▶ アシムケム ラボラトリーズ （ティエンジン） カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-11
(54)【発明の名称】ベンジル亜鉛ハライド及びその誘導体の連続製造方法
(51)【国際特許分類】
C07F 3/06 20060101AFI20221104BHJP
【ＦＩ】
C07F3/06
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022515605
(86)(22)【出願日】2019-09-24
(85)【翻訳文提出日】2022-03-08
(86)【国際出願番号】 CN2019107546
(87)【国際公開番号】W WO2021056193
(87)【国際公開日】2021-04-01
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519153006
【氏名又は名称】アシムケム ラボラトリーズ （ティエンジン） カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＹＭＣＨＥＭ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ （ＴＩＡＮＪＩＮ） ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】110002066
【氏名又は名称】弁理士法人筒井国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ホン，ハオ
(72)【発明者】
【氏名】ルー，ジアンピン
(72)【発明者】
【氏名】フェン，シーチュン
(72)【発明者】
【氏名】ソン，シンファン
(72)【発明者】
【氏名】リャン，ヨン
【テーマコード（参考）】
4H048
【Ｆターム（参考）】
4H048AA02
4H048AC90
4H048BB12
4H048BB15
4H048BB25
4H048BC10
4H048BD81
4H048VA10
4H048VA67
4H048VB10
(57)【要約】
ベンジル亜鉛ハライド及びその誘導体の連続製造方法を提供する。該連続製造方法は、連続反応器を用いて、亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を行い、連続反応器は、連通して設けられた、加熱部と、加熱部の上方に位置し、生成物溢れ口を有する冷却部とを含み、連続製造方法は、亜鉛粉が加熱部の上方から加熱部に連続して投入され、液体反応材料が加熱部の下部から加熱部に連続して投入されるように加熱部に液体反応材料と亜鉛粉とをそれぞれ連続して投入し、加熱部にて亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を起こし、生成物系を得て、生成物溢れ口を介して生成物系を連続反応器から流出させるステップを含み、液体反応材料は構造式Ｉを有するハロゲン化物を含む。上記連続化製造方法では、亜鉛粉が連続反応器に蓄積することはなく、このため、材料噴出のリスクの発生を回避し、量産における該連続製造方法の使用に有利である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ベンジル亜鉛ハライド及びその誘導体の連続製造方法であって、連続反応器を用いて、亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を行い、前記連続反応器は、連通して設けられた、加熱部（１０）と、前記加熱部（１０）の上方に位置し、生成物溢れ口を有する冷却部（２０）とを含み、
亜鉛粉が前記加熱部（１０）の上方から前記加熱部（１０）に連続して投入され、液体反応材料が前記加熱部（１０）の下部から前記加熱部（１０）に連続して投入されるように前記加熱部（１０）に液体反応材料と亜鉛粉とをそれぞれ連続して投入し、前記加熱部（１０）にて亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を起こし、生成物系を得て、前記生成物溢れ口を介して前記生成物系を前記連続反応器から流出させるステップを含み、
前記液体反応材料は、構造式Ｉを有するハロゲン化物を含む、ことを特徴とする連続製造方法。
【化1】
【請求項2】
前記加熱部（１０）の温度を６０～８０℃、好ましくは６５～７５℃に制御する、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
【請求項3】
前記冷却部（２０）の温度を１０～３０℃、好ましくは１５～２５℃に制御する、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
【請求項4】
前記生成物溢れ口には、前記冷却部（２０）の外壁に接続された導流管（２１）が設けられ、前記導流管（２１）は前記外壁から離れる方向に傾斜して上方へ延伸し、好ましくは前記導流管（２１）と前記外壁との夾角αは１０°～４０°、好ましくは２０°～３０°であり、好ましくは、前記生成物溢れ口は前記冷却部（２０）の前記加熱部（１０）に近い一端に設けられる、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
【請求項5】
前記連続反応器はカラム連続反応器又は撹拌式連続反応釜である、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
【請求項6】
前記カラム連続反応器の加熱部（１０）内に撹拌パドル（１１）が設けられている、ことを特徴とする請求項５に記載の連続製造方法。
【請求項7】
前記液体反応材料を第１流速で、前記亜鉛粉を第２流速でそれぞれ前記加熱部（１０）に連続して投入し、前記液体反応材料と前記亜鉛粉とを、前記加熱部（１０）にて、亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を起こし、生成物系を得て、前記生成物溢れ口を介して前記生成物系を前記連続反応器から流出させ、溢れ流速が安定になると、前記亜鉛粉を第３流速で前記加熱部（１０）に投入するように調整を行うステップを含み、投入される前記ハロゲン化物に対する投入される前記亜鉛粉のモル当量が１～３、好ましくは、１.５～２.０となるように前記第２流速と前記第１流速を制御し、投入される前記ハロゲン化物に対する投入される前記亜鉛粉のモル当量が１～１.１となるように前記第３流速と前記第１流速を制御する、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
【請求項8】
前記加熱部（１０）における前記亜鉛粉の保持時間は２～４ｈ、好ましくは２.５～３.５ｈである、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
【請求項9】
