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特表2022-547729自己免疫疾患を治療するためのピペリジニルアミン化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-15
(54)【発明の名称】自己免疫疾患を治療するためのピペリジニルアミン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20221108BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20221108BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20221108BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221108BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20221108BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20221108BHJP
A61K 31/498 20060101ALI20221108BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20221108BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20221108BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20221108BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20221108BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61P13/12
A61P37/02
A61P43/00 111
A61K31/496
A61K31/4709
A61K31/498
C07D417/14
C07D471/04 106A
C07D471/04 104H
A61K31/4725
A61K31/506
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022516717
(86)(22)【出願日】2020-09-14
(85)【翻訳文提出日】2022-05-12
(86)【国際出願番号】 EP2020075585
(87)【国際公開番号】W WO2021052892
(87)【国際公開日】2021-03-25
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/105997
(32)【優先日】2019-09-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】フー，タイシャン
(72)【発明者】
【氏名】コウ，ブーユ
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ハイシア
(72)【発明者】
【氏名】シェン，ホン
(72)【発明者】
【氏名】ジュ，ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ゾウ，ジェ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063AA05
4C063BB02
4C063BB09
4C063CC14
4C063CC15
4C063CC34
4C063CC62
4C063DD10
4C063DD31
4C063EE01
4C065AA01
4C065AA03
4C065AA04
4C065BB04
4C065BB05
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH01
4C065HH08
4C065JJ08
4C065KK01
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP13
4C065PP15
4C065PP19
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC28
4C086BC30
4C086BC50
4C086BC52
4C086BC84
4C086CB05
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA13
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB05
4C086ZB07
4C086ZC41
4C086ZC42
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載されるとおりである。）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー、並びに該化合物を含む組成物及び該化合物を使用する方法に関する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載されるとおりである。）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー、並びに該化合物を含む組成物及び該化合物を使用する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物【化1】
（式中、
Ｒ１が、
【化2】
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、若しくはヒドロキシであり；
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インデニルアミノ；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
イソインドリニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたフェニル（ヒドロキシ）Ｃ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピリダジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキル；である。）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項2】
式（Ｉａ）の化合物【化3】
（式中、
Ｒ１が、
【化4】
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、若しくはヒドロキシであり；
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インデニルアミノ；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
イソインドリニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたフェニル（ヒドロキシ）Ｃ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピリダジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換された、ピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換された、ピリミジニルＣ１－６アルキル；である）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項3】
請求項１又は２に記載の化合物であって、Ｒ１が、
【化5】
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニルであり、
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換された、ピリジニルＣ１－６アルキル；若しくは
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換された、ピリミジニルＣ１－６アルキル；である化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項4】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ１が、
【化6】
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはクロロであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、（（アミノピペリジニル）フェニル）メチルアミノ；（（アミノピロリジニル）フェニル）メチルアミノ；（（ジメチルピリジニル）フェニル）メチルアミノ；（（メチルピペラジニル）フェニル）メチルアミノ；（（メチルピペラジニル）ピリジニル）メチルアミノ；（（メチルピペラジニル）ピリミジニル）メチルアミノ；（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル）メチルアミノ；（フルオロ（ピペラジニル）フェニル）メチルアミノ；（ピペラジニルフェニル）エチルアミノ；（ピペラジニルフェニル）メチルアミノ；（ピペラジニルピラジニル）メチルアミノ；（ピペラジニルピリジニル）メチルアミノ；（ピペラジニルピリミジニル）メチルアミノ；（ピペリジニルフェニル）メチルアミノ；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルメチルアミノ；メチル（（ピペラジニルフェニル）メチル）アミノ；ピペラジニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；ピペラジニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；若しくはピペラジニルイソインドリニル；
である化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項5】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ１が、
【化7】
であり；式中、Ｒ６がシアノである、化合物。
【請求項6】
Ｒ２がメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ５が、ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａがＨであり、
Ｒ５ｂが、ピペラジニルで置換されたフェニルＣ１－６アルキルであるか、若しくはピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキルである、化合物。
【請求項8】
Ｒ５が、ピペラジニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；（ピペラジニルフェニル）メチルアミノ若しくは（ピペラジニルピリミジニル）メチルアミノである、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
請求項１又は２に記載の化合物であって、Ｒ１が、
【化8】
であり；式中、Ｒ６がシアノであり；
Ｒ２がＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｒ５が、ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａがＨであり、
Ｒ５ｂが、ピペラジニルで置換されたフェニルＣ１－６アルキルであるか、若しくはピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項10】
請求項９に記載の化合物であって、Ｒ１が、
【化9】
であり；式中、Ｒ６がシアノであり；
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、ピペラジニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；（ピペラジニルフェニル）メチルアミノ若しくは（ピペラジニルピリミジニル）メチルアミノである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項11】
請求項１又は２に記載の化合物であって、５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
８－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノキサリン－５－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（２－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（３－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５－ピペラジン－１－イルイソインドリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノ－１－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（２，６－ジメチル－４－ピリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
７－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル；
４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－クロロ－５－キノリル）－５－メチル－Ｎ－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペリジン－３－アミン；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（３－ピペラジン－１－イル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［ｃｉｓ－３－メチル－５－（６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル、及び
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、以下の工程：ａ）式（Ｖ）の化合物の、
【化10】
塩基の存在下での、化合物（ＶＩ）との求核置換；
ｂ）式（Ｖ）の化合物の、
【化11】
化合物（ＶＩＩ）との還元的アミノ化；
ｃ）式（Ｘ）の化合物の、
【化12】
アミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応；
ｄ）式（Ｘ）の化合物の、
【化13】
ボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応；
ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物の、
【化14】
アミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応；
ｆ）式（ＸＩＸ）の化合物の、
【化15】
ハロゲン化物（ＩＩ）とのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応；
のいずれかを含み、
工程ａ）における塩基がＫ２ＣＯ３又はＤＩＰＥＡであり；Ｒ７がヘテロシクリルであり；Ｒ８がＣ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；Ａがヘテロシクリルであり；ｍが１又は２であり；ｎが１又は２であり；Ｒ９及びＲ１０が、付着している炭素原子と共にヘテロシクリルを形成し；Ｒ１～Ｒ４が請求項１～１０のいずれか一項に記載のとおりである、調製方法。
【請求項13】
治療活性のある物質として使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項14】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項15】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療は予防のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項16】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項17】
ＴＬＲ７又はＴＬＲ８又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８アンタゴニストとしての、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項20】
請求項１２に記載の方法により製造されるときの、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項21】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物における療法及び／又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を治療するのに有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0002】
発明の分野
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び全身性強皮症（ＳＳｃ）など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。ＲＡを除き、患者にとって実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚及び関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、又は心不全まで、異なる器官における広範な炎症及び組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬を用いて治療されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Navarra, S.V. et al Lancet 2011,377,721）。抗ＣＤ２０ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、より大きな比率の患者群において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患及び自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び全身性強皮症（ＳＳｃ）など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。ＲＡを除き、患者にとって実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚及び関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、又は心不全まで、異なる器官における広範な炎症及び組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬を用いて治療されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Navarra, S.V. et al Lancet 2011,377,721）。抗ＣＤ２０ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、より大きな比率の患者群において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患及び自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。
【0003】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、幅広い種類の免疫細胞における広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）の重要なファミリーである。天然の宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９はそれぞれ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７／８／９の異常な核酸検出は、幅広い自己免疫性疾患及び自己炎症性疾患において重要なノードとして考えられる（Krieg, A.M. et al. Immunol. Rev. 2007,220,251. Jimenez-Dalmaroni, M. J. et al Autoimmun Rev.2016,15,1.Chen, J. Q., et al. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016,50,1）。したがって、ＴＬＲ７／８／９は、ステロイドを含まず非細胞毒性の効果的な経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の新しい治療標的であり、これらの経路を非常に上流から阻害することにより、満足のいく治療効果を提供することができる。安全性の観点から、複数の核酸感知経路（例えば、他のＴＬＲ、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ）があるため、そのような冗長性は、ＴＬＲ７／８／９阻害の存在下でも感染への応答を可能にするはずである。このように、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の治療のために、ＴＬＲ７／８／９を標的とし、それらを抑制する経口化合物を提案し、発明した。
【課題を解決するための手段】
【0004】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の新規の化合物
（式中、
Ｒ１が、
