(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-18
(54)【発明の名称】抗生物質化合物
(51)【国際特許分類】
A61K 38/14 20060101AFI20221111BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20221111BHJP
C07K 7/54 20060101ALI20221111BHJP
C07K 7/06 20060101ALI20221111BHJP
【ＦＩ】
A61K38/14
A61P31/04
C07K7/54
C07K7/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022516110
(86)(22)【出願日】2020-09-24
(85)【翻訳文提出日】2022-05-02
(86)【国際出願番号】 NL2020050587
(87)【国際公開番号】W WO2021060980
(87)【国際公開日】2021-04-01
(31)【優先権主張番号】2023883
(32)【優先日】2019-09-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】NL
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522096097
【氏名又は名称】ウニフェルシテイト・ライデン
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥＩＴ ＬＥＩＤＥＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】マルティン，ナタニエル イー
(72)【発明者】
【氏名】ファン グルーセン，エマ
(72)【発明者】
【氏名】テフラニ，カマレディン ハー エム エー
(72)【発明者】
【氏名】ウェイド，ニコラ
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA01
4C084BA17
4C084BA25
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB35
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA14
4H045BA31
4H045BA53
4H045EA29
4H045FA20
(57)【要約】
ここに提供されるのは、式Ｉ
の脂質付加糖ペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである。Ｒ１は脂質であり、Ｒ２は－Ｈまたは脂質であり、Ｒ３およびＲ４はここに定義するとおりである。これらの化合物は、抗生物質活性を有する。また提供されるのは、このような化合物を含む製剤；ならびに医薬として使用するためのこのような化合物または製剤である。化合物および製剤は、細菌感染の処置にも使用され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
Ｒ１は脂質であり；
Ｒ２は－Ｈまたは脂質から選択され；
Ｒ３は－ＯＨ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され；
Ｒ４は－Ｈ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され；そして
Ｌ１はリンカーである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項2】
Ｒ１が－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～２０から選択される)、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルから選択される、請求項１の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～２０から選択される)、－Ｃ２Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルから選択される、請求項１の化合物。
【請求項4】
Ｒ１が－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－Ｃ６－Ｃ１６アルケニルおよび置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択される、請求項１～３の何れかの化合物。
【請求項5】
Ｒ１が－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アダマンチル、－アダマンチル、－ゲラニル、－ファルネシルおよび－クロロビスフェニルから選択され；所望によりＲ１が－Ｃ６－Ｃ１２アルキル、－ゲラニル、－ファルネシルおよび－クロロビスフェニルから選択される、請求項１～４の何れかの化合物。
【請求項6】
Ｒ１が【化2】
【請求項7】
Ｒ２が－Ｈ、－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３であり、ｑは０～２０から選択される)および－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルから選択される、請求項１～６の何れかの化合物。
【請求項8】
Ｒ２が－Ｈ、－Ｃ４－Ｃ１２アルキル、－Ｃ４－Ｃ１２アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３であり、ｑは０～２０から選択される)から選択され、所望によりＲ２が－Ｈ、－Ｃ４－Ｃ１２アルキル、－Ｃ４－Ｃ１２アルケニルから選択される、請求項１～７の何れかの化合物。
【請求項9】
Ｒ２が－Ｈである、請求項１～８の何れかの化合物。
【請求項10】
Ｒ１およびＲ２の各々が独立してＣ２－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニルおよび－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～２０から選択される)から選択される、請求項１の化合物。
【請求項11】
Ｒ１およびＲ２の各々が独立して－Ｃ２－Ｃ１０アルキルおよび－Ｃ２－Ｃ１０アルケニルから選択される、請求項１または請求項１０の化合物。
【請求項12】
Ｒ３が－ＯＨ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択される、請求項１～１１の何れかの化合物。
【請求項13】
Ｒ３が－ＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、【化3】
【請求項14】
Ｒ３が－ＯＨである、請求項１～１３の何れかの化合物。
【請求項15】
Ｒ４が－Ｈ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択される、請求項１～１４の何れかの化合物。
【請求項16】
Ｒ４が－Ｈ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２)２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２(ＣＨ(ＯＨ))４ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)２、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｇｌｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｇａｌ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｍａｎ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＧｌｃＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＭｕｒＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＭａｎＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＧａｌＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－セロビオースおよび－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－マルトース(ここで、ｙは０または１である)から選択される、請求項１～１５の何れかの化合物。
【請求項17】
Ｒ４が－Ｈである、請求項１～１６の何れかの化合物。
【請求項18】
Ｌ１が－Ｃ２－Ｃ２０アルキレン－、－Ｃ２－Ｃ２０アルケニレン－、－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ２－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ２０アルキレン－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ２－Ｃ２０アルケニレン－、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ２０アルキレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ２－Ｃ２０アルケニレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ２０アルキレン－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ２－Ｃ２０アルケニレン－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－および－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－(ここで、ｒは２および３から選択され、ｓは０～２０から選択される)から選択される、請求項１～１７の何れかの化合物。
【請求項19】
Ｌ１が－Ｃ２－Ｃ１０アルキレン－および－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－から選択される、請求項１～１８の何れかの化合物。
【請求項20】
Ｌ１が－ＣＨ２Ｐｈ－である、請求項１～１９の何れかの化合物。
【請求項21】
下式で表されるものから選択される、請求項１～２０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはもしくはプロドラッグ。【化4】
【化5】
【化6】
【請求項22】
請求項１～２２の何れかの化合物および所望により薬学的に許容される担体を含む、製剤。
【請求項23】
製剤が非経腸製剤または経口製剤である、請求項２２の製剤。
【請求項24】
製剤が非経腸製剤であり、所望により製剤が静脈内注射用製剤である、請求項２２または２３の製剤。
【請求項25】
医薬として使用する、請求項１～２１の何れかの化合物または請求項２２～２４の何れかの製剤。
【請求項26】
細菌感染の処置に使用する、請求項１～２１の何れかの化合物または請求項２２～２４の何れかの製剤。
【請求項27】
細菌感染がグラム陽性細菌の感染である、請求項２６の化合物または製剤。
【請求項28】
患者における細菌感染を処置する方法であって、患者に有効量の請求項１～２１の何れかの化合物または請求項２２～２４の何れかの製剤を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規クラスの糖ペプチド抗生物質の脂質付加グアニジノ誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む製剤および組成物も提供する。本化合物、製剤および組成物は、細菌感染の処置におけるなどの医薬として使用され得る。また提供されるのは、細菌感染の処置にこのような化合物を使用する方法である。
【背景技術】
【0002】
背景
グラム陽性細菌に対する活性を有する抗生物質の探索において、しばしばペプチドグリカン層とも称される細菌細胞壁は、魅力的な標的を提供する。ペプチドグリカン生合成に重要なのは、最後から２番目の細菌細胞壁構成ブロックである脂質IIである。多数の天然物抗生物質が、脂質IIに特異的に結合することにより作動する(Grein, F., et al. (2019) Docking on Lipid II-A Widespread Mechanism for Potent Bactericidal Activities of Antibiotic Peptides, J Mol Biol.; Oppedijk, S. F., et al. (2016) Hit 'em where it hurts: The growing and structurally diverse family of peptides that target lipid-II, Biochim Biophys Acta 1858, 947-957)。これらの中で卓越しているのは、脂質IIペンタペプチドの末端ｄ－Ａｌａ－ｄ－Ａｌａモチーフに密接に結合する臨床で使用される糖ペプチドバンコマイシンである。
グラム陽性細菌に対する活性を有する抗生物質の探索において、しばしばペプチドグリカン層とも称される細菌細胞壁は、魅力的な標的を提供する。ペプチドグリカン生合成に重要なのは、最後から２番目の細菌細胞壁構成ブロックである脂質IIである。多数の天然物抗生物質が、脂質IIに特異的に結合することにより作動する(Grein, F., et al. (2019) Docking on Lipid II-A Widespread Mechanism for Potent Bactericidal Activities of Antibiotic Peptides, J Mol Biol.; Oppedijk, S. F., et al. (2016) Hit 'em where it hurts: The growing and structurally diverse family of peptides that target lipid-II, Biochim Biophys Acta 1858, 947-957)。これらの中で卓越しているのは、脂質IIペンタペプチドの末端ｄ－Ａｌａ－ｄ－Ａｌａモチーフに密接に結合する臨床で使用される糖ペプチドバンコマイシンである。