前記液体反応材料は極性溶媒、開始剤、及び亜鉛粉末活性化剤をさらに含み、好ましくは、前記極性溶媒はテトラヒドロフランであり、好ましくは、前記開始剤は１,２－ジクロロエタン、１,２－ジブロモエタンから選ばれるいずれか１種又は複数種であり、好ましくは、前記亜鉛粉末活性化剤はクロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシランから選ばれるいずれか１種又は複数種である、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
【請求項10】
前記溶媒と前記ハロゲン化物との重量比は７～１３：１、好ましくは８～１０：１であり、好ましくは前記ハロゲン化物に対する前記開始剤のモル当量は０.０３～０.０８、好ましくは０.０４～０.０５であり、好ましくは前記ハロゲン化物に対する前記亜鉛粉末活性化剤のモル当量は０.０３～０.０８、好ましくは０.０４～０.０５である、ことを特徴とする請求項９に記載の連続製造方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、有機亜鉛試薬の製造分野に関し、具体的には、ベンジル亜鉛ハライド及びその誘導体の連続製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
有機亜鉛試薬は、有機分子の構築によく使用され、官能基の互換性が良好で、反応活性が高く、独特の化学的特性を示すため、有機合成に広く使用されている。一般的な有機亜鉛試薬の中で、ベンジル亜鉛試薬は重要なベンジル官能基化試薬であり、分子へのベンジル導入によく使用されている。ベンジルリチウムとベンジルマグネシウム金属有機試薬の高い反応活性により、これらの有機金属は重合しやすく安定に存在しないため、機能化されたベンジル亜鉛ハライドは独特の地位を占めている。
【0003】
従来、係るベンジル亜鉛ハライドは活性亜鉛とベンジルハロゲン化物のバッチ反応により、亜鉛原子が炭素－ハロゲン結合（Ｃ－Ｘ）に直接挿入されて生成されるものであるが、亜鉛原子の反応活性はマグネシウム、リチウムなどの金属に比べて劣るため、反応には通常加熱が必要であり、操作時間が長く、材料蓄積が発生しやすく、材料噴出のリスクがあり、反応の拡大を制限している。
【0004】
Nade`ge Boudetら及びAlbrecht Metzgerらは、それぞれ塩化リチウムを添加することにより活性金属亜鉛の挿入反応を促進し、温和な反応条件下で置換ハロゲン化炭化水素及び置換ベンジルハロゲン化炭化水素中の亜鉛原子の炭素－ハロゲン結合への挿入反応を実現した。
【0005】
Fabian M.PillerやAlbrecht Metzgerらは、ハロゲン化炭化水素中の亜鉛原子の挿入を金属マグネシウム／塩化リチウム／塩化亜鉛で実現しており、危険性の高い亜鉛粉を使用する必要がなく、反応速度が速く、必要な温度が低い。しかし、よく使われる塩化リチウム、塩化亜鉛は有機溶媒中での溶解度が低く、通常は塩化リチウム、塩化亜鉛を高温処理し、溶媒中に溶解して反応を行う必要があり、それにより、実際の拡大生産における使用が制限され、多種の固体の使用もプロセスのさらなる改善を制限している。
【0006】
また、金属マグネシウム、塩化リチウム及び塩化亜鉛の使用は、原子経済性が悪く、大量の固体廃棄物が発生し、環境保全に不利である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の主な目的は、ベンジル亜鉛ハライドの製造方法が拡大した生産に適していないという従来技術における課題を解決するために、ベンジル亜鉛ハライド及びその誘導体の連続製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
上記目的を達成させれるために、本発明の一態様によれば、ベンジル亜鉛ハライド及びその誘導体の連続製造方法を提供し、該連続製造方法は、連続反応器を用いて、亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を行い、連続反応器は、連通して設けられた、加熱部と、加熱部の上方に位置し、生成物溢れ口を有する冷却部とを含み、連続製造方法は、亜鉛粉が加熱部の上方から加熱部に連続して投入され、液体反応材料が加熱部の下部から加熱部に連続して投入されるように加熱部に液体反応材料と亜鉛粉とをそれぞれ連続して投入し、加熱部にて亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を起こし、生成物系を得て、生成物溢れ口を介して生成物系を連続反応器から流出させるステップを含み、
液体反応材料は、構造式Ｉを有するハロゲン化物を含む。
液体反応材料は、構造式Ｉを有するハロゲン化物を含む。
【0009】
【化1】
【0010】
（式中、ｎは０～５のうちのいずれかの整数であり、Ｘは－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉであり、Ｒは、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃ1、－Ｂｒ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1～Ｃ5のアルキル、Ｃ1～Ｃ5のアルコキシ、及び－ＣＯＯＲ1から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ1はＣ1～Ｃ5のアルキルである。）
さらに、加熱部の温度を６０～８０℃、好ましくは６５～７５℃に制御する。
さらに、加熱部の温度を６０～８０℃、好ましくは６５～７５℃に制御する。
【0011】
さらに、冷却部の温度を１０～３０℃、好ましくは１５～２５℃に制御する。
【0012】
さらに、上記生成物溢れ口には、冷却部の外壁に接続された導流管が設けられ、導流管は外壁から離れる方向に傾斜して上方へ延伸し、好ましくは導流管と外壁との夾角αは１０°～４０°、好ましくは２０°～３０°であり、好ましくは、生成物溢れ口は冷却部の加熱部に近い一端に設けられる。
【0013】
さらに、上記連続反応器はカラム連続反応器又は撹拌式連続反応釜である。
【0014】
さらに、上記カラム連続反応器の加熱部内に撹拌パドルが設けられている。
【0015】
さらに、上記製造方法は、液体反応材料を第１流速で、亜鉛粉を第２流速でそれぞれ加熱部に連続して投入し、液体反応材料と亜鉛粉とを、加熱部にて、亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を起こし、生成物系を得て、生成物溢れ口を介して生成物系を連続反応器から流出させ、溢れ流速が安定になると、亜鉛粉を第３流速で加熱部に投入するように調整を行うステップを含み、
投入されるハロゲン化物に対する投入される亜鉛粉のモル当量が１～３、好ましくは１.５～２.０となるように第２流速と第１流速を制御し、投入されるハロゲン化物に対する投入される亜鉛粉のモル当量が１～１.１となるように第３流速と第１流速を制御する。
