特表 2022-547922 ＳＹＮＧＡＰ１脳症の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-16

(54)【発明の名称】ＳＹＮＧＡＰ１脳症の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/05 20060101AFI20221109BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221109BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20221109BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20221109BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20221109BHJP

【ＦＩ】

A61K31/05

A61P25/00 101

A61P25/14

A61P25/28

A61P25/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022515014

(86)(22)【出願日】2020-09-16

(85)【翻訳文提出日】2022-04-28

(86)【国際出願番号】 US2020051095

(87)【国際公開番号】W WO2021055493

(87)【国際公開日】2021-03-25

(31)【優先権主張番号】62/901,651

(32)【優先日】2019-09-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520052053

【氏名又は名称】ジナーバ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】セブリー，テリ

(72)【発明者】

【氏名】メッセンハイマー，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ガターマン，ドナ

【テーマコード（参考）】

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206CA19

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA83

4C206ZA02

4C206ZA11

4C206ZA12

4C206ZA15

4C206ZA18

(57)【要約】

本技術は、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に経皮投与することによってＳＹＮＧＡＰ１脳症を治療する方法であって、ＳＹＮＧＡＰ１症状が、対象において治療される、方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＳＹＮＧＡＰ１脳症を治療する方法であって、
有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に経皮投与することを含み、ＳＹＮＧＡＰ１症状が、前記対象において治療される、方法。

【請求項2】

ＣＢＤの有効量が、１日当たり合計２５０、５００、７５０又は１０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＣＢＤの有効量が、１日当たり合計７５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

ＣＢＤの有効量が、１日当たり合計１０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

治療されたＳＹＮＧＡＰ１症状が、１つ以上の行動上の問題である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

１つ以上の行動上の問題の治療が、１つ以上の行動上の問題の減少を含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

１つ以上の行動上の問題が、社会的回避、注意欠陥、衝動性、気分異常、不注意、衝動性又は身体的攻撃性を含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

治療されたＳＹＮＧＡＰ１症状が、発作である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

治療が、ＳＹＮＧＡＰ１発作を約２５％～約４５％減少させることを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

ＳＹＮＧＡＰ１発作が、焦点意識減損発作（ＦＩＡＳ）又は脱力発作（ＡＴ）のうちの少なくとも１つである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

２つ以上のＳＹＮＧＡＰ１症状が、治療される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

２つ以上の治療されるＳＹＮＧＡＰ１症状が、行動上の問題及びＳＹＮＧＡＰ１発作である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

行動上の問題の治療が、１つ以上の行動上の問題を減少させることを含み、ＳＹＮＧＡＰ１発作の治療が、ＳＹＮＧＡＰ１発作を約２５％～約４５％減少させることを含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

行動上の問題が、社会的回避、注意欠陥、衝動性、気分異常、不注意、衝動性又は身体的攻撃性を含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ＳＹＮＧＡＰ１発作が、焦点意識減損発作（ＦＩＡＳ）又は脱力発作（ＡＴ）のうちの少なくとも１つである、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

治療が、毎日の満足度及び幸福感の改善を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

治療が、認知及び意識の改善を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

治療が、焦点意識減損発作及び痙攣発作を有意に毎月減少させることを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

ＣＢＤが、１日１回の用量又は１日２回の用量で投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

ＣＢＤが、合成ＣＢＤである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

ＣＢＤが、精製されたものである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

ＣＢＤが、植物由来である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１９年９月１７日に出願された米国仮出願第６２／９０１，６５１号の利益を主張する。上記の出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を必要とする対象に経皮投与することによってＳＹＮＧＡＰ１脳症を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

カンナビノイドは、大麻植物に見られる化学化合物のクラスである。大麻に含有される２つの主なカンナビノイドは、カンナビジオール、即ち、ＣＢＤ及びΔ９－テトラヒドロカンナビノール、即ち、ＴＨＣである。ＣＢＤは、ＴＨＣの精神賦活作用を欠く。試験は、ＣＢＤが関節炎及びがんなどの障害を治療するために使用できることを示している。

【0004】

ＥＰＩＤＩＯＬＥＸ経口ＣＢＤ溶液は、小児における治療に承認されている。しかしながら、経口送達は、胃腸（ＧＩ）有害事象につながり、例えば、ＥＰＩＤＩＯＬＥＸラベルは、その患者の３２％において傾眠及び鎮静を報告し、用量関連であった。ＥＰＩＤＩＯＬＥＸカンナビジオール経口溶液ラベル（２０１８年６月）。経口ＣＢＤはまた、望ましくない精神賦活作用に関連し得る、胃酸中でＴＨＣに分解する可能性を有する。同上。

【発明の概要】

【0005】

発作及び行動上の問題を含むＳＹＮＧＡＰ１脳症症状の治療が必要とされている。加えて、自閉症スペクトラム障害は、治療されるべきＳＹＮＧＡＰ１患者における一般的な併存症である。傾眠、嗜眠、離脱、鎮静などの望ましくない副作用を生じない治療が必要であり、これは行動症状のあらゆる利益を打ち消すか、又は行動上の問題の影響を悪化させる可能性がある。

【0006】

２０１９年５月３１日金曜日に、米国食品医薬品局食品安全応用栄養センターは、「大麻又は大麻由来の化合物を含有する製品に関する科学的データ及び情報」という名称の公開講演会（パート１５）を開催した。ＳＹＮＧＡＰ教育研究財団のＢｒｉｄｇｅ ｔｈｅ Ｇａｐの社長兼ＣＥＯであるＭｏｎｉｃａ Ｗｅｌｄｏｎが、公の場で発言した。Ｍｏｎｉｃａ Ｗｅｌｄｏｎは、ＳＹＮＧＡＰを治療する必要性について発言した。彼女は、ＳＹＮＧＡＰ症状を有する子どもの親の視点を説明するのを助けることによって彼女のスピーチを開始した：
ＦＤＡに承認されたあなたの子どものための製品がないと言われることを想像してみてください。発作、気分障害、子どもが言葉を発しないためにコミュニケーションをとることができないことを特徴とする、医師がほとんど理解していないまれな遺伝性障害に苦しんでいるあなたの子どもたちを想像してみてください。何が問題かを見つけるためだけであっても、子どもの課題を治療するために、子どもとは異なる［原文のまま］親又は介護者の立場で考えてみてください。

