(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-16
(54)【発明の名称】置換イミダゾキノキサリン化合物およびその応用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20221109BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20221109BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221109BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20221109BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/664 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/475 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20221109BHJP
A61K 38/12 20060101ALI20221109BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20221109BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 144
C07D487/04 CSP
A61K31/4985
A61K31/5377
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/4745
A61K31/198
A61P43/00 121
A61K31/664
A61K31/704
A61K31/519
A61K31/475
A61K31/337
A61K31/69
A61K38/12
A61K39/395 T
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022516151
(86)(22)【出願日】2020-09-11
(85)【翻訳文提出日】2022-04-19
(86)【国際出願番号】 CN2020114823
(87)【国際公開番号】W WO2021047646
(87)【国際公開日】2021-03-18
(31)【優先権主張番号】201910868165.3
(32)【優先日】2019-09-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010063709.1
(32)【優先日】2020-01-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】519175824
【氏名又は名称】上海瑛派▲薬▼▲業▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＰＡＣＴ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ）， ＩＮＣ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ６０３， Ｎｏ．３ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １１１ Ｘｉａｎｇｋｅ Ｒｏａｄ， Ｃｈｉｎａ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２１０ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001070
【氏名又は名称】弁理士法人エスエス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ツァイ， スイ シオン
(72)【発明者】
【氏名】ティエン， イェー エドワード
(72)【発明者】
【氏名】ワン， シアオチュー
【テーマコード（参考）】
4C050
4C084
4C085
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050AA07
4C050BB05
4C050CC08
4C050EE03
4C050FF05
4C050GG01
4C050HH02
4C050HH04
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA16
4C084BA26
4C084BA27
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB271
4C084ZC751
4C085AA14
4C085CC23
4C085EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BA02
4C086CB05
4C086CB09
4C086CB21
4C086CB22
4C086DA35
4C086DA43
4C086EA10
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206FA53
4C206NA05
4C206ZB26
4C206ZB27
4C206ZC75
(57)【要約】
本発明はキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンおよび関連化合物、およびその応用を提供する。特に、本発明は式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。Ａ1－Ａ3、ＣｙおよびＲ1－Ｒ2は、本文で定義される。式Ｉの化合物はキナーゼ阻害剤である。したがって、本発明の化合物はＤＤＲ機能の欠陥（例えば癌）によって引き起こされた臨床症状の治療に使用できる。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩、またはその混合物、またはそのプロドラッグであって、【化A】
Ｃｙは必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された複素環式基または必要に応じて置換されたシクロアルキルである；
Ｒ1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換された炭素環式基、必要に応じて置換された複素環式基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである；
Ｒ2は必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換された炭素環式基である；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に水素、ハロゲ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アジドまたはカルボキシルである；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオおよびカルボキシルは必要に応じて独立に置換されてもいい、
化合物。
【請求項2】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの構造を有し、【化B】
Ｂ1はＮまたはＣＲ7である；Ｂ2はＮまたはＣＲ8である；Ｂ3はＮまたはＣＲ9である；Ｂ4はＮまたはＣＲ10である；
Ｒ1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換された炭素環式基、必要に応じて置換された複素環式基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである；
Ｒ2は必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換された炭素環式基である；
Ｒ3は水素、アルコキシ、アミノ、炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールである；アルコキシ、アミノ、炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールは必要に応じて独立に置換されてもいい；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アジドおよびカルボキシルからなる群より選ばれる；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオおよびカルボキシルは必要に応じて独立に置換されてもいい、
請求項１の化合物。
【請求項3】
Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれＣＲ4、ＣＲ5およびＣＲ6であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルである；Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3およびＢ4を含む環は必要に応じて置換されたピリジン環または 必要に応じて置換されたフェニル環である；好ましくは、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3およびＢ4を含む環はピリジン環であり、Ｂ2はＮである；
Ｒ1は必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、ヘテロアリールまたは必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換された複素環式基；好ましくは、Ｒ1はＣ1-4アルキル、必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたテトラヒドロピラニル、必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペリジニル、必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニルおよび必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペラジニルからなる群より選ばれる；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、好ましくはメチルである；
Ｒ3は以下の群から選ばれる：水素、必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換されたＣ1-6アルコキシ、－ＮＲ11'－Ｃ1-6アルキル－ＮＲ11'Ｒ12'および必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基、
Ｒ11'およびＲ12'は独立にＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれ、もしくはそれらはそれらが接続しているＮ原子と一緒に必要に応じてハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換された４－８員複素環式基を形成し、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくはＲ11およびＲ12はそれらが接続しているＮ原子と一緒に必要に応じてハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換された４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルを形成する；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルである、
請求項２の化合物。
【請求項4】
式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩、またはその混合物、またはそのプロドラッグであって、【化C】
Ｒ6は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである、
請求項２の化合物。
【請求項5】
Ｂ1、Ｂ3およびＢ4を含む環は必要に応じて置換されたピリジン環である；Ｒ1は必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、ヘテロアリールまたは必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換された複素環式基；好ましくは、Ｒ1はＣ1-4アルキル、必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたテトラヒドロピラニル、必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペリジニル、必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニルおよび必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペラジニルからなる群より選ばれる；
Ｒ2はＣ1-3アルキル基である；
Ｒ3は以下の群から選ばれる：水素、必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換されたＣ1-6アルコキシ、－ＮＲ11－Ｃ1-6アルキル－ＮＲ11'Ｒ12'、および必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基、
Ｒ11'およびＲ12'は独立にＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれ、もしくはそれらはそれらが接続しているＮ原子と一緒に必要に応じてハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換された４－８員複素環式基を形成し、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくはＲ11およびＲ12はＮ原子と一緒に必要に応じてハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換された４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルを形成する；
Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、好ましくは水素である；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルである；好ましくは、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は全部水素であり、Ｒ8は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルであり、好ましくは、Ｒ8はハロゲン、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲン化Ｃ1-4アルキルである、
請求項４の化合物。
【請求項6】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂでは：Ｒ1は必要に応じてＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換された複素環式基であり、好ましくは、Ｒ1は必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニル（例えばモルホリノ）である；
Ｒ2はＣ1-4アルキル、好ましくはメチルである；
Ｒ3は必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換されたＣ1-6アルコキシ、または必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基であり、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくはＲ11およびＲ12はＮ原子と一緒に必要に応じて１－２個のアルキルによって置換された４－８員複素環式基（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル，およびモルホリニル（例えばモルホリノ）、ピペラジニル）を形成する；好ましくは、必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基はピペリジニルまたはピペラジニルであり、その環上窒素原子が化合物の残りの部分と接続し、それが好ましくは－ＮＲ11Ｒ12基によって置換される；
Ｒ6は水素、ハロゲン、またはＣ1-4アルコキシ、好ましくは水素である；
式ＩＩＩａでは、Ｂ1、Ｂ3、およびＢ4はＣＨである；
式ＩＩＩｂでは、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はＨである、
請求項４の化合物。
【請求項7】
式ＩＩＩｂでは：Ｒ1はＣ1-6アルキル、必要に応じてハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換されたヘテロアリール、または必要に応じてＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換された複素環式基であり、好ましくは、Ｒ1はＣ1-4アルキル、必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたテトラヒドロピラニル、必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペリジニル、必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニル、必要に応じてハロゲンおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換されたピリジル、または必要に応じて１－３個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペラジニルである；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、より好ましくはメチルである；
Ｒ3は必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12、－ＮＲ11'－Ｃ1-6アルキル－ＮＲ11'Ｒ12'によって置換されたＣ1-6アルコキシ、または必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基であり、Ｒ11'およびＲ12'は独立にＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれ、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくはＲ11およびＲ12はＮと一緒に必要に応じて１－２個のアルキルによって置換された４－８員複素環式基（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル（例えばモルホリノ）、ピペラジニル）を形成する；好ましくは、必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基はピペリジニルまたはピペラジニルであり、その環上窒素原子が化合物の残りの部分と接続し、それが好ましくは－ＮＲ11Ｒ12基によって置換される；
Ｒ6は水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルコキシである；
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はＨである；
Ｒ8はＨ、ハロゲン、１－４個のハロゲンによって置換されるＣ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシである、
請求項４の化合物。
【請求項8】
Ｒ1は以下の群より選ばれる：【化D】
Ｒ3は以下の群より選ばれる：
【化E】
【請求項9】
以下の群より選ばれる化合物：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－フルオロ－４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－フルオロ－４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－クロロ－４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－アミン；
１－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
Ｎ－メチル－１－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
Ｎ－エチル－１－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１ｙｌ）プロポキシ）ピリジン－３ｙｌ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン；
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－モルホリニルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（ピペリジン－１－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－フルオロ－４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン－１－アミン；
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３ｙｌ）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン；
７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１ｙｌ）プロポキシ）ピリジン－３ｙｌ）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－フルオロ－４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－クロロ－４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
１－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
Ｎ－メチル－１－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
Ｎ－エチル－１－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン；
８－（１，３－ジメチル－４Ｈ－１λ4－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン；
（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－（６－（３－（アゼチジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチルモルホリン；
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン；
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン；
（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－（６－（２－（１Ｈ－イミダゾｌ－２－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチルモルホリン；
（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－（６－（２－（１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチルモルホリン；