【0003】
ｄ－Ａｌａ－ｄ－Ｌａｃ終結ペンタペプチドを含む脂質IIバリアントを使用できる多くの細菌株が発生しているため、バンコマイシンに対する耐性の遭遇が増えている。このｄ－Ａｌａのｄ－Ｌａｃ変異は、脂質IIに対するバンコマイシンの親和性を低減させ、それにより、抗細菌効果を大きく低減させる(Healy, V. L., et al. (2000) Vancomycin resistance in enterococci: reprogramming of the D-ala-D-Ala ligases in bacterial peptidoglycan biosynthesis, Chem Biol 7, R109-119; Blaskovich, M. A. T., et al. (2018) Developments in Glycopeptide Antibiotics, ACS Infect Dis 4, 715-735; Willyard, C. (2017) The drug-resistant bacteria that pose the greatest health threats, Nature 543, 15)。故に、抗細菌活性が増強された新規糖ペプチド抗生物質の開発が、非常に重要であり続けている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の目的は、細菌感染の処置、特にバンコマイシンなどの既存の抗生物質に耐性である感染の処置に有用である化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【0005】
発明の概要
本発明は、細菌感染の処置に有用な化合物を提供する。例えば、化合物は、グラム陽性細菌の感染の処置に有用であり得る。本発明の化合物は脂質化糖ペプチドであり、ここで、脂質部分がリンカーおよびグアニジノ部分を介してグリカン部分に結合している。
本発明は、細菌感染の処置に有用な化合物を提供する。例えば、化合物は、グラム陽性細菌の感染の処置に有用であり得る。本発明の化合物は脂質化糖ペプチドであり、ここで、脂質部分がリンカーおよびグアニジノ部分を介してグリカン部分に結合している。
【0006】
本発明は、第一の態様において、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は脂質であり；
Ｒ２は－Ｈまたは脂質から選択され；
Ｒ３は－ＯＨ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され；
Ｒ４は－Ｈ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され；そして
Ｌ１はリンカーである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【化1】
Ｒ１は脂質であり；
Ｒ２は－Ｈまたは脂質から選択され；
Ｒ３は－ＯＨ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され；
Ｒ４は－Ｈ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され；そして
Ｌ１はリンカーである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【0007】
本発明の第二の態様は、本発明の化合物および所望により薬学的に許容される担体を含む、本発明の製剤を提供する。製剤は非経腸製剤または経口製剤であり得る。製剤は、静脈内注射用製剤など非経腸製剤であり得る。
【0008】
第三の態様は、医薬として使用するための本発明の化合物または製剤を提供する。
【0009】
第四の態様は、細菌感染の処置に使用するための本発明の化合物または製剤を提供する。細菌感染はグラム陽性細菌の感染であり得る。グラム陽性細菌は、ブドウ球菌(Staphylococcus(例えば黄色ブドウ球菌(S. aureus)、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)、腐性ブドウ球菌(S. saprophyticus))、レンサ球菌(Streptococcus)(例えば化膿性連鎖球菌(Strep. pyogenes)、Ｂ群溶血性連鎖球菌(Strep. agalactiae)、緑色連鎖球菌(Strep. viridans)、肺炎球菌(Strep. pneumonia))、腸球菌(Enterococus)(例えばフェカリス菌(E. faecalis))、バシラス(Bacillus)、クロストリジウム(Clostridia)、リステリア(Listeri)aおよびコリネバクテリウムCorynebacterium)の科の少なくとも１個からであり得る。細菌(例えばグラム陽性細菌)は、少なくとも１種の他の抗生物質(例えばメチシリン、バンコマイシン)での処置に耐性であり得る。細菌感染は、バンコマイシン耐性腸球菌(ＶＲＥ)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(ＭＲＳＡ)またはバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(ＶＲＳＡ)による感染であり得る。細菌感染は、皮膚および組織感染、下部呼吸器感染、菌血症、セプシス、敗血症、感染性心内膜炎、腹膜炎、腸炎、乳腺炎、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染関連下痢および大腸炎から選択され得る。
【0010】
第五の態様は、患者における細菌感染を処置する方法であって、患者に有効量の本発明の化合物または本発明の製剤を投与することを含む、方法提供する。
【図面の簡単な説明】
【0011】
本発明の実施態様を、添付する図面を引用して以下に説明する。各図面の概略は次のとおりである。
【図1】選択化合物を溶血アッセイで評価した結果を示す。
【図2】選択化合物のＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチド蓄積アッセイで得た結果を示す。すべての化合物がＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチドの蓄積をもたらし、グラム陽性細菌におけるペプチドグリカン細胞壁生合成を阻害することを示した。
【図3】選択化合物を耐性獲得連続継代アッセイで評価したときに得た結果を示す。Ａ)３０日間にわたり亜致死濃度のダプトマイシン、化合物５または化合物１６中で増殖させたＭＲＳＡ ＵＳＡ ３００に対する初期ＭＩＣと比較した、ＭＩＣの経時的増加倍率。Ｂ)３０日間にわたり亜致死濃度のダプトマイシン、化合物５または化合物１６中で増殖させたＶＲＥ Ｅ１５５に対する初期ＭＩＣと比較したＭＩＣの連日の増加倍率。
【図4】選択化合物をタイム・キル・アッセイで評価したときに得た結果を示す。Ａ)経時的にサンプルの寒天プレート希釈コロニー数の計数により得た、バンコマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン(左)、化合物５および化合物１６(右)のＶＲＥ Ｅ１５５に対する殺菌活性。Ｂ)経時的にサンプルの寒天プレート希釈コロニー数の計数により得た、バンコマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン(左)および化合物５(右)のＭＲＳＡ ＵＳＡ３００に対する殺菌活性。
【図5】８時間にわたる選択化合物の血中濃度の薬物動態プロファイルを示す。
【図6】ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００株ＮＲＳ３８４に対する選択化合物の有効性試験で得た結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
詳細な記載
本明細書および特許請求の範囲をとおして、用語「含む」および「包含する」およびそれらの変化形は、「含むが、限定されない」ことを意味し、他の部分、添加物、成分、整数または工程を除外することを意図しない(そして除外しない)。本明細書および特許請求の範囲をとおして、単数表現は、文脈から異なる解釈が必要でない限り、複数を含む。特に、不定冠詞が使用されるとき、本明細書は、文脈から異なる解釈が必要でない限り、複数および単数を含むと理解されるべきである。
本明細書および特許請求の範囲をとおして、用語「含む」および「包含する」およびそれらの変化形は、「含むが、限定されない」ことを意味し、他の部分、添加物、成分、整数または工程を除外することを意図しない(そして除外しない)。本明細書および特許請求の範囲をとおして、単数表現は、文脈から異なる解釈が必要でない限り、複数を含む。特に、不定冠詞が使用されるとき、本明細書は、文脈から異なる解釈が必要でない限り、複数および単数を含むと理解されるべきである。
【0013】
本発明の特定の態様、実施態様または例と関連して記載される特性、整数、特徴、化合物、化学構造部分または基は、矛盾がない限り、あらゆる他の態様、実施態様または例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書(あらゆる添付する特許請求の範囲、要約書および図面を含む)に開示する特性全ておよび／または何らかの方法または過程の開示される工程全てを、このような特性および／または工程の少なくとも一部の組み合わせが相互排他的でない限り、任意の組み合わせで組み合わせられ得る。本発明は、如何なる前記実施態様の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書(あらゆる添付する特許請求の範囲、要約書および図面を含む)に開示する特性のあらゆる新規の１つまたはあらゆる新規組み合わせまたは開示されたあらゆる方法または過程の工程のあらゆる新規の１つまたはあらゆる新規組み合わせに拡大される。
【0014】
本出願に関連して、本明細書と同時または先に出願されたおよび本明細書と共に公開された全ての論文および文献にについては、そのような論文および文献の内容は、引用によりここに包含される。
【0015】
ここに記載する全ての刊行物、特許出願、特許および他の引用文献は、引用によりその全体をここに包含させる。矛盾があるならば、定義を含む本明細書が優勢である。
【0016】
定義
次の用語および方法の説明は、本発明をよりよく記載し、当業者に本発明の実施に際して指針となるよう提供する。
次の用語および方法の説明は、本発明をよりよく記載し、当業者に本発明の実施に際して指針となるよう提供する。
【0017】
本発明は、とりわけ、疾患の処置に関する。本発明により帆愚案される用語「処置」および治療は、次のおよびそれらの組み合わせを含む：(１)事象、状況、障害または状態の妨げ、例えば開始および／または進行遅延、例えば事象、状況、障害または状態または維持処置または二次予防の場合その再発またはその臨床症状または亜臨床症状の少なくとも一つの進展停止、低減または遅延；(２)状況、障害または状態に罹患している可能性があるかまたは素因があるが、まだ状況、障害または状態の臨床症状または亜臨床症状を経験または示していない動物(例えばヒト)において進展している事象、状況、障害または状態の臨床症状出現の予防または遅延；および／または(３)事象、状況、障害または状態の寛解および／または治癒(例えば、事象、状況、障害または状態またはその臨床症状または亜臨床症状少なくとも一つの退行の誘導)。処置する患者の利益は、統計的に有意であるかまたは患者または意思が少なくとも認知できるものであり得る。医薬は、必ずしも、投与された各患者で臨床効果をもたらすものではないことは理解される；故に、あらゆる個々の患者または特定の患者集団において、処置は失敗するかまたは一部しか成功しないこともあり得るので、用語「処置」および「予防」および同族用語は、それに応じて理解されるべきである。ここに記載する組成物および方法は、記載する状態の治療および／または予防に有用である。
【0018】
用語「予防」は、健康を保持するまたは事象、状況、障害または状態の開始および／または進行阻止もしくは遅延する目的、例えば事象、状況、障害または状態発症の機会を減らす目的の処置治療をいう。予防の結果は、例えば、健康の保持または事象、状況、障害または状態の開始および／または進行の遅延であり得る。ある個々の患者または特定の患者集団において、処置は失敗するかもしれず、この段落はそれに応じて理解されるべきであることは留意すべきである。
【0019】
用語「抗生物質」は、細菌(例えばグラム陽性細菌またはグラム陰性細菌)などの微生物の増殖を阻止するまたは破壊する化合物をいう。「抗細菌物質」は、細菌に対して活性である抗生物質である。本発明の化合物は、特にグラム陽性細菌に対して活性の抗細菌物質である。グラム陽性細菌は、ブドウ球菌(例えば黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、腐性ブドウ球菌)、レンサ球菌(例えば化膿性連鎖球菌、Ｂ群溶血性連鎖球菌、緑色連鎖球菌、肺炎球菌)、腸球菌、バシラス、クロストリジウム、リステリアおよびコリネバクテリウムを含む。
【0020】
