▶ イー―ニシエイト バイオファーマシューティカルズ （ハンジョウ） カンパニー リミテッドの特許一覧
特表2022-548123シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-16
(54)【発明の名称】シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/14 20060101AFI20221109BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20221109BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221109BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221109BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20221109BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221109BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20221109BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20221109BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20221109BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221109BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20221109BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20221109BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20221109BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20221109BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20221109BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221109BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221109BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/438 20060101ALI20221109BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/439 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20221109BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20221109BHJP
【ＦＩ】
C07D471/14 CSP
A61K31/4545
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P17/06
A61P3/10
A61P37/06
A61P35/00
A61P11/06
A61P17/00
A61P37/08
A61P5/14
A61P1/04
A61P35/02
A61P25/00
A61P21/00
A61K31/438
C07D519/00 311
A61K31/439
A61K31/496
A61K31/55
A61K31/437
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2022516640
(86)(22)【出願日】2020-06-11
(85)【翻訳文提出日】2022-03-15
(86)【国際出願番号】 CN2020095605
(87)【国際公開番号】W WO2021051899
(87)【国際公開日】2021-03-25
(31)【優先権主張番号】201910872780.1
(32)【優先日】2019-09-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】521295620
【氏名又は名称】イー―ニシエイト バイオファーマシューティカルズ （ハンジョウ） カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100120891
【弁理士】
【氏名又は名称】林 一好
(74)【代理人】
【識別番号】100165157
【弁理士】
【氏名又は名称】芝 哲央
(74)【代理人】
【識別番号】100205659
【弁理士】
【氏名又は名称】齋藤 拓也
(74)【代理人】
【識別番号】100126000
【弁理士】
【氏名又は名称】岩池 満
(74)【代理人】
【識別番号】100185269
【弁理士】
【氏名又は名称】小菅 一弘
(72)【発明者】
【氏名】沈 旺
(72)【発明者】
【氏名】劉 鵬飛
(72)【発明者】
【氏名】バイ ルージュン
(72)【発明者】
【氏名】劉 宇飛
(72)【発明者】
【氏名】羅 秋平
(72)【発明者】
【氏名】柯 平波
(72)【発明者】
【氏名】ゴン ヤンチュアン
【テーマコード（参考）】
4C065
4C072
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA05
4C065BB06
4C065CC03
4C065DD05
4C065EE03
4C065HH01
4C065JJ01
4C065KK01
4C065KK04
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP08
4C065PP09
4C065PP10
4C065PP13
4C065PP15
4C065PP18
4C072MM02
4C072UU01
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA01
4C084ZA68
4C084ZA89
4C084ZA94
4C084ZA96
4C084ZB08
4C084ZB13
4C084ZB15
4C084ZB26
4C084ZB27
4C084ZC06
4C084ZC20
4C084ZC35
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA68
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZB08
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC06
4C086ZC20
4C086ZC35
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、以下の構造式で表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、代謝産物及び薬学的に許容される塩又はプロドラッグであることを特徴とする、シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体を提供し、当該化合物は、患者の自己免疫疾患又は増殖性疾患を予防、取り扱い、治療又は緩和すること、及び／又はプロテインキナーゼの活性を阻害又は調節することに使用される。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体であって、以下の構造式で表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、代謝産物及び薬学的に許容される塩又は又はプロドラッグである、【化1】
【請求項2】
シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体であって、以下の構造式で表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、代謝産物及び薬学的に許容される塩又はプロドラッグであり、【化2】
【化3】
前記Ｒ１は水素、アルキル基から選択され、
前記Ｒ１０は、シアノ基又は末端がシアノ基である基から選択され、
Ｒ２は、水素、置換又は無置換のアルキル基、アミノ基、置換されたアミノ基から選択され、
Ｒ２０は、水素、アミノ保護基から選択される、ことを特徴とするシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体。
【請求項3】
前記シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体は、以下の構造式で表される化合物であり、【化4】
前記Ｘは、置換又は無置換のアルキレン基、置換又は無置換のヘテロアルキレン基、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）－、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）－、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－から選択され、
Ｘと環Ａとの結合は単結合又は二重結合であり、
Ｒ３は、水素、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基から選択され、
ｍは１－３の自然数から選択される、ことを特徴とする請求項２に記載のシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体。
【請求項4】
前記シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体は、以下の構造式で表される化合物であり、【化5】
ＹはＣＲ４、Ｎから選択され、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基から選択される、ことを特徴とする請求項２に記載のシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体。
【請求項5】
前記シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体は、以下の構造式で表される化合物であり、【化6】
前記Ｒ１０’は末端がシアノ基である基から選択される、ことを特徴とする請求項２に記載のシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体。
【請求項6】
前記シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体は、以下の構造式で表される化合物であり、【化7】
Ｒ５は水素、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基から選択される、ことを特徴とする請求項２に記載のシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体。
【請求項7】
前記シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体は、以下の構造式で表される化合物、及びその立体異性体、同位体異性体、塩であり、【化8】
【請求項8】
シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体の調製方法であって、Ｓ１、ＩＩ－１を原料とし、そのＮＨ基がニトロシル化され、ニトロソ生成物ＩＩ－２が形成されることと、
Ｓ２、還元反応により、ニトロソ生成物ＩＩ－２を化合物ＩＩ－３に変化させることと、
Ｓ３、化合物ＩＩ－３を塩基性条件で化合物ＩＩ－４と反応させ、化合物ＩＩ－５を得ることと、
Ｓ４、化合物ＩＩ－５におけるニトロ基を水素化し、アミノ基に還元して、化合物ＩＩ－６を得ることと、
Ｓ５、化合物ＩＩ－６を閉環反応するにより、化合物ＩＩ－７を得ることと、
Ｓ６、化合物ＩＩ－７を脱保護して、目的生成物を得ることと、
により、前記シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体を調製し、
ＩＩ－１～ＩＩ－７の構造は、
【化9】
【請求項9】
請求項１～８のいずれかに記載のシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体と、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補剤、又は媒介物の少なくとも一種とを含み、前記シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体の使用量は、医薬組成物の合計質量の０．０１－９９．９％であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項10】
付加的治療剤をさらに含み、前記付加的治療剤は、抗炎症薬、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための活性剤、糖尿病を治療するための活性剤、及び自己免疫疾患を治療するための活性剤から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
患者の自己免疫疾患又は増殖性疾患を予防、取り扱い、治療又は緩和するために使用する、及び／又はプロテインキナーゼの活性を阻害又は調節するために使用することを特徴とする、医薬品の調製における請求項１～８のいずれかに記載の化合物、又は請求項９又は１０に記載の医薬組成物の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品合成分野に属し、具体的に、本発明は、ＪＡＫ酵素阻害剤、並びにその調製方法及び使用に関するものである。
【背景技術】
【0002】
プロテインキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ）は、タンパク質をリン酸化する反応を触媒する酵素であり、細胞の成長、生存、分化、器官形成、形態形成、血管新生、組織修復及び再生などを含む細胞増殖及び細胞分化が含まれた細胞シグナルを調節する重要な因子である。
【0003】
インターフェロン（ＩＦＮ）ファミリー、糖タンパク質１３０（ｇｐｌ３０）ファミリー、γ－Ｃファミリー（共通γ鎖、ＣＤ１３２ファミリー）、及び単鎖ファミリーなどの多くのサイトカインのシグナル伝達は、Ｊａｎｕｓキナーゼファミリー（ＪＡＫ）、及びＪＡＫキナーゼの下流にあるシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）に関与する。現在、４つの既知の哺乳類ＪＡＫファミリーメンバーが存在する：ＪＡＫ１（Ｊａｎｕｓキナーゼ－１ともいう）、ＪＡＫ２（Ｊａｎｕｓキナーゼ－２ともいう）、ＪＡＫ３（Ｊａｎｕｓキナーゼ－３）、及びＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２ともいう）。
【0004】
ＪＡＫキナーゼのレベルでのシグナル伝達の遮断は、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患、及びガンの治療法の開発の見通しを提供する。ＪＡＫキナーゼの阻害は、乾癬及び皮膚感作などの皮膚免疫疾患の治療にも寄与する。関節リウマチを治療するためのトファシチニブ（Ｔｏｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）とバリシチニブ（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、及び骨髄線維症と急性移植片対宿主病を治療するためのルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）が販売されている。
【0005】
ただし、一部の既存のＪＡＫ酵素阻害剤には、明らかな毒性と副作用もある。ＪＡＫ阻害剤による免疫関連の副作用として、肺炎、ウイルス感染症（例えば、帯状疱疹感染症）、細菌感染症、放線菌感染症（マイコバクテリア感染症）、真菌感染症、免疫力の低下（例えば、ＮＫ細胞の減少）を含む感染症、及び貧血がある。しかし、肺塞栓症（致死となる可能性がある）などの非免疫性の副作用もある。研究によると、現在既存のＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫキナーゼファミリーメンバーに対して選択性がなく、その肺塞栓症である副作用がＪＡＫ２の阻害に関連する。
【0006】
以上より、現在、当分野では、Ｊａｎｕｓキナーゼ又はその関連するキナーゼの阻害剤、特にＪＡＫ１に対する選択性が高い阻害剤の開発が急務である。
【発明の概要】
【0007】
本発明は、ＪＡＫ１キナーゼに対して活性が高く、ＪＡＫ２キナーゼに対して比較的に良好な選択性が有する新規阻害剤並びにその調製方法及び使用を提供することを目的とする。
【0008】
本発明は、以下の構造式で表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、代謝産物及び薬学的に許容される塩又はプロドラッグであることを特徴とする、シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体を提供する。
ここで、環Ａは、ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、スピロヘテロシクリル基であり、
上記のＲ１は、同じ又は異なる一つ又は複数の置換基であり、
上記のＲ１は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、置換又は無置換のヘテロアルキル基、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基から選択され、
上記のＲ１０は、シアノ基又は末端がシアノ基である基から選択され、当該末端がシアノ基である基は、飽和又は不飽和のいずれの態様であってよもく、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、置換されたアミノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２０は、水素、アミノ保護基から選択される。
【化1】
上記のＲ１は、同じ又は異なる一つ又は複数の置換基であり、
上記のＲ１は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、置換又は無置換のヘテロアルキル基、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基から選択され、
上記のＲ１０は、シアノ基又は末端がシアノ基である基から選択され、当該末端がシアノ基である基は、飽和又は不飽和のいずれの態様であってよもく、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、置換されたアミノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２０は、水素、アミノ保護基から選択される。
【0009】
上記の環Ａとして、最も好ましくは、４－９個の原子からなるヘテロシクリル基、又は６－１２個の原子からなる縮合ヘテロビシクリル基、又は６－１２個の原子からなるスピロヘテロビシクリル基であり、
ここで、ヘテロ原子は、１－３個であって、窒素、酸素、又は硫黄から選択される。
ここで、ヘテロ原子は、１－３個であって、窒素、酸素、又は硫黄から選択される。
【0010】
上記の環Ａは、以下の構造で表される構造又はそれに類似な構造であってもよい。
【化2】
【0011】
本発明において、置換又は無置換のアルキル基について、
上記の無置換のアルキル基は、通常、炭素数が６以下の分岐鎖アルキル基、又は分岐鎖アルキル基であり、
上記の置換のアルキル基は、アルキル基の炭素鎖における水素原子の一つ以上がその他の基により置換されたものであり、ここで、その他の基は、シクロアルキル基（
等に類似した態様で置換し、当該シクロアルキル基の環におけるいずれの水素原子がさらにハロゲン、シアノ基、アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基などの基により置換されてもよい）、ヘテロシクロアルキル基（即ち、上記のシクロアルキル基に基づいて、そのアルキル基の環における少なくとも一つの炭素原子が酸素、硫黄、窒素により置換されている）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、カルボキシル基、シアノ基（－ＣＮ）、スルホニル基（－ＳＯ２Ｒａ、Ｒａはアルキル基、アリール基等である）、アルキニル基（－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＲｂ、Ｒｂはアルキル基、アリール基等である）、アミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＲｘＲｙはアルキル基、アリール基等である）、エステル基（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｚ、Ｒｚはアルキル基、アリール基等である）、アリール基、ヘテロアリール基等の基である。
上記の無置換のアルキル基は、通常、炭素数が６以下の分岐鎖アルキル基、又は分岐鎖アルキル基であり、
上記の置換のアルキル基は、アルキル基の炭素鎖における水素原子の一つ以上がその他の基により置換されたものであり、ここで、その他の基は、シクロアルキル基（
【化3】
【0012】
本発明において、置換又は無置換のシクロアルキル基について、
上記の無置換のシクロアルキル基は、通常、炭素数が３－８のシクロアルキル基であり、
上記の置換の環アルキル基は、シクリル基の環における一つ又は複数の水素原子がその他の基により置換されたものであり、ここで、上記のその他の基は、アルキル基、置換のアルキル基（上記と同様である）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、カルボキシル基、シアノ基（－ＣＮ）、スルホニル基（－ＳＯ２Ｒａ、Ｒａは水素、アルキル基、アリール基等である）、アルキニル基（－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＲｂ、Ｒｂはアルキル基、アリール基等である）、アミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＲｘＲｙはアルキル基、アリール基等である）、エステル基（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｚ、Ｒｚはアルキル基、アリール基等である）、アリール基、ヘテロアリール基等の基である。
上記の無置換のシクロアルキル基は、通常、炭素数が３－８のシクロアルキル基であり、
上記の置換の環アルキル基は、シクリル基の環における一つ又は複数の水素原子がその他の基により置換されたものであり、ここで、上記のその他の基は、アルキル基、置換のアルキル基（上記と同様である）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、カルボキシル基、シアノ基（－ＣＮ）、スルホニル基（－ＳＯ２Ｒａ、Ｒａは水素、アルキル基、アリール基等である）、アルキニル基（－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＲｂ、Ｒｂはアルキル基、アリール基等である）、アミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＲｘＲｙはアルキル基、アリール基等である）、エステル基（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｚ、Ｒｚはアルキル基、アリール基等である）、アリール基、ヘテロアリール基等の基である。
【0013】
本発明において、置換又は無置換のヘテロアルキル基は、上記の置換又は無置換のアルキル基に基づいて、その炭素鎖における一つ又は複数の炭素原子が酸素、硫黄、窒素により置換されたものである。
【0014】
本発明において、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基は、上記の置換又は無置換のシクロアルキル基に基づいて、その環における一つ又は複数の炭素原子が酸素、硫黄、窒素により置換されたものである。
【0015】
本発明において、置換又は無置換のアルコキシ基について、
上記の無置換のアルコキシ基は、通常、炭素数が６以下の分岐鎖アルコキシ基、又は分岐鎖アルコキシ基であり、
上記の置換のアルコキシ基は、アルキル基の炭素鎖における水素原子の一つ以上がその他の基により置換されたものであり、ここで、その他の基は、シクロアルキル基（
等に類似した態様で置換し、当該シクロアルキル基の環におけるいずれの水素原子がさらにハロゲン、シアノ基、アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基などの基により置換されてもよい）、ヘテロシクロアルキル基（即ち、上記のシクロアルキル基に基づいて、そのアルキル基の環における少なくとも一つの炭素原子が酸素、硫黄、窒素により置換されている）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、カルボキシル基、シアノ基（－ＣＮ）、スルホニル基（－ＳＯ２Ｒａ、Ｒａは水素、アルキル基、アリール基等である）、アルキニル基（－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＲｂ、Ｒｂはアルキル基、アリール基等である）、アミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＲｘＲｙはアルキル基、アリール基等である）、エステル基（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｚ、Ｒｚはアルキル基、アリール基等である）、アリール基、ヘテロアリール基等の基である。
上記の無置換のアルコキシ基は、通常、炭素数が６以下の分岐鎖アルコキシ基、又は分岐鎖アルコキシ基であり、
上記の置換のアルコキシ基は、アルキル基の炭素鎖における水素原子の一つ以上がその他の基により置換されたものであり、ここで、その他の基は、シクロアルキル基（
【化4】
【0016】
本発明において、置換されたアミノ基は、アミノ基（－ＮＨ２）における水素原子の一つ以上がその他の基により置換されたものであり、ここで、その他の基は、アルキル基、シクロアルキル基、アミド基、エステル基等の基であってもよい。
【0017】
さらに、本発明は、以下の構造で表される化合物であることを特徴とする、シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体を提供する。
ここで、ｎは１－３の自然数から選択され、
上記のＸは、置換又は無置換のアルキレン基、置換又は無置換のヘテロアルキレン基、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）－、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）－、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－から選択され、
Ｘと環Ａとの結合は単結合又は二重結合であり、
Ｒ３は、水素、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基から選択され、
ｍは１－３の自然数から選択される。
【化5】
上記のＸは、置換又は無置換のアルキレン基、置換又は無置換のヘテロアルキレン基、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）－、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）－、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－から選択され、
Ｘと環Ａとの結合は単結合又は二重結合であり、
Ｒ３は、水素、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基から選択され、
ｍは１－３の自然数から選択される。
【0018】
本発明において、置換又は無置換のアルキレン基について、
上記の無置換のアルキレン基は－（ＣＨ２）ｍ－の態様であり、
上記の置換のアルキレン基は、－（ＣＨ２）ｍ－の炭素鎖における水素原子の一つ以上がその他の基により置換されたものであり、当該その他の基は、アルキル基、シクロアルキル基（
等に類似した態様で置換し、当該シクロアルキル基の環におけるいずれの水素原子がさらにハロゲン、シアノ基、アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基などの基により置換されてもよい）、ヘテロシクロアルキル基（即ち、上記のシクロアルキル基に基づいて、そのアルキル基の環における少なくとも一つの炭素原子が酸素、硫黄、窒素により置換されている）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、カルボキシル基、シアノ基（－ＣＮ）、スルホニル基（－ＳＯ２Ｒａ、Ｒａは水素、アルキル基、アリール基等である）、アルキニル基（－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＲｂ、Ｒｂはアルキル基、アリール基等である）、アミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＲｘＲｙはアルキル基、アリール基等である）、エステル基（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｚ、Ｒｚはアルキル基、アリール基等である）、アリール基、ヘテロアリール基等の基である。
上記の無置換のアルキレン基は－（ＣＨ２）ｍ－の態様であり、
上記の置換のアルキレン基は、－（ＣＨ２）ｍ－の炭素鎖における水素原子の一つ以上がその他の基により置換されたものであり、当該その他の基は、アルキル基、シクロアルキル基（
【化6】
【0019】
本発明において、置換又は無置換のヘテロアルキレン基は、上記の無置換のアルキレン基における一つ又は複数の炭素原子が酸素、硫黄、窒素により置換されたものである。
【0020】
さらに、本発明は、以下の構造式で表される化合物であることを特徴とする、シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体を提供する。
ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は、上記の定義と同様であり、
Ｙは、ＣＲ４、Ｎから選択され、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基から選択される。
【化7】
Ｙは、ＣＲ４、Ｎから選択され、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基から選択される。
【0021】
さらに、本発明は、以下の構造式で表される化合物であることを特徴とする、シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体を提供する。
ここで、上記のａは、０、１、２、３であり、
上記のＲ１０’は、末端がシアノ基である基から選択される。
【化8】
上記のＲ１０’は、末端がシアノ基である基から選択される。
【0022】
さらに、本発明は、以下の構造式で表される化合物であることを特徴とする、シアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体を提供する。
ここで、Ｚは、置換又は無置換のアルキレン基から選択され、
Ｒ５は、水素、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基から選択される。
【化9】
Ｒ５は、水素、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基から選択される。
【0023】
また、本発明は、さらに、具体的な反応方程式が以下の通りであることを特徴する上記のシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体の調製方法を提供する。
【化10】
【0024】
具体的に、以下のステップで製造される。
Ｓ１、ＩＩ－１を原料とし、そのＮＨ基がニトロシル化され、ニトロソ生成物ＩＩ－２が形成され、
Ｓ２、還元反応により、ニトロソ生成物ＩＩ－２を化合物ＩＩ－３に変化させ、
Ｓ３、化合物ＩＩ－３を塩基性条件で化合物ＩＩ－４と反応させ、化合物ＩＩ－５を得、
Ｓ４、化合物ＩＩ－５におけるニトロ基を水素化し、アミノ基に還元して、化合物ＩＩ－６を得、
Ｓ５、化合物ＩＩ－６を閉環反応するにより、化合物ＩＩ－７を得、
Ｓ６、化合物ＩＩ－７を脱保護して、目的生成物を得る。
Ｓ１、ＩＩ－１を原料とし、そのＮＨ基がニトロシル化され、ニトロソ生成物ＩＩ－２が形成され、
Ｓ２、還元反応により、ニトロソ生成物ＩＩ－２を化合物ＩＩ－３に変化させ、
Ｓ３、化合物ＩＩ－３を塩基性条件で化合物ＩＩ－４と反応させ、化合物ＩＩ－５を得、
Ｓ４、化合物ＩＩ－５におけるニトロ基を水素化し、アミノ基に還元して、化合物ＩＩ－６を得、
Ｓ５、化合物ＩＩ－６を閉環反応するにより、化合物ＩＩ－７を得、
Ｓ６、化合物ＩＩ－７を脱保護して、目的生成物を得る。
【0025】
上記の反応の具体的な過程は、以下の通りであってもよい。式ＩＩ－１で表される化合物は、直接獲得してもよく、又は既知の通常な合成方法によって獲得してもよい。式ＩＩ－１は、ＨＮＯ２（ＮａＮＯ２に酸を加えて獲得する）、又はアルキル基亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソペンチル）により、ニトロソ基化され、「Ｎ」亜硝酸生成物ＩＩ－２を得る。鉄粉、又は亜鉛粉、又は触媒水素化により、中間生成物ＩＩ－２をＩＩ－３に変化させることができる。ＩＩ－３及びＩＩ－４（Ａｒは、フェニル基又はベンジル基から選択され、合成はＫｕｌａｇｏｗｓｋｉ、Ｊ Ｊ、ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１２）５５、５９０１を参照する）は、塩基性条件下で反応して（乾燥なＮａ２ＣＯ３、無水ＤＭＦ、加熱）、化合物ＩＩ－５を得る。化合物ＩＩ－５におけるニトロ基が水素化（Ｐｔ－Ｃ、１気圧の水素ガス）により、アミノ基に還元され、ＩＩ－６を得る。閉環反応は、複数の既知の条件により実現することができる。一般的な条件として、ＩＩ－６を酸性の条件下で、オルト酸トリエステル（Ｒ２（ＯＭｅ）３、例えば、オルト酢酸トリエチル）と反応させること、又はＩＩ－６及びアミドをトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート又はその他のオニウム塩により脱水することがある。最後に、水酸化ナトリウム水溶液で脱保護させ、式Ｉで表される化合物が生成する。
【0026】
なお、本発明はさらに、上記のシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体と、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補剤、及び媒介物の少なくとも一種とを含むことを特徴とする、医薬組成物を提供する。
ここで、上記のシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体の使用量は、医薬組成物の合計質量の０．０１－９９．９％である。
ここで、上記のシアノ基により置換された環状ヒドラジン誘導体の使用量は、医薬組成物の合計質量の０．０１－９９．９％である。
【0027】
さらに、本発明は、さらに付加的治療剤を含むことを特徴とする、医薬組成物を提供する。
上記の付加的治療剤は、抗炎症薬、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための活性剤、糖尿病を治療するための活性剤、及び自己免疫疾患を治療するための活性剤から選択される。
上記の付加的治療剤は、抗炎症薬、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための活性剤、糖尿病を治療するための活性剤、及び自己免疫疾患を治療するための活性剤から選択される。
【0028】
なお、本発明による化合物又は医薬組成物は、患者の自己免疫疾患又は増殖性疾患を予防、取り扱い、治療又は緩和するために使用する、及び／又はプロテインキナーゼの活性を阻害又は調節するために使用することを特徴とする使用がある。
【0029】
ここで、自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、ガン、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、白血病、リンパ腫、ループス、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【0030】
実施例１
１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化11】
実施するための形態は以下の通りである。
【化12】
【0031】
ステップＡ：
４－クロロ－７－アザインドール（５０．０ｇ、３２７．８ｍｍｏｌ）を１Ｌのジクロロメタンに溶かし、そして０℃で、それぞれ、トリエチルアミン（６６．３ｇ、６５５．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（６４．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。反応終了後、５００ｍＬの水を入れて洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、ろ過し、減圧で溶媒を留去し、化合物４－クロロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９９．８ｇ、収率９９％）を得た。
４－クロロ－７－アザインドール（５０．０ｇ、３２７．８ｍｍｏｌ）を１Ｌのジクロロメタンに溶かし、そして０℃で、それぞれ、トリエチルアミン（６６．３ｇ、６５５．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（６４．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。反応終了後、５００ｍＬの水を入れて洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、ろ過し、減圧で溶媒を留去し、化合物４－クロロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９９．８ｇ、収率９９％）を得た。
【0032】
ステップＢ：
化合物４－クロロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０．０ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのジクロロメタンに溶かした。０℃で、テトラブチルアンモニウムニトラート（７４．４ｇ、２４４．５ｍｍｏｌ）、及び無水トリフルオロ酢酸（５３．１ｇ、２５２．６ｍｍｏｌ）を入れ、そして窒素ガス保護で室温にて２０時間反応させた。反応終了後、５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてクエンチし、有機相を分離し、１．２Ｌのジクロロメタンで二回に分けて水相を抽出した。有機相を合併し、適量の水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、得られたスラリー状物を８０ｍＬの酢酸エチルで超音波にて叩解し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させ、化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０．１ｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
化合物４－クロロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０．０ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのジクロロメタンに溶かした。０℃で、テトラブチルアンモニウムニトラート（７４．４ｇ、２４４．５ｍｍｏｌ）、及び無水トリフルオロ酢酸（５３．１ｇ、２５２．６ｍｍｏｌ）を入れ、そして窒素ガス保護で室温にて２０時間反応させた。反応終了後、５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてクエンチし、有機相を分離し、１．２Ｌのジクロロメタンで二回に分けて水相を抽出した。有機相を合併し、適量の水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、得られたスラリー状物を８０ｍＬの酢酸エチルで超音波にて叩解し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させ、化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０．１ｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【0033】
ステップＣ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及び１－アミノ－４－ピペリジノール（０．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－オール（０．９１ｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋１）．
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及び１－アミノ－４－ピペリジノール（０．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－オール（０．９１ｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋１）．
【0034】
ステップＤ：
化合物１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－オール（０．９１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールと５ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．４５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．５９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、４．５時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－オール（０．７５ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０２．２（Ｍ＋１）．
化合物１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－オール（０．９１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールと５ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．４５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．５９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、４．５時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－オール（０．７５ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０２．２（Ｍ＋１）．
【0035】
ステップＥ：
化合物１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－オール（７５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（２．７７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オール（４５３ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋１）．
化合物１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－オール（７５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（２．７７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オール（４５３ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋１）．
【0036】
ステップＦ：
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オール（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、メタンスルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イルメタンスルホナート（１４４ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋１）。
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オール（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、メタンスルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イルメタンスルホナート（１４４ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋１）。
【0037】
ステップＧ：
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イルメタンスルホナート（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、シアン化ナトリウム（８２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に昇温し、窒素ガス保護で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、適量の水酸化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（４２ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋１）。
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イルメタンスルホナート（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、シアン化ナトリウム（８２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に昇温し、窒素ガス保護で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、適量の水酸化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（４２ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋１）。
【0038】
ステップＨ：
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのメタノールに溶かし、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１２ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２６７．２（Ｍ＋１）．
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのメタノールに溶かし、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１２ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２６７．２（Ｍ＋１）．
【0039】
実施例２
２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化13】
実施するための形態は以下の通りである。
【化14】
【0040】
ステップＡ：
１－Ｂｏｃ－４－シアノメチルピペリジン（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０℃で、徐々にトリフルオロ酢酸２０ｍＬを入れた。そして室温で２時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮し、化合物４－シアノメチルピペリジントリフルオロアセテート（５．５３ｇ、収率１００％）を得た。
１－Ｂｏｃ－４－シアノメチルピペリジン（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０℃で、徐々にトリフルオロ酢酸２０ｍＬを入れた。そして室温で２時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮し、化合物４－シアノメチルピペリジントリフルオロアセテート（５．５３ｇ、収率１００％）を得た。
【0041】
ステップＢ：