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、若しくはヒドロキシであり；
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インデニルアミノ；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
イソインドリニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたフェニル（ヒドロキシ）Ｃ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピリダジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキル；である）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の新規の化合物
【化1】
（式中、
Ｒ１が、
【化2】
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、若しくはヒドロキシであり；
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インデニルアミノ；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
イソインドリニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたフェニル（ヒドロキシ）Ｃ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピリダジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキル；である）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【0005】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の新規の化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品及びその製造と、ＴＬＲ７アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ８アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための使用と、に関する。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ヒトミクロソーム安定性、及びＳＤＰＫといった特性、並びに低いＣＹＰ阻害も示す。
【発明を実施するための形態】
【0006】
発明の詳細な説明
定義
「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルである。
定義
「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルである。
【0007】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【0008】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３環のヘテロ原子を含み、残りの環構成原子が炭素である、３～１２個の環原子からなる一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式の環系を表す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルとは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３環のヘテロ原子を含み、残りの環構成原子が炭素である、４～１０個の環構成原子からなる一価の飽和単環式環系である。ヘテロシクリルは完全に又は部分的に飽和させることができる。単環式飽和ヘテロシクリルの例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルが含まれる。部分飽和単環式ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル、及びジヒドロピラニルである。二環式ヘテロシクリルの例には、１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル；２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インデニルアミノ；３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジニル；イソインドリニル；アザビシクロ［３．２．１］オクタニル； アザビシクロ［３．３．１］ノナニル；アザスピロ［３．３］ヘプタニル；オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；オキサジアザスピロ［４．５］デカニル；ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル；ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル；ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；ジアザスピロ［２．５］オクタニル；ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ジアザスピロ［３．４］オクタニル；ジアザスピロ［３．５］ノナニル；ジアザスピロ［３．６］デカニル；ジアザスピロ［４．４］ノナニル；ジアザスピロ［４．５］デカニル；ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；及びオキソジアザスピロ［４．４］ノナニルが含まれる。単環式又は二環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、フェニル、フェニルＣ１－６アルキル、又はヘテロシクリルによってさらに置換することができる。
【0009】
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を表す。
【0010】
「ジアステレオマー」という用語は、キラリティーの中心が２つ以上あり、かつそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性等の異なる物理特性を有する。
【0011】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【0012】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの、脂肪族類、脂環式類、芳香族類、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）類、複素環式類、カルボン酸類、及びスルホン酸類の有機酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容される塩を表す。
【0013】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られる塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂など、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【0014】
「医薬として活性のある代謝産物」という用語は、特定の化合物又はその塩の本体において代謝を経て生成される薬理学的に活性のある生成物を表す。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、該化学反応は、該基質の物理的特性及び生物学的効果を変化させることができる。これらの代謝的転化は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要とされる。
【0015】
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態若しくは障害を治療する若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、若しくは除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書に説明する特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、治療される疾患の状態、治療される疾患の重症度、対象の齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形式、担当の医師又は獣医の判断、ならびに他の因子によって変わることになる。
【0016】
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき薬学的に許容される賦形剤とともに治療有効量の活性のある医薬成分を含む、合剤又は液剤を表す。
【0017】
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１が、
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、若しくはヒドロキシであり；
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インデニルアミノ；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
イソインドリニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたフェニル（ヒドロキシ）Ｃ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピリダジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキル；である）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーに関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化3】
（式中、
Ｒ１が、
【化4】
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、若しくはヒドロキシであり；
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インデニルアミノ；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
イソインドリニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたフェニル（ヒドロキシ）Ｃ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピリダジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキル；である）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーに関する。
【0018】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物
（式中、
Ｒ１が、
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、若しくはヒドロキシであり；
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インデニルアミノ；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
イソインドリニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたフェニル（ヒドロキシ）Ｃ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピリダジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキル；である）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【化5】
（式中、
Ｒ１が、
【化6】
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、若しくはヒドロキシであり；
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された２，３，３ａ，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インデニルアミノ；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
イソインドリニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたフェニル（ヒドロキシ）Ｃ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピリダジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキル；である）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【0019】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物
（式中、
Ｒ１が、
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキル；である）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
（式中、
Ｒ１が、
【化7】
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり；ここで、
Ｒ５ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルＣ１－６アルキル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルＣ１－６アルキル；
（Ｃ１－６アルキル）２ピリジニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、ハロゲン、ピペラジニル、及びピペリジニルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換された、フェニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニルで置換されたピラジニルＣ１－６アルキル；
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリジニルＣ１－６アルキル；又は
ピペラジニル若しくはＣ１－６アルキルピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキル；である）、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【0020】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはクロロであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、（（アミノピペリジニル）フェニル）メチルアミノ；（（アミノピロリジニル）フェニル）メチルアミノ；（（ジメチルピリジニル）フェニル）メチルアミノ；（（メチルピペラジニル）フェニル）メチルアミノ；（（メチルピペラジニル）ピリジニル）メチルアミノ；（（メチルピペラジニル）ピリミジニル）メチルアミノ；（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル）メチルアミノ；（フルオロ（ピペラジニル）フェニル）メチルアミノ；（ピペラジニルフェニル）エチルアミノ；（ピペラジニルフェニル）メチルアミノ；（ピペラジニルピラジニル）メチルアミノ；（ピペラジニルピリジニル）メチルアミノ；（ピペラジニルピリミジニル）メチルアミノ；（ピペリジニルフェニル）メチルアミノ；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルメチルアミノ；メチル（（ピペラジニルフェニル）メチル）アミノ；ピペラジニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；ピペラジニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；若しくはピペラジニルイソインドリニル；である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
Ｒ１が、
【化8】
であり、ここで、Ｒ６が、シアノ若しくはクロロであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、（（アミノピペリジニル）フェニル）メチルアミノ；（（アミノピロリジニル）フェニル）メチルアミノ；（（ジメチルピリジニル）フェニル）メチルアミノ；（（メチルピペラジニル）フェニル）メチルアミノ；（（メチルピペラジニル）ピリジニル）メチルアミノ；（（メチルピペラジニル）ピリミジニル）メチルアミノ；（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル）メチルアミノ；（フルオロ（ピペラジニル）フェニル）メチルアミノ；（ピペラジニルフェニル）エチルアミノ；（ピペラジニルフェニル）メチルアミノ；（ピペラジニルピラジニル）メチルアミノ；（ピペラジニルピリジニル）メチルアミノ；（ピペラジニルピリミジニル）メチルアミノ；（ピペリジニルフェニル）メチルアミノ；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルメチルアミノ；メチル（（ピペラジニルフェニル）メチル）アミノ；ピペラジニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；ピペラジニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；若しくはピペラジニルイソインドリニル；である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【0021】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）（ｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、請求項３に記載のＡ化合物であり、Ｒ１が
であって、ここで、Ｒ６がシアノである、化合物である。
【化9】
であって、ここで、Ｒ６がシアノである、化合物である。
【0022】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｖ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、ここで、Ｒ２がメチルである、化合物である。
【0023】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｖｉ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、ここで、
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり、ここで、
Ｒ５ａがＨであり、
Ｒ５ｂがピペラジニルで置換されたフェニルＣ１－６アルキルであるか、又はピペラジニルで置換された．ピリミジニルＣ１－６アルキルである、化合物である。
Ｒ５が、ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり、ここで、
Ｒ５ａがＨであり、
Ｒ５ｂがピペラジニルで置換されたフェニルＣ１－６アルキルであるか、又はピペラジニルで置換された．ピリミジニルＣ１－６アルキルである、化合物である。
【0024】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であって、式中、Ｒ５が、ピペラジニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；（ピペラジニルフェニル）メチルアミノ又は（ピペラジニルピリミジニル）メチルアミノである、化合物である。
【0025】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、
であり；ここで、Ｒ６がシアノであり；
Ｒ２がＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｒ５が、ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり、ここで、
Ｒ５ａがＨであり、
Ｒ５ｂが、ピペラジニルで置換されたフェニルＣ１－６アルキルであるか、又はピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
Ｒ１が、
【化10】
であり；ここで、Ｒ６がシアノであり；
Ｒ２がＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｒ５が、ピペラジニルで置換された５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニルであるか；又は
－ＮＲ５ａＲ５ｂであり、ここで、
Ｒ５ａがＨであり、
Ｒ５ｂが、ピペラジニルで置換されたフェニルＣ１－６アルキルであるか、又はピペラジニルで置換されたピリミジニルＣ１－６アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【0026】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）（ｉｘ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、
