイクルの投与を含む。第２の態様による実施形態では、ＥＰが、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１用量当たり、８０～１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、及び曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを含む用量として静脈内投与される。
【0015】
第２の態様の一実施形態では、本方法は、Ｑ３Ｗの４サイクルの完了後に、１５００ｍｇのヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内にＱ４Ｗで投与することをさらに含む。
【0016】
第２の態様の一実施形態では、方法は、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内にＱ３Ｗで投与することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、トレメリムマブは、７５ｍｇの固定用量として、又は１ｍｇ／ｋｇの用量として投与される。
【0017】
第２の態様の別の実施形態又は第２の態様の他の実施形態では、方法は、患者へ予防的頭蓋照射を行うことをさらに含む。
【0018】
第２の態様の別の実施形態又は第２の態様の他の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－１抗体で患者を治療することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））又はニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む。
【0019】
第２の態様の別の実施形態では、ＯＳは、ＥＰ単独での治療と比較して、少なくとも約３か月延長される。
【0020】
第３の態様では、本開示は、進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者における全奏効率（ＯＲＲ）を改善する方法であって、ａ）ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｂ）エトポシド及びプラチナ系治療薬（ＥＰ）とで患者を治療することを含む方法を提供する。第３の態様の一実施形態では、プラチナ系治療薬はシスプラチン及び／又はカルボプラチンを含む。第３の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。第３の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。第３の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ又はアテゾリズマブである。第３の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１５００ｍｇの固定用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第３の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第３の態様の別の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４サイクルの投与を含む。第３の態様による実施形態では、ＥＰが、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１用量当たり、８０～１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、及び曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを含む用量として静脈内投与される。
【0021】
第３の態様の一実施形態では、方法は、Ｑ３Ｗの４サイクルの完了後に、１５００ｍｇのヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内にＱ４Ｗで投与することをさらに含む。
【0022】
第３の態様の一実施形態では、方法は、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内にＱ３Ｗで投与することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、トレメリムマブは、７５ｍｇの固定用量として、又は１ｍｇ／ｋｇの用量として投与される。
【0023】
第３の態様の別の実施形態又は第３の態様の他の実施形態では、方法は、患者へ予防的頭蓋照射を行うことをさらに含む。
【0024】
第３の態様の別の実施形態又は第３の態様の他の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－１抗体で患者を治療することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））又はニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む。
【0025】
第３の態様の別の実施形態では、ＯＲＲは、ＥＰ単独での治療と比較して少なくとも１０％増加する。
【0026】
第４の態様では、本開示は、ＥＳ－ＳＣＬＣの治療を必要とする患者のＥＳ－ＳＣＬＣを治療する方法であって、患者にデュルバルマブ及びＥＰを投与すること（ここで、デュルバルマブ及びＥＰは一次治療として投与される）、並びに、任意選択で患者にトレメリムマブを投与することを含む方法を提供する。
【0027】
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態又は上記態様のいずれかの実施形態では、患者は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（すなわち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者はＰＤ－Ｌ１（＋）である。他の態様では、患者はＰＤ－Ｌ１（－）である。いくつかの態様では、患者はＥＧＦＲ変異（＋）である。他の態様では、患者はＥＧＦＲ変異（－）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ－Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。
【0028】
本開示によって提供される他の特徴、態様、実施形態、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】図１は、本開示の研究デザインを示す。＊ＥＰは、エトポシド８０～１００ｍｇ／ｍ２と、カルボプラチンＡＵＣ５～６又はシスプラチン７５～８０ｍｇ／ｍ２とからなる。†患者はＥＰ後にトレメリムマブの追加投与を受けた。‡患者は、対照治療群においては追加の２サイクルのＥＰ（全部で６サイクルまで）及びＰＣＩを受けることができる。§患者は、病勢の進行、許容できない毒性、新たなＰＮＳの兆候若しくは既存のＰＮＳの悪化、妊娠又は妊娠の意図、別の治験薬を含む代替抗癌療法の開始、ノンコンプライアンス、又は同意の撤回が確認されるまで治療を継続した。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって病勢の進行が認められ（未確定及び確定）、割り付けられた治療による利益が継続し、病勢進行の状況で治療の基準を満たした全治療群の患者は、臨床的利益が得られていると判断される限り、割り付けられた治療を継続して受けることができた。これにはＥＰが含まれたが、ＥＰは免疫療法群の患者では最大４サイクル、対照群の患者では最大６サイクルに制限された。ＡＵＣ：曲線下面積、ＣＴ：化学療法、ＥＳ－ＳＣＬＣ：進展型小細胞肺癌、ＥＰ：プラチナエトポシド、ＰＣＩ：予防的頭蓋照射、ＰＤ；病態進行、ＰＮＳ：腫瘍随伴症候群、ＰＳ：一般状態、ｑ３ｗ：３週毎、ｑ４ｗ：４週毎、ＲＥＣＩＳＴ：固形癌の治療効果判定規準、ＷＨＯ：世界保健機構。
【図2】図２は、本開示において両側５％有意水準での第一種過誤を制御するために使用されたゲートキーピング戦略による階層的多重検定手順を示す。仮説は、アルファ包括リサイクリング戦略による多重検定手順を用いて試験された（Ｂｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ａ ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ－ｂａｓｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｅｓｔｓ．Ｓｔａｔ Ｍｅｄ ２００９；２８：７３９－６１）。この戦略を用いて、ＯＳの２つの一次解析及びＰＦＳの２つの二次解析を試験した。したがって、ＰＦＳは両ＯＳ主要解析で有意性が得られた場合にのみ、多重検定手順の範囲内で試験することとした。全体の５％αを以下の主要エンドポイント間で次のように分割した：デュルバルマブ＋ＥＰ対ＥＰのＯＳの解析にはアルファレベル４％を、デュルバルマブ＋トレメリムマブ＋ＥＰ対ＥＰのＯＳの解析にはアルファレベル１％を割り当てた。ＥＰ：プラチナエトポシド、Ｈ：仮説、ＩＴＴ：治療企図、ＯＳ：全生存期間、ＰＦＳ：無増悪生存期間。
【図3】図３は、治療企図集団における全生存期間を示す。（３Ａ）デュルバルマブ＋トレメリムマブ＋ＥＰ対ＥＰのカプラン・マイヤーグラフ、（３Ｂ）デュルバルマブ＋ＥＰ対ＥＰのカプラン・マイヤーグラフ、（３Ｃ）デュルバルマブ＋ＥＰ対ＥＰのサブグループ解析。ＣＩ：信頼区間、ＥＰ：プラチナエトポシド、ＯＳ：全生存期間、ＰＦＳ：無増悪生存期間。
【発明を実施するための形態】
【0030】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味を有する。
【0031】
以下の参考文献は、本発明で使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提供するものである：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用する場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、下でそれらに帰属される意味を有する。
【0032】
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「有している（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法においてそれらに属すると見なされている意味を有することができ、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができる。「～から実質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」という用語は、同様に、米国特許法においてそれらに属すると見なされている意味を有し、制約されず、言及されていることの基本的又は新規な特徴が、言及されていることを超える存在によって変化させられない限り、言及されていることを超える存在は許容されるが、先行技術の態様は除外される。
【0033】
特に明記されていない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、「又は」という用語は、包括的であると理解される。特に明記されていない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語は、単数又は複数であると理解される。
【0034】
特に明記されていない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、「約」という用語は、当該技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均値の２標準偏差内として理解される。「約」という用語は、表示値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内として理解することができる。文脈から明確でない限り、本明細書に提供される全数値は、用語約により修飾される。
【0035】
