特表2022-547083グアニジンを含むＡＴＰ調節性カリウムチャネル開口薬及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-10
(54)【発明の名称】グアニジンを含むＡＴＰ調節性カリウムチャネル開口薬及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 213/82 20060101AFI20221102BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20221102BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20221102BHJP
【ＦＩ】
C07D213/82
A61K31/44
A61P9/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022514688
(86)(22)【出願日】2020-09-02
(85)【翻訳文提出日】2022-05-02
(86)【国際出願番号】 IL2020050953
(87)【国際公開番号】W WO2021044413
(87)【国際公開日】2021-03-11
(31)【優先権主張番号】62/895,195
(32)【優先日】2019-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522084290
【氏名又は名称】ザルツマン グループ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジャグタップ，プラカシュ
(72)【発明者】
【氏名】ザルツマン，アンドリュー ルーリー
【テーマコード（参考）】
4C055
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C055AA01
4C055BA02
4C055BA03
4C055BA53
4C055BA58
4C055BB08
4C055BB17
4C055CA02
4C055CA03
4C055CA53
4C055CA58
4C055CB08
4C055CB17
4C055DA01
4C055DA53
4C055DA58
4C055DB08
4C055DB17
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086MA55
4C086MA60
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA42
(57)【要約】
本発明は、ＡＴＰ調節性カリウム（ＫＡＴＰ）チャネル開口薬を含む化合物、及びそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物及び組成物は、肺動脈性肺高血圧症及び肺静脈性肺高血圧症の予防、治療又は管理に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式Ｉの化合物であって、【化1】
式中、ＹはＮ、ＣＨ又はＮ（→Ｏ）である、式Ｉの化合物
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩であって、
Ａは、式ＩＩの末端ＮＨ基によりピリジン、フェニル、又はピリジンオキシド環の任意の炭素原子と結合する式ＩＩの部分であり、
【化2】
Ｒ１は、各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４，－ＣＯＯＲ４，－ＣＯＮ（Ｒ４）２，－ＯＣＯＯＲ４，又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択される１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＯＯ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、又は－ＮＨ２から選択され、
Ｒ３は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又は６～１０員環ヘテロアリールで任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～７員環ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又は５～１０員環ヘテロアリールであり、
Ｒ４は各々独立して、－ＯＲ５、－ＯＳＯ３ －、－ＯＰＯ３ ２－、－ＯＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＯＲ５、－ＣＯＲ５、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－ＣＯＯＲ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＳＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、又はグルクロン酸のヒドロキシル基又はカルボキシル基を介して結合したグルクロン酸から選択された１つ又は複数の基で任意選択的に置換された、Ｈ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～１２員環ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリ－ル、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され、そして
Ｒ５は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２～Ｃ８）アルキニルから選択される、
化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項2】
（ｉ）ＹはＮであり、そしてＡは、前記ピリジン環の２位、３位、又は４位と結合し、（ｉｉ）ＹはＣＨであり、Ａは、前記フェニル環の任意の位置と結合し、又は（ｉｉｉ）ＹはＮ（→Ｏ）であり、Ａは、１－オキシピリジン環の２位、３位又は４位と結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１は各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４、－ＣＯＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＯＣＯＯＲ４、又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択された１個、２個又は３個の置換基であり、Ｒ４は各々独立してＨ、又は各々独立して－ＯＲ５、－ＯＳＯ３
－、－ＯＰＯ３
２－、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、又はグルクロン酸のヒドロキシル基又はカルボキシル基を介して結合したグルクロン酸から選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１は－ＣＯＮ（Ｒ４）２であり、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）３－ＯＨ、又は－（ＣＨ２）４－ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２は、－ＣＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ３は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール若しくは６～１０員環ヘテロアリール又は（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルで任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ３は、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３（２－メチルブチル－２－イル）などの分岐した（Ｃ４～Ｃ８）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ５は、各々独立してＨ、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである、請求項１又は２の記載の化合物。
【請求項9】
ＹはＮであり、Ａは、前記ピリジン環の２位、３位又は４位と結合し、Ｒ１は各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４、－ＣＯＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＯＣＯＯＲ４、又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択される１、２又は３個の置換基であり、Ｒ４は、各々独立してＨ、又は－ＯＲ５、－ＯＳＯ３ －、－ＯＰＯ３ ２－、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、又はグルクロン酸のヒドロキシル基又はカルボキシル基を介して結合されたグルクロン酸から各々独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は（Ｃ６～Ｃ１０）アリール若しくは６～１０員環ヘテロアリール又は（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルで任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、そしてＲ５は各々独立してＨ、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ１は－ＣＯＮ（Ｒ４）２であり、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）３－ＯＨ、又は－（ＣＨ２）４－ＯＨであり、Ｒ３は分岐した（Ｃ４～Ｃ８）アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ３は２－メチルブチル－２－イルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項12】
（ｉ）Ａは、前記ピリジン環の２位に結合し、そしてＲ１は基Ａとオルト、メタ、又はパラ位で結合し、（ｉｉ）Ａは、前記ピリジン環の３位に結合し、そしてＲ１は基Ａとオルト、メタ、又はパラ位で結合し、又は（ｉｉｉ）Ａは、前記ピリジン環の４位に結合し、そしてＲ１は基Ａとオルト又はメタ位で結合する、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は２－メチルブチル－２－イルであり、そして（ｉ）Ａは前記ピリジン環の２位に結合し、そしてＲ１は前記ピリジン環の３位、４位、５位、又は６位に結合し、本明細書中でそれぞれ化合物１０１、１０２、１０３、及び１０４と称され、
（ｉｉ）Ａは前記ピリジン環の３位に結合し、そしてＲ１は前記ピリジン環の２位、４位、５位、又は６位に結合し、本明細書中でそれぞれ化合物１０５、１０６、１０７、及び１０８と称され、又は
（ｉｉｉ）Ａは前記ピリジン環の４位に結合し、そしてＲ１は前記ピリジン環の２位又は３位に結合し、本明細書中でそれぞれ化合物１０９及び１１０と称される、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項14】
Ａは前記ピリジン環の３位に結合し、そしてＲ１は前記ピリジン環の５位に結合する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
ＹはＣＨであり、Ａは前記フェニル環の任意に位置に結合し、Ｒ１は各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４、－ＣＯＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＯＣＯＯＲ４、又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択される１個、２個又は３個の置換基であり、Ｒ４は各々独立してＨ、又は各々独立して－ＯＲ５、－ＯＳＯ３
－、－ＯＰＯ３
２－、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、又はグルクロン酸のヒドロキシル基又はカルボキシル基を介して結合したグルクロン酸から選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は（Ｃ６～Ｃ１０）アリール若しくは６～１０員環ヘテロアリール又は（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルで任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、そしてＲ５は各々独立してＨ、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ１は－ＣＯＮ（Ｒ４）２であり、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは－ＣＨ２
ＯＨ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）３－ＯＨ、又は－（ＣＨ２）４－ＯＨであり、そしてＲ３は分岐した（Ｃ４～Ｃ８）アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ３は２－メチルブチル－２－イルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項18】
Ｒ１は基Ａとオルト、メタ、又はパラ位で結合し、本明細書中でそれぞれ１１１、１１２、及び１１３と称される、請求項１６又は１７に記載の化合物。
【請求項19】
ＹはＮ（→Ｏ）であり、Ａは、前記ピリジンオキシド環に２位、３位又は４位で結合し、Ｒ１は各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４、－ＣＯＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＯＣＯＯＲ４、又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択される１個、２個又は３個の置換基であり、Ｒ４は各々独立してＨ、又は各々独立して－ＯＲ５、－ＯＳＯ３
－、－ＯＰＯ３