であり；ここで、Ｒ６がシアノであり；
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、ピペラジニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；（ピペラジニルフェニル）メチルアミノ若しくは（ピペラジニルピリミジニル）メチルアミノである化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
Ｒ１が、
【化11】
であり；ここで、Ｒ６がシアノであり；
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、ピペラジニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル；（ピペラジニルフェニル）メチルアミノ若しくは（ピペラジニルピリミジニル）メチルアミノである化合物、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【0027】
本発明の別の実施形態は、（ｘｉ）式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の特定の化合物が、下記の化合物：
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
８－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノキサリン－５－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（２－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（３－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５－ピペラジン－１－イルイソインドリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノ－１－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（２，６－ジメチル－４－ピリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
７－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル；
４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－クロロ－５－キノリル）－５－メチル－Ｎ－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペリジン－３－アミン；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（３－ピペラジン－１－イル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［ｃｉｓ－３－メチル－５－（６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル、及び
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；であるか、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
８－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノキサリン－５－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（２－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（３－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５－ピペラジン－１－イルイソインドリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノ－１－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（２，６－ジメチル－４－ピリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
７－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル；
４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－クロロ－５－キノリル）－５－メチル－Ｎ－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペリジン－３－アミン；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（３－ピペラジン－１－イル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［ｃｉｓ－３－メチル－５－（６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル、及び
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル；であるか、
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【0028】
いくつかの化合物が、表１に要約したＴＬＲ７及びＴＬＲ９の効力データを示す特許文献第ＷＯ２０１５０５７６５５号に開示されている。化学構造の観点から、表１の化合物は、式（Ａ）に示す構造を有することにより特徴づけられる。より具体的には、ピペリジン環が、尾部のアリール又はヘテロアリールに結合した線状の塩基性中心（アミノ基）で置換されている。特許文献ＷＯ２０１５０５７６５５に記載の効力データによれば、式（Ａ）の化合物は、ＴＬＲ７の効力こそ良好であるもののＴＬＲ９の効力の喪失に悩まされている。
【0029】
一方で、本発明の化合物により近似した化合物Ｒ１、化合物Ｒ２など、国際公開第ＷＯ２０１５０５７６５５号において開示される化合物のより多くの類似体を合成して、ＳＡＲ（構造活性関連性）を確証した。しかし表２に示す効力データによると、式（Ａ）による構造的修飾は依然としてＴＬＲ９の効力を改善できていない。それゆえ、当技術分野の技術は、このような化学構造を更に最適化するために、国際公開第ＷＯ２０１５０５７６５５号に開示された情報からいかなる触発も受けるべきではない。
【化12】
【0030】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の優れた効力を維持しながら、ＴＬＲ９の効力を有意に改善した（ＥＲ－８９９５５２と比較して１０倍超）。別の実施形態では、本発明の化合物のヒトミクロソーム安定性は、基準化合物Ｒ１及びＲ２と比較して大きく改善された（表３を参照のこと）。
【0031】
表１．国際公開第ＷＯ２０１５０５７６５５号で開示された化合物のＴＬＲ７及びＴＬＲ９の効力
本発明に記載の方法により、基準化合物Ｒ１及びＲ２を合成した。
【表1】
本発明に記載の方法により、基準化合物Ｒ１及びＲ２を合成した。
【化13】
【0032】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及び該化合物の出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいて及び実施例において提供されている。すべての置換基、特にＲ１～Ｒ５は、別段の記載がない限り、先に定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及び該化合物の出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいて及び実施例において提供されている。すべての置換基、特にＲ１～Ｒ５は、別段の記載がない限り、先に定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
【0033】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、又は（ＸＸ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
【0034】
スキーム１
（式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ７はヘテロシクリルであり；Ｒ８はＣ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；Ｒ９及びＲ１０は、付着している炭素原子と共にヘテロシクリルを形成し；Ｒ１１はアリール又はヘテロアリールである。）
【化14】
（式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ７はヘテロシクリルであり；Ｒ８はＣ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；Ｒ９及びＲ１０は、付着している炭素原子と共にヘテロシクリルを形成し；Ｒ１１はアリール又はヘテロアリールである。）
【0035】
本発明の化合物の合成は、ハロゲン化物ＩＩから開始した。ハロゲン化物ＩＩと式ＩＩＩの化合とのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応により、ＲｕｐｈｏｓＰｄ－Ｇ２などの触媒及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて、式ＩＶの化合物が得られる（参考：Acc. Chem. Res. 1998，31，805-818; Chem. Rev. 2016，116，12564-12649; Topics in Current Chemistry，2002，219，131-209；、及びその引用文献）。ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ及びＤＣＭ中のＴＦＡなどの酸性条件下において、式ＩＶの化合物の脱保護によって化合物Ｖが得られ、これを、塩基、例えばＤＩＰＥＡ及びＫ２ＣＯ３の存在下での式ＶＩの化合物による求核置換、又は式ＶＩＩの化合物との還元的アミノ化反応のいずれかを介して、式ＶＩＩＩの化合物に変換し、続いて適切な脱保護を行うことができる。あるいは、式Ｖの化合物をアルデヒドＩＸと反応させて式Ｘの化合物を得てもよい。式Ｘの化合物とアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応により式ＸＩの化合物が得られ、これが適切な保護基、例えばＢ℃を有し得、これを酸性条件下で除去して最終化合物を得ることができる。式Ｘの化合物とボロン酸Ｒ１１－Ｂ（ＯＨ）２のパラジウム触媒によるＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応により、式ＸＩＩの化合物が得られる。
【0036】
スキーム２
（式中、環Ａはヘテロシクリルであり、Ｒ９及びＲ１０は、上記に定義されるとおりである。）
【化15】
（式中、環Ａはヘテロシクリルであり、Ｒ９及びＲ１０は、上記に定義されるとおりである。）
【0037】
式Ｖの化合物を、塩基、例えばＤＩＰＥＡ及びＫ２ＣＯ３の存在下で、二臭化物化合物と反応させて式ＸＩＩＩの化合物が得られる。ＸＩＩＩとアミンのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応により、式ＸＩＶの化合物が得られ、これが適切な保護基、例えばＢоｃを有し得、これを酸性条件下で除去して最終化合物を得ることができる。
スキーム３
（式中、ＰＧはＢｎ及びＣｂｚなどの保護基であり；ｍは１又は２であり；ｎは１又は２であり；環Ａ、Ｒ１１、及びＲ１２は上記で定義した通りである。）
スキーム３
【化16】
（式中、ＰＧはＢｎ及びＣｂｚなどの保護基であり；ｍは１又は２であり；ｎは１又は２であり；環Ａ、Ｒ１１、及びＲ１２は上記で定義した通りである。）
【0038】
式ＸＶの化合物と式ＸＶＩの化合物の還元的アミノ化により、ＸＶＩＩの化合が得られ、これをＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下でＲ１１Ｒ１２ＮＨと結合し、式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。式ＸＶＩＩＩの化合物をＨ２の存在下で脱保護し、式ＸＩＸの化合物を得る。式ＸＩＸの化合物とハロゲン化物ＩＩを上述のようにＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応させて式ＸＸの化合物が得られ、これが適切な保護基、例えばＢ℃を有し得、これを酸性条件下で除去して最終化合物を得ることができる。
【0039】
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、以下のいずれかのステップを含むプロセスにも関する。
ａ）式（Ｖ）の化合物の、
塩基の存在下での、化合物（ＶＩ）との求核置換；
ｂ）式（Ｖ）の化合物の、
化合物（ＶＩＩ）との還元的アミノ化；
ｃ）式（Ｘ）の化合物の、
アミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化；
ｄ）式（Ｘ）の化合物の、
ボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応；
ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物の、
アミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化；
ｆ）式（ＸＩＸ）の化合物の、
ハロゲン化物（ＩＩ）とのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化。
ａ）式（Ｖ）の化合物の、
【化17】
塩基の存在下での、化合物（ＶＩ）との求核置換；
ｂ）式（Ｖ）の化合物の、
【化18】
化合物（ＶＩＩ）との還元的アミノ化；
ｃ）式（Ｘ）の化合物の、
【化19】
アミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化；
ｄ）式（Ｘ）の化合物の、
【化20】
ボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応；
ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物の、
【化21】
アミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化；
ｆ）式（ＸＩＸ）の化合物の、
【化22】
ハロゲン化物（ＩＩ）とのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化。
【0040】
ステップａ）において、塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＤＩＰＥＡであり得る。
【0041】
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、上のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
【0042】
本発明の化合物は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として取得することができ、該ジアステレオマー又は鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
【0043】
適応症及び治療方法
本発明は、ＴＬＲ７ならびに／又はＴＬＲ８ならびに／又はＴＬＲ９のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、ＴＬＲ７及び／若しくはＴＬＲ８及び／若しくはＴＬＲ９を経た経路の活性化、ならびに全種類のサイトカイン及び全形態の自己抗体の産生を経て媒介される先天免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を発現する全種類の細胞においてこのような受容体（複数可）を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎のための治療薬又は予防薬として使用することができる。
本発明は、ＴＬＲ７ならびに／又はＴＬＲ８ならびに／又はＴＬＲ９のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、ＴＬＲ７及び／若しくはＴＬＲ８及び／若しくはＴＬＲ９を経た経路の活性化、ならびに全種類のサイトカイン及び全形態の自己抗体の産生を経て媒介される先天免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を発現する全種類の細胞においてこのような受容体（複数可）を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎のための治療薬又は予防薬として使用することができる。
【0044】
本発明は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療又は予防を必要とする患者における該治療又は予防のための方法を提供する。
【0045】
別の実施形態は、このような治療を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を治療又は予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【実施例】
【0046】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【0047】
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＰ：１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ：クロマトグラフィ質量分析
ＭＳ：質量分析法
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ２：第２世代のクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
ｖ／ｖ：体積比
ＬＹＳＡ：結乾燥溶解度アッセイ
ＨＬＭ：ヒト肝ミクロソーム
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＰ：１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ：クロマトグラフィ質量分析
ＭＳ：質量分析法
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ２：第２世代のクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
ｖ／ｖ：体積比
ＬＹＳＡ：結乾燥溶解度アッセイ
ＨＬＭ：ヒト肝ミクロソーム
【0048】
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機。シリカゲルブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒子径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒子サイズ：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００又は３００－４００。
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機。シリカゲルブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒子径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒子サイズ：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００又は３００－４００。
【0049】
中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣによって精製した。
Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ及びＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．１％ＦＡ又はアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ）、又はＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ１５６、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ＴＦＡ；又はアセトニトリル及び水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ及びＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．１％ＦＡ又はアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ）、又はＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ１５６、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ＴＦＡ；又はアセトニトリル及び水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【0050】
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒系：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００バール、２５４又は２２０ｎｍの検出紫外線を用いて分離した。
【0051】