投入されるハロゲン化物に対する投入される亜鉛粉のモル当量が１～３、好ましくは１.５～２.０となるように第２流速と第１流速を制御し、投入されるハロゲン化物に対する投入される亜鉛粉のモル当量が１～１.１となるように第３流速と第１流速を制御する。
【0016】
さらに、上記加熱部における亜鉛粉の保持時間は２～４ｈ、好ましくは２.５～３.５ｈである。
【0017】
さらに、上記液体反応材料は極性溶媒、開始剤、及び亜鉛粉末活性化剤をさらに含み、好ましくは、極性溶媒はテトラヒドロフランであり、好ましくは、開始剤は１,２－ジクロロエタン、１,２－ジブロモエタンから選ばれるいずれか１種又は複数種であり、好ましくは、亜鉛粉末活性化剤はクロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシランから選ばれるいずれか１種又は複数種である。
【0018】
さらに、上記溶媒とハロゲン化物との重量比は７～１３：１、好ましくは８～１０：１であり、好ましくはハロゲン化物に対する開始剤のモル当量は０.０３～０.０８、好ましくは０.０４～０.０５であり、好ましくはハロゲン化物に対する亜鉛粉末活性化剤のモル当量は０.０３～０.０８、好ましくは０.０４～０.０５である。
【発明の効果】
【0019】
本発明の技術案を用いると、亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応の反応装置として連続反応器を用い、かつ亜鉛粉を加熱部の上方から加熱部に連続して投入し、液体反応材料を加熱部の下部から加熱部に連続して投入することで、両方が加熱部で向流接触するようにし、それにより、両方の接触効率を高め、連続反応を効率的に行うことを確保する。連続化反応のため、連続反応の進行に伴い連続して投入される亜鉛粉が連続して消費され、得られた生成物が生成物溢れ口から連続して流出し、このように、亜鉛粉が連続反応器に蓄積することはなく、このため、材料噴出のリスクの発生を回避し、量産における該連続製造方法の使用に有利である。
【図面の簡単な説明】
【0020】
本願の一部となる明細書の図面は本発明をさらに理解するために提供するものであり、本発明の模式的な実施例及びその説明は本発明を解釈するものであり、本発明を不適切に限定するものではない。
【図1】本発明にかかる一実施例の連続反応器の構造模式図を示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
なお、矛盾しない限り、本願の実施例及び実施例の特徴を互いに組み合わせることができる。以下、図面を参照して実施例と合わせて本発明を詳細に説明する。
【0022】
本願の背景技術で分析したとおり、従来技術において亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する技術案はバッチ反応を用いたものであり、材料が蓄積して材料噴出のリスクを招きやすく、このため、拡大した工業的生産における使用を制限している。この材料噴出のリスクをなくすために、金属マグネシウム／塩化リチウム／塩化亜鉛でベンジルハロゲン化炭化水素への亜鉛原子の挿入を可能とするが、塩化リチウム及び塩化亜鉛の有機溶媒での溶解性による制限のため、高温処理が必要とされ、それにより、拡大した工業的生産におけるこのスキームの使用が制限されている。
【0023】
ベンジル亜鉛ハライドの製造方法が量産に適していないという従来技術における課題を解決するために、本願は、ベンジル亜鉛ハライド及びその誘導体の連続製造方法を提供する。
【0024】
本願の代表的な実施形態では、該連続製造方法は、連続反応器を用いて、亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を行い、ここで、図１に示すように、該連続反応器は、連通して設けられた、加熱部１０と、加熱部１０の上方に位置し、生成物溢れ口を有する冷却部２０とを含み、連続製造方法は、亜鉛粉が加熱部１０の上方から加熱部１０に連続して投入され、液体反応材料が加熱部１０の下部から加熱部１０に連続して投入されるように、加熱部１０に液体反応材料と亜鉛粉をそれぞれ連続して投入し、加熱部１０にて亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を起こし、生成物系を得て、生成物溢れ口を介して生成物系を連続反応器から流出させ、液体反応材料は、構造式Ｉを有するハロゲン化物を含む。
【0025】
【化1】
【0026】
（式中、ｎは０～５のうちのいずれかの整数であり、Ｘは－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉであり、Ｒは、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃ１、－Ｂｒ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1～Ｃ5のアルキル、Ｃ1～Ｃ5のアルコキシ、及び－ＣＯＯＲ1から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ1はＣ1～Ｃ5のアルキルである。）
上記亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応の反応式は以下のとおりである。
上記亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応の反応式は以下のとおりである。
【0027】
【化2】
【0028】
亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応の反応装置として連続反応器を用い、かつ亜鉛粉を加熱部１０の上方から加熱部１０に連続して投入し、液体反応材料を加熱部１０の下部から加熱部１０に連続して投入することで、両方が加熱部１０で向流接触するようにし、それにより、両方の接触効率を高め、連続反応を効率的に行うことを確保する。連続化反応のため、連続反応の進行に伴い連続して投入される亜鉛粉が連続して消費され、得られた生成物が生成物溢れ口から連続して流出し、このように、亜鉛粉が連続反応器に蓄積することはなく、このため、材料噴出のリスクの発生を回避し、量産における該連続製造方法の使用に有利である。
【0029】
上記加熱部１０の加熱温度としては、従来技術において亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応に必要な温度を参照すればよく、反応速度を効果的に制御するとともに材料の転化率をできる限り向上させるために、好ましくは加熱部１０の温度を６０～８０℃、より好ましくは６５～７５℃に制御する。
【0030】