本明細書において変数の任意の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単一の基又は列挙した基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書における変数又は態様に関する態様の列挙は、任意の単一の態様、又は任意の他の態様若しくはその一部分との組み合わせとしての態様を含む。
【0036】
本明細書で提供される任意の組成物又は方法は、本明細書で提供されるその他の組成物及び方法のいずれか１つ又は複数と組み合わされ得る。
【0037】
本明細書に提供される範囲は、その範囲内の全部の値に対する省略表現であると理解される。例えば、１～５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０からなる群からの任意の数、数の組合せ、及び下位範囲を含むと理解される。
【0038】
「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」とは、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに選択的に結合する抗体又はその抗原結合断片を意味する。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び同第９，４９３，５６５号明細書に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様では、デュルバルマブ、アベルマブ及びアテゾリズマブは、例示的なＰＤ－Ｌ１抗体である。さらなる態様では、デュルバルマブは例示的なＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0039】
「デュルバルマブ」という用語は、本明細書で使用する場合、米国特許第９，４９３，５６５号明細書（この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているとおり（「２．１４Ｈ９ＯＰＴ」と称されている）、ＰＤ－Ｌ１に選択に結合し、ＰＤ－Ｌ１がＰＤ－１受容体及びＣＤ８０受容体に結合するのを遮断する抗体を指す。デュルバルマブのフラグメント結晶性（Ｆｃ）ドメインは、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン内に、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）の媒介を担う補体成分Ｃ１ｑ及びＦｃγ受容体への結合を減少させる三重変異を含有する。デュルバルマブは、インビトロでヒトＴ細胞活性化のＰＤ－Ｌ１媒介による抑制を軽減することができ、異種移植モデルにおいて、腫瘍増殖をＴ細胞依存性の機序によって阻害する。
【0040】
「抗ＰＤ－１抗体」とは、ＰＤ－１ポリペプチドに選択的に結合する抗体又はその抗原結合断片を意味する。いくつかの態様では、ニボルマブ又はペムブロリズマブは、例示的なＰＤ－１抗体である。
【0041】
「トレメリムマブ」という用語は、本明細書で使用する場合、米国特許第８，４９１，８９５号明細書（この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているとおり（「クローン１１．２．１」と呼ばれている）、ＣＴＬＡ－４ポリペプチドに選択的に結合する抗体を指す。トレメリムマブは、ヒトＣＴＬＡ－４に対して特異的であり、関連するヒトタンパク質に対して交差反応性はない。トレメリムマブは、ＣＴＬＡ－４の阻害効果を遮断し、したがってＴ細胞活性化を増強する。トレメリムマブは、Ｆｃ受容体に対して最小の特異的結合を示し、ナチュラルキラー（ＮＫ）抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を誘導せず、プレートに結合して凝集した後は阻害シグナルを送達しない。
【0042】
「完全奏効」（ＣＲ）は、測定可能か否かにかかわらず、全病変の消失及び新たな病変がないことを指す。この確認は、最初の文書化の日から４週間以上の反復した連続評価を用いて得ることができる。新たな測定不能の病変は、ＣＲを排除する。
【0043】
「部分奏効」（ＰＲ）は、ベースラインに対して２ ５０％の腫瘍負荷の低下を指す。この確認は、最初の文書化の日から少なくとも４週の連続反復評価を用いて得ることができる。
【0044】
「進行」（ＰＤ）は、最小記録（ナディア）に対して２ ２５％の腫瘍負荷の増大を指す。この確認は、最初の文書化の日から少なくとも４週の連続反復評価を用いて得ることができる。新たな測定不能の病変は、ＰＤを定義しない。
【0045】
「安定」（ＳＤ）は、ＣＲ、ＰＲ又はＰＤの規準を満たさないことを指す。ＳＤは、ベースラインに対して５０％の腫瘍負荷の低下を確立できず、ナディアと比較して２５％の増加を確立できないことを示す。
【0046】
本明細書で言及するように、「ＰＤ－Ｌ１」は、ＰＤ－Ｌ１配列に対して少なくとも約８５％、９５％又は１００％の配列同一性を有するポリペプチド若しくはポリヌクレオチド配列、又はその断片を指し得る。ＰＤ－Ｌ１はまた、当該技術分野において、Ｂ７－Ｈ１と称される。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片は、ＮＣＢＩ登録番号ＮＰ＿００１２５４６３５に対して少なくとも約８５％、９５％又は１００％の配列同一性を有し、ＰＤ－１及びＣＤ８０結合活性を有する。
【0047】
ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド配列（ＮＣＢＩ登録番号ＮＰ＿００１２５４６３５；配列番号９）：
【化1】
【0048】
いくつかの態様では、「ＰＤ－Ｌ１核酸分子」は、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。例示的ＰＤ－Ｌ１核酸分子配列は、ＮＣＢＩ登録番号ＮＭ＿００１２６７７０６で提供される。
【0049】
ＰＤ－Ｌ１核酸配列（ＮＣＢＩ登録番号ＮＭ＿００１２６７７０６ｍＲＮＡ；配列番号１０）：
【化2】
【化3】
【化4】
【0050】
プログラム死－１（「ＰＤ－１」）は、Ｔ細胞調節因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの約３１ｋＤのＩ型膜タンパク質メンバーである（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｆ ＰＤ－１，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｍｂｅｒ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅ Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，Ｕｐｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ，”ＥＭＢＯ Ｊ．１１：３８８７－３８９５を参照）。 ＰＤ－１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞及び単球で発現し（Ａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｆ Ｔｈｅ ＰＤ－１ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｏｎ Ｔｈｅ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｏｆ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｕｓｅ Ｔ Ａｎｄ Ｂ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，”Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８（５）：７６５－７７２；Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １ Ｌｉｇａｎｄｓ Ｂｙ Ｍｕｒｉｎｅ Ｔ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ ＡＰＣ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８－５５４５）、ナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞において低レベルで発現する（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２０００）“Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｔａ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｙｍｕｓ ｏｆ ＰＤ－ｌ－Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｉｃｅ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：８９１－８９８；Ｍａｒｔｉｎ－Ｏｒｏｚｃｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ａｎｔｉ－Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｓｅｍｉｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．１７（４）：２８８－２９８）。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の結合による活性化に続く免疫系のダウンレギュレーションを担う受容体であり（Ｍａｒｔｉｎ－Ｏｒｏｚｃｏ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２００７）“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｔｉ－Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．１７（４）：２８８－２９８）、細胞死誘導物質として機能する（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）“Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＤ－１，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅ Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，Ｕｐｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ，”ＥＭＢＯ Ｊ．１１：３８８７－３８９５；Ｓｕｂｕｄｈｉ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００５）“Ｔｈｅ Ｂａｌａｎｃｅ Ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ：Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｅ Ｃｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．８３：１９３－２０２）（Ｌａｚａｒ－Ｍｏｌｎａｒ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．（２００８）“Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）Ａｎｄ Ｉｔｓ Ｌｉｇａｎｄ ＰＤ－Ｌ２，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）１０５（３０）：１０４８３－１０４８８）。このプロセスは、ＰＤ－Ｌ１の過剰発現を介して多数の腫瘍において利用され、免疫応答の抑制をもたらす。
【0051】