化合物４－シアノメチルピペリジントリフルオロアセテート（５．５３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水に溶かし、０℃で、徐々に酢酸５．０ｍＬを滴下した。３５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、反応液は炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、２５０ｍＬの酢酸エチルで五回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、化合物１－ニトロソ－４－シアノメチルピペリジン（５．３ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５４．１（Ｍ＋１）．
化合物４－シアノメチルピペリジントリフルオロアセテート（５．５３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水に溶かし、０℃で、徐々に酢酸５．０ｍＬを滴下した。３５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、反応液は炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、２５０ｍＬの酢酸エチルで五回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、化合物１－ニトロソ－４－シアノメチルピペリジン（５．３ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５４．１（Ｍ＋１）．
【0042】
ステップＣ：
化合物１－ニトロソ－４－シアノメチルピペリジン（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（３．９２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で徐々に酢酸１５ｍＬを滴下した。滴下完了後、３０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、化合物１－アミノ－４－シアノメチルピペリジン（５．３ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４０．１（Ｍ＋１）．
化合物１－ニトロソ－４－シアノメチルピペリジン（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（３．９２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で徐々に酢酸１５ｍＬを滴下した。滴下完了後、３０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、化合物１－アミノ－４－シアノメチルピペリジン（５．３ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４０．１（Ｍ＋１）．
【0043】
ステップＤ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．７５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、及び１－アミノ－４－シアノメチルピペリジン（２．０９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、２００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２．０２ｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ＋１）．
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．７５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、及び１－アミノ－４－シアノメチルピペリジン（２．０９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、２００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２．０２ｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ＋１）．
【0044】
ステップＥ：
化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのエタノールと２０ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．６４ｇ、１２．０ ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．６７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２．５時間撹拌した。反応完了後、反応液を濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出した（３×７０ｍＬ）。有機相を合併し、１５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１．０２ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋１）．
化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのエタノールと２０ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．６４ｇ、１２．０ ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．６７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２．５時間撹拌した。反応完了後、反応液を濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出した（３×７０ｍＬ）。有機相を合併し、１５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１．０２ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋１）．
【0045】
ステップＦ：
化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（４２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２５６ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋１）．
化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（４２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら０．５時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２５６ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋１）．
【0046】
ステップＧ：
化合物２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、６０％の水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２４ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、６０％の水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２４ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋１）。
【0047】
実施例３
２－（１－（メチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化15】
実施するための形態は以下の通りである。
【化16】
【0048】
ステップＡ：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－メチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋１）．
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－メチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋１）．
【0049】
ステップＢ：
化合物２－（１－（２－メチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（２－メチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（７０ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９５．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（１－（２－メチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（２－メチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（７０ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９５．２（Ｍ＋１）。
【0050】
実施例４
２－（１－（エチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化17】
実施するための形態は以下の通りである。
【化18】
【0051】
ステップＡ：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピオンアミド（７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－エチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋１）．
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピオンアミド（７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－エチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋１）．
【0052】
ステップＢ：
化合物２－（１－（２－エチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（２－エチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（７５ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３０９．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（１－（２－エチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（２－エチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（７５ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３０９．２（Ｍ＋１）。
【0053】
実施例５
２－（１－（２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化19】
実施するための形態は以下の通りである。
【化20】
【0054】
ステップＡ：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアセトアミド（５３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－（ヒドロキシメチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（８０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６５．１（Ｍ＋１）．
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアセトアミド（５３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－（ヒドロキシメチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（８０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６５．１（Ｍ＋１）．
【0055】
ステップＢ：
化合物２－（１－（２－（ヒドロキシメチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１１．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（１－（２－（ヒドロキシメチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１１．２（Ｍ＋１）。
【0056】
実施例６
２－（１－（２－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化21】
実施するための形態は以下の通りである。
【化22】
【0057】
ステップＡ：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシプロピオンアミド（６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－（ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）．
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシプロピオンアミド（６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－（ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）．
【0058】
ステップＢ：
化合物２－（１－（２－（ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（２－（ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２５．１（Ｍ＋１）。
化合物２－（１－（２－（ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（２－（ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２５．１（Ｍ＋１）。
【0059】
実施例７
（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化23】
実施するための形態は以下の通りである。
【化24】
【0060】
ステップＡ：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＲ－ラクトアミド（１１８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１１０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）．
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＲ－ラクトアミド（１１８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１１０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）．
【0061】
ステップＢ：
化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ， Ｊ＝３０．２，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２５．０（Ｍ＋１）。
化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ， Ｊ＝３０．２，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２５．０（Ｍ＋１）。
【0062】
実施例８
（Ｓ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化25】
実施するための形態は以下の通りである。
【化26】
【0063】
ステップＡ：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＳ－ラクトアミド（１４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｓ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１６０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）．
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＳ－ラクトアミド（１４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を溶かした５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｓ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１６０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）．
【0064】
ステップＢ：
化合物（Ｓ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１６０ｍｇ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（Ｓ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（４４．６ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３０．２，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２５．０（Ｍ＋１）。
化合物（Ｓ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１６０ｍｇ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（Ｓ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（４４．６ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３０．２，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２５．０（Ｍ＋１）。
【0065】
実施例９
２－（１－（２－アミノイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化27】
実施するための形態は以下の通りである。
【化28】
【0066】
ステップＡ：
４－ヒドロキシメチルピペリジン（３．０１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水に溶かし、０℃で徐々に酢酸４．０ｍＬを滴下した。３０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、２５０ｍＬの酢酸エチルで五回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、化合物１－ニトロソ－４－ヒドロキシメチルピペリジン（２．８７ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４５．１（Ｍ＋１）．
４－ヒドロキシメチルピペリジン（３．０１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水に溶かし、０℃で徐々に酢酸４．０ｍＬを滴下した。３０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、２５０ｍＬの酢酸エチルで五回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、化合物１－ニトロソ－４－ヒドロキシメチルピペリジン（２．８７ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４５．１（Ｍ＋１）．
【0067】
ステップＢ：
化合物１－ニトロソ－４－ヒドロキシメチルピペリジン（２．８７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（５．２３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃の条件で徐々に酢酸１５ｍＬを滴下した。滴下完了後、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物である化合物１－アミノ－４－ヒドロキシメチルピペリジン（３．０２ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１３１．１（Ｍ＋１）．
化合物１－ニトロソ－４－ヒドロキシメチルピペリジン（２．８７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（５．２３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃の条件で徐々に酢酸１５ｍＬを滴下した。滴下完了後、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物である化合物１－アミノ－４－ヒドロキシメチルピペリジン（３．０２ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１３１．１（Ｍ＋１）．
【0068】
ステップＣ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．３２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、及び１－アミノ－４－ヒドロキシメチルピペリジン（１．０３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、１００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール（２．１１ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋１）。
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．３２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、及び１－アミノ－４－ヒドロキシメチルピペリジン（１．０３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、１００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール（２．１１ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋１）。
【0069】
ステップＤ：
化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、０℃で、トリエチルアミン（１．０２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を入れ、そしてメタンスルホニルクロリド（４６５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガス保護で、室温にて１８時間反応させた。反応終了後、０℃で水を入れてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（３×８０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．６ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５２４．１（Ｍ＋１）．
化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、０℃で、トリエチルアミン（１．０２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を入れ、そしてメタンスルホニルクロリド（４６５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガス保護で、室温にて１８時間反応させた。反応終了後、０℃で水を入れてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（３×８０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．６ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５２４．１（Ｍ＋１）．
【0070】
ステップＥ：
化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１９３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（６１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を９ｍＬのエタノールと３ｍＬの水との混合溶液に懸濁させ、窒素ガス保護で、７５℃にて２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、生成物である（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（８５ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９４．１（Ｍ＋１）．
化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１９３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（６１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を９ｍＬのエタノールと３ｍＬの水との混合溶液に懸濁させ、窒素ガス保護で、７５℃にて２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、生成物である（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（８５ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９４．１（Ｍ＋１）．
【0071】
ステップＦ：
化合物（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（０．０８ｍＬ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、密封チューブに入れ、３０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である（１－（２－アミノ－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル））メチルメタンスルホナート（９０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１９．１（Ｍ＋１）．
化合物（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（０．０８ｍＬ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、密封チューブに入れ、３０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である（１－（２－アミノ－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル））メチルメタンスルホナート（９０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１９．１（Ｍ＋１）．
【0072】
ステップＧ：
化合物（１－（２－アミノ－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル））メチルメタンスルホナート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリメチルシアノシラン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウムを１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、窒素ガス保護で、室温にて２０時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（１－（２－アミノ－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５０．１（Ｍ＋１）．
化合物（１－（２－アミノ－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル））メチルメタンスルホナート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリメチルシアノシラン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウムを１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、窒素ガス保護で、室温にて２０時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（１－（２－アミノ－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５０．１（Ｍ＋１）．
【0073】
ステップＨ：
化合物２－（１－（２－アミノ－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合溶液に溶かし、炭酸カリウム（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（５×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物２－（１－（２－アミノイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９６．１（Ｍ＋１）．
化合物２－（１－（２－アミノ－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合溶液に溶かし、炭酸カリウム（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（５×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物２－（１－（２－アミノイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９６．１（Ｍ＋１）．
【0074】
実施例１０
Ｎ－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド
実施するための形態は以下の通りである。
【化29】
実施するための形態は以下の通りである。
【化30】
【0075】
ステップＡ：
窒素ガス下で、Ｂｏｃ－グリシンアミド（３２８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに入れ、３０℃で２時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。残留物を１５ｍＬのエタノールに溶かし、窒素ガス下で化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れ、７５℃で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で反応液を濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を入れ、５分間撹拌した。有機相を分離し、４５ｍＬの酢酸エチルで水相を３回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの水で洗浄し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物ｔｅｒｔ－ブチル－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カーバメート（２００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５６４．２（Ｍ＋１）．
窒素ガス下で、Ｂｏｃ－グリシンアミド（３２８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに入れ、３０℃で２時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。残留物を１５ｍＬのエタノールに溶かし、窒素ガス下で化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れ、７５℃で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で反応液を濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を入れ、５分間撹拌した。有機相を分離し、４５ｍＬの酢酸エチルで水相を３回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの水で洗浄し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物ｔｅｒｔ－ブチル－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カーバメート（２００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５６４．２（Ｍ＋１）．
【0076】
ステップＢ：
化合物ｔｅｒｔ－ブチル－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カーバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴下でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。窒素ガス保護で室温に昇温し、４時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、５分間撹拌した。１５ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物２－（１－（２－（アミノメチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（８２ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋１）。
化合物ｔｅｒｔ－ブチル－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カーバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴下でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。窒素ガス保護で室温に昇温し、４時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、５分間撹拌した。１５ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物２－（１－（２－（アミノメチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（８２ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋１）。
【0077】
ステップＣ：
化合物２－（１－（２－（アミノメチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（８２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴及び窒素ガス保護でトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた。氷浴で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れ、室温で３０分間撹拌した。１５ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、３ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ｎ－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５４２．１（Ｍ＋１）．
化合物２－（１－（２－（アミノメチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（８２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴及び窒素ガス保護でトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた。氷浴で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れ、室温で３０分間撹拌した。１５ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、３ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ｎ－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５４２．１（Ｍ＋１）．
【0078】
ステップＤ：
化合物Ｎ－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。３５℃で６時間撹拌した。９ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。１５ｍＬの酢酸エチルで残留物を３回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物Ｎ－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（４８ｍｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８８．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｎ－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。３５℃で６時間撹拌した。９ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。１５ｍＬの酢酸エチルで残留物を３回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物Ｎ－（（１－（４－（シアノメチル）ピペリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（４８ｍｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８８．１（Ｍ＋１）．
【0079】
実施例１１
２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
ステップＡ：
４－ピペリジンエタノール（２１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの水及び９０ｍＬの酢酸に溶かし、亜硝酸ナトリウム（４１．４ｇ、６００ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの水に溶かした。０℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液を徐々に反応系に滴下し、室温で１６時間反応させた。反応完了後、１５０ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－ニトロソ－４－ピペリジンエタノール（９．５ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５９．１（Ｍ＋１）。
【化31】
実施するための形態は以下の通りである。
【化32】
４－ピペリジンエタノール（２１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの水及び９０ｍＬの酢酸に溶かし、亜硝酸ナトリウム（４１．４ｇ、６００ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの水に溶かした。０℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液を徐々に反応系に滴下し、室温で１６時間反応させた。反応完了後、１５０ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－ニトロソ－４－ピペリジンエタノール（９．５ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５９．１（Ｍ＋１）。
【0080】
ステップＢ：
化合物１－ニトロソ－４－ピペリジンエタノール（８．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（３．１４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で酢酸８ｍＬを滴下した。滴下完了後、３０℃で撹拌しながら１５分間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物である化合物１－アミノ－４－ピペリジンエタノール（４．３７ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４５．１（Ｍ＋１）．
化合物１－ニトロソ－４－ピペリジンエタノール（８．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（３．１４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で酢酸８ｍＬを滴下した。滴下完了後、３０℃で撹拌しながら１５分間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物である化合物１－アミノ－４－ピペリジンエタノール（４．３７ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４５．１（Ｍ＋１）．
【0081】
ステップＣ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．４６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、及び１－アミノ－４－ピペリジンエタノール（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、３００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エタノール（１．９７ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋１）．
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．４６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、及び１－アミノ－４－ピペリジンエタノール（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、３００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エタノール（１．９７ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋１）．
【0082】
ステップＤ：
化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エタノール（１．１７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、メタンスルホニルクロリド（８７６ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２８ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（１．３７ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エタノール（１．１７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、メタンスルホニルクロリド（８７６ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２８ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（１．３７ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋１）。
【0083】
ステップＥ：
化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（１．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのエタノールと１５ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．６４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．６７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（１．２６ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ＋１）．
化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（１．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのエタノールと１５ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．６４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．６７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（１．２６ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ＋１）．
【0084】
ステップＦ：
化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（５８２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（２５３ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ＋１）．
化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（５８２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（２５３ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ＋１）．
【0085】
ステップＧ：
化合物２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（２５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、それぞれ炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシアノシラン（１３４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃に昇温し、窒素ガス保護で撹拌しながら２０時間反応させた。反応完了後、適量の水酸化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（９７ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホナート（２５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、それぞれ炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシアノシラン（１３４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃に昇温し、窒素ガス保護で撹拌しながら２０時間反応させた。反応完了後、適量の水酸化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（９７ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋１）。
