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▶ プロサイプラ セラピューティクス， エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-14
(54)【発明の名称】新規の多形およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07F 1/08 20060101AFI20221107BHJP
A61K 33/34 20060101ALI20221107BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20221107BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20221107BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20221107BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20221107BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20221107BHJP
A61P 9/08 20060101ALI20221107BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20221107BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20221107BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20221107BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20221107BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20221107BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221107BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20221107BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20221107BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20221107BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20221107BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221107BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20221107BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20221107BHJP
A61P 27/12 20060101ALI20221107BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20221107BHJP
A61P 33/06 20060101ALI20221107BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221107BHJP
A61P 39/02 20060101ALI20221107BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221107BHJP
【ＦＩ】
C07F1/08 D
A61K33/34
A61P1/04
A61P7/00
A61P7/04
A61P7/06
A61P9/00
A61P9/08
A61P9/10
A61P9/10 101
A61P9/10 103
A61P13/12
A61P17/02
A61P17/00
A61P21/02
A61P25/00
A61P25/08
A61P25/14
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/28
A61P27/02
A61P27/06
A61P27/12
A61P31/04
A61P33/06
A61P35/00
A61P39/02
A61P43/00 101
A61P43/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022540614
(86)(22)【出願日】2020-09-02
(85)【翻訳文提出日】2022-04-27
(86)【国際出願番号】 US2020049005
(87)【国際公開番号】W WO2021046092
(87)【国際公開日】2021-03-11
(31)【優先権主張番号】62/895,338
(32)【優先日】2019-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522082171
【氏名又は名称】プロサイプラ セラピューティクス， エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】カーパー， ダニエル ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】スタンリー， アシュリー ケリー
(72)【発明者】
【氏名】ゴス， クリストファー
【テーマコード（参考）】
4C086
4H048
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086GA15
4C086HA01
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA06
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA23
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA39
4C086ZA40
4C086ZA45
4C086ZA51
4C086ZA55
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZB26
4C086ZB38
4C086ZC37
4H048AA01
4H048AA03
4H048AB21
4H048AB23
4H048AB25
4H048AB26
4H048BB11
4H048BB17
4H048VA30
4H048VA40
4H048VA56
4H048VB10
(57)【要約】
１つの実施形態では、本出願は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置のための選択的神経活性剤である化合物を開示する。１つの態様では、神経活性剤は、多形ＳＰを含む組成物である。本発明は、ＣｕＩＩ－ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾン）（ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾナト）－ＣｕＩＩ、ＣｕＩＩ（ａｔｓｍ）、銅ＡＴＳＭ、およびＣｕＡＴＳＭとも呼ばれ、後者の用語を本明細書中で使用する）の、特に金属を送達させると予防、緩和、または改善することができる症状の処置のための医薬品としての使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＣｕＩＩ－ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾン）（ＣｕＡＴＳＭ）およびグルコン酸の安定な多形であって、前記組成物が、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも５つのＸＲＰＤスペクトルのピークを有する、安定な多形。
【請求項2】
前記多形が、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも６つのＸＲＰＤスペクトルのピークを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項3】