２－、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、又はグルクロン酸のヒドロキシル基又はカルボキシル基を介して結合したグルクロン酸から選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は（Ｃ６～Ｃ１０）アリール若しくは６～１０員環ヘテロアリール又は（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルで任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、そしてＲ５は各々独立してＨ、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒ１は－ＣＯＮ（Ｒ４）２であり、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）３－ＯＨ、又は－（ＣＨ２）４－ＯＨであり、そしてＲ３は分岐した（Ｃ４～Ｃ８）アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項21】
Ｒ３は２－メチルブチル－２－イルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項22】
（ｉ）Ａは、前記ピリジンオキシド環に２位で結合し、そしてＲ１は基Ａにオルト、メタ、又はパラ位で結合し、本明細書中でそれぞれ化合物１１４、１１５、１１６、及び１１７と称され、（ｉｉ）Ａは、前記ピリジンオキシド環に３位で結合し、そしてＲ１は基Ａにオルト、メタ、又はパラ位で結合し、本明細書中でそれぞれ化合物１１８、１１９、１２０、及び１２１と称され、又は
（ｉｉｉ）Ａは、前記ピリジンオキシド環に４位で結合し、そしてＲ１は基Ａにオルト又はメタ位で結合し、本明細書中でそれぞれ化合物１２２及び１２３と称される、
請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項23】
請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項24】
静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、直腸投与、肛門投与、腟内投与、気管内投与、腹腔内投与、又は皮下投与用並びに吸入用に処方された請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
肺高血圧症（肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症）の予防、治療又は管理のための請求項２３又は２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記肺高血圧症は、肺動脈性肺高血圧症、左心疾患関連の肺高血圧症、肺疾患及び／又は低酸素血症関連の肺高血圧症、慢性血栓性疾患及び／又は慢性塞栓性疾患による肺高血圧症、並びに他の原因の肺高血圧症から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
左右心臓シャントの外科的矯正を受けている先天性心臓欠損症の対象の急性で重篤な、周術期の肺高血圧症を予防又は管理のための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項28】
肺高血圧症（肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症）の予防、治療又は管理方法に使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項29】
肺高血圧症（肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症）の予防、治療又は管理の医薬組成物を調製するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項30】
これを必要とする対象における肺高血圧症（肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症）の予防、治療又は管理方法であって、前記方法は、前記対象に治療有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項31】
前記肺高血圧症は、肺動脈性肺高血圧症、左心疾患関連の肺高血圧症、肺疾患及び／又は低酸素血症関連の肺高血圧症、慢性血栓性疾患及び／又は慢性塞栓性疾患による肺高血圧症、並びに他の原因の肺高血圧症から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
左右心臓シャントの外科的矯正を受けている先天性心臓欠損症の対象の急性で重篤な、周術期の肺高血圧症を予防又は管理のための、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＡＴＰ調節性カリウム（ＫＡＴＰ）チャネル開口薬を含む化合物、及びそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物及び組成物は、肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症の予防、治療又は管理に有用である。
【0002】
略語：ＤＣＭ，ジクロロメタン；ＤＭＦ，ジメチルホルムアミド；ＰＢＳ，リン酸緩衝生理食塩水；ＴＨＦ，テトラヒドロフラン
【背景技術】
【0003】
肺高血圧症（ＰＨ）は、右心ストレイン及び肺細動脈床の筋肉化である、右室肥大と関連する肺循環の血圧の異常上昇であり、右心不全及び死亡につながることが多い。左右心室シャント手術に続発する過剰循環、肺細動脈及び肺細静脈の過剰な血管収縮、並びに右心不全を含む、ＰＨに関連する多様なシナリオが知られている。とりわけ、胎児肺循環から新生児肺循環への移行の失敗、心室中隔欠損、動静脈管欠損、過剰なエンドセリン－１、一酸化窒素欠損症、肺線維症、僧帽弁逆流又は左心うっ血性心不全に続発する左房圧の上昇、微小塞栓、異常ヘモグロビン症、慢性閉塞性肺疾患、閉塞型睡眠時無呼吸、低酸素症、高所、減圧症、敗血症、成人呼吸促迫症候群、誤嚥性肺炎、神経性アドレナリン緊急症を含む、ＰＨの発症を説明する多数の病因学が進歩してきた。ＰＨは、世界人口の約１％及び６５歳以上の人口のうち１０％もの人に発症すると推定される。
【0004】
ＰＨの治療は古典的には、根底にある素因の軽減及び血管拡張薬の投与に頼っている。後者の中には、エンドセリン－１拮抗薬、一酸化窒素ドナー、カルシウムチャネル拮抗薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬、プロスタサイクリン、酸素補給、高圧酸素、及び肺バイパス術用の体外膜型人工肺による酸素化がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】ＭｃＣｒｏｒｙ ａｎｄ Ｌｅｗｉｓ，Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２６，１１－１３
【非特許文献2】Ｇａｌｉｅ，Ｎ．；Ｔｏｒｂｉｃｋｉ，Ａ．；Ｂａｒｓｔ，Ｒ．；Ｄａｒｔｅｖｅｌｌｅ，Ｐ．；Ｈａｗｏｒｔｈ，Ｓ．；Ｈｉｇｅｎｂｏｔｔａｍ，Ｔ．；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ．；Ｐｅａｃｏｃｋ，Ａ．；Ｐｉｅｔｒａ，Ｇ．；Ｒｕｂｉｎ，Ｌ．Ｊ．；Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，Ｇ．；Ｐｒｉｏｒｉ，Ｓ．Ｇ．；Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ａ．；Ｂｌａｎｃ，Ｊ．Ｊ．；Ｂｕｄａｊ，Ａ．；Ｃｏｗｉｅ，Ｍ．；Ｄｅａｎ，Ｖ．；Ｄｅｃｋｅｒｓ，Ｊ．；Ｂｕｒｇｏｓ，Ｅ．Ｆ．；Ｌｅｋａｋｉｓ，Ｊ．；Ｌｉｎｄａｈｌ，Ｂ．；Ｍａｚｚｏｔｔａ，Ｇ．；ＭｃＧｒｅｇｏｒ，Ｋ．；Ｍｏｒａｉｓ，Ｊ．；Ｏｔｏ，Ａ．；Ｓｍｉｓｅｔｈ，Ｏ．Ａ．；Ｂａｒｂｅｒａ，Ｊ．Ａ．；Ｇｉｂｂｓ，Ｓ．；Ｈｏｅｐｅｒ，Ｍ．；Ｈｕｍｂｅｒｔ，Ｍ．；Ｎａｅｉｊｅ，Ｒ．；Ｐｅｐｋｅ－Ｚａｂａ，Ｊ．，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｔｈｅ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．，２００４，２５，２２４３－２２７８
【非特許文献3】ＭｃＧｏｏｎ，Ｍ．；Ｇｕｔｔｅｒｍａｎ，Ｄ．；Ｓｔｅｅｎ，Ｖ．；Ｂａｒｓｔ，Ｒ．；ＭｃＣｒｏｒｙ，Ｄ．Ｃ．；Ｆｏｒｔｉｎ，Ｔ．Ａ．；Ｌｏｙｄ，Ｊ．Ｅ．，Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２６，１４Ｓ－３４Ｓ
【非特許文献4】Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｉ．；Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ａ．Ｍ．；Ｈｅｙｍａｎｎ，Ｍ．Ａ．，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｌｅｓｉｏｎｓ： ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｃａｕｓｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９８１，６４，８７３－７
【非特許文献5】Ｂｕｒｒｏｗｓ，Ｆ．Ａ．；Ｋｌｉｎｃｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ，Ｍ．；Ｂｏｈｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ： ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｃａｎ Ａｎａｅｓｔｈ Ｓｏｃ Ｊ １９８６，３３，６０６－２８
【非特許文献6】Ｗｈｅｌｌｅｒ，Ｊ．；Ｇｅｏｒｇｅ，Ｂ．Ｌ．；Ｍｕｌｄｅｒ，Ｄ．Ｇ．；Ｊａｒｍａｋａｎｉ，Ｊ．Ｍ．，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｃｒｉｓｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９７９，６０，１６４０－４
【非特許文献7】Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ，Ｍ．；Ｈａｗｏｒｔｈ，Ｓ．Ｇ．；Ｃａｓｔａｎｅｄａ，Ａ．Ｒ．；Ｎａｄａｓ，Ａ．Ｓ．；Ｒｅｉｄ，Ｌ．Ｍ．，Ｌｕｎｇ ｂｉｏｐｓｙ ｉｎ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ： ａ ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９７８，５８，１１０７－２２
【非特許文献8】Ｇｏｒｅｎｆｌｏ，Ｍ．；Ｇｕ，Ｈ．；Ｘｕ，Ｚ．，Ｐｅｒｉ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２０１０，１１６，１０－７
【非特許文献9】Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｌ．；Ｒｉｄｏｕｔ，Ｄ．Ａ．；Ｇｏｌｄｍａｎ，Ａ．Ｐ．；Ｈｏｓｋｏｔｅ，Ａ．；Ｐｅｎｎｙ，Ｄ．Ｊ．，Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｌｏｎｇ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｕｎｉｔ ｓｔａｙ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００３，３１，２８－３３
【非特許文献10】Ｓｃｈｕｌｚｅ－Ｎｅｉｃｋ，Ｉ．；Ｌｉ，Ｊ．；Ｐｅｎｎｙ，Ｄ．Ｊ．；Ｒｅｄｉｎｇｔｏｎ，Ａ．Ｎ．，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ ２００１，１２１，１０３３－９
【非特許文献11】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ａ．Ｍ．；Ｃｏｘ，Ａ．Ｃ．；Ｄａｖｉｓ，Ｓ．；Ｐｉｅｄｍｏｎｔｅ，Ｍ．；Ｄｒｕｍｍｏｎｄ－Ｗｅｂｂ，Ｊ．Ｊ．；Ｍｅｅ，Ｒ．Ｂ．，Ｆａｉｌｅｄ ｅｘｔｕｂａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉａｃ ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ｃｈｉｌｄｒｅｎ： Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ， ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ， ａｎｄ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ： ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ ２００２，３，１４８－１５２
【非特許文献12】Ｂａｎｄｏ，Ｋ．；Ｔｕｒｒｅｎｔｉｎｅ，Ｍ．Ｗ．；Ｅｎｓｉｎｇ，Ｇ．Ｊ．；Ｓｕｎ，Ｋ．；Ｓｈａｒｐ，Ｔ．Ｇ．；Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．；Ｇｉｒｏｄ，Ｄ．Ａ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｏｔａｌ ａｎｏｍａｌｏｕｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖｅｎｏｕｓ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ． Ｔｈｉｒｔｙ－ｙｅａｒ ｔｒｅｎｄｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６，９４，ＩＩ１２－６
【非特許文献13】Ｃｏｂａｎｏｇｌｕ，Ａ．；Ｍｅｎａｓｈｅ，Ｖ Ｄ．，Ｔｏｔａｌ ａｎｏｍａｌｏｕｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖｅｎｏｕｓ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｏｎａｔｅｓ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ｉｎｆａｎｔｓ： ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｒａ． Ｔｈｅ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ １９９３，５５，４３－８；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ４８－９