【0086】
ステップＨ：
化合物３－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（３０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４６（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９５．２（Ｍ＋１）．
化合物３－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（３０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４６（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９５．２（Ｍ＋１）．
【0087】
実施例１２
６－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化33】
実施するための形態は以下の通りである。
【化34】
【0088】
ステップＡ：
ジエチル（シアノメチル）ホスホナート（３．７２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、０℃で、６０％の水素化ナトリウム（０．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を入れ、この温度で０．５時間反応させ、そして４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含有する水素化アルミニウムリチウム溶液（１０ｍＬ）を滴下し、そして窒素ガス保護で、室温にて３時間反応させた。反応終了後、０℃で水を入れてクエンチし、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で三回に分けて抽出し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、生成物である４－（シアノメチレン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１９（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ジエチル（シアノメチル）ホスホナート（３．７２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、０℃で、６０％の水素化ナトリウム（０．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を入れ、この温度で０．５時間反応させ、そして４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含有する水素化アルミニウムリチウム溶液（１０ｍＬ）を滴下し、そして窒素ガス保護で、室温にて３時間反応させた。反応終了後、０℃で水を入れてクエンチし、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で三回に分けて抽出し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、生成物である４－（シアノメチレン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１９（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【0089】
ステップＢ：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．１８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を徐々に入れ、室温で１．５時間反応させ、この反応液に、４－（シアノメチレン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を含有するジメチルスルホキシド溶液を入れ、窒素ガス保護で、４５℃に昇温し、１６時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で三回に分けて抽出し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、生成物である１－シアノ－６－アザスピロ［２，４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２３７．１（Ｍ＋１）．
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．１８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を徐々に入れ、室温で１．５時間反応させ、この反応液に、４－（シアノメチレン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を含有するジメチルスルホキシド溶液を入れ、窒素ガス保護で、４５℃に昇温し、１６時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で三回に分けて抽出し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、生成物である１－シアノ－６－アザスピロ［２，４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２３７．１（Ｍ＋１）．
【0090】
ステップＣ：
化合物１－シアノ－６－アザスピロ［２，４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、７５℃に昇温し、１８時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、粗生成物である６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリルトリフルオロアセテート（１．０ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１３７．１（Ｍ＋１）．
化合物１－シアノ－６－アザスピロ［２，４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、７５℃に昇温し、１８時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、粗生成物である６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリルトリフルオロアセテート（１．０ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１３７．１（Ｍ＋１）．
【0091】
ステップＤ：
化合物６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリルトリフルオロアセテート（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水及び１ｍＬの氷酢酸に溶かし、氷浴で亜硝酸ナトリウム（１．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を含有する水溶液を滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で三回に分けて抽出し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物６－ニトロソ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（０．６ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１６６．１．
化合物６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリルトリフルオロアセテート（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水及び１ｍＬの氷酢酸に溶かし、氷浴で亜硝酸ナトリウム（１．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を含有する水溶液を滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で三回に分けて抽出し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物６－ニトロソ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（０．６ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１６６．１．
【0092】
ステップＥ：
６－ニトロソ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１．１７ｇ、１８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）に懸濁させ、窒素ガス保護で、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、生成物である６－アミノ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２７４ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５２．１（Ｍ＋１）
６－ニトロソ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１．１７ｇ、１８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）に懸濁させ、窒素ガス保護で、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、生成物である６－アミノ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２７４ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５２．１（Ｍ＋１）
【0093】
ステップＦ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び６－アミノ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で、撹拌しながら１８時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、１００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（４３０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６７．１（Ｍ＋１）．
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び６－アミノ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で、撹拌しながら１８時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、１００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（４３０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６７．１（Ｍ＋１）．
【0094】
ステップＧ：
化合物６－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（４３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールと４ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（９９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３００ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に２０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（３４７ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋１）．
化合物６－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（４３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールと４ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（９９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３００ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に２０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（３４７ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋１）．
【0095】
ステップＨ：
化合物６－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（３９２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物６－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（１２０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）．
化合物６－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（３９２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物６－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（１２０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）．
【0096】
ステップＩ：
化合物６－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールと１０ｍＬのジクロロメタンとの混合溶媒に入れ、炭酸カリウム（６８１ｍｇ、４．９ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（５×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物６－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２０ｍｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９３．１（Ｍ＋１）．
化合物６－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールと１０ｍＬのジクロロメタンとの混合溶媒に入れ、炭酸カリウム（６８１ｍｇ、４．９ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（５×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物６－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２０ｍｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９３．１（Ｍ＋１）．
【0097】
実施例１３
６－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化35】
実施するための形態は以下の通りである。
【化36】
【0098】
ステップＡ：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１．３１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＲ－ラクトアミド（６１２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを１０ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物６－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（５０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を溶かした１０ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、１００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を合併し、２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物６－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（５９０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋１）．
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１．３１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＲ－ラクトアミド（６１２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを１０ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物６－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（５０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を溶かした１０ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、１００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を合併し、２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物６－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（５９０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋１）．
【0099】
ステップＢ：
化合物６－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを入れ、３０℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物６－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（８０ｍｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋１）．
化合物６－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（２９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを入れ、３０℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物６－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニトリル（８０ｍｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋１）．
【0100】
実施例１４
２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化37】
実施するための形態は以下の通りである。
【化38】
【0101】
ステップＡ：
１－Ｂｏｃ－４－シアノメチルピペリジン（４．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、窒素ガス保護、氷浴条件下でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、氷浴条件下で１０分間撹拌し、そしてヨードメタン（６．５３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランで希釈し、反応液に徐々に滴下し、滴下完了後、室温、窒素ガス保護で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を適量の塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、１５０ｍＬの水を入れ、６００ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物４－（２－シアノプロプ－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０２ｇ、収率７９％）を得た。
１－Ｂｏｃ－４－シアノメチルピペリジン（４．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、窒素ガス保護、氷浴条件下でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、氷浴条件下で１０分間撹拌し、そしてヨードメタン（６．５３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランで希釈し、反応液に徐々に滴下し、滴下完了後、室温、窒素ガス保護で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を適量の塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、１５０ｍＬの水を入れ、６００ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物４－（２－シアノプロプ－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０２ｇ、収率７９％）を得た。
【0102】
ステップＢ：
化合物４－（２－シアノプロプ－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０℃で、トリフルオロ酢酸１５ｍＬを徐々に入れた。室温で４時間撹拌した。減圧で濃縮し、化合物２－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）プロパンニトリルトリフルオロアセテート（３．７９ｇ、収率１００％）を得た。
化合物４－（２－シアノプロプ－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０℃で、トリフルオロ酢酸１５ｍＬを徐々に入れた。室温で４時間撹拌した。減圧で濃縮し、化合物２－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）プロパンニトリルトリフルオロアセテート（３．７９ｇ、収率１００％）を得た。
【0103】
ステップＣ：
化合物２－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）プロパンニトリルトリフルオロアセテート（３．７９ｇ、粗生成物、１５．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．５５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの水に溶かし、０℃で、徐々に酢酸２．６ｍＬを滴下した。３５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液は炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、２５０ｍＬの酢酸エチルで五回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、化合物２－（１－ニトロソピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２．０１ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１８２．１（Ｍ＋１）．
化合物２－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）プロパンニトリルトリフルオロアセテート（３．７９ｇ、粗生成物、１５．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．５５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの水に溶かし、０℃で、徐々に酢酸２．６ｍＬを滴下した。３５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液は炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、２５０ｍＬの酢酸エチルで五回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、化合物２－（１－ニトロソピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２．０１ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１８２．１（Ｍ＋１）．
【0104】
ステップＤ：
化合物２－（１－ニトロソピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶かし、それぞれ亜鉛粉（４．７１ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）及び酢酸６ｍＬを入れ、３０℃で２５分間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物２－（１－アミノピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（４．７３ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１６８．２（Ｍ＋１）．
化合物２－（１－ニトロソピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶かし、それぞれ亜鉛粉（４．７１ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）及び酢酸６ｍＬを入れ、３０℃で２５分間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物２－（１－アミノピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（４．７３ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１６８．２（Ｍ＋１）．
【0105】
ステップＥ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．１１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び２－（１－アミノピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．０１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、２５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－メチル－２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（１．４７ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８３．１（Ｍ＋１）．
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．１１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び２－（１－アミノピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１．０１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、２５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－メチル－２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（１．４７ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８３．１（Ｍ＋１）．
【0106】
ステップＦ：
化合物２－メチル－２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（１．４７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのエタノールと２５ｍＬの水との混合溶液中に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．６４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．６７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応完了後、反応液を濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１５０ｍＬ）、有機相を合併し、１５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、粗生成物である化合物２－メチル－２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（１．７４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ＋１）．
化合物２－メチル－２－（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（１．４７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのエタノールと２５ｍＬの水との混合溶液中に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．６４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．６７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応完了後、反応液を濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１５０ｍＬ）、有機相を合併し、１５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、粗生成物である化合物２－メチル－２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（１．７４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ＋１）．
【0107】
ステップＧ：
化合物２－メチル－２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（５４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（８９０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら４５分間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－メチル－２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（３０１ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６３．１（Ｍ＋１）．
化合物２－メチル－２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（５４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（８９０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら４５分間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－メチル－２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（３０１ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６３．１（Ｍ＋１）．
【0108】
ステップＨ：
化合物２－メチル－２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（３０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノール及び６ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを入れ、３５℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（７１ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３０９．０（Ｍ＋１）。
化合物２－メチル－２－（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（３０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノール及び６ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを入れ、３５℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（７１ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３０９．０（Ｍ＋１）。
【0109】
実施例１５
（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化39】
実施するための形態は以下の通りである。
【化40】
【0110】
ステップＡ：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（６３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＲ－ラクトアミド（２９７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－メチル－２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（５０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を溶かした１０ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２８９ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋１）．
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（６３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＲ－ラクトアミド（２９７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－メチル－２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）プロパンニトリル（５０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を溶かした１０ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２８９ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋１）．
【0111】
ステップＤ：
化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを入れ、３０℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１１０ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝３０．４，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３５３．２（Ｍ＋１）。
化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを入れ、３０℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを７－８に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１１０ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝３０．４，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３５３．２（Ｍ＋１）。
【0112】
実施例１６
２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イリデン）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化41】
実施するための形態は以下の通りである。
【化42】
【0113】
ステップＡ：
デス－マーチンペルヨージナン（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、そして化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オール（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オン（５５０ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋１）．
デス－マーチンペルヨージナン（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、そして化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オール（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オン（５５０ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋１）．
【0114】
ステップＢ：
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オン（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノールに溶かし、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、ジクロロメタンで抽出し（５×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オン（５０ｍｇ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７２－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２５６．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オン（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノールに溶かし、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、ジクロロメタンで抽出し（５×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オン（５０ｍｇ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７２－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２５６．１（Ｍ＋１）．
【0115】
ステップＣ：
シアノメチルホスホン酸ジエチル（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、窒素ガス保護、０℃で６０％の水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間撹拌した。化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オン（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かして反応液に入れ、室温、窒素ガス保護で、撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イリデン）アセトニトリル（１５ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ＋１）．
シアノメチルホスホン酸ジエチル（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、窒素ガス保護、０℃で６０％の水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間撹拌した。化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－オン（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かして反応液に入れ、室温、窒素ガス保護で、撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イリデン）アセトニトリル（１５ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ＋１）．
【0116】
実施例１７
２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化43】
実施するための形態は以下の通りである。
【化44】
【0117】
ステップＡ：
化合物４－メチル－４－ピペリジンカルボル酸エチル塩酸塩（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶かした。０℃で、亜硝酸ナトリウム（１．６６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を入れ、さらに酢酸（１．１６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。そして３０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却した後に、炭酸水素ナトリウムで溶液のｐＨを７－８に調整し、酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、有機相を合併し、そして塩水で洗浄し（４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、黄色の油状化合物である１－ニトロソ－４－メチル－４－ピペリジンカルボル酸エチル（１．９１ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２０１．１（Ｍ＋１）．
化合物４－メチル－４－ピペリジンカルボル酸エチル塩酸塩（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶かした。０℃で、亜硝酸ナトリウム（１．６６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を入れ、さらに酢酸（１．１６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。そして３０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却した後に、炭酸水素ナトリウムで溶液のｐＨを７－８に調整し、酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、有機相を合併し、そして塩水で洗浄し（４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、黄色の油状化合物である１－ニトロソ－４－メチル－４－ピペリジンカルボル酸エチル（１．９１ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２０１．１（Ｍ＋１）．
【0118】
ステップＢ：
化合物１－ニトロソ－４－メチル－４－ピペリジンカルボル酸エチル（１．９１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。０℃で、２．５Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（１１．４ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を徐々に入れた。窒素ガス環境下で室温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却し、水（１．１ｍＬ）を徐々に入れ、そして１５％水酸化ナトリウム（１．１ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）を入れ、室温で１５分間撹拌した後に、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－アミノ－４－メチル－４－ヒドロキシメチルピペリジン（１．１５ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４５．１（Ｍ＋１）．
化合物１－ニトロソ－４－メチル－４－ピペリジンカルボル酸エチル（１．９１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。０℃で、２．５Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（１１．４ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を徐々に入れた。窒素ガス環境下で室温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却し、水（１．１ｍＬ）を徐々に入れ、そして１５％水酸化ナトリウム（１．１ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）を入れ、室温で１５分間撹拌した後に、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－アミノ－４－メチル－４－ヒドロキシメチルピペリジン（１．１５ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４５．１（Ｍ＋１）．
【0119】
ステップＣ：
化合物１－アミノ－４－メチル－４－ヒドロキシメチルピペリジン（８０６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９６６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのイソプロパノールに溶かし、反応液を８８℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体化合物である（４－メチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール（７８７ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６０．１（Ｍ＋１）．
化合物１－アミノ－４－メチル－４－ヒドロキシメチルピペリジン（８０６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９６６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのイソプロパノールに溶かし、反応液を８８℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体化合物である（４－メチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール（７８７ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６０．１（Ｍ＋１）．
【0120】
ステップＤ：