２－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン；
３－（（４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン；
１－（４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン；
１－（２－クロロ－４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン；
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－エチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－イソプロピルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（１－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン；
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン；
Ｎ1－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ3，Ｎ3－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン；
Ｎ1－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ1，Ｎ3，Ｎ3－トリメチルプロパン－１，３－ジアミン；
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン；
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン；
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－エチルピペリジン－４－アミン；
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミン；
（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－（６－（４－（アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチルモルホリン；
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン；
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン；
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－エチルプロパン－１－アミン；
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン；
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロパン－１－アミン；
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－モルホリノプロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン；
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン；
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン；
３－（４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
３－（２－クロロ－４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
１－（５－（１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンおよび１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン；
３－（（５－（１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンおよび３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩、またはその混合物、またはそのプロドラッグである、
化合物。
【請求項10】
ＤＤＲ機能の欠陥によって引き起こされる疾患またはキナーゼ活性の阻害によって促進される疾患の治療または予防のための医薬品の製造における請求項１－９のいずれか一項の化合物の応用；好ましくは、疾患は癌である。
【請求項11】
癌は、以下の群より選ばれる：肝癌、メラノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣癌、軟組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵島腫瘍、悪性癌様癌、悪性黒色腫、絨毛癌、真菌性真菌症、頭頸部癌、骨形成肉腫、膵臓癌、急性骨髄性白血病、毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器腫瘍、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、特発性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌、前立腺癌またはハンチントン病、請求項９の応用。
【請求項12】
投与用の医薬品は、さらに少なくとも一つ既知の抗癌剤または抗癌剤の薬学的に許容される塩を含む；好ましくは、投与用の医薬品は、さらに以下の群より選ばれる少なくとも一つの抗癌剤を含む：ブスルファン、メルファラン、クロロアンブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、５－フルオロ－２'－デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｍＡｂ、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブセラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニットイニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、トリセル、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラクス、アルデスロイキン、シプエセル－Ｔ、パルボシクリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブまたはセナパリブ、請求項１１の応用。
【請求項13】
前記医薬品は、放射線療法と併用される、請求項１１の応用。
【請求項14】
請求項１－９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項15】
組成物は、さらに少なくとも一つ既知の抗癌剤または抗癌剤の薬学的に許容される塩を含む；好ましくは、組成物は、さらに以下の群より選ばれる少なくとも一つの抗癌剤を含む：ブスルファン、メルファラン、クロロアンブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、５－フルオロ－２'－デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｍＡｂ、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブセラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニットイニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、トリセル、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラクス、アルデスロイキン、シプエセル－Ｔ、パルボシクリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブまたはセナパリブ、請求項１４の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は医薬品化学の分野に関する。本発明は、特に、置換イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンおよび関連化合物、ならびにＡＴＭプロテインキナーゼ阻害剤を含むキナーゼ阻害剤、および抗癌剤としてのそれらの応用に関する。
【背景技術】
【0002】
哺乳類の細胞は、毎日に、ＤＮＡ塩基の変異を含むＤＮＡ損傷を引き起こす多くの外部および内部の課題に直面している。これらの変異は、軽度の場合は悪性腫瘍の発生、重度の場合は細胞死などの細胞機能の変化を引き起こす。ＤＮＡ損傷から保護するために、哺乳類細胞は高度なＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）メカニズムを持つように進化した。このメカニズムは、細胞周期の短い休止の間にＤＮＡ損傷を検出して修復し、ＤＮＡ複製とゲノム安定性、そして最終的には細胞の生存の精度を確保する。
【0003】
ＤＤＲは癌の発生と密接に関連している。科学研究により、ＤＤＲメカニズムの欠陥が複数のレベルで癌を引き起こす可能性があることが明らかになっている。たとえば、ＤＤＲ遺伝子の変異は、さまざまな癌の発生につながることが分かっている。相同組換えメカニズムによってＤＮＡ二本鎖切断を修復するための重要なＤＤＲ組成であるＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子に変異がある女性は、そのような変異がない女性よりも乳癌または卵巣癌の発症リスクがはるかに高くなる。研究によれば、ｐ５３、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＲＣＡ１／２などの細胞周期調節に重要な役割を果たすＤＤＲタンパク質の欠失または機能喪失が、様々な悪性腫瘍につながる可能性があることも分かっている。
【0004】
近年、科学の発展に伴い、ＤＤＲメカニズムへの理解が劇的に向上した。ＤＤＲ組成タンパク質の変異と機能喪失を標的とする新規抗癌剤の発見が、大きな関心を呼んでいる。たとえば、ＰＡＲＰ阻害剤は、一本鎖ＤＮＡ損傷修復経路を阻害することにより、ＢＲＣＡ１／２変異を持つ癌細胞を選択的に殺すことができる。細胞死を引き起こす二つの経路の機能を失うメカニズムは、合成致死と呼ばれる。
【0005】
プロテインキナーゼ運動失調－変異型毛細血管拡張症（ＡＴＭ）は、ＤＤＲの一つ重要な組成である。これは、ＰＩ３Ｋ関連のセリン／スレオニンプロテインキナーゼファミリーに属す。ＡＴＭキナーゼ遺伝子は、毛細血管拡張性運動失調症候群が研究された１９９５年にクローンされている。 ＡＴＭ遺伝子は、９１６８塩基のコード配列を持つヒト染色体１１ｑ２２－２３に位置する。ＡＴＭ遺伝子には６６個のエクソンがあり、ＡＴＭタンパク質の分子量は約３５０ｋＤａである。ＤＮＡ損傷が二本鎖切断を引き起こすと、ＡＴＭキナーゼが活性化される。最初に細胞周期チェックポイントの活性化に関与したタンパク質がリン酸化され、細胞周期の停止を引き起こす。細胞は損傷したＤＮＡを修復するか、アポトーシスを起こす（ＷｅｂｅｒおよびＲｙａｎ、２０１６）。
【0006】
ＡＴＭキナーゼシグナルの伝達経路は、大きく二つのメカニズムに分けることができる：ＤＮＡ二本鎖切断によって活性化される典型的なメカニズムとＤＮＡ損傷に関連しない非典型的なメカニズム。ＤＮＡ二本鎖切断が検出されると、ＡＴＭキナーゼは切断位置に輸送され、活性化される。詳細な活性化メカニズムはまだ不明だが、活性化プロセスには、ホモ二量体の活性モノマーへの分割（Ｂａｋｋｅｎｉｓｔ等、２００３）、Ｓｅｒ１９８１および他のアミノ酸での自己リン酸化、およびアセチル化が含まれる。活性化されたＡＴＭキナーゼは、細胞周期チェックポイントタンパク質（例えばＣＨＫ１やＣＨＫ２）、ＤＮＡ修復タンパク質（ＢＲＣＡ１やＲＡＤ５１）、アポトーシス経路のタンパク質（ｐ５３）を含む下流の基質をさらにリン酸化する。研究によると、ＤＮＡ二本鎖切断後に、７００以上のタンパク質がリン酸化される（Ｃｈｏｉ、ＫｉｐｐｓおよびＫｕｒｚｒｏｃｋ、２０１６）。非定型のメカニズムとして、ＡＴＭは代謝やストレス反応など、ＤＮＡ損傷とは直接関係のない機能に関与している（Ｃｒｅｍｏｎａ等、２０１３）。
【0007】
ＡＴＭキナーゼを標的とする新しい抗癌剤の開発は、主に二つの考慮事項に依存している。ＤＤＲメカニズムは、ＤＮＡ損傷を引き起こすことによって急速に分化した癌細胞を標的とし、放射線療法または細胞毒性化学療法薬（例えばトポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡメチル化薬など）の細胞毒性を大幅に低下させた。したがって、ＰＡＲＰ阻害剤やＡＴＭ阻害剤など、ＤＤＲの機能を阻害する薬剤は、これらの薬の有効性を大幅に高めることができ、Ｇｉｌａｒｄｉｎｉ Ｍｏｎｔａｎｉ ＭＳ等（非特許文献１）によると、ＡＴＭ発現を低下させると、ＰＡＲＰ阻害剤に対する乳癌細胞の感受性を高めることができ、これは、乳房の治療にＡＴＭ阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤を組み合わせて使用するための理論的な基礎を提供する。さらに、Ｋｕｂｏｔａ ｅ（非特許文献２）によると、胃癌細胞におけるＡＴＭタンパク質の発現レベルがＰＡＲＰ阻害剤オラパリブに対する細胞の感受性と大きく相関し、低分子ＡＴＭ阻害剤がオラパリブに対するｐ５３不活化胃癌細胞の感受性を高めている。したがって、ＡＴＭ阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせは胃癌の治療に役立つ可能性がる。したがって、ＤＤＲ機能に欠陥のある癌細胞の場合、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は合成致死メカニズムによって単剤として使用される可能性がある。特定のメカニズムと患者集団を標的とする抗癌剤は、有効性が高く、毒性が低い可能性がある。
【0008】
Ｄｅｇｏｒｃｅ ＳＬ等（非特許文献３）は、動物モデルでイリノテカンと組み合わせて優れた有効性を持つ一連の３－キノリンホルムアミドをＡＴＭキナーゼ阻害剤として報告した。
【0009】
遺伝的および薬学的な証拠は、ＡＴＭキナーゼの活性を低下させると、ハンチントン病（ＨＤ）の細胞および動物モデルにおける変異ハンチントン（ｍＨＴＴ）タンパク質の毒性を低下させることができることを示しており、ＡＴＭの選択的阻害がＨＤ治療の新しい臨床的介入の可能性を提供した。Ｌｅｔｉｃｉａ ＴＳ等（非特許文献４）によると、血液脳関門を通過できるＡＴＭ阻害剤は、良好な薬力学的（ＰＤ）効果を得られ、マウス脳のＡＴＭキナーゼに対する阻害効果と一致し、明らかな薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）の関係を示した。
【0010】
融合ヘテロアリール化合物は、キナーゼ阻害剤として開示されている。例えば、特許文献１では、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤として、融合ヘテロアリール化合物が開示された。特許文献２は、ＡＴＭキナーゼ阻害剤としてイミダゾキノリノンを開示している。特許文献３および特許文献４は、キナーゼ阻害剤として、特にＡＴＭキナーゼ阻害剤として、置換された融合ヘテロアリール化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】国際公開第２０１２／０３４５２６号
【特許文献2】国際公開第２０１５／１７００８１号
【特許文献3】国際公開第２０１８／１２７１９５号
【特許文献4】国際公開第２０１８／１５３３６５号
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】Ｊ ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０１３、３２：９５
【非特許文献2】Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ、２０１４、１３（１３）：２１２９－２１３７
【非特許文献3】Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２０１６、５９：６２８１－６２９２
【非特許文献4】Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２０１９、６２：２９８８－３００８
【発明の概要】
【0013】
本発明はキナーゼ阻害剤として、特にＡＴＭキナーゼ阻害剤として、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂで表された新規の置換イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン化合物を提供する。
【0014】
本発明はまた、癌の治療のために、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0015】
一具体的な実施形態では、上記医薬組成物はさらに、癌治療のために、一つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもいい。
【0016】
一具体的な実施形態では、上記医薬組成物はさらに、癌治療のために、少なくとも一つ既知の抗癌剤またはその薬学的に許容される塩を含んでもいい。
【0017】
本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの新規化合物の製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明は、式Ｉに示される置換イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン化合物がキナーゼ阻害活性を有し、キナーゼ阻害剤として、特にＡＴＭキナーゼ阻害剤として使用できることを見出した。
【0019】
ここで記載された実施形態の特徴は、本発明の技術的解決策を形成するために任意に組み合わせることができることが、理解されるべきである。ここで、各グループの定義は、ここで記載された実施形態のいずれかに適用される。例えば、ここで、アルキルの置換基の定義は、アルキルの置換基が実施形態において明確に定義されていない限り、ここで記載される実施形態のいずれにも適用される。
【0020】
特に、本発明は、式Ｉで示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはその混合物、またはそのプロドラッグを提供する：
【0021】
【化1】
【0022】
Ａ1、Ａ2およびＡ3は独立にＮ、ＣＲ4、ＣＲ5およびＣＲ6である；
【0023】
Ｃｙは必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された複素環式基または必要に応じて置換されたシクロアルキルである；
【0024】
Ｒ1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換された炭素環式基、必要に応じて置換された複素環式基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである；
【0025】
Ｒ2はＨ、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換された炭素環式基である；
【0026】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に水素、ハロゲ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アジドまたはカルボキシルである；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオおよびカルボキシルは必要に応じて置換されてもいい。
【0027】
本発明の各実施形態の式Ｉの化合物では、好ましくは、Ａ1はＮまたはＣＲ4であり、Ａ2はＮまたはＣＲ5であり、Ａ3はＮまたはＣＲ6である。より好ましくは、Ａ1はＣＲ4であり、Ａ2はＣＲ5であり、Ａ3はＣＲ6である；好ましくは、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立にＨ、アルキル、アルコキシまたはハロゲンである；さらに好ましくは、Ｒ4およびＲ5はＨであり、Ｒ6はＨ、ハロゲンまたはアルコキシである。
【0028】
本発明の各実施形態の式Ｉの化合物では、Ｃｙは好ましく１、２または３個の窒素原子を含み、必要に応じて置換された５または６員ヘテロアリール、または必要に応じて置換されたアリールである。ヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない；いくつかの好ましい実施形態では、Ｃｙは、必要に応じて置換されたピラゾリルである；いくつかの好ましい実施形態では、Ｃｙは、必要に応じて置換されたピリジルである；いくつかの好ましい実施形態では、Ｃｙは、必要に応じて置換されたフェニルである。アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃｙの置換基の数は、１、２、３、４または５であり、置換基には、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アジド、カルボキシル、炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールが含まれるが、それらに限定されない；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、炭素環式基、複素環式基、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、例えばアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、複素環式基，およびヘテロアリールから選ばれる１、２または３個の置換基によって置換されてもいい。好ましくは、アミノはＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくは、Ｒ11およびＲ12はＮと一緒に４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル（例えばモルホリノ）を形成し、それが必要に応じて、例えばハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換されてもいい。
【0029】
好ましい実施形態では、Ｃｙの置換基は、式ＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの以下の実施形態のいずれかで定義される通りである。いくつかの実施形態では、Ｃｙの置換基はハロゲン、必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、必要に応じて置換されたＣ1-6アルコキシ、必要に応じて置換されたアミノまたは必要に応じて置換された複素環式基である；好ましくは、アルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれ、好ましくは、ハロゲンである；好ましくは、アルコキシ上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール（好ましくは５または６員窒素含有ヘテロアリール、例えばピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルなど）、およびアミノからなる群より選ばれ、好ましくはアミノである；好ましくは、複素環式基上の置換基は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれ、好ましい複素環式基は一個のＮおよび／または一個のＯを含む複素環式基であり、テトラヒドロフランリル、モルフォリノ（例えばモルフォリノ）、ピペリジニルおよびピペラジニルを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アミノはＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくは、Ｒ11およびＲ12はＮと一緒に４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル（例えばモルホリノ）を形成し、それが必要に応じて、例えばハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換されてもいい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｃｙが６員環である場合、好ましくは、置換Ｃ1-6アルコキシ、置換アミノまたは必要に応じて置換された複素環式基が、パラ位に位置する。