前記多形が、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角にＸＲＰＤスペクトルのピークを有する、請求項２に記載の多形。
【請求項4】
治療有効量の請求項１に記載の多形、および薬学的に許容され得る賦形剤または塩を含む、医薬組成物。
【請求項5】
哺乳動物における症状を処置または予防する方法であって、銅の送達が前記症状を予防するか、緩和するか、または改善し、前記哺乳動物に治療有効量の請求項４に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項6】
前記症状が、アドリアマイシン誘発性心筋症；エイズ認知症およびＨＩＶ－１誘発性神経毒性；アルツハイマー病；急性間欠性ポルフィリン症；アルツハイマー病（ＡＤ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アテローム性動脈硬化症；白内障；脳虚血；脳性麻痺；脳腫瘍；化学療法誘発性臓器損傷；シスプラチン誘発性腎毒性；冠状動脈バイパス手術；クロイツフェルト・ヤコブ病および「狂牛」病に関連するその新規の変異型；糖尿病性ニューロパシー；ダウン症候群；溺水；癲癇および外傷後癲癇；フリードライヒ運動失調；前頭側頭型認知症；緑内障；糸球体症；ヘモクロマトーシス；血液透析；溶血；溶血性尿毒症症候群（ワイル病）；レヴィ小体認知症、メンケス病；出血性脳卒中；ハラーフォルデン・シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｂｏｄｅｎ－Ｓｐａｔｚ ｄｉｓｅａｓｅ）；心臓発作および再灌流傷害；ハンチントン病；レヴィ小体病；間欠性跛行；虚血性脳卒中；炎症性腸疾患；黄斑変性；マラリア；メタノール誘発性毒性；髄膜炎（無菌性および結核性）；運動ニューロン疾患；多発性硬化症；多系統萎縮症；心筋虚血；新形成；パーキンソン病；周産期仮死；ピック病；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；放射線療法誘発性臓器損傷；血管形成術後の再狭窄；網膜症；老人性認知症；統合失調症；敗血症；ＳＣＮ２Ａ関連癲癇性脳症；敗血症性ショック；海綿状脳症；クモ膜下出血／脳血管痙攣；硬膜下血腫；外科手術による外傷（神経外科が含まれる）；サラセミア；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；シヌクレイノパチー；移植；血管性認知症；ウイルス性髄膜炎；ウイルス性脳炎；ニューロパシー、腸性先端皮膚炎；レヴィ小体型認知症；タウオパチー；軽度認知障害（ＭＣＩ）；運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、およびプリオン病からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記症状が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メンケス病、多発性硬化症、ニューロパシー、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、腸性先端皮膚炎、レヴィ小体認知症、シヌクレイノパチー、タウオパチー、軽度認知障害（ＭＣＩ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、およびプリオン病からなる群から選択される神経変性疾患である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸の安定な多形を調製するプロセスであって、ａ．ＡＴＳＭＨ２およびグルコン酸銅（第１の比で）を溶媒（第２の比で）と混合してスラリーを形成する工程；
ｂ．前記スラリーを加熱してＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸を含む組成物を形成する工程；および
ｃ．前記多形を単離する工程
を含む、プロセス。
【請求項9】
前記溶媒が、ヘプタン、酢酸イソプロピル、およびヘプタン／酢酸イソプロピル混合物からなる群から選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項10】
前記溶媒がヘプタンである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項11】
前記溶媒がヘプタン／酢酸イソプロピル混合物である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項12】
ａ．ＡＴＳＭＨ２およびグルコン酸銅（第１の比で）を溶媒（第２の比で）と混合してスラリーを形成する工程；ｂ．前記スラリーを加熱して前記組成物を形成する工程；および
ｃ．前記多形を単離する工程
を含む方法によって作製された、請求項１に記載の多形。
【請求項13】
前記溶媒が、ヘプタン、酢酸イソプロピル、およびヘプタン／酢酸イソプロピル混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の多形。
【請求項14】
前記溶媒がヘプタンである、請求項１３に記載の多形。
【請求項15】
前記溶媒がヘプタン／酢酸イソプロピル混合物である、請求項１３に記載の多形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
出願の背景
本発明は、ＣｕＩＩ－ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾン）（ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾナト）－ＣｕＩＩ、ＣｕＩＩ（ａｔｓｍ）、銅ＡＴＳＭ、およびＣｕＡＴＳＭとも呼ばれ、後者の用語を本明細書中で使用する）の、特に金属を送達させると予防、緩和、または改善することができる症状の処置のための医薬品としての使用に関する。金属のレベルの異常（典型的には、低金属レベル）に原因するか、関連する臨床症状はいくつか存在する。このタイプの症状には、がんならびに酸化的損傷を特徴とするかまたは関連する症状、より具体的には神経変性症状または疾患（アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、低酸素症、およびプリオン病（ＰｒＤ）など）が含まれる。
本発明は、ＣｕＩＩ－ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾン）（ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾナト）－ＣｕＩＩ、ＣｕＩＩ（ａｔｓｍ）、銅ＡＴＳＭ、およびＣｕＡＴＳＭとも呼ばれ、後者の用語を本明細書中で使用する）の、特に金属を送達させると予防、緩和、または改善することができる症状の処置のための医薬品としての使用に関する。金属のレベルの異常（典型的には、低金属レベル）に原因するか、関連する臨床症状はいくつか存在する。このタイプの症状には、がんならびに酸化的損傷を特徴とするかまたは関連する症状、より具体的には神経変性症状または疾患（アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、低酸素症、およびプリオン病（ＰｒＤ）など）が含まれる。
【背景技術】
【0002】
生物学的に利用可能な金属は、生物系の作用に大きな影響を及ぼす。金属が酵素系および生物系内のシグナル伝達機序で大きな役割を果たすことが公知である。例えば、Ｚｎは、アルツハイマー病のβ－アミロイド斑；筋萎縮性側索硬化症に関連する活性酸素種障害の媒介における（Ｃｕ、Ｚｎ）スーパーオキシドジムスターゼ酵素の影響；一酸化窒素（ＮＯ）の産生および感知のそれぞれにおけるヘム酵素であるＮＯシンターゼおよびグアニリルシクラーゼの関与、ならびに乳がんおよび卵巣がんの感受性遺伝子（例えば、ＢＲＣＡ１）中の「亜鉛フィンガー」モチーフの発見で重要な役割を果たす。さらに、異常なタンパク質がある特定の濃度の金属イオンの存在下でミスフォールディングする性質があることが実証されている。
【0003】