化合物（４－メチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール（２．６９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、そしてトリエチルアミン（１．１９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（８０５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体化合物である（４－メチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（３．０６ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋１）．
化合物（４－メチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール（２．６９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、そしてトリエチルアミン（１．１９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（８０５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体化合物である（４－メチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（３．０６ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋１）．
【0121】
ステップＥ：
化合物（４－メチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（２．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのエタノールに溶かし、そして鉄粉（２．４６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を入れ、及び、塩化アンモニウム（２．３６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶かした溶液を入れ、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、固体化合物である（４－メチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（２．１４ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０８．１（Ｍ＋１）．
化合物（４－メチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（２．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのエタノールに溶かし、そして鉄粉（２．４６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を入れ、及び、塩化アンモニウム（２．３６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶かした溶液を入れ、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、固体化合物である（４－メチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（２．１４ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０８．１（Ｍ＋１）．
【0122】
ステップＦ：
化合物（４－メチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（１．８５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、４５分間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、固体化合物である（４－メチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．２４ｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋１）．
化合物（４－メチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（１．８５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、４５分間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、固体化合物である（４－メチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．２４ｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋１）．
【0123】
ステップＧ：
化合物（４－メチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、そしてシアン化ナトリウム（４７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製、調製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２８ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９５．１（Ｍ＋１）．
化合物（４－メチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、そしてシアン化ナトリウム（４７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製、調製し、化合物２－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）アセトニトリル（２８ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９５．１（Ｍ＋１）．
【0124】
実施例１８
（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化45】
実施するための形態は以下の通りである。
【化46】
【0125】
ステップＡ：
Ｒ－ラクトアミド（２６３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（５６１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、２８℃で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで乾固させた油状物及び化合物（４－メチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、７５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｒ）－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（３３７ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５４８．０（Ｍ＋１）．
Ｒ－ラクトアミド（２６３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（５６１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、２８℃で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで乾固させた油状物及び化合物（４－メチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、７５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｒ）－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（３３７ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５４８．０（Ｍ＋１）．
【0126】
ステップＢ：
化合物（Ｒ）－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリメチルシアノシラン（１０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、反応液を１２０℃で７２時間撹拌した。反応終了後、３０ｍＬの水を入れ、ジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、食塩水（１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）アセトニトリル（４８ｍｇ、収率４０％）が調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ＋１）．
化合物（Ｒ）－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホナート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリメチルシアノシラン（１０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、反応液を１２０℃で７２時間撹拌した。反応終了後、３０ｍＬの水を入れ、ジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、食塩水（１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、化合物（Ｒ）－２－（１－（２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）アセトニトリル（４８ｍｇ、収率４０％）が調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ＋１）．
【0127】
実施例１９
２－（４－ヒドロキシ－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－ピペリジン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化47】
実施するための形態は以下の通りである。
【化48】
【0128】
ステップＡ：
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、５０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのテトラヒドロフランに入れ、－７８℃、窒素ガス保護で、アセトニトリル（４．１０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を入れ、－７８℃を維持する条件で１時間撹拌した。そして、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランで溶かし、反応系に滴下した。滴下完了後、徐々に室温に昇温し、反応を１時間維持した。反応完了後、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１５０ｍＬの水を入れ、６００ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ｎ－Ｂｏｃ－４－シアノメチル－４－ヒドロキシピペリジン（６．２ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４１．２（Ｍ＋１）．
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、５０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのテトラヒドロフランに入れ、－７８℃、窒素ガス保護で、アセトニトリル（４．１０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を入れ、－７８℃を維持する条件で１時間撹拌した。そして、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランで溶かし、反応系に滴下した。滴下完了後、徐々に室温に昇温し、反応を１時間維持した。反応完了後、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１５０ｍＬの水を入れ、６００ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ｎ－Ｂｏｃ－４－シアノメチル－４－ヒドロキシピペリジン（６．２ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４１．２（Ｍ＋１）．
【0129】
ステップＢ：
化合物Ｎ－Ｂｏｃ－４－シアノメチル－４－ヒドロキシピペリジン（６．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０℃の条件下で１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を入れた。滴下完了後、室温で撹拌しながら５時間反応させた。反応完了後、減圧で反応液を濃縮し、化合物４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジントリフルオロアセテート（５．１２ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４１．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｎ－Ｂｏｃ－４－シアノメチル－４－ヒドロキシピペリジン（６．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０℃の条件下で１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を入れた。滴下完了後、室温で撹拌しながら５時間反応させた。反応完了後、減圧で反応液を濃縮し、化合物４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジントリフルオロアセテート（５．１２ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４１．１（Ｍ＋１）．
【0130】
ステップＣ：
化合物４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジントリフルオロアセテート（５．１２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸に溶かし、亜硝酸ナトリウム（２．５９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの水に溶かした。０℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液を徐々に反応系に滴下し、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、減圧で反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－ニトロソ－４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン（２．６０ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１７０．１（Ｍ＋１）．
化合物４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジントリフルオロアセテート（５．１２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸に溶かし、亜硝酸ナトリウム（２．５９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの水に溶かした。０℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液を徐々に反応系に滴下し、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、減圧で反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－ニトロソ－４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン（２．６０ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１７０．１（Ｍ＋１）．
【0131】
ステップＤ：
化合物１－ニトロソ－４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン（２．３０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（１７．８ｇ、２７２．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で酢酸２０ｍＬを滴下した。滴下完了後、３０℃で撹拌しながら１５分間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物である化合物１－アミノ－４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン（１．７８ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５６．１（Ｍ＋１）．
化合物１－ニトロソ－４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン（２．３０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（１７．８ｇ、２７２．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で酢酸２０ｍＬを滴下した。滴下完了後、３０℃で撹拌しながら１５分間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物である化合物１－アミノ－４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン（１．７８ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５６．１（Ｍ＋１）．
【0132】
ステップＥ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．０２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．８９ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及び１－アミノ－４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン（１．７８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃（油浴温度）で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、２００ｍＬの水を入れ、６００ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、精製し、化合物２－（４－ヒドロキシ－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３．２５ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７１．２（Ｍ＋１）．
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．０２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．８９ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及び１－アミノ－４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン（１．７８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃（油浴温度）で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、２００ｍＬの水を入れ、６００ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、精製し、化合物２－（４－ヒドロキシ－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３．２５ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７１．２（Ｍ＋１）．
【0133】
ステップＦ：
化合物２－（４－ヒドロキシ－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのエタノールと３０ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．８８ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．９２ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２．５時間撹拌した。反応完了後、反応液を濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に５０ｍＬの水を入れ、２４０ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１．８８ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４１．２（Ｍ＋１）．
化合物２－（４－ヒドロキシ－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのエタノールと３０ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（０．８８ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．９２ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２．５時間撹拌した。反応完了後、反応液を濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄した。ろ液に５０ｍＬの水を入れ、２４０ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アセトニトリル（１．８８ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４１．２（Ｍ＋１）．
【0134】
ステップＧ：
化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アセトニトリル（５６２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（９４８ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、１時間撹拌した。室温に冷却し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（４－ヒドロキシ－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ＋１）．
化合物２－（１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アセトニトリル（５６２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（９４８ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、１時間撹拌した。室温に冷却し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（４－ヒドロキシ－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ＋１）．
【0135】
ステップＨ：
２－（４－ヒドロキシ－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノール及び５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを入れ、室温条件で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液は酢酸でｐＨ値を８－９に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（４－ヒドロキシ－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９７．１（Ｍ＋１）。
２－（４－ヒドロキシ－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノール及び５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを入れ、室温条件で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液は酢酸でｐＨ値を８－９に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（４－ヒドロキシ－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－ピペリジン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９７．１（Ｍ＋１）。
【0136】
実施例２０
２－（８－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化49】
実施するための形態は以下の通りである。
【化50】
【0137】
ステップＡ：
ノルトロピン（３．０１ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの水に溶かし、０℃で濃塩酸８０ｍＬを入れ、３０℃で亜硝酸ナトリウム（４３．５ｇ、６３０．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて入れ、３０℃の条件で続けて撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、６００ｍＬの酢酸エチルで四回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－ニトロソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（８．６２ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５７．１（Ｍ＋１）．
ノルトロピン（３．０１ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの水に溶かし、０℃で濃塩酸８０ｍＬを入れ、３０℃で亜硝酸ナトリウム（４３．５ｇ、６３０．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて入れ、３０℃の条件で続けて撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、６００ｍＬの酢酸エチルで四回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－ニトロソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（８．６２ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５７．１（Ｍ＋１）．
【0138】
ステップＢ：
化合物８－ニトロソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（７．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（２９．３ｇ、４４８．０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃の条件で酢酸３０ｍＬを滴下した。滴下完了後、３０℃で撹拌しながら２０分間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物である化合物８－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（３．４３ｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４３．１（Ｍ＋１）．
化合物８－ニトロソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（７．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（２９．３ｇ、４４８．０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃の条件で酢酸３０ｍＬを滴下した。滴下完了後、３０℃で撹拌しながら２０分間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物である化合物８－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（３．４３ｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４３．１（Ｍ＋１）．
【0139】
ステップＣ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．１７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及び８－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１．７２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、３００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（３．１７ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋１）．
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．１７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及び８－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１．７２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのイソプロパノールに入れた（懸濁液）。９５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、３００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（３．１７ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋１）．
【0140】
ステップＤ：
化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（３．１７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのエタノールと４０ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（１．５０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．５６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄し、ろ液に２００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（３．０２ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２８．２（Ｍ＋１）．
化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（３．１７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのエタノールと４０ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（１．５０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．５６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄し、ろ液に２００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（３．０２ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２８．２（Ｍ＋１）．
【0141】
ステップＥ：
化合物８－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（２．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（５．１１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（２．３１ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３８．２（Ｍ＋１）．
化合物８－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（２．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの酢酸に溶かし、オルトギ酸トリエチル（５．１１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を入れ、１１６℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（２．３１ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３８．２（Ｍ＋１）．
【0142】
ステップＦ：
デス－マーチンペルヨージナン（３．０１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、化合物８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（２．０５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、反応液に滴下し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、反応液をそれぞれ６０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び６０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン（１．３ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋１）。
デス－マーチンペルヨージナン（３．０１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、化合物８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（２．０５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、反応液に滴下し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、反応液をそれぞれ６０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び６０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン（１．３ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋１）。
【0143】
ステップＧ：
シアノメチルホスホン酸ジエチル（７９８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、窒素ガスで保護し、０℃で６０％の水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を入れて３０分間撹拌した。化合物８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン（１．３１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かして反応液に入れ、室温、窒素ガス保護で、撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（８７９ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５９．２（Ｍ＋１）。
シアノメチルホスホン酸ジエチル（７９８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、窒素ガスで保護し、０℃で６０％の水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を入れて３０分間撹拌した。化合物８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン（１．３１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かして反応液に入れ、室温、窒素ガス保護で、撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（８７９ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５９．２（Ｍ＋１）。
【0144】
ステップＨ：
化合物２－（８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（８２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を２４ｍＬのメタノール及び８ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液８ｍＬを入れ、３５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを８－９に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（８－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（３０２ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３０５．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（８－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（８２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を２４ｍＬのメタノール及び８ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液８ｍＬを入れ、３５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを８－９に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２－（８－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（３０２ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３０５．２（Ｍ＋１）。
【0145】
実施例２１
２－（８－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化51】
実施するための形態は以下の通りである。
【化52】
【0146】
ステップＡ：
化合物２－（８－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、パラジウム炭素（１０６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れ、水素ガス風船の条件下で、常温にて撹拌しながら１６時間反応させた。反応液をろ過し、適量のメタノールでフィルター残留物を洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（８－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル（ジアステレオマー混合物、３５ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，０．３８Ｈ），８．２０（ｓ，０．６２Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，０．３８Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，０．６２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．２４Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７６Ｈ），２．５９－２．５７（ｍ，０．３８Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，０．６２Ｈ），２．３４－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，０．７６Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，１．２４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３０７．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（８－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、パラジウム炭素（１０６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れ、水素ガス風船の条件下で、常温にて撹拌しながら１６時間反応させた。反応液をろ過し、適量のメタノールでフィルター残留物を洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（８－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル（ジアステレオマー混合物、３５ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，０．３８Ｈ），８．２０（ｓ，０．６２Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，０．３８Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，０．６２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．２４Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７６Ｈ），２．５９－２．５７（ｍ，０．３８Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，０．６２Ｈ），２．３４－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，０．７６Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，１．２４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３０７．２（Ｍ＋１）。
【0147】
実施例２２
２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化53】
実施するための形態は以下の通りである。
【化54】
【0148】
ステップＡ：
デス－マーチンペルヨージナン（７．３０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－オール（５．２０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かして、反応液に滴下し、室温にて撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ジクロロメタンで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、５００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－オン（５．６ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ＋１）．
デス－マーチンペルヨージナン（７．３０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－オール（５．２０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かして、反応液に滴下し、室温にて撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ジクロロメタンで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、５００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－オン（５．６ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ＋１）．
【0149】
ステップＢ：
シアノメチルホスホン酸ジエチル（３．２７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、窒素ガスで保護し、０℃で６０％の水素化ナトリウム（７３８ｍｇ、６０％、１８．５ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間撹拌した。化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－オン（５．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かして、反応液に入れ、室温、窒素ガス保護で撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（４．３７ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋１）．
シアノメチルホスホン酸ジエチル（３．２７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、窒素ガスで保護し、０℃で６０％の水素化ナトリウム（７３８ｍｇ、６０％、１８．５ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間撹拌した。化合物８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－オン（５．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かして、反応液に入れ、室温、窒素ガス保護で撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（４．３７ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋１）．
【0150】
ステップＣ：
化合物２－（８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（２．３７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのエタノールと４０ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（１．３２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．３８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄し、ろ液に２００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（８－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（１．５８ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（８－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（２．３７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのエタノールと４０ｍＬの水との混合溶液に入れ（懸濁液）、そして塩化アンモニウム固体（１．３２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．３８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。８０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応完了後、反応液をろ過し、適量の酢酸エチルでフィルター残留物を洗浄し、ろ液に２００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（８－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（１．５８ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋１）。