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ又はＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて取得し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりとした（試行時間３分又は１．５分）。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ、
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ、
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル。
【0052】
質量スペクトル（ＭＳ）：概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
【0053】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
【0054】
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置において実施した。空気感受性試薬を包含する反応はすべて、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【0055】
調製実施例
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
【0056】
実施例１
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化23】
【0057】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化24】
【0058】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノ－５－キノリル）－５－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物１ｂ）の調製
５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（化合物１ａ，４００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（３６８ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）（参考：ＷＯ２０１５／０５７６５５）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（１３３ｍｇ，１７２μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８３９ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージし８０℃に一晩加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＰＥ中ＥｔＯＡ（１０％～５０％）で溶出）により精製し、化合物１ｂを淡黄色固体として得た。２５０ｍｇ，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７。
５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（化合物１ａ，４００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（３６８ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）（参考：ＷＯ２０１５／０５７６５５）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（１３３ｍｇ，１７２μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８３９ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージし８０℃に一晩加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＰＥ中ＥｔＯＡ（１０％～５０％）で溶出）により精製し、化合物１ｂを淡黄色固体として得た。２５０ｍｇ，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７。
【0059】
工程２：５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｂ，２５０ｍｇ，６８２μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を２３℃で１６時間攪拌し、混合物を濾過し、化合物１ｃを橙色固体として得た。２００ｍｇ，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６７。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｂ，２５０ｍｇ，６８２μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を２３℃で１６時間攪拌し、混合物を濾過し、化合物１ｃを橙色固体として得た。２００ｍｇ，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６７。
【0060】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノ－５－キノリル）－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｅ）の調製
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｃ，５０ｍｇ，１８８μｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｄ，１０９ｍｇ，３７５μｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（２６．２μＬ，１８８μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０．７μＬ，１８８μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ，５６３μｍｏｌ）中のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を、２３℃で２時間攪拌した。溶解していない物質をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１ｅを淡黄色固体として得た。１５ｍｇ，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４１。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｃ，５０ｍｇ，１８８μｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｄ，１０９ｍｇ，３７５μｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（２６．２μＬ，１８８μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０．７μＬ，１８８μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ，５６３μｍｏｌ）中のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を、２３℃で２時間攪拌した。溶解していない物質をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１ｅを淡黄色固体として得た。１５ｍｇ，ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４１。
【0061】
工程４：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｅ，１５ｍｇ，２５．９μｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１）（２ｍＬ）の混合物を２３℃で１時間攪拌し、混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、実施例１を褐色固体（１８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ，１Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．４Ｈｚ，５Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ，１Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｅ，１５ｍｇ，２５．９μｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１）（２ｍＬ）の混合物を２３℃で１時間攪拌し、混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、実施例１を褐色固体（１８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ，１Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．４Ｈｚ，５Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ，１Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0062】
実施例２
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化25】
【0063】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化26】
【0064】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２ｂ）の調製
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２ａ，３４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（４．１６ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を低速で－７８℃で加えた。１０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、濃縮して化合物２ｂを淡黄色のオイル（２５０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９０。
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２ａ，３４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（４．１６ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を低速で－７８℃で加えた。１０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、濃縮して化合物２ｂを淡黄色のオイル（２５０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９０。
【0065】
工程２：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例２）の調製
化合物１ｄの代わりに化合物２ｂを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２を淡褐色固体として得た（１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ，１Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ，２Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１ｄの代わりに化合物２ｂを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２を淡褐色固体として得た（１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ，１Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ，２Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
【0066】
実施例３
８－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノキサリン－５－カルボニトリル
８－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノキサリン－５－カルボニトリル
【化27】
【0067】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化28】
【0068】
実施例３の調製：
表題化合物を、化合物１ａの代わりに８－ブロモキノキサリン－５－カルボニトリル（化合物３ａ）（参考：ＷＯ２０１７／１０６６０７）を用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例３を淡褐色固体として得た（５８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０７－８．８７（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｔｄ，Ｊ＝１．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
表題化合物を、化合物１ａの代わりに８－ブロモキノキサリン－５－カルボニトリル（化合物３ａ）（参考：ＷＯ２０１７／１０６６０７）を用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例３を淡褐色固体として得た（５８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０７－８．８７（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｔｄ，Ｊ＝１．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0069】
実施例４
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（２－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（２－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化29】
【0070】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化30】
【0071】
工程１：５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物４ａ）の調製
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，６０ｍｇ，１９８μｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（４０．２ｍｇ，１９８μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５．２μＬ，３９６μｍｏｌ）、酢酸（５９４μｍｏｌ）、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１２６ｍｇ，５９４μｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間攪拌し、混合物を濃縮し粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡで溶出）により精製し化合物４ａを黄色固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，６０ｍｇ，１９８μｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（４０．２ｍｇ，１９８μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５．２μＬ，３９６μｍｏｌ）、酢酸（５９４μｍｏｌ）、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１２６ｍｇ，５９４μｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間攪拌し、混合物を濃縮し粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡで溶出）により精製し化合物４ａを黄色固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４。
【0072】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４ｂ）の調製
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物４ａ，５０ｍｇ，１１０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４１ｍｇ，２２０μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（８．５７ｍｇ，１１μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ，３３１μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージし、混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、固体をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物４ｂを淡黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５９。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物４ａ，５０ｍｇ，１１０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４１ｍｇ，２２０μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（８．５７ｍｇ，１１μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ，３３１μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージし、混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、固体をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物４ｂを淡黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５９。
【0073】
工程３：５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（２－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４ｂ，３０ｍｇ，５３．７μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。
次いで、反応物を濃縮して、実施例４を橙色固体として得た（２４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ，１Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４ｂ，３０ｍｇ，５３．７μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。
次いで、反応物を濃縮して、実施例４を橙色固体として得た（２４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ，１Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0074】
実施例５
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化31】
【0075】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化32】
【0076】
４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドの代わりに５－ブロモピリジン－２－カルバルデヒドを使用することにより、実施例４の調製と同様に、表題化合物を調製した。
実施例５を淡褐色固体として得た（１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ，１Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５を淡褐色固体として得た（１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ，１Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【0077】
実施例６
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化33】
【0078】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化34】
【0079】