ＰＤ－１は、腫瘍学において免疫介在性治療に関して十分検証された標的であり、なかでも黒色腫及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療において肯定的な臨床試験を有する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の拮抗阻害は、Ｔ細胞活性化を増大し、宿主免疫系による腫瘍細胞の認識及び排除を向上させる。感染症及び腫瘍を治療するための、及び適応免疫応答を上方調節するための抗ＰＤ－１抗体の使用が提案されている。
【0052】
「抗体」という用語は、本開示で使用する場合、免疫グロブリン又はその断片若しくは誘導体を指し、インビトロ又はインビボで産生されるかどうかにかかわらず、抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。この用語には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単一特異的抗体、多特異的抗体、非特異的抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、キメラ抗体、合成抗体、組換え抗体、ハイブリッド抗体、変異型抗体、及びグラフト抗体が含まれるが、これらに限定されない。「インタクトな抗体」のように「インタクト」という用語で特に修飾されていない場合には、本開示の目的のために、「抗体」という用語に、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂなどの抗体断片、及び抗原結合機能、例えばＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する能力を保持する他の抗体断片も包含される。通常、このような断片は、抗原結合ドメインを含むであろう。
【0053】
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合断片」及び「結合断片」という用語は、抗体と抗原の特異的結合に関与するアミノ酸を含む抗体分子の部分を指す。抗原が大きい場合、抗原結合ドメインは、抗原の一部にのみ結合し得る。抗原結合ドメインとの特異的相互作用を担う抗原分子の部分は、「エピトープ」又は「抗原決定基」と称される。抗原結合ドメインは、通常、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含むが、必ずしも双方を含まなくてもよい。例えば、いわゆるＦｄ抗体断片は、ＶＨドメインのみからなるが、インタクト抗体の一部の抗原結合機能をなお保持する。
【0054】
抗体の結合断片は、組換えＤＮＡ技術によって、又はインタクト抗体の酵素的若しくは化学的開裂によって生成される。結合断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び単鎖抗体が挙げられる。「二重特異的」又は「二機能性」抗体以外の抗体は、その結合部位のそれぞれが同一であると理解される。酵素パパインによる抗体の消化により、「Ｆａｂ」断片としても知られる２つの同一の抗原結合断片、及び、抗原結合活性はないが結晶化する能力を有する「Ｆｃ」断片が生じる。酵素ペプシンによる抗体の消化により、抗体分子の２つのアームが連結されたままで、２つの抗原結合部位を備えるＦ（ａｂ’）２断片が生じる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗原を架橋する能力を有する。「Ｆｖ」は、本明細書で用いられる場合、抗原認識部位及び抗原結合部位の双方を保持する抗体の最小断片を指す。「Ｆａｂ」は、本明細書で用いられる場合、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖のＣＨＩドメインを含む抗体の断片を指す。
【0055】
用語「ｍＡｂ」はモノクローナル抗体を指す。本発明の抗体は、限定されるものではないが、全天然抗体、二重特異的抗体；キメラ抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、単鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチド、及び非慣用抗体を含む。
【0056】
「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋な」という用語は、天然状態で見られる通常はそれに付随する成分を様々な程度に含まない物質を指す。「単離する」は、元の供給源又は環境からのある程度の分離を示す。「精製する」は、単離よりも高い分離度を示す。「精製された」又は「生物学的に純粋な」タンパク質は、いかなる不純物もタンパク質の生物学的特性に実質的に影響を及ぼしたり、その他の有害な帰結を引き起こしたりしないように、その他の物質を十分に含まない。
【0057】
「特異的に結合する」とは、試料、例えば生体試料において、分子（例えば、ポリペプチド）を認識し、且つ結合するが、他の分子は実質的に認識せず、且つ結合しない化合物（例えば、抗体）を意味する。例えば、特異的に結合する２つの分子は、生理学的条件下で比較的安定な複合体を形成する。特異的結合は、高い親和性及び低から中程度のキャパシティを特徴とし、それは通常、低い親和性を有し、中程度から高いキャパシティを持つ非特異的結合と区別される。一般的には、結合は、親和定数ＫＡが１０６Ｍ－１よりも高い場合には、又はより好ましくは１０８Ｍ－１よりも高い場合には、特異的と考えられる。必要であれば、非特異的結合は、結合条件を変動させることにより、特異的結合に実質的に影響を与えずに低下させることができる。当業者は通常の技術を使用して、適切な結合条件、例えば抗体の濃度、溶液のイオン強度、温度、結合のために許容される時間、遮断剤（例えば、血清アルブミン、乳カゼイン）の濃度などを最適化することができる。
【0058】
本明細書で一般に使用する場合、「治療する」、「治療している」、「治療」などの用語は、障害若しくは疾患、及び／又は障害若しくは疾患に関連した症状の進行を抑制し、改善し、又は遅延させることを指す。除外するものではないが、障害、疾患又は病態の治療は、障害、疾患若しくは病態、又は関連する症状を完全に排除することを要求するものではないことは認識されよう。特定の態様及びＮＳＣＬＣに関連した態様では、「治療する」、「治療している」、「治療」は、一次又は二次臨床エンドポイントの任意の１つ又は組み合わせを達成することを指し得る。
【0059】
配列
デュルバルマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号１として提供される。
デュルバルマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号１として提供される。
【0060】
デュルバルマブ重鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号２として提供される。
【0061】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のデュルバルマブ重鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号３（ＣＤＲ１）、配列番号４（ＣＤＲ２）、及び配列番号５（ＣＤＲ３）として提供される。
【0062】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のデュルバルマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号６（ＣＤＲ１）、配列番号７（ＣＤＲ２）、及び配列番号８（ＣＤＲ３）として提供される。
【0063】
本開示は、進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を有する患者を治療する方法であって、エトポシド及び白金系治療薬と組み合わせてヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を患者に投与することを含む方法に関する。さらに、この方法はまた、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与を含み得る。特に、本明細書に開示する臨床結果から得られるデータは、改善された治療方法を提供し、ＥＳ－ＳＣＬＣのための既存の標準治療（一次治療）を実質的に再定義する。開示された治療方法は、患者の全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、又は死亡までの期間の実質的な改善を提供することができる。
【0064】
したがって、本明細書に記載する様々な態様では、開示される方法はＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者を治療するための新しい一次治療の選択肢を提供する。
【0065】
第１の態様では、本開示は、進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する方法であって、ａ）ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｂ）エトポシド及びプラチナ系治療薬（ＥＰ）とで患者を治療することを含む方法を提供する。第１の態様の一実施形態では、プラチナ系治療薬はシスプラチン及び／又はカルボプラチンを含む。第１の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。第１の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。第１の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ又はアテゾリズマブである。第１の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１５００ｍｇの固定用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第１の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第１の態様の別の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４サイクルの投与を含む。第１の態様による実施形態では、ＥＰが、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１用量当たり、８０～１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、及び曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを含む用量として静脈内投与される。
【0066】
第１の態様の一実施形態では、方法は、Ｑ３Ｗの４サイクルの完了後に、１５００ｍｇのヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内にＱ４Ｗで投与することをさらに含む。
【0067】
第１の態様の一実施形態では、方法は、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内にＱ３Ｗで投与することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、トレメリムマブは、７５ｍｇの固定用量として、又は１ｍｇ／ｋｇの用量として投与される。
【0068】
第１の態様の別の実施形態又は第１の態様の他の実施形態では、方法は、患者へ予防的頭蓋照射を行うことをさらに含む。
【0069】
第１の態様の別の実施形態又は第１の態様の他の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－１抗体で患者を治療することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））又はニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む。
【0070】
第１の態様の別の実施形態では、ＰＦＳが、ＥＰ単独での治療と比較して、少なくとも約５か月増加する。
【0071】