【0151】
ステップＤ：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（６６１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＲ－ラクトアミド（３１０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを１５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（８－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（５２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を溶かした１５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（４８０ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋１）。
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（６６１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＲ－ラクトアミド（３１０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧で濃縮し、無色の油状物を得、それを１５ｍＬの無水エタノールに溶かして、化合物２－（８－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（５２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を溶かした１５ｍＬの無水エタノールに入れた。７５℃に昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（４８０ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋１）。
【0152】
ステップＦ：
化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（３６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、３５℃で撹拌しながら８時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを８－９に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（３２ｍｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７７（ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３１－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３８－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２６．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（３６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、３５℃で撹拌しながら８時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを８－９に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（３２ｍｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７７（ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３１－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３８－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２６．２（Ｍ＋１）。
【0153】
実施例２３
２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化55】
実施するための形態は以下の通りである。
【化56】
【0154】
ステップＡ：
化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（４８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのメタノールに溶かし、パラジウム炭素（２０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、水素ガス風船の条件下で、室温にて撹拌しながら１６時間反応させた。反応液をろ過し、適量のメタノールでフィルター残留物を洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、粗生成物である化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５０５．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イリデン）アセトニトリル（４８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのメタノールに溶かし、パラジウム炭素（２０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、水素ガス風船の条件下で、室温にて撹拌しながら１６時間反応させた。反応液をろ過し、適量のメタノールでフィルター残留物を洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、粗生成物である化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５０５．２（Ｍ＋１）。
【0155】
ステップＢ：
化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、３５℃で撹拌しながら８時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを８－９に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル（ジアステレオマー、３２ｍｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３８－１．７３（ｍ，１２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２６．２（Ｍ＋１）。
化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを入れ、３５℃で撹拌しながら８時間反応させた。反応完了後、酢酸でｐＨを８－９に調整し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（８－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アセトニトリル（ジアステレオマー、３２ｍｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３８－１．７３（ｍ，１２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２６．２（Ｍ＋１）。
【0156】
実施例２４
３－（４－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン－１－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化57】
実施するための形態は以下の通りである。
【化58】
【0157】
ステップＡ：
１－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水及び９ｍＬの酢酸に溶かし、亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶かした。０℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液を徐々に反応系に滴下し、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、１５０ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－Ｂｏｃ－４－ニトロソピペラジン（１．４６ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５９．１（Ｍ＋１）．
１－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水及び９ｍＬの酢酸に溶かし、亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶かした。０℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液を徐々に反応系に滴下し、室温で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、１５０ｍＬの酢酸エチルで三回に分けて抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－Ｂｏｃ－４－ニトロソピペラジン（１．４６ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１５９．１（Ｍ＋１）．
【0158】
ステップＢ：１－Ｂｏｃ－４－アミノピペラジン
室温で、１－Ｂｏｃ－４－ニトロソピペラジン（１．４６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（２．２０ｇ、 ３３．８ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却し、酢酸（２０ｍＬ）を徐々に滴下し、そして窒素ガス保護で、室温に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９－１０に調整し、４０ｍＬの水を入れ、１８０ｍＬのジクロロメタンで三回に分けて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物１－Ｂｏｃ－４－アミノピペラジン（１．１８ｇ、収率８６％）を得た。
室温で、１－Ｂｏｃ－４－ニトロソピペラジン（１．４６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、亜鉛粉（２．２０ｇ、 ３３．８ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却し、酢酸（２０ｍＬ）を徐々に滴下し、そして窒素ガス保護で、室温に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９－１０に調整し、４０ｍＬの水を入れ、１８０ｍＬのジクロロメタンで三回に分けて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物１－Ｂｏｃ－４－アミノピペラジン（１．１８ｇ、収率８６％）を得た。
【0159】
ステップＣ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－４－アミノピペラジン（１．１８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのイソプロパノールに入れ（懸濁液）、窒素ガス保護で、１００℃に昇温し、１６時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、エチルエーテルを入れ、黄色の固体が大量に析出し、ろ過し、固体を収集し、乾燥させ、生成物である１－Ｂｏｃ－４－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペラジン（２．１６ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１７．１（Ｍ＋１）．
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－４－アミノピペラジン（１．１８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのイソプロパノールに入れ（懸濁液）、窒素ガス保護で、１００℃に昇温し、１６時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、エチルエーテルを入れ、黄色の固体が大量に析出し、ろ過し、固体を収集し、乾燥させ、生成物である１－Ｂｏｃ－４－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペラジン（２．１６ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１７．１（Ｍ＋１）．
【0160】
ステップＤ：
化合物１－Ｂｏｃ－４－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペラジン（１．８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのエタノールに溶かし、鉄粉（１．１７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及び水１５ｍＬをこの順に入れ、７５℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である１－Ｂｏｃ－４－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペラジン（９３０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８７．１（Ｍ＋１）．
化合物１－Ｂｏｃ－４－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペラジン（１．８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのエタノールに溶かし、鉄粉（１．１７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及び水１５ｍＬをこの順に入れ、７５℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である１－Ｂｏｃ－４－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペラジン（９３０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８７．１（Ｍ＋１）．
【0161】
ステップＥ：
化合物１－Ｂｏｃ－４－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペラジン（９３０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエンに溶かし、オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で、１１５℃に昇温し、３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である１－Ｂｏｃ－４－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン（７６０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９７．１．
化合物１－Ｂｏｃ－４－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペラジン（９３０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエンに溶かし、オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で、１１５℃に昇温し、３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である１－Ｂｏｃ－４－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン（７６０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９７．１．
【0162】
ステップＦ：
化合物１－Ｂｏｃ－４－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶かし、氷浴で、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、化合物４－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン塩酸塩（１８０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋１）．
化合物１－Ｂｏｃ－４－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶かし、氷浴で、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をロータリーエバポレーターで乾固させ、化合物４－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン塩酸塩（１８０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋１）．
【0163】
ステップＧ：
化合物４－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、ジクロロメタンで抽出し（３×８０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－（ピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋１）．
化合物４－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、ジクロロメタンで抽出し（３×８０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－（ピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋１）．
【0164】
ステップＨ：
化合物１－（ピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水４０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（３×４０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（４－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン－１－イル）アセトニトリル（８ｍｇ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（ピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水４０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（３×４０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（４－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン－１－イル）アセトニトリル（８ｍｇ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋１）．
【0165】
実施例２５
３－（４－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化59】
実施するための形態は以下の通りである。
【化60】
【0166】
ステップＡ：
化合物１－（ピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの３－アリルニトリルに溶かし、窒素ガス保護で、１００℃にて１時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（５×４０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（４－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル（３２ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９６．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（ピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの３－アリルニトリルに溶かし、窒素ガス保護で、１００℃にて１時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（５×４０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（４－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル（３２ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９６．１（Ｍ＋１）．
【0167】
実施例２６
３－（４－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン－１－イル）オキソプロパンニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化61】
実施するための形態は以下の通りである。
【化62】
【0168】
ステップＡ：
化合物１－（ピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ （１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（３×６０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物３－（４－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン－１－イル）オキソプロパンニトリル（３０ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（ピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ （１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（３×６０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、化合物３－（４－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピペラジン－１－イル）オキソプロパンニトリル（３０ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋１）．
【0169】
実施例２７
２－（１－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アゼパン－４－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化63】
実施するための形態は以下の通りである。
【化64】
【0170】
ステップＡ：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１２ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの水に溶かし、酢酸ナトリウム（９．６４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。反応系に化合物ｐ－シクロヘキサノンカルボン酸エチル（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。４５℃で１６時間撹拌した。５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、２０ｍＬの水で洗浄し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物４－カルボン酸エチルシクロヘキサノンオキシム（１０．９ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１２ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの水に溶かし、酢酸ナトリウム（９．６４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。反応系に化合物ｐ－シクロヘキサノンカルボン酸エチル（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。４５℃で１６時間撹拌した。５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、２０ｍＬの水で洗浄し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物４－カルボン酸エチルシクロヘキサノンオキシム（１０．９ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【0171】
ステップＢ：
化合物４－カルボン酸エチルシクロヘキサノンオキシム（３．３２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶かし、－１５℃、窒素ガス保護で、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（４．１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を入れた。－１５℃、窒素ガス保護で、２時間撹拌した。６０ｍＬの氷水に注ぎ、２０分間撹拌し、吸引ろ過し、３０ｍＬの水で洗浄した。フィルターケーキを収集し、減圧で乾燥させ、化合物４－（（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）イミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（４．８７ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４－カルボン酸エチルシクロヘキサノンオキシム（３．３２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶かし、－１５℃、窒素ガス保護で、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（４．１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を入れた。－１５℃、窒素ガス保護で、２時間撹拌した。６０ｍＬの氷水に注ぎ、２０分間撹拌し、吸引ろ過し、３０ｍＬの水で洗浄した。フィルターケーキを収集し、減圧で乾燥させ、化合物４－（（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）イミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（４．８７ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【0172】
ステップＣ：
化合物４－（（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）イミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（１６．６ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの酢酸に溶かし、室温で１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、１５分間撹拌し、１５０ｍＬの酢酸エチルで水相を３回抽出した。有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物７－オキソアゼパン－４－カルボン酸エチル（５．３３ｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
化合物４－（（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）イミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（１６．６ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの酢酸に溶かし、室温で１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、１５分間撹拌し、１５０ｍＬの酢酸エチルで水相を３回抽出した。有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物７－オキソアゼパン－４－カルボン酸エチル（５．３３ｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
【0173】
ステップＤ：
化合物７－オキソアゼパン－４－カルボン酸エチル（３．７２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で、水素化アルミニウムリチウム（３．８１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に滴下した。室温で２時間撹拌し、６０℃で４時間撹拌した。０℃に冷却し、水（４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）、水（８ｍＬ）をこの順に滴下した。室温で３時間撹拌した。ケイソウ土で吸引ろ過し、５０ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物４－ヒドロキシメチルアゼパン（２．３１ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５６－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．７２（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
化合物７－オキソアゼパン－４－カルボン酸エチル（３．７２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で、水素化アルミニウムリチウム（３．８１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に滴下した。室温で２時間撹拌し、６０℃で４時間撹拌した。０℃に冷却し、水（４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）、水（８ｍＬ）をこの順に滴下した。室温で３時間撹拌した。ケイソウ土で吸引ろ過し、５０ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物４－ヒドロキシメチルアゼパン（２．３１ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５６－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．７２（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【0174】
ステップＥ：
化合物４－ヒドロキシメチルアゼパン（２．３１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温で亜硝酸ナトリウム（３．７０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０．２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３５℃で２時間撹拌し、減圧で反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－ニトロソ－４－ヒドロキシメチルアゼパン（２．１９ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８３－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．００（ｍ，１Ｈ）．
化合物４－ヒドロキシメチルアゼパン（２．３１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温で亜硝酸ナトリウム（３．７０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０．２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３５℃で２時間撹拌し、減圧で反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－ニトロソ－４－ヒドロキシメチルアゼパン（２．１９ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８３－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．００（ｍ，１Ｈ）．
【0175】
ステップＦ：
化合物１－ニトロソ－４－ヒドロキシメチルアゼパン（１．１０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴、窒素ガス保護でトリエチルアミン（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物（１－ニトロソアゼパン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．６４ｇ、収率１００％）を得た。
化合物１－ニトロソ－４－ヒドロキシメチルアゼパン（１．１０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴、窒素ガス保護でトリエチルアミン（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物（１－ニトロソアゼパン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．６４ｇ、収率１００％）を得た。
【0176】
ステップＧ：
化合物（１－ニトロソアゼパン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．６４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、窒素ガス下で、シアン化ナトリウム溶液（１．０２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を入れた。８０℃で５時間撹拌した。減圧で濃縮した。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－ニトロソ－４－シアノメチルアゼパン（１．０９ｇ、収率９４％）を得た。
化合物（１－ニトロソアゼパン－４－イル）メチルメタンスルホナート（１．６４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、窒素ガス下で、シアン化ナトリウム溶液（１．０２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を入れた。８０℃で５時間撹拌した。減圧で濃縮した。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合併し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物１－ニトロソ－４－シアノメチルアゼパン（１．０９ｇ、収率９４％）を得た。
【0177】
ステップＨ：
化合物１－ニトロソ－４－シアノメチルアゼパン（６００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶かし、室温で亜鉛粉（４．６９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸（５ｍＬ）を一滴ずつ入れた。３５℃で１５分間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮し、得られた油状物である１－アミノ－４－シアノメチルアゼパンを、そのまま次のステップに用いる。
化合物１－ニトロソ－４－シアノメチルアゼパン（６００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶かし、室温で亜鉛粉（４．６９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸（５ｍＬ）を一滴ずつ入れた。３５℃で１５分間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮し、得られた油状物である１－アミノ－４－シアノメチルアゼパンを、そのまま次のステップに用いる。
【0178】
ステップＩ：
前のステップの粗生成物である化合物１－アミノ－４－シアノメチルアゼパンを２５ｍＬのイソプロパノールに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－５－ニトロ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で８５℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（４５０ｍｇ、収率３４％）を得た。
前のステップの粗生成物である化合物１－アミノ－４－シアノメチルアゼパンを２５ｍＬのイソプロパノールに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－５－ニトロ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で８５℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（４５０ｍｇ、収率３４％）を得た。
【0179】
ステップＪ：
化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（５２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのエタノールに入れ、室温で鉄粉（１．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム（１．５ｍＬ）をこの順に入れ、７５℃で撹拌しながら５分間反応させた。熱いうちにケイソウ土で吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、収率４１％）を得た。
化合物２－（１－（（５－ニトロ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（５２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのエタノールに入れ、室温で鉄粉（１．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム（１．５ｍＬ）をこの順に入れ、７５℃で撹拌しながら５分間反応させた。熱いうちにケイソウ土で吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、化合物２－（１－（（５－アミノ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、収率４１％）を得た。
【0180】
ステップＫ：
窒素ガス下で、Ｒ－ラクトアミド（１０７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２３４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を８ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに入れ、３０℃で２時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。残留物を３ｍＬの乾燥エタノールに溶かし、窒素ガス下で化合物２－（１－（（５－アミノ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れ、７５℃で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で反応液を濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を入れ、５分間撹拌した。有機相を分離し、１５ｍＬの酢酸エチルで水相を３回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの水で洗浄し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（９８０ｍｇ、収率４９％）を得た。
窒素ガス下で、Ｒ－ラクトアミド（１０７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２３４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を８ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに入れ、３０℃で２時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。残留物を３ｍＬの乾燥エタノールに溶かし、窒素ガス下で化合物２－（１－（（５－アミノ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れ、７５℃で撹拌しながら１時間反応させた。減圧で反応液を濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を入れ、５分間撹拌した。有機相を分離し、１５ｍＬの酢酸エチルで水相を３回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの水で洗浄し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（１－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（９８０ｍｇ、収率４９％）を得た。
【0181】
ステップＬ：
化合物２－（１－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。３５℃で７時間撹拌した。４０ｍＬのジクロロメタンで反応液を希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。残留物をＴＬＣにより調製し、化合物２－（１－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アゼパン－４－イル）アセトニトリル（４０ｍｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．６３（ｍ，７Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ＋１）．
化合物２－（１－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アゼパン－４－イル）アセトニトリル（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。３５℃で７時間撹拌した。４０ｍＬのジクロロメタンで反応液を希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。残留物をＴＬＣにより調製し、化合物２－（１－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－６－アゼパン－４－イル）アセトニトリル（４０ｍｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．６３（ｍ，７Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ＋１）．
【0182】
実施例２８
３－（４－エチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化65】
実施するための形態は以下の通りである。
【化66】
【0183】
ステップＡ：
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．８０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジン（１．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８１ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのイソプロパノールに入れた。８５℃、窒素ガス保護で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物２－（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－４－イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５６ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋１）．
化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．８０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジン（１．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８１ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのイソプロパノールに入れた。８５℃、窒素ガス保護で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物２－（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－４－イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５６ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋１）．
【0184】
ステップＢ：
化合物２－（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－４－イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス下で、１０％パラジウム炭素（２．７８ｇ）を入れた。混合物を水素ガス雰囲気で、室温にて１６時間撹拌した。反応液をろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物２－（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－４－イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２５ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１８．１（Ｍ＋１）．
化合物２－（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－４－イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス下で、１０％パラジウム炭素（２．７８ｇ）を入れた。混合物を水素ガス雰囲気で、室温にて１６時間撹拌した。反応液をろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物２－（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－４－イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２５ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１８．１（Ｍ＋１）．
【0185】
ステップＣ：
化合物２－（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－４－イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．８１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのトルエンに入れた。窒素ガス下で１１５℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧させ、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）カーバメート（４．３５ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２８．１（Ｍ＋１）．