【非特許文献14】Ｙｏｎｇ，Ｍ．Ｓ．；ｄ‘Ｕｄｅｋｅｍ，Ｙ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｔ．；Ｈｏｒｔｏｎ，Ｓ．；Ｄｒｏｎａｖａｌｌｉ，Ｍ．；Ｂｒｉｚａｒｄ，Ｃ．；Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｒ．；Ｓｈａｎｎ，Ｆ．；Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．；Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖ，Ｉ．Ｅ．，Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｓｕｒｇｅｒｙ ｆｏｒ ｓｉｍｐｌｅ ｔｏｔａｌ ａｎｏｍａｌｏｕｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖｅｎｏｕｓ ｄｒａｉｎａｇｅ ｉｎ ｎｅｏｎａｔｅｓ．Ｔｈｅ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ ２０１１，９１，１９２１－７
【非特許文献15】Ｆｒａｉｓｓｅ，Ａ．；Ｂｕｔｒｏｕｓ，Ｇ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｍ．Ｂ．；Ｏａｋｅｓ，Ｍ．；Ｄｉｌｌｅｅｎ，Ｍ．；Ｗｅｓｓｅｌ，Ｄ．Ｌ．，Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｆｏｒ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１１，３７，５０２－９
【非特許文献16】Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，Ｌ．；Ｏｌｓｓｏｎ，Ａ．Ｋ．；Ｊｏｇｉ，Ｐ．；Ｊｏｎｍａｒｋｅｒ，Ｃ．，Ｈｏｗ ｃｏｍｍｏｎ ｉｓ ｓｅｖｅｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｃａｒｄｉａｃ ｓｕｒｇｅｒｙ？ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ ２００２，１２３，１１５５－６３
【非特許文献17】Ｌｏｕｋａｎｏｖ，Ｔ．；Ｂｕｃｓｅｎｅｚ，Ｄ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｗ．；Ｓｅｂｅｎｉｎｇ，Ｃ．；Ｒａｕｃｈ，Ｈ．；Ｒｏｅｓｃｈ，Ｅ．；Ｋａｒｃｋ，Ｍ．；Ｇｏｒｅｎｆｌｏ，Ｍ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｗｉｔｈ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｉｌｏｐｒｏｓｔ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｓｕｒｇｅｒｙ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｃａｒｄｉａｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１１，１００，５９５－６０２
【非特許文献18】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ，Ｓ．Ｋ．；Ｂｈａｎ，Ａ．；Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．；Ｍａｔｈｕｒ，Ａ．；Ａｉｒａｎ，Ｂ．；Ｓａｘｅｎａ，Ａ．；Ｋｏｔｈａｒｉ，Ｓ．Ｓ．；Ｊｕｎｅｊａ，Ｒ．；Ｖｅｎｕｇｏｐａｌ，Ｐ．，Ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｔｏｔａｌ ａｎｏｍａｌｏｕｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖｅｎｏｕｓ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｆａｎｃｙ： ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ａ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｃｏｕｎｔｒｙ． Ｔｈｅ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ １９９９，６８，１５５－９
【非特許文献19】Ｃｈｅｃｃｈｉａ，Ｐ．Ａ．；Ｂｒｏｎｉｃｋｉ，Ｒ．Ａ．；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ．，Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｎｈａｌｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｃａｒｄｉａｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｓｅｔｔｉｎｇ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２０１２
【非特許文献20】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｏ．Ｉ．；Ｔａｎｇ，Ｓ．Ｆ．；Ｋｅｅｃｈ，Ａ．；Ｐｉｇｏｔｔ，Ｎ．Ｂ．；Ｂｅｌｌｅｒ，Ｅ．；Ｃｅｌｅｒｍａｊｅｒ，Ｄ．Ｓ．，Ｉｎｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｓｕｒｇｅｒｙ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ． Ｌａｎｃｅｔ ２０００，３５６，１４６４－９
【非特許文献21】Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｉ．Ａ．；Ｚｗａｓｓ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｉｎｅｍａｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｂａｌｅａ，Ｍ．；Ｒｏｕｉｎｅ－Ｒａｐｐ，Ｋ．；Ｂｒｏｏｋ，Ｍ．；Ｈａｎｌｅｙ，Ｆ．Ｌ．；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｎ．Ｈ．；Ｃａｈａｌａｎ，Ｍ．Ｋ．，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｏｎ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ １９９８，８７，４６－５１
【非特許文献22】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄ．，１９９５
【非特許文献23】Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｉ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｓ．，Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２００２，３９，１８９０－９００
【発明の概要】
【0006】
本発明によれば、２個のＫＡＴＰチャネル開口薬Ｐ－１０７５及びニコランジルの組み合わせから誘導される、新規の水溶性血管拡張性小分子であって、ニコランジルのヒドロキシエチル－ニコチンアミドフラグメントがＰ－１０７５のシアノグアニジンフラグメントに結合した小分子が、有効な肺選択的血管拡張薬であることが今分かった。本明細書中でＲ－１７０３と称される、この化合物は、肺細動脈床の血管平滑筋（ＶＳＭ）に存在するＫＡＴＰチャネルのＳＵＲ２／Ｋｉｒ６．１サブユニットを標的とするよう意図される。このチャネルが活性化されると、ＶＳＭが過分極し、低酸素症、一酸化窒素欠損症、及びエンドセリン－１に対する血管収縮応答に対抗する血管拡張を引き起こし、それにより肺血管抵抗を低下させる。
【0007】
【化1】
【0008】
重度のＰＨの充分に確立しているゴールドスタンダードのげっ歯類モデルを用いて本明細書中に示すとおり、Ｒ－１７０３の急性の静脈内（ＩＶ）投与を行うと、末梢血圧又は心拍数に影響することなく、高い平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）が除去され、これらの投与レベルで肺血管循環に選択性があることが示される。現在の肺血管拡張薬と比較すると、Ｒ－１７０３は、効果が均一で、強力で、あまり高価でなく、そして投与しやすいよう意図される。
【0009】
１つの態様において、本発明はしたがって、一般式Ｉの化合物であって、
【0010】
【化2】
【0011】
式中、ＹはＮ、ＣＨ又はＮ（→Ｏ）である、式Ｉの化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩であって、
Ａは、式ＩＩの末端ＮＨ基によりピリジン、フェニル、又はピリジンオキシド（１－オキシピリジン）環の任意の炭素原子と結合する式ＩＩの部分であり、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩であって、
Ａは、式ＩＩの末端ＮＨ基によりピリジン、フェニル、又はピリジンオキシド（１－オキシピリジン）環の任意の炭素原子と結合する式ＩＩの部分であり、
【0012】
【化3】
【0013】
Ｒ１は、各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４，－ＣＯＯＲ４，－ＣＯＮ（Ｒ４）２，－ＯＣＯＯＲ４，又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択される１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基であり、
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＯＯ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、又は－ＮＨ２から選択
され、
Ｒ３は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又は６～１０員環ヘテロアリールで任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～７員環ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又は６～１０員環ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、各々独立して－ＯＲ５、－ＯＳＯ３ －（又は－ＯＳＯ２（ＯＮａ）などのその塩）、－ＯＰＯ３ ２－（又は－ＯＰＯ（ＯＮａ）２などのその塩）、－ＯＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＯＲ５、－ＣＯＲ５、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－ＣＯＯＲ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＳＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、又はグルクロン酸のカルボキシル基を介して又は複数のヒドロキシル基のうちの１つ（例えばＣ１位のヒドロキシル基）を介して結合したグルクロン酸から選択された１つ又は複数の基で任意選択的に置換された、Ｈ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～１２員環ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され、そして
Ｒ５は、各々独立してＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２～Ｃ８）アルキニルから選択される、
式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＯＯ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、又は－ＮＨ２から選択
され、
Ｒ３は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又は６～１０員環ヘテロアリールで任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～７員環ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又は６～１０員環ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、各々独立して－ＯＲ５、－ＯＳＯ３ －（又は－ＯＳＯ２（ＯＮａ）などのその塩）、－ＯＰＯ３ ２－（又は－ＯＰＯ（ＯＮａ）２などのその塩）、－ＯＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＯＲ５、－ＣＯＲ５、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－ＣＯＯＲ５、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＳＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、又はグルクロン酸のカルボキシル基を介して又は複数のヒドロキシル基のうちの１つ（例えばＣ１位のヒドロキシル基）を介して結合したグルクロン酸から選択された１つ又は複数の基で任意選択的に置換された、Ｈ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～１２員環ヘテロシクリル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され、そして
Ｒ５は、各々独立してＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２～Ｃ８）アルキニルから選択される、
式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【0014】
別の態様において、本発明は、上で定義した式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物及び医薬組成物は、肺動脈性肺高血圧症及び肺静脈性肺高血圧症の予防、治療又は管理に有用である。
【0015】
さらに別の態様において、本発明は、肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症の予防、治療又は管理に使用するための、上で定義した式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【0016】