第２の態様では、本開示は、進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者における全生存期間（ＯＳ）を延長する方法であって、ａ）ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｂ）エトポシド及びプラチナ系治療薬（ＥＰ）とで患者を治療することを含む方法を提供する。第２の態様の一実施形態では、プラチナ系治療薬はシスプラチン及び／又はカルボプラチンを含む。第２の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。第２の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。第２の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ又はアテゾリズマブである。第２の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１５００ｍｇの固定用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第２の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第２の態様の別の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４サイクルの投与を含む。第２の態様による実施形態では、ＥＰが、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１用量当たり、８０～１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、及び曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを含む用量として静脈内投与される。
【0072】
第２の態様の一実施形態では、方法は、Ｑ３Ｗの４サイクルの完了後に、１５００ｍｇのヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内にＱ４Ｗで投与することをさらに含む。
【0073】
第２の態様の一実施形態では、方法は、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内にＱ３Ｗで投与することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、トレメリムマブは、７５ｍｇの固定用量として、又は１ｍｇ／ｋｇの用量として投与される。
【0074】
第２の態様の別の実施形態又は第２の態様の他の実施形態では、方法は、患者へ予防的頭蓋照射を行うことをさらに含む。
【0075】
第２の態様の別の実施形態又は第２の態様の他の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－１抗体で患者を治療することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））又はニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む。
【0076】
第２の態様の別の実施形態では、ＯＳは、ＥＰ単独での治療と比較して、少なくとも約３か月延長される。
【0077】
第３の態様では、本開示は、進展型小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者における全奏効率（ＯＲＲ）を改善する方法であって、ａ）ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｂ）エトポシド及びプラチナ系治療薬（ＥＰ）とで患者を治療することを含む方法を提供する。第３の態様の一実施形態では、プラチナ系治療薬はシスプラチン及び／又はカルボプラチンを含む。第３の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。第３の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。第３の態様の一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ又はアテゾリズマブである。第３の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１５００ｍｇの固定用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第３の態様の別の実施形態では、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量として、静脈内にＱ３Ｗで投与される。第３の態様の別の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４サイクルの投与を含む。第３の態様による実施形態では、ＥＰが、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１用量当たり、８０～１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、及び曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを含む用量として静脈内投与される。
【0078】
第３の態様の一実施形態では、方法は、Ｑ３Ｗの４サイクルの完了後に、１５００ｍｇのヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を静脈内にＱ４Ｗで投与することをさらに含む。
【0079】
第３の態様の一実施形態では、方法は、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内にＱ３Ｗで投与することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態では、トレメリムマブは、７５ｍｇの固定用量として、又は１ｍｇ／ｋｇの用量として投与される。
【0080】
第３の態様の別の実施形態又は第３の態様の他の実施形態では、方法は、患者へ予防的頭蓋照射を行うことをさらに含む。
【0081】
第３の態様の別の実施形態又は第３の態様の他の実施形態では、方法は、ヒト抗ＰＤ－１抗体で患者を治療することをさらに含む。一実施形態では、ヒト抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））又はニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））を含む。
【0082】
第３の態様の別の実施形態では、ＯＲＲは、ＥＰ単独での治療と比較して少なくとも１０％増加する。
【0083】
第４の態様では、本開示は、ＥＳ－ＳＣＬＣの治療を必要とする患者のＥＳ－ＳＣＬＣを治療する方法であって、患者にデュルバルマブ及びＥＰを投与すること（ここで、デュルバルマブ及びＥＰは一次治療として投与される）、並びに、任意選択で患者にトレメリムマブを投与することを含む方法を提供する。
【0084】
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態又は上記態様のいずれかの実施形態では、患者は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（すなわち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者はＰＤ－Ｌ１（＋）である。他の態様では、患者はＰＤ－Ｌ１（－）である。いくつかの態様では、患者はＥＧＦＲ変異（＋）である。他の態様では、患者はＥＧＦＲ変異（－）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ－Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。
【0085】
上記の態様に加えて、本明細書に開示される治療は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を、２、３、又は４週間毎に１回、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内に投与することを含み得る。
【0086】
上記の態様に加えて、本明細書中に開示される治療は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を、２、３、又は４週間毎に１回、２００、２５０、５００、１０００、又は１５００ｍｇの固定用量で静脈内に投与することを含み得る。
【0087】
上記の態様の態様において、患者は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（すなわち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者はＰＤ－Ｌ１（＋）である。他の態様では、患者はＰＤ－Ｌ１（－）である。試料がＰＤ－Ｌ１膜染色で２５％以上の腫瘍細胞を含む場合、試料は「ＰＤ－Ｌ１陽性」と決定された。カットオフ及び点数化アルゴリズムは、デュルバルマブについて以前に決定されている（Ｓｔｕｄｙ ＣＰ１１０８；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｕｍｂｅｒ ＮＣＴ０１６９３５６２）。
【0088】
いくつかの態様では、患者はＥＧＦＲ変異（＋）である。他の態様では、患者はＥＧＦＲ変異（－）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ－Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。
【0089】
上記の態様に加えて、本明細書に開示される治療は、約１４日毎、又は３週間毎、又は４週間毎に、５２週間まで又はそれ以上の間、所定用量の治療薬（抗体及び／又は化学療法剤）を投与することを含み得る。
【0090】
全生存期間（ＯＳ）は、治療の日から開始して、任意の原因による死までの期間に関する。ＯＳは、例えば、１２か月、１８か月、及び２４か月などの期間内の全生存率を指す場合がある。そのような期間は、例えば、２４か月における全生存期間のカプラン・マイヤー推定法により、治療開始の２４か月後に生存している患者の数（％）を指す「ＯＳ２４」として特定することができる。
【0091】
無増悪期間（ＰＦＳ）は、治療の日から開始して、客観的な病勢進行（ＲＥＣＩＳＴ １．１）又は死（進行の非存在下の任意の原因による）の日までの期間に関する。いくつかの態様では、方法は、ＰＦＳの増大を提供する。いくつかの態様では、方法は、少なくとも９か月～少なくとも約２４か月（例えば、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４か月又はそれ以上、約５年まで）のＰＦＳを提供する。
【0092】
奏効期間（ＤｏＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ １．１による完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の最初の文書化された応答の日から、進行の最初の文書化された応答又は進行の非存在下での死までの時間を指す。態様において、方法は、少なくとも約９か月～少なくとも約３６か月のＤｏＲの増大を提供する。
【0093】
客観的奏効率（ＯＲＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ １．１による完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の少なくとも１つの訪問応答を有する患者の数（％）を指す。態様において、方法は、少なくとも約９か月～少なくとも約３６か月のＤｏＲの増大を提供する。
【0094】
開示した方法は、化学療法剤（例えば、エトポシドと白金系治療薬（例えば、シスプラチン及び／又はカルボプラチン））と組み合わせた免疫療法剤（例えば、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はヒト抗ＰＤ－１抗体）の投与を含む。
【0095】
上記のように、また本明細書で例示するように、これらの方法は、ＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者を治療する。
【0096】