ここで使用する用語「アルキル」は、最大２０(例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０)炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル部分を含む。本用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル(ｎ－プロピルまたはイソプロピル)、ブチル(ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチル)、ペンチル、ヘキシルなどを含む。特に、アルキルは、「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」、すなわち１、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を有するアルキル；「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、すなわち１、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル；「Ｃ１－Ｃ４アルキル」、すなわち１個、２個、３個または４個の炭素原子を有するアルキル；「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、すなわち１、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル；または「Ｃ１－Ｃ３アルキル」、すなわち１、２または３炭素原子を有するアルキルであり得る。用語「低級アルキル」は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有するアルキル基の言及を含む。
【0021】
ここで使用する用語「アルケニル」は、最大２０個(例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個)の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル部分を含む。本用語は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどの参照を含む。特に、アルケニルは、「Ｃ２－Ｃ１０アルケニル」、すなわち２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を有するアルケニル；「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」、すなわち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル；「Ｃ２－Ｃ４アルキル」、すなわち１個、２個、３個または４個の炭素原子を有するアルケニルを含む；用語「低級アルケニル」は、２個、３個または４個の炭素原子を有するアルケニル基であり得る。アルケニルは、単不飽和(すなわち一個の炭素炭素二重結合を含む)または多不飽和(すなわち２以上の炭素－炭素二重結合、例えば２個、３個または４個の炭素－炭素二重結合を含む)。例えば、アルケニルは、アルカジエニル、アルカトリエニルなどであり得る。
【0022】
用語「アルキレン」は、それ自体または他の置換基の一部として、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が例であるが、これに限定されない、アルキル由来の二価ラジカルを意味する。一般に、アルキル(またはアルキレン)基は１～２４炭素原子を有し、１０以下の炭素原子を有するこれらの基が本発明で好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【0023】
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する脂環式部分を含む。本基は架橋または多環式環系であり得る。より頻繁にはシクロアルキル基は単環式である。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基を含む。
【0024】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、特に断らない限り、少なくとも１個の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖または環状炭化水素ラジカルまたはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は所望により４級化されていてよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基のどこかの内部位置またはアルキル基が分子の残りに結合する位置であり得る。例は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ(ＣＨ３)－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ(Ｏ)－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ(Ｏ)２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ(ＣＨ３)－ＣＨ３、Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３および－ＣＮを含むが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ(ＣＨ３)３など、最大２個のヘテロ原子が連続し得る。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体または他の置換基の一部として、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－が例であるが、これらに限定されない、ヘテロアルキル由来の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端の何れかまたは両方も占拠し得る(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が記載される方向によって、連結基の方向は暗示されない。例えば、式－Ｃ(Ｏ)２Ｒ’－は－Ｃ(Ｏ)２Ｒ’－および－Ｒ’Ｃ(Ｏ)２－両方を表す。上記のとおり、ここで使用するヘテロアルキル基は、－Ｃ(Ｏ)Ｒ’、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’および／または－ＳＯ２Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残りに結合する基を含む。「ヘテロアルキル」が記載され、続いて－ＮＲ’Ｒ’’など、特定のヘテロアルキル基が記載されるとき、用語ヘテロアルキルおよび－ＮＲ’Ｒ’’は冗長ではないまたは相互排他的ではないことは理解される。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確に加えるために引用される。故に、用語「ヘテロアルキル」は、ここでは、－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈してはならない。
【0025】
ここで使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、３、４、５、６または７環炭素原子ならびに窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される１、２、３、４または５環ヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環式部分を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルは、３、４または５環炭素原子ならびに窒素および酸素から選択される１または２環ヘテロ原子を含み得る。本基は、多環式環系であり得るが、より頻繁には単環式である。この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドリジニニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニルなどの基を含む。
【0026】
ここで使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、例えばＦ、ＣｌまたはＢｒを含む。特定のクラスの実施態様において、ハロゲンはＦまたはＣｌであり、その中で、Ｆはより一般的である。
【0027】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または他の置換基の一部として、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む。例えば、用語「ハロアルキル」は、１以上の水素原子が対応する数のハロゲンで置換されるアルキル基をいう。例えば、用語「ハロ(Ｃ１－Ｃ４)アルキル」は、トリフルオロメチル、２,２,２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味するが、これらに限定されない。
【0028】
ここで使用する用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル(ここで、アルキルは直鎖または分岐鎖であり、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子含む)を含む。あるクラスの実施態様において、アルコキシは、１個、２個、３個または４個の炭素原子、例えば１、２または３炭素原子有する。この用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。用語「低級アルコキシ」は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有するアルコキシ基を含む。
【0029】
ここで使用する用語「ハロアルコキシ」は、１以上の水素原子が対応する数のハロゲンで置換されたアルコキシ基をいう。
【0030】
用語「アリール」は、特に断らない限り、単環または互いに縮合したもしくは共有結合した複数環(好ましくは１～３環)であり得る、多不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)をいい、ここで、窒素および硫黄原子は所望により酸化され、窒素原子は所望により４級化される。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例は、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリルおよび６－キノリルを含む。上記アリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリールおよびヘテロアリールに由来する二価ラジカルをいう。
【0031】
ここで使用する置換基を参照する用語「脂質」は、一般に疎水性である部分をいう。脂質は、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、架橋シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、(アルキル)架橋シクロアルキル、(アルキル)シクロアルケニルおよび／またはアルキルアリール基を含み得る。例えば、脂質は、置換または非置換アルキル、アルケニル、(アルキル)シクロアルキル、(アルキル)シクロアルケニルおよび／またはアルキルアリール基を含み得る。置換基の例は、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)２、－フェニル、－フェニル－ハロ；例えば－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)２を含む。置換または非置換脂質の主鎖は、ジスルフィド結合(－Ｓ－Ｓ－)、チオエーテル結合(－Ｓ－)、エーテル結合－Ｏ－またはエステル(－Ｃ(Ｏ)Ｏ－)で中断されていてよい。
【0032】
上記用語(例えば、「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)の各々は、特に断らない限り、当該ラジカルの置換および非置換両形態を含むことを意図する。置換基がＲ置換(例えばＲｘ置換アルキルであり、「ｘ」は整数である)であるとき、置換基は、化学原子価測により可能である１以上のＲ基で置換されていてよく、Ｒ基は所望により異なる(例えばＲｘ置換アルキルは、複数Ｒｘ基を含み、ここで、Ｒｘ基は所望により異なる)。各タイプのラジカルについての置換基の特定の例を下に提供する。
【0033】
ここで使用する部分を参照する用語「置換」は、該部分における水素原子の１以上、特に最大５、より特に１、２または３が、互いに独立して対応する数の記載された置換基で置換されることを意味する。特に断らない限り、置換基の例は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)２、＝Ｏ、－ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよび－Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボン酸(例えば－ＣＨ３ＣＯＯＨまたは－ＣＯＯＨ)を含む。置換基が－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであるとき、Ｃ１－Ｃ６鎖は、所望によりエーテル結合(－Ｏ－)またはエステル結合(－Ｃ(Ｏ)Ｏ－)で中断されていてよい。置換アルキルの置換基の例は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ハロ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよび－Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル、－Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボン酸(例えば－ＣＨ３ＣＯＯＨまたは－ＣＯＯＨ)を含み得る。例えば、アルキルの置換基の例は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ハロを含み得る。
【0034】