【0007】

ここで、ＣＢＤを挿入する。その紛らわしい記述、派生製品、曖昧な投薬量の推奨、万能薬的なマーケティングにもかかわらず、その後、その周りに不明確の法的環境を作り出し、今やＷｉｌｄ Ｗｅｓｔ ｏｆ ＣＢＤを創設した。

【0008】

多くの小児希少疾患提唱者と同様に、本発明者らは、小児を助けようとしている新たに出現しつつある療法に特に敏感である。

【0009】

患者及びその家族は、特に本発明者らがＳＹＮＧＡＰ１の標的療法を開発するために研究者と密接に協力しているので、潜在的な治療法に関する指導及び信頼できる教育資料のために本発明者らを頼っている。本発明者らは、小児のための承認された標的療法を有していない。したがって、本発明者らは、ＳＹＮＧＡＰ１症状を緩和するための薬物及び天然薬物療法の短期間の転用に焦点を当てている。

【0010】

ＣＢＤベースの医薬品及びＯＴＣ ＣＢＤ製品は、常に話題になっている。組織としての本発明者らの最大の課題は、それらにどのように取り組むかである。この段階で、本発明者らは、安全性、有効性、製品の完全性、薬物相互作用に関してさらなる科学的調査が必要であり、さらなるＣＢＤ調査が本発明者らの疑問の多くに答えるであろう。

【0011】

本開示は、ＳＹＮＧＡＰ教育研究財団のＢｒｉｄｇｅ ｔｈｅ Ｇａｐの社長兼ＣＥＯによって議論された必要性に対処する。本開示は、行動上の問題及びＳＹＮＧＡＰ１発作の１つ以上のＳＹＮＧＡＰ１症状を含むＳＹＮＧＡＰ１脳症を治療する方法であって、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に経皮投与することを含み、行動上の問題などの１つ以上のＳＹＮＧＡＰ１症状が、対象において治療される、方法に関する。

【0012】

１つ以上の行動上の問題の治療は、１つ以上の行動上の問題の減少を含み得る。１つ以上の行動上の問題には、社会的回避、注意欠陥、衝動性、気分異常、不注意、衝動性又は身体的攻撃性が含まれる。

【0013】

いくつかの実施形態では、治療されたＳＹＮＧＡＰ１症状は、発作である。いくつかの実施形態では、ＳＹＮＧＡＰ１発作は、対象が３０日以内に３５％の応答者、５０％の応答者又は９０％の応答者であるように治療される。いくつかの実施形態では、治療は、ＳＹＮＧＡＰ１発作の約２５％～約４５％の減少を含む。ＳＹＮＧＡＰ１発作は、焦点意識減損発作（ＦＩＡＳ）又は脱力発作（ＡＴ）のうちの少なくとも１つであり得る。

【0014】

２つ以上のＳＹＮＧＡＰ１症状を治療することができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療されるＳＹＮＧＡＰ１症状は、行動上の問題及びＳＹＮＧＡＰ１発作である。行動上の問題の治療は、１つ以上の行動上の問題の減少を含み、ＳＹＮＧＡＰ１発作の治療は、ＳＹＮＧＡＰ１発作の約２５％～約４５％の減少を含む。ＳＹＮＧＡＰ１発作は、焦点意識減損発作（ＦＩＡＳ）又は脱力発作（ＡＴ）のうちの少なくとも１つであり得る。

【0015】

いくつかの実施形態では、治療は、毎日の満足度及び幸福感の改善を含む。治療は、認知及び意識の改善であり得る。治療はまた、焦点意識減損発作及び痙攣発作の有意な毎月の減少であり得る。

【0016】

ＣＢＤの有効量は、１日当たり約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＤの有効量は、１日当たり約２５０ｍｇで開始され、約５００ｍｇの１日用量又は１日当たり約１０００ｍｇまで滴定される。ＣＢＤの有効量は、１日当たり約５０ｍｇから開始され、１日当たり約２５０ｍｇまで滴定することができる。いくつかの実施形態では、ＣＢＤの有効量は、１日当たり２５０ｍｇで開始される。ＣＢＤの有効量は、１日当たり５００ｍｇで開始することができる。いくつかの実施形態では、５００ｍｇの１日用量及び１０００ｍｇの１日用量は、２５ｋｇを超える体重の患者に投与される。ＣＢＤは、１日１回の用量又は１日２回の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、有効量は、１日当たり７５０ｍｇ又は１日当たり１０００ｍｇである。

【0017】

ＣＢＤは、ゲルとして製剤化することができる。いくつかの実施形態では、ＣＢＤは、透過増強ゲルとして製剤化される。ゲルは、１％（ｗｔ／ｗｔ）～７．５％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤを含有することができる。いくつかの実施態様では、ゲルは、４．２％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤを含有する。いくつかの実施態様では、ゲルは、７．５％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤを含有する。

【0018】

いくつかの実施形態では、経皮製剤は、クリーム、膏薬、ローション又は軟膏であり得る。ＣＢＤは、包帯、パッド又はパッチによって送達することができる。

【0019】

ＣＢＤは、対象の上腕及び肩に経皮投与することができる。いくつかの実施形態では、ＣＢＤは、対象の大腿又は背中に経皮投与される。

【0020】

ＣＢＤは、合成ＣＢＤであり得る。ＣＢＤは、精製されたＣＢＤであり得る。ＣＢＤは、植物由来であり得る。

【0021】

有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を経皮投与すると、ＣＢＤを経口投与するのに対して、少なくとも１つの有害事象又は副作用の強度を低下させることができる。少なくとも１つの有害事象又は副作用は、胃腸（ＧＩ）有害事象であり得る。少なくとも１つの有害事象又は副作用は、肝機能であり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの有害事象は、傾眠である。いくつかの実施形態では、傾眠の頻度及び強度は、有害事象として減少する。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】発作頻度の減少及び５０％を超えるレスポンダー率の表である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に経皮投与することによって、対象における１つ以上の行動上の問題又はＳＹＮＧＡＰ１発作を含むＳＹＮＧＡＰ１脳症症状を治療する方法であって、対象において１つ以上の行動上の問題又はＳＹＮＧＡＰ１発作が治療される、方法が本明細書で提供される。