化合物２－（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－４－イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．８１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのトルエンに入れた。窒素ガス下で１１５℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧させ、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）カーバメート（４．３５ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２８．１（Ｍ＋１）．
【0186】
ステップＤ：
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）カーバメート（３．６９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトンに溶かし、水酸化ナトリウム（７２６ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）粉末を入れ、室温で１０分間撹拌した。反応液に２－ブロモ酪酸エチル（５．０５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１．５時間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酪酸メチル（４．０８ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．１２（ｍ，９Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋１）．
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）カーバメート（３．６９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトンに溶かし、水酸化ナトリウム（７２６ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）粉末を入れ、室温で１０分間撹拌した。反応液に２－ブロモ酪酸エチル（５．０５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１．５時間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酪酸メチル（４．０８ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．１２（ｍ，９Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋１）．
【0187】
ステップＥ：
化合物エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酪酸メチル（４．０８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を３３ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒（体積比は１０：１である）に溶かし、氷浴で４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。窒素ガス保護で室温に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。８０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酪酸メチル（３．１０ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４２．１（Ｍ＋１）．
化合物エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酪酸メチル（４．０８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を３３ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒（体積比は１０：１である）に溶かし、氷浴で４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。窒素ガス保護で室温に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。８０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酪酸メチル（３．１０ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４２．１（Ｍ＋１）．
【0188】
ステップＦ：
化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酪酸メチル（３．１０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのエタノールに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で、水素化ホウ素ナトリウム（７９７ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４８時間撹拌した。Ｏ℃で反応に１Ｎの希塩酸溶液を滴下し、反応液を中性に調整した。５０ｍＬの水を入れ、室温で撹拌した。１Ｎの希塩酸で中性に調整し、減圧で溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）ブチル－１－オール（１．９７ｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７－３－．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋１）．
化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酪酸メチル（３．１０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのエタノールに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で、水素化ホウ素ナトリウム（７９７ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４８時間撹拌した。Ｏ℃で反応に１Ｎの希塩酸溶液を滴下し、反応液を中性に調整した。５０ｍＬの水を入れ、室温で撹拌した。１Ｎの希塩酸で中性に調整し、減圧で溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）ブチル－１－オール（１．９７ｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７－３－．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋１）．
【0189】
ステップＧ：
氷浴による冷却及び窒素ガス保護で、１２０ｍＬのトルエンに、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）ブチル－１－オール（１．７２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．２８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．５５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を入れた。７５℃に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．１０ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋１）．
氷浴による冷却及び窒素ガス保護で、１２０ｍＬのトルエンに、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）ブチル－１－オール（１．７２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．２８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．５５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を入れた。７５℃に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．１０ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋１）．
【0190】
ステップＨ：
化合物Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（２２０ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換し、水素ガス雰囲気で、室温にて６時間撹拌した。吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールでフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ブタン－１，２－ジアミン（１．０３ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．２７（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（２２０ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換し、水素ガス雰囲気で、室温にて６時間撹拌した。吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールでフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ブタン－１，２－ジアミン（１．０３ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．２７（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ＋１）．
【0191】
ステップＩ：
化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ブタン－１，２－ジアミン（１．０３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶かし、パラホルムアルデヒド（１０１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０６ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．７４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ブタン－１，２－ジアミン（１．０３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶かし、パラホルムアルデヒド（１０１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０６ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．７４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋１）．
【0192】
ステップＪ：
化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。酢酸エチルで抽出し（３×５ｍＬ）、有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。粗生成物である化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、粗収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２５７．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。酢酸エチルで抽出し（３×５ｍＬ）、有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。粗生成物である化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、粗収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２５７．１（Ｍ＋１）．
【0193】
ステップＫ：
化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護及び氷浴でシアノ酢酸（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（４－エチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（２０ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２４－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２４．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護及び氷浴でシアノ酢酸（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（４－エチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（２０ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２４－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２４．１（Ｍ＋１）．
【0194】
実施例２９
３－（４－エチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリジン－１－イル）プロパンニトリル
【化67】
【化68】
【0195】
ステップＡ：
化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアクリロニトリルに溶かした。１２０℃で、マイクロ波により、１６時間撹拌した。減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物３－（４－エチル－３－（６－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリジン－１－イル）プロパンニトリル（５０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋）．
化合物１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアクリロニトリルに溶かした。１２０℃で、マイクロ波により、１６時間撹拌した。減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物３－（４－エチル－３－（６－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリジン－１－イル）プロパンニトリル（５０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋）．
【0196】
ステップＯ：
化合物３－（４－エチル－３－（６－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリジン－１－イル）プロパンニトリル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、氷浴で６０％水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れた。室温に昇温し、４時間撹拌した。反応液を１５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応液を中和し、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物３－（４－エチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリジン－１－イル）プロパンニトリル（１５０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６－６．１０（ｍ， ２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），０．８６－０．７６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋１）．
化合物３－（４－エチル－３－（６－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリジン－１－イル）プロパンニトリル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、氷浴で６０％水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れた。室温に昇温し、４時間撹拌した。反応液を１５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応液を中和し、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物３－（４－エチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリジン－１－イル）プロパンニトリル（１５０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６－６．１０（ｍ， ２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），０．８６－０．７６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋１）．
【0197】
実施例３０
３－（４－メチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化69】
実施するための形態は以下の通りである。
【化70】
【0198】
ステップＡ：
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）カーバメート（３．６０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトンに溶かし、水酸化ナトリウム（７０９ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）粉末を入れ、室温で１０分間撹拌した。反応液に２－ブロモプロピオン酸エチル（４．５７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１．５時間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピオン酸メチル（２．８５ｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．１４（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋１）．
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）カーバメート（３．６０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトンに溶かし、水酸化ナトリウム（７０９ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）粉末を入れ、室温で１０分間撹拌した。反応液に２－ブロモプロピオン酸エチル（４．５７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１．５時間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピオン酸メチル（２．８５ｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．１４（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋１）．
【0199】
ステップＢ：
化合物２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピオン酸メチル（２．８５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒（体積比は１０：１である）に溶かし、氷浴で４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。窒素ガス保護で室温に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピオン酸メチル（２．１２ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２８．０（Ｍ＋１）．
化合物２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピオン酸メチル（２．８５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒（体積比は１０：１である）に溶かし、氷浴で４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。窒素ガス保護で室温に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピオン酸メチル（２．１２ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２８．０（Ｍ＋１）．
【0200】
ステップＣ：
化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピオン酸メチル（２．１２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で水素化ホウ素ナトリウム（５６３ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１６時間撹拌した。０℃で反応に１Ｎの希塩酸溶液を滴下し、反応液を中性に調整し、減圧で溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピル－１－オール（１．４８ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８６．１（Ｍ＋１）．
化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピオン酸メチル（２．１２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で水素化ホウ素ナトリウム（５６３ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１６時間撹拌した。０℃で反応に１Ｎの希塩酸溶液を滴下し、反応液を中性に調整し、減圧で溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピル－１－オール（１．４８ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８６．１（Ｍ＋１）．
【0201】
ステップＤ：
氷浴による冷却及び窒素ガス保護で、１００ｍＬのトルエンに、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピル－１－オール（１．６８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．３２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を入れた。１００℃に昇温し、４時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物Ｎ－（１－アジドプロプ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．２６ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋１）．
氷浴による冷却及び窒素ガス保護で、１００ｍＬのトルエンに、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）プロピル－１－オール（１．６８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．３２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を入れた。１００℃に昇温し、４時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物Ｎ－（１－アジドプロプ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．２６ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋１）．
【0202】
ステップＥ：
化合物Ｎ－（１－アジドプロプ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．２０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（２４０ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換し、水素ガス雰囲気で、室温にて１６時間撹拌した。吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールでフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）プロパン－１，２－ジアミン（１．１６ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８５．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｎ－（１－アジドプロプ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．２０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（２４０ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換し、水素ガス雰囲気で、室温にて１６時間撹拌した。吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールでフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）プロパン－１，２－ジアミン（１．１６ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８５．１（Ｍ＋１）．
【0203】
ステップＦ：
化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）プロパン－１，２－ジアミン（１．１６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶かし、パラホルムアルデヒド（１０９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物１－（５－メチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．２８ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）プロパン－１，２－ジアミン（１．１６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶かし、パラホルムアルデヒド（１０９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物１－（５－メチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．２８ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋１）．
【0204】
ステップＧ：
化合物１－（５－メチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を入れた。３５℃で４０時間撹拌した。１５ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。酢酸エチルで抽出し（３×６ｍＬ）、有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。粗生成物である化合物１－（５－メチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２３ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（５－メチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を入れた。３５℃で４０時間撹拌した。１５ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。酢酸エチルで抽出し（３×６ｍＬ）、有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。粗生成物である化合物１－（５－メチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２２３ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋１）．
【0205】
ステップＨ：
化合物１－（５－メチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護及び氷浴でシアノ酢酸（４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（４－メチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（４０ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．８８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（５－メチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護及び氷浴でシアノ酢酸（４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（４－メチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（４０ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．８８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋１）．
【0206】
実施例３１
３－（３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化71】
実施するための形態は以下の通りである。
【化72】
【0207】
ステップＡ：
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）カーバメート（４．００ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトンに溶かし、水酸化ナトリウム（７８７ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）粉末を入れ、室温で１０分間撹拌した。反応液に２－ブロモ酢酸エチル（４．６９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１．５時間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酢酸メチル（４．３４ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１４．１（Ｍ＋１）．
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）カーバメート（４．００ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトンに溶かし、水酸化ナトリウム（７８７ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）粉末を入れ、室温で１０分間撹拌した。反応液に２－ブロモ酢酸エチル（４．６９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１．５時間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酢酸メチル（４．３４ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１４．１（Ｍ＋１）．
【0208】
ステップＢ：
化合物２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酢酸メチル（４．３４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒（体積比は１０：１である）に溶かし、氷浴で４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。窒素ガス保護で室温に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酢酸メチル（３．４９ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１４．０（Ｍ＋１）．
化合物２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酢酸メチル（４．３４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒（体積比は１０：１である）に溶かし、氷浴で４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。窒素ガス保護で室温に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮した。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酢酸メチル（３．４９ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１４．０（Ｍ＋１）．
【0209】
ステップＣ：
化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酢酸メチル（３．４９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で、水素化ホウ素ナトリウム（９５８ｍｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１６時間撹拌した。０℃で反応に１Ｎの希塩酸溶液を滴下し、反応液を中性に調整し、減圧で溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）エチル－１－オール（２．９８ｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ＋１）．
化合物エチル２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）酢酸メチル（３．４９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で、水素化ホウ素ナトリウム（９５８ｍｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１６時間撹拌した。０℃で反応に１Ｎの希塩酸溶液を滴下し、反応液を中性に調整し、減圧で溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）エチル－１－オール（２．９８ｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ＋１）．
【0210】
ステップＤ：
氷浴による冷却及び窒素ガス保護で、１００ｍＬのトルエンに、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）エチル－１－オール（２．９８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６．１１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（６．６２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を入れた。１１０℃に昇温し、１時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物Ｎ－（１－アジドエタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．１６ｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋１）．
氷浴による冷却及び窒素ガス保護で、１００ｍＬのトルエンに、化合物２－（（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）エチル－１－オール（２．９８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６．１１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（６．６２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を入れた。１１０℃に昇温し、１時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物Ｎ－（１－アジドエタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．１６ｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋１）．
【0211】
ステップＥ：
化合物Ｎ－（１－アジドエタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．０６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（２１２ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換し、水素ガス雰囲気で、室温にて１６時間撹拌した。吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールでフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、粗生成物である化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）エタン－１，２－ジアミン（１．１６ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７１．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｎ－（１－アジドエタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）－アミン（１．０６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（２１２ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換し、水素ガス雰囲気で、室温にて１６時間撹拌した。吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールでフィルターケーキを洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、粗生成物である化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）エタン－１，２－ジアミン（１．１６ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７１．１（Ｍ＋１）．
【0212】
ステップＦ：
化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）エタン－１，２－ジアミン（１．１６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶かし、パラホルムアルデヒド（１１３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物１－（イミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１６ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８３．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）エタン－１，２－ジアミン（１．１６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶かし、パラホルムアルデヒド（１１３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物１－（イミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１６ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８３．１（Ｍ＋１）．
【0213】
ステップＧ：
化合物１－（イミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で７時間撹拌した。１０ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。１５ｍＬの酢酸エチルで残留物を３回抽出した。有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。粗生成物である化合物１－（５－イミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７７ｍｇ、粗収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２２９．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（イミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を９ｍＬのメタノールに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で７時間撹拌した。１０ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。１５ｍＬの酢酸エチルで残留物を３回抽出した。有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。粗生成物である化合物１－（５－イミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７７ｍｇ、粗収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２２９．１（Ｍ＋１）．
【0214】
ステップＨ：
化合物１－（５－イミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護及び氷浴でシアノ酢酸（４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（４０ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９６．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（５－イミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護及び氷浴でシアノ酢酸（４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物３－（３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（４０ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９６．１（Ｍ＋１）．
【0215】
実施例３２
（Ｒ）－３－（４－エチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化73】
実施するための形態は以下の通りである。
【化74】
【0216】
ステップＡ：
化合物Ｄ－２－アミノ酪酸（２５．０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で塩化チオニル（３５．２ｍＬ、４８５ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴で１時間撹拌し、そして７０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応終了後、室温に降温し、減圧で濃縮し、化合物Ｄ－２－アミノ酪酸メチル塩酸塩（３７．２ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１１７．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｄ－２－アミノ酪酸（２５．０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で塩化チオニル（３５．２ｍＬ、４８５ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴で１時間撹拌し、そして７０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応終了後、室温に降温し、減圧で濃縮し、化合物Ｄ－２－アミノ酪酸メチル塩酸塩（３７．２ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１１７．１（Ｍ＋１）．
【0217】
ステップＢ：
化合物Ｄ－２－アミノ酪酸メチル塩酸塩（１０．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で、トリエチルアミン（９．０５ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（７．６０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３０℃で４８時間撹拌し、ろ過し、７５ｍＬのテトラヒドロフランでフィルターケーキを洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、２００ｍＬのメタノールに溶かし、氷浴で水素化ホウ素ナトリウム（２．７１ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて入れた。氷浴で３時間撹拌した。１Ｎの希塩酸で反応をクエンチし、ｐＨを中性に調整した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ｄ－２－ベンジルアミノ酪酸メチル（１１．４ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．２０（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２０８．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｄ－２－アミノ酪酸メチル塩酸塩（１０．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、室温で、トリエチルアミン（９．０５ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（７．６０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３０℃で４８時間撹拌し、ろ過し、７５ｍＬのテトラヒドロフランでフィルターケーキを洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、２００ｍＬのメタノールに溶かし、氷浴で水素化ホウ素ナトリウム（２．７１ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて入れた。氷浴で３時間撹拌した。１Ｎの希塩酸で反応をクエンチし、ｐＨを中性に調整した。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ｄ－２－ベンジルアミノ酪酸メチル（１１．４ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．２０（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２０８．１（Ｍ＋１）．