【0030】
式Ｉの化合物では、好ましくは、Ｒ1は必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、必要に応じて置換された複素環式基または必要に応じて置換されたヘテロアリールである。好ましい複素環式基は一個のＯおよび／または一個のＮを含む複素環式基、例えばテトラヒドロピラニル、モルホリニル（例えばモルホリノ）、ピペリジニルおよびピペラジニルである。好ましいヘテロアリールは、一から三個の窒素原子を含むヘテロアリール、例えばピリジルである。複素環式基およびヘテロアリール上の置換基は、好ましくはヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、アミノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシおよびカルボキシル、より好ましくはＣ1-4アルキル、ハロゲンおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる一つまたは複数（例えば１－３）の置換基である。Ｃ1-6アルキル上の置換基は、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる一つまたは複数（例えば１－３）の置換基であってもいい。
【0031】
式Ｉの化合物では、好ましくは、Ｒ2は必要に応じて置換されたＣ1-10アルキル、好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキルであり、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含むが、それらに限定されない。Ｒ2が必要に応じて置換された炭素環式基である場合、好ましいＲ2は必要に応じて置換されたＣ3-8シクロアルキルである；炭素環式基上の置換基は、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびカルボキシルからなる群より選ばれる１または２個の置換基である。
【0032】
式Ｉの化合物では、好ましくは、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立にＨ、アルキル、アルコキシまたはハロゲンから選ばれる。
【0033】
式Ｉの化合物、好ましくは、以下の式ＩＩで表される構造を有する：
【0034】
【化2】
【0035】
Ａ1、Ａ2およびＡ3は独立にＮ、ＣＲ4、ＣＲ5およびＣＲ6である；
【0036】
Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3およびＢ4は独立にＮ、ＣＲ7、ＣＲ8、ＣＲ9およびＣＲ10である；
【0037】
Ｒ1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換された炭素環式基、必要に応じて置換された複素環式基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである；
【0038】
Ｒ2は必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換された炭素環式基である；
【0039】
Ｒ3は水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールである；アルキル、アルコキシ、アミノ、炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールは必要に応じて置換されてもいい；
【0040】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、ハロゲ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アジドまたはカルボキシルである；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオおよびカルボキシルは必要に応じて独立に置換されてもいい。
【0041】
式ＩＩの化合物では、好ましくは、Ａ1はＮまたはＣＲ4であり、Ａ2はＮまたはＣＲ5であり、Ａ3はＮまたはＣＲ6である。
【0042】
式ＩＩの化合物では、好ましくは、Ｂ1はＮまたはＣＲ7である；Ｂ2はＮまたはＣＲ8である；Ｂ3はＮまたはＣＲ9である；Ｂ4はＮまたはＣＲ10である。
【0043】
式ＩＩの化合物では、好ましくは、Ａ1、Ａ2およびＡ3は独立にＣＲ4、ＣＲ5およびＣＲ6である。いくつかの実施形態では、Ａ1、Ａ2およびＡ3の一つはＮであり、他の二つ置換基はＣＲ4、ＣＲ5およびＣＲ6からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ａ1はＮ、Ａ2およびＡ3はそれぞれＣＲ5およびＣＲ6である；またはＡ2はＮ、Ａ1およびＡ3はそれぞれＣＲ4およびＣＲ6である；またはＡ3はＮ、Ａ1およびＡ2はそれぞれＣＲ4およびＣＲ5である。好ましいＲ4、Ｒ5およびＲ6は、独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキル、より好ましくは独立に水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルコキシである。好ましい実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、独立に水素またはＣ1-4アルキル、より好ましくは水素である；Ｒ6は水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルコキシである。いくつかの好ましい実施形態では、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれＣＲ4、ＣＲ5およびＣＲ6であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素である；他のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ6はハロゲンまたはＣ1-4アルコキシである。
【0044】
式ＩＩの化合物において、好ましくは、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3およびＢ4はＮであり、例えば、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3およびＢ4を含む環はピリジン環である；好ましくは、Ｂ2はＮ、他はＣＲ7、ＣＲ8、ＣＲ9およびＣＲ10から選ばれる三つの置換基であり、より好ましくは、Ｂ1、Ｂ3およびＢ4はそれぞれＣＲ7、ＣＲ9およびＣＲ10である；好ましくは、これらの実施形態では、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲン化Ｃ1-4アルキルであり、より好ましくは、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素である。いくつかの実施形態では、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3およびＢ4はそれぞれＣＲ7、ＣＲ8、ＣＲ9およびＣＲ10であり、つまりＢ1、Ｂ2、Ｂ3およびＢ4を含む環は必要に応じて置換されてもいいフェニル環である。好ましくは、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲン化Ｃ1-4アルキルである。より好ましくは、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のうち少なくとも一つが水素ではない；好ましくは、Ｒ8は水素ではなく、好ましくはハロゲンおよびハロゲン化Ｃ1-4アルキルから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3およびＢ4はそれぞれＣＲ7、ＣＲ8、ＣＲ9およびＣＲ10である；Ｒ8は水素ではなく、例えば、ハロゲン、Ｃl-4アルコキシまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルである；Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は水素である。
【0045】
好ましくは、式ＩＩの化合物のＲ1は必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換された複素環式基からなる群より選ばれる。好ましいアルキルはＣ1-3アルキル、例えばメチル、エチル、およびイソプロピルである。好ましいヘテロアリールは、一から三個の窒素原子を含むヘテロアリール、例えばピリジルである。好ましい複素環式基は一個のＯおよび／または一個のＮを含む複素環式基、例えばテトラヒドロフラニル、モルホリニル（例えばモルホリノ）、ピペリジニルおよびピペラジニルである。好ましい実施形態では、必要に応じて置換された複素環式基はテトラヒドロ－２Ｈ－フラン－４－イル、１－モルホリニル、ピペリジン－１－イルまたはピペラジン－１－イルである。ヘテロアリールもしくは複素環式基上の置換基は、好ましくはヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、アミノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシおよびカルボキシル、より好ましくはＣ1-4アルキル、ハロゲンおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる一つまたは複数（例えば１－３）の置換基である。好ましくは、ヘテロアリールまたは複素環式基が６員環である場合、一つまたは複数の置換基はメタ位および／またはパラ位に位置する。Ｃ1-6アルキル上の置換基は、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる一つまたは複数（例えば１－３）の置換基であってもいい。
【0046】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ1は非置換イソプロピルである；いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ1は非置換テトラヒドロフラニルである；いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ1は必要に応じて１または２個のＣ1-4アルキルによって置換されたモルホリニルであり、好ましくは、一つまたは複数の置換基がメタ位に位置する；いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ1は必要に応じて１－３個のＣ1-4アルキルによって置換されたピペリジニルまたはピペラジニルであり、好ましくは、一つまたは複数の置換基がパラ位および／またはメタ位に位置する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物のＲ1は好ましく必要に応じて置換されたヘテロアリールである。ヘテロアリールの例としては、例えば、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリミジニルなどの１－３個の窒素原子を含むヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない；置換基の例としては、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ1の例としては、以下の群から選ばれる：
【0047】
【化3】
【0048】
式ＩＩの化合物のＲ2は、好ましくは、Ｃ1-10アルキル、より好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくは Ｃ1-4アルキルであり、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含むが、それらに限定されない。式ＩＩの化合物のＲ2が必要に応じて置換された炭素環式基である場合、好ましいＲ2は必要に応じて置換されたＣ3-8シクロアルキルである；炭素環式基上の置換基は、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびカルボキシルからなる群より選ばれる１または２個の置換基である。
【0049】
式ＩＩの化合物のＲ3が置換されている場合、好ましくは、置換基の数は１、２または３である；好ましい置換基はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびヘテロアリールから選ばれる。好ましいＲ3は必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、必要に応じて置換されたＣ1-6アルコキシ、必要に応じて置換されたアミノまたは必要に応じて置換された複素環式基であり、より好ましくは置換されたＣ1-6アルコキシ、置換されたアミノまたは置換された複素環式基である。より好ましいＲ3は置換Ｃ1-6アルコキシ、－ＮＲ11'－Ｃ1-6アルキル－ＮＲ11'Ｒ12'または置換複素環式基であり、Ｒ11'およびＲ12'は独立にＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれ、もしくはそれらがＮと一緒に４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル（モルホリノ）を形成し、それが必要に応じて例えばハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換されてもいい。好ましくは、アルコキシ上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール （好ましくは５または６員窒素含有ヘテロアリール、例えばピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルなど）およびアミノからなる群より選ばれ、好ましくはアミノである。好ましくは、複素環式基上の置換基は好ましくＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノから選ばれ、好ましくは、複素環式基は一つＮおよび／または一つＯを含む複素環式基であり、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、アミノはＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくは、Ｒ11およびＲ12はＮと一緒に４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル（モルホリノ）を形成し、それが必要に応じて、例えばハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換されてもいい。 Ｒ3の例としては、以下の群から選ばれる：
【0050】
【化4】
【0051】
特に好ましい式ＩＩの化合物では、Ｒ2はＣ1-4アルキルであり、他の置換基は上記のいずれかの実施形態で定義される。
【0052】
本発明の好ましい化合物の一つのグループは、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩、またはその混合物またはそのプロドラッグで表される：
【0053】
【化5】
【0054】
Ｂ1、Ｂ3、Ｂ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は式ＩまたはＩＩに定義される；Ｒ6は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである。
【0055】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つまたは複数の実施形態では、Ｂ1、Ｂ3、Ｂ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ式ＩまたはＩＩの上記いずれかの実施形態で定義される。
【0056】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の一つまたは複数の実施形態では、Ｒ2はＣ1-3アルキル、好ましくはメチルである。
【0057】
式ＩＩＩａの化合物の上記一つまたは複数の実施形態では、Ｂ1、Ｂ3およびＢ4はそれぞれＣＲ7、ＣＲ9およびＣＲ10である；Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルである。好ましくは、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は全部水素である。
【0058】
式ＩＩＩｂの化合物の一つまたは複数の実施形態では、Ｒ8は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルである；好ましくは、Ｒ8はハロゲン、Ｃ1-4アルコキシおよびハロゲン化Ｃ1-4アルキルである。好ましくは、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルであり、好ましくは水素である。
【0059】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の上記一つまたは複数の実施形態では、Ｒ1は必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換された複素環式基である。好ましいアルキルはＣ1-3アルキル、例えばイソプロピルである。好ましいヘテロアリールは、一から三個の窒素原子を含むヘテロアリール、例えばピリジルである。好ましい複素環式基は一個のＯおよび／または一個のＮを含む複素環式基、例えばテトラヒドロフラニル、モルホリニル（例えばモルホリノ）、ピペリジニルおよびピペラジニルである。好ましい実施形態では、必要に応じて置換された複素環式基はテトラヒドロ－２Ｈ－フラン－４－イル、１－モルホリニル、ピペリジン－１－イルまたはピペラジン－１－イルである。ヘテロアリールおよび複素環式基上の置換基は、好ましくはヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、アミノ、ハロゲン、Ｃ1-4 アルコキシおよびカルボキシル、より好ましくはＣ1-4アルキル、ハロゲンおよびＣ1-4アルコキシから選ばれる一つまたは複数（例えば１－３）の置換基である。好ましくは、ヘテロアリールまたは複素環式基が６員環である場合、一つまたは複数の置換基はメタ位および／またはパラ位に位置する。Ｃ1-6アルキル上の置換基は、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる一つまたは複数（例えば１－３）の置換基であってもいい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ1は非置換イソプロピルである；いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ1は非置換テトラヒドロフラニルである；いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ1は必要に応じて１または２個のＣ1-4アルキルによって置換されたモルホリニルであり、好ましくは、一つまたは複数の置換基がメタ位に位置する；いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ1は必要に応じて１－３個のＣ1-4アルキルによって置換されたピペリジニルまたはピペラジニルであり、好ましくは、一つまたは複数の置換基がパラ位および／またはメタ位に位置する。Ｒ1の例としては、以下の群から選ばれる：
【0060】
【化6】
【0061】
式ＩＩＩａの化合物の上記一つまたは複数の実施形態では、Ｂ1、Ｂ3およびＢ4を含む環は必要に応じて置換されたピリジン環である。本発明において、Ｒ3に加えて、Ｂ1、Ｂ3およびＢ4を含む環上の置換基もＲ7、Ｒ9およびＲ10を含んでもいいことが、理解されるべきである。好ましいＲ7、Ｒ9およびＲ10は独立にハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲン化Ｃ1-4アルキルから選ばれる。
【0062】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の上記一つまたは複数の実施形態では、Ｒ3が置換されている場合、好ましくは、置換基の数は１－３である；好ましい置換基はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびヘテロアリールから選ばれる。好ましいＲ3は必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、必要に応じて置換されたＣ1-6アルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、または必要に応じて置換された複素環式基である。より好ましいＲ3は置換Ｃ1-6アルコキシ、－ＮＲ11'－Ｃ1-6アルキル－ＮＲ11'Ｒ12'または置換複素環式基であり、Ｒ11'およびＲ12'は独立にＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれ、もしくはそれらがＮと一緒に４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル（モルホリノ）を形成し、それが必要に応じて例えばハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換されてもいい。好ましくは、アルコキシ上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール（好ましくは５または６員窒素含有ヘテロアリール、例えばピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルなど）およびアミノから選ばれ、好ましくはアミノである；好ましくは、複素環式基上の置換基は好ましくＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノから選ばれ、好ましくは、複素環式基は一つのＮおよび／または一つのＯを含む複素環式基であり、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが含まれるが、それらに限定されない。 好ましくは、アミノはＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくは、Ｒ11およびＲ12はＮと一緒に４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル（モルホリノ）を形成し、それが必要に応じて、例えばハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換されてもいい。Ｒ3の例としては、以下の群から選ばれる：
【0063】
【化7】