酸化ストレス（ＯＳ）を生じるいくつかの心血管症状が同定されている。ＯＳに関連する他の症状には、がん、白内障、神経変性障害（アルツハイマー病など）、および心疾患が含まれる。ＯＳが神経筋障害（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミトコンドリア疾患／代謝性疾患、フリードライヒ運動失調症、パーキンソン病、およびレヴィ小体認知症が含まれる）において卓越した役割を果たすという証拠もある。これらの疾患の共通の特徴には、ＯＳの結果としてのミスフォールディングしたタンパク質の沈着および実質的な細胞傷害が含まれる。データは、ＯＳが、アミロイド形成性神経学的障害（アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）が含まれる）、伝染性海綿状脳症（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ ｓｐｏｎｇｉｏｆｏｒｍ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ）（ＴＳＥ）、白内障、ミトコンドリア障害、メンケス病、パーキンソン病（ＰＤ）、およびハンチントン病（ＨＤ）など）が含まれる広範な病状における身体的傷害の主因であることを示唆している。ＯＳの影響はヒトの身体の任意の一部分に制限されず、ＯＳの負の影響の例はほとんどすべての器官で認められる。例えば、ヒトの脳は、金属イオン濃度が高い器官であり、最近のエビデンスでは、金属ホメオスタシスの破壊が種々の加齢性神経変性疾患で重要な役割を果たすことを示唆している。
【0004】
ＯＳに原因するかまたは関連する症状のための潜在的な治療薬としていくつかの治療剤が開発されている。しかしながら、ビタミンＥおよびビタミンＣなどの薬剤は、血液脳関門を通過しないため、中枢起源の神経変性疾患の処置のために有効に使用することができないので、無効であることが見出された。
【0005】
銅金属イオン欠損は、神経変性疾患（ＡＬＳ、ＰＤ、およびレヴィ小体認知症など）に関連する症状として報告されている。銅欠損の結果の１つは、活性酸素種（ＲＯＳ）の解毒を担う保護酵素への銅の負荷が不十分になり、したがって、正常な酵素機能を有効に発揮しないことである。例えば脳内でのかかる保護酵素への負荷が不十分になると、一般にＯＳ（ＡＤなどで認められる）が増加し、この増加はタンパク質酸化の増加（カルボニル化タンパク質増加など）に反映される。
【0006】
したがって、酸化的損傷に関与する疾患、特に中枢神経系の神経変性障害（ＰＤ、ＡＤ、およびＡＬＳなど）の処置に有効性の高い薬剤（ＣｕＡＴＳＭなど）が必要である。さらに、末梢組織、胃腸機能障害（便秘など）、および急性呼吸急迫症候群、ＡＬＳ、アテローム硬化性心血管疾患、および多臓器機能障害に関与する症状の処置のための新規の薬剤が必要である。かかる新規の薬剤の商業的に実現可能な作製プロセスがさらに必要である。
【0007】
ＣｕＡＴＳＭは酸化的損傷に関与する疾患、特に中枢神経系の神経変性障害（ＰＤおよびＡＬＳなど）に有効であることが示されているが、ＣｕＡＴＳＭ自体は、水媒体に実質的に不溶である。したがって、水媒体への溶解性がより高く、および／またはさらに経口で利用可能な製剤で送達させることが可能な形態でＣｕＡＴＳＭを提供する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
出願の概要
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置のための選択的神経活性剤である新規で有効な薬剤が依然として必要である。したがって、本発明の第１の目的は、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸の安定な多形を提供することである。本発明のさらなる目的は、安全で商業的に実現可能な安定な多形の調製プロセスを提供することである。
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置のための選択的神経活性剤である新規で有効な薬剤が依然として必要である。したがって、本発明の第１の目的は、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸の安定な多形を提供することである。本発明のさらなる目的は、安全で商業的に実現可能な安定な多形の調製プロセスを提供することである。
【0009】
したがって、ＣｕＩＩ－ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾン）（ＣｕＡＴＳＭ）およびグルコン酸の安定な多形であって、７．５°、９°、および１１°の２θ角にピークを含む粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）スペクトルを有する、安定な多形を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤスペクトルは、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°にさらなるピークを含む。多形は、典型的には、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも５つのＸＰＲＤスペクトルのピークを有する。あるいは、多形は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも６つのＸＰＲＤスペクトルのピークを有する。多形は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角ＸＰＲＤスペクトルのピークを有し得る。
【0010】
哺乳動物における症状を処置または予防する方法であって、銅の送達が前記症状を予防するか、緩和するか、または改善し、哺乳動物に、ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸の安定な多形を含む治療有効量の組成物であって、前述の組成物が、２θ角７．５°、９°、および１１°にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する、組成物；および薬学的に許容され得る賦形剤を投与する工程を含む、方法を本明細書中にさらに記載する。組成物は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも５つのＸＰＲＤスペクトルのピークを有する多形を含み得る。あるいは、組成物は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも６つのＸＰＲＤスペクトルのピークを有する多形を含み得る。組成物は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角のＸＰＲＤスペクトルのピークを有する多形を含み得る。
【0011】
ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸の安定な多形を調製するプロセスであって、（ａ）ＡＴＳＭＨ２およびグルコン酸銅（第１の比で）を溶媒（第２の比で）と混合してスラリーを形成する工程、（ｂ）前述のスラリーを加熱して、多形ＳＰを含む組成物を形成する工程、および（ｃ）前述の多形を単離する工程を含む、プロセスも本明細書中に記載する。
【0012】
ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸の安定な多形であって、（ａ）ＡＴＳＭＨ２およびグルコン酸銅（第１の比で）を溶媒（第２の比で）と混合してスラリーを形成する工程、（ｂ）前述のスラリーを加熱して前述の組成物を形成する工程、および（ｃ）前述の多形を単離する工程を含むプロセスによって作製された、安定な多形を本明細書中にさらに記載する。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【発明を実施するための形態】
【0017】
出願の詳細な説明
本出願は、ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸を含む組成物の安定な多形を開示する。ＣｕＡＴＳＭ（ＣｕＩＩ－ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾン）、ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾナト）－ＣｕＩＩ、ＣｕＩＩ（ａｔｓｍ）、または銅ＡＴＳＭとしても公知）は、以下の構造を有する：
。ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸の安定な多形は、本明細書中で多形ＳＰとも呼ばれる。安定な多形は、本明細書中に開示の特有のＸＲＰＤスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、安定な多形は、７．５°、９°、および１１°の２θ角にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、これらのピークに加えて、安定な多形は、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角にピークをさらに含むＸＲＰＤスペクトルを有する。本明細書中に示した「２θ角」値は、本明細書中の図１、３、および４の上部に示したピーク値の最良近似であることを意味する。
本出願は、ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸を含む組成物の安定な多形を開示する。ＣｕＡＴＳＭ（ＣｕＩＩ－ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾン）、ジアセチル－ビス（Ｎ４－メチル－チオセミカルバゾナト）－ＣｕＩＩ、ＣｕＩＩ（ａｔｓｍ）、または銅ＡＴＳＭとしても公知）は、以下の構造を有する：
【化1】
【0018】
本出願は、銅が枯渇している患者の生物学的部位、組織、または細胞に銅金属を送達させるための多形ＳＰの使用を開示する。いくつかの重要な銅媒介生物学的過程（銅媒介酵素過程など）は、細胞外基質よりもむしろ細胞内で生じる。細胞外環境よりもむしろ細胞内で銅が確実に作用するように銅を多形ＳＰの形態で送達させる。さらに、多形ＳＰは、患者に投与したときに銅が細胞外環境に放出されないように、銅を細胞に送達させる。
【0019】
多形ＳＰ中のＣｕＡＴＳＭの性質は、典型的には、ＣｕＡＴＳＭの固有の性質（細胞取り込み、生物学的利用能、血液脳関門を通過する能力、酸化還元電位、または治療有効性が含まれるが、これに限定されない）が維持されるように、多形の溶解のときに保持される。
【0020】
定義
本明細書中で具体的に他の意味を記載しない限り、使用される用語の定義は、有機合成および薬科学の分野において使用される標準的な定義である。例示的な実施形態、態様、および変形は、図解および図において例証され、本明細書中に開示の実施形態、態様、および変形ならびに図解および図は、例証であり、非限定的であると考えられることが意図される。
本明細書中で具体的に他の意味を記載しない限り、使用される用語の定義は、有機合成および薬科学の分野において使用される標準的な定義である。例示的な実施形態、態様、および変形は、図解および図において例証され、本明細書中に開示の実施形態、態様、および変形ならびに図解および図は、例証であり、非限定的であると考えられることが意図される。
【0021】
用語「神経変性障害」は、ニューロンの完全性が脅かされている異常を指す。神経細胞が生存度の低下を示す場合、またはニューロンがシグナルをもはや伝達できない場合に、ニューロンの完全性は脅かされ得る。本出願の多形ＳＰを含む組成物で処置することができる神経学的症状には、本明細書中に列挙した症状が含まれる。
【0022】
用語「神経学的症状」は、神経系の種々の細胞型が変性し、および／または神経変性障害または傷害または曝露の結果として損傷を受けている症状を指す。特に、本出願の多形ＳＰを含む組成物は、外科的介入、感染、毒物への曝露、腫瘍、栄養不良、または代謝障害に起因して神経系の細胞が損傷した結果として生じた症状の処置のために使用され得る。さらに、多形ＳＰを含む組成物は、神経変性障害（アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇など）、薬物乱用、または薬物嗜癖（アルコール、コカイン、ヘロイン、またはアンフェタミンなど）、脊髄障害、神経網膜のジストロフィーまたは変性（網膜症）、および末梢性ニューロパシー（糖尿病性ニューロパシーおよび／または毒素によって誘導された末梢性ニューロパシーなど）の後遺症（ｓｅｑｕｅｌｅ）の処置のために使用され得る。
【0023】
本明細書中で使用される用語「患者」は、生物学的活性剤での処置または予防を必要とする疾患または症状を有する任意の動物を指す。患者は、哺乳動物（ヒトなど）であってよいか、または例えば動物モデル試験で使用される非ヒト霊長類または非霊長類であってよい。化合物がヒトの医学的処置での使用に好適である一方で、化合物は獣医学的処置にも適用可能である。
【0024】
句「薬学的に許容され得る」は、化合物、物質、または組成物が、製剤を含む他の成分および／または処置される患者に化学的および／または毒物学的に適合することを意味する。
【0025】
用語「治療有効量」または「有効量」は、有利なまたは望ましい臨床結果を得るのに十分な量である。有効量を、１またはそれを超える投与回数で投与することができる。有効量は、典型的には、病状を軽減するか、改善するか、安定化するか、逆転するか、進行を遅延または遅滞させるのに十分である。
【0026】
一般に、用語「処置」および「予防」は、被験体、組織、または細胞が所望の薬理学的および／または生理学的効果を得られるように影響を及ぼすことを意味し、以下が含まれる：（ａ）症状の素因があり得るが、依然として症状を有すると診断されていない被験体が症状を生じるのを防止すること；（ｂ）症状の抑制（すなわち、その発症の停止）；または（ｃ）症状の影響から解放するもしくは改善すること（すなわち、症状の影響を後退させること）。
【0027】
ＣｕＡＴＳＭの作製方法
ＣｕＡＴＳＭなどの金属錯体の調製方法ならびに種々の神経変性疾患および神経変性障害の処置方法は、ＷＯ２００８／０６１３０６号として公開されたＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１７９２号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。代表例を本明細書中に提供する。
ＣｕＡＴＳＭなどの金属錯体の調製方法ならびに種々の神経変性疾患および神経変性障害の処置方法は、ＷＯ２００８／０６１３０６号として公開されたＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１７９２号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。代表例を本明細書中に提供する。
【0028】
また、ＣｕＡＴＳＭは、下記の反応経路および合成スキームを用い、各々の個別の工程／反応については当該分野で利用可能な技術を用い、容易に入手可能な出発物質を用いて調製され得る。好適な保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８１に見出すことができる。
【0029】
ＣｕＡＴＳＭなどの錯体の調製を、以下のスキームに示す：
【化2】
【0030】
酸性条件下でジオン（Ｘ）を２当量の好適に官能化されたチオセミカルバジド（ＸＩ）と縮合すると、ビス（チオセミカルバゾン）（ＸＩＩＩ）が形成される。次いで、ビス（チオセミカルバゾン）を金属酢酸塩などの好適な金属塩と反応させて、所望の金属錯体（ＸＩＶ）および酢酸を生成することができる。
【0031】
ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸の新規の多形の作製方法
多形ＳＰの作製方法を、ＡＴＳＭＨ２（遊離ＡＴＳＭリガンドとも呼ばれる）：
（（２Ｅ，２’Ｅ）－２，２’－（ブタン－２，３－ジイリデン）ビス（Ｎ－メチルヒドラジン－１－カルボチオアミド）としても公知）
およびグルコン酸銅：
から出発する。しかしながら、共に混合する場合、得られた組成物は、ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸の混合物である。水溶液中で、グルコン酸は、そのラクトン形態であるグルコノラクトンと平衡状態にある。グルコン酸は、（Ｄ）体および（Ｌ）体、ならびにその混合物（ラセミ混合物を含む）で存在する。いくつかの実施形態では、得られた多形ＳＰの組成物は、ＣｕＡＴＳＭおよびＤ－グルコン酸の混合物である。