当然、置換基は化学的に可能である位置にのみ存在することは理解され、当業者は、特定の置換が可能であるか否か、過度の労力なく決定できる(実験にまたは理論的)。例えば、遊離水素があるアミノまたはヒドロキシ基は、不飽和(例えばオレフィン)結合がある炭素原子に結合するならば、不安定であり得る。さらに、当然、ここに記載する置換基は、それ自体、何らかの置換基で置換され得ることは理解され、当業者により認識されるとおり、適切な置換についての上記の制限に付される。
【0035】
立体化学問題によりある基の置換基の配置が決定されるとき、最低の配座エネルギーを有する異性体が好ましいことがある。
【0036】
化合物、部分、過程または生成物が、「所望により」ある特性を有すると記載されるとき、本発明はその特性を有するそのような化合物、部分、過程または生成物およびまたその特性を有しないそのような化合物、部分、過程または生成物を含む。故に、ある部分が「所望により置換されている」と記載されるとき、本発明は非置換部分および置換部分を含む。
【0037】
２以上の部分が「独立して」または「各々独立して」一覧の原子または基から選択されると記載されるとき、ｋろえは、該部分が同一でも異なってもよいことを意味する。各部分の存在は、それ故に、１以上の他の部分の存在と無関係である。
【0038】
ここで使用する用語「薬学的に許容される」は、合理的医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なくヒトまたは動物の組織との接触に使用するのに適し、合理的利益／リスク比に見合う、化合物、物質、組成物および／または投与形態を含む。この用語は、ヒトおよび獣医学両方の目的での許容性を含む。
【0039】
用語「薬学的に許容される塩」は、ここに記載する化合物に見られる特定の置換基に依存する、比較的非毒性の酸または塩基と調製される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性官能基を含むとき、塩基付加塩が、中性形態のこのような化合物と十分量の所望の塩基を、ニートでまたは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、得られ得る。薬学的に許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩または類似塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性官能基を含むとき、酸付加塩が、中性形態のこのような化合物と十分量の所望の酸を、ニートでまたは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、得られ得る。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸またはリン酸などの無機酸から得られるものならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など比較的非毒性有機酸由来の塩を含む。また含まれるのは、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などの有機酸の塩である(例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照)。ある特定の本発明の化合物は、塩基性および酸性両方の官能基を含み、化合物が塩基または酸付加塩いずれかに変換され得る。
【0040】
中性形態の化合物は、好ましくは慣用法での塩と塩基または酸の接触および親化合物の単離により再生される。親形態の化合物は、種々の塩形態と、極性溶媒中の溶解度などのある物理的性質が異なる。
【0041】
ある本発明の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに水和形態を含む溶媒和された形態で存在できる。一般に、溶媒和された形態は溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。ある本発明の化合物は、複数結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理形態は本発明で意図する用途について等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【0042】
ある本発明の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成および／または単離に不安定すぎることが当分野で知られるものは含まない。
【0043】
記号
は、ある部分の、化合物の残りの部分への結合点を示す。
【化2】
【0044】
ここで使用する用語「プロドラッグ」は、インビボで、例えば、血中での加水分解により、親化合物または他の活性化合物に変換される化合物をいう。そのようなプロドラッグの例は、カルボン酸の薬学的に許容されるエステルである。T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; and Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996);およびThe organic chemistry of drug design and drug action by Richard B Silverman、特に497～546頁に詳細に記載され、各々引用によりここに包含させる。本発明の化合物はプロドラッグ(例えば潜在的ＭＢＬ阻害剤)を表し得て、ここで、β－ラクタムの加水分解が潜在的ＭＢＬ阻害剤の遊離および活性化をもたらす。
【0045】
ここで使用する用語「医薬製剤」は、少なくとも１個の活性化合物および所望により１以上のさらなるに許容される成分、例えば薬学的に許容される担体を含む製剤を含む。医薬製剤が２以上の活性化合物を含むかまたは少なくとも１個の活性化合物および１以上のさらなるに許容される成分を含むとき、医薬製剤は医薬組成物でもある。文脈から他の解釈が示されない限り、ここでの「製剤」についての全ての記載は、医薬製剤についての記載である。
【0046】
ここで使用する用語「製品」または「本発明の製品」は、本発明の化合物を含むあらゆる製品の言及を含む。特に、用語製品は、例えば、医薬組成物などの本発明の化合物を含む組成物および製剤に関する。
【0047】
ここで使用する用語「治療有効量」は、合理的薬理学的判断の範囲内で、哺乳動物(動物またはヒト)で所望の治療応答を提供する(またはするであろう)と計算された薬物または薬剤の量をいう。治療応答は、例えば疾患、障害または状態の治癒、進行遅延または予防に役立つ。
次の略語をここで使用する：
Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
ＡＴＣＣ American Type Culture Collection
ＢＢＯ Broadband Observe
ＣＦＵ コロニー形成単位
ＣＬＳＩ Clinical & Laboratory Standards Institute
ｄ 二重項
ｄｄ 二重項の二重項
ｄｔ 三重項の二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジ－イソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑ 当量
ＦＢＳ ウシ胎児血清
Ｇａｌ ガラクトース
ＧａｌＮＡｃ Ｎ－アセチルガラクトサミン
Ｇｌｃ グルコース
ＧｌｃＮＡｃ Ｎ－アセチルグルコサミン
ｈ 六重項
ＨＥＰＡ 高効率粒子空気
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲ－ＭＳ 高解像度マススペクトロメトリー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ｍ 複数項
Ｍａｎ マンノース
ＭａｎＮＡｃ Ｎ－アセチルマンノースアミン
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＩＣ 最小阻止濃度
ＭＲＳＡ メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
ＭＳＳＡ メチシリン感受性黄色ブドウ球菌
ＭＴＴ ３－(４,５－ジメチルチアゾール－２－イル)－２,５－ジフェニルテトラゾリウムブロマイド
ＭｕｒＮＡｃ Ｎ－アセチルムラミン酸
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＬＤ オランダ
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐ８０ ポリソルベート８０
ＰＢＳ リン酸緩衝化食塩水
ＰＥ 石油エーテル
ＰＦＧＥ パルスフィールドゲル電気泳動
ＰＫ 薬物動態
ｐｐ ペンタペプチド
ｐｐｍ 百万分率
ｒｐｍ 毎分の回転数
ＲＴ 室温
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ 一重項
ＳＤ 標準偏差
ｔ 三重項
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＳＢ トリプティックソイブロス
ＵＤＰ 二リン酸ウリジン
ＵＶ 紫外線
ＶＩＳＡ バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌
ＶＲＥ バンコマイシン耐性腸球菌
ＶＲＳＡ バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌
ＶＳＥ バンコマイシン感受性腸球菌
次の略語をここで使用する：
Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
ＡＴＣＣ American Type Culture Collection
ＢＢＯ Broadband Observe
ＣＦＵ コロニー形成単位
ＣＬＳＩ Clinical & Laboratory Standards Institute
ｄ 二重項
ｄｄ 二重項の二重項
ｄｔ 三重項の二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジ－イソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑ 当量
ＦＢＳ ウシ胎児血清
Ｇａｌ ガラクトース
ＧａｌＮＡｃ Ｎ－アセチルガラクトサミン
Ｇｌｃ グルコース
ＧｌｃＮＡｃ Ｎ－アセチルグルコサミン
ｈ 六重項
ＨＥＰＡ 高効率粒子空気
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲ－ＭＳ 高解像度マススペクトロメトリー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ｍ 複数項
Ｍａｎ マンノース
ＭａｎＮＡｃ Ｎ－アセチルマンノースアミン
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＩＣ 最小阻止濃度
ＭＲＳＡ メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
ＭＳＳＡ メチシリン感受性黄色ブドウ球菌
ＭＴＴ ３－(４,５－ジメチルチアゾール－２－イル)－２,５－ジフェニルテトラゾリウムブロマイド
ＭｕｒＮＡｃ Ｎ－アセチルムラミン酸
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＬＤ オランダ
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐ８０ ポリソルベート８０
ＰＢＳ リン酸緩衝化食塩水
ＰＥ 石油エーテル
ＰＦＧＥ パルスフィールドゲル電気泳動
ＰＫ 薬物動態
ｐｐ ペンタペプチド
ｐｐｍ 百万分率
ｒｐｍ 毎分の回転数
ＲＴ 室温
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ 一重項
ＳＤ 標準偏差
ｔ 三重項
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＳＢ トリプティックソイブロス
ＵＤＰ 二リン酸ウリジン
ＵＶ 紫外線
ＶＩＳＡ バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌
ＶＲＥ バンコマイシン耐性腸球菌
ＶＲＳＡ バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌
ＶＳＥ バンコマイシン感受性腸球菌
【0048】
化合物
ある態様において、本発明は、上記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。式Ｉの化合物は、脂質付加糖ペプチドであり、ここで、脂質部分／部分(Ｒ１および所望によりＲ２)は、リンカー(－Ｌ１－)およびグアニジノ部分によりグリカン部分に結合する。化合物の糖ペプチド部分は置換バンコマイシンであり、任意のさらなる置換Ｒ３およびＲ４がある。
ある態様において、本発明は、上記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。式Ｉの化合物は、脂質付加糖ペプチドであり、ここで、脂質部分／部分(Ｒ１および所望によりＲ２)は、リンカー(－Ｌ１－)およびグアニジノ部分によりグリカン部分に結合する。化合物の糖ペプチド部分は置換バンコマイシンであり、任意のさらなる置換Ｒ３およびＲ４がある。
【0049】