癌ステージ分類は、一般に知られ且つ当該技術分野で認められた任意の試験を用いて行うことができる。特定の態様では、癌ステージ分類は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ’ｓ（ＡＪＣＣ’ｓ）ＴＮＭシステムを含むことができる。一般に、ＴＮＭシステムは、原発腫瘍（腫瘍、Ｔ）のサイズ及び位置を決定するために、様々な試験及びスキャンの結果を提供する；癌がリンパ節に広がっているか否か、そして広がっている場合、発症したリンパ節（節、Ｎ）の位置及び数；並びに癌が身体の他の部分に広がっているか否か、そして広がっている場合、遠隔癌（転移、Ｍ）の範囲及び位置。各タイプの癌は、それ自体の特定のシステムを有し得るが、ＴＮＭステージ分類システムは、一般に、各文字に関してスケーリングされた点数化を用いる。
【0097】
腫瘍の場合、「Ｔ」は、一般的な腫瘍サイズ、位置、及びそれが近隣の組織に侵入しているか否かを記述する数字（例えば、０～４）と関連させる。より大きい又はより侵入的な腫瘍は、より大きい数が付与され、また癌に応じて、「ａ」、「ｂ」又は「ｍ」（複数の場合）などの小文字を加えて、さらなる詳細が提供され得る。
【0098】
節の場合も同様に、「Ｎ」は、癌がリンパ節で見出されたか否かを記述するための数字（例えば、０～３）と関連させ、癌を含むリンパ節の数も示すことができる。より大きい数字は、より多くのリンパ節が癌に関与している場合、割り当てられる。
【0099】
転移の場合、「Ｍ」は、癌が身体の他の部分に広がっているか否かを示し、広がっていない場合はＭ０、又は広がっている場合はＭ１と標識される。
【0100】
Ｔ、Ｎ、及びＭの結果を組み合わせて癌のステージ、典型的には４ステージ：ステージＩ（１）～ＩＶ（４）のうちの１つを決定する。一部の癌はステージ０（ゼロ）も有する。ステージ０は、近隣の組織に全く広がっていない、元の組織に局所的に留まる上皮内癌を記述する。このステージの癌は、多くの場合、通常、手術により腫瘍全体を除去することにより、根治できる可能性が非常に高い。ステージＩ又は早期癌は、一般的には、近隣の組織内に深くは増殖しておらず、リンパ節又は身体の他の部分に広がっていない小さい癌又は腫瘍を記述するのに使用される。ステージＩＩ及びＩＩＩは、近隣の組織内に深く増殖しており、リンパ節に広がっている可能性もあるが、他の組織には転移していない、大きい癌又は腫瘍を記述する。ステージＩＶは、身体の他の器官又は部分に広がった癌を記述し、多くの場合、進行癌又は転移性癌と特定される。
【0101】
ステージ分類は、回復及び推奨治療の機会を提供するために、任意的な予後因子の分析を含んでもよい。予後因子には、癌細胞の外観に基づく癌の類別、腫瘍マーカー発現の分析、及び腫瘍遺伝学の分析が含まれ得る。
【0102】
ＴＮＭシステムはＳＣＬＣ、及びＮＳＣＬＣの両方に使用し得るが、ＳＣＬＣは一般的には異なるシステムを使用してステージ分類される。
【0103】
ＳＣＬＣのステージ分類
ＳＣＬＣには、２つのステージ：「限局型」及び「進展型」がある。限局型ＳＣＬＣは、癌が胸部の片側のみに存在し、１つの照射野で治療できることを示している。一般的には、限局型ＳＣＬＣには、片側の肺のみに発生し、胸部の同じ側にあるリンパ節に到達している可能性のある癌が含まれる。例外は、腫瘍が１つの肺全体に拡がっており、癌が１つの「ポート」での放射線療法で治療できるほど狭い領域に限局していないＳＣＬＣであろう。このような癌は、片側のみにあっても進展型であると考えられる。
ＳＣＬＣには、２つのステージ：「限局型」及び「進展型」がある。限局型ＳＣＬＣは、癌が胸部の片側のみに存在し、１つの照射野で治療できることを示している。一般的には、限局型ＳＣＬＣには、片側の肺のみに発生し、胸部の同じ側にあるリンパ節に到達している可能性のある癌が含まれる。例外は、腫瘍が１つの肺全体に拡がっており、癌が１つの「ポート」での放射線療法で治療できるほど狭い領域に限局していないＳＣＬＣであろう。このような癌は、片側のみにあっても進展型であると考えられる。
【0104】
第２ステージのＳＣＬＣ又は「進展型」ＳＣＬＣは、腫瘍が片側の肺全体、反対側の肺、反対側の胸部のリンパ節、身体の他の部位、又は肺周囲の体液に拡がっている癌など、１つのポートの放射線療法治療領域を越えて拡がっているＳＣＬＣ癌のである。
【0105】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体
特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１活性を阻害する（例えば、ＰＤ－１及び／又はＣＤ８０に結合する）抗体は、本明細書に開示する方法に有用である。
特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１活性を阻害する（例えば、ＰＤ－１及び／又はＣＤ８０に結合する）抗体は、本明細書に開示する方法に有用である。
【0106】
デュルバルマブは、ＰＤ－Ｌ１に選択的であり、ＰＤ－１及びＣＤ８０受容体へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。デュルバルマブは、インビトロでヒトＴ細胞活性化のＰＤ－Ｌ１媒介による抑制を軽減することができ、異種移植モデルにおいて、腫瘍増殖をＴ細胞依存性の機序によって阻害する。開示した方法に有用な他の薬剤としては、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－１を阻害する薬剤、例えばヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアベルマブ及びアテゾリズマブ、又はヒト抗ＰＤ－１抗体のニボルマブ及びペムブロリズマブが挙げられる。
【0107】
特定の態様では、本明細書に開示する方法に使用される抗体は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸を破壊する任意の薬剤である。
【0108】
本明細書で提供される方法に使用されるデュルバルマブ（又はその断片）に関する情報は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び同第９，４９３，５６５号明細書に見出すことができ、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。デュルバルマブのフラグメント結晶性（Ｆｃ）ドメインは、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン内に、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）の媒介を担う補体成分Ｃ１ｑ及びＦｃｙ受容体への結合を減少させる三重変異を含有する。
【0109】
本明細書で提供される方法に使用されるデュルバルマブ及びその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。特定の態様では、本明細書で提供される方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は配列番号３～５のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号６～８のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、当業者に知られるＣｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義又は他のＣＤＲ定義を容易に特定できるであろう。特定の態様では、本明細書で提供される方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び同第９，４９３，５６５号明細書（これらの文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖及び可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む。
【0110】
本明細書に開示されるように、ＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者は、ＥＳ－ＳＣＬＣの治療のために、抗ＰＤ－１抗体及び／若しくはその抗原結合断片、並びに／又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブ）、及び／若しくはその抗原結合断片などの治療薬を、ＥＰ、並びに任意選択による抗ＣＴＬＡ－４抗体及び／又はその抗原結合フラグメントとともに投与され得る。これらの治療薬の一部又は全ては、２週、３週、４週、又は６週（又はそれより短く若しくはそれより長く）続くサイクルで１回投与でき、治療が患者に利益をもたらす限り、各サイクルを繰り返すことができる。さらなる態様では、患者は、これらの治療薬のいくつか又は全てを含む１つ以上のサイクルの完了後に、治療薬のサブセット（例えば、単一の治療薬のみ）とともに、後続用量をさらに投与され得る。後続用量は、患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷及び／又は主治医の判断を含む他の因子に応じて、種々の時間間隔で投与することができる。
【0111】
特定の態様では、投与間隔は、３週間毎であり得る。特定の態様では、投与間隔は、４週間毎であり得る。さらなる態様では、投与間隔は、２か月毎（例えば、後続投与期間及び／又は維持段階の間）であり得る。
【0112】
患者に投与されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片の量は、様々なパラメータ、例えば患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷及び／又は主治医の判断を含む他の因子に応じて調製してもよく、またそれらに依存し得る。いくつかの態様では、用量は固定用量である。
【0113】
特定の態様では、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。
【0114】
特定の態様では、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は１５００ｍｇの固定用量である。
【0115】
特定の態様では、患者は、１５００ｍｇのデュルバルマブを４週間毎に投与される。
【0116】
いくつかの実施形態では、デュルバルマブのような抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与は１５００ｍｇの固定用量で投与され、トレメリムマブは７５ｍｇの固定用量として投与される。
【0117】
いくつかの実施形態では、デュルバルマブのような抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与は、２０ｍｇ／ｋｇの体重ベース用量で投与され、トレメリムマブは１ｍｇ／ｋｇの体重ベース用量として投与される。
【0118】
いくつかの実施形態では、患者は、１５００ｍｇ用量のデュルバルマブ、任意選択により７５ｍｇ用量のトレメリムマブ、８０～１００ｍｇ／ｍＬ用量のエトポシド、及び５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのＡＵＣ用量のカルボプラチン又は７５～８０ｍｇ／ｍ２用量のシスプラチンを、Ｑ３Ｗで静脈内に投与される。
【0119】
特定の態様では、本明細書に開示される治療薬の投与は、非経口投与による。例えば、デュルバルマブ又はその抗原結合断片及びＥＰは、静脈内注入又は皮下注射により投与され得る。いくつかの態様では、投与は、静脈内注入による。
【0120】
特定の態様では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、本明細書に提供される方法に従って、追加の癌治療と組み合わせて又は併せて投与される。このような治療には、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、若しくはペメトレキセドなどの化学療法剤、又は他の化学療法剤、及び放射線又は任意の他の抗癌治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【0121】