さらに別の態様において、本発明は、肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症の予防、治療又は管理の医薬組成物を調製するための、上で定義した式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0017】
さらなる態様において、本発明は、これを必要とする対象における肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症の予防、治療又は管理方法であって、この方法は、この対象に治療有効量の、上で定義した式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1A】図１Ａ～１Ｂは、ＩＶ投与したＲ－１７０３が、ＭＣＴ処置したＰＨのラットのＭＰＡＰを持続的に低下させることを示す。示すとおり、Ｒ－１７０３は、９０μｇ／ｋｇの投与量で正常圧を完全回復したことが証明され（ｐ＜５×１０－６）、ＭＰＡＰのＭＣＴ誘発性上昇を投与量依存的に低下させ（１Ａ）、そしてＭＰＡＰに対するＲ－１７０３の効果は、投与後少なくとも２４時間持続した（１Ｂ）。Ｒ－１７０３による治療は、心拍数にも末梢血圧にも効果を及ぼさず、これらの投与量レベルで肺血管循環に絶対的選択性があることが示された。
【図1B】図１Ａ～１Ｂは、ＩＶ投与したＲ－１７０３が、ＭＣＴ処置したＰＨのラットのＭＰＡＰを持続的に低下させることを示す。示すとおり、Ｒ－１７０３は、９０μｇ／ｋｇの投与量で正常圧を完全回復したことが証明され（ｐ＜５×１０－６）、ＭＰＡＰのＭＣＴ誘発性上昇を投与量依存的に低下させ（１Ａ）、そしてＭＰＡＰに対するＲ－１７０３の効果は、投与後少なくとも２４時間持続した（１Ｂ）。Ｒ－１７０３による治療は、心拍数にも末梢血圧にも効果を及ぼさず、これらの投与量レベルで肺血管循環に絶対的選択性があることが示された。
【図2】図２は、気管内エアロゾル化したＲ－１７０３が、肺動脈圧（ＰＡＰ、急性効果）のＭＣＴ誘発性上昇を投与量依存的に低下させたことを示す。Ｒ－１７０３による治療は、心拍数にも末梢血圧にも効果を及ぼさず、したがってこれらの投与量レベルで肺血管循環の血管拡張作用に絶対的選択性があることが立証された（ｐ＜＜０．００１）。
【発明を実施するための形態】
【0019】
１つの態様において、本発明は、上で定義した一般式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【0020】
本明細書中で用いる場合、用語「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれるが、好ましくはフルオロ又はクロロである。
【0021】
本明細書中で用いる場合、用語「アルキル」とは通常、１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐した飽和ヒドロカルビルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、１，１－ジメチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２－エチルブチル、１，１－ジメチルヘプチル、１，２－ジメチルヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、及び同種のものが挙げられる。好ましいものは、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基であり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。用語「アルケニル」及び「アルキニル」とは通常、２～１２個の炭素原子、例えば、２～８個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合又は三重結合をそれぞれ有する直鎖又は分岐したヒドロカルビルを意味し、エテニル、プロペニル、３－ブテン－１－イル、２－エテニルブチル、３－オクテン－１－イル、３－ノネニル、３－デセニル、及び同種のもの、並びにプロピニル、２－ブチン－１－イル、３－ペンチン－１－イル、３－ヘキシニル、３－オクチニル、４－デシニル、及び同種のものが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基及びＣ２～Ｃ６アルキニル基が好ましく、より好ましくはＣ２～Ｃ４アルケニル及びＣ２～Ｃ４アルキニルである。アルキル、アルケニル及びアルキニルの各１つは、例えば、１つ又は複数のアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基により置換されてもよい。
【0022】
用語「アルキレン」とは、アルキルから水素原子を取り除いた後のものに由来する、１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐した二価の炭化水素ラジカルを指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２－メチルプロピレン、ペンチレン、２－メチルブチレン、ヘキシレン、２－メチルペンチレン、３－メチルペンチレン、２，３－ジメチルブチレン、ヘプチレン、オクチレン、及び同種のものが挙げられる。好ましいものは、（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン、例えば、（Ｃ１～Ｃ４）アルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、又はプロピレンである。
【0023】
本明細書中で用いる場合、用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ａｄａｍａｎｔｌｙ及び同種のものなどの３～１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、又は多環式飽和ヒドロカルビルを意味し、例えば１つ又は複数のアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基で置換してよい。
【0024】
本明細書中で用いる場合、用語「複素環」は、少なくとも２個の炭素原子及び硫黄、酸素、及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、例えば３～１２個の原子の単環式、又は多環式非芳香族環を表し、これは飽和でも不飽和、すなわち少なくとも１個の不飽和結合を含んでもよい。複素環の非限定的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアジン、アゼパン、エチレンオキシド、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジオキソール、ジオキソラン、モルホリン、オキサゾリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾリン、ジヒドロオキサジアゾール、チオモルホリン、チアゾリジン、チアゾール、チアジアゾール、及びチアゾリンが挙げられる。好ましいものは、５員環複素環又は６員環複素環である。この複素環は、環原子のいずれかで、例えば、１つ又は複数のアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基により置換されてもよい。本明細書中で用いる場合、用語「ヘテロシクリル）」とは、任意の環原子から水素原子を除去することにより本明細書中に定義された複素環から誘導される任意の１価の基を指す。
【0025】
用語「アリール」とは、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、及びビフェニルなどの、共有結合により縮合したか結合したかのいずれかの単環又は複数の環から成る６～１４個、例えば、６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環基を表す。このアリール基はハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＯＯ（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アリール、又はヘテロアリールから各々独立して選択される１つ又は複数の基によって任意選択的に、置換されてもよい。
【0026】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個～３個、好ましくは１個～２個のヘテロ原子を含有する、単環式、又は多環式の、例えば、５～１０員環の芳香族複素環から誘導される基を指す。単環式ヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、ピロリル、フリル、チエニル、チアジニル（ｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１，２，３－トリアジニル、１，３，４－トリアジニル、及び１，３，５－トリアジニルが挙げられる。多環式ヘテロアリール基は好ましくは、限定するものではないが、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリド［１，２－ａ］ピリミジニル、及び１，３－ベンゾジオキシニル（１，３－ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）などの、２個の環から成る。このヘテロアリールは、各々独立してハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＯＯ（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基によって置換されてもよい。多環式ヘテロアリールを置換する際、この置換物は、炭素環及び／又は複素環のいずれか内であってよいことが理解されるべきである。
【0027】
特定の実施形態において、本明細書中に開示されるのは、式Ｉの化合物であって、ＹはＮであり、Ａは、ピリジン環の２位、３位、又は４位と結合する、すなわち基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位である（表１、それぞれ式Ｉａ１、Ｉａ２及びＩａ３）。他の実施形
態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＹはＣＨであり、Ａは、フェニル環の任意の位置と結合する（表１、式Ｉｂ）。さらなる実施形態において、本明細書中に開示されるのは、式Ｉの化合物であって、ＹはＮ（→Ｏ）であり、Ａは、１－オキシピリジン環の２位、３位、又は４位と結合する、すなわち基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位である（表１、それぞれ式Ｉｃ１、Ｉｃ２及びＩｃ３）。
態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＹはＣＨであり、Ａは、フェニル環の任意の位置と結合する（表１、式Ｉｂ）。さらなる実施形態において、本明細書中に開示されるのは、式Ｉの化合物であって、ＹはＮ（→Ｏ）であり、Ａは、１－オキシピリジン環の２位、３位、又は４位と結合する、すなわち基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位である（表１、それぞれ式Ｉｃ１、Ｉｃ２及びＩｃ３）。
【0028】
【表1】
【0029】
本発明によれば、Ｒ１は、上で定義した１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基を表す。しかし、ＹがＮ又はＮ（→Ｏ）である場合、Ｒ１基の最大数は、４のみに限定される。
【0030】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、すなわち式Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉｂ、Ｉｃ１、Ｉｃ２、又はＩｃ３の化合物を提供し、Ｒ１は、各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４、－ＣＯＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＯＣＯＯＲ４、又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択される１個、２個又は３個、好ましくは１個の置換基であり、そしてＲ４は、各々独立してＨ又は各々独立して－ＯＲ５、－ＯＳＯ３
－（又は－ＯＳＯ２（ＯＮａ）などのその塩）、－ＯＰＯ３
２－（又は－ＯＰＯ（ＯＮａ）２などのその塩）、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、又はグルクロン酸のヒドロキシル基又はカルボキシル基を介して結合したグルクロン酸から選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ８）
アルキル、好ましくは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。このような特定の実施形態は、Ｒ１が１～３個の式－ＣＯＮ（Ｒ４）２の基を表す、及び／又はＲ４が各々独立してＨ又は、各々を上で定義した１つ又は複数の基で置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、好ましくは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、例えば、ＣＯＮ（Ｒ４）２基のうち各々１つにおいて、Ｒ４の１つがＨであり、Ｒ４の他の１つが－ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５であり、Ｒ５がＨである、ものである。
アルキル、好ましくは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。このような特定の実施形態は、Ｒ１が１～３個の式－ＣＯＮ（Ｒ４）２の基を表す、及び／又はＲ４が各々独立してＨ又は、各々を上で定義した１つ又は複数の基で置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、好ましくは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、例えば、ＣＯＮ（Ｒ４）２基のうち各々１つにおいて、Ｒ４の１つがＨであり、Ｒ４の他の１つが－ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５であり、Ｒ５がＨである、ものである。