【0064】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の上記一つまたは複数の実施形態では、Ｒ6は水素、ハロゲンおよびＣ1-4アルコキシである。好ましくは、Ｒ6は水素である。
【0065】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの上記一つまたは複数の実施形態では、必要に応じて置換されたＲ1のアルキル、アルコキシ、アミノ、炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールは、ここで記載されたアルキル、アルコキシ、アミノ、炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールの置換基から選ばれる一つまたは複数の置換基によって置換されてもいい。
【0066】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの上記一つまたは複数の実施形態では、必要に応じて置換されたＲ3のアルコキシ、アミノ、炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールは、ここで記載されたアルキル、アルコキシ、アミノ、炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールの置換基から選ばれる一つまたは複数の置換基によって置換されてもいい。
【0067】
式ＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの上記一つまたは複数の実施形態では、必要に応じて置換されたＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフィドリル、アルキルチオまたはカルボキシルの一つまたは複数の置換基は、ここで記載されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフィドリル、アルキルチオまたはカルボキシルの一つまたは複数の置換基から選ばれる。
【0068】
式ＩＩＩｂの上記一つまたは複数の実施形態では、必要に応じて置換されたＲ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフィドリル、アルキルチオまたはカルボキシルの一つまたは複数の置換基は、ここで記載されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルフィドリル、アルキルチオまたはカルボキシルの一つまたは複数の置換基から選ばれる。
【0069】
式ＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの一つまたは複数の好ましい実施形態では：Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれＣＲ4、ＣＲ5およびＣＲ6であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルであり、好ましくは、独立に水素、ハロゲンおよびＣ1-4アルキルであり、より好ましくは、Ｒ4およびＲ5はＨであり、Ｒ6はＨ、ハロゲンまたはアルコキシである；Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3およびＢ4を含む環（式ＩＩ）またはＢ1、Ｂ3およびＢ4を含む環（式ＩＩＩａ）は、必要に応じて置換されたピリジン環または必要に応じて置換されたフェニル環であり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンおよびハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選ばれ、好ましくは、独立にハロゲンおよびハロゲン化Ｃ1-4アルキルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はＨであり、Ｒ8はハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキルである；Ｒ1は必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、ヘテロアリールまたは必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換された複素環式基であり、好ましくはＣ1-4アルキル、必要に応じてに１－４個のＣ1-6アルキルよって置換されたテトラヒドロピラニル、必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペリジニル、必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニルおよび必要に応じて１－４個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペラジニルから選ばれる；Ｒ2はＣ1-6アルキル、好ましくは Ｃ1-4アルキル、より好ましくはメチルである；Ｒ3は必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換されたＣ1-6アルキル、必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換されたＣ1-6アルコキシ、および必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基から選ばれ、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれる；もしくはＲ11およびＲ12はＮと一緒に必要に応じて置換されてもいい４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル，およびモルホリニル（例えばモルホリノ）、ピペラジニルを形成する。好ましくは、Ｒ6は水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルコキシである。
【0070】
式ＩＩＩａの一つまたは複数の実施形態では：
Ｂ1、Ｂ3、およびＢ4はＣＨである；
Ｂ1、Ｂ3、およびＢ4はＣＨである；
【0071】
Ｒ1は必要に応じてＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換された複素環式基であり、好ましくは、Ｒ1は必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニル（例えばモルホリノ）である；
【0072】
Ｒ2はＣ1-4アルキル、好ましくはメチルである；
【0073】
Ｒ3は必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換されたＣ1-6アルコキシ、または必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基であり、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくはＲ11およびＲ12はＮ原子と一緒に必要に応じて１－２個のアルキルによって置換された４－８員複素環式基（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル，およびモルホリニル（例えばモルホリノ）、ピペラジニル）を形成する；好ましくは、必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基はピペリジニルまたはピペラジニルであり、その環上窒素原子が化合物の残りの部分と接続し、それが好ましくは－ＮＲ11Ｒ12基によって置換される；
Ｒ6は水素、ハロゲン、またはＣ1-4アルコキシ、好ましくは水素である。
Ｒ6は水素、ハロゲン、またはＣ1-4アルコキシ、好ましくは水素である。
【0074】
式ＩＩＩｂの一つまたは複数の実施形態では：
Ｒ1は必要に応じてＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換された複素環式基であり、好ましくは、Ｒ1は必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニル（例えばモルホリノ）である；
Ｒ1は必要に応じてＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換された複素環式基であり、好ましくは、Ｒ1は必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニル（例えばモルホリノ）である；
【0075】
Ｒ2はＣ1-4アルキル、好ましくはメチルである；
【0076】
Ｒ3は必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換されたＣ1-6アルコキシ、または必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基であり、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくはＲ11およびＲ12はＮ原子と一緒に必要に応じて１－２個のアルキルによって置換された４－８員複素環式基（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル，およびモルホリニル（例えばモルホリノ）、ピペラジニル）を形成する；好ましくは、必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基はピペリジニルまたはピペラジニルであり、その環上窒素原子が化合物の残りの部分と接続し、それが好ましくは－ＮＲ11Ｒ12基によって置換される；
【0077】
Ｒ6は水素、ハロゲン、またはＣ1-4アルコキシ、好ましくは水素である；
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はＨである。
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はＨである。
【0078】
式ＩＩＩｂの一つまたは複数の実施形態では：
Ｒ1はＣ1-6アルキル、必要に応じてハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換されたヘテロアリール、または必要に応じてＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換された複素環式基であり、好ましくは、Ｒ1はＣ1-4アルキル、必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたテトラヒドロピラニル、必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペリジニル、必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニル、必要に応じてハロゲンおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換されたピリジル、または必要に応じて１－３個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペラジニルである；
Ｒ1はＣ1-6アルキル、必要に応じてハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる１－３個の置換基によって置換されたヘテロアリール、または必要に応じてＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換された複素環式基であり、好ましくは、Ｒ1はＣ1-4アルキル、必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたテトラヒドロピラニル、必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペリジニル、必要に応じて１－２個のＣ1-6アルキルによって置換されたモルホリニル、必要に応じてハロゲンおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる１－２個の置換基によって置換されたピリジル、または必要に応じて１－３個のＣ1-6アルキルによって置換されたピペラジニルである；
【0079】
Ｒ2はＣ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、より好ましくはメチルである；
【0080】
Ｒ3は必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12、－ＮＲ11'－Ｃ1-6アルキル－ＮＲ11'Ｒ12'によって置換されたＣ1-6アルコキシ、または必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基であり、Ｒ11'およびＲ12'は独立にＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれ、Ｒ11およびＲ12は独立に水素またはＣ1-6アルキルから選ばれ、もしくはＲ11およびＲ12はＮと一緒に必要に応じて１－２個のアルキルによって置換された４－８員複素環式基（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル（例えばモルホリノ）、ピペラジニル）を形成する；好ましくは、必要に応じて－ＮＲ11Ｒ12によって置換された複素環式基はピペリジニルまたはピペラジニルであり、その環上窒素原子が化合物の残りの部分と接続し、それが好ましくは－ＮＲ11Ｒ12基によって置換される；
【0081】
Ｒ6は水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルコキシである；
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はＨである；
Ｒ8はＨ、ハロゲン、１－４個のハロゲンによって置換されるＣ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシである。
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はＨである；
Ｒ8はＨ、ハロゲン、１－４個のハロゲンによって置換されるＣ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシである。
【0082】
一つまたは複数の上記の実施形態では、好ましい式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物の例としては、以下のものが含まれるが、それらに限定されない：
【0083】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン（実施例１）；
【0084】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（実施例２）；
【0085】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン（実施例３）；
【0086】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－フルオロ－４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン（実施例４）；
【0087】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン－１－アミン（実施例５）；
【0088】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－フルオロ－４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例６）；
【0089】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－クロロ－４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例７）；
【0090】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－アミン（実施例８）；
【0091】
１－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例９）；
【0092】
Ｎ－メチル－１－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例１０）；
【0093】
Ｎ－エチル－１－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例１１）；
【0094】
３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１ｙｌ）プロポキシ）ピリジン－３ｙｌ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン（実施例１２）；
【0095】
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン（実施例１３）；
【0096】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－モルホリニルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（実施例１４）；
【0097】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（実施例１５）；
【0098】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（ピペリジン－１－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（実施例１６）；
【0099】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（実施例１７）；
【0100】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（実施例１８）；
【0101】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（実施例１９）；
【0102】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－フルオロ－４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン（実施例２０）；
【0103】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン－１－アミン（実施例２１）；
【0104】
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３ｙｌ）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン（実施例２２）；
【0105】
７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１ｙｌ）プロポキシ）ピリジン－３ｙｌ）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン（実施例２３）；
【0106】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－フルオロ－４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例２４）；
【0107】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－クロロ－４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例２５）；
【0108】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例２６）；
【0109】
１－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例２７）；
【0110】
Ｎ－メチル－１－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例２８）；
【0111】
Ｎ－エチル－１－（４－（１－イソプロピル－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン（実施例２９）；
【0112】
８－（１，３－ジメチル－４Ｈ－１λ4－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン（実施例３０）；
【0113】
（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－（６－（３－（アゼチジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（実施例３１）；
【0114】
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン（実施例３２）；
【0115】
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン（実施例３３）；
【0116】
（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－（６－（２－（１Ｈ－イミダゾｌ－２－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（実施例３４）；
【0117】
（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－（６－（２－（１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（実施例３５）；
【0118】
２－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（実施例３６）；
【0119】
３－（（４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（実施例３７）；
【0120】
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（実施例３８）；
【0121】
１－（４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（実施例３９）；
【0122】
１－（２－クロロ－４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（実施例４０）；
【0123】
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－エチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（実施例４１）；
【0124】
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－イソプロピルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（実施例４２）；
【0125】
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（実施例４３）；
【0126】
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（１－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（実施例４４）；
【0127】
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（実施例４５）；
【0128】
Ｎ1－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ3，Ｎ3－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン（実施例４６）；