本明細書に提供される方法は、例えば腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の遅延、又は定常状態の維持を含む、データにより特に特定され且つ示されるものを超えるさらなる臨床的利益を提供することができる。特定の態様では、腫瘍サイズの縮小は、適切な統計分析に基づいて有意であり得る。腫瘍サイズの縮小は、ベースラインにおける患者の腫瘍サイズとの比較、予想される腫瘍サイズに対する比較、大きい患者集団に基づく予想される腫瘍サイズに対する比較、又は対照集団の腫瘍サイズに対する比較によって測定され得る。本明細書に提供される特定の態様では、エトポシド並びにシスプラチン及び／又はカルボプラチンとともに、デュルバルマブを投与することにより、腫瘍サイズを少なくとも２５％、少なくとも５０％、又は少なくとも７５％縮小させることができる。
【0122】
本明細書に提供される方法は、腫瘍増殖を低下又は遅延させることができる。いくつかの態様では、低下又は遅延は、統計的に有意であり得る。腫瘍増殖の低下は、ベースラインにおける患者の腫瘍増殖との比較、予想される腫瘍増殖に対する比較、大きい患者集団に基づく予想される腫瘍増殖に対する比較、又は対照集団の腫瘍増殖に対する比較によって測定され得る。
【0123】
本明細書で提供される方法によれば、ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブ）又はその抗原結合断片の投与は、望ましい薬物動態学的パラメータをもたらし得る。総薬物暴露は、「曲線下面積」（ＡＵＣ）を使用して推定することができる。「ＡＵＣ（ｔａｕ）」は、投与期間の終わりまでのＡＵＣを指し、一方、「ＡＵＣ（ｉｎｆ）」は、無限時間までのＡＵＣを指す。投与は、約１００～約２，５００ｄ １－ｇ／ｍＬのＡＵＣ（ｔａｕ）を生じ得る。投与は、約１５～約３５０ １－ｇ／ｍＬの最大観測濃度（Ｃｍａｘ）を生じ得る。デュルバルマブ又はその抗原結合断片の半減期は、約５～約２５日であり得る。さらに、デュルバルマブ又はその抗原結合断片のクリアランスは、約１～１０ｍＬｌ／日／ｋｇであり得る。
【0124】
本明細書に提供されるように、デュルバルマブ又はその抗原結合断片はまた、遊離ＰＤ－Ｌ１レベルを低下させることができる。遊離ＰＤ－Ｌ１は、（例えば、デュルバルマブにより）結合されていないＰＤ－Ｌ１を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１レベルは少なくとも８０％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１レベルは少なくとも９０％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１レベルは少なくとも９５％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１レベルは少なくとも９９％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１レベルは、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与後に除去される。いくつかの態様では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与は、例えば、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与前のＰＤ－Ｌ１レベルの増加率と比較して、ＰＤ－Ｌ１レベルの増加率を低下させる。
【0125】
本明細書に開示する方法の実践は、特に示さない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来の技術を使用するが、それらは十分に当業者の範囲内である。このような技術は、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）；“Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｃａｌｏｓ，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）」などの文献に十分に説明されている。
【0126】
以下の実施例は、態様のいくつか及び上述した態様の実例を提供するものであり、特許請求される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【0127】
実施例１：ＥＳ－ＳＣＬＣ患者の一次治療として、トレメリムマブを併用する場合と併用しない場合の、ＥＰと組み合わせたデュルバルマブの臨床評価
ＳＣＬＣ患者の殆どは診断時に進展型（ＥＳ）病態を有し、予後は不良である。最近、免疫療法がＥＳ－ＳＣＬＣにおいて臨床活性を示している。この実施例では、ＥＳ－ＳＣＬＣ患者の一次治療として、トレメリムマブを併用する場合と併用しない場合の、ＥＰと組み合わせたデュルバルマブの有効性及び安全性を評価した第３相無作為化非盲検試験依頼者盲検試験（ＣＡＳＰＩＡＮ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ０３０４３８７２）の結果を示す。
ＳＣＬＣ患者の殆どは診断時に進展型（ＥＳ）病態を有し、予後は不良である。最近、免疫療法がＥＳ－ＳＣＬＣにおいて臨床活性を示している。この実施例では、ＥＳ－ＳＣＬＣ患者の一次治療として、トレメリムマブを併用する場合と併用しない場合の、ＥＰと組み合わせたデュルバルマブの有効性及び安全性を評価した第３相無作為化非盲検試験依頼者盲検試験（ＣＡＳＰＩＡＮ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ０３０４３８７２）の結果を示す。
【0128】
患者
適格な患者には、組織学的又は細胞学的にＥＳ－ＳＣＬＣが確認された治療歴のない成人が含まれた。患者はまた、世界保健機構（ＷＨＯ）のパフォーマンスステイタススコアが０又は１で、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患、及び試験開始からの平均余命が１２週間以上であった。脳転移を有する患者は、試験登録前の少なくとも１か月間、症状がないか又はステロイド及び抗痙攣薬で治療され安定していれば、適格とした。
適格な患者には、組織学的又は細胞学的にＥＳ－ＳＣＬＣが確認された治療歴のない成人が含まれた。患者はまた、世界保健機構（ＷＨＯ）のパフォーマンスステイタススコアが０又は１で、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患、及び試験開始からの平均余命が１２週間以上であった。脳転移を有する患者は、試験登録前の少なくとも１か月間、症状がないか又はステロイド及び抗痙攣薬で治療され安定していれば、適格とした。
【0129】
主要な除外基準には、胸部に対する放射線療法の既往歴又は計画された統合胸部放射線療法；活動性又は過去の自己免疫疾患又は炎症性疾患；全身治療を必要とする自己免疫性の腫瘍随伴症候群；活動性原発性免疫不全の既往歴；コントロール不良の併発疾患又は活動性感染症が含まれた。
【0130】
デザイン及び治療
患者を１：１：１の比率で無作為に割り付け、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋ＥＰ、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ７５ｍｇ＋ＥＰ、又はＥＰを投与した（図１）。３つの試験群全てで、化学療法は、エトポシド８０～１００ｍｇ／ｍ２（各サイクルの１～３日目に投与）と、曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又はシスプラチン７５～８０ｍｇ／ｍ２（各サイクルの１日目に投与）とで構成した。無作為化は、計画されたプラチナ薬剤により階層化した。免疫療法群の患者には、ＥＰ＋デュルバルマブを３週間毎（ｑ３ｗ）に最大で４サイクル投与した後、デュルバルマブ１５００ｍｇを４週間毎（ｑ４ｗ）に維持投与した。ＥＰ群の患者は、追加の２サイクルのＥＰ（合計６サイクルまで）及び予防的頭蓋照射（ＰＣＩ）を受けることができた。患者は、固形癌の治療効果判定規準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）で定義された病勢進行、許容できない毒性、又はその他の中止基準を満たすまで、治療を継続した。臨床的有益性のエビデンスが認められた場合、病勢進行後の試験治療の継続が認められた（図１）。ＥＰ群から免疫療法＋ＥＰ群への試験中のクロスオーバーは認められなかった。一般的な投薬スキームを表１に示す。
患者を１：１：１の比率で無作為に割り付け、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋ＥＰ、デュルバルマブ１５００ｍｇ＋トレメリムマブ７５ｍｇ＋ＥＰ、又はＥＰを投与した（図１）。３つの試験群全てで、化学療法は、エトポシド８０～１００ｍｇ／ｍ２（各サイクルの１～３日目に投与）と、曲線下面積５～６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎのカルボプラチン又はシスプラチン７５～８０ｍｇ／ｍ２（各サイクルの１日目に投与）とで構成した。無作為化は、計画されたプラチナ薬剤により階層化した。免疫療法群の患者には、ＥＰ＋デュルバルマブを３週間毎（ｑ３ｗ）に最大で４サイクル投与した後、デュルバルマブ１５００ｍｇを４週間毎（ｑ４ｗ）に維持投与した。ＥＰ群の患者は、追加の２サイクルのＥＰ（合計６サイクルまで）及び予防的頭蓋照射（ＰＣＩ）を受けることができた。患者は、固形癌の治療効果判定規準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）で定義された病勢進行、許容できない毒性、又はその他の中止基準を満たすまで、治療を継続した。臨床的有益性のエビデンスが認められた場合、病勢進行後の試験治療の継続が認められた（図１）。ＥＰ群から免疫療法＋ＥＰ群への試験中のクロスオーバーは認められなかった。一般的な投薬スキームを表１に示す。
【0131】
【表1】
【0132】
エンドポイント及び評価
腫瘍イメージングを、最初の１２週間は６週間毎に、その後は８週間毎に、客観的な病勢進行が確認されるまで実施した。治療中止後２か月毎に生存率を評価した。有害事象（ＡＥ）を、アメリカ国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖｅｒｓｉｏｎ４．０３）に従ってグレード付けした。
腫瘍イメージングを、最初の１２週間は６週間毎に、その後は８週間毎に、客観的な病勢進行が確認されるまで実施した。治療中止後２か月毎に生存率を評価した。有害事象（ＡＥ）を、アメリカ国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖｅｒｓｉｏｎ４．０３）に従ってグレード付けした。
【0133】
主要エンドポイントはＯＳ（無作為化からあらゆる原因による死亡までの期間）とした。副次的エンドポイントには、無増悪生存期間（ＰＦＳ；無作為化から客観的な病勢進行が認められた日又は進行が認められないなかでの原因を問わない死亡の日までの期間）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、１８か月及び２４か月時点のＯＳ、６か月及び１２か月時点のＰＦＳ、並びに安全性が含まれた。ＰＦＳ及びＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って評価した。
【0134】
統計分析
本試験は、デュルバルマブ＋ＥＰ又はデュルバルマブ＋トレメリムマブ＋ＥＰのＯＳがＥＰ単独よりも有意に長い場合に陽性とみなすこととした。第一種過誤を５％（両側）に制御するために、主要ＯＳ分析及び副次的ＰＦＳ分析にわたって、ゲートキーピング戦略による階層的多重検定手順を使用した（図２）。デュルバルマブ＋ＥＰとＥＰとを比較したＯＳの主要エンドポイント、及びデュルバルマブ＋トレメリムマブ＋ＥＰとＥＰとを比較したＯＳの主要エンドポイントに、それぞれ４％及び１％αを割り付けた。ＰＦＳは、ＯＳ主要解析が両方とも有意であった場合にのみ、多重検定手順の範囲内で正式に検定することとした。