【0024】

実施例に要約された試験－第２相非盲検臨床試験－では、ドラベ症候群（ＤＳ）及びレノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）を含むが、これらに限定されない、ＳＹＮＧＡＰ１脳症並びに他のまれな発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）の異種群におけるＣＢＤの経皮投与の安全性及び有効性を評価した。最も一般的で消耗性のＳＹＮＧＡＰ１脳症発作型のいくつかは、焦点意識障害及び痙攣発作である。ＳＹＮＧＡＰ１発作などのこれらの発作型を経験したＳＹＮＧＡＰ１脳波を有する患者は、２６週間の治療期間にわたって最大７３％の発作減少を経験した。試験における介護者による定性的評価は、改善された気分、他者との関わり、学習能力、覚醒、通学及び認知症状を含む改善された行動上の問題を示す。

【0025】

定義
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、ヒトなどの対象の状態、疾患若しくは障害の少なくとも１つの症状（行動症状など）を緩和、改善、軽減若しくは和らげること、又は状態、疾患若しくは障害に関連する確認可能な測定値の改善を指す。

【0026】

本明細書で使用される場合、「臨床的有効性」という用語は、食品医薬品局（ＦＤＡ）又は任意の外国の対応する臨床試験を通して示されるように、ヒトにおいて所望の効果を生じる能力を指す。

【0027】

本明細書で使用される場合、「カンナビジオール」又は「ＣＢＤ」という用語は、カンナビジオール；カンナビジオールプロドラッグ；カンナビジオールの薬学的に許容される塩、カンナビジオールプロドラッグ及びカンナビジオール誘導体を含む、カンナビジオールの薬学的に許容される誘導体を指す。ＣＢＤには、２－［３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物（例えば、皮膚代謝産物）及び代謝前駆体が含まれる。ＣＢＤの合成は、例えば、Ｐｅｔｉｌｋａら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５２：１１０２（１９６９）及びＭｅｃｈｏｕｌａｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７：３２７３（１９６５）に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0028】

本明細書で使用される場合、「行動上の問題」という用語は、社会的コミュニケーション、気分、対立的及び挑戦的行動、癇癪及び自傷又は言語障害の欠陥若しくは退行などの行動の欠陥又は退行を指す。

【0029】

本明細書で使用される場合、「経皮投与する」という用語は、ＣＢＤが皮膚に浸透するのに有効な条件下でＣＢＤを患者又は対象の皮膚と接触させることを指す。

【0030】

本明細書で使用される場合、「ＳＹＮＧＡＰ１発作」という用語は、ＳＹＮＧＡＰ１対象の発作を指す。これらの発作は、全般性強直間代（「原発性全般性強直間代」）発作、焦点意識減損発作；焦点起始両側強直間代発作；運動徴候を伴う焦点意識発作；強直発作；間代発作；及び強直発作を含むが、これらに限定されない本明細書に記載の発作の群に分類される。

【0031】

染色体６ｐ２１．３２上に位置するＳＹＮＧＡＰ１は、主に興奮性ニューロンのシナプス後シナプスで発現される。ＳＹＮＧＡＰ１は、興奮性グルタミン酸作動性ニューロンのシナプス後密度（ＰＳＤ）の豊富な成分である複合タンパク質であり、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）複合体の一部として存在する。ＳＹＮＧＡＰ１は、シナプスの構造及び機能を調節するタンパク質をコードする多くの遺伝子のうちの１つである。ＳＹＮＧＡＰ１の喪失は、学習及び記憶、発作閾値並びに行動上の問題にとって重要なニューロンの恒常性及び発達にとって大きな結果をもたらす。ＳＹＮＧＡＰ１は、シナプスの発達、構造、機能及び可塑性に不可欠である（Ｓｈｅｎｇ及びＫｉｍ、２０１１年）。

【0032】

ＳＹＮＧＡＰ１機能障害によって最も重度に破壊される神経経路及び脳領域は、シナプス前ＣＢ_１受容体及び逆行性内在性カンナビノイドシグナル伝達系を含み、これは、カンナビジオール及び他のカンナビノイド治療薬が神経恒常性及びシナプス可塑性の回復を促進し、それによって学習、記憶及び情動行動の調節における神経機能を増加させるために標的とすることができる。

【0033】

ＳＹＮＧＡＰ１知的障害は、幼児期に明らかな中等度から重度の知的障害を特徴とする神経障害である。最も初期の特徴は、発話並びに座る、立つ及び歩くなどの運動技能の発達の遅延である。この状態を伴う多くの人々は、弱い筋緊張（筋緊張低下）を有し、これは運動技能の困難さの一因となる。一部の罹患者は、既に獲得した技能を失う（発達退行）。

【0034】

重度のＳＹＮＧＡＰ１変異体を有する患者は、非常に低いＩＱ（５０未満）を有する可能性があり、ほとんどが非言語性であり、衝動性及び困難な行動などのいくつかの併存状態を有する。ＳＹＮＧＡＰ１は、デノボ（自発性、非遺伝性）変異によって引き起こされる。他の行動異常には、不注意、衝動性及び身体的攻撃性（叩く、噛む）が含まれる。多くの小児では、気分変動、膨満感及び硬直も報告されている。

【0035】

ＳＹＮＧＡＰ１発作は、一般に、標準的な抗てんかん薬（ＡＥＤ）に対して難治性である。結果として、発作間てんかん性放電（例えば、ベンゾジアゼピン、バルプロ酸及びラモトリギン）、免疫調節療法（例えば、コルチコステロイド、静脈内免疫グロブリン［ＩＶＩＧ］、血漿フェレーシス）、ケトン食療法及び外科的選択肢を抑制するのに有効であると考えられるＡＥＤのより積極的な補助的使用がしばしば考慮される。

【0036】

治療の不応性及び対照試験からの証拠を有する限られた承認薬を考えると、臨床医は、主に臨床経験又は非盲検試験に基づいて、標準的なＡＥＤを試行錯誤的に使用することをしばしば余儀なくされる。