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｃ，５０ｍｇ，１８８μｍｏｌ），３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（７７ｍｇ，３７５μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６．２μＬ，１８８μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０．７μＬ，１８８μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ，５６３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を２３℃で２時間で攪拌し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６を淡黄色固体として得た（３．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０５－０．８４（ｍ，４Ｈ）．
【0080】
実施例７
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化35】
【0081】
３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドの代わりに４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７を淡黄色固体として得た（６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．７８（ｍ，４Ｈ）．
【0082】
実施例８
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（３－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（３－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化36】
【0083】
化合物１ｄの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８を淡黄色固体として得た（５３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0084】
実施例９
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化37】
【0085】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化38】
【0086】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノ－５－キノリル）－５－メチル－３－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物９ａ）の調製
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，５０ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５２．７ｍｇ，１８２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３μＬ，１６５μｍｏｌ），ＡｃＯＨ（９．４５μＬ，１６５μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ，４９５μｍｏｌ，Ｅｑ：３）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌し、ホルムアルデヒド（４．９６ｍｇ，１６５μｍｏｌ，Ｅｑ：１）を加えて室温で２時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮してシリカゲル（ＥＡ中０％－７０％ＰＥ、ＥＡは１０％ＭｅＯＨを含有）で精製して、化合物９ａを淡黄色固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５５。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，５０ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５２．７ｍｇ，１８２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３μＬ，１６５μｍｏｌ），ＡｃＯＨ（９．４５μＬ，１６５μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ，４９５μｍｏｌ，Ｅｑ：３）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌し、ホルムアルデヒド（４．９６ｍｇ，１６５μｍｏｌ，Ｅｑ：１）を加えて室温で２時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮してシリカゲル（ＥＡ中０％－７０％ＰＥ、ＥＡは１０％ＭｅＯＨを含有）で精製して、化合物９ａを淡黄色固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５５。
【0087】
工程２：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリルの調製（実施例９）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物９ａ，４０ｍｇ，７２．１μｍｏｌ，）のＥＡ（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、混合物を濾過し、実施例９を淡黄色固体として得た（２６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１７ - １．１３（ｍ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物９ａ，４０ｍｇ，７２．１μｍｏｌ，）のＥＡ（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、混合物を濾過し、実施例９を淡黄色固体として得た（２６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１７ - １．１３（ｍ，３Ｈ）。
【0088】
実施例１０
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］アミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化39】
【0089】
４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドの代わりに５－ブロモピリジン－２－カルバルデヒドを使用することにより、実施例４の調製と同様に、表題化合物を調製した。
実施例１０を淡褐色固体として得た（２８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９－８．２２（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１９－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
実施例１０を淡褐色固体として得た（２８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９－８．２２（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１９－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
【0090】
実施例１１
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化40】
【0091】
化合物２ｂの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１１を淡褐色固体として得た（３５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0092】
実施例１２
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５－ピペラジン－１－イルイソインドリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５－ピペラジン－１－イルイソインドリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化41】
【0093】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化42】
【0094】
工程１：５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１２ａ）の調製
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，５０ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、４－ブロモ－１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１７０ｍｇ，４９５μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，８６．５μＬ，４９５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を４０℃で１６時間攪拌し、混合物を濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０％～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、化合物１２ａを淡黄色固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，５０ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、４－ブロモ－１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１７０ｍｇ，４９５μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，８６．５μＬ，４９５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を４０℃で１６時間攪拌し、混合物を濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０％～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、化合物１２ａを淡黄色固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８。
【0095】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１２ｂ）の調製
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１２ａ，５０ｍｇ，１１２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４１．６ｍｇ，２２４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（８．６８ｍｇ，１１．２μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７２．８ｍｇ，２２４μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージした。混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、溶解していない物質をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％～８０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、化合物１２ｂを淡黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５３。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１２ａ，５０ｍｇ，１１２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４１．６ｍｇ，２２４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（８．６８ｍｇ，１１．２μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７２．８ｍｇ，２２４μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージした。混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、溶解していない物質をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％～８０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、化合物１２ｂを淡黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５３。
【0096】
工程３：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５－ピペラジン－１－イルイソインドリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１２ｂ，３０ｍｇ，５４．３μｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、反応混合物を濃縮して粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１２を淡黄色固体として得た（４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１６－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１２ｂ，３０ｍｇ，５４．３μｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、反応混合物を濃縮して粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１２を淡黄色固体として得た（４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１６－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【0097】
実施例１３
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化43】
【0098】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化44】
【0099】
４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドの代わりに５－ブロモピリジン－２－カルバルデヒドを用い、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ピロリジン－３－イルカルバメートを用いることで、表題化合物を、実施例４の調製と同様に調製した。実施例１３を淡褐色固体として得た（２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１４－０．９９（ｍ，４Ｈ）．
【0100】
実施例１４
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノ－１－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（３－アミノ－１－ピペリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化45】
【0101】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化46】
【0102】
４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドの代わりに５－ブロモピリジン－２－カルバルデヒドを用い、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（３－ピペリジル）カルバメートを使用することにより、実施例４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１４を淡褐色固体として得た（２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ９．０３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【0103】
実施例１５
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（２，６－ジメチル－４－ピリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［４－（２，６－ジメチル－４－ピリジル）フェニル］メチルアミノ］－５－メチル－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化47】
【0104】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化48】
【0105】
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－ブロモベンジル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１３ａ，５０ｍｇ，１１５μｍｏｌ）、（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ボロン酸（３４．７ｍｇ，２３０μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４．３ｍｇ，２３０μｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（９．３８ｍｇ，１１．５μｍｏｌ）のジオキサン／水（５：１）（６ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージし、混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１５を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0106】
実施例１６
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化49】
【0107】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化50】
【0108】
工程１：５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１６ａ）の調製：
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，１００ｍｇ，３３０μｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（４７．１ｍｇ，３３０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７．７μＬ，３３０μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１８．９μＬ，３３０μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ，９９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、化合物１６ａを淡黄色固体（１００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，１００ｍｇ，３３０μｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（４７．１ｍｇ，３３０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７．７μＬ，３３０μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１８．９μＬ，３３０μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ，９９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、化合物１６ａを淡黄色固体（１００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３。
【0109】
工程２：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１６）：