【0031】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、すなわちＲ２が－ＣＮである、式Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉｂ、Ｉｃ１、Ｉｃ２、又はＩｃ３の化合物を提供する。
【0032】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、すなわちＲ３が（Ｃ６～Ｃ１０）アリール若しくは６～１０員環ヘテロアリール、又は（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルで任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである、式Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉｂ、Ｉｃ１、Ｉｃ２、又はＩｃ３の化合物を提供する。このような特定の実施形態において、Ｒ３は、限定されないが、２－メチルプロピル－１－イル、２－メチルプロピル－２－イル、２－メチルブチル－１－イル２－メチルブチル－２－イル、３－メチルブチル－２－イル、２－メチルペンチル－１－イル、２－メチルペンチル－２－イル、２－メチルペンチル－３－イル、２－メチルペンチル－４－イル、２－メチルペンチル－５－イル、３－メチルペンチル－１－イル、３－メチルペンチル－２－イル、３－メチルペンチル－３－イル、２，３－ジメチルブチル－１－イル、２，３－ジメチルブチル－２－イル、２－メチルヘキシル－１－イル、２－メチルヘキシル－２－イル、２－メチルヘキシル－３－イル、２－メチルヘキシル－４－イル、２－メチルヘキシル－５－イル、２－メチルヘキシル－６－イル、３－メチルヘキシル－１－イル、３－メチルヘキシル－２－イル、３－メチルヘキシル－３－イル、３－メチルヘキシル－４－イル、３－メチルヘキシル－５－イル、３－メチルヘキシル－６－イル、２，２－ジメチルペンチル－１－イル、２，２－ジメチルペンチル－３－イル、２，２－ジメチルペンチル－４－イル、２，２－ジメチルペンチル－５－イル、３，３－ジメチルペンチル－１－イル、３，３－ジメチルペンチル－２－イル、２，３－ジメチルペンチル－１－イル、２，３－ジメチルペンチル－２－イル、２，３－ジメチルペンチル－３－イル、２，３－ジメチルペンチル－４－イル、２，３－ジメチルペンチル－５－イル、２，４－ジメチルペンチル－１－イル、２，４－ジメチルペンチル－２－イル、２，４－ジメチルペンチル－３－イル、２，４－ジメチルペンチル－４－イル、２，４－ジメチルペンチル－５－イル、２－メチルヘプチル－１－イル、２－メチルヘプチル－２－イル、２－メチルヘプチル－３－イル、２－メチルヘプチル－４－イル、２－メチルヘプチル－５－イル、２－メチルヘプチル－６－イル、２－メチルヘプチル－７－イル、３－メチルヘプチル－１－イル、３－メチルヘプチル－２－イル、３－メチルヘプチル－３－イル、３－メチルヘプチル－４－イル、３－メチルヘプチル－５－イル、３－メチルヘプチル－６－イル、３－メチルヘプチル－７－イル、４－メチルヘプチル－１－イル、４－メチルヘプチル－２－イル、４－メチルヘプチル－３－イル、４－メチルヘプチル－４－イル、２，２－ジメチルヘキシル－１－イル、２，２－ジメチルヘキシル－３－イル、２，２－ジメチルヘキシル－４－イル、２，２－ジメチルヘキシル－５－イル、２，２－ジメチルヘキシル－６－イル、３，３－ジメチルヘキシル－１－イル、３，３－ジメチルヘキシル－２－イル、３，３－ジメチルヘキシル－４－イル、３，３－ジメチルヘキシル－５－イル、３，３－ジメチルヘキシル－６－イル、２，３－ジメチルヘキシル－１－イル、２，３－ジメチルヘキシル－２－イル、２，３－ジメチルヘキシル－２－イル、２，３－ジメチルヘキシル－４－イル、２，３－ジメチルヘキシル－５－イル、２，３－ジメチルヘキシル－６－イル、２，４－ジメチルヘキシル－１－イル、２，４－ジメチルヘキシル－２－イル、２，４－ジメチルヘキシル－３－イル、２，４－ジメチルヘキシル－４－イル、２，４－ジメチルヘキシル－５－イル、２，４－ジメチルヘキシル－６－イル、２，５－ジメチル
ヘキシル－１－イル、２，５－ジメチルヘキシル－２－イル、２，５－ジメチルヘキシル－３－イル、２，３，４－トリメチルペンチル－１－イル、２，３，４－トリメチルペンチル－２－イル、及び２，３，４－トリメチルペンチル－３－イルなどの分岐した（Ｃ４～Ｃ８）アルキルである。
ヘキシル－１－イル、２，５－ジメチルヘキシル－２－イル、２，５－ジメチルヘキシル－３－イル、２，３，４－トリメチルペンチル－１－イル、２，３，４－トリメチルペンチル－２－イル、及び２，３，４－トリメチルペンチル－３－イルなどの分岐した（Ｃ４～Ｃ８）アルキルである。
【0033】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、すなわちＲ５が各々独立してＨ、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである、式Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉｂ、Ｉｃ１、Ｉｃ２、又はＩｃ３の化合物を提供する。
【0034】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には、式Ｉａ１、Ｉａ２、又はＩａ３の化合物であって、ＹはＮであり、Ａはピリジン環の２位、３位又は４位と結合し、Ｒ１は、各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４、－ＣＯＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＯＣＯＯＲ４、又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択される１個、２個又は３個、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ４は各々独立して、Ｈ、又は各々独立して－ＯＲ５、－ＯＳＯ３
－（又はその塩）、－ＯＰＯ３
２－（又はその塩）、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、又はグルクロン酸のヒドロキシル基又はカルボキシル基を介して結合したグルクロン酸から選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール若しくは６～１０員環ヘテロアリール、又は（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルで任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ８）アルキルであり、そしてＲ５は各々独立してＨ、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである、化合物を提供する。このような特定の実施形態は、Ｒ１が１～３個の式－ＣＯＮ（Ｒ４）２の基を表し、及び／又はＲ４は各々独立してＨ、又は各々を上で定義した１つ又は複数の基で置換された、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、例えば、－ＣＯＮ（Ｒ４）２基の各々１つにおいて、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５であり、Ｒ５はＨである、ものである。
【0035】
上に定義した特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ＹはＮであり、Ａはピリジン環の２位、３位又は４位と結合し、Ｒ１は、単独の－ＣＯＮ（Ｒ４）２基を表し、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は－ＣＮであり、そしてＲ３は、例えば、２－メチルブチル－２－イルなどの、上で定義した分岐した（Ｃ４～Ｃ８）アルキルである、化合物を提供する。このようなより特定の実施形態においては、（ｉ）Ａは、ピリジン環の２位、３位又は４位と結合し、Ｒ１は、ピリジン環の３位、４位、５位、又は６位と結合する、すなわち基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位であり、（ｉｉ）Ａはピリジン環の３位と結合し、Ｒ１は、ピリジン環の２位、４位、５位、又は６位と結合する、すなわち基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位であり、又は（ｉｉｉ）Ａは、ピリジン環の４位と結合し、Ｒ１は、ピリジン環の２位又は３位と結合する、すなわち基Ｙとオルト又はメタ位である。このような特定の具体的な実施形態において、本明細書中に開示されるのは、式Ｉの化合物であって、ＹはＮであり、Ｒ１は、単独の－ＣＯＮ（Ｒ４）２基を表し、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は２－メチルブチル－２－イルであり、そして（ｉ）Ａは、ピリジン環の２位と結合し、そしてＲ１はピリジン環の３位、４位、５位、又は６位と結合する（本明細書中で化合物１０１、１０２、１０３、及び１０４と称される）、（ｉｉ）Ａは、ピリジン環の３位と結合し、Ｒ１はピリジン環の２位、４位、５位、又は６位と結合する（本明細書中でそれぞれ化合物１０５、１０６、１０７［本明細書中Ｒ－１７０３として参照される］、及び１０８と称される）、又は（ｉｉｉ）Ａは、ピリジン環の４位と結合し、Ｒ１はピリジン環の２位又は３位と結合する（本明細書中で
それぞれ化合物１０９及び１１０と称される）、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又は薬学的に許容される塩を提供する。本明細書中に例示される好ましい実施形態においては、開示される化合物は、Ｒ－１７０３（表２）又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩である。
それぞれ化合物１０９及び１１０と称される）、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又は薬学的に許容される塩を提供する。本明細書中に例示される好ましい実施形態においては、開示される化合物は、Ｒ－１７０３（表２）又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩である。
【0036】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式Ｉｂの化合物を提供し、ＹはＣＨであり、Ａはフェニル環の任意の位置と結合し、Ｒ１は各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４、－ＣＯＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＯＣＯＯＲ４、又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択される１個、２個、又は３個、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ４は各々独立して、Ｈ、又は各々独立して－ＯＲ５、－ＯＳＯ３
－（又はその塩）、－ＯＰＯ３
２－（又はその塩）、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、又はグルクロン酸のヒドロキシル基又はカルボキシル基を介して結合したグルクロン酸から選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は（Ｃ６～Ｃ１０）アリール若しくは６～１０員環ヘテロアリール、又は（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルで任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ８）アルキルであり、そしてＲ５は各々独立してＨ、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである。このような特定の実施形態は、Ｒ１が１～３個の式－ＣＯＮ（Ｒ４）２の基を表し、及び／又はＲ４は各々独立してＨ、又は各々を上で定義した１つ又は複数の基で置換された、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、例えば、－ＣＯＮ（Ｒ４）２基の各々１つにおいて、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５であり、Ｒ５はＨである、ものである。
【0037】
上に定義した特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＹはＣＨであり、Ａはフェニル環の任意の位置と結合し、Ｒ１は、単独の－ＣＯＮ（Ｒ４）２基を表し、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は－ＣＮであり、そしてＲ３は、例えば、２－メチルブチル－２－イルなどの、上で定義した分岐した（Ｃ４～Ｃ８）アルキルである。このようなより特定の実施形態においては、Ｒ１は、基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位で結合する。
【0038】
【表2】
【0039】
このような特定の具体的な実施形態において、本明細書中に開示されるのは、式Ｉの化
合物であって、ＹはＣＨであり、Ｒ１は、基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位で結合する単独の－ＣＯＮ（Ｒ４）２基を表し、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は－ＣＮであり、そしてＲ３は、２－メチルブチル－２－イルである、化合物（本明細書中でそれぞれ化合物１１１，１１２及び１１３と称される）（表３）又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又は薬学的に許容される塩である。
合物であって、ＹはＣＨであり、Ｒ１は、基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位で結合する単独の－ＣＯＮ（Ｒ４）２基を表し、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は－ＣＮであり、そしてＲ３は、２－メチルブチル－２－イルである、化合物（本明細書中でそれぞれ化合物１１１，１１２及び１１３と称される）（表３）又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又は薬学的に許容される塩である。
【0040】
【表3】