【0037】

Ｖｌａｓｋａｍｐらは、ＳＹＮＧＡＰ１変異又は微小欠失を有する５７人の患者（５３％が男性、年齢中央値８歳）の患者コホートを調査した。Ｖｌａｓｋａｍｐら、「ＳＹＮＧＡＰ１ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ：Ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１９；９２：ｅ９６－ｅ１０７（２０１９）。表１は、突然変異、変異体又は微小欠失のいずれかを有するＳＹＮＧＡＰ１患者の表現型プロファイルを概説している。

【0038】

【表1】

【0039】

表１では、以下の略語の意味は、ＥＭが欠神の有無を問わない眼瞼ミオクローヌスであり、ＩＤが知的障害である。患者の情報が欠けていた場合、この変数に関する既知の情報を有する患者の数を表す共通因子を加える。共通因子が与えられない場合、すべての患者に関する情報があった。摂食の問題には、不十分な摂取、暴食による制御されない摂食、食べられない物体の摂食、幼児期における流体から固体食品への移行の困難並びに咀嚼及び嚥下の困難が含まれた。

【0040】

さらに表１に関して、５６人の患者のうち５５人（９６％）において生後すぐに発達遅延が特定され、すべてにおいて発作発症に先行した。５６人の患者では、発作発症とともに発達が退行又は停滞した。言語は、重度に害されており、１２人の患者が２歳から３３歳で非言語的であった。ＩＤは、５７人の患者のうち５５人に存在し、５０人で中等度から重度であり、５人で軽度であった。行動上の問題は、５６人中４１人（７３％）の患者で見られ、しばしば、攻撃性、自傷及び癇癪の反抗行動及び反抗的態度を伴って重度であった。ＡＳＤは、３０人（５３％）の患者で診断された。

【0041】

ワシントン大学介護者ストレススケール（ＵＷ－ＣＳＳ）
ＵＷ－ＣＳＳは、１８歳未満の小児の介護者が経験するストレスを測定し、重度のてんかんを有する小児の介護者にとって重要なストレスの領域に対処するために開発された。ワシントン大学介護者ストレススケール（ＵＷ－ＣＳＳ）バージョン１ユーザガイド．２０１７；Ｊｅｎｓｅｎら、「Ｌｉｆｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃａｒｅｇｉｖｉｎｇ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒｅ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｔ ｐａｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｅｇｉｖｅｒ ｆｏｃｕｓ ｇｒｏｕｐｓ」Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ（２０１７）。

【0042】

てんかん及び学習障害生活の質（ＥＬＤＱＯＬ）
てんかん及び学習障害生活の質（ＥＬＤＱＯＬ）スケールは、発作重症度、発作関連傷害、ＡＥＤ副作用、行動、気分、身体的、認知的及び社会的機能、親の関心、コミュニケーション、全体的なＱＯＬ並びに全体的な健康を網羅するアンケートである。

【0043】

小児用睡眠妨害スケール（ＳＤＳＣ）
ＳＤＳＣは、小児における睡眠障害を評価し、臨床スクリーニング及び調査での使用に適した睡眠妨害の全体的な尺度を提供するために作成された。開発者のＢｒｕｎｉらは、６歳～１５歳の小児に影響を及ぼす睡眠困難を表す６つのカテゴリーを開発した：睡眠の開始及び維持、睡眠呼吸障害、覚醒／夜間睡眠、睡眠覚醒移行、過剰傾眠並びに睡眠多汗症（夜間発汗）。Ｂｒｕｎｉら、「Ｔｈｅ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ（ＳＤＳＣ）．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｃｅ」 Ｊ Ｓｌｅｅｐ Ｒｅｓ ５（４）：２５１－６１（１９９６）。患者／親は、１（全くない）から５（常時）までの頻度を示すために５段階のスケールを使用する。スコアが高いほど、より急性の睡眠妨害を示す。６つの睡眠障害カテゴリーのそれぞれについてスコアを集計し、全体スコアを計算する。Ｓｈａｈｉｄら（編）、ＳＴＯＰ、ＴＨＡＴ及び１００ Ｏｔｈｅｒ Ｓｌｅｅｐ Ｓｃａｌｅｓ ８２：３３１－３３２（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ，ＬＬＣ ２０１２）。

【0044】

定性的介護者フィードバック
限定されないが、日常活動、通学及び覚醒などの患者及び家族の改善、悪化又は変化なしの定性的評価。実施例では、臨床医は、２６週目に以下の質問を尋ねて定性的な介護者のフィードバックを記録するよう求められた：（１）「［患者名］さんがゲルを使用していたことで、［患者名］さん及び家族は何か改善しましたか？」；（２）「［患者名］さん及び家族は、［患者名］さんがゲルを使用していたことで、何か悪化したことはありますか？」；（３）「いくつか具体的なこと：日々の活動についてお聞きします：例えば通学していますか？もしそうならどのようにして？覚醒していますか？もしそうならどのようにして？」。

【0045】

経皮医薬組成物
カンナビノイド（例えば、ＣＢＤ）の経皮送達は、薬物が皮膚を通して血流に直接吸収されることを可能にするので、経口投与よりも利点がある。これにより初回通過肝代謝が回避され、より高いバイオアベイラビリティ及び改善された安全性プロファイルを有する活性医薬成分のより低い投薬量レベルが可能になる。経皮送達はまた、胃腸管を回避し、ＧＩ関連有害事象及び望ましくない精神賦活作用に関連し得る胃酸によるＴＨＣへのＣＢＤの潜在的分解の機会を減少させる。さらに、ＣＢＤの経皮送達は、ＣＢＤの経口投与に典型的に存在する傾眠有害事象の強度及び頻度を低下させる。ＣＢＤの経皮送達は、ＣＢＤの経口投与に典型的に存在する肝機能有害事象を回避することができる。いくつかの実施形態では、有効量のＣＢＤを経皮投与すると、少なくとも１つの有害事象の程度が、ＣＢＤを経口投与するのに対して約１５％～約９５％低下する。

【0046】

ＣＢＤは、ゲル形態であり得、１日１回又は２回の投与で経皮的に制御された薬物送達を提供するように設計された透明な透過増強ゲルとして薬学的に製造することができる。ＣＢＤゲルは、１％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤ～７．５％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤであり得る。ＣＢＤゲルは、例えば、４．２％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤ又は７．５％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＢＤ）を有することができる。ＣＢＤゲルは、患者又は介護者によって患者の上腕及び肩、背中、大腿又はそれらの任意の組み合わせに局所的に適用することができる。