【0129】
Ｎ1－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ1，Ｎ3，Ｎ3－トリメチルプロパン－１，３－ジアミン（実施例４７）；
【0130】
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（実施例４８）；
【0131】
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン（実施例４９）；
【0132】
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－エチルピペリジン－４－アミン（実施例５０）；
【0133】
１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミン（実施例５１）；
【0134】
（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－（６－（４－（アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（実施例５２）；
【0135】
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（実施例５３）；
【0136】
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン（実施例５４）；
【0137】
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－エチルプロパン－１－アミン（実施例５５）；
【0138】
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン（実施例５６）；
【0139】
３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロパン－１－アミン（実施例５７）；
【0140】
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－モルホリノプロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン（実施例５８）；
【0141】
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン（実施例５９）；
【0142】
（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン（実施例６０）；
【0143】
３－（４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（実施例６１）；
【0144】
３－（２－クロロ－４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（実施例６２）；
【0145】
１－（５－（１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンおよび１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（実施例６３）；
【0146】
３－（（５－（１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンおよび３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（実施例６４）；
【0147】
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはその混合物またはそのプロドラッグ。
【0148】
ここで使用される用語「水素（Ｈ）」には、その同位体ＤおよびＴが含まれる。
【0149】
ここで使用される用語「アルキル」は、アルキル自体または１０個までの炭素の直鎖または分岐ラジカルを指す。使用できるアルキル基には、直鎖または分岐Ｃ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-6アルキル基、例えばＣ1-4アルキル基が含まれる。典型的なＣ1-10アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３－ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が含まれる。アルキルは、必要に応じて、ここで記載される一つまたは複数の置換基によって置換されてもいい。
【0150】
ここで使用される用語「アルケニル」は、鎖内に少なくとも一つ二重結合を有する、通常２－１０個の炭素原子の直鎖または分枝ラジカルを指す。典型的なアルケニル基には、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニルおよび２－ブテニルが含まれる。
【0151】
ここで使用される用語「アルキニル」は、鎖内に少なくとも一つ三重結合を有する、通常２－１０個の炭素原子の直鎖または分枝ラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル、１－プロピニル、１－メチル－２－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニルおよび２－ブチニルが含まれる。
【0152】
使用できるアルコキシ基には、例えば、Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-4アルコキシ基などの上記のＣ1-10アルキル基の一つで置換された酸素が含まれる。アルコキシの中におけるアルキルは置換されてもよい。アルコキシの置換基には、ハロゲン、モルホリニル、アミノ（アルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）およびカルボキシル（そのエステルを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【0153】
使用できるアルキルチオ基には、上記のＣ1-10アルキル基の一つで置換された硫黄が含まれ、アルキルチオ中のアルキルは、必要に応じて置換されてもいい。そのアルキルチオのスルホキシドおよびスルホンも含まれる。
【0154】
使用できるアミノ基には、－ＮＲ11Ｒ12が含まれ、Ｒ11およびＲ12は独立に水素、必要に応じて置換されたＣ1-10アルキル（例えばＣ1-6アルキルまたはＣ1-4アルキル）、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたアミノである。あるいは、Ｒ11およびＲ12はＮと一緒に必要に応じて置換された４－８員複素環式基、例えばピペリジンを形成し、またはＲ11およびＲ12はＮおよび他のＮまたはＯと一緒に必要に応じて置換された４－８員複素環式基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する。アルキルおよび複素環式基は、必要に応じて置換されてもよい。
【0155】
使用できるハロゲンまたはハロゲン基には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【0156】
ここで使用される用語「アリール」は、アリール自体または他の置換基の一部を指し、６－１４個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式芳香族基を指す。
【0157】
使用できるアリール基には、Ｃ6-14アリール基、好ましくはＣ6-10アリール基が含まれる。典型的なＣ6-14アリール基には、フェニル基、ナフタレン基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズリル基、ビフェニル基、ビフェニレン基およびフルオレニル基が含まれる。
【0158】
ここで使用される用語「ヘテロアリール」は、５－１４個の環原子を含み、６、１０または１４個のπ電子が環で共有され、含まれる環原子は炭素原子および酸素、窒素および硫黄から選択される１－３個のヘテロ原子である置換基を指す。
【0159】
使用できるヘテロアリール基には、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（フラニル）、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル：２－ピリジル、３－ピリジル、および４－ピリジルを含むがこれらに限定されない）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４－ジヒドロキノキサリン－２，３－ジオン、７－アミノイソクマリン、ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、ピロロピリジル、例えばピロロ［２，３－ｂ］ピリジル、ベンゾイソキサゾリル、例えば１，２－ベンゾイソキサゾール－３－イル、ベンズイミダゾリル、２－ヒドロキシインドリル、チアジアゾリルおよび２－オキソベンジソキサゾールが含まれる。ヘテロアリールが環内に窒素原子を含む場合、その窒素原子は、Ｎ－オキシド、例えば、ピリジル－Ｎ－オキシド、ピラジニル－Ｎ－オキシドおよびピリミジニル－Ｎ－オキシドであってもいい。
【0160】
ここで使用される用語「炭素環（炭素環式基）」には、シクロアルキルおよび部分的に飽和した炭素環式基が含まれる。使用できるシクロアルキルはＣ3-8シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が含まれる。
【0161】
使用できる部分的に飽和した炭素環式基には、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基が含まれる。
【0162】
ここで使用される用語「複素環（複素環式基）」は、炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓから選ばれる１－４個の環原子としてのヘテロ原子からなる飽和または部分的に飽和した３－８員単環式基、または７－１０員二環式基を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてもよく、窒素は必要に応じて四級化されてもいい。この用語はまた、上記で定義された複素環のいずれかがフェニル環に融合される任意の二環式環系を含む。安定な化合物が得られる場合、複素環は炭素原子または窒素原子で置換されてもいい。
【0163】
使用できる飽和または部分的に飽和した複素環式基には、必要に応じて置換されてもいいテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラノイルおよびテトラモイルが含まれる。
【0164】
本発明において、他に記載がない限り、置換された場合では、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基および複素環式基は、通常以下の群から選ばれる一つまたは複数（例えば１、２、３、または４）の置換基によって置換されてもいい：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アシルアミノ、Ｃ1-6アシルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6鎖状アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール（Ｃ2-6）鎖状アルケニル、Ｃ6-10アリール（Ｃ2-6）アルキニル、飽和および非飽和複素環式基またはヘテロアリール、メチレンジオキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、ウレイド、チオール、アジド、カルボニル、ジ（Ｃ1-10アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、およびアルキルスルフィニイルなど。ここで、また、ここで記載されるように、置換基自体は必要に応じて相応する置換基によって置換されてもいい。
【0165】
本発明において、他に記載がない限り、置換された場合では、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、通常以下の群から選ばれる一つまたは複数（例えば１、２、３、または４）の置換基によって置換されてもいい：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アシルアミノ、Ｃ1-6アシルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6鎖状アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール（Ｃ2-6）鎖状アルケニル、Ｃ6-10アリール（Ｃ2-6）アルキニル、飽和および非飽和複素環式基またはヘテロアリール、メチレンジオキシ、Ｃ1-6ハロゲン化アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、ウレイド、チオール、アジド、カルボニル、ジ（Ｃ1-10アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、およびアルキルスルフィニイルなど。ここで、また、ここで記載されるように、置換基自体は必要に応じて相応する置換基によって置換されてもいい。
【0166】
好ましい実施形態では、他に記載がない限り、置換された場合では、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボニル、炭素環式基、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基および複素環式基は、通常以下の群から選ばれる一つまたは複数（例えば１、２、３、または４）の置換基によって置換されてもいい：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アシルアミノ、Ｃ1-6アシルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6鎖状アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール（Ｃ2-6）鎖状アルケニル、Ｃ6-10アリール（Ｃ2-6）アルキニル、飽和および非飽和複素環式基またはヘテロアリール。
【0167】
置換基がアリールまたはアリール含有置換基、ヘテロアリールまたはヘテロアリール含有置換基、複素環式基または複素環式基含有置換基である場合、置換基の数は通常１であることが、理解されるべきである。
【0168】
用語「アリールアルキル」は、上記Ｃ6-14アリールのいずれか一つで置換されたＣ1-10アルキルを含む。好ましいアリールメチルは、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチルメチルである。
【0169】
用語「アリールアルケニル」は、上記Ｃ6-14アリールのいずれか一つで置換されたＣ2-10アルケニルを含む。
【0170】
用語「アリールアルキニル」は、上記Ｃ6-14アリールのいずれか一つで置換されたＣ2-10アルキニルを含む。
【0171】
「アリールオキシ」という用語は、上記のＣ6-14アリールのいずれか一つで置換された酸素を含み、そのアリールは、必要に応じて置換されてもいい。使用できるアリールオキシ基には、フェノキシおよび４－メチルフェノキシが含まれる。
【0172】
「アリールアルコキシ」という用語は、上記のアリールのいずれか一つで置換されたＣ1-10アルコキシを含み、そのアリールは、必要に応じて置換されてもいい。使用できるアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシおよびフェニルエトキシが含まれる。
【0173】
使用できるハロゲン化アルキル基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選ばれる一つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ1-10アルキル、好ましくは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選ばれる一つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキルが含まれ、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチルおよびトリクロロメチルである。
【0174】
使用できるアシルアミノ（アシルアミド）基は、アミノ窒素に接続した任意のＣ1-6アシル（アルカノイル）であり、例えば、アセトアミド、プロピオナミド、ブタノイラミド、ペンタノイラミドおよびヘキサノイラミド、ならびにアリールで置換されたＣ1-6アシルアミノ基、例えば、ベンゾイラミドである。使用できるアシル基には、Ｃ1-6アシル基、例えば、アセチル基が含まれる。アシル自体は、例えば、必要に応じてアリールおよびハロゲンから選ばれる一つまたは複数（例えば、６未満）の置換基によって置換されてもいい。アリールは、必要に応じて置換されてもいい。例えば、置換アシルアミノ基の例としては、クロロアセトアミドおよびペンタフルオロベンゾイルアミノが挙げられる。
【0175】
使用できるアシルオキシ基は、酸素（－Ｏ－）に接続した任意のＣ1-6アシル（アルカノイル）、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシである。同様に、アシルオキシ自体のアシルは、例えば、必要に応じてアリールおよびハロゲンから選ばれる一つまたは複数（例えば、６未満）の置換基によって置換されてもいい。
【0176】
本発明の化合物のいくつかは、光学異性体を含む立体異性体として存在してもいい。本発明は、すべての立体異性体およびその立体異性体のラセミ混合物、ならびに当業者が周知の方法に従って分離できる個々のエナンチオマーを含む。
【0177】
薬学的に許容される塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩などの無機および有機酸塩；ナトリウムヒドロキシ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタミン）およびＮ－メチル－グルカミンなどの塩基で形成された無機および有機塩基塩が挙げられる。
【0178】
本発明の化合物のプロドラッグの例としては、カルボン酸含有化合物の単純なエステル（例えば、当技術分野で既知の方法に従ってＣ1-4アルコールとの縮合によって得られるもの）；ヒドロキシ含有化合物のエステル（例えば、当技術分野で既知の方法に従ってＣ1-4カルボン酸、Ｃ3-6二酸またはその無水物、例えば、無水コハク酸および無水フマル酸との縮合によって得られるもの）；アミノ含有化合物のイミン（例えば、当技術分野で既知の方法に従ってＣ1-4アルデヒドまたはケトンとの縮合によって得られるもの）；アミノ含有化合物のカルバメート、例えば、Ｌｅｕ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２：３６２３－３６２８）およびＧｒｅｅｎｗａｌｄ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２：３６５７－３６６７）によって記載されたもの；およびアルコール含有化合物のアセタールおよびケタール（例えば、当技術分野で既知の方法に従ってクロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合によって得られるもの）が挙げられる。
【0179】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法、または本発明の新規な方法によって調製することができる。特に、本発明の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、スキーム１に例示された反応の通り調製できる。７－ブロモ－２－クロロキノキサリン、トリブチル（１－エトキシエチレン）スズおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを加熱下でトルエン中で反応させて、１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）－１－エタノンを得た。シアノ水素化ホウ素ナトリウム、１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）－１－エテノンおよび酢酸アンモニウムをメタノール中で室温で反応させ、１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エタン－１－アミンを得た。１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エタン－１－アミンおよびテトラヒドロピラン－４－カルボン酸を、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、室温でピリジン中で反応させ、Ｎ－（１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ホルムアミドを得た。トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ－（１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ホルムアミドおよびピリジンのジクロロメタン溶液を室温で反応させて、８－ブロモ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンを得た。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体と炭酸セシウムを触媒とし、８－ブロモ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンおよびＮ、Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４，４，５、 ５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンを、１，４－ジオキサンと水の混合溶媒中で加熱下で反応させ、目的化合物Ｎ、Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４）－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンを得た。
【0180】
【化8】
【0181】
他の関連化合物も同様に調製できる。例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンがＮ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン－１－アミンに置き換えられると、目的化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン－１－アミンが得られる。Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンが１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンに置き換えられると、目的化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－フルオロ－４－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェニル）ピペリジン－４－アミンが得られる。Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンが（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸に置き換えられると、目的化合物８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンが得られる。テトラヒドロピラン－４－カルボン酸が塩化イソブチリルに置き換えられると、目的化合物１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンが得られる。７－ブロモ－２－クロロキノキサリンが７－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロキノキサリンに置き換えられると、目的化合物７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンが得られる。