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１６ａ，５０ｍｇ，１２７μｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（１２７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応溶液を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１６を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８－８．５２（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，４Ｈ）３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１６ａ，５０ｍｇ，１２７μｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（１２７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応溶液を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１６を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８－８．５２（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，４Ｈ）３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0110】
実施例１７
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化51】
【0111】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化52】
【0112】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１７ａ）の調製：
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１６ａ，５０ｍｇ，１２７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２２μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１７ａを淡黄色の固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１６ａ，５０ｍｇ，１２７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２２μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１７ａを淡黄色の固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３。
【0113】
工程２：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１７）の調製：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１７ａ，３０ｍｇ，５５．３μｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、反応物を濃縮して、実施例１７を橙色固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３ - ３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１７ａ，３０ｍｇ，５５．３μｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、反応物を濃縮して、実施例１７を橙色固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３ - ３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0114】
実施例１８
７－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル
７－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル
【化53】
【0115】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化54】
【0116】
工程１：（５－フルオロ－２－ヨード－フェニル）チオ尿素（化合物１８ｂ）の調製
５－フルオロ－２－ヨード－アニリン（化合物１８ａ，２０．０ｇ，８４．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７５ｍＬ）中溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（２７．５ｇ、１６８．８ｍｍｏｌ）を１０～２０℃で添加した。反応物を２０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を除去し、固体をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。中間体をメタノール（４２９ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（３５ｇ，２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で４時間加熱した。この溶媒を除去し残渣をシリカゲルで精製して、化合物１８ｂ（１９ｇ）を白色固体として得た。
５－フルオロ－２－ヨード－アニリン（化合物１８ａ，２０．０ｇ，８４．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７５ｍＬ）中溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（２７．５ｇ、１６８．８ｍｍｏｌ）を１０～２０℃で添加した。反応物を２０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を除去し、固体をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。中間体をメタノール（４２９ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（３５ｇ，２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で４時間加熱した。この溶媒を除去し残渣をシリカゲルで精製して、化合物１８ｂ（１９ｇ）を白色固体として得た。
【0117】
工程２：７－フルオロ－４－ヨード－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（化合物１８ｃ）の調製
（５－フルオロ－２－ヨード－フェニル）チオ尿素（化合物１８ｂ、２０ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３６０ｍＬ）中溶液に、臭素（３．４７ｍＬ、６７．５４ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。分離後、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し残渣をシリカゲルで精製して、化合物１８ｃ（６７ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９５。
（５－フルオロ－２－ヨード－フェニル）チオ尿素（化合物１８ｂ、２０ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３６０ｍＬ）中溶液に、臭素（３．４７ｍＬ、６７．５４ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。分離後、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し残渣をシリカゲルで精製して、化合物１８ｃ（６７ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９５。
【0118】
工程３：７－フルオロ－４－ヨード－１，３－ベンゾチアゾール（化合物１８ｄ）の調製
７－フルオロ－４－ヨード－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（化合物１８ｃ、４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８４．２６ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し残渣をシリカゲルで精製して、化合物１８ｄ（３５ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８０。
７－フルオロ－４－ヨード－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（化合物１８ｃ、４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８４．２６ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し残渣をシリカゲルで精製して、化合物１８ｄ（３５ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８０。
【0119】
工程４：７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル（化合物１８ｅ）の調製
シアン化亜鉛（１．５ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６０．０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、７－フルオロ－４－ヨード－１，３－ベンゾチアゾール（化合物１８ｄ、４．４ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５６ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、化合物１８ｅ（２３ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７９。
シアン化亜鉛（１．５ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６０．０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、７－フルオロ－４－ヨード－１，３－ベンゾチアゾール（化合物１８ｄ、４．４ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５６ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、化合物１８ｅ（２３ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７９。
【0120】
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－７－イル）－５－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物１８ｆ）の調製
７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル（化合物１８ｅ，７０．０ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（１０１．０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２，Ｒｆ：０．３）で精製して、化合物１８ｆ（１２０ｍｇ）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３。
７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル（化合物１８ｅ，７０．０ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（１０１．０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２，Ｒｆ：０．３）で精製して、化合物１８ｆ（１２０ｍｇ）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３。
【0121】
工程６：７－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル（化合物１８ｈ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－７－イル）－５－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物１８ｆ，１２０．０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８５ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣に氷水（２０ｍＬ）を加え、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物１８ｈ（８０ｇ）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７３。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－７－イル）－５－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（化合物１８ｆ，１２０．０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８５ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣に氷水（２０ｍＬ）を加え、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物１８ｈ（８０ｇ）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７３。
【0122】
工程７：５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－２－カルバルデヒド（化合物１８ｋ）の調製
５－フルオロ－２－ホルミルピリジン（化合物１８ｊ、１６０．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液に、１－メチルピペラジン（１９２．１５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３０．３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、化合物１８ｋ（２００ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０６。
５－フルオロ－２－ホルミルピリジン（化合物１８ｊ、１６０．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液に、１－メチルピペラジン（１９２．１５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３０．３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、化合物１８ｋ（２００ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０６。
【0123】
工程８：７－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル（実施例１８）の調製
７－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル（化合物１８ｈ，３０．０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－カルバルデヒド（化合物１８ｋ，４５．２２ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６６ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（２０．８４ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１８（１８ｍｇ）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） ｐｐｍ：９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
７－［（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－４－カルボニトリル（化合物１８ｈ，３０．０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－カルバルデヒド（化合物１８ｋ，４５．２２ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６６ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（２０．８４ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１８（１８ｍｇ）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） ｐｐｍ：９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0124】
実施例２１
４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化55】
【0125】
表題化合物を、化合物１ａの代わりに４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例２１を淡褐色固体として得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0126】
実施例２２
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－クロロ－５－キノリル）－５－メチル－Ｎ－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペリジン－３－アミン
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－クロロ－５－キノリル）－５－メチル－Ｎ－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペリジン－３－アミン
【化56】
【0127】
化合物１ａの代わりに５－ブロモ－８－クロローキノリンを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２２を淡褐色固体として得た（５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，５Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0128】
実施例２３
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（３－ピペラジン－１－イル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（３－ピペラジン－１－イル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化57】
【0129】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化58】
【0130】
工程１：５－ブロモ－２，３－ビス（ブロモメチル）ピリジン（化合物２３ｂ）の調製：
５－ブロモ－２，３－ジメチルピリジン（化合物２３ａ，１ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．１ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、及びベンゾイルペルオキシド（１３０ｍｇ，５３７μｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃で６時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物２３ｂを淡橙色オイル（１ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２。
５－ブロモ－２，３－ジメチルピリジン（化合物２３ａ，１ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．１ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、及びベンゾイルペルオキシド（１３０ｍｇ，５３７μｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃で６時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物２３ｂを淡橙色オイル（１ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２。
【0131】
工程２：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（３－ピペラジン－１－イル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例２３）の調製
４－ブロモ－１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに化合物２３ｂを使用することにより、実施例１２の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２３を橙色固体として得た（２２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，，２Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