【0047】

ＣＢＤゲルは、希釈剤及び担体、並びに湿潤剤、保存剤、並びに懸濁剤及び分散剤などの他の従来の賦形剤を含むことができる。

【0048】

ＣＢＤゲルは、可溶化剤、透過促進剤、可溶化剤、酸化防止剤、増量剤、増粘剤及び／又はｐＨ調整剤を含むことができる。ＣＢＤゲルの組成は、例えば、ａ．組成物の約０．１％～約２０％（ｗｔ／ｗｔ）の量で存在するカンナビジオール；ｂ．組成物の約１５％～約９５％（ｗｔ／ｗｔ）の量で存在する１～６個の炭素原子を有する低級アルコール；ｃ．組成物の約０．１％～約２０％（ｗｔ／ｗｔ）の量で存在する第１の浸透促進剤；及びｄ．組成物が合計１００％（ｗｔ／ｗｔ）になるのに十分な量の水であり得る。ＣＢＤゲルの他の製剤は、国際公開第ＷＯ２０１０／１２７０３３号に見出すことができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0049】

ＣＢＤの有効量は、１日約５０ｍｇ～約１０００ｍｇであり得、これは、１日１回の用量又は１日２回の投与量で投与することができる。

【0050】

ＳＹＮＧＡＰ１脳症を有する小児は、異なる型の発作（本明細書ではＳＹＮＧＡＰ１発作と呼ばれる）を発症することがあり、これは抗発作薬で制御することが困難であり得る。一般的な全般発作型には、（Ｖｌａｓｋａｍｐら、２０１９）：ミオクロニー発作；脱力発作；ミオクロニー脱力に進行する眼瞼ミオクローヌス；欠神を伴う眼瞼ミオクローヌス；非定型及び定型欠神；並びに全般性強直間代発作が含まれ得る。

【0051】

ＳＹＮＧＡＰ１発作は、光の点滅又は特定の種類のパターン、光過敏性として知られる状態によって引き起こされ得る。摂食などの他のタイプのトリガーもまた、ＳＹＮＧＡＰ１発作を誘発し得る。

【0052】

ＳＹＮＧＡＰ１脳症患者は、しばしば発達の停滞又は退行を有し、これは発作発症に先行し得る。ほとんどのＳＹＮＧＡＰ１患者は、以下のうちの少なくとも１つを有する：知的障害、行動上の問題、高い疼痛閾値、摂食問題、睡眠問題、自閉症スペクトラム障害及び運動失調又はゲイン異常。

【0053】

ＳＹＮＧＡＰ１機能喪失変異体は、驚くべきことに一般的であり、発生率は１～４／１０，０００人又は全ＩＤ症例の約０．５～１．０％と報告されている。しかしながら、ＳＹＮＧＡＰ１と特定された患者の数は、推定された有病率よりも実質的に少ない。米国のＳＹＮＧＡＰ支持組織であるＢｒｉｄｇｅ ｔｈｅ Ｇａｐは、世界中で３５０人超の患者しか診断されていないと報告している。Ｂｒｉｄｇｅ ｔｈｅ Ｇａｐとの会話に基づいて、２０，０００人の患者当たり１人がより正確な有病率を表し得るが、ほとんどは診断されていない。

【実施例】

【0054】

［実施例１］
発達性てんかん性脳症を有する小児におけるＺＹＮ－００２の試験
これは、国際抗てんかん連盟（ＩＬＥＡ）分類（Ｓｃｈｅｆｆｅｒら、２０１７）に従って、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）に関連する発作を有する３歳～１８歳の小児及び青年のてんかん患者におけるＺＹＮ００２（経皮ＣＢＤゲル）の長期安全性及び忍容性を評価するための逐次多段階、非盲検、多国籍、多施設、複数回投与試験であった。約５５人の患者が４週間のベースライン期間に入り、５０人の患者が期間Ａで非盲検治療を受けるように進行した（レノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群を合わせて合計で２４人以下の患者が含まれた）。

【0055】

期間Ａでは、患者は、４週間のベースライン期間、続いて４週間の滴定期間及び２２週間の柔軟な投与維持期間を受けた。期間Ａにおいて患者を合計２６週間治療した。

【0056】

期間Ｂでは、患者は、２６週目（例えば、期間Ａの終了）に受容していたのと同じ維持用量でさらに最大４６週間、ＺＹＮ００２を受容し続けた。いつでも、治療終了時に、患者は、漸減及び追跡調査期間を完了する必要があった。最終的な漸減用量の後、患者を電話で毎週４週間追跡して、マリファナ離脱チェックリストの短い形式（行動チェックリスト）を完了させた。４週間の追跡調査後、患者を試験から解放した。

【0057】

患者は、２６週間の治療期間及び４６週間の延長期間（７２週間の総治療継続時間）、１日２回（１２時間±２時間ごと）の試験薬物の適用を受けた。治療終了時に、患者は、（用量に応じて）１～３週間の漸減期間を完了する必要があった。

【0058】

登録患者は、体重に基づく初回用量の１日当たり２５０ｍｇ又は１日当たり５００ｍｇのＺＹＮ－００２を受容した。２５ｋｇ未満の体重の患者は、１日当たり最大７５０ｍｇ滴定することができ、２５ｋｇ超の体重の患者は、１日当たり最大１０００ｍｇ滴定することができた。

【0059】

組み入れのための診断及び基準
本試験に参加した患者は、発達性及びてんかん性脳症の診断を受けた。患者は、３歳～１８歳であり、ボディマス指数は、１３～３５ｋｇ／ｍ^２であり、体重は、１２ｋｇ以上であった。

【0060】

患者は、国際抗てんかん連盟分類（Ｓｃｈｅｆｆｅｒ ２０１７）によって定義される発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）の診断を受けており、全般性運動（即ち、全般性強直間代発作、強直発作、間代発作、脱力発作、てんかん性攣縮）、焦点意識運動、焦点意識障害又は焦点起始両側強直間代発作があった。レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、ウエスト症候群／乳児痙攣及びドゥーズ症候群が含まれたが、これらに限定されないＤＥＥの例。診断は、１年以上の間確立されていなければならず、病歴並びに脳波図（ＥＥＧ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン又は遺伝子検査を含む適切な研究の検査及びレビューによって実証されなければならない。