【0041】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式Ｉｃ１、Ｉｃ２、又はＩｃ３の化合物を提供し、ＹはＮ（→Ｏ）であり、Ａはピリジンオキシド環の２位、３位又は４位と結合し、Ｒ１は各々独立してハロゲン、－ＣＯＲ４、－ＣＯＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＯＣＯＯＲ４、又は－ＯＣＯＮ（Ｒ４）２から選択される１個、２個、又は３個、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ４は各々独立してＨ、又は各々独立して－ＯＲ５、－ＯＳＯ３
－（又はその塩）、－ＯＰＯ３
２－（又はその塩）、－ＣＯＯＲ５、－ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＯＮ（Ｒ５）２、又はグルクロン酸のヒドロキシル基又はカルボキシル基を介して結合したグルクロン酸から選択される１つ又は複数の基で任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール若しくは６～１０員環ヘテロアリール、又は（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルで任意選択的に置換された、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ８）アルキルであり、Ｒ５は各々独立してＨ、又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである。このような特定の実施形態は、Ｒ１が１～３個の式－ＣＯＮ（Ｒ４）２の基を表す、及び／又はＲ４が各々独立してＨ、又は各々を上で定義した１つ又は複数の基で置換された、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、例えば、－ＣＯＮ（Ｒ４）２基のうち各々１つにおいて、Ｒ４の１つがＨであり、Ｒ４の他の１つが－ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５であり、Ｒ５がＨである、ものである。
【0042】
上で定義した特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＹはＮ（→Ｏ）であり、Ａはピリジンオキシド環の２位、３位又は４位と結合し、Ｒ１は単独の－ＣＯＮ（Ｒ４）２基を表し、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は、例えば、２－メチルブチル－２－イルなどの、上で定義した分岐した（Ｃ４～Ｃ８）アルキルである。このようなより特定の実施形態においては、（ｉ）Ａはピリジンオキシド環の２位で結合し、そしてＲ１はピリジンオキシド環の３、４、５、又は６位で結合する、すなわち基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位で結合する、（ｉｉ）Ａはピリジンオキシド環の３位で結合し、そしてＲ１はピリジンオキシド環の２、４、５、又は６位で結合する、すなわち基Ｙとオルト、メタ、又はパラ位で結合する、又は（ｉｉｉ）Ａはピリジンオキシド環の４位で結合し、そしてＲ１はピリジンオキシド環の２位又は３位で結合する、すなわち基Ｙとオルト又はメタ位で結合する。このよ
うな特定の具体的な実施形態において、本明細書中に開示されるのは、式Ｉの化合物であって、ＹはＮ（→Ｏ）であり、Ｒ１は単独の－ＣＯＮ（Ｒ４）２基を表し、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は２－メチルブチル－２－イルであり、そして（ｉ）Ａはピリジンオキシド環の２位で結合し、そしてＲ１はピリジン環の３位、４位、５位、又は６位で結合する（本明細書中でそれぞれ化合物１１４、１１５、１１６、及び１１７と称される）、（ｉｉ）Ａはピリジン環の３位と結合し、そしてＲ１はピリジンオキシド環の２位、４位、５位、又は６位と結合する（本明細書中でそれぞれ化合物１１８、１１９、１２０、及び１２１と称される）、又は（ｉｉｉ）Ａは、ピリジンオキシド環の４位と結合し、そしてＲ１はピリジンオキシド環の２位又は３位と結合する（本明細書中でそれぞれ化合物１２２及び１２３と称される）（表４）。
うな特定の具体的な実施形態において、本明細書中に開示されるのは、式Ｉの化合物であって、ＹはＮ（→Ｏ）であり、Ｒ１は単独の－ＣＯＮ（Ｒ４）２基を表し、Ｒ４の１つはＨであり、Ｒ４の他の１つは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は－ＣＮであり、Ｒ３は２－メチルブチル－２－イルであり、そして（ｉ）Ａはピリジンオキシド環の２位で結合し、そしてＲ１はピリジン環の３位、４位、５位、又は６位で結合する（本明細書中でそれぞれ化合物１１４、１１５、１１６、及び１１７と称される）、（ｉｉ）Ａはピリジン環の３位と結合し、そしてＲ１はピリジンオキシド環の２位、４位、５位、又は６位と結合する（本明細書中でそれぞれ化合物１１８、１１９、１２０、及び１２１と称される）、又は（ｉｉｉ）Ａは、ピリジンオキシド環の４位と結合し、そしてＲ１はピリジンオキシド環の２位又は３位と結合する（本明細書中でそれぞれ化合物１２２及び１２３と称される）（表４）。
【0043】
本発明の化合物は、例えば、以下の実施例の節に記載されるような、当該技術分野において既知のいかなる適した技術又は方法により合成してもよい。
【0044】
式Ｉの化合物は、例えば、Ｒ４基のうち１つ又は複数が置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである特定の場合、並びにグアニジノ部分の複数の－ＮＨ基のいずれか又は両方において、１つ又は複数の不斉中心を有してよく、したがってエナンチオマー、すなわち光学異性体（Ｒ、Ｓ、又はラセミ体、特定のエナンチオマーは９０％、９５％、９９％又はそれ以上の光学純度を有してよい。）とジアステレオマーとの両方として存在してよい。本発明には、このような全てのエナンチオマー、異性体、及びこれらの混合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【0045】
本発明の化合物の光学活性体を、例えば、再結晶技術、不斉合成、不斉溶媒を用いた抽出、又は不斉固定相を用いるクロマトグラフィー分離によるラセミ体の分割などの、当該技術分野において既知のいずれの方法を用いて調製することができる。光学活性物質を取得する方法の非限定的な例は、キラル膜を横断する輸送、すなわちラセミ体を薄膜障壁と接触させて配置し、濃度又は圧力の差によりこの膜障壁を横断する輸送に選択性が生じ、そしてラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させる膜のラセミ体でない不斉な性質の結果として、分離が生じる。擬似移動床クロマトグラフィーを含む、不斉クロマトグラフィーをまた、用いることができる。非常に多様な不斉固定相が市販されている。
【0046】
【表4】
【0047】
本明細書で示されるとおり、Ｒ－１７０３は、９０μｇ／ｋｇの投与量で正常圧力に完全回復する一方、その効果を投与後少なくとも２４時間維持すると証明され、平均肺動脈
圧のＭＣＴ誘導上昇を減少させる効果が高く、そして心拍数にも末梢血圧にも効果を及ぼさないことが分かり、これらの投与レベルで肺血管循環に選択性があることが示された。本明細書中に開示されるＲ－１７０３及びその誘導体（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩を含む）はしたがって、例えば、左右心臓シャントの外科的矯正を受けている先天性心臓欠損症（ＣＨＤ）の小児の急性で重篤な、周術期のＰＨの予防又は管理などの、肺動脈性肺高血圧症及び肺静脈性肺高血圧症の治療、予防及び／又は管理に非常に有益であると予想される。
圧のＭＣＴ誘導上昇を減少させる効果が高く、そして心拍数にも末梢血圧にも効果を及ぼさないことが分かり、これらの投与レベルで肺血管循環に選択性があることが示された。本明細書中に開示されるＲ－１７０３及びその誘導体（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩を含む）はしたがって、例えば、左右心臓シャントの外科的矯正を受けている先天性心臓欠損症（ＣＨＤ）の小児の急性で重篤な、周術期のＰＨの予防又は管理などの、肺動脈性肺高血圧症及び肺静脈性肺高血圧症の治療、予防及び／又は管理に非常に有益であると予想される。
【0048】
別の態様において、本発明はしたがって、本明細書中において活性薬剤とも呼ばれる、式Ｉの化合物、すなわち上の実施形態のいずれか１つにおいて定義される式Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉｂ、Ｉｃ１、Ｉｃ２、又はＩｃ３の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、活性薬剤は、上の表２～４に具体的に示される化合物のいずれか１つ、すなわち化合物１０１～１２３、好ましくはＲ－１７０３、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩である。
【0049】
本発明の化合物及び医薬組成物は、肺高血圧症、すなわち肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）又は肺静脈性肺高血圧症（ＰＶＨ）の予防、治療又は管理に有用である。
【0050】
本明細書中で用いる場合、用語「肺高血圧症」（ＰＨ）とは、肺血管抵抗、肺動脈圧、及び換気血流関係を妨害し、心室機能を損なう最終的な肺血管リモデリング効果の増加によって特徴づけられる重度の疾患を指す。Ｅｖｉａｎ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＨ （１９９８）及びｔｈｅ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＨ
（２００３）（非特許文献１）を含む、ＰＨの分類システムがいくつか発行されている。
（２００３）（非特許文献１）を含む、ＰＨの分類システムがいくつか発行されている。
【0051】
ＰＨは、原発性であっても二次性であってもよく、現在５個の群に分類されており、ＰＡＨは第１群として分類され、左心疾患関連のＰＨは第２群として分類され、肺疾患及び／又は低酸素血症関連のＰＨは第３群として分類され、慢性血栓性疾患及び／又は慢性塞栓性疾患によるＰＨは第４群として分類され、そして他の原因のＰＨは第５群として分類される（非特許文献２）。
【0052】
本明細書中で用いる場合、用語ＰＡＨとは、限定されないが、特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）、家族性ＰＡＨ（ＦＰＡＨ）、例えば強皮症などの、膠原病性血管疾患関連のＰＡＨ、体循環と肺循環との間の先天性シャント、門脈圧亢進症などの、心疾患関連のＰＡＨ、ＨＩＶ感染関連のＰＡＨ、静脈又は毛細管疾患関連のＰＡＨ、甲状腺機能異常、糖原病、ゴーシェ病、異常ヘモグロビン症、又は骨髄増殖性障害関連のＰＡＨ、煙吸入用又は煙吸入用及び火傷の複合型疾患関連のＰＡＨ、誤嚥関連のＰＡＨ、人工呼吸器損傷関連のＰＡＨ、肺炎関連のＰＡＨ、成人呼吸促迫症候群関連のＰＡＨ、新生児の遷延性ＰＨ、早産児の新生児呼吸促迫症候群、新生児胎便吸引、新生児横隔膜ヘルニア、肺毛細血管腫症、及び肺静脈閉塞症を含む、全てのＰＨを指す。
【0053】
第２群のＰＨに関連してよい左心疾患の例としては、限定されないが、左心房又は左心室疾患、及び僧帽弁狭窄などの弁膜症が挙げられる。
【0054】
第３群のＰＨに関連してよい肺疾患の例としては、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、睡眠呼吸障害、肺胞低換気疾患、高所への慢性暴露、及び発達性肺奇形が挙げられる。
【0055】
第４群のＰＨに関連してよい慢性血栓性疾患及び／又は慢性塞栓性疾患の例としては、限定されないが、遠位又は近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞症、及び例えば腫瘍細胞又は寄生生物などの非血栓性肺塞栓症が挙げられる。
【0056】
第５群のＰＨに関連してよい障害又は疾患の例としては、限定されないが、腺症、線維化性縦隔炎、リンパ管腫症、肺ランゲルハンス細胞肉芽腫症（組織球増加症（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ））、サルコイドーシス、異常ヘモグロビン症、及び腫瘍による肺血管の圧迫が挙げられる。
【0057】
上に挙げた疾患、障害及び状態の多くは、ＰＨのリスクの上昇と関連してよく、限定されないが、特定の実施例としては、アイゼンメンジャー症候群などの、先天性心疾患、左心疾患、例えば、肺静脈及び肺細静脈を狭窄又は閉塞する繊維症組織などの、肺静脈疾患、肺動脈疾患、肺胞低酸素症を引き起こす疾患、線維性肺疾患、ウィリアムズ症候群、静脈内薬物乱用障害の対象、ウェゲナー症候群、グッドパスチャー症候群、及びチャーグ・ストラウス症候群などの肺血管炎、肺気腫、慢性気管支炎、脊柱後側弯症、嚢胞性線維症、肥満過換気障害及び睡眠時無呼吸障害、肺線維症、サルコイドーシス、珪肺症（ｓｉｌｏｃｏｓｉｓ）、ＣＲＥＳＴ（皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、強指症、及び毛細血管拡張症）並びに他の結合織疾患が挙げられる。例えば、骨形成タンパク質受容体Ｅ（ＢＭＰＲ２）変異を持つ対象は、１０～２０％のＦＰＡＨを獲得する生涯リスクを有し、そして遺伝性出血性末梢血管拡張症の対象、特にＡＬＫｌに変異を保有する対象はやはり、ＩＰＡＨのリスクがあると同定された。ＰＨのリスク因子及び診断基準は、非特許文献３に記載される。
【0058】
本発明の化合物及び医薬組成物を、限定されないが、軽度のＰＨ、すなわち安静時にＭＰＡＰが３０ｍｍＨｇまで、より詳細には２０～３０ｍｍＨｇ上昇することに関連するＰＨ、中等度のＰＨ、すなわち安静時にＭＰＡＰが３０～３９ｍｍＨｇ上昇することに関連するＰＨ、及び重度のＰＨ、すなわち安静時にＭＰＡＰが例えば６０ｍｍＨｇまで、４０ｍｍＨｇまで上昇することに関連するＰＨを含む、任意の形式のＰＨの治療に用いることができる。