４－ブロモ－１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに化合物２３ｂを使用することにより、実施例１２の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２３を橙色固体として得た（２２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，，２Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0132】
実施例２４
５－［ｃｉｓ－３－メチル－５－（６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［ｃｉｓ－３－メチル－５－（６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化59】
【0133】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化60】
【0134】
工程１：２－（ｃｉｓ－１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物２４ｂ）の調製
１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－オン （化合物２４ａ，１ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０４ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．１３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、シス異性体化合物２４ｂ（１５０ｍｇ）及びそのトランス異性体２４ｂ’（５００ｍｇ）を無色オイルとして得た。シス異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９９，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：７．３９－７．２３（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８８（ｍ，３Ｈ）。
化合物２４ｂについて、Ｃ３’－Ｈ及びＣ５’－ＨのＮＯＥＳＹ相関が観察された。化合物２４ｂ’については、Ｃ３’－Ｈ及びＣ５’－ＨのＮＯＥＳＹ相関は観察されなかった。
１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－オン （化合物２４ａ，１ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０４ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．１３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、シス異性体化合物２４ｂ（１５０ｍｇ）及びそのトランス異性体２４ｂ’（５００ｍｇ）を無色オイルとして得た。シス異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９９，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：７．３９－７．２３（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８８（ｍ，３Ｈ）。
【化61】
化合物２４ｂについて、Ｃ３’－Ｈ及びＣ５’－ＨのＮＯＥＳＹ相関が観察された。化合物２４ｂ’については、Ｃ３’－Ｈ及びＣ５’－ＨのＮＯＥＳＹ相関は観察されなかった。
【0135】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ｃｉｓ－１－ベンジル－５－メチル－３－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４ｃ）の調製
２－（ｃｉｓ－１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物２４ｂ，１５０ｍｇ，３７６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ，７５１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓＧ２（２９．２ｍｇ，３７．６μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージした。混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、溶解していない物質をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％～８０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、化合物２４ｃを無色オイル（１００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０５。
２－（ｃｉｓ－１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物２４ｂ，１５０ｍｇ，３７６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ，７５１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓＧ２（２９．２ｍｇ，３７．６μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージした。混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、溶解していない物質をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％～８０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、化合物２４ｃを無色オイル（１００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０５。
【0136】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ｃｉｓ－５－メチルピペリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４ｄ）の調製
４－［２－（ｃｉｓ－１－ベンジル－５－メチル－３－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４ｃ，１００ｍｇ，１９８μｍｏｌ）及びＰｄ－Ｃ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：２）（１５ｍＬ）中の混合物を、水素バルーン下、室温で２４時間攪拌した。溶解していない物質をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物２４ｄを無色オイル（８０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５。
４－［２－（ｃｉｓ－１－ベンジル－５－メチル－３－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４ｃ，１００ｍｇ，１９８μｍｏｌ）及びＰｄ－Ｃ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：２）（１５ｍＬ）中の混合物を、水素バルーン下、室温で２４時間攪拌した。溶解していない物質をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物２４ｄを無色オイル（８０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５。
【0137】
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［ｃｉｓ－１－（８－シアノ－５－キノリル）－５－メチル－３－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４ｅ）の調製
５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（１０１ｍｇ，４３４μｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ｃｉｓ－５－メチルピペリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４ｄ，９０ｍｇ，２１７μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（１６．９ｍｇ，２１．７μｍｏｌ，）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ，３２６μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２４ｅを淡黄色固体として得た（２２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６７。
５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（１０１ｍｇ，４３４μｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ｃｉｓ－５－メチルピペリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４ｄ，９０ｍｇ，２１７μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（１６．９ｍｇ，２１．７μｍｏｌ，）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ，３２６μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２４ｅを淡黄色固体として得た（２２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６７。
【0138】
工程５：５－［ｃｉｓ－３－メチル－５－（６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例２４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［ｃｉｓ－１－（８－シアノ－５－キノリル）－５－メチル－３－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４ｅ，２０ｍｇ，３５．３μｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を濃縮して、実施例２４を橙色固体として得た（１８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１２－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，９Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［ｃｉｓ－１－（８－シアノ－５－キノリル）－５－メチル－３－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２４ｅ，２０ｍｇ，３５．３μｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を濃縮して、実施例２４を橙色固体として得た（１８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１２－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，９Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0139】
実施例２５
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化62】
【0140】
４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドの代わりに５－ブロモピリミジン－２－カルバルデヒドを使用することにより、実施例４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２５を橙色固体として得た（１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0141】
実施例２６
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化63】
【0142】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化64】
【0143】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アセチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２６ｂ）の調製
１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オン（化合物２６ａ，４００ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７４９ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（１５６ｍｇ，２０１μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージした。混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルによって精製し、化合物２６ｂを白色固体として得た（４００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０５。
１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オン（化合物２６ａ，４００ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７４９ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＧ２（１５６ｍｇ，２０１μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物をＮ２チャージした。混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルによって精製し、化合物２６ｂを白色固体として得た（４００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０５。
【0144】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）エチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２６ｂ）の調製
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（４０ｍｇ，１５０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アセチルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２６ｂ，６８．６ｍｇ，２２５μｍｏｌ）、及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２２０μＬ，７５１μｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して溶液を形成し、これにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５９ｍｇ，７５１μｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。触媒をフィルタにかけて除去し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２６ｃを淡黄色固体として得た（１６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５５。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（４０ｍｇ，１５０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アセチルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２６ｂ，６８．６ｍｇ，２２５μｍｏｌ）、及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２２０μＬ，７５１μｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して溶液を形成し、これにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５９ｍｇ，７５１μｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。触媒をフィルタにかけて除去し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２６ｃを淡黄色固体として得た（１６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５５。
【0145】
工程３：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）エチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例２６）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）エチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２６ｃ，１６ｍｇ，２８．８μｍｏｌ）のＥＡ（１Ｍ，５ｍＬ）中ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、実施例２６を橙色固体として得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，１０．５Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４４（ｍ，１．５Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）エチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２６ｃ，１６ｍｇ，２８．８μｍｏｌ）のＥＡ（１Ｍ，５ｍＬ）中ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、実施例２６を橙色固体として得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，１０．５Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４４（ｍ，１．５Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0146】
実施例２８
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化65】
【0147】
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用することにより、実施例１７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２８を橙色固体として得た（８３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0148】
実施例２９
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［［２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化66】
【0149】
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用することにより、実施例１７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２９を橙色固体として得た（６３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【0150】
実施例３０
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化67】
【0151】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化68】
【0152】
工程１：Ｏ６－ｔｅｒｔ－－ブチルＯ２－メチル７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２，６－ジカルボキシレート（化合物３０ｂ）の調製
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物３０ａ，９５０．０ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１５８．７３ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（２９１．６ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（１７８８．５４ｍｇ，１７．６８ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＯ（６０８０ｍｍＨｇ）下で１００℃で１６時間撹拌した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３～１／１）で精製して、化合物３０ｂ（９３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３。