【0061】

患者は、ベースライン期間中に合計で以下の型（複数可）の発作を５回以上経験していた：全般性運動（即ち、全般性強直間代発作、強直発作、間代発作、脱力発作若しくはてんかん性攣縮）、焦点運動、焦点意識障害又は焦点起始両側強直間代発作。てんかん性攣縮のクラスターを単一発作としてカウントした。

【0062】

患者は、治験責任医師によって決定されたように、発作発症後の少なくとも１つの発達領域において退行、減速又は停滞を伴う発達遅延の病歴を有していた。

【0063】

適用部位
ゲルの承認された適用部位は、表２に示すように、左右の上腕であった。

【0064】

【表2】

【0065】

適用部位に赤みが生じた場合は、治験責任医師に相談後、ＺＹＮ００２を一時的に左右の大腿上部に適用した。ＢＭＩが低い患者及び／又は腕が小さい患者には、ＺＹＮ００２を右大腿上部又は左大腿上部に適用させた。適用の順序は、各左右の上腕／肩に１袋及び各左右の大腿上部に１袋であった。

【0066】

右及び／又は左の大腿上部に適用される場合、手順は、左右の上腕／肩について記載したのと同じであった。ゲルを適用する親／介護者は、手袋を着用した。親／介護者は、ゲルが完全に擦り込まれており、ゲルが手袋上に残っておらず、ゲルが適用された皮膚表面がもはや光沢がなく、ドレッシング前に触れて乾燥していないことを確認した。患者／介護者は、治療適用を完了すると、手袋（複数可）を廃棄し、石鹸及び温水で手を十分に洗浄した。親／介護者は、適用部位を水から６時間乾燥状態に保つか、又は過度の発汗を避けるように指示された。親／介護者は、投与の２時間後に承認された保湿ローションを適用することができた。親／介護者は、日中に外出するときに日光曝露を最小限に抑えるために適用部位を覆うように指示された。

【0067】

生成物、投薬量及び投与様式
生成物は、ＺＹＮ００２（カンナビジオール：ＣＢＤ）、４．２％のゲル、局所用であった。また、薬物を、２．９８ｇのゲルを含有する小袋として供給して、１２５ｍｇのＣＢＤ／小袋を送達した。治療群に基づいて各患者の適切な１日総用量を達成するために、朝及び夕方に１～４袋を使用することによって適用した。

【0068】

治療は以下の通りであった：
・治療Ａ－１２５ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；１日の総用量は２５０ｍｇのＣＢＤ（朝に１袋、夕方に１袋）とした。

【0069】

・治療Ｂ－２５０ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；１日の総用量は５００ｍｇのＣＢＤ（朝に２袋、夕方に２袋）とした。

【0070】

・治療Ｃ－３７５ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；１日の総用量は７５０ｍｇのＣＢＤ（朝に３袋及び夕方に３袋）とした。

【0071】

・治療Ｄ－５００ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；１日の総用量は１０００ｍｇのＣＢＤ（朝に４袋、夕方に４袋）とした。

【0072】

期間Ａ：ベースライン期間
４週間のベースライン期間中、親及び／又は介護者は、以下の型の発作の回数を発作日誌に記録した：
・全般性強直間代（「原発性全般性強直間代」）発作
・焦点意識減損発作
・焦点起始両側強直間代発作
・運動徴候を伴う焦点意識発作
・強直発作
・間代発作
・脱力発作
・てんかん性攣縮（てんかん性攣縮のクラスターを単一発作としてカウントした。）
以下の型の発作を、治験責任医師によって決定されたように、毎日同じ時間及び同じ継続時間を毎日の日誌に記録した（例えば、１０分間６：００ＰＭ）：
・ミオクロニー発作
・欠神発作
・運動徴候のない焦点意識発作（例えば、焦点感覚発作）
加えて、介護者は、治験責任医師が指示した０＝発作なし、１＝いくらかの発作及び２＝多くの発作という３点Ｌｉｋｅｒｔ型スケールを使用して、１日当たりの欠神、ミオクロニー及び焦点感覚発作の印象を評価した。治験責任医師は、患者が経験した最も身体障害のある発作型を特定した。これは、治験責任医師の臨床的見解に基づいていた。

【0073】

継続時間が２、４又は２４時間のビデオ脳波（ｖｉｄｅｏ－ＥＥＧ）を、試験の開始時及び終了時に実行した。情報は、ビデオＥＥＧを介して記録し、覚醒及び睡眠ＥＥＧ背景の特徴、発作間てんかん様及び非てんかん様異常、並びに試験中に発生した発作のＥＥＧ及び臨床的特徴を含んでいた。ビデオ－ＥＥＧ解釈は、独立したレビュアーによって完了された。ＥＥＧデータを中央審査官に転送するために追加の同意が必要とされた場合、治験責任医師は、ＥＥＧが現場を離れる前に同意を得た。対象／介護者が同意しなかった場合、ＥＥＧは、中央レビューのために提供されなかった。患者は、治療期間に進めるために、組み入れ／除外基準を満たし続けた。

【0074】

期間Ａ：滴定期間
２５ｋｇ未満の患者に対する初回用量は、１２５ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）であり、４週間の滴定期間にわたる２５０ｍｇのＣＢＤの総１日用量であった。第４週の来院（来院４）では、治験責任医師の裁量に基づいて、用量を１日当たり２５０ｍｇのＣＢＤのままにするか、又は２５０ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）まで増加させ、治療期間の残りの２２週間の間、総１日用量を５００ｍｇのＣＢＤ（４袋）とした。

【0075】

体重２５ｋｇ超の患者は、２５０ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）を受容し、４週間の滴定期間の間、総１日用量を５００ｍｇのＣＢＤとした。第４週の来院（来院４）では、治験責任医師の裁量に基づいて、用量を１日当たり５００ｍｇのＣＢＤのままにするか、又は３７５ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）まで増加させ、治療期間の残りの２２週間の間、総１日用量を７５０ｍｇのＣＢＤ（６袋）とした。

【0076】

期間Ａ：メンテナンス期間
１０週目に、１日当たり５００ｍｇのＣＢＤを摂取している患者は、１日当たり７５０ｍｇのＣＢＤ（６袋）に増加させることができ、１日当たり７５０ｍｇのＣＢＤを摂取している患者は、１０００ｍｇのＣＢＤ（８袋）に増加させることができた。