さらに、亜鉛粉が液体反応材料の蒸気と接触して反応器の内壁に粘着することを回避し、反応が効率的かつ連続的に実施できるように、好ましくは、冷却部２０の温度は１０～３０℃、好ましくは１５～２５℃に制御される。それにより、得られた生成物系を素早く降温する。
【0031】
亜鉛粉は、加熱部１０の上方から投入されるため、最初に加熱部１０の液面に位置し、亜鉛粉が生成物系とともに流出して、亜鉛粉の利用率を低下させることを回避するために、好ましくは、図１に示すように、上記生成物溢れ口には冷却部２０の外壁に接続された導流管２１が設けられており、導流管２１は外壁から離れる方向に傾斜して上向へ延伸し、導流管２１は固体亜鉛粉を沈降させる役割を果たす。亜鉛粉に対する沈降作用を向上させる上に、溢れ速度をより安定的なものとするために、好ましくは導流管２１と外壁との夾角αは１０°～４０°、好ましくは２０°～３０°である。
【0032】
また、得られた生成物系を早く分離するために、好ましくは冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口が設けられている。
【0033】
上記機能を実現し得る従来技術の連続反応器はいずれも本願に適用することが可能であるが、好ましくは、上記連続反応器はカラム連続反応器又は撹拌式連続反応釜である。このうち、カラム連続反応器は、断面積が撹拌式連続反応釜に比べて小さいので、温度制御がより信頼でき、このため、最も好ましくはカラム連続反応器とする。
【0034】
液体反応材料と亜鉛粉との混合効果をさらに良好なものとするために、好ましくは、図１に示すように、上記カラム連続反応器の加熱部１０内に撹拌パドル１１が設けられている。
【0035】
本願の一実施例では、上記製造方法は、液体反応材料を第１流速で、亜鉛粉を第２流速でそれぞれ加熱部１０に連続して投入し、液体反応材料と亜鉛粉を、加熱部１０にて、亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応を起こし、生成物系を得て、生成物溢れ口を介して生成物系を連続反応器から流出させ、溢れ流速が安定になると、亜鉛粉を第３流速で加熱部１０に投入するように調整を行うステップを含み、投入されるハロゲン化物に対する投入される亜鉛粉のモル当量が１～３、好ましくは１.５～２.０となるように第２流速と第１流速を制御し、投入されるハロゲン化物に対する投入される亜鉛粉のモル当量が１～１.１となるように第３流速と第１流速を制御する。
【0036】
溢れ速度の変化に応じて、亜鉛粉とハロゲン化物とのモル当量を制御することによって、長期間の続化反応において亜鉛粉が蓄積することを回避し、本願の製造方法を効率的に実施する時間を延ばす。
【0037】
反応材料の転化率を高めるために、好ましくは、加熱部１０における上記亜鉛粉の保持時間は２～４ｈ、好ましくは２.５～３.５ｈ、より好ましくは１６０～１８０minである。該保持時間は、亜鉛粉の供給速度と液体反応材料の供給速度によって制御されてもよく、その制御方法は当業者が一般的な試験によって得られるものであるため、ここでは詳しく説明しない。
【0038】
本願の上記液体反応材料は、従来技術において亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応における亜鉛粉以外の材料であればよく、反応速度を速めるために、上記液体反応材料は、極性溶媒、開始剤及び亜鉛粉末活性化剤をさらに含んでもよい。この中でも、開始剤は上記反応を開始させ、触媒は反応速度を速める。
【0039】
本願に用いられる上記極性溶媒、開始剤及び触媒は従来技術において亜鉛原子を挿入炭素－ハロゲン結合に直接する反応に使用される対応する物質から選択され得るが、コストを低下させるために、好ましくは、極性溶媒はテトラヒドロフランであり、好ましくは、開始剤は１,２－ジクロロエタン、１,２－ジブロモエタンから選ばれるいずれか１種又は複数種であり、好ましくは、亜鉛粉末活性化剤はクロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシランから選ばれるいずれか１種又は複数種である。
【0040】
さらに、各材料の利用率を高めるために、好ましくは、上記溶媒とハロゲン化物との重量比は７～１３：１、好ましくは８～１０：１であり、好ましくはハロゲン化物に対する開始剤のモル当量は０.０３～０.０８、好ましくは０.０４～０.０５であり、好ましくはハロゲン化物に対する亜鉛粉末活性化剤のモル当量は０.０３～０.０８、好ましくは０.０４～０.０５である。
【0041】
以下、実施例及び比較例をもって、本願の有益な効果をさらに説明する。
【0042】
実施例１
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0043】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６５～７５℃、冷却部２０の温度制御範囲は１５～２５℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とし、撹拌速度は１００～２００r/minの間で調整された。
【0044】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２ｇ／ｍｉｎ、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0045】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は０.４％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９５％であった。
【0046】
実施例２
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0047】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６５～７５℃、冷却部２０の温度制御範囲は１５～２５℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは４０°とした。
【0048】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７４minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0049】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は３.３％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９０.８％であった。
【0050】
実施例３
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0051】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６５～７５℃、冷却部２０の温度制御範囲は１５～２５℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは１０°とした。