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物３０ａ，９５０．０ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１５８．７３ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（２９１．６ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（１７８８．５４ｍｇ，１７．６８ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＯ（６０８０ｍｍＨｇ）下で１００℃で１６時間撹拌した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３～１／１）で精製して、化合物３０ｂ（９３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３。
【0153】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物３０ｃ）の調製
Ｏ６－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２，６－ジカルボキシレート（化合物３０ｂ、９３０．０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、－７０℃でＮ２下、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１５．９１ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７０℃で０．５時間攪拌し、低速で２５℃まで加温した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し分離した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、化合物３０ｃを無色オイルとして得た（３２０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５。
Ｏ６－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２，６－ジカルボキシレート（化合物３０ｂ、９３０．０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、－７０℃でＮ２下、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１５．９１ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７０℃で０．５時間攪拌し、低速で２５℃まで加温した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し分離した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、化合物３０ｃを無色オイルとして得た（３２０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５。
【0154】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物３０ｄ）の調製
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（３２０．０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９６０．０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を充てんした。四臭化炭素（１２０８ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２下で加えた。２５℃に加温して２５℃で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、化合物３０ｄ（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７。
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（３２０．０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９６０．０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を充てんした。四臭化炭素（１２０８ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２下で加えた。２５℃に加温して２５℃で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、化合物３０ｄ（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７。
【0155】
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物３０ｅ）の調製
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，５０ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物３０ｄ，５４ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（４１．６ｍｇ，４９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。固体をフィルタにかけて除去し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０ｅを淡黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１３。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルヒドロクロリド（化合物１ｃ，５０ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物３０ｄ，５４ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（４１．６ｍｇ，４９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。固体をフィルタにかけて除去し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０ｅを淡黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１３。
【0156】
工程５：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イルメチルアミノ）－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例３０）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物３０ｅ，２０ｍｇ，３９μｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、反応物を濃縮して、実施例３０を橙色固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物３０ｅ，２０ｍｇ，３９μｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣ中の混合物を室温で１６時間攪拌し、反応物を濃縮して、実施例３０を橙色固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0157】
実施例３１
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
実施例３１
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル
【化69】
実施例３１
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化70】
【0158】
工程１：５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－カルボン酸（化合物３１ｂ）の調製
５－ブロモピラジン－２－カルボン酸（化合物３１ａ，１ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．８４ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、白色の固体が沈殿し、これを収集して化合物３１ｂ（１．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０９。
５－ブロモピラジン－２－カルボン酸（化合物３１ａ，１ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．８４ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、白色の固体が沈殿し、これを収集して化合物３１ｂ（１．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０９。
【0159】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３１ｃ）の調製
５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－カルボン酸（化合物３１ｂ，１ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９４９ｍｇ，９．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．８３ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３１ｃを淡黄色固体（０．９ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５２。
５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－カルボン酸（化合物３１ｂ，１ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９４９ｍｇ，９．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．８３ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３１ｃを淡黄色固体（０．９ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５２。
【0160】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３１ｄ）の調製
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．７１ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３１ｃ，３００ｍｇ，８５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、－７８℃で滴加した。反応混合物を２時間攪拌した後、反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物３１ｄ（１５０ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３。
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．７１ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３１ｃ，３００ｍｇ，８５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、－７８℃で滴加した。反応混合物を２時間攪拌した後、反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物３１ｄ（１５０ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３。
【0161】
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３１ｅ）の調製
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｃ，１００ｍｇ，３７５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６５ｍｇ，５６３μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５２．３μＬ，３７５μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２１．５μＬ，３７５μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３１ｅを淡黄色固体（８０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３。
５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｃ，１００ｍｇ，３７５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６５ｍｇ，５６３μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５２．３μＬ，３７５μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２１．５μＬ，３７５μｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３１ｅを淡黄色固体（８０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３。
【0162】
工程５：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－［（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）メチルアミノ］－１－ピペリジル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例３１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３１ｅ，８０ｍｇ，１４７μｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を濃縮して、実施例３１を橙色固体として得た（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），９．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６－８．２２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－シアノキノリン－５－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３１ｅ，８０ｍｇ，１４７μｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）中１ Ｍ ＨＣｌ中の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を濃縮して、実施例３１を橙色固体として得た（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），９．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６－８．２２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0163】
実施例３２
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて本発明の化合物の活性を測定するために行った。
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて本発明の化合物の活性を測定するために行った。
【0164】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
【0165】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ －グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７°Ｃの下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７°Ｃの下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。
【0166】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
【0167】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７°Ｃの下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７°Ｃの下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ８活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために改変した。
【0168】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
【0169】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７°Ｃの下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７°Ｃの下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ９活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために改変した。
【0170】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が１μＭ未満、特に０．１μＭ未満である。さらに、いくつかの化合物はまた、１μＭ未満、特に０．２μＭ未満のヒトＴＬＲ９阻害活性を有する。本発明の化合物の活性データを表２に示した。
【0171】
表２：ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおける本発明の化合物の活性
【表2】
【0172】
実施例３３
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒトミクロソーム安定性アッセイを用いて、ヒト肝ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性の早期評価を行う。代謝安定性の高い化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏでの良好な薬物動態プロファイル、ひいては標的組織や臓器における十分な曝露をもたらすことから望ましいとされている。
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒトミクロソーム安定性アッセイを用いて、ヒト肝ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性の早期評価を行う。代謝安定性の高い化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏでの良好な薬物動態プロファイル、ひいては標的組織や臓器における十分な曝露をもたらすことから望ましいとされている。
【0173】
ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国；カタログ番号：Ｈ２６１０、ＸｅｎｏＴｅｃｈ、米国）を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃にて１０分間、試験化合物とともにプレインキュベートした。この反応を、ＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質、１ｍＭｍｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤＰ、１単位／ｍＬイソクエン酸脱水素酵素、及び６ｍＭイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で含有していた。３７℃で、０、３、６、９、１５、及び３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷アセトニトリル（内部標準物質を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に加えて、この反応を終止させた。沈殿及び遠心分離の後、試料中に残存している化合物の量を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。０及び３０分でＮＡＤＰＨ再生系がない対照も調製及び分析した。本発明の化合物は、上述のアッセイにおいて測定された良好なヒト肝ミクロソーム安定性を示した。
【0174】
表３．本発明の化合物のヒト肝ミクロソームでの安定性
【表3】
【国際調査報告】