Ｒ１は脂質であり得る。Ｒ１は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～２０から選択される)、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルから選択され得る。Ｒ１は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～２０から選択される)、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルから選択され得る。Ｒ１は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～１４から選択される)、－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８アルキルから選択され得る。Ｒ１は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～１４から選択される)、－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８アルキルから選択され得る。Ｒ１は、－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、－Ｃ６－Ｃ１８アルケニルおよび置換(例えばハロ置換)または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ１は、－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、－Ｃ６－Ｃ１８アルケニルおよび置換(例えばハロ置換)または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ１は、－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－Ｃ６－Ｃ１６アルケニルおよび置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ１は、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－Ｃ６－Ｃ１６アルケニルおよび置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ１は、－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－ＣＨ２－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－ゲラニル、－ファルネシルおよび－クロロビスフェニルから選択され得る。Ｒ１は、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アダマンチル、－アダマンチル、－ゲラニル、－ファルネシルおよび－クロロビスフェニルから選択され得る。Ｒ１は、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－ゲラニル、－ファルネシルおよび－クロロビスフェニルから選択され得る。
【0050】
Ｒ１は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、例えば置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキルであり得る。Ｒ１は、非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、例えば非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキルであり得る。Ｒ１は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、例えば置換または非置換－Ｃ６－Ｃ１８アルケニルであり得る。Ｒ１は、非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、例えば非置換－Ｃ６－Ｃ１８アルケニルであり得る。Ｒ１は、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり得る。Ｒ１は、非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり得て、ここで、アリール置換基は、ビアリールである。Ｒ１は置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり得て、ここで、アリール置換基は、ハロ置換ビアリール、例えばクロロビスフェニルであり得る。Ｒ１は置換ＣＨ２－アルキルアリールであり得て、ここで、アリール置換基は、ハロ置換ビアリール、例えばクロロビスフェニルであり得る。Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～２０から選択される)であり得る。ｍは、２であり得る。ｍは、３であり得る。ｎは、２～１６から選択され得て、例えばｎは、４～１２から選択され得る。ｍは２であり得て、ｎは、２～１６から選択され得る。ｍは３であり得て、ｎは、２～１６から選択され得る。Ｒ１は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、例えば－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ１０アルキル；例えば－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８アルキルであり得る。Ｒ１は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル、例えば置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキルまたは置換または非置換－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)であり得る。Ｒ１は、非置換－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル、例えば非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキルまたは非置換－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキルであり得る。Ｒ１は、非置換架橋－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキルであり得る。Ｒ１は、非置換架橋Ｃ１０シクロアルキル、例えばアダマンチルであり得る。Ｒ１は、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル、例えば置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキルまたは置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキルであり得る。Ｒ１は、非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル、例えば非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキルまたは非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキルであり得る。Ｒ１は、非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキルであり得て、ここで、シクロアルキルは架橋されている。Ｒ１は非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１０シクロアルキルであり得て、ここで、シクロアルキルは架橋され、例えば－Ｃ１－Ｃ４アルキル－アダマンチルである。Ｒ１は、非置換－ＣＨ２－Ｃ１０シクロアルキルであり得て、ここで、シクロアルキルは架橋され、例えば－ＣＨ２－アダマンチルである。
【0051】
Ｒ１が置換部分であるとき、少なくとも１個の－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)２で置換され得る；例えば少なくとも１個の－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ハロで置換され得る。Ｒ１が置換または非置換アルキルであるとき、アルキルの炭素主鎖は、少なくとも１個のジスルフィド結合(－Ｓ－Ｓ－)、チオエーテル結合(－Ｓ－)、エーテル結合－Ｏ－またはエステル結合(－Ｃ(Ｏ)Ｏ－)により中断されていてよい。
【0052】
Ｒ２は、－Ｈまたは脂質から選択され得る。Ｒ２は－Ｈであり得る。Ｒ２は脂質であり得る。Ｒ２は、－Ｈ、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３から選択され、ｑは０～２０から選択される)、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｈ、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３から選択され、ｑは０～１４から選択される)、－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８アルキルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ４－Ｃ１２アルキル、－Ｃ４－Ｃ１２アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３から選択され、ｑは０～２０から選択される)から選択され得る。Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ４－Ｃ１２アルキルおよび－Ｃ４－Ｃ１２アルケニルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、－Ｃ６－Ｃ１８アルケニルおよび置換(例えばハロ置換)または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－Ｃ６－Ｃ１６アルケニルおよび置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－ゲラニル、－ファルネシルおよび－クロロビスフェニルから選択され得る。
【0053】
Ｒ２が脂質であるとき、Ｒ２は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ２０シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３から選択され、ｑは０～２０から選択される)、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルから選択され得る。Ｒ２は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３から選択され、ｑは０～２０から選択される)、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルから選択され得る。Ｒ２は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３から選択され、ｑは０～１４から選択される)、－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８アルキルから選択され得る。Ｒ２は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３から選択され、ｑは０～１４から選択される)、－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８アルキルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ４－Ｃ１６シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、－Ｃ６－Ｃ１８アルケニルおよび置換(例えばハロ置換)または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｃ４－Ｃ１６アルキル、－Ｃ６－Ｃ１８アルケニルおよび置換(例えばハロ置換)または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキル(例えば架橋シクロアルキル)、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－Ｃ６－Ｃ１６アルケニルおよび置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－Ｃ６－Ｃ１６アルケニルおよび置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルビスフェニルから選択され得る。Ｒ２は、－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキル(例えばアダマンチルなどの架橋シクロアルキル)、－ＣＨ２－Ｃ６－Ｃ１４シクロアルキル(例えばアダマンチルなどの架橋シクロアルキル)、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－ゲラニル、－ファルネシルおよび－クロロビスフェニルから選択され得る。
【0054】
Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アダマンチル、－アダマンチル、－ゲラニル、－ファルネシルおよび－クロロビスフェニルから選択され得る。Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ６－Ｃ１４アルキル、－ゲラニル、－ファルネシルおよび－クロロビスフェニルから選択され得る。
【0055】