【0218】
ステップＣ：
化合物Ｄ－２－ベンジルアミノ酪酸メチル（１１．４ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温で亜硝酸ナトリウム（５．６９ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５．７ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３０℃で２時間撹拌し、ろ過し、５０ｍＬのジクロロメタンでフィルターケーキを洗浄し、減圧でろ液を濃縮した。残留物を１００ｍＬの酢酸エチル及び５０ｍＬの水に分配した。有機相を分離し、酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を合併し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、化合物Ｄ－２－（（Ｎ－ベンジル－Ｎ－ニトロソ）アミノ）酪酸メチル（１２．３ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２５（ｍ，３．８Ｈ），７．１１（ｍ，１．２Ｈ），５．４２－５．２５（ｍ，０．９Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．０Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６１（ｓ，１．８Ｈ）），３．４６（ｓ，１．２Ｈ），２．２９－１．９０（ｍ，１．６Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，０．５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．９Ｈ），０．８１（ｄｔ，Ｊ＝２８．３，７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２３７．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｄ－２－ベンジルアミノ酪酸メチル（１１．４ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温で亜硝酸ナトリウム（５．６９ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５．７ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３０℃で２時間撹拌し、ろ過し、５０ｍＬのジクロロメタンでフィルターケーキを洗浄し、減圧でろ液を濃縮した。残留物を１００ｍＬの酢酸エチル及び５０ｍＬの水に分配した。有機相を分離し、酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を合併し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、化合物Ｄ－２－（（Ｎ－ベンジル－Ｎ－ニトロソ）アミノ）酪酸メチル（１２．３ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２５（ｍ，３．８Ｈ），７．１１（ｍ，１．２Ｈ），５．４２－５．２５（ｍ，０．９Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．０Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６１（ｓ，１．８Ｈ）），３．４６（ｓ，１．２Ｈ），２．２９－１．９０（ｍ，１．６Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，０．５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．９Ｈ），０．８１（ｄｔ，Ｊ＝２８．３，７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２３７．１（Ｍ＋１）．
【0219】
ステップＤ：
水素化アルミニウムリチウム（３．２１ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエチルエーテルに懸濁させ、室温、窒素ガス下で化合物Ｄ－２－（（Ｎ－ベンジル－Ｎ－ニトロソ）アミノ）酪酸メチル（５．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応が還流するまで滴下の速度を維持した。４０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。氷浴で、３．２ｍＬの水、３．２ｍＬの１５％の水酸化ナトリウム溶液及び９．６ｍＬの水をこの順に用い、反応をクエンチした。室温で５分間撹拌した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた油状物である（Ｒ）－２－（１－ベンジルヒドラジニル）ブタ－１－オールはそのまま次のステップに用いられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２６（ｍ，５Ｈ），３．８８－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１９５．１（Ｍ＋１）．
水素化アルミニウムリチウム（３．２１ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエチルエーテルに懸濁させ、室温、窒素ガス下で化合物Ｄ－２－（（Ｎ－ベンジル－Ｎ－ニトロソ）アミノ）酪酸メチル（５．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応が還流するまで滴下の速度を維持した。４０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。氷浴で、３．２ｍＬの水、３．２ｍＬの１５％の水酸化ナトリウム溶液及び９．６ｍＬの水をこの順に用い、反応をクエンチした。室温で５分間撹拌した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた油状物である（Ｒ）－２－（１－ベンジルヒドラジニル）ブタ－１－オールはそのまま次のステップに用いられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２６（ｍ，５Ｈ），３．８８－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１９５．１（Ｍ＋１）．
【0220】
ステップＥ：
前のステップの粗生成物である化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジルヒドラジニル）ブタ－１－オールを１００ｍＬのイソプロパノールに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）及び化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で８５℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジル－２－（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ヒドラジニル）ブタ－１－オール（５．９１ｇ、二つのステップでの収率が８２％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｄ，Ｊ＝１１２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．０６（ｍ，７Ｈ），４．２９－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｔ，Ｊ＝３６．８，７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１０．０（Ｍ＋１）．
前のステップの粗生成物である化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジルヒドラジニル）ブタ－１－オールを１００ｍＬのイソプロパノールに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）及び化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で８５℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジル－２－（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ヒドラジニル）ブタ－１－オール（５．９１ｇ、二つのステップでの収率が８２％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｄ，Ｊ＝１１２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．０６（ｍ，７Ｈ），４．２９－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｔ，Ｊ＝３６．８，７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１０．０（Ｍ＋１）．
【0221】
ステップＦ：
化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジル－２－（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ヒドラジニル）ブタ－１－オール（５．９０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのエタノールに入れ、室温で鉄粉（１２．９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）をこの順に入れ、８０℃で撹拌しながら１５分間反応させた。熱いうちにケイソウ土で吸引ろ過し、３０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を６０ｍＬの水及び６０ｍＬの酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、６０ｍＬの酢酸エチルで水相を４回抽出した。有機相を合併し、３０ｍＬの水で洗浄し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジル－２－（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ヒドラジニル）ブタ－１－オール（２．４５ｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，７Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８０．１（Ｍ＋１）．
化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジル－２－（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ヒドラジニル）ブタ－１－オール（５．９０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのエタノールに入れ、室温で鉄粉（１２．９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）をこの順に入れ、８０℃で撹拌しながら１５分間反応させた。熱いうちにケイソウ土で吸引ろ過し、３０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を６０ｍＬの水及び６０ｍＬの酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、６０ｍＬの酢酸エチルで水相を４回抽出した。有機相を合併し、３０ｍＬの水で洗浄し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジル－２－（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ヒドラジニル）ブタ－１－オール（２．４５ｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，７Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８０．１（Ｍ＋１）．
【0222】
ステップＧ：
化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジル－２－（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ヒドラジニル）ブタ－１－オール（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を６ｍＬの酢酸に溶かし、窒素ガス下で、オルトギ酸トリエチル（２２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガス下で１００℃にて１５分間撹拌した。反応液を減圧させ、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの純物質）に通して、化合物（Ｒ）－２－（ベンジル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）ブタ－１－オール（３１６ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋１）．
化合物（Ｒ）－２－（１－ベンジル－２－（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ヒドラジニル）ブタ－１－オール（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を６ｍＬの酢酸に溶かし、窒素ガス下で、オルトギ酸トリエチル（２２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガス下で１００℃にて１５分間撹拌した。反応液を減圧させ、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの純物質）に通して、化合物（Ｒ）－２－（ベンジル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）ブタ－１－オール（３１６ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋１）．
【0223】
ステップＨ：
氷浴による冷却及び窒素ガス保護で、８ｍＬのトルエンに化合物（Ｒ）－２－（ベンジル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）ブタ－１－オール（３１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４９１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（５３３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を入れた。１００℃に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－Ｎ－ベンジル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミン（２１６ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１５．２（Ｍ＋１）．
氷浴による冷却及び窒素ガス保護で、８ｍＬのトルエンに化合物（Ｒ）－２－（ベンジル（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミノ）ブタ－１－オール（３１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４９１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（５３３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を入れた。１００℃に昇温し、１６時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－Ｎ－ベンジル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミン（２１６ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１５．２（Ｍ＋１）．
【0224】
ステップＩ：
化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－Ｎ－ベンジル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミン（１６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護で、無水塩化アルミニウム（３４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応液に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、５分間撹拌した。１５ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧でろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミン（８９ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ＋１）．
化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－Ｎ－ベンジル－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミン（１６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護で、無水塩化アルミニウム（３４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応液に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、５分間撹拌した。１５ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧でろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミン（８９ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ＋１）．
【0225】
ステップＪ：
化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミン（８６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（４３ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換し、水素ガス雰囲気で、３５℃にて２時間撹拌した。吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物（Ｒ）－Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ブタン－１，２－ジアミン（７９ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ＋１）．
化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－アジドブタ－２－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）アミン（８６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（４３ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換し、水素ガス雰囲気で、３５℃にて２時間撹拌した。吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物（Ｒ）－Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ブタン－１，２－ジアミン（７９ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ＋１）．
【0226】
ステップＫ：
化合物（Ｒ）－Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ブタン－１，２－ジアミン（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、パラホルムアルデヒド（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、吸引ろ過し、５ｍＬのメタノールで洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物（Ｒ）－１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８１ｍｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．７４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋１）．
化合物（Ｒ）－Ｎ２－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ブタン－１，２－ジアミン（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、パラホルムアルデヒド（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、吸引ろ過し、５ｍＬのメタノールで洗浄した。ろ液を減圧させ、溶媒を留去し、化合物（Ｒ）－１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８１ｍｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．７４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋１）．
【0227】
ステップＬ：
化合物（Ｒ）－１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を入れた。３０℃で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。１５ｍＬの酢酸エチルで残留物を３回抽出した。有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。粗生成物である化合物（Ｒ）－１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３１ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２５７．１（Ｍ＋１）．
化合物（Ｒ）－１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－６－ｐ－トルエンスルホニル－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を入れた。３０℃で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。１５ｍＬの酢酸エチルで残留物を３回抽出した。有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。粗生成物である化合物（Ｒ）－１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３１ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２５７．１（Ｍ＋１）．
【0228】
ステップＭ：
化合物（Ｒ）－１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護及び氷浴でシアノ酢酸（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（Ｒ）－３－（４－エチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（１２ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．３０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．６８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２４．１（Ｍ＋１）．
化合物（Ｒ）－１－（５－エチルイミダゾリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素ガス保護及び氷浴でシアノ酢酸（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（Ｒ）－３－（４－エチル－３－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）イミダゾリン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（１２ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．３０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．６８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２４．１（Ｍ＋１）．
【0229】
実施例３３
２－シアノ－Ｎ－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド
実施するための形態は以下の通りである。
【化75】
実施するための形態は以下の通りである。
【化76】
【0230】
ステップＡ：
ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－３－イルカーバメート（４．３３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸及び１０ｍＬの水に溶かし、０℃で、亜硝酸ナトリウム（３．２１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を含有する水溶液（２０ｍＬ）を徐々に滴下し、そして窒素ガス保護で、室温に昇温し、１８時間撹拌した。反応終了後、０℃下で水を入れてクエンチし、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で三回に分けて抽出、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、生成物である（１－ニトロソピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（４．５８ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２１６．１（Ｍ＋１）．
ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－３－イルカーバメート（４．３３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸及び１０ｍＬの水に溶かし、０℃で、亜硝酸ナトリウム（３．２１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を含有する水溶液（２０ｍＬ）を徐々に滴下し、そして窒素ガス保護で、室温に昇温し、１８時間撹拌した。反応終了後、０℃下で水を入れてクエンチし、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で三回に分けて抽出、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、精製し、生成物である（１－ニトロソピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（４．５８ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２１６．１（Ｍ＋１）．
【0231】
ステップＢ：
化合物（１－ニトロソピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（４．５８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１３．８ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、窒素ガス保護で室温にて２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、粗生成物である（１－アミノピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（４．２８ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２０２．１（Ｍ＋１）．
化合物（１－ニトロソピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（４．５８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１３．８ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、窒素ガス保護で室温にて２時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、粗生成物である（１－アミノピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（４．２８ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２０２．１（Ｍ＋１）．
【0232】
ステップＣ：
化合物（１－アミノピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７．７５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのイソプロパノールに溶かし、そして（１－アミノピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（４．２８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃に昇温し、２０時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（６．６ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１７．１（Ｍ＋１）．
化合物（１－アミノピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７．７５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのイソプロパノールに溶かし、そして（１－アミノピロリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（４．２８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃に昇温し、２０時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（６．６ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１７．１（Ｍ＋１）．
【0233】
ステップＤ：
化合物１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、鉄粉（９７７ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３１１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのエタノール及び４ｍＬの水に懸濁させ、窒素ガス保護で、７５℃に昇温し、１時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７７０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８７．１．
化合物１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、鉄粉（９７７ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３１１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのエタノール及び４ｍＬの水に懸濁させ、窒素ガス保護で、７５℃に昇温し、１時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７７０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８７．１．
【0234】
ステップＥ：
化合物１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１ｍＬ）及びピリジン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶かし、窒素ガス保護で、１１５℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７００ｍｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９７．１．
化合物１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１ｍＬ）及びピリジン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶かし、窒素ガス保護で、１１５℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７００ｍｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９７．１．
【0235】
ステップＦ：
化合物（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて５時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、粗生成物である化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノトリフルオロメタンスルホン酸塩（５６０ｍｇ、粗収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋１）．
化合物（１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（７００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて５時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで乾固させ、粗生成物である化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノトリフルオロメタンスルホン酸塩（５６０ｍｇ、粗収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋１）．
【0236】
ステップＧ：
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノトリフルオロメタンスルホン酸塩（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、３０℃にて１８時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、ｐＨを８－９に調整し、ジクロロメタンで抽出し（６×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノ（１４０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノトリフルオロメタンスルホン酸塩（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護で、３０℃にて１８時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、ｐＨを８－９に調整し、ジクロロメタンで抽出し（６×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノ（１４０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋１）．
【0237】
ステップＨ：
化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノ（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸（２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製・精製し、化合物２－シアノ－Ｎ－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（３０ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノ（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸（２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製・精製し、化合物２－シアノ－Ｎ－（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（３０ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋１）．
【0238】
実施例３４
２－（（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アミノ）アセトニトリル
【化77】
【化78】
【0239】
ステップＡ：
化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノ（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、０℃でトリエチルアミン（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、ジクロロメタンで抽出し（５×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製・精製し、化合物２－（（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アミノ）アセトニトリル（１２ｍｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋１）．
化合物１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピリジン－３－アミノ（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、０℃でトリエチルアミン（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護で、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを入れ、ジクロロメタンで抽出し（５×５０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、高速液体クロマトグラフィーにより調製・精製し、化合物２－（（１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アミノ）アセトニトリル（１２ｍｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋１）．
【0240】
実施例３５
（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－カルボニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化79】
実施するための形態は以下の通りである。
【化80】
【0241】
ステップＡ：
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－カルボン酸エチル－４－ヒドロキシピロリジン（２０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、室温でイミダゾール（１０．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（２３．６ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を入れ、１６時間撹拌した。反応液を水（７００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×６０ｍＬ）、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－カルボン酸エチル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（３４．３ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，１１Ｈ），５．２３－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋１）．
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－カルボン酸エチル－４－ヒドロキシピロリジン（２０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、室温でイミダゾール（１０．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（２３．６ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を入れ、１６時間撹拌した。反応液を水（７００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×６０ｍＬ）、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－カルボン酸エチル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（３４．３ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，１１Ｈ），５．２３－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋１）．
【0242】
ステップＢ：
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－カルボン酸エチル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（１０．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのエタノール（体積比は１０：１である）に溶かし、氷浴で水素化ホウ素ナトリウム（２．１９ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて入れた。室温に昇温し、１６時間撹拌した。１Ｎの塩酸溶液で反応をクエンチし、中性に調整した。減圧で反応液を濃縮した。メタノール／酢酸エチルの混合溶媒（体積比は１０：１であり、２００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合併し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ヒドロキシメチル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（８．９２ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，１１Ｈ），５．２１－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－カルボン酸エチル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（１０．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのエタノール（体積比は１０：１である）に溶かし、氷浴で水素化ホウ素ナトリウム（２．１９ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて入れた。室温に昇温し、１６時間撹拌した。１Ｎの塩酸溶液で反応をクエンチし、中性に調整した。減圧で反応液を濃縮した。メタノール／酢酸エチルの混合溶媒（体積比は１０：１であり、２００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合併し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、減圧でろ液を濃縮し、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ヒドロキシメチル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（８．９２ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，１１Ｈ），５．２１－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
【0243】
ステップＣ：
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ヒドロキシメチル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（２３．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を７００ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温でデス－マーチンペルヨージナン（２９．９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１時間撹拌した。ケイソウ土で吸引ろ過し、５０ｍＬのジクロロメタン洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）を入れ、３０分間撹拌した。吸引ろ過し、有機相を分離し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で水相を２回抽出した。有機相を合併し、３０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ホルムアルデヒド－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（１４．０ｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄｄ，Ｊ＝５７．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．２９（ｍ，１１Ｈ），５．２５－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８８．２（Ｍ＋１）．
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ヒドロキシメチル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（２３．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を７００ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温でデス－マーチンペルヨージナン（２９．９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１時間撹拌した。ケイソウ土で吸引ろ過し、５０ｍＬのジクロロメタン洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）を入れ、３０分間撹拌した。吸引ろ過し、有機相を分離し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で水相を２回抽出した。有機相を合併し、３０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ホルムアルデヒド－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（１４．０ｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄｄ，Ｊ＝５７．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．２９（ｍ，１１Ｈ），５．２５－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８８．２（Ｍ＋１）．