【0052】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１６６minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0053】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は３.２％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９２.４％であった。
【0054】
実施例４
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0055】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６５～７５℃、冷却部２０の温度制御範囲は１５～２５℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角ａは２０°とした。
【0056】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１６８minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0057】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は０.５％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９５.２％であった。
【0058】
実施例５
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0059】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６５～７５℃、冷却部２０の温度制御範囲は１５～２５℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角ａは３０°とした。
【0060】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉保持時間は１７２minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0061】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は０.２％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９５.５％であった。
【0062】
実施例６
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0063】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６５～７５℃、冷却部２０の温度制御範囲は１５～２５℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは５°とした。
【0064】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１６２minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0065】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は７.２％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は８８％であった。
【0066】
実施例７
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0067】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６５～７５℃、冷却部２０の温度制御範囲は１５～２５℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは４５°とした。
【0068】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７７minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0069】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は６.２％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は８９.７％であった。
【0070】
これは、導流管と外壁との夾角が多すぎることにより、亜鉛粉が装置の壁に粘着して亜鉛粉の拡散が影響を受け、その結果反応効率を劣化させると考えられる。
【0071】
実施例８
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0072】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、生成物溢れ口は冷却部２０の加熱部１０に近い一端に設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0073】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0074】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は１.８％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９４.２％であった。
【0075】
実施例９
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0076】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は７０～８０℃、冷却部２０の温度制御範囲は２０～３０℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0077】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0078】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は０.４％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９４.８％であった。
【0079】
実施例１０