多形ＳＰの作製方法を、ＡＴＳＭＨ２（遊離ＡＴＳＭリガンドとも呼ばれる）：
【化3】
およびグルコン酸銅：
【化4】
【0032】
多形ＳＰの調製プロセスは、ＡＴＳＭＨ２およびグルコン酸銅を溶媒中で混合してスラリーを形成する工程；スラリーをプログラムされた期間加熱して多形ＳＰを形成する工程；および多形を単離する工程を含み得る。
【0033】
また、（ＡＴＳＭＨ２およびグルコン酸銅の代わりに）ＣｕＡＴＳＭおよびＤ－グルコン酸から出発して多形ＳＰを作製するために上記のプロセスが使用され得る。多形ＳＰを、以下の実施例１に記載のようにボールミル法を使用して作製することもできる。
【0034】
第１の工程では、ＡＴＳＭＨ２およびグルコン酸銅を溶媒中で共に混合してスラリーを形成する。ＡＴＳＭＨ２およびグルコン酸銅を、２：１と１：２との間のモル比で添加する。いくつかの実施形態では、これらを１．０５：１と１：１．０５との間のモル比で添加する。さらなる他の実施形態では、これらを約１：１のモル比で添加する。
【0035】
溶媒は、Ｃ６～Ｃ１０アルカンまたはシクロアルカン、Ｃ１～Ｃ６アルキルアセタート、およびその混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アルカンまたはシクロアルカンは、ヘキサン、ヘプタン、またはシクロヘプタンである。いくつかの実施形態では、アルキルアセタートは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ヘプタン、酢酸イソプロピル、またはヘプタン／酢酸イソプロピル混合物である。
【0036】
次いで、スラリーを４０℃から８０℃までゆっくり加熱する。いくつかの実施形態では、ＨＰＬＣ分析による反応の完了まで（ＡＴＳＭＨ２が２％以下）、加熱プロセスを１５～２５日間にわたって２０℃ずつ上昇させて行う。
【0037】
次いで、多形ＳＰを単離する。いくつかの実施形態では、濾過または遠心分離によって単離が実施される。いくつかの実施形態では、真空濾過後にヘプタンで洗浄することによって単離が実施される。
【0038】
処置、改善、および／または予防する方法
多形ＳＰを含む組成物は、銅金属送達剤、特に銅の細胞への送達のための薬剤として有効である。多形ＳＰを含む組成物は、金属送達によって予防、緩和、または改善することができるいくつかの症状の処置または予防で使用され得る。このタイプの症状はいくつか存在する。このタイプの症状の例は、酸化ストレスに関連するまたは原因する症状である。多くの生物学的な抗酸化防御機序には銅触媒酵素が関与するため、銅送達は生物学的な抗酸化機序の活性を刺激するまたは再始動させ、それによって総合的な抗酸化効果を発揮することができることが公知である。１つの実施形態では、酸化ストレスに関連するまたは原因する症状は、心血管症状、がん、白内障、神経学的障害（アルツハイマー病など）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）が含まれる）、および心疾患、アミロイド形成性筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン伝染性海綿状脳症（ｐｒｉｏｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ ｓｐｏｎｇｉｏｆｏｒｍ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ）（ＴＳＥ）、白内障、ミトコンドリア障害、メンケス病、パーキンソン病、ならびにハンチントン病からなる群から選択される。
多形ＳＰを含む組成物は、銅金属送達剤、特に銅の細胞への送達のための薬剤として有効である。多形ＳＰを含む組成物は、金属送達によって予防、緩和、または改善することができるいくつかの症状の処置または予防で使用され得る。このタイプの症状はいくつか存在する。このタイプの症状の例は、酸化ストレスに関連するまたは原因する症状である。多くの生物学的な抗酸化防御機序には銅触媒酵素が関与するため、銅送達は生物学的な抗酸化機序の活性を刺激するまたは再始動させ、それによって総合的な抗酸化効果を発揮することができることが公知である。１つの実施形態では、酸化ストレスに関連するまたは原因する症状は、心血管症状、がん、白内障、神経学的障害（アルツハイマー病など）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）が含まれる）、および心疾患、アミロイド形成性筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン伝染性海綿状脳症（ｐｒｉｏｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ ｓｐｏｎｇｉｏｆｏｒｍ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ）（ＴＳＥ）、白内障、ミトコンドリア障害、メンケス病、パーキンソン病、ならびにハンチントン病からなる群から選択される。
【0039】
別の実施形態では、障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミトコンドリア疾患／代謝性疾患、およびフリードライヒ運動失調症からなる群から選択される神経筋障害である。１つの実施形態では、症状は、神経学的症状または神経変性障害である。
【0040】
さらに、多形ＳＰを含む組成物を使用して、他の処置の効果を強化する（例えば、脳由来神経成長因子の神経保護効果を強化する）こともできる。多形ＳＰを含む組成物を使用して、貧血、好中球減少症、銅欠乏性脊髄症、銅欠乏症候群、および高亜鉛血症を処置することもできる。さらに、処置方法は、中枢神経系の酸化的損傷を誘導する症状（脳虚血、脳卒中（虚血性および出血性）、クモ膜下出血／脳血管痙攣、脳腫瘍、ＡＤ、ＣＪＤおよび「狂牛」病に関連するその新規の変異型、ＨＤ、ＰＤ、フリードライヒ運動失調、白内障、レヴィ小体形成を伴う認知症、多系統萎縮症、ハラーフォルデン・シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｂｏｄｅｎ－Ｓｐａｔｚ ｄｉｓｅａｓｅ）、びまん性レヴィ小体病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（Ｇｅｒｔｓｍａｎｎ Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ Ｓｈｅｉｎｋｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、およびオランダ型アミロイド症（ａｍｙｌｏｉｄｏｉｓｉｓ）を伴う遺伝性脳出血などの急性および慢性の神経学的障害が含まれる）も対象とする。
【0041】
処置方法は、神経変性アミロイド症の処置も対象とする。神経変性アミロイド症は、神経損傷がアミロイドの沈着に起因する任意の症状であり得る。アミロイドは、種々のタンパク質またはポリペプチド前駆体（Ａβ、シヌクレイン、ハンチントン、またはプリオンタンパク質が含まれるが、これに限定されない）から形成され得る。１つの実施形態では、症状は、散発性または家族性のＡＤ、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、白内障、ＰＤ、クロイツフェルト・ヤコブ病および「狂牛」病に関連するその新規の変異型、ＨＤ、レヴィ小体形成を伴う認知症、多系統萎縮症、ハラーフォルデン・シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｂｏｄｅｎ－Ｓｐａｔｚ ｄｉｓｅａｓｅ）、およびびまん性レヴィ小体病からなる群から選択される。
【0042】