本試験は、デュルバルマブ＋ＥＰ又はデュルバルマブ＋トレメリムマブ＋ＥＰのＯＳがＥＰ単独よりも有意に長い場合に陽性とみなすこととした。第一種過誤を５％（両側）に制御するために、主要ＯＳ分析及び副次的ＰＦＳ分析にわたって、ゲートキーピング戦略による階層的多重検定手順を使用した（図２）。デュルバルマブ＋ＥＰとＥＰとを比較したＯＳの主要エンドポイント、及びデュルバルマブ＋トレメリムマブ＋ＥＰとＥＰとを比較したＯＳの主要エンドポイントに、それぞれ４％及び１％αを割り付けた。ＰＦＳは、ＯＳ主要解析が両方とも有意であった場合にのみ、多重検定手順の範囲内で正式に検定することとした。
【0135】
ＯＳの最終解析のため、デュルバルマブ＋ＥＰ群及びＥＰ群全体で４２５の事象、並びにデュルバルマブ＋トレメリムマブ＋ＥＰ群及びＥＰ群全体で４２５の事象（８０％の成熟度）を得るために、約７９５人の患者を１：１：１に無作為化する必要があった。サンプルサイズの仮定を表２に詳述する。
【0136】
【表2】
【0137】
有効性データは、実際に治療を受けたかどうかにかかわらず、ランダム化された全患者を含む治療企図ベースで解析した。安全性解析には、試験薬を少なくとも１用量投与された全患者を対象とした。ＯＳ及びＰＦＳは、層別ログランク検定を用い、計画されたプラチナ薬剤（カルボプラチン又はシスプラチン）について調整し、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて推定したＨＲ及び９５％信頼区間（ＣＩ）を用いて解析した。カプラン・マイヤー法を用いて、ＯＳ及びＰＦＳの生存曲線を推定した。ＯＳの感度解析には、減少バイアスを除外するために、打ち切りパターンの検討が含まれた。ＰＦＳの感度解析には、減少バイアス及び評価時間バイアスの評価が含まれた。治療群間のＯＲＲを比較するためのオッズ比及び９５％ＣＩを、ロジスティック回帰モデルを用いて算出し、計画されたプラチナ薬剤について調整した。
【0138】
結果
患者及び治療
試験期間中、９７２人の患者をスクリーニングし、そのうち１６７人を除外し、８０５人をＤ＋Ｔ＋ＥＰ（ｎ＝２６８）、Ｄ＋ＥＰ（ｎ＝２６８）、及びＥＰ単独（ｎ＝２６９）に無作為に割り当てた。ベースラインの人口統計は概ね、群の間で十分にバランスが取れていた（表３）。全群にわたって、年齢中央値は６３歳（ＩＱＲ ５７－６８）であり、殆どの患者は男性（８０５例中５７６例［７２％］）で、現在又は以前の喫煙者（７５３例［９４％］）であり、且つ診断時に病態はステージＩＶ（７３５例［９１％］）であった。数値的には、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群では、Ｄ＋ＥＰ群及びＥＰ群と比較して、ベースライン時にＷＨＯパフォーマンスステイタススコアが０で、男性、脳又はＣＮＳ転移があり、且つ肝転移があった患者が多かった。
患者及び治療
試験期間中、９７２人の患者をスクリーニングし、そのうち１６７人を除外し、８０５人をＤ＋Ｔ＋ＥＰ（ｎ＝２６８）、Ｄ＋ＥＰ（ｎ＝２６８）、及びＥＰ単独（ｎ＝２６９）に無作為に割り当てた。ベースラインの人口統計は概ね、群の間で十分にバランスが取れていた（表３）。全群にわたって、年齢中央値は６３歳（ＩＱＲ ５７－６８）であり、殆どの患者は男性（８０５例中５７６例［７２％］）で、現在又は以前の喫煙者（７５３例［９４％］）であり、且つ診断時に病態はステージＩＶ（７３５例［９１％］）であった。数値的には、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群では、Ｄ＋ＥＰ群及びＥＰ群と比較して、ベースライン時にＷＨＯパフォーマンスステイタススコアが０で、男性、脳又はＣＮＳ転移があり、且つ肝転移があった患者が多かった。
【0139】
【表3】
【0140】
化学療法を受けた７９５人の患者のうち、６１８人（７８％）がカルボプラチン、１９８人（２５％）がシスプラチンを投与された。化学療法による全治療期間の中央値（ＩＱＲ）は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群、Ｄ＋ＥＰ群、及びＥＰ群において、それぞれ１２．３（１２．０－１３．５）週、１２．１（１２．０－１３．１）週、及び１９．０（１２．６－２０．３）週であった（表４）。各治療群で８０％を超える患者が少なくとも４サイクルの化学療法を受けた。Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群の患者は、Ｄ＋ＥＰ群の患者と比較してデュルバルマブへの暴露が少なかった（表４）。デュルバルマブによる全治療期間の中央値（ＩＱＲ）は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群で２３．１（１４．１－３８．３）週、Ｄ＋ＥＰ群で２８．０（２０．０－４３．９）週であった。デュルバルマブの投与回数の中央値（ＩＱＲ）は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群で６（４－１０）週、Ｄ＋ＥＰ群で７（６－１１）週であった。Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群の治療患者２６６人中１６１人（６１％）に、計画された５回のトレメリムマブ投与が行われた（表４）。
【0141】
【表4】
【0142】
有効性
中間解析では、確認されたＯＲＲは、デュルバルマブ＋ＥＰでＥＰよりも高かった（６７．９％対５７．６％；オッズ比、１．５６；９５％ＣＩ、１．０９５－２．２１８）（図６及び表５）。デュルバリュマブ＋ＥＰで治療された６人（２．２％）の患者とＥＰで治療された２人（０．７％）の患者は、確定完全奏効を達成した。奏効期間の中央値は、デュルバルマブ＋ＥＰ及びＥＰで治療された患者でいずれも５．１か月であった。奏効が得られた患者のうち、１２か月時点で奏効が持続していた割合は、デュルバルマブ＋ＥＰの方がＥＰよりも高かった（２２．７％対６．３％）。
中間解析では、確認されたＯＲＲは、デュルバルマブ＋ＥＰでＥＰよりも高かった（６７．９％対５７．６％；オッズ比、１．５６；９５％ＣＩ、１．０９５－２．２１８）（図６及び表５）。デュルバリュマブ＋ＥＰで治療された６人（２．２％）の患者とＥＰで治療された２人（０．７％）の患者は、確定完全奏効を達成した。奏効期間の中央値は、デュルバルマブ＋ＥＰ及びＥＰで治療された患者でいずれも５．１か月であった。奏効が得られた患者のうち、１２か月時点で奏効が持続していた割合は、デュルバルマブ＋ＥＰの方がＥＰよりも高かった（２２．７％対６．３％）。
【0143】
【表5】
【0144】
データカットオフ時点で、打ち切り患者におけるＯＳの追跡期間中央値は２５．１か月（ＩＱＲ ２２．３－２７．９）で、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群の患者２６８人中３０人（１１％）、Ｄ＋ＥＰ群の患者２６８人中３２人（１２％）がデュルバルマブ治療を継続していた。Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群の患者２６８人中１１７人（４４％）、Ｄ＋ＥＰ群の患者２６８人中１２３人（４６％）、ＥＰ群の患者２６９人中１２５人（４６％）がその後少なくとも１回の全身抗癌療法を受け、ほぼ全患者が化学療法を受けていた（表６）。以下の通り、少数の患者がその後免疫療法を受けていた：Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群で３人（１％）、Ｄ＋ＥＰ群で６人（２％）、及びＥＰ群で１７人（６％）。その後の２以上の選択全身抗癌療法の使用は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群（３１人［１２％］の患者）が、Ｄ＋ＥＰ群（５１人［１９％］）及びＥＰ群（４９人［１８％］）と比較して、数値的に低かった。ＥＰ群の患者２６９人中２２人（８％）は、化学療法後にＰＣＩを受けた。さらに、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群の患者２６８人中７人（３％）で試験薬投与中止後のＰＣＩ使用が報告された。
【0145】
【表6】
【0146】
最終解析データカットオフ時に、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群及びＥＰ群で４３８人の死亡（８１．６％の成熟度）が認められ、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群で患者２０７人（７７％）が、またＥＰ群で患者２３１人（８６％）が死亡した。データカットオフ時に観察された事象の数に基づいて、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ対ＥＰについてのＯＳの最終分析で消費された多重度調整された両側αは４．１８％であった（すなわち、０．０４１８未満のｐ値は、統計的に有意であると考えられた）。ＥＰに対しＤ＋Ｔ＋ＥＰでＯＳの数値的改善が認められた；ＨＲ０．８２（９５％ＣＩ ０．６８－１．００；ｐ＝０．０４５１；図３Ａ）。ＯＳ中央値は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰで１０．４か月（９５％ＣＩ ９．６－１２．０）、それに対しＥＰで１０．５か月（９．３－１１．２）であり、１８か月ＯＳ率は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰで３０．７％（２５．２－３６．４）、それに対しＥＰで２４．８％（１９．７－３０．１）、２４か月ＯＳ率は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰで２３．４％（１８．４－２８．８）、それに対しＥＰで１４．４％（１０．３－１９．２）であった。
【0147】
データカットオフ時点では、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群の患者２６８人中２２９人（８５％）と、ＥＰ群の患者２６９人中２３６人（８８％）に、病勢進行又は死亡が認められた。ＥＰに対するＤ＋Ｔ＋ＥＰについて、ＰＦＳのＨＲは０．８４であった（９５％ＣＩ ０・７０－１・０１；図４Ａ）。ＰＦＳ中央値は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群では４．９か月（９５％ＣＩ ４．７－５．９）、それに対しＥＰ群では５．４か月（４．８－６．２）であり、１２か月ＰＦＳ率は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群では１６．９％（１２．６－２１．７）、それに対しＥＰ群では５．３％（２．９－８．８）であり、２４か月ＰＦＳ率は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群では１１．５％（７．９－１５．８）、それに対しＥＰ群では２．９％（１．２－５．８）であった。
【0148】
治験責任医師が判定した客観的奏効が未確定の患者の割合は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ（患者２６７人中１９８人［７４％］）とＥＰ（患者２６９人中１９０人［７１％］）とで、同程度であった；オッズ比［ＯＲ］１．１９（９５％ＣＩ ０．８２－１．７５；表７）。Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群における客観的奏効が確定した患者の割合（事後解析）（患者２６７人中１５６例［５８％］）は、ＥＰ群（患者２６９人中１５６例［５８％］）と同じであった；ＯＲ１．０２（０．７２－１．４４）。標的病変サイズのベースラインからの最良縮小の中央値（ＩＱＲ）は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群では－５９．３％（－７３．６、－４０．０）であったのに対し、ＥＰ群では－５５．９％（－７１．３、－３５．８）であった。奏効の深さを図５Ａに示す。確定奏効を有する患者の奏効期間の中央値は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群（５．２か月［９５％ＣＩ ４．９－５．６］）及びＥＰ群（５．１か月［４．８－５・３］）群において同様であった（図４Ｃ）。奏効が持続した患者の推定割合は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰの方がＥＰよりも、１２か月時（２４．９％［１８．４－３．０］対７．３％［３．８－１２．４］）及び２４か月時（１７．２％［１１．４－２４．０］対３．９％［１．４－８．４］）の両方で高かった。