【0077】

治験責任医師は、患者がメンテナンス期間を開始した後、安全性及び忍容性に基づいて必要に応じて用量を減少させた。２５０ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；総１日用量５００ｍｇのＣＢＤを摂取している患者は、用量を１２５ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；総１日用量２５０ｍｇのＣＢＤに減少させることができた。３７５ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；総１日用量７５０ｍｇのＣＢＤ用量を摂取している患者は、用量を２５０ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；総１日用量５００ｍｇのＣＢＤに減少させることができた。５００ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；総１日用量１０００ｍｇのＣＢＤ用量を摂取している患者は、用量を３７５ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；総１日量７５０ｍｇ又は２５０ｍｇのＣＢＤ Ｑ１２Ｈ（±２時間）；総１日用量５００ｍｇのＣＢＤに減少させることができた。試験の経過中に体重が変化した患者は、用量を増減させることができた。

【0078】

中断時の患者の用量に応じて、１～３週間の範囲の漸減期間が完了した。漸減後、患者は、４週間の電話追跡調査期間を完了することも要求された。

【0079】

親／介護者は、毎日の日誌内で発作の頻度及び型、並びに皮膚刺激スコアを記録するように指示された。親／介護者も完了した：
（１）１日目、１４週目及び２６週目のワシントン大学の介護者ストレススケール。

【0080】

（２）１日目、１４週目及び２６週目のてんかん及び学習障害の生活の質スケール（ＥＬＤＱＯＬ改変）。

【0081】

（３）１日目、１４週目及び２６週目の小児用睡眠妨害スケール（ＳＤＳＣ）。

【0082】

（４）１日目及び２６週目のＶｉｎｅｌａｎｄ適応行動スケール－３（ＶＡＢＳ－３）。

【0083】

（５）親／介護者はまた、毎日のＬｉｋｅｒｔ型の「良い日／悪い日」アンケートを完了した。

【0084】

（６）２６週目の定性的介護者フィードバック。

【0085】

目的
本試験の主な目的は、最大７２週間の発達てんかん及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）を有する小児及び青年のてんかん患者におけるＺＹＮ００２の安全性及び忍容性を評価することであった。

【0086】

二次目的は、発作頻度、介護者のストレス、生活の質、睡眠妨害、てんかん患者間の適応行動及び全体的な毎日の評価（「良い日／悪い日」）に関してＺＹＮ００２の有効性を評価することであった。

【0087】

評価基準
安全性：安全性評価には、ＡＥの収集、理学的及び神経学的検査、１２リードＥＣＧ、臨床検査評価（血液学、化学及び尿検査）、テストステロン（男性のみ）、タナーステージングスケール、妊娠検査（出産可能な女性のみ）、Ｃ－ＳＳＲＳ（小児）、マリファナ離脱チェックリストの短い形式（行動チェックリスト）並びに治療後の皮膚チェック検査からの所見が含まれた。

【0088】

皮膚の完全性：毎日の皮膚チェック検査を完了するために、親／介護者に日誌を提供した。親／介護者は、夕方に１日１回、毎日の肌チェック日誌に肌チェックスコアを記録した。

【0089】

発作頻度：主な有効性評価は、合計で以下の型（「カウント可能な発作」）について、２６週間（期間Ａ）にわたる発作の平均月間（２８日間）頻度（ＳＦ２８）のベースラインからの変化率中央値であった：
・全般性強直間代（「原発性全般性強直間代」）発作
・焦点意識減損発作
・焦点起始両側強直間代発作
発作エンドポイントを毎月要約した。

【0090】

二次発作エンドポイントには、以下のＳＦ２８のベースラインからの変化率中央値が含まれていた：
・すべての「カウント可能な発作」（個別に及び合計）：
・全般性強直間代発作（ＧＴＣＳ）
・焦点意識減損発作（ＦＩＡＳ）
・焦点起始両側強直間代発作（ＢＴＣＳ）
・強直発作（Ｔ）
・間代発作（Ｃ）
・脱力発作（ＡＴ）
・てんかん性攣縮（ＥＳ）
・運動徴候を伴う焦点意識発作（ＦＭ）
・全焦点発作（ＦＩＡＳ、ＢＴＣＳ、ＦＭ）
（ベースラインで）全体として最も障害のあるものとして特定された発作型：
カウント可能な頻度で一貫して発生した、毎日の観察期間中の以下の型の発作の頻度：
・ミオクロニー発作（Ｍ）
・欠神発作（Ａ）
・運動徴候のない焦点意識発作（焦点感覚発作）（ＦＡＳ）
他の発作エンドポイントを含めた：
・その患者についてＲｅｄＳＦがそれぞれ３５％以上、５０％又は９０％であった場合、指定された期間の３５％、５０％又は９０％の応答者として定義される患者の割合。

【0091】

・発作のない日数（カウント可能な発作を選択する）。

【0092】

・毎日の日誌に記録された３点Ｌｉｋｅｒｔ型スケール（無発作、いくらかの発作及び多数の発作）を使用して、発作をカウントする困難を評価した（ミオクロニー、欠神及び焦点感覚発作）。

【0093】

他の有効性エンドポイントは以下のとおりである：
・ワシントン大学の介護者ストレススケールにおけるベースラインから１４、２６及び５０週／ＥＴまでの変化－総スコア；
・ＥＬＤＱＯＬ改変のサブスケールスコアのベースラインから１４、２６及び５０週目／ＥＴまでの変化；
・ＳＤＳＣの総スコア及びサブスケールスコアのベースラインから１４、２６及び５０週／ＥＴまでの変化；
・発作頻度を評価するために利用された各期間について、「良い日／悪い日」評価におけるベースラインからの変化を評価した；並びに
・ＶＡＢＳ－３複合スコア及びサブスケールスコアにおけるベースラインから２６週目及び５０週目／ＥＴまでの変化。

【0094】

２６週目に、臨床医は、２６週目に以下の質問を尋ねて定性的な介護者のフィードバックを記録した：（１）「［患者名］さんがゲルを使用していたことで、［患者名］さん及びご家族は何か改善しましたか？」；（２）「［患者名］さん及びご家族は、［患者名］さんがゲルを使用していたことで、何か悪化したことはありましたか？」；（３）「いくつか具体的なこと：日々の活動について少しお聞きします。例えば通学していますか？もしそうならどのようにして？覚醒していますか？もしそうならどのようにして？」。