【0059】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、左右心臓シャントの矯正を受けているＣＨＤの小児の急性で重篤な、ＰＨを予防及び／又は管理のために用いられる。肺血管疾患はおそらく、ＣＨＤの乳児及び小児にとって大きな心室中隔欠損（ＶＳＤ）及び房室中隔欠損（ＡＶＳＤ）などの、肺血流量（ＰＢＦ）及び肺血圧を増加させる最も重要な合併症である（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。出生後に体循環と肺循環の間に連絡手段があると、ＰＶＲが減少するにつれて、ＰＢＦが上昇する。このようなＰＢＦ及び肺血圧の上昇への曝露は、肺血管床の進行性の構造的及び機能的異常につながる（非特許文献７）。手術治療を施さなければ、これらの異常は遠位肺細動脈及び毛細血管床の閉塞をもたらし、最終的には右心不全に続発する死亡をもたらす。外科的矯正を行うと、早期の血管病変は可逆的だが、進行した病変は不可逆的であり、進行性である。そのうえ、可逆性血管病変の小児でもＰＶＲの慢性的上昇と急性上昇の両方に続発する、特に心肺バイパス術（ＣＰＢ）への曝露に続発する、周術期及び術後期の著しい罹患率及び死亡率を被る（非特許文献４；非特許文献８）。例えば、ＰＶＲが慢性的に上昇すると、右心室の機能が低下し、心拍出量が減少するおそれがあり、このことは術後の入院期間の長期化、機械換気の延長、及び長期成績の不良と関連している（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。ＰＶＲの急性上昇（すなわち肺高血圧緊急症）は、突然の心肺不全及び心停止につながるおそれがある（非特許文献８）。これらのイベントの発生頻度は、手術治療の早期化及び外科的手法の改良に向かう傾向とともに減少するようだが、かなりの問題が残っている。例えば、急性の肺高血圧緊急症は、総肺静脈還流異常
の修復後８％の早期死亡率（＜３０日）を占めるが、後に死亡するリスクが残っている（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。実際に、急性肺高血圧緊急症に由来する全死亡率の推定値は、２０１０年に２０％の死亡率と報告され、過去１０年間にわたり減少していない（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）。さらに、米国外部の多くの地域における肺高血圧緊急症の影響は、インドにおいては術後の死亡の約６０％に寄与し、相当残っている（非特許文献１８）。研究から、術後期のｉＮＯにより、重度の肺高血圧症イベントの発生頻度が減少し、予防的に用いると、右心室機能を改善することが分かった（非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。しかし、ｉＮＯの使用は、矛盾した予測不可能な応答、過剰な費用、及び入手可能性の制限により制限される。したがってｉＮＯは、予防のためよりも認識された肺高血圧症を治療するために用いられることが多い（非特許文献１９）。したがって、肺高血圧緊急症予防用の、新規で、有効で、対費用効果の高い治療法が必要とされる。
の修復後８％の早期死亡率（＜３０日）を占めるが、後に死亡するリスクが残っている（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。実際に、急性肺高血圧緊急症に由来する全死亡率の推定値は、２０１０年に２０％の死亡率と報告され、過去１０年間にわたり減少していない（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）。さらに、米国外部の多くの地域における肺高血圧緊急症の影響は、インドにおいては術後の死亡の約６０％に寄与し、相当残っている（非特許文献１８）。研究から、術後期のｉＮＯにより、重度の肺高血圧症イベントの発生頻度が減少し、予防的に用いると、右心室機能を改善することが分かった（非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。しかし、ｉＮＯの使用は、矛盾した予測不可能な応答、過剰な費用、及び入手可能性の制限により制限される。したがってｉＮＯは、予防のためよりも認識された肺高血圧症を治療するために用いられることが多い（非特許文献１９）。したがって、肺高血圧緊急症予防用の、新規で、有効で、対費用効果の高い治療法が必要とされる。
【0060】
ＰＨに関して本明細書中で用いる場合、用語「治療」とは、任意の形式のＰＨの症状が発症した後の、上の実施形態のいずれか１つにおいて定義される活性薬剤の投与を指す。ＰＨに関して本明細書中で用いる場合、用語「予防」とは、特にＰＨのリスクがある患者に対する、症状が発症する前の、活性薬剤の投与を指し、そしてＰＨに関して本明細書中で用いる場合、用語「管理」とは、以前ＰＨに苦しんでいた患者におけるＰＨ再発の予防を指す。本明細書中で用いる場合、用語「治療有効量」とは、ＰＨを治療、予防、又は管理するのに役立つ上に定義された活性薬剤の量を指す。
【0061】
本明細書中で用いる場合、用語「対象」とは、例えば、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウマ、フェレット、イヌ、ネコ、雌ウシ、及びヤギなどの哺乳類を指すが、好ましくはヒト、すなわち個人を意味する。
【0062】
本発明の医薬組成物を、例えば薬学的に許容される形状及び／又は塩形状などの、多様な処方で、並びに多様な投与量で提供することができる。
【0063】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、上で定義された式Ｉの化合物の無毒の薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくはその薬学的に許容される塩を含む。適した薬学的に許容される塩としては、限定されないが、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシレート（ｔｈｅ ｅｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ）、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、及びコハク酸塩などの、酸付加塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、アンモニウム（ＮＨ４
＋）又は式Ｒ４Ｎ＋のアミンから誘導される有機カチオンの塩が挙げられ、複数のＲの各々１つは独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２２、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、及び同種のものなどの、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、若しくはピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、及び同種のものなどのヘテロアリール、又は複数のＲのうち２個は、これらが結合する窒素原子ともに、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意選択的にさらに含む、ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｙｄｉｎｅ）、ピペリジン及びモルホリンなどの、３～７員環を形成する。そのうえ、式Ｉの化合物が酸性部分を保有する場合、その適した薬学的に許容される塩は、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、並びに例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などの金属塩を含んでよい。
【0064】
さらなる薬学的に許容される塩には、カチオン性脂質又はカチオン性脂質の混合物の塩が含まれる。カチオン性脂質は、送達薬剤として使用する前に、中性脂質と混合することが多い。中性脂質としては、限定されないが、レシチン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミンなどのジアシルホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルコリンなどのジアシルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール及びジステアロイルホスファチジルグリセロールなどのジアシルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルセリン又はジパルミトイルホスファチジルセリンなどのジアシルホスファチジルセリン、並びにジホスファチジルグリセロール、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、スフィンゴ脂質、カルジオリピン、セレブロシド、セラミド、並びにこれらの混合物が挙げられる。中性脂質にはまた、コレステロール及び他の３βヒドロキシステロールも含まれる。
ン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミンなどのジアシルホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルコリンなどのジアシルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール及びジステアロイルホスファチジルグリセロールなどのジアシルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルセリン又はジパルミトイルホスファチジルセリンなどのジアシルホスファチジルセリン、並びにジホスファチジルグリセロール、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、スフィンゴ脂質、カルジオリピン、セレブロシド、セラミド、並びにこれらの混合物が挙げられる。中性脂質にはまた、コレステロール及び他の３βヒドロキシステロールも含まれる。
【0065】
カチオン性脂質化合物の例としては、限定されないが、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（カチオン性脂質Ｎ－［１－（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド及びジオレイルホスファチジルーエタノールアミンの１：１（ｗ／ｗ）配合物）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（ポリカチオン性脂質２，３－ジオレイルオキシＮ－［２（スペルミン－カルボキシアミド）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパナミウムトリフルオロアセテート（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎ－ｉｕｍｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）及びジオレイルホスファチジルーエタノールアミンの３：１（ｗ／ｗ）配合物），Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標） Ｐｌｕｓ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）及びＰｌｕｓ試薬）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標） ２０００（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（カチオン性脂質），Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ（登録商標）（Ｑｉａｇｅｎ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（非リポソーム脂質配合物），Ｍｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏｎｔｅｘ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（ポリカチオン性脂質），Ｅｕ－ｆｅｃｔｉｎｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｌｕｉｓ Ｏｂｉｓｐｏ，Ｃａｌｉｆ．）（エタノール性カチオン性脂質番号１～１２：Ｃ５２Ｈ１０６Ｎ６Ｏ４
．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ８８Ｈ１７８Ｎ８Ｏ４Ｓ２
．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ４０Ｈ８４ＮＯ３Ｐ．ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ５０Ｈ１０３Ｎ７Ｏ３
．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ５５Ｈ１１６Ｎ８Ｏ２
．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ４９Ｈ１０２Ｎ６Ｏ３
．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ４４Ｈ８９Ｎ５Ｏ３
．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ１００Ｈ２０６Ｎ１２Ｏ４Ｓ２
．８ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ１６２Ｈ３３０Ｎ２２Ｏ９
．１３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ４３Ｈ８８Ｎ４Ｏ２
．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ４３Ｈ８８Ｎ４Ｏ３
．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｃ４１Ｈ７８ＮＯ８Ｐ）；Ｃｙｔｏｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｃａｌｉｆ．）（カチオン性脂質と中性脂質との混合物），ＧｅｎｅＰＯＲＴＥＲ（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）（中性脂質（Ｄｏｐｅ）とカチオン性脂質との配合物）及びＦｕＧＥＮＥ ６（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）（多成分脂質に基づく非リポソーム試薬）が挙げられる。
【0066】
本発明の薬学的に許容される塩を、例えば遊離塩基形の式Ｉの化合物を１つ又は複数の当量の適切な酸と、この塩が溶けない溶媒若しくは培地中、又は減圧下若しくは凍結乾燥により除去される水などの溶媒中で反応させること、又は適したイオン交換樹脂上で現存する塩のアニオン／カチオンを別のアニオン／カチオンと交換させることなどの、従来の方法により形成してよい。
【0067】
本発明による医薬組成物を、例えば非特許文献２２に記載されるような、従来の手法により調製することができる。この組成物は例えば、活性薬剤を液体担体、微細化した固体担体、又は両者と均一にそして緊密に会合させ、必要な場合、この生成物を所望の製剤に形成することにより、調製することができる。この組成物は、液体、固体又は半固体形であってよく、さらに薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤又は補助剤、並びに他の不活性な成分及び添加物を含んでよい。１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、ナノ粒子として調剤される。