【0182】
本発明の化合物は、スキーム２に例示された反応の通り調製できる。１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エタン－１－アミン、モルホリン－４－カルボニルクロリドおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＤＣＭ中で室温で反応させて、Ｎ－（１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エチル）モルホリン－４－ホルムアミドを得る。Ｎ－（１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エチル）モルホリン－４－ホルムアミドとＰＯＣｌ3を加熱下で反応させて、４－（８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリンを得る。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体および炭酸セシウムを触媒とし、４－（８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリンおよびＮ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンを１，４－ジオキサンと水の混合溶媒中で加熱下で反応させ、目的化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－モルホリニルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンを得る。
【0183】
【化9】
【0184】
他の関連化合物も同様に調製できる。例えば、モルホリン－４－カルボニルクロリドが（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－カルボニルクロリドに置き換えられると、目的化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリニル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンが得られる。モルホリン－４－カルボニルクロリドが（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－カルボニルクロリドに置き換えられると、目的化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンが得られる。Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンが２－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピリジンに置き換えられると、目的化合物（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリンが得られる。Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンが１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンに置き換えられると、目的化合物１－（４－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリニル）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンが得られる。
【0185】
本発明の化合物は、スキーム３に例示された反応の通り調製できる。
【0186】
【化10】
【0187】
他の関連化合物も同様に調製できる。例えば、Ｎ1，Ｎ1－ジメチル－Ｎ3－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミンが１－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミンに置き換えられると、目的化合物１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミンが得られる。Ｎ1，Ｎ1－ジメチル－Ｎ3－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミンがＮ－メチル－１－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミンに置き換えられると、目的化合物１－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミンが得られる。Ｎ1，Ｎ1－ジメチル－Ｎ3－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミンが１－メチル－４－（３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）ピペラジンに置き換えられると、目的化合物（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－メチル－８－（６－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリンが得られる。（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリンが（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリンに置き換えられると、目的化合物３－（（５－（１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンおよび３－（（５－（１－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンが得られる。
【0188】
本発明の一つ重要な態様は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物がキナーゼ阻害剤、特にＡＴＭキナーゼ阻害剤であるという発見である。したがって、これらの化合物は、ＤＤＲ機能の欠陥によって引き起こされる様々な臨床症状を治療または予防するため、あるいはキナーゼ活性の阻害から促進される疾患を治療または予防するために使用することができる。これらの疾患は、ＤＤＲ媒介性疾患またはキナーゼ媒介性疾患とも呼ばれる。したがって、本発明は、ＤＤＲ機能の欠陥によって引き起こされる臨床症状またはキナーゼ活性の阻害から促進される疾患の治療または予防のための薬剤の製造における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物の応用を提供する。さらに、出願人は、必要に応じて置換されたアルキル、特に必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、具体的にメチルであるＲ2を有する式Ｉの化合物、特に式ＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂで定義されるものは、高い活性を有するＡＴＭキナーゼ阻害剤であることを発見した。したがって、好ましい実施形態では、本発明は特に、Ｃ1-4アルキル基であるＲ2を有するこれらの化合物がＤＤＲ機能の欠陥によって引き起こされる様々な臨床症状の治療または予防あるいはキナーゼ活性の阻害から促進される疾患の治療または予防での応用、ＤＤＲ機能の欠陥によって引き起こされる臨床症状またはキナーゼ活性の阻害から促進される疾患の治療または予防に用いる医薬品の製造、およびこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【0189】
本発明はさらに、必要とする対象に有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはその混合物またはそのプロドラッグ、あるいは有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはその混合物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含むＤＤＲ媒介性疾患またはキナーゼ媒介性疾患の治療または予防の方法を含む。
【0190】
本発明において、ＤＤＲ機能の欠陥またはキナーゼ活性の阻害によって促進される疾患、またはＤＤＲ媒介またはキナーゼ媒介疾患によって引き起こされる臨床症状には、癌が含まれるが、それに限定されない。癌には、肝癌、メラノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵島腫瘍、悪性癌様癌、絨毛癌、真菌性真菌症、頭頸部癌、骨形成肉腫、膵臓癌、急性骨髄性白血病、毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器腫瘍、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、多発性赤血球癌、特発性血栓細胞血症、副腎皮質癌、皮膚癌、前立腺癌およびハンチントン病を含むが、これらに限定されない。本発明では、キナーゼは、ＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症変異遺伝子）キナーゼを含む；したがって、いくつかの実施形態では、本発明で記載された癌は、ＡＴＭキナーゼ媒介性癌であり、好ましくは、ＡＴＭキナーゼ活性の阻害により促進される癌である。
【0191】
本発明の治療方法を実施する際に、これらの症状の１つまたは複数を示す患者に、有効量の医薬製剤が投与される。医薬製剤は、治療有効濃度の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物を含み、癌および他の疾患の治療のための経口、静脈内、局部または局所投与に適用される。量は、１つまたは複数の症状を改善または消去するのに有効である。特定の疾患を治療するための化合物の有効量は、疾患に関連する症状を改善するか、または何らかの方法で緩和するのに十分な量である。その量は、単回投与として投与されてもよく、もしくは有効なレジメンに従って投与されてもいい。その量は疾患を治すこともできるが、通常、疾患の症状を改善するために投与される。通常、症状の望ましい改善を達成するには、反復投与が必要である。
【0192】
他の実施形態は、キナーゼ阻害剤としての式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはその混合物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【0193】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはその混合物またはそのプロドラッグを含む、キナーゼ阻害剤として、少なくとも一つ既知の抗癌剤またはその薬学的に許容される塩との併用で、癌を治療するのに有効な有効な医薬組成物に関する。特に、ここでの化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、セナパリブ；ＨＤＡＣ阻害剤Ｖｏｌｉｎｏｔａ、Ｒｏｍｉｄｉｄｅｓｉｎ、Ｐａｐｉｓｅｔａ、Ｂａｉｌｅｓｔａ；などを含むＤＮＡ損傷および修復のメカニズムに関連する他の抗癌剤と併用できる。また、ここでの化合物は、Ｃｈｋ１／２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えばパルボシクリブ）、ＡＴＲ阻害剤などを含む、細胞分裂チェックポイントに関連する他の抗癌剤と併用することができる。抗癌併用療法に使用できる他の既知の抗癌剤は、アルキル化剤、例えばブスルファン、メルファラン、クロロアンブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシンおよびカルボプラチン；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばドキソルビシン、エピルビシン、アクラシノマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウムおよびエトポシド；ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビンおよびメトトレキサート；ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば５－フルオロ－２'－デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミドおよびチオグアニン；有糸分裂阻害剤、例えばコルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセルおよびドセタキセル；抗体、例えばｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブセラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニットイニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、トリセルおよびエベロリムスを含むが、これらに限定されない。抗癌併用療法に使用できる他の既知の抗癌剤には、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、 サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）およびシプエセル－Ｔ（前立腺癌治療ワクチン）が含まれる。
【0194】
本発明の方法を実施する際に、本発明の一つまたは複数の化合物は、単一の医薬組成物中で少なくとも１つ既知の抗癌剤と一緒に投与されてもいい。 また、本発明の一つまたは複数の化合物は、少なくとも１つ既知の抗癌剤とは別に投与されてもいい。 一実施形態では、本発明の一つまたは複数の化合物および少なくとも１つ既知の抗癌剤は、実質的に同時に投与され、すなわち、すべての一つまたは複数の化合物または一つまたは複数の薬剤は、同時にまたは順次に投与されることによって、一つまたは複数の化合物または一つまたは複数の薬剤が同時に血中の治療濃度に達する。 別の実施形態では、本発明の一つまたは複数の化合物および少なくとも１つ既知の抗癌剤は、一つまたは複数の化合物が血中の治療濃度に達するように、個々の投与レジメンに従って投与される。
【0195】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物を含む、キナーゼ阻害剤として機能し、腫瘍を効果的に阻害することができるバイオコンジュゲートである。腫瘍を阻害できるバイオコンジュゲートは、本発明の化合物と、トラスツズマブやリツキシマブなどの少なくとも１つ既知の治療上有用な抗体、もしくはＥＧＦやＦＧＦなどの成長因子、もしくはＩＬ－２やＩＬ－４などのサイトカイン、もしくは細胞表面に結合できる任意の分子を含むか、それらのものからなる。抗体および他の分子は、ここで記載された一つまたは複数の化合物を標的に送達することができるため、それが有効な抗癌剤になる。バイオコンジュゲートは、トラスツズマブやリツキシマブなどの治療上有用な抗体の抗癌効果を高めることもできる。
【0196】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはその混合物またはそのプロドラッグを含む、キナーゼ阻害剤として放射線療法との併用で腫瘍を阻害するのに有効な医薬組成物に関する。この実施形態では、本発明の一つまたは複数の化合物は、放射線療法と同時に、または異なる時間に投与することができる。
【0197】
本発明のさらに他の実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはその混合物またはそのプロドラッグを含む、キナーゼ阻害剤として癌の術後治療に有効な医薬組成物に関する。本発明はまた、腫瘍を外科的に除去した後に、本発明の医薬組成物で哺乳動物の癌を治療する方法に関する。
【0198】
本発明の医薬組成物は、その目的用途の達成に有効な量で本発明の化合物を含むすべての医薬製剤を含む。需要はそれぞれ異なるので、当業者は、医薬製剤中の成分の最適量をそれぞれ確定することができる。 典型的には、化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日、そして体重１ｋｇあたりに約０．００２５－５０ｍｇの用量で哺乳動物に経口投与することができる。好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与される。既知の抗癌剤も投与された場合、その目的用途の達成に有効な量で投与される。その既知の抗癌剤の最適量は、当業者によく知られている。
【0199】
単位経口用量は、約０．０１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇの本発明の化合物を含んでもいい。単位用量は、１日１回以上の錠剤で１回以上投与することができ、各錠剤は、約０．１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．２５から１０ｍｇの本発明の化合物またはその溶媒和物を含む。
【0200】
局所製剤において、本発明の一つまたは複数の化合物は、担体１グラムあたり約０．０１から１００ｍｇの濃度で存在してもいい。
【0201】
本発明の化合物は、未処理の化学物質として投与することができる。また、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体（賦形剤および助剤を含む）を含む適切な医薬調製物の一部として投与してもいい。その薬学的に許容される担体は、一つまたは複数の化合物から薬学的に許容される調製物への製造を容易にする。好ましくは、医薬製剤、特に経口製剤、ならびに好ましい投与経路に使用されるもの（例えば錠剤、ドラジェ、およびカプセル）、ならびに注射または経口投与に適した溶液は、約０．０１％から９９％、好ましくは約０．２５％から７５％の一つまたは複数の活性化合物、および一つまたは複数の賦形剤を含む。
【0202】
また、本発明の範囲内には、本発明の一つまたは複数の化合物の非毒性薬学的に許容される塩が含まれる。酸付加塩は、本発明の一つまたは複数の化合物の溶液を、例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成される。塩基付加塩は、本発明の一つまたは複数の化合物の溶液を、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－メチルグルカミンなどの薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成される。
【0203】
本発明の医薬製剤は、本発明の一つまたは複数の化合物の治療効果が得られる限り、任意の哺乳動物に投与することができる。その哺乳動物の中で最も重要なものは、ヒトおよび獣医動物であるが、本発明をそれに限定される意図がない。
【0204】
本発明の医薬製剤は、その目的用途さえ達成できれば、いかなる手段によって投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内または局所経路によって実施できる。代替的または追加的に、投与は経口経路によって実施できる。投与される投与量は、対象の年齢、健康、および体重、併用療法、治療の頻度、および所望の治療効果に依存する。
【0205】
本発明の医薬製剤は、既知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣製造、溶解、または凍結乾燥によって製造することができる。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を一つまたは複数の固体賦形剤と組み合わせ、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、需要や必要に応じて適切な助剤を加え、顆粒の混合物を加工することにより、錠剤またはドラジェコアを得ることによって得られる。
【0206】
適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類、例えば乳糖またはショ糖、マンニトールまたはソルビトール；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；結合剤、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンを含む澱粉ペーストである。必要に応じて、上記の澱粉およびカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を添加することができる。助剤は、特に、流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。必要に応じて、ドラジェコアに対し、胃液に適切のコーティングを施すことができる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもいい濃糖溶液が使用できる。胃液に対するコーティングを製造するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適切なセルロース調製物溶液が使用される。錠剤またはドラジェコーティングには、例えば、一つまたは複数の活性化合物の用量を認識または特徴づけるための組み合わせである染料または顔料が添加されてもいい。
【0207】
経口的に使用できる他の医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで作られたソフトシールカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、顆粒形式の活性化合物を含んでもよく、それが、乳糖などの充填剤；でんぷんなどの結合剤;および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;および安定剤と混合できる。ソフトカプセルでは、一つまたは複数の活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁される。また、その中に、安定剤を加えることができる。
【0208】
非経口投与に適した製剤には、活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩の水溶液およびアルカリ性溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射懸濁液として、活性化合物の懸濁液が投与できる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、もしくはオレイン酸エチルやトリグリセリドやポリエチレングリコール－４００などの合成脂肪酸エステル、もしくはクレモフォア、もしくはシクロデキストリンが含まれる。 水性注射懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質が含まれてもいい。 また、必要に応じて、懸濁安定剤が含まれてもいい。
【0209】
本発明の一態様によれば、本発明の化合物は、局所非経口製剤として提供され、皮膚癌の治療に使用される。
【0210】