【0095】

結果
データは、ＺＹＮ－００２が、多くの型の治療困難な発達性及びてんかん性脳症において発作頻度を減少させたことを示している。それはまた、重要な行動欠陥、覚醒、社会的交流を改善し、小児がより一貫して通学するのに十分良好であることを可能にした。ＤＥＥは、患者及び家族の機能に悪影響を及ぼす多くの症状を伴う、最も困難で制御が不十分なてんかん障害である。

【0096】

これらの結果は、発作の有意な減少並びに発作強度、疲労、社会的孤立、認知不良及び言語欠陥などの多くの困難な行動及び症状の改善を示す。

【0097】

登録した４８人の患者のうち、２１人の患者が漸減期間を完了して試験治療を中止し、その一方で、２７人が継続中のままであった。１人の対象のみが有害事象のために中止した。

【0098】

発作及び発作頻度
４８人の登録患者のうち、３３人（約７０％）がベースライン時に焦点意識減損発作（ＦＩＡＳ；複雑部分発作として以前から知られている）並びに／又は痙攣発作（焦点起始両側強直間代発作及び全般性強直間代発作、それぞれＢＴＣＳ及びＧＴＣＳ）を有していた。

【0099】

図１を参照すると、ベースライン発作頻度と比較して、これらの患者は、２８日間に正規化された毎月の発作頻度（ＳＦ２８）を使用して、２ヶ月目以降の発作の４４％以上の中央値減少を経験した。４６人の患者のうち１３人は、ベースラインで種々の非ＦＩＡＳ及び非痙攣発作型を有していた。ＦＩＡＳ及び／又は痙攣発作を有する患者の５５パーセント（５５％）が、治療の６ヶ月目に発作の５０％以上の中央値減少を経験した。ＦＩＡＳ及び／又は痙攣発作を経験したＤＳ又はＬＧＳのいずれかの患者（ｎ＝１１）は、ベースラインと比較して、治療の６ヶ月目にＦＩＡＳ及び／又は痙攣発作の５１％の中央値減少を経験した。ＤＳ又はＬＧＳを有する患者の６０パーセント（６０％）が、治療の６ヶ月目にＦＩＡＳ又は痙攣発作の５０％以上の中央値減少を経験した。

【0100】

定性的介護者フィードバック：行動及び認知障害に対するＺＹＮ－００２の影響の定性的分析
親及び介護者は、治療期間にわたるＺＹＮ－００２に関する小児の全体的な経験の定性的評価を提供するように求められた。トップラインの結果は以下を含んでいた：
・５３％が、改善された活力を報告した（例えば、覚醒／意識、エネルギー）。

【0101】

・５１％が、発作の改善を報告した。

【0102】

・４７％が、改善された認知及び集中力を報告した。

【0103】

・４４％が、関与／参加の改善、関係の改善、発話／コミュニケーション及び社会的回避行動の改善を報告した。

【0104】

・２８％が、小児が時間通りに／より頻繁に通学したと報告した。

【0105】

・２６％が、小児へのゲルの適用が困難であると報告した（例えば、ゲルが乾燥するのにかかる時間）。

【0106】

２つのナイーブ非依存性コーダが並行してデータ分析を実施した。コード化は、Ａｔｌａｓ．ｔｉソフトウェアで完了した。小児の徴候、症状又は他の経験的発生における任意の介護者の報告をコード化した。４３人の参加者の応答をコード化した。結果は、表３にあり、集計は、絶対的な言及に基づいており、即ち、患者ごとに複数の言及を可能にする）。

【0107】

【表3】

【0108】

表４は、患者の言及の完全な集計を提供する。

【0109】

【表4】

【0110】

安全性
ＺＹＮ－００２は、忍容性が高かった。８人の患者が試験を中止した；１人は有害事象（皮膚反応）の結果として中止し、７人は同意の撤回又は有効性の欠如の認識の結果として中止した。ベースライン期間（試験治療の開始前）中に、４８人の登録患者のうち１４人（２９．２％）が合計２２例のＡＥを報告した。６ヶ月の療法を通して、患者の９６％が治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を経験し、患者の６０％が試験治療に関連するＴＥＡＥを経験した。ＺＹＮ００２用量レベルの増加に伴う発生ＡＥの増加について明らかな傾向はなかった。ＴＥＡＥは、漸減期間中に２１人中１２人（５７．１％）の患者について報告された。ほとんどのＴＥＡＥは、軽度から中等度であり、一過性であった。好ましい用語で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、上気道感染（患者の４１．７％）、鼻咽頭炎（２０．８％）、傾眠（１２．５％）及び嘔吐（１０．４％）であった。次に最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、適用部位乾燥（８．３％）、適用部位疼痛（８．３％）及び傾眠（８．３％）であった。１０人の患者（２０．８％）が治療期間中に重篤な有害事象（ＳＡＥ）を報告し、１人の患者（４．８％）が漸減期間中に重篤な有害事象（ＳＡＥ）を報告した；８人が感染関連であり、２人がてんかんの増悪であった。２例のＳＡＥ（下気道感染及びてんかん重積状態）は、治療に関連している可能性があると考えられた。試験中に患者の死亡はなかった。

【0111】

［実施例２］
ＳＹＮＧＡＰ１を有する４人の患者の試験
試験ＺＹＮ２－ＣＬ－０２５（ＢＥＬＩＥＶＥ）では、表５に示すようにＳＹＮＧＡＰ１を有する患者が４人いた。

【0112】

表５は、ＳＹＮＧＡＰ１を有する４人の患者についての患者データを提供する。

【0113】

【表5】

【0114】

３．５歳及び９歳の患者については、定性的フィードバックは行わなかった。６．５歳及び１１．５歳の患者については、定性的フィードバックを行った。６．５歳の患者について、定性的フィードバックは、「全体的に大きな改善」を示した。また、１１．５歳について、定性的フィードバックは、患者が「より幸せで、より積極的で、人々に手を振ることができるようになった」であることを示した。

【図1】

【国際調査報告】