別の実施形態では、神経変性アミロイド症は、ダウン症候群に関連するＡＤもしくは認知症または家族性ＡＤのいくつかの常染色体優性型のうちの１つなどのＡβ関連症状である（Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ－Ｈｙｓｌｏｐ，２０００に概説）。最も好ましくは、Ａβ関連症状はＡＤである。別の実施形態では、処置前、患者は、ＡＤ評価スケール（ＡＤＡＳ）－ｃｏｇ試験によって評価された認知機能障害が中等度または重度であり得る（例えば、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ値２５またはそれを超える値）。被験体の認知低下の遅延または停止に加えて、本発明の多形ＳＰを含む組成物および方法は、神経変性症状の処置または予防での使用に好適でもあり得るか、神経変性症状の症候の緩和に使用するのに好適であり得る。神経変性症状の素因リスクが高いと同定されている患者、または認知低下の前臨床所見（軽度認知障害または進行が最小限の認知障害など）を示す被験体に投与する場合、多形ＳＰを含むこれらの組成物およびその使用方法は、認知低下の速度の遅延または減速効果に加えて、臨床症候の発症を予防または遅延することができる場合がある。
【0043】
また、本出願の多形ＳＰを含む組成物は、がんの処置に有用であり得る。用語「がん」は、癌遺伝子を活性化させ、および／または腫瘍抑制遺伝子を不活化させ、および／または無制御の細胞増殖に関与する累積的な多遺伝子変異に関与する任意の一連の異なる疾患について記載している。これらの変異の原因および供給源は、ヒト体器官の様々ながんによって異なる。
【0044】
１つの実施形態では、本出願は、脳がん（脳腫瘍が含まれる）を処置する方法に関する。脳がんまたは脳腫瘍は、神経膠腫または非神経膠腫性の脳腫瘍であり得る。本明細書中で使用される場合、用語「がん」および「腫瘍」を、本明細書中で入れ替えて使用してよい。「がん」は、以下の状態のうちの任意の１つを含み得る：神経膠腫、腺腫、芽腫、癌腫、肉腫、さらに、髄芽腫、上衣腫、星状細胞腫、視神経神経膠腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、神経節膠腫、頭蓋咽頭腫、または松果体部の腫瘍のうちのいずれか１つが含まれる。「神経膠腫」という言及には、ＧＭＢ、星状細胞腫、および退形成星状細胞腫、または関連する脳がんが含まれる。
【0045】
また、本出願の多形ＳＰを含む組成物は、タウ関連障害を処置するために使用され得る。タウタンパク質は中枢神経系内に発現されるタンパク質であり、および細胞内微小管ネットワークの安定化によるニューロンの構築において重要な役割を果たすので、重要なタンパク質である。したがって、短縮、過剰リン酸化、または６つの天然に存在するタウイソ型の間のバランスの破壊のいずれかによるタウタンパク質の生理学的役割の任意の障害は、被験体に有害であり、神経原線維変化（ＮＦＴ）、異栄養性神経突起、およびニューロピルスレッドが形成される。これらの構造物の主なタンパク質サブユニットは、微小管関連タウタンパク質である。ＡＤ患者の検死で見出されるＮＦＴ量は、知性の低下が含まれる臨床症候と相関する。したがって、タウタンパク質は、ＡＤ病理において重要な役割を果たす。
【0046】
タウリン酸化レベルを低下させる本出願の多形ＳＰを含む組成物の活性によって金属を細胞に送達させ、それ故にその抗酸化活性を示すことができると考えられる。錯体が抗酸化剤として作用するとは、ＯＳはタウを過剰リン酸化させて細胞機能障害を引き起こし得るので、錯体によるＯＳからの望ましい防御を意味し得る。結果として、これらの錯体は、生物学的に重要な金属を細胞に送達させる能力により、抗酸化剤として機能することが可能であり（特に酸化ストレスが金属の欠乏に原因する場合）、これは、金属錯体がタウオパチーを予防する（または処置する）能力を有し得ることを意味する。タウ障害またはより口語的にはタウオパチーと認識される障害または症状がいくつか存在する。このタイプの障害には、リチャードソン症候群、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性、ピック病、第１７染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、拳闘家認知症、ダウン症候群、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、パーキンソン病、グアムのパーキンソン病複合（ＰＤＣ）、筋緊張性ジストロフィー、ハラーフォルデン・シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ－Ｓｐａｔｚ ｄｉｓｅａｓｅ）、およびニーマン・ピック病Ｃ型が含まれる。
【0047】
また、多形ＳＰを含む組成物は、Ａベータ関連障害の処置で使用され得る。いくつかのＡベータ障害が公知であり、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メンケス病、およびアミロイド症からなる群から選択される障害が含まれる。
【0048】
多形ＳＰを含む組成物は、銅を細胞に送達させることができることも示されているので、前述の組成物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）に影響を及ぼす能力を有する。マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛およびカルシウムに依存する分泌型または膜係留型エンドペプチダーゼのファミリーであり、いくつかの重要な生物学的機能を果たす。ＭＭＰは多数の生理学的過程に関与しているが、広範な疾患を担う病態生理学的機序にも関わっている。ＭＭＰの病理学的な発現および活性化は、がん、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、関節炎、歯周疾患、多発性硬化症、および肝線維症に関連している。
【0049】
被験体の認知低下の遅延または停止に加えて、本発明の多形ＳＰを含む組成物および方法は、胃腸（ＧＩ）疾患または障害（便秘など）の処置、予防、または緩和での使用に好適でもあり得る。神経変性症状およびＧＩ疾患または障害の素因リスクが高いと同定されている患者、または認知低下および関連するＧＩ疾患または障害の前臨床所見を示す被験体に投与する場合、これらの金属錯体およびその使用方法は、認知低下の速度の遅延または減速効果に加えて、ＧＩ疾患または障害の治療、予防、または緩和と共に臨床症候の発症を予防または遅延することができる場合がある。ある特定の作用機序を本明細書中に提案しているが、本発明者らは、本発明においていかなる提案または示唆される作用機序にも拘束されることを意図しない。
【0050】
１つの態様では、多形ＳＰを含む組成物は、ヒトへの使用が認可されていない賦形剤および可溶化剤などを有する製剤を必要とせずに、経口的または非経口的な方法によって哺乳動物に投与され得る。
【0051】
多形ＳＰを含む組成物の投与
当該分野で周知の承認された投与様式のうちのいずれかによって多形ＳＰを含む組成物のヒトへの投与を実施することができる。例えば、組成物は、腸投与（経口または直腸など）または非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内の経路など）によって投与され得る。注射は、ボーラス注射または一定もしくは間欠的な注入であり得る。多形ＳＰを含む組成物は、典型的には、薬学的に許容され得る担体または希釈剤を、治療有効用量を被験体に送達させるのに有効な量で含む。
当該分野で周知の承認された投与様式のうちのいずれかによって多形ＳＰを含む組成物のヒトへの投与を実施することができる。例えば、組成物は、腸投与（経口または直腸など）または非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内の経路など）によって投与され得る。注射は、ボーラス注射または一定もしくは間欠的な注入であり得る。多形ＳＰを含む組成物は、典型的には、薬学的に許容され得る担体または希釈剤を、治療有効用量を被験体に送達させるのに有効な量で含む。
【0052】
多形ＳＰを含む組成物は、錯体を生物学的に利用可能にする任意の形態または様式で投与され得る。製剤を調製する当業者は、選択された錯体の特定の特徴、処置される症状、処置される症状の病期、および他の関連する環境に応じて、適切な投与の形態および様式を容易に選択することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９５）を参照のこと。１つの態様では、多形ＳＰを含む組成物を、単独で投与するか、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができる。
【0053】