本発明の局所製剤は、適切な担体によって、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化することができる。適切な担体には、植物油または鉱油、白いワセリン（白い柔らかいパラフィン）、分岐油脂、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ12より大きい）が含まれる。 好ましい担体では、有効成分が可溶性である。乳化剤、安定剤、保湿剤および抗酸化剤、ならびに必要に応じて色または芳香を与える薬剤も含まれてもいい。さらに、これらの局所製剤には、経皮浸透促進剤が含まれてもいい。その促進剤の例としては、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号が挙げられる。
【0211】
クリームは、好ましくは、鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から製剤され、アーモンド油などの少量の油に溶解された有効成分と混合される。そのクリームの典型的な例としては、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱油および約１部のアーモンド油を含むものが挙げられる。
【0212】
軟膏は、一つまたは複数の有効成分の植物油（例えばアーモンド油）溶液を温かい柔らかいパラフィンと混合し、混合物を冷却することによって製剤することができる。その軟膏の典型的な例としては、約３０重量％のアーモンド油と約７０重量％の白色軟膏を含むものが挙げられる。
【0213】
以下の実施例は、本発明の方法および調製を例示するものであり、それを限定するものではない。臨床治療で通常遭遇し、また当業者には明らかである他の適切な修正および様々な条件およびパラメータの調整は、本発明の主旨および範囲内含まれる。
【実施例】
【0214】
総論
試薬はすべて商業品質を満たしている。 溶媒は標準的な方法で乾燥および精製した。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレーインターフェースを備えたプラットフォームＩＩ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０）シングル四重極質量分析計で記録した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒuｃｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００装置で、４００ ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）に対して低磁場から、ｐｐｍで記録し、Ｊ結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録した。
試薬はすべて商業品質を満たしている。 溶媒は標準的な方法で乾燥および精製した。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレーインターフェースを備えたプラットフォームＩＩ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０）シングル四重極質量分析計で記録した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒuｃｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００装置で、４００ ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）に対して低磁場から、ｐｐｍで記録し、Ｊ結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録した。
【0215】
［実施例１］
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン
【0216】
【化11】
【0217】
ａ）２－ヒドロキシ－７－ブロモキノキサリンの製造：２－ヒドロキシキノキサリン（１０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を酢酸（５００ｍＬ）に溶解し、１０℃で液体臭素（３．６２ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。添加後、反応溶液を室温で３時間撹拌しながら反応させた後、反応混合物を０℃に冷却し、水（５００ｍＬ）を加え、撹拌を３０分間続けた。反応混合物をろ過し、フィルターケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、固体を乾燥させ、目的生成物（１３．５ｇ、収率８８％、黄色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+２２５．１／２２７．１。
【0218】
ｂ）２－クロロ－７－ブロモキノキサリンの製造：２－ヒドロキシ－７－ブロモキノキサリン（６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６０ｍＬ）に溶解した。窒素保護下で、反応溶液を１００℃で２時間撹拌しながら反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得た後、粗生成物を抽出し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、目的生成物（６．２３ｇ、収率９６％、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+２４３．０／２４５．１。
【0219】
ｃ）７－ブロモ－２－メチルキノキサリンの製造：２－クロロ－７－ブロモキノキサリン（４．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、アセチルアセトナート第二鉄を加え、反応溶液を０℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド（７ｍＬ、３ｍｏｌ／ Ｌのテトラヒドロフラン溶液）を、定圧滴下漏斗を用いて反応溶液にゆっくりと加えた。滴下後、反応を０℃で５時間撹拌し続けた。次に、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくりと注ぎ、反応をクエンチした。減圧下で大部分のテトラヒドロフランを除去した後、混合物を抽出し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を単離し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝０－４０％を溶離液とする）によって精製し、目的生成物（３．２７ｇ、収率７６％、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+２２３．１／２２５．１。
【0220】
ｄ）７－ブロモ－２－ヨードメチルキノキサリンの製造：７－ブロモ－２－メチルキノキサリン（３．２７ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、硫酸銅五水和物固体およびヨウ素を連続して加え、反応溶液を窒素保護下、７０℃で３時間撹拌しながら反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を除去した後、混合物を抽出し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で分離した。有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を単離し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝０－３０％を溶離液とする）によって精製し、目的生成物（２．６ｇ、収率５０％、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+３４８．９／３５０．９。
【0221】
ｅ）７－ブロモ－２－アジドメチルキノキサリンの製造：７－ブロモ－２－ヨードメチルキノキサリン（９５６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１９６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１１時間撹拌しながら反応させた。次に、反応溶液に５０ｍＬの水を加え、抽出し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で分離した。有機相を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を単離し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝０－３０％を溶離液とする）によって精製し、目的生成物（８２０ｇ、粗生成物、黄色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+２６４．１／２６６．１。
【0222】
ｆ）（７－ブロモキノキサリン－２－イル）メチルアミンの製造：７－ブロモ－２－アジドメチルキノキサリン（６５１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液に溶解し、トリフェニルホスフィン（７７７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下で、反応溶液を室温で１２時間撹拌しながら反応させた。反応溶液のｐＨ値を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で１－３に調整した。混合物を抽出し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分離した。水相を回収した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で水相のｐＨを８に調整した。混合物を抽出し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で分離した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を次の反応に直接使用した（４００ｍｇ、粗生成物、褐色の固体）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+２３８．１／２４０．１。
【0223】
ｇ）Ｎ－（（７－ブロモキノキサリン－２－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ホルムアミドの製造：（７－ブロモキノキサリン－２－イル）メチルアミン（４００ｍｇ、粗生成物、１．６８ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍｌ、５．０４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン－４－カルボン酸（２６２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。窒素保護下で、反応溶液を８０℃で２時間撹拌しながら反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後、水４０ｍＬを加え、混合物を抽出し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で分離した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を単離し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝０－２０％）によって精製し、目的生成物（２７５ｍｇ、収率４６％、黄色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+３５０．１／３５２．１。
【0224】
ｈ）８－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンの製造：Ｎ－（（７－ブロモキノキサリン－２－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ホルムアミド（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と酢酸エチル（６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、そして０℃に冷却した。オキシ塩化リン（４１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、反応混合物を室温に加熱し、２時間撹拌した。次に、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくりと滴下し、ｐＨ値を８以上に保った。溶液を抽出し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で分離した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過により溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を単離し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝ ０－１５％）によって精製し、目的生成物（６８ｍｇ、粗生成物、黄色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+３３２．１／３３４．１。
【0225】
ｉ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミンの製造：８－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン（６８ｍｇ、粗生成物、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサンと水の混合溶液（１．６ｍＬ／０．４ｍＬ）に溶解し、Ｎ、Ｎ－ジメチル－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン－１－アミン（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を連続して加え、反応混合物を窒素の保護下で１００℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝０－１５％）により単離および精製し、次に分取液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０－１００％アセトニトリル／水を移動相とする）によりさらに単離および精製して、目的化合物（６ｍｇ、収率７％、黄色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４３１．３０。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【0226】
[実施例２]
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン
【0227】
ａ）１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）－１－エタノンの製造：７－ブロモ－２－クロロキノキサリン（５ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシエチレン）スズ（９．２７ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ、８．６６ｍｌ）のトルエン溶液を３０分間真空引きした。反応混合物を脱気し、窒素を３回充填した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、１．４４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気中で撹拌し、８０℃で１２時間加熱した。撹拌を８０℃でさらに１２時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、それに１，４－ジオキサン（５１ｍＬ）を加えて懸濁させ、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（５１ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を４５分間撹拌した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１－１００／１．５）で精製して、目的生成物（２．３ｇ、収率４．６１％、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+２５０．８／２５２．７。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【0228】
ｂ）１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エタン－１－アミンの製造：シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ、４０２．９６ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）－１－エタノン（２．３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（ＮＨ4ＯＡｃ、７．０６ｇ、９１．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。メタノールを除去した後、残留物に２０ｍＬの水を加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（ｗ％＝５％）を加え、得られた溶液のｐＨを１３に調整し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、１／１）で精製し、目的生成物（０．７ｇ、収率３０．３１％、褐色の油）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ－１６＋Ｈ）+２３５．０（１６：ＮＨ2）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【0229】
ｃ）Ｎ－（１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ホルムアミドの製造：１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エタン－１－アミン（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４ｍＬ）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、７３５．３２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、９４．２４ｍｇ、６９７．４１μｍｏｌ）を加え、次にテトラヒドロピラン－４－カルボン酸（２２６．９１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で６時間撹拌した。他の反応器において、１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エタン－１－アミン（０．３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン－４－カルボン酸（１７０．１８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５１．４９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７０．６８ｍｇ、５２３．０６μｍｏｌ）のピリジン溶液（３ｍＬ）を上記の溶液に加え、得られた混合物を２５℃で６時間撹拌した。２つの反応混合物を水（４５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）で２５℃で３０分間粉砕し、目的化合物（０．７ｇ、粗生成物、灰色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+３６４．１／３６６．１。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【0230】
ｄ）８－ブロモ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンの製造：トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ、６８４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）をＮ－（１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ホルムアミド（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次にピリジン（５８８ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物に０℃で水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＨ＝２０／１）で精製して、目的生成物（０．３ｇ、粗生成物、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+／（Ｍ＋２＋Ｈ）+３４６．１／３４８．１。
【0231】
ｅ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンの製造：１，４－ジオキサンおよび８－ブロモ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン（０．０７ｇ、２０２．１８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（８７．２９ｍｇ、２８５．０８μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、１４．７９ｍｇ、２０．２２μｍｏｌ）および炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3、１３１．７５ｍｇ、４０４．３７μｍｏｌ）の水溶液を真空引きし、窒素で雰囲気を３回交換した後、混合物を窒素雰囲気中、９０℃で１６時間撹拌した。得られた反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒で希釈し、ろ過し、不溶性物質を除去して粗生成物を得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーカラム（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ＊５ｕｍ；移動相（水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ）；Ｂ％：２８％－５８％、１０分間）で精製し、目的化合物（２１ｍｇ、１６．４％収率、純度９８．６％、灰色の固体）を得た。
【0232】
実施例３－１３の以下の化合物は、実施例２に記載されたものと同様の方法を使用して製造した。
【0233】
【表A-1】
【0234】
【表A-2】
【0235】
【表A-3】
【0236】
[実施例１４]
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－モルホリニルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－モルホリニルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン
【0237】