【0068】
組成物を、任意の適した投与経路用に調剤することができるが、好ましくは、例えば静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、直腸投与、肛門投与、腟内投与、気管内投与、腹腔内投与、又は皮下投与用などの非経口投与用、並びに吸入用に調剤する。投与量は、患者の状態に依存し、開業医により適切と思われるように決定される。
【0069】
本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤の形状であってよく、適した分散剤、湿潤剤又は懸濁剤を用いる既知の技術により処方されてよい。滅菌注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってよい。利用することができる許容されるベヒクル及び溶媒としては、限定されないが、水、リンゲル液、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－８０、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。
【0070】
本発明による医薬組成物は、吸入用に処方される場合、定量噴霧式吸入器、液体噴霧器、ドライパウダー吸入器、噴霧器、熱的気化器、電気流体力学エアロゾライザー（ｅｌｅｃｔｒｏｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒｓ）及び同種のものなどの当該技術分野において既知の任意の適した装置を利用して投与してよい。
【0071】
さらに別の態様において、本発明は、例えば左右心臓シャントの外科的矯正を受けているＣＨＤの対象（例えば小児）の急性で重篤な、周術期のＰＨの予防又は管理に使用する、肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症の予防、治療又は管理に使用するための、例えば上の表２～４に具体的に示されるものから選択される化合物、好ましくはＲ－１７０３などの、上の実施形態のいずれか１つにおいて定義された式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【0072】
さらに別の態様において、本発明は、例えば左右心臓シャントの外科的矯正を受けているＣＨＤの対象（例えば小児）の急性で重篤な、周術期のＰＨを予防又は管理のための、肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症の予防、治療又は管理方法の医薬組成物を調製するための、例えば上の表２～４に具体的に示されるものから選択される化合物、好ましくはＲ－１７０３などの、上の実施形態のいずれか１つにおいて定義された式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0073】
さらなる態様において、本発明は、これを必要とする対象における肺動脈性肺高血圧症又は肺静脈性肺高血圧症の予防、治療又は管理方法であって、この方法は、この対象に治療有効量の、例えば上の表２～４に具体的に示されるものから選択される化合物、好ましくはＲ－１７０３などの、上の実施形態のいずれか１つにおいて定義された式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又は薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、左右心臓シャントの外科的矯正を受けているＣＨＤの対象（例えば小児）の急性で重篤な、周術期のＰＨを予防又は管理のためである。
【0074】
本発明を、以下の非限定的な実施例によりこれから例示する。
【実施例】
【0075】
実施例１．Ｒ－１７０３の合成
全体的にスキーム１に示したとおり、メチルエステル１を最初にアミノエタノールで処理してアミド２を生成した。ジクロロメタン中ジフェニルＮ－シアノ－カーボンイミデート及びトリエチルアミンで治療することにより、化合物２は中間体３をもたらし、このものをついで１，１－ジメチルプロピルアミンで処理してＲ－１７０３を生成した。
全体的にスキーム１に示したとおり、メチルエステル１を最初にアミノエタノールで処理してアミド２を生成した。ジクロロメタン中ジフェニルＮ－シアノ－カーボンイミデート及びトリエチルアミンで治療することにより、化合物２は中間体３をもたらし、このものをついで１，１－ジメチルプロピルアミンで処理してＲ－１７０３を生成した。
【0076】
ステップ１。５－アミノ－ニコチン酸（１０ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（６．５ｍｌ）を滴下した。生じた混合物を０℃で３０分間、ついで室温で２時間攪拌した。反応混合物を３日間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％メタノールに再溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブライン、及び乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭから再結晶して所望の生成物を得た（９．４ｇ，８５％）。
【0077】
ステップ２。５アミノニコチン酸メチル（３．８ｇ）を２プロパノール（３０ｍｌ）に懸濁した。エタノールアミン（５ｍｌ）を加えた。生じた混合物を９０℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨから再結晶し、所望のアミドを得た（３．８ｇ，８４％）。
【0078】
ステップ３。５－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（１．２ｇ）及びジフェニルシアノカーボンイミデート（２．０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。混合物を８０℃で５時間加熱し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を収集し、濃縮して所望の生成物３を得た（８９２ｍｇ，４３％）。
【0079】
ステップ４。化合物３（５６０ｍｇ）及びアミルアミン（０．２ｍｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。混合物を７０℃で３日間加熱し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。不純な画分を収集し、精製して所望のＲ－１７０３（２４８ｍｇ，４５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：０．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）。
【0080】
Ｒ－１７０３を調製するための別の手法をスキーム２に示す。この方法によれば、ジフェニルＮ－シアノ－カーボンイミデートで処理することにより５－アミノニコチン酸メチルエステル１を中間体５に変換することができる。シアノグアニジン基の導入がこの合成の決定的なステップである。中間体５を、１，１－ジメチルプロピルアミンで処理して中間体６を得ることができる。Ｒ－１７０３は、中間体６をアミノエタノールで処理することにより作製される。
【0081】
５－アミノニコチン酸メチルエステルから始まる、Ｒ－１７０３を調製するためのさらなる合成手法を、スキーム３～４に示す。スキーム３に示されるイソシアナート中間体７を、二硫化炭素及びトリエチルアミンを用いて化合物２から合成する。これを塩化メチレン中１，１－ジメチルプロピルアミンで処理してチオ尿素中間体８を得る。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ又はＥＤＣＩ）及びトリエチルアミンの存在下シアナミドと反応させることにより、このチオ尿素中間体８をＲ－
１７０３に変換することができる。
１７０３に変換することができる。
【0082】
Ｒ－１７０３をまた、スキーム４に示されるようにチオ尿素中間体８から合成することもできる。このチオ尿素８をＴＨＦ中硫酸銅及びシリカゲルで処理し、これによりカルボジイミド中間体９が得られる。中間体９の反応性カルボジイミド基は、シアナミドと急速に反応し、チオ尿素から２ステップでＲ－１７０３を生成することもできる。中間体８からＲ－１７０３への変換は、１ステップで行うこともできる。
【0083】
実施例２．ＭＣＴ誘発性ＰＨのげっ歯類治療モデルにおけるＲ－１７０３の急性及び持続性効果
ＰＨ用の確立したラットモデルでは、Ｃｒｏｔａｌａｒｉａ種の植物に由来する毒であり、肺動脈血管内皮細胞の障害及び続く肺動脈平滑筋の肥大化を引き起こす、モノクロタリン（ＭＣＴ）を利用する。このモデルは、ＰＡＨのラットにおけるリアルタイムの右心室圧を監視することにより即時血管弛緩効果を評価する（後期介入計画）、並びに血管リモデリング悪化の予防有効性の評価（早期介入計画）のためのツールとして役立つ。後者のモデルにおいては、左心室及び右心室の重量比並びに右心室肥大の病理組織学的評価を用いて線維症の程度を評価する。
ＰＨ用の確立したラットモデルでは、Ｃｒｏｔａｌａｒｉａ種の植物に由来する毒であり、肺動脈血管内皮細胞の障害及び続く肺動脈平滑筋の肥大化を引き起こす、モノクロタリン（ＭＣＴ）を利用する。このモデルは、ＰＡＨのラットにおけるリアルタイムの右心室圧を監視することにより即時血管弛緩効果を評価する（後期介入計画）、並びに血管リモデリング悪化の予防有効性の評価（早期介入計画）のためのツールとして役立つ。後者のモデルにおいては、左心室及び右心室の重量比並びに右心室肥大の病理組織学的評価を用いて線維症の程度を評価する。
【0084】
Ｒ－１７０３は、ＭＣＴ誘発性ＰＨのげっ歯類モデルを急性的に治療するのに効果的である。スプラーグドーリーラット（群あたりｎ＝３）を、６０ｍｇ／ｋｇのＭＣＴ又は等体積の生理食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を一回皮下（ＳＣ）投与して処置した。ラットが重度で安定したＰＨにかかったＭＣＴ後２８日の期間後、ラットに麻酔をかけ、気管内挿管し、その後Ｒ－１７０３を尾静脈経由で一回静脈内（ＩＶ）投与した（ＰＢＳ中１５，３０，６０，及び９０μｇ／ｋｇ）。ビヒクルコントロールは、等体積のＰＢＳを受けた。
【0085】
ＭＣＴは、ＭＰＡＰの大きな上昇を引き起こした（２５～５０ｍｍＨｇ）。Ｒ－１７０３は、９０μｇ／ｋｇの投与量で正常圧を完全（１００％）回復したことが証明され（ｐ＜０．０００００５）、ＭＰＡＰのＭＣＴ誘発性上昇を投与量依存的に低下させた（図１Ａ）。Ｒ－１７０３による治療は、心拍数にも末梢血圧にも効果を及ぼさず、したがってこれらの投与量レベルで肺血管循環の血管拡張作用に絶対的選択性があることが立証された。ＭＰＡＰに対するＲ－１７０３の効果は、投与後少なくとも２４時間持続し、したがって活性持続期間の長期化が示された（図１Ｂ）。以下に示す実験を３回繰り返したが、再現性がある。
【0086】
気管内（ＩＴ）エアロゾル化したＲ－１７０３は、ＭＣＴ誘発性ＰＨのげっ歯類治療モデルにおいて効果的である。急性効果。ＭＣＴの投与（６０ｍｇ／ｋｇＳＣ）及び重度で安定したＰＨの発生の２８日後、機械的に人工呼吸し、麻酔をかけたスプラーグドーリーラットにＰＢＳ中５００又は５０００ｎｇ／ｍＬのＲ－１７０３を含有するエアロゾル化した溶液（２．０ｍＬ）を用いてＩＴ投与した。ビヒクルコントロールは、等体積のＰＢＳを受けた。ＭＣＴは、ＭＰＡＰの大きな上昇を引き起こした。ＩＴ Ｒ－１７０３は、ＭＰＡＰのＭＣＴ誘発性上昇を投与量依存的に低下させた（ｐ＜０．００１）。ＩＴ Ｒ－１７０３による治療は、心拍数にも末梢血圧にも効果を及ぼさず、したがってこれらの投与量レベルで肺血管循環の血管拡張作用に絶対的選択性があることが立証された（図２）。
【0087】
気管内エアロゾル化したＲ－１７０３は、ＭＣＴ誘発性ＰＨのげっ歯類治療モデルにおいて効果的である。持続性効果。ＭＣＴの投与（６０ｍｇ／ｋｇＳＣ）及び重度で安定したＰＨの発生の２８日後、機械的に人工呼吸し、麻酔をかけたスプラーグドーリーラットにＰＢＳ中ｋｇあたり０．６，６．０，又は３０μｇのＲ－１７０３を送達するエアロゾル化した溶液（２．０ｍＬ）を用いてＩＴ投与した。ビヒクルコントロールは、等体積の
ＰＢＳを受けた。ＭＣＴは、ＭＰＡＰの大きな上昇を引き起こした。ＩＴ Ｒ－１７０３は、ＭＰＡＰのＭＣＴ誘発性上昇を投与量依存的に低下させた（ｐ＜０．００１）。ＩＴ
Ｒ－１７０３による治療は、心拍数にも末梢血圧にも効果を及ぼさず、したがってこれらの投与量レベルで肺血管循環の血管拡張作用に絶対的選択性があることが立証された（図３）。
ＰＢＳを受けた。ＭＣＴは、ＭＰＡＰの大きな上昇を引き起こした。ＩＴ Ｒ－１７０３は、ＭＰＡＰのＭＣＴ誘発性上昇を投与量依存的に低下させた（ｐ＜０．００１）。ＩＴ
Ｒ－１７０３による治療は、心拍数にも末梢血圧にも効果を及ぼさず、したがってこれらの投与量レベルで肺血管循環の血管拡張作用に絶対的選択性があることが立証された（図３）。
【0088】
実施例３．Ｒ－１７０３による予防的治療は、ＭＣＴ誘発性ＰＨのげっ歯類治療モデルにおいて効果的である。
スプラーグドーリーラット（群あたりｎ＝３）を、６０ｍｇ／ｋｇのＭＣＴ又は等体積の生理食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を一回ＳＣ投与して処置した。ラットをついで、腹腔内（ＩＰ）投与経路によりｋｇあたり５０μｇのＲ－１７０３で毎日処置した。ビヒクルコントロールで処置したラットが重度で安定したＰＨにかかったＭＣＴ後２８日の期間後、ラットに麻酔をかけ、気管内挿管した。Ｒ－１７０３は、正常圧を８０％回復したことが証明され（ｐ＜０．００１）、ＭＰＡＰのＭＣＴ誘発性上昇を投与量依存的に低下させることが分かった（図４）。
スプラーグドーリーラット（群あたりｎ＝３）を、６０ｍｇ／ｋｇのＭＣＴ又は等体積の生理食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を一回ＳＣ投与して処置した。ラットをついで、腹腔内（ＩＰ）投与経路によりｋｇあたり５０μｇのＲ－１７０３で毎日処置した。ビヒクルコントロールで処置したラットが重度で安定したＰＨにかかったＭＣＴ後２８日の期間後、ラットに麻酔をかけ、気管内挿管した。Ｒ－１７０３は、正常圧を８０％回復したことが証明され（ｐ＜０．００１）、ＭＰＡＰのＭＣＴ誘発性上昇を投与量依存的に低下させることが分かった（図４）。
【0089】
付録
【0090】
【化4】
【0091】
【化5】
【0092】
【化6】
【0093】
【化7】
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】