非経口注射のための多形ＳＰを含む医薬組成物は、薬学的に許容され得る無菌の水溶液または非水溶液、分散物、懸濁物、または乳濁液、ならびに使用直前に無菌の注射液または注射用分散物に再構成するための無菌粉末を含む。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、およびその好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびに注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ ＳＰを含むこれらの組成物はまた、アジュバンド（防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤など）を含むことができる。
【0054】
経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。かかる固体投薬形態では、活性な錯体を、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど）、ｃ）湿潤薬（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、およびｉ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ならびにその混合物と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投薬形態は、緩衝剤も含み得る。
【実施例】
【0055】
実施例
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）法
Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムは、Ｘ線ビーム線源を用いた反射Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーのために構成した。Ｘ線源は、Ｃｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管であり、４０ｋＶおよび４４ｍＡで作動した。この線源により、高角度の細い線から低角度の広い方形に変化する試料の入射ビーム特性が得られる。最大ビームサイズが線に沿うものも線に対して垂直であるものも１０ｍｍ未満となることを保証するためにＸ線源にビーム調整スリットを使用する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーは、受動発散スリットおよび受光スリットによって制御される平行集中型であり、試料自体が光学素子に対する集中構成要素として作用する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーの固有の解像度は、使用される回折計半径および受光スリットの幅によってある程度制御される。典型的には、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂを、０．１° ２θまたはそれ未満のピーク幅が得られるように操作する。Ｘ線ビームの軸発散を、入射ビーム経路および回折ビーム経路の両方において５．０°のソーラースリットによって制御する。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）法
Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムは、Ｘ線ビーム線源を用いた反射Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーのために構成した。Ｘ線源は、Ｃｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管であり、４０ｋＶおよび４４ｍＡで作動した。この線源により、高角度の細い線から低角度の広い方形に変化する試料の入射ビーム特性が得られる。最大ビームサイズが線に沿うものも線に対して垂直であるものも１０ｍｍ未満となることを保証するためにＸ線源にビーム調整スリットを使用する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーは、受動発散スリットおよび受光スリットによって制御される平行集中型であり、試料自体が光学素子に対する集中構成要素として作用する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーの固有の解像度は、使用される回折計半径および受光スリットの幅によってある程度制御される。典型的には、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂを、０．１° ２θまたはそれ未満のピーク幅が得られるように操作する。Ｘ線ビームの軸発散を、入射ビーム経路および回折ビーム経路の両方において５．０°のソーラースリットによって制御する。
【0056】
試料を、試料表面を平坦に維持し、ホルダーの基準面と同じ高さにするように指で軽く押し付けて低バックグラウンドのシリコンホルダー中に配置した。各試料を、０．０２° ２θの有効ステップサイズで６° ２θ／分の連続走査を使用して、２～４０° ２θまで解析した。
【0057】
実施例１
ボールミルによる多形ＳＰの原末の合成
ＰＫブレンダーに、予め秤量したＡＴＳＭＨ２（１０００．０ｇ）および銅（ＩＩ）Ｄ－グルコナート（１７５０．０ｇ）の固体を入れた。固体を１０分間ブレンドした。得られた混合粉末を、１インチのメディアボールを含む１０リットルの磁器製ジャー（Ｓｈｉｍｐｏ）を備えたボールミルに移した。ボールミルを起動して混合を開始し、頻繁に点検しながら銅が暗褐色になるまで混合した。混合１７．７５日後に暗褐色になった。このプロセスによって２３６８．８ｇの生成物を得た（収率８６％、多形ＳＰ）。この生成物のＸＲＰＤスペクトルを図１の上部に示し、ＣｕＡＴＳＭ、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトルと比較している。多形ＳＰのＸＲＰＤスペクトルは、およそ７．５、９、１１、１５．５、２７．５、２８．５、および３２に特有のピークを示し、これらのピークは、ＣｕＡＴＳＭ遊離塩基、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトル中に出現しない。
ボールミルによる多形ＳＰの原末の合成
ＰＫブレンダーに、予め秤量したＡＴＳＭＨ２（１０００．０ｇ）および銅（ＩＩ）Ｄ－グルコナート（１７５０．０ｇ）の固体を入れた。固体を１０分間ブレンドした。得られた混合粉末を、１インチのメディアボールを含む１０リットルの磁器製ジャー（Ｓｈｉｍｐｏ）を備えたボールミルに移した。ボールミルを起動して混合を開始し、頻繁に点検しながら銅が暗褐色になるまで混合した。混合１７．７５日後に暗褐色になった。このプロセスによって２３６８．８ｇの生成物を得た（収率８６％、多形ＳＰ）。この生成物のＸＲＰＤスペクトルを図１の上部に示し、ＣｕＡＴＳＭ、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトルと比較している。多形ＳＰのＸＲＰＤスペクトルは、およそ７．５、９、１１、１５．５、２７．５、２８．５、および３２に特有のピークを示し、これらのピークは、ＣｕＡＴＳＭ遊離塩基、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトル中に出現しない。
【0058】
実施例２
ＩＰＡスラリーの合成
ＡＴＳＭＨ２（１当量）およびＣｕ（ＩＩ）グルコナート（１当量）を、イソプロピルアルコール（２０ｖ）に懸濁し、４０℃で７日間撹拌し、６０℃で８日間、次いで、反応が完了するまで８０℃で２日間加温した。褐色スラリーを濾過によって単離し、ヘプタン（２×２体積）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ＣｕＡＴＳＭグルコナート（収率１００％、多形ＳＰではない）を褐色固体として得た。この生成物のＸＲＰＤスペクトルを図２の上部に示し、ＣｕＡＴＳＭ、銅Ｄ－グルコナート、およびＤ－グルコン酸ラクトンのＸＲＰＤスペクトルと比較している。ＸＲＰＤによって示されるように、この方法ではおよそ７．５、９、１１、１５．５、２７．５、２８．５、および３２に特有のピークを有するＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸系多形は得られない。