【0149】
最終解析データカットオフ時に、Ｄ＋ＥＰ群及びＥＰ群で４４１人の死亡（８２．１％の成熟度）が認められ、Ｄ＋ＥＰ群で患者２１０人（７８％）が、またＥＰ群で患者２３１人（８６％）が死亡した。ＥＰと比較したＤ＋ＥＰの中間解析で観察されたＯＳの有益性は、追跡期間をさらに１１か月間延長することで持続した；この最新の解析ではＯＳのＨＲは０．７５（９５％ＣＩ ０．６２－０．９１；名目ｐ＝０．００３２；図３Ｂ）であった。ＯＳ中央値は、Ｄ＋ＥＰで１２．９か月（９５％ＣＩ １１．３－１４．７）であり、２４か月ＯＳ率は２２．２％（１７．３－２７．５）であった。ＯＳのＨＲは、中間解析で観察されたように、予め特定された全ての患者サブグループ、並びにベースラインでの肝転移によって定義された事後サブグループで、Ｄ＋ＥＰが一貫してＥＰより有利であった（図３Ｃ）。
【0150】
データカットオフ時点で、Ｄ＋ＥＰ群の患者２６８人中２３４人（８７％）に病勢進行又は死亡が認められた。ＰＦＳはＤ＋ＥＰがＥＰに対して有利であり、ＨＲは０．８０（９５％ＣＩ ０．６６－０．９６；図４Ｂ）であった。ＰＦＳ中央値は、Ｄ＋ＥＰで５．１か月（９５％ＣＩ４．７－６．２）、１２か月及び２４か月のＰＦＳ率は１７．９％（１３．５－２２．８）及び１１．０％（７．５－１５．２）であった。
【0151】
客観的奏効が確定した患者の比率は、ＥＰ（５８％）よりもＤ＋ＥＰ（２６８例中１８２例［６８％］）の方が高かった；ＯＲ １．５３（９５％ＣＩ １．０８－２．１８；表６）。標的病変サイズのベースラインからの最良縮小率の中央値（ＩＱＲ）は、Ｄ＋ＥＰ群で－６０．４％（－７２．９、－４４．３）であった。奏効の深さを図５Ｂに示す。確定した奏効を有する患者の間で、奏効期間の中央値は、Ｄ＋ＥＰ群とＥＰ群で同じであった（図４Ｄ）。Ｄ＋ＥＰの１２か月及び２４か月時に奏効が持続している患者の割合（２３．２％［９５％ＣＩ １７．３－２９．７］及び１３．５％［８．７－１９．３］）は、いずれの時点でもＥＰ群（７．３％及び３．９％；上記を参照）よりも高かった。
【0152】
【表7】
【0153】
安全性
治療関連のＡＥ、重篤なＡＥ及び中止に至ったＡＥを表８に記載する。
治療関連のＡＥ、重篤なＡＥ及び中止に至ったＡＥを表８に記載する。
【0154】
【表8】
【0155】
【表9】
【0156】
考察
ＣＡＳＰＩＡＮは、エトポシド及びカルボプラチン又はシスプラチンによる化学療法を組み合わせたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の遮断により有意な生存便益を実証した最初の主要試験である。これは、近年（２０１４～２０１６年）、シスプラチンを含む化学療法が世界の様々な地域でＥＳ－ＳＣＬＣの一次治療の２７～４２％の患者に使用されたことを考えると、重要な治療上の進歩を示している。（ＤｉＢｏｎａｖｅｎｔｕｒａ ＭＤ、Ｓｈａｈ－Ｍａｎｅｋ Ｂ、Ｈｉｇｇｉｎｂｏｔｔｏｍ Ｋ、Ｐｅｎｒｏｄ ＪＲ、Ｙｕａｎ Ｙ．Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ＵＳ，Ｅｕｒｏｐｅ，ａｎｄ Ｊａｐａｎ．Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ ２０１９；１５：３５５－６６）。
ＣＡＳＰＩＡＮは、エトポシド及びカルボプラチン又はシスプラチンによる化学療法を組み合わせたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の遮断により有意な生存便益を実証した最初の主要試験である。これは、近年（２０１４～２０１６年）、シスプラチンを含む化学療法が世界の様々な地域でＥＳ－ＳＣＬＣの一次治療の２７～４２％の患者に使用されたことを考えると、重要な治療上の進歩を示している。（ＤｉＢｏｎａｖｅｎｔｕｒａ ＭＤ、Ｓｈａｈ－Ｍａｎｅｋ Ｂ、Ｈｉｇｇｉｎｂｏｔｔｏｍ Ｋ、Ｐｅｎｒｏｄ ＪＲ、Ｙｕａｎ Ｙ．Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ＵＳ，Ｅｕｒｏｐｅ，ａｎｄ Ｊａｐａｎ．Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ ２０１９；１５：３５５－６６）。
【0157】
Ｄ＋ＥＰは、計画された中間解析において、ＥＰ単独と比較して生存改善の主要エンドポイントを満たした（Ｐａｚ－Ａｒｅｓ Ｌ，Ｄｖｏｒｋｉｎ Ｍ，Ｃｈｅｎ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｉｎ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ－ｓｔａｇｅ ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＣＡＳＰＩＡＮ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ ３ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１９；３９４：１９２９－３９）。追跡期間中央値が２年を超えるこの最新の分析では、Ｄ＋ＥＰによるＯＳの持続的改善が示された。生存患者の割合は、全てのランドマーク時点で、ＥＰに比べＤ＋ＥＰで数値的に高く、２４か月ＯＳ率はＤ＋ＥＰで２２．２％、それに対してＥＰでは１４．４％であり、カプラン・マイヤー曲線の分離は追跡終了まで維持された。ＥＰとの比較によるＤ＋ＥＰのＯＳの便益は、ベースライン時にシスプラチンで治療された患者及び脳転移を有する患者を含む全ての患者サブグループで一貫して実証された。最新の解析では、ＰＦＳはＥＰと比較してＤ＋ＥＰが良好であり、ＨＲは０．８０（９５％ＣＩ ０．６６－０．９６）であった。ＰＦＳ率は、１２か月（１７．９％対５．３％）及び２４か月（１１．０％対２．９％）時点でＤ＋ＥＰがＥＰより数値的に高かった。未確定客観的奏効率と確定客観的奏効率の両方が、中間解析と一致して、Ｄ＋ＥＰでＥＰより約１０％高かった。さらに、１２か月（２３．２％対７．３％）及び２４か月（１３．５％対３．９％）のいずれにおいても、Ｄ＋ＥＰのほうがＥＰよりも奏効したままの患者の割合が高かった。さらに１年間の追跡後も、Ｄ＋ＥＰは管理可能な安全性プロファイルを継続して示し、これは中間解析及び個々の薬剤の確立された安全性プロファイルと一致した。
【0158】
両免疫療法群のＯＳのカプラン・マイヤー曲線の尾部は類似しており、各群で２０％を超える患者が２４か月時点で生存していた。このことは、ＥＳ－ＳＣＬＣ患者では、ＥＰにデュルバルマブを加え、その後、簡便な４週間毎の投与でデュルバルマブを維持することにより、一貫した持続的な利益が得られることを示唆している。利益の持続は、歴史的に長期生存利益を示すことが困難であったこの侵攻性疾患において特に注目に値する。また、ＰＦＳのカプラン・マイヤー曲線の尾部にも免疫療法群間の類似性が認められた。両デュルバルマブ群では、（ＥＰ群の５％と比較して）１２か月時点でほぼ２０％の患者が無増悪であり、これらの患者の多くが２４か月時点でも無増悪のままであったという観察結果は、Ｄ＋ＥＰにより長期の臨床利益が得られるＥＳ－ＳＣＬＣ患者がある割合存在することを示唆している。
【0159】
これはまた、ＥＳ－ＳＣＬＣにおける、化学療法と組み合わせたデュアル免疫チェックポイント遮断を評価した第３相試験の最初の報告でもある。Ｄ＋Ｔ＋ＥＰのＯＳの中央値はＥＰと類似していたが、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群のカプラン・マイヤー曲線は１０か月後にＥＰ曲線から分離し始め、特に２４か月ＯＳ率は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群で２３．４％であり、それに対してＥＰ群では１４．４％であった。ＰＦＳのＨＲはＤ＋Ｔ＋ＥＰ対ＥＰで０．８４であり、関連する９５％ＣＩは１をクロスした（０．７０－１．０１）。ＯＳと同様に、カプラン・マイヤー曲線の分離は遅く、１２か月及び２４か月のＰＦＳ率は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰがＥＰに対して数値的に高かった（それぞれ、１６．９％対５．３％及び１１．５％対２．９％）。確定客観的奏効率又は奏効期間中央値においては、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰ群とＥＰ群との間に類似性が認められた。しかし、１２か月及び２４か月の両時点での奏効を持続した患者の割合は、Ｄ＋Ｔ＋ＥＰがＥＰよりも高かった。
【0160】
結論として、この無作為化非盲検第３相試験の結果は、ＥＳ－ＳＣＬＣ患者において、ＥＰにデュルバルマブを追加することにより、ロバストな対照群と比較して持続的なＯＳの利益が得られることを示した。全群の安全性所見は、個々の薬剤の既知の安全性プロファイルと一致していた。これらの結果は、ＥＳ－ＳＣＬＣの一次治療の新しい標準治療としてＤ＋ＥＰを用いることを支持しており、プラチナ薬剤の選択肢の自由度、並びに患者及び医師の治療選択肢を拡大する４週間毎の維持投与スケジュールを提供している。
【0161】
他の態様
前述の説明から、本明細書に記載される本発明を様々な用途及び条件に適合させるために、本発明にバリエーション及び修正を加えてもよいことは明らかであろう。そのような態様も、以下の特許請求の範囲に含まれる。
前述の説明から、本明細書に記載される本発明を様々な用途及び条件に適合させるために、本発明にバリエーション及び修正を加えてもよいことは明らかであろう。そのような態様も、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【0162】
本明細書の変数の任意の定義における要素のリストの引用は、挙げられた要素の任意の単一の要素又は組み合わせ（又は下位の組み合わせ）としての変数の定義を含む。本明細書における態様の引用は、任意の単一の態様としてのその態様、又は任意の別の態様若しくはその一部との組み合わせでの態様を含む。
【0163】
本明細書に記載されている特許及び刊行物は全て、それぞれ独立した特許及び刊行物が、参照により援用されるように明確に個々に指示されているかのような場合と同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【0164】
配列表
配列番号１－
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号２－
配列番号：３－ＶＨ ＣＤＲ１－ＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳ
配列番号：４－ＶＨ ＣＤＲ２－ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ
配列番号：５－ＶＨ ＣＤＲ３－ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ
配列番号：６－ＶＬ ＣＤＲ１－ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ
配列番号：７－ＶＬ ＣＤＲ２－ＤＡＳＳＲＡＴ
配列番号：８－ＶＬ ＣＤＲ３－ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ
配列番号１－
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号２－
【化5】
配列番号：４－ＶＨ ＣＤＲ２－ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ
配列番号：５－ＶＨ ＣＤＲ３－ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ
配列番号：６－ＶＬ ＣＤＲ１－ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ
配列番号：７－ＶＬ ＣＤＲ２－ＤＡＳＳＲＡＴ
配列番号：８－ＶＬ ＣＤＲ３－ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ
【図1】
【図2】
【図3-1】
【図3-2】
【図3-3】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図4-4】
【図5】
【図6】
【配列表】
【国際調査報告】