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0080】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0081】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１５g/min、亜鉛粉の供給速度を１.３５g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１３５minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６７g/minに調整した。
【0082】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は１０.６％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は８４.３％であった。
【0083】
実施例１１
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0084】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、生成物溢れ口は冷却部２０の加熱部１０に近い一端に設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0085】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１５g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１３５minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0086】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は３２.５％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は６１.８％であった。
【0087】
実施例１２
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１８.８ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0088】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0089】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を９g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を４ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は２３０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0090】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は０.２％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９４.２％であった。
【0091】
実施例１３
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン６.２ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－フルオロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン６.２ｇ、１,２－ジブロモエタン３２.５ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0092】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角ａは２５°とした。
【0093】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０８g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.６g/minに調整した。
【0094】
溢れて得られた生成物系の一部を１０ｗｔ％塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は２３.６％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は７３.５％であった。
【0095】
実施例１４
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料４－シアノベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１７.９ｇ、１,２－ジブロモエタン３１ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料４－シアノベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１７.９ｇ、１,２－ジブロモエタン３１ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0096】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0097】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０３g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.５７g/minに調整した。
【0098】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は０.８％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９４.２％であった。
【0099】
実施例１５
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－ニトロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１５.８、２－ジブロモエタン２７.４ｇを加えて、１０～２０min液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－ニトロベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１５.８、２－ジブロモエタン２７.４ｇを加えて、１０～２０min液体反応材料とした。