【0244】
ステップＤ：
氷浴、窒素ガス保護で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２０．５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．４４ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を入れた。３０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応を０℃に冷却し、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ホルムアルデヒド－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（１４．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。温度を維持しつつ１時間撹拌した。反応に水（１５０ｍＬ）及びＥＡ（１５０ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で水相を２回抽出した。有機相を合併し、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（１３．０ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．２７（ｍ，１１Ｈ），５．７７－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２２－４．９０（ｍ，４Ｈ），４．６１－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８７．２（Ｍ＋１）．
氷浴、窒素ガス保護で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２０．５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．４４ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を入れた。３０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応を０℃に冷却し、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ホルムアルデヒド－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（１４．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。温度を維持しつつ１時間撹拌した。反応に水（１５０ｍＬ）及びＥＡ（１５０ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で水相を２回抽出した。有機相を合併し、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジン（１３．０ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．２７（ｍ，１１Ｈ），５．７７－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２２－４．９０（ｍ，４Ｈ），４．６１－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８７．２（Ｍ＋１）．
【0245】
ステップＥ：
１．０Ｍのｎ－ブチルアンモニウムフルオリド三水和物のテトラヒドロフラン（５３．５ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）溶液に、前のステップの反応で得られた粗生成物である化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジンのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－ヒドロキシピロリジン（６．１５ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．８６－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．００（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４８．１（Ｍ＋１）．
１．０Ｍのｎ－ブチルアンモニウムフルオリド三水和物のテトラヒドロフラン（５３．５ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）溶液に、前のステップの反応で得られた粗生成物である化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－Ｏ－ＴＢＤＰＳピロリジンのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－ヒドロキシピロリジン（６．１５ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．８６－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．００（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２４８．１（Ｍ＋１）．
【0246】
ステップＦ：
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－ヒドロキシピロリジン（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴、窒素ガス保護でトリエチルアミン（２．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．３９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を入れ、１５分間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－メタンスルホナートピロリジン（２．６３ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．８８－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．０４（ｍ，５Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－ヒドロキシピロリジン（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴、窒素ガス保護でトリエチルアミン（２．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．３９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を入れ、１５分間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－メタンスルホナートピロリジン（２．６３ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．８８－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．０４（ｍ，５Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
【0247】
ステップＧ：
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－メタンスルホナートピロリジン（２．６３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かし、窒素ガス下でシアン化ナトリウム溶液（１．１９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を入れた。８０℃で７時間撹拌し、そして１００℃で２時間撹拌した。反応液を３００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－シアノピロリジン（１．１７ｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．２９（ｍ，６Ｈ），５．９５－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２５７．１（Ｍ＋１）．
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－メタンスルホナートピロリジン（２．６３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かし、窒素ガス下でシアン化ナトリウム溶液（１．１９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を入れた。８０℃で７時間撹拌し、そして１００℃で２時間撹拌した。反応液を３００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合併し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－シアノピロリジン（１．１７ｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．２９（ｍ，６Ｈ），５．９５－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２５７．１（Ｍ＋１）．
【0248】
ステップＨ：
化合物（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－シアノピロリジン（１．１７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で１０％パラジウム炭素（２３４ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換した。室温で１６時間撹拌した。吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで２回洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニド（５６７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１２５．１（Ｍ＋１）．
化合物（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－シアノピロリジン（１．１７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で１０％パラジウム炭素（２３４ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換した。室温で１６時間撹拌した。吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで２回洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニド（５６７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１２５．１（Ｍ＋１）．
【0249】
ステップＩ：
化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニド（４５６ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温で、亜硝酸ナトリウム（３４７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８４７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３時間撹拌し、ろ過し、２０ｍＬのジクロロメタンでフィルターケーキを洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－１－ニトロソ－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニド（２１０ｍｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１２８．１（Ｍ＋１）．
化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニド（４５６ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温で、亜硝酸ナトリウム（３４７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８４７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３時間撹拌し、ろ過し、２０ｍＬのジクロロメタンでフィルターケーキを洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－１－ニトロソ－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニド（２１０ｍｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１２８．１（Ｍ＋１）．
【0250】
ステップＪ：
化合物（３Ｓ，５Ｒ）－１－ニトロソ－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニド（２１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、室温で亜鉛粉（８９６ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸（２ｍＬ）を一滴ずつ入れた。３０℃で２時間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、５ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた油状物である（３Ｓ，５Ｒ）－１－アミノ－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニドはそのまま次のステップに用いられた。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４０．１（Ｍ＋１）．
化合物（３Ｓ，５Ｒ）－１－ニトロソ－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニド（２１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、室温で亜鉛粉（８９６ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸（２ｍＬ）を一滴ずつ入れた。３０℃で２時間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、５ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた油状物である（３Ｓ，５Ｒ）－１－アミノ－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニドはそのまま次のステップに用いられた。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４０．１（Ｍ＋１）．
【0251】
ステップＫ：
前のステップの粗生成物である化合物（３Ｓ，５Ｒ）－１－アミノ－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニドを１２ｍＬのイソプロパノールに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で８５℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（２８２ｍｇ、二つのステップでの収率が４３％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ＋１）．
前のステップの粗生成物である化合物（３Ｓ，５Ｒ）－１－アミノ－５－エチル－ピロリジン－３－メチルシアニドを１２ｍＬのイソプロパノールに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で８５℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（２８２ｍｇ、二つのステップでの収率が４３％である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ＋１）．
【0252】
ステップＬ：
化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのエタノールに入れ、室温で、鉄粉（９２２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）をこの順に入れ、８０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。熱いうちにケイソウ土で吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を６ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、２０ｍＬの酢酸エチルで水相を２回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧で濃縮し、得られた粗生成物である化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニドはそのまま次のステップに用いられた。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋１）．
化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのエタノールに入れ、室温で、鉄粉（９２２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）をこの順に入れ、８０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。熱いうちにケイソウ土で吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を６ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、２０ｍＬの酢酸エチルで水相を２回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧で濃縮し、得られた粗生成物である化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニドはそのまま次のステップに用いられた。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋１）．
【0253】
ステップＭ：
粗生成物である化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド、オルトギ酸トリエチル（１２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエンに入れた。窒素ガス下で１１５℃に昇温し、２時間撹拌した。反応液を減圧させ、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－メチルシアニド（８２ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ＋１）．
粗生成物である化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド、オルトギ酸トリエチル（１２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエンに入れた。窒素ガス下で１１５℃に昇温し、２時間撹拌した。反応液を減圧させ、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－メチルシアニド（８２ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ＋１）．
【0254】
ステップＮ：
化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－メチルシアニド（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。３０℃で７時間撹拌した。１０ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。１０ｍＬの酢酸エチルで残留物を４回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－カルボニトリル（２０ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），９．１０－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋１）．
化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－メチルシアニド（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。３０℃で７時間撹拌した。１０ｍＬの水で反応液を希釈し、減圧でメタノールを留去した。１０ｍＬの酢酸エチルで残留物を４回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－カルボニトリル（２０ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），９．１０－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋１）．
【0255】
実施例３６
２－（（５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル
実施するための形態は以下の通りである。
【化81】
実施するための形態は以下の通りである。
【化82】
【0256】
ステップＡ：
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－ヒドロキシピロリジン（３．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬメタノールに溶かし、窒素ガス保護で１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換した。室温で１６時間撹拌した。吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールで２回洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン（１．６３ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１１６．１（Ｍ＋１）．
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ｃｂｚ－２－ビニル－４－ヒドロキシピロリジン（３．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬメタノールに溶かし、窒素ガス保護で１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換した。室温で１６時間撹拌した。吸引ろ過し、２０ｍＬのメタノールで２回洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン（１．６３ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１１６．１（Ｍ＋１）．
【0257】
ステップＢ：
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン（１．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温で亜硝酸ナトリウム（１．４６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４．０４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３時間撹拌し、ろ過し、２０ｍＬのジクロロメタンでフィルターケーキを洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－ニトロソ－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン（１．７８ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６３－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４５．１（Ｍ＋１）．
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン（１．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温で亜硝酸ナトリウム（１．４６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４．０４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をこの順に入れた。３時間撹拌し、ろ過し、２０ｍＬのジクロロメタンでフィルターケーキを洗浄し、減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－ニトロソ－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン（１．７８ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６３－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１４５．１（Ｍ＋１）．
【0258】
ステップＣ：
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－ニトロソ－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン（９５０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのメタノールに溶かし、室温で亜鉛粉（８．６２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸（９ｍＬ）を一滴ずつ入れた。３０℃で２０分間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、５ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮し、得られた油状物である（２Ｓ，４Ｒ）－１－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジンはそのまま次のステップに用いられた。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１３１．１（Ｍ＋１）．
化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－ニトロソ－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン（９５０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのメタノールに溶かし、室温で亜鉛粉（８．６２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸（９ｍＬ）を一滴ずつ入れた。３０℃で２０分間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、５ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮し、得られた油状物である（２Ｓ，４Ｒ）－１－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジンはそのまま次のステップに用いられた。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１３１．１（Ｍ＋１）．
【0259】
ステップＤ：
前のステップの粗生成物である化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジンを５０ｍＬのイソプロパノールに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．７０ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）及び化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．０１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で８５℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｒ、５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（１．６１ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）．
前のステップの粗生成物である化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジンを５０ｍＬのイソプロパノールに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．７０ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）及び化合物４－クロロ－５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．０１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、窒素ガス保護で８５℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｒ、５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（１．６１ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）．
【0260】
ステップＥ：
化合物（３Ｒ、５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（１．６１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのエタノールに入れ、室温で鉄粉（６．０５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）をこの順に入れ、８０℃で撹拌しながら２０分間反応させた。熱いうちにケイソウ土で吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、５０ｍＬの酢酸エチルで水相を２回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（７１４ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）．
化合物（３Ｒ、５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－ニトロ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（１．６１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのエタノールに入れ、室温で鉄粉（６．０５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）をこの順に入れ、８０℃で撹拌しながら２０分間反応させた。熱いうちにケイソウ土で吸引ろ過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、５０ｍＬの酢酸エチルで水相を２回抽出した。有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（７１４ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）．
【0261】
ステップＦ：
化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶かし、窒素ガス下でオルトギ酸トリエチル（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガス下で１００℃にて５分間撹拌した。反応液を減圧させ、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの純物質）に通して、化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－オール（５５ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ＋１）．
化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（（５－アミノ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－３－メチルシアニド（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶かし、窒素ガス下でオルトギ酸トリエチル（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガス下で１００℃にて５分間撹拌した。反応液を減圧させ、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの純物質）に通して、化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－オール（５５ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ＋１）．
【0262】
ステップＧ：
化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－オール（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温でデス－マーチンペルヨージナン（１１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１時間撹拌した。ケイソウ土で吸引ろ過し、１０ｍＬのジクロロメタン洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を入れ、３０分間撹拌した。吸引ろ過し、有機相を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で水相を２回抽出した。有機相を合併し、５ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－オン（２５ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋１）．
化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－オール（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、室温でデス－マーチンペルヨージナン（１１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１時間撹拌した。ケイソウ土で吸引ろ過し、１０ｍＬのジクロロメタン洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を入れ、３０分間撹拌した。吸引ろ過し、有機相を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で水相を２回抽出した。有機相を合併し、５ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－オン（２５ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋１）．
【0263】
ステップＨ：
ジエチル（シアノメチル）ホスホナート（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で、６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。室温で０．５時間撹拌した。氷浴、窒素ガス保護で、化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を入れた。氷浴で２時間撹拌した。５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、室温に昇温し、５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し（３×５ｍＬ）、有機相を合併し、３ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物（Ｒ）－２－（５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イリデン）アセトニトリルはそのまま次のステップに用いられた。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ＋１）．
ジエチル（シアノメチル）ホスホナート（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴、窒素ガス保護で、６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。室温で０．５時間撹拌した。氷浴、窒素ガス保護で、化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を入れた。氷浴で２時間撹拌した。５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、室温に昇温し、５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し（３×５ｍＬ）、有機相を合併し、３ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、粗生成物である化合物（Ｒ）－２－（５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イリデン）アセトニトリルはそのまま次のステップに用いられた。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ＋１）．
【0264】
ステップＩ：
粗生成物である化合物（Ｒ）－２－（５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イリデン）アセトニトリルを１０ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（８４ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換した。室温で１６時間撹拌した。吸引ろ過し、５ｍＬのメタノールで２回洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（（５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル（６７ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋１）．
粗生成物である化合物（Ｒ）－２－（５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イリデン）アセトニトリルを１０ｍＬのメタノールに溶かし、窒素ガス保護で、１０％パラジウム炭素（８４ｍｇ）を入れた。水素ガスに置換した。室温で１６時間撹拌した。吸引ろ過し、５ｍＬのメタノールで２回洗浄した。減圧でろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物２－（（５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル（６７ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋１）．
【0265】
ステップＪ：
化合物２－（（５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。３０℃で６時間撹拌した。５ｍＬの酢酸エチルで残留物を４回抽出した。有機相を合併し、１ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル（３６－１、１０ｍｇ、収率５８％）及び２－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル（３６－２、８ｍｇ、収率２０％）を得た。
化合物２－（（５Ｒ）－５－エチル－１－（６－ｐ－トルエンスルホニルイミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。３０℃で６時間撹拌した。５ｍＬの酢酸エチルで残留物を４回抽出した。有機相を合併し、１ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーにより調製し、化合物２－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル（３６－１、１０ｍｇ、収率５８％）及び２－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル（３６－２、８ｍｇ、収率２０％）を得た。
【0266】
化合物３６－１：２－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），９．１０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．７１（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９５．１（Ｍ＋１）．
【0267】
化合物３６－２：２－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－エチル－１－（イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）ピロリジン－３－イル）アセトニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２９５．１（Ｍ＋１）．
【0268】
実施例３７
ＪＡＫキナーゼの低分子阻害剤の活性の検出
試験案
ＪＡＫキナーゼの低分子阻害剤の活性の検出
試験案
【0269】
１．試薬の準備
（１）キナーゼ反応緩衝液
キナーゼ反応緩衝液を調製した。成分：ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＥＧＴＡ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＤＴＴ ２ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０
（１）キナーゼ反応緩衝液
キナーゼ反応緩衝液を調製した。成分：ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＥＧＴＡ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＤＴＴ ２ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０
【0270】
（２）１Ｘ検出緩衝液
検出緩衝液を調製し、脱イオン水９：１で１０Ｘ検出緩衝液を１Ｘ測定緩衝液に希釈した。
検出緩衝液を調製し、脱イオン水９：１で１０Ｘ検出緩衝液を１Ｘ測定緩衝液に希釈した。
【0271】
（３）４Ｘキナーゼ溶液
キナーゼ反応緩衝液でＪＡＫキナーゼを４Ｘ最終濃度（ＪＡＫ１：４０ｎＭ、ＪＡＫ２：０．５ｎＭ）に希釈した。
キナーゼ反応緩衝液でＪＡＫキナーゼを４Ｘ最終濃度（ＪＡＫ１：４０ｎＭ、ＪＡＫ２：０．５ｎＭ）に希釈した。
【0272】
（４）４Ｘ基質溶液
キナーゼ反応緩衝液でＵＬｉｇｈｔＴＭ－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３）基質を２００ｎＭ（最終濃度：５０ｎＭ）に希釈した。
キナーゼ反応緩衝液でＵＬｉｇｈｔＴＭ－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３）基質を２００ｎＭ（最終濃度：５０ｎＭ）に希釈した。
【0273】
（５）４Ｘ ＡＴＰ溶液
キナーゼ反応緩衝液でＡＴＰを４Ｘ最終濃度（ＪＡＫ１：１６０μＭ、ＪＡＫ２：４０μＭ）に希釈した。
キナーゼ反応緩衝液でＡＴＰを４Ｘ最終濃度（ＪＡＫ１：１６０μＭ、ＪＡＫ２：４０μＭ）に希釈した。
【0274】
（６）４Ｘ測定化合物溶液
ＤＭＳＯで測定用化合物を１０ｍＭのストック溶液に溶かし、３倍の勾配で目的濃度に希釈して調製し、各化合物は、１０個の濃度ポイントを設定し、測定化合物の最終濃度は、１０μＭ－０．５ｎＭの範囲であった。
ＤＭＳＯで測定用化合物を１０ｍＭのストック溶液に溶かし、３倍の勾配で目的濃度に希釈して調製し、各化合物は、１０個の濃度ポイントを設定し、測定化合物の最終濃度は、１０μＭ－０．５ｎＭの範囲であった。
【0275】
（７）４Ｘ酵素反応停止液：
１Ｘ検出緩衝液でＥＤＴＡを４０ｍＭ（ＥＤＴＡ最終濃度：１０ｍＭ）に溶かした。
１Ｘ検出緩衝液でＥＤＴＡを４０ｍＭ（ＥＤＴＡ最終濃度：１０ｍＭ）に溶かした。
【0276】
（８）４Ｘ検出抗体溶液
１Ｘ検出緩衝液でＥｕ標識検出抗体（ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６））を８ｎＭ（抗体最終濃度：２ｎＭ）に希釈した。
１Ｘ検出緩衝液でＥｕ標識検出抗体（ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６））を８ｎＭ（抗体最終濃度：２ｎＭ）に希釈した。
【0277】
２．試験プロセス
（１）３８４マイクロプレートに２．５μＬの４Ｘキナーゼ溶液、及び２．５μＬの希釈された濃度の異なる４Ｘ測定化合物溶液をこの順に入れ、各濃度には、二つの繰り返したウェルが設けられ、同時に酵素溶液のブランク対照群及び陰性対照群（ＤＭＳＯ群）を設置した。
（１）３８４マイクロプレートに２．５μＬの４Ｘキナーゼ溶液、及び２．５μＬの希釈された濃度の異なる４Ｘ測定化合物溶液をこの順に入れ、各濃度には、二つの繰り返したウェルが設けられ、同時に酵素溶液のブランク対照群及び陰性対照群（ＤＭＳＯ群）を設置した。
【0278】
（２）３８４ウェルプレートを振とうし、酵素及び化合物を均一に混合し、回転速度１０００で１分間遠心し、室温で６０分間インキュベートした。
【0279】
（３）３８４ウェルプレートに４Ｘ基質溶液２．５μＬを入れ、回転速度１０００で１分間遠心した。
【0280】
（４）３８４ウェルプレートに４Ｘ ＡＴＰ溶液２．５μＬを入れ、回転速度１０００で１分間遠心し、酵素反応を開始した。
【0281】
（５）ＪＡＫ１は室温で２時間反応させ、ＪＡＫ２は室温で１時間反応させた。
【0282】
（６）ＪＡＫ１反応の各成分の最終濃度はそれぞれ、ＪＡＫ１：１０ｎＭ、基質：５０ｎＭ、ＡＴＰ：４０ｕＭ、測定化合物の最終濃度は、１０μＭ－０．５ｎＭの範囲であった。
ＪＡＫ２反応の各成分の最終濃度はそれぞれ、ＪＡＫ２：０．１２５ｎＭ、基質：５０ｎＭ、ＡＴＰ：１０μＭ、測定化合物の最終濃度は、１０μＭ－０．５ｎＭの範囲であった。
ＪＡＫ２反応の各成分の最終濃度はそれぞれ、ＪＡＫ２：０．１２５ｎＭ、基質：５０ｎＭ、ＡＴＰ：１０μＭ、測定化合物の最終濃度は、１０μＭ－０．５ｎＭの範囲であった。
【0283】
（７）酵素反応終了後、３８４ウェルプレートの各ウェルに４Ｘ酵素反応停止液５μＬを入れ、回転速度１０００で１分間遠心し、室温で５分間インキュベートした。
【0284】
（８）３８４ウェルプレートの各ウェルに４Ｘ検出抗体溶液５μＬを入れ、（検出抗体の最終濃度は２ｎＭである）、回転速度１０００で１分間遠心し、室温条件下で１時間インキュベートした。
【0285】
（９）抗体のインキュベートが終了した後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにより各ウェルのシグナル値を測定した。
【0286】
３．データ分析
（１）酵素溶液のブランク対照群を１００％阻害率とし、陰性対照群（ＤＭＳＯ群）を０％阻害率とし、検出化合物の各濃度に対応する百分率阻害率を計算した。
（１）酵素溶液のブランク対照群を１００％阻害率とし、陰性対照群（ＤＭＳＯ群）を０％阻害率とし、検出化合物の各濃度に対応する百分率阻害率を計算した。
【0287】
（２）ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、検出化合物の濃度の対数値及びそれに対応する百分率阻害率に対して、非線形回帰分析を行い、検出化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を得、得られた試験結果を表１に示した。
【0288】
【表1】
【国際調査報告】