ＩＰＡスラリーの合成
ＡＴＳＭＨ２（１当量）およびＣｕ（ＩＩ）グルコナート（１当量）を、イソプロピルアルコール（２０ｖ）に懸濁し、４０℃で７日間撹拌し、６０℃で８日間、次いで、反応が完了するまで８０℃で２日間加温した。褐色スラリーを濾過によって単離し、ヘプタン（２×２体積）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ＣｕＡＴＳＭグルコナート（収率１００％、多形ＳＰではない）を褐色固体として得た。この生成物のＸＲＰＤスペクトルを図２の上部に示し、ＣｕＡＴＳＭ、銅Ｄ－グルコナート、およびＤ－グルコン酸ラクトンのＸＲＰＤスペクトルと比較している。ＸＲＰＤによって示されるように、この方法ではおよそ７．５、９、１１、１５．５、２７．５、２８．５、および３２に特有のピークを有するＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸系多形は得られない。
【0059】
実施例３
多形ＳＰのヘプタンスラリーの合成
ＡＴＳＭＨ２（１当量）およびＣｕ（ＩＩ）グルコナート（１当量）を、ヘプタン（２０ｖ）に懸濁し、４０℃で７日間撹拌し、６０℃で８日間、次いで、反応が完了するまで８０℃で２日間加温した。褐色スラリーを濾過によって単離し、ヘプタン（２×２体積）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ＣｕＡＴＳＭグルコナート（収率１００％、多形ＳＰ）を褐色固体として得た。この生成物のＸＲＰＤスペクトルを図３の上部に示し、ＣｕＡＴＳＭ、銅Ｄ－グルコナート、およびＤ－グルコン酸ラクトンのＸＲＰＤスペクトルと比較している。多形ＳＰのＸＲＰＤスペクトルは、およそ７．５、９、１１、１５．５、２７．５、２８．５、および３２に特有のピークを示し、これらのピークは、ＣｕＡＴＳＭ遊離塩基、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトル中に出現しない。
多形ＳＰのヘプタンスラリーの合成
ＡＴＳＭＨ２（１当量）およびＣｕ（ＩＩ）グルコナート（１当量）を、ヘプタン（２０ｖ）に懸濁し、４０℃で７日間撹拌し、６０℃で８日間、次いで、反応が完了するまで８０℃で２日間加温した。褐色スラリーを濾過によって単離し、ヘプタン（２×２体積）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ＣｕＡＴＳＭグルコナート（収率１００％、多形ＳＰ）を褐色固体として得た。この生成物のＸＲＰＤスペクトルを図３の上部に示し、ＣｕＡＴＳＭ、銅Ｄ－グルコナート、およびＤ－グルコン酸ラクトンのＸＲＰＤスペクトルと比較している。多形ＳＰのＸＲＰＤスペクトルは、およそ７．５、９、１１、１５．５、２７．５、２８．５、および３２に特有のピークを示し、これらのピークは、ＣｕＡＴＳＭ遊離塩基、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトル中に出現しない。
【0060】
実施例４
多形ＳＰの酢酸イソプロピルスラリーの合成
ＡＴＳＭＨ２（１当量）およびＣｕ（ＩＩ）グルコナート（１当量）を、酢酸イソプロピル（２０ｖ）に懸濁し、反応が完了するまで室温で８日間撹拌した。褐色スラリーを真空中で濃縮し（１０ｖ）、濾過によって単離し、酢酸イソプロピル（２×２体積）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ＣｕＡＴＳＭグルコナート（収率９４％、多形ＳＰ）を褐色固体として得た。この生成物のＸＲＰＤスペクトルを図４の上部に示し、銅Ｄ－グルコナートおよびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトルと比較している。多形ＳＰのＸＲＰＤスペクトルは、およそ７．５、９、１１、１５．５、２７．５、２８．５、および３２に特有のピークを示し、これらのピークは、ＣｕＡＴＳＭ遊離塩基、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトル中に出現しない。
多形ＳＰの酢酸イソプロピルスラリーの合成
ＡＴＳＭＨ２（１当量）およびＣｕ（ＩＩ）グルコナート（１当量）を、酢酸イソプロピル（２０ｖ）に懸濁し、反応が完了するまで室温で８日間撹拌した。褐色スラリーを真空中で濃縮し（１０ｖ）、濾過によって単離し、酢酸イソプロピル（２×２体積）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ＣｕＡＴＳＭグルコナート（収率９４％、多形ＳＰ）を褐色固体として得た。この生成物のＸＲＰＤスペクトルを図４の上部に示し、銅Ｄ－グルコナートおよびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトルと比較している。多形ＳＰのＸＲＰＤスペクトルは、およそ７．５、９、１１、１５．５、２７．５、２８．５、および３２に特有のピークを示し、これらのピークは、ＣｕＡＴＳＭ遊離塩基、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトル中に出現しない。
【0061】
実施例５
多形ＳＰのヘプタン／酢酸イソプロピルスラリーの合成
ＡＴＳＭＨ２（１当量）およびＣｕ（ＩＩ）グルコナート（１当量）を、ヘプタン（１５ｖ）および酢酸イソプロピル（１５ｖ）に懸濁し、４０℃で７日間撹拌し、６０℃で７日間、次いで、反応が完了するまで８０℃で４日間加温した。褐色スラリーを濾過によって単離し、ヘプタン（２×２体積）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ＣｕＡＴＳＭグルコナート（収率９０％、多形ＳＰ）を褐色固体として得た。この生成物のＸＲＰＤスペクトルは、７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の角度に特有の２θピークを含み、これらのピークは、ＣｕＡＴＳＭ遊離塩基、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトル中に出現しない。
多形ＳＰのヘプタン／酢酸イソプロピルスラリーの合成
ＡＴＳＭＨ２（１当量）およびＣｕ（ＩＩ）グルコナート（１当量）を、ヘプタン（１５ｖ）および酢酸イソプロピル（１５ｖ）に懸濁し、４０℃で７日間撹拌し、６０℃で７日間、次いで、反応が完了するまで８０℃で４日間加温した。褐色スラリーを濾過によって単離し、ヘプタン（２×２体積）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ＣｕＡＴＳＭグルコナート（収率９０％、多形ＳＰ）を褐色固体として得た。この生成物のＸＲＰＤスペクトルは、７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の角度に特有の２θピークを含み、これらのピークは、ＣｕＡＴＳＭ遊離塩基、銅Ｄ－グルコナート、Ｄ－グルコン酸ラクトン、およびＤ－グルコン酸のＸＲＰＤスペクトル中に出現しない。
【0062】
上記で考察したＸＲＰＤスペクトルは、実施例１、３、４、および５で作製した生成物が７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の角度に２θピークを有する特有のスペクトルを有し、一方、実施例２で作製した生成物、前駆体物質であるＣｕＡＴＳＭおよび銅Ｄ－グルコナート（ならびに、その意味ではＤ－グルコン酸およびＤ－グルコン酸ラクトン）のスペクトルはこれらのピークを含まないことを実証している。
【0063】
いくつかの例示的な実施形態、態様、および変形が本明細書中に提供されているが、当業者は、実施形態、態様、および変形のある特定の改変、並べ換え、追加、および組み合わせ、およびある特定の下位の組み合わせを認識する。以下の特許請求の範囲は、実施形態、態様、および変形のかかる改変、並べ換え、追加、および組み合わせ、およびある特定の下位の組み合わせをすべて含むと解釈され、特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。本出願の全体にわたって挙げられたすべての文書の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】