【0100】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、生成物溢れ口は冷却部２０の加熱部１０に近い一端に設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0101】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を０.９１g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.５g/minに調整した。
【0102】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は１.２％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９４.７％であった。
【0103】
実施例１６
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－エチルベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１７.６ｇ、１,２－ジブロモエタン３０.４ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－エチルベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１７.６ｇ、１,２－ジブロモエタン３０.４ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0104】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0105】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１.０１g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.５６g/minに調整した。
【0106】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は０.９％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９５.０％であった。
【0107】
実施例１７
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－メトキシベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１７.４ｇ、１,２－ジブロモエタン３０ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－メトキシベンジルクロリド５００ｇ、クロロトリメチルシラン１７.４ｇ、１,２－ジブロモエタン３０ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0108】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0109】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を１g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.５５g/minに調整した。
【0110】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は１.６％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９３.８％であった。
【0111】
実施例１８
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－クロロメチル安息香酸メチル５００ｇ、クロロトリメチルシラン１４.７ｇ、１,２－ジブロモエタン２５.４ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
窒素ガス保護下、１０Ｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン４.４５Kg、主原料として４－クロロメチル安息香酸メチル５００ｇ、クロロトリメチルシラン１４.７ｇ、１,２－ジブロモエタン２５.４ｇを加えて、１０～２０min撹拌して液体反応材料とした。
【0112】
図１に示すカラム反応器を用いて連続反応を行い、ここで、カラム反応器の加熱部１０の温度制御範囲は６０～７０℃、冷却部２０の温度制御範囲は１０～２０℃に設定され、冷却部２０の加熱部１０に近い一端に生成物溢れ口は設けられており、導流管２１と外壁との夾角αは２５°とした。
【0113】
供給ポンプを起動させて加熱部１０に液体反応材料を供給し、連続固体フィーダを起動させて加熱部１０に亜鉛粉を供給し、ここで、液体反応材料の流速を１２g/min、亜鉛粉の供給速度を０.８４g/minに制御した。材料を３ｈ投入した後、生成物溢れ口での流速が安定的になり、カラム反応器における亜鉛粉の保持時間は１７０minであり、亜鉛粉の供給速度を０.４７g/minに調整した。
【0114】
溢れて得られた生成物系の一部を１０wt%塩化アンモニウム水溶液中（塩化アンモニウム水溶液はクエンチング液としており、事前に酸素を除去されておく）に入れ、有機相についてＧＣ検出を行ったところ、原料は０.６％残っており、滴定により反応を測定したところ、収率は９４.２％であった。
【0115】
以上の説明から分かるように、本発明の上記した実施例は下記技術的効果を達成させる。
【0116】
亜鉛原子を炭素－ハロゲン結合に直接挿入する反応の反応装置として連続反応器を用い、かつ亜鉛粉を加熱部の上方から加熱部に連続して投入し、液体反応材料を加熱部の下部から加熱部に連続して投入することで、両方が加熱部で向流接触するようにし、それにより、両方の接触効率を高め、連続反応を効率的に行うことを確保する。
【0117】
連続化反応のため、連続反応の進行に伴い連続して投入される亜鉛粉が連続して消費され、得られた生成物が生成物溢れ口から連続して流出し、このように、亜鉛粉が連続反応器に蓄積することはなく、このため、材料噴出のリスクの発生を回避し、量産における該連続製造方法の使用に有利である。
【0118】
以上は本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明を制限するものではなく、当業者にとっては、本発明では様々な変更や変化が可能である。本発明の趣旨及び原則を逸脱することなく行われる修正、同等置換、改良などであれば、本発明の特許範囲に含まれるものとする。
【符号の説明】
【0119】
上記図面には以下の図面の符号がある。
【0120】
１０：加熱部、２０：冷却部、１１：撹拌パドル、２１：導流管。
【図1】
【国際調査報告】