Ｒ２は－Ｈであり得る。Ｒ２は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、例えば置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキルであり得る。Ｒ２は、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１４アルキル、例えば置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１２アルキル、例えば－Ｃ４－Ｃ１０アルキルであり得る。Ｒ２は、非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルキル、例えば非置換－Ｃ４－Ｃ１６アルキルであり得る。Ｒ２は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、例えば置換または非置換－Ｃ６－Ｃ１８アルケニルであり得る。Ｒ２は、非置換－Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、例えば非置換－Ｃ６－Ｃ１８アルケニルであり得る。Ｒ２は、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり得る。Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｐ]ｑ－Ｏ(ＣＨ２)ｐ－１ＣＨ３(ここで、ｐは２および３から選択され、ｑは０～２０から選択される)であり得る。ｐは、２であり得る。ｐは、３であり得る。ｑは、２～１６から選択され得て、例えばｑは、４～１２から選択され得る。ｐは２であり得て、ｑは、２～１６から選択され得る。ｐは３であり得て、ｑは、２～１６から選択され得る。Ｒ２は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、例えば－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ１０アルキル；例えば－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８アルキルであり得る。
【0056】
Ｒ２が置換部分であるとき、少なくとも１個の－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)２で置換され得る；例えば少なくとも１個の－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ハロで置換され得る。Ｒ２が置換または非置換アルキルであるとき、アルキルの炭素主鎖は、少なくとも１個のジスルフィド結合(－Ｓ－Ｓ－)、チオエーテル結合(－Ｓ－)、エーテル結合－Ｏ－またはエステル結合(－Ｃ(Ｏ)Ｏ－)により中断されていてよい。
【0057】
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１２アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～２０から選択される)および－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル、－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～２０から選択される)および－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルから独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは２～１６から選択される)および－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ１０アルキルから独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニルおよび－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは２～１６から選択される)から独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１２アルキルおよび置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１２アルケニルから独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキルおよび－Ｃ２－Ｃ１２アルケニルから独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルケニルから独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１０アルキルおよび－Ｃ２－Ｃ１０アルケニルから独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１０アルケニルから独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ４－Ｃ１０アルキルおよび－Ｃ４－Ｃ１０アルケニルから独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ８アルキルおよび置換または非置換－Ｃ４－Ｃ８アルケニルから独立して選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ４－Ｃ８アルキルおよび－Ｃ４－Ｃ８アルケニルから独立して選択され得る。
【0058】
Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１２アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１０アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１０アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ４－Ｃ１０アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ８アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ４－Ｃ８アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１２アルケニルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１２アルケニルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルケニルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ１０アルケニルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ４－Ｃ１０アルケニルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、置換または非置換－Ｃ４－Ｃ８アルケニルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ４－Ｃ８アルケニルであり得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｍ]ｎ－Ｏ(ＣＨ２)ｍ－１ＣＨ３(ここで、ｍは２および３から選択され、ｎは０～２０から選択される)であり得る。ｍは、２であり得る。ｍは、３であり得る。ｎは、２～１６から選択され得て、例えばｎは、４～１２から選択され得る。ｍは２であり得て、ｎは、２～１６から選択され得る。ｍは３であり得て、ｎは、２～１６から選択され得る。Ｒ１およびＲ２の各々は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、例えば－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ１０アルキル；例えば－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８アルキルであり得る。
【0059】
Ｒ１およびＲ２は同一であってよく、例えばＲ１およびＲ２は、、各々同一の置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１２アルキルであり得る。Ｒ１およびＲ２は異なり得て、例えばＲ２は－Ｈであり得て、Ｒ１は、本明細書の他の箇所に特定される他の置換基であり得る。
【0060】
Ｒ１は、
から選択され得る。
【化3】
【0061】
Ｒ２は、
から選択され得る。
【化4】
【0062】
Ｒ１は
から選択され得て、Ｒ２はＨであり得る。Ｒ１は
であり得て、Ｒ２は
であり得る。Ｒ１は
であり得て、Ｒ２は
であり得る。Ｒ１は
であり得て、Ｒ２は
であり得る。
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【0063】
Ｒ３は、－ＯＨ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され得る。置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキルは、例えば、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２または
であり得る。炭水化物は、例えば、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－Ｇｌｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－Ｇａｌ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－Ｍａｎ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＧｌｃＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＭｕｒＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＭａｎＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＧａｌＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－セロビオースおよび－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－マルトース(ここで、ｘは０または１である)であり得る。Ｒ３は、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され得る。Ｒ３は、－ＯＨ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され得る。Ｒ３は、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され得る。Ｒ３は、－ＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、
、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－Ｇｌｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－Ｇａｌ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－Ｍａｎ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＧｌｃＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＭｕｒＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＭａｎＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＧａｌＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－セロビオースおよび－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－マルトース(ここで、ｘは０または１である)から選択され得る。ｘは、０であり得る。ｘは、１であり得る。
【化12】
【化13】
【0064】
Ｒ３は、－ＯＨであり得る。Ｒ３は、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル；例えば置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、例えば置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり得る。Ｒ３は－Ｃ１－Ｃ２０アルキル；例えばＣ１－Ｃ１０アルキル、例えばＣ１－Ｃ６アルキルであり得る。Ｒ３は、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル；例えば置換または非置換Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、例えば置換または非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニルであり得るであり得る。Ｒ３は－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル；例えばＣ２－Ｃ１０アルケニル、例えばＣ２－Ｃ６アルケニルであり得る。Ｒ３は、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、例えば－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり得る。Ｒ３は、所望により－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－などのリンカーを含む、炭水化物(例えばＧｌｃ、Ｇａｌ、Ｍａｎ、ＧｌｃＮＡｃ、ＭｕｒＮＡｃ、ＭａｎＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、セロビオースおよびマルトースから選択されるグリカンを含む)。Ｒ３は、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２であり得る。Ｒ３は、