ａ）Ｎ－（１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エチル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造：１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エタン－１－アミン（０．３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、モルホリン－４－ホルミルクロリド（４５５．０８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５９．２２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．５６ｇ、黄色の油、収率７６．４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３６５．１。
【0238】
ｂ）４－（８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリンの製造：Ｎ－（１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）エチル）モルホリン－４－ホルムアミド（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（８．２５ｇ、５３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。０℃で１５０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で混合物のｐＨを７に調整し、混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を集めて合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、目的粗生成物（０．３２ｇ、褐色の固体、収率６７．３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３４７．１。
【0239】
ｃ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（（５－（３－メチル－１－モルホリニルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミンの製造：４－（８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）モルホリン（２０．２５ｇ、７２０．０３μｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ－ジメチル－３－（（５－（４、 ４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－アミン（４４０．９５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）溶液にＣｓ2ＣＯ3（４４１．０５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、１０．５４ｍｇ、１４．４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（２３．２９ｍｇ、黄色の油、収率５．５３％）を得た。
【0240】
実施例１５－４５の以下の化合物は、実施例２または１４に記載されたものと同様の方法を使用して製造した。
【0241】
【表B-1】
【0242】
【表B-2】
【0243】
【表B-3】
【0244】
【表B-4】
【0245】
【表B-5】
【0246】
【表B-6】
【0247】
[実施例４６]
Ｎ1－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ3，Ｎ3－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン
Ｎ1－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ3，Ｎ3－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン
【0248】
ａ）１－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－メチルイミダゾールの製造：４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３５０ｇ、１．５９ｍｏｌ）および４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１３７．１５ｇ、１．６７ｍｏｌ）のＤＭＦ（２８００ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４３９．７５ｇ、 ３．１８ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に反応混合物をろ過し、フィルターケーキをＤＭＦ（８００ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＨ2Ｏ（８Ｌ）に注ぎ、１０分間撹拌し、次に混合物をろ過し、フィルターケーキをＨ2Ｏ（１Ｌ）で洗浄した。固体をＭＴＢＥ（１Ｌ）でスラリー化し、ろ過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、黄色の固体として目的生成物（３３２ｇ、１．１８ｍｏｌ、収率７３．９８％）を得た。
【0249】
ｂ）４－ブロモ－２－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリンの製造：１－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－メチルイミダゾール（１２０ｇ、４２５．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２００ｍＬ）溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（２２７．５５ｇ、４．２５ｍｏｌ）のＨ2Ｏ（６００ｍＬ）溶液を加えた。混合物にＦｅ（４７．５１ｇ、８５０．７８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、混合物に、Ｆｅ（７１．２７ｇ、１．２８ｍｏｌ）を１．５時間にわたって加え、３５℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（８００ｍＬ）で洗浄し、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3溶液で８に調整し、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をＨ2Ｏ（１．５Ｌ）でスラリー化し、ろ過し、ろ過したケーキを減圧下で乾燥させ、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄して、黄色の固体として目的生成物（９３ｇ、３６８．８９ｍｍｏｌ、収率８６．７２％）を得た。
【0250】
ｃ）８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンの製造：４－ブロモ－２－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリン（５ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（２．３８ｇ、３９．６７ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）を加えた。混合物を１３０ ℃で３６時間撹拌した。混合物にＡｃＯＨ（２．３８ｇ、３９．６７ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）を加え、１３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄して、黄色の固体として目的生成物（２．１９ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、収率４１．０８％、純度９７．５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+２６２．０。
【0251】
ｄ）８－ブロモ－１－クロロ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリンの製造：８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン（２．１９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ；３．６５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（４．４２ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５ ℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として目的生成物（５．３ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ、収率８０．９２％）を得た。
【0252】
ｅ）（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチルモルホリンの製造：８－ブロモ－１－クロロ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン（５．３ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．９３ｇ、５３．６１ｍｍｏｌ、９．３４ｍＬ）および（２Ｓ、６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（６．１８ｇ、５３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。次に、混合物に（２Ｓ、６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（２．０６ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（３５ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として目的生成物（５．４５ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、収率８１．２２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【0253】
ｆ）Ｎ1－（５－（１－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－８－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ3，Ｎ3－ジメチルプロパン－１，３－ジアミンの製造：（２Ｒ，６Ｓ）－４－（８－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］キノキサリン－１－イル）－２，６－ジメチル－モルホリン（１００ｍｇ、２６６．４８μｍｏｌ）、Ｎ1，Ｎ1－ジメチル－Ｎ３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１１３．８７ｍｇ、３７３．０７μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１７３．６５ｍｇ、５３２．９６μｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．７ｍＬ）混合物溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９．７５ｍｇ、１３．３２μｍｏｌ）を加えた。反応器を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次に混合物をＮ2雰囲気下で９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）で精製した。粗生成物をＭｅＣＮで２５℃で３０分間粉砕して、黄色の固体として目的化合物（２４．８７ｍｇ、収率１８．９６％）を得た。
【0254】
実施例４７－６４の以下の化合物は、実施例２、１４または４６に記載されたものと同様の方法を使用して製造した。
【0255】
【表C-1】
【0256】
【表C-2】
【0257】
【表C-3】
【0258】
【表C-4】
【0259】
【表C-5】
【0260】
【表C-6】
【0261】
[実施例６５]
インビトロＡＴＭキナーゼアッセイを使用した、ＡＴＭに対する実施例２の化合物およびその類似体のインビトロでの阻害効果の確定
インビトロＡＴＭキナーゼアッセイを使用した、ＡＴＭに対する実施例２の化合物およびその類似体のインビトロでの阻害効果の確定
【0262】
ＡＴＭ酵素活性は、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７５）でＣｉｓｂｉｏのＨＴＲＦ試薬を使用して測定した。バッファーで希釈した２．５μＬの勾配濃度化合物作業溶液を３８４ウェルプレートに加え、次に２．５μＬの１２０ｎＭ ｐ５３基質（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、＃１４－９５２）および２．５μＬの２ｎｇ／μＬ ＡＴＭ酵素（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、１４－９３３）を連続して添加し、最後に２４０μＭ ＡＴＰ、２０ｍＭ Ｍｇ（ＡｃＯ）2および２０ｍＭ ＭｎＣｌ2を含む２．５μＬの混合溶液を添加した。混合物を１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、暗所で室温で３０分間反応させた。次に、５μＬのＥＤＴＡ終結溶液（２５０ｍｍ）を加え、反応を終結させた。最後に５μＬの検出混合物（Ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ５３（ｓｅｒ１５）－Ｋ（Ｃｉｓｂｉｏ、＃６１Ｐ０８ＫＡＥ、０．０８４ｎｇ／μＬ）およびＡｎｔｉ－ＧＳＴ－ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ、＃６１ＧＳＴＤＬＡ、５．００ｎｇ／μＬ））をそれぞれのウェルに添加した後、混合物を室温で一晩培養し、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍでの蛍光値をＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０４で測定した。実験の各試薬の最終濃度は以下の通りである：１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、０．５％グリセロール、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、０．６２５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１２５％ＢＳＡ、１５ｎＭ ｐ５３、０．２５ｎｇ／μＬ ＡＴＭ、３０μＭ ＡＴＰ、２．５ｍＭ Ｍｇ（ＡｃＯ）2、２．５ｍＭ ＭｎＣｌ2、６２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０２１ｎｇ／μＬ Ａｎｔｉ－ホスホ－ｐ５３、１．２５ｎｇ／μＬ Ａｎｔｉ－ＧＳＴ－ｄ２。
【0263】
相対蛍光比を計算した：比率665nm/615nm－比率背景、および阻害率％＝（１－（試験化合物ウェルの相対蛍光比－陽性対照ウェルの相対蛍光比）／（陰性対照ウェルの相対蛍光比－陽性対照ウェルの相対蛍光比））×１００を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０でデータを分析し、曲線方程式でフィッティングした：Ｙ＝下部＋（上部－下部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ50－Ｘ）＊ヒルスロープ））、ＩＣ50値を計算した。表１は、ＡＴＭキナーゼ活性（Ｉｎｈ％）に対するいくつかの化合物の阻害効果をまとめ、表２は、いくつかの化合物のＡＴＭキナーゼ活性のＩＣ50値をまとめた。
【0264】
【表1】
【0265】
注：本文の実施例１は、ＷＯ２０１８／１２７１９５Ａ１の実施例３７の化合物である。
【0266】
【表2】
【0267】
従って、ＡＴＭキナーゼアッセイによって確定されたように、実施例１の化合物およびその類似体は、ＡＴＭキナーゼに対して良好な阻害効果を有する。
【0268】
［実施例６６］
ＭＴＴアッセイを使用した、ヒト結腸癌細胞ＳＷ６２０の増殖に対するＣＰＴ－１１と組み合わせた実施例２の化合物およびその類似体の阻害効果の確定
ＭＴＴアッセイを使用した、ヒト結腸癌細胞ＳＷ６２０の増殖に対するＣＰＴ－１１と組み合わせた実施例２の化合物およびその類似体の阻害効果の確定
【0269】
ヒト結腸癌細胞ＳＷ６２０は、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で培養し、約９０％のコンフルエンスで実験に使用した。トリプシナーゼでＳＷ６２０細胞を消化し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、細胞ペレットを新鮮な培地（ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＢＳ）で再懸濁させた。細胞を適切な細胞密度で９６ウェル細胞培養プレートに播種し、５％ＣＯ2インキュベーター内で３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物および参照化合物ＡＺＤ０１５６のストック溶液を、それぞれ１：３および１：１０の比率で、ＤＭＳＯで８つの濃度に段階希釈した。最初の濃度は１μＭまたは０．３３３μＭで、最後の濃度はＤＭＳＯ陰性対照（０μＭ）だった。各濃度の溶液５μＬを１２０μＬの培地（２５倍希釈）に加え、振とうして混合させた。細胞を一晩培養し、培養培地を、２０５ｎＭＣＰＴ－１１を含む１９５μＬ／ウェルの新鮮な培地および試験化合物を含む５μＬ／ウェルの培地と交換した（ＤＭＳＯの最終濃度は１‰であった）。培養プレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％ＣＯ2で５日間培養した。実験当日、培地を廃棄し、ＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含む１００μＬの新鮮な無血清ＤＭＥＭ培地と交換し、培養を続けた。４時間後、培地を廃棄し、１００μＬ／ウェルのＤＭＳＯと交換し、プレートを暗所で１０分間振とうし、多機能プレートリーダーを使用して５５２および６９０ｎｍの波長で吸光度を測定した。データはＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０で分析した。細胞増殖に対する化合物の阻害効果を、化合物濃度に対する細胞生存率に基づいてプロットした。細胞生存率％＝（ＯＤ化合物－ＯＤ背景）／（ＯＤDMSO－ＯＤ背景）×１００。ＩＣ50値は、シグモイド用量反応曲線方程式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－ＬｏｇＩＣ50））でフィットされ、Ｃは化合物の濃度である。
【0270】
表３は、ヒト結腸癌細胞ＳＷ６２０の増殖に対するＣＰＴ－１１と組み合わせたいくつかの化合物の阻害効果データ（ＩＣ50）をまとめた。
【0271】
【表3】
【0272】
注：本文の実施例１は、ＷＯ２０１８／１２７１９５ Ａ１の実施例３７の化合物である；実施例ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、それぞれ、ＷＯ２０１８／１２７１９５Ａ１の実施例４、２６、４４、４５および４７の化合物である。
【0273】
従って、ＭＴＴ試験によって確定されたように、実施例２の化合物およびその類似体は、ＳＷ６２０細胞の増殖に対して良好な阻害効果を有する。
【0274】
[実施例６７]
ＭＴＴアッセイを使用した、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ－ＭＢ－４６８の増殖に対する実施例２の化合物およびその類似体の阻害効果の確定
ＭＴＴアッセイを使用した、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ－ＭＢ－４６８の増殖に対する実施例２の化合物およびその類似体の阻害効果の確定
【0275】
ヒト乳がん細胞ＭＤＡ－ＭＢ－４６８は、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で培養し、９０％コンフルエンスで使用した。トリプシナーゼでＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を消化し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、細胞ペレットを新鮮な培地で再懸濁させ、カウントした。細胞を９６ウェル細胞培養プレートに適切な細胞密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ2で一晩インキュベートした。試験化合物または参照化合物ＡＺＤ０１５６のストック溶液を、それぞれ１：３および１：１０の比率で、ＤＭＳＯで８つの濃度に段階希釈した。最初の濃度は１μＭまたは０．３３３μＭで、最後の濃度はＤＭＳＯ陰性対照（０μＭ）だった。各濃度の溶液５μＬを１２０μＬの培地（２５倍に希釈）に加え、振とうして混合させた。一晩培養した細胞の培地を廃棄し、１９５μＬ／ウェルの新鮮な培地（ＲＰＭＩ １６４０＋５％ＦＢＳ）および相応する濃度の試験化合物を含む５μＬ／ウェルの希釈培地（ＤＭＳＯの最終濃度は１‰）と交換した後、培養プレートを５％ＣＯ2インキュベーターに戻し、３７℃で７日間を経た（４日目に、ドレッシングを１回交換し、培養を続けた）。実験当日、培地を廃棄し、ＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含む１００μＬ／ウェルの新鮮な無血清ＤＭＥＭ培地と交換し、培養を続けた。４時間後、培地を廃棄し、１００μＬ／ウェルのＤＭＳＯと交換し、プレートを暗所で１０分間振とうし、多機能プレートリーダーを使用して５５２および６９０ｎｍの波長で吸光度を測定した。データはＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０で分析した。細胞増殖に対する化合物の阻害効果を、化合物濃度に対する細胞生存率に基づいてプロットした。細胞生存率％＝（ＯＤ化合物－ＯＤ背景）／（ＯＤDMSO－ＯＤ背景）×１００。ＩＣ50値は、シグモイド用量反応曲線方程式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－ＬｏｇＩＣ50））でフィットされ、Ｃは化合物の濃度である。
【0276】
表４は、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ－ＭＢ－４６８の増殖に対するいくつかの化合物の阻害効果データ（ＩＣ50）をまとめた。
【0277】
【表4】
【0278】
注：本文の実施例１は、ＷＯ２０１８／１２７１９５ Ａ１の実施例３７の化合物である；実施例ａ、ｃおよびｄは、それぞれ、ＷＯ２０１８／１２７１９５Ａ１の実施例４、４４、４５および４７の化合物である。
【0279】
従って、ＭＴＴ試験によって確定されたように、実施例２の化合物およびその類似体は、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の増殖に対して良好な阻害効果を有する。
【0280】
これで本発明を完全に説明したので、当業者は、本発明の範囲またはその実施形態に影響を与えることなく、同じことが広く同等の範囲の条件、組成および他のパラメータ内で実行できることを理解する。ここで引用されたすべての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が本文に組み込まれる。
【国際調査報告】