であり得る。Ｒ３は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－Ｇｌｃであり得る。Ｒ３は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－Ｇａｌであり得る。Ｒ３は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－Ｍａｎであり得る。Ｒ３は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＧｌｃＮＡｃであり得る。Ｒ３は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＭｕｒＮＡｃであり得る。Ｒ３は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＭａｎＮＡｃであり得る。Ｒ３は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－ＧａｌＮＡｃであり得る。Ｒ３は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－セロビオースであり得る。Ｒ３は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｘ－マルトースであり得る。ｘは、０であり得る。ｘは、１であり得る。
【化14】
【0065】
Ｒ４は、－Ｈ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され得る。置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキルは１以上の窒素、リンまたは酸素で置換され得る；例えば、置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキルは、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２)２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２(ＣＨ(ＯＨ))４ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)２であり得る。炭水化物は、例えば、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｇｌｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｇａｌ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｍａｎ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＧｌｃＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＭｕｒＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＭａｎＮａｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＧａｌＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－セロビオースおよび－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－マルトース(ここで、ｙは０または１である)であり得る。Ｒ４は、－Ｈ、－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され得る。Ｒ４は、－Ｈ、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールおよび炭水化物から選択され得る。Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２)２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２(ＣＨ(ＯＨ))４ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)２、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｇｌｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｇａｌ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｍａｎ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＧｌｃＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＭｕｒＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＭａｎＮａｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＧａｌＮＡｃ、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－セロビオースおよび－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－マルトース(ここで、ｙは０または１である)から選択される。ｙは、０であり得る。ｙは、１であり得る。
【0066】
Ｒ４は－Ｈであり得る。Ｒ４は、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ２０アルキル；例えば置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、例えば置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり得るであり得る。Ｒ４は、－Ｃ１－Ｃ２０アルキル；例えばＣ１－Ｃ１０アルキル、例えばＣ１－Ｃ６アルキルであり得る。Ｒ４は、置換または非置換－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル；例えば置換または非置換Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、例えば置換または非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニルであり得るであり得る。Ｒ４は、－Ｃ２－Ｃ２０アルケニル；例えばＣ２－Ｃ１０アルケニル、例えばＣ２－Ｃ６アルケニルであり得る。Ｒ４は、置換または非置換－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリール、例えば－Ｃ１－Ｃ４アルキルアリールであり得るであり得る。Ｒ４は、所望により－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－などのリンカーを含む、炭水化物(例えばＧｌｃ、Ｇａｌ、Ｍａｎ、ＧｌｃＮＡｃ、ＭｕｒＮＡｃ、ＭａｎＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、セロビオースおよびマルトースから選択されるグリカンを含む)であり得る。Ｒ４は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり得る。Ｒ４は、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２)２であり得る。Ｒ４は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２であり得る。Ｒ４は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり得る。Ｒ４は、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２(ＣＨ(ＯＨ))４ＣＨ２ＯＨであり得る。Ｒ４は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＨ２ＣＯＯＨであり得るであり得る。Ｒ４は、－ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)２であり得る。Ｒ４は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｇｌｃであり得る。Ｒ４は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｇａｌであり得る。Ｒ４は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－Ｍａｎであり得る。Ｒ４は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＧｌｃＮＡｃであり得る。Ｒ４は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＭｕｒＮＡｃであり得る。Ｒ４は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＭａｎＮａｃであり得る。Ｒ４は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－ＧａｌＮＡｃであり得る。Ｒ４は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－セロビオースであり得る。Ｒ４は、－(ＮＨＣＨ２ＣＨ２)ｙ－マルトースであり得る。ｙは、０であり得る。ｙは、１であり得る。
【0067】
Ｌ１は、－Ｃ１－Ｃ２０アルキレン－、－Ｃ２－Ｃ２０アルケニレン－、－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ２－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ２０アルキレン－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ２－Ｃ２０アルケニレン－、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ２０アルキレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ２－Ｃ２０アルケニレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ２０アルキレン－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ２－Ｃ２０アルケニレン－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－および－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－(ここで、ｒは２および３から選択され、ｓは０～２０から選択される)から選択され得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキレン－、－Ｃ２－Ｃ１２アルケニレン－、－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ２－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ１２アルキレン－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ２－Ｃ１２アルケニレン－、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ１２アルキレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ２－Ｃ１２アルケニレン－、－－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ１２アルキレン－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ２－Ｃ１２アルケニレン－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－および－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－(ここで、ｒは２および３から選択され、ｓは０～２０から選択される)から選択され得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニレン－、－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ２－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ２－Ｃ１０アルケニレン－、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ２－Ｃ１０アルケニレン－、－－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ２－Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ２－Ｃ１０アルケニレン－、－Ｃ(Ｓ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－および－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－(ここで、ｒは２および３から選択され例えば２)、ｓは０～２０(例えば２～１６)から選択される)から選択され得る。
【0068】
Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ２０アルキレン－、－Ｃ２－Ｃ２０アルケニレン－および－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－から選択され得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキレン－、－Ｃ２－Ｃ１２アルケニレン－および－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－から選択され得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ２－Ｃ１２アルケニレン－および－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－から選択され得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ２０アルキレン－および－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－から選択され得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキレン－および－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－から選択され得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ１０アルキレン－(例えば－Ｃ２－Ｃ８アルキレン－)および－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－から選択され得る。
【0069】
Ｌ１は、－(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－；例えば－ＣＨ２Ｐｈ－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ２０アルキレン－；例えば－Ｃ２－Ｃ１２アルキレン－、例えば－Ｃ２－Ｃ１０アルキレン－(例えば－Ｃ２－Ｃ８アルキレン－)であり得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ２０アルケニレン－；例えば－Ｃ２－Ｃ１２アルケニレン－、例えば－Ｃ２－Ｃ１０アルケニレン－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ１２アルキル－、例えば－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－；例えば－Ｃ２－Ｃ８アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８アルキル－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｏ)Ｃ２－Ｃ２０アルケニレン－；例えば－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ１２アルキレン－、例えば－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｏ)Ｃ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ２０アルキレン－；例えば－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ１２アルキレン－、例えば－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ１０アルキレン－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ２－Ｃ２０アルケニレン－；例えば－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ２－Ｃ１２アルケニレン－、例えば－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ２－Ｃ１０アルケニレン－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ２０アルキレン－；例えば－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ１２アルキレン－、例えば－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ１０アルキレン－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ２－Ｃ２０アルケニレン－；例えば－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ２－Ｃ１２アルケニレン－、例えば－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ２－Ｃ１０アルケニレン－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｓ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ４アルキル)アリーレン－であり得る。Ｌ１は、－Ｃ(Ｓ)ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル－[Ｏ(ＣＨ２)ｒ]ｓ－Ｏ(ＣＨ２)ｒ－であり得る。
【0070】
ｒは、２であり得る。ｒは、３であり得る。ｓは、２～１６から選択されて、例えば、ｓは４～１２から選択され得る。ｒは２であり得て、ｓは、２～１６から選択され得る。ｒは３であり得て、ｓは、２～１６から選択され得る。
【0071】
化合物は、次のものまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはもしくはプロドラッグから選択され得る。
【化15】
【化16】
【化17】
【0072】
化合物の例は、実施例に説明する合成方法に従いおよび反応スキームＡおよびＢに従い、製造され得る。さらに、当業者には認識されるとおり、これらの方法および反応スキームＡおよびＢに説明する方法(下記参照)を、他の本発明の化合物および開示を提供するために、容易に適合させ得る。
【0073】
製剤および投与
本発明のさらなる態様により、所望により少なくとも１個の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合された、本発明の化合物を含む医薬製剤または組成物が提供される。
本発明のさらなる態様により、所望により少なくとも１個の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合された、本発明の化合物を含む医薬製剤または組成物が提供される。
【0074】
製剤または組成物は非経腸製剤または経口製剤であり得る。製剤は非経腸製剤、例えば静脈内注射用製剤であり得る。製剤は、経口製剤であり得る。
【0075】
本発明の化合物、製剤または組成物は、経口、局所、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、経鼻、気管、気管支、何れかの他の非経腸経路、経口または経鼻噴霧または吸入により投与され得る。化合物は、遊離化合物または、例えば、薬学的に許容される非毒性有機または無機酸または塩基付加塩として、本化合物を含む、医薬製剤の形態で、薬学的に許容される剤形で投与され得る。処置する障害および患者および投与経路によって、組成物を種々の用量で投与し得る。
【0076】
それ故に、一般に、本発明の医薬化合物を、抗細菌効果を得るために、非経腸(ここで使用する「非経腸」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および点滴を含む投与方法をいう)または経口で、宿主に投与し得る。例えば、本発明の医薬化合物を、静脈内注射または点滴により投与し得る。ヒトなどの大型動物の場合、化合物を単独でまたは薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体と組み合わせた組成物として、投与し得る。
【0077】
本発明の医薬製剤および医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法に対して所望の治療応答を達成するのに有効である活性化合物の量を得るために、変わり得る。選択投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置する状態の重症度および処置する患者の状態および病歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要であるより低いレベルで化合物の投与を開始し、投与量を所望の効果が達成されるまで徐々に増加させるのは、当分野の技術範囲内である。適当な用量は、一般に０.０１～１００mg／kg／日の範囲、例えば０.１～５０mg／kg／日の範囲である。
【0078】
非経腸(例えば静脈内)注射のための本発明の医薬製剤または組成物は、薬学的に許容される無菌水性または非水溶液、分散体、懸濁液またはエマルジョンならびに使用直前に無菌注射用溶液または分散体に再構成するための無菌粉末であり得る。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)および適当なそれらの混合物、植物油(例えばオリーブ油)およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング物質により、分散体の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持され得る。非経腸注射用製剤または組成物は、本発明の好ましい製剤または組成物である。
【0079】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の活動の阻止を、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールまたはフェノールソルビン酸の包含により確実にし得る。例えば、糖または塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことも望ましいことがある。注射用医薬形態の長期吸収は吸収を遅延させる薬剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の包含によりもたらされ得る。
【0080】
経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固体投与形態において、活性化合物は、一般に少なくとも１個の不活性、薬学的に許容される添加物または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カリウムおよび／または１以上の：ａ)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール；ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸および炭酸ナトリウム；ｅ)溶液遅延剤、例えばパラフィン；ｆ)吸収加速剤、例えば４級アンモニウム化合物；ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイおよびｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。類似タイプの固体組成物を、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加物を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。
【0081】
経口製剤は、溶解助剤を含み得る。溶解助剤の例は、非イオン性界面活性剤、例えば、スクロース脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル(例えばソルビタントリオレエート)、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコール一脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコール一脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキルオラミドおよびアルキアミンオキシド；胆汁酸およびその塩(例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸およびその塩およびそのグリシンまたはタウリンコンジュゲート)；イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩；トリエタノールアミン石鹸およびアルキル４級アンモニウム塩；および両性界面活性剤、例えばベタインおよびアミノカルボン酸塩を含む。
【0082】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態を、腸溶性コーティングおよび製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を施し得る。所望により不透明剤を含み得て、活性成分を腸管のある部分のみまたは優勢におよび／または遅延方式で遊離するような組成物でもあり得る。包埋組成物の例は、ポリマー物質および蝋を含む。
【0083】
活性化合物は、適当であれば、上記添加物の１以上と共にマイクロカプセル化形態であり得る。
【0084】
活性化合物は、微粉化形態であってよく、例えば、微粒子化され得る。
【0085】
経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、風味および芳香剤も含み得る。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物を含み得る。
【0086】
直腸または膣投与用組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが、体温で液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解して活性化合物を遊離する、適当な非刺激性添加物または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋の混合により調製され得る坐薬の形であり得る。
【0087】
本発明の化合物の局所投与用投与形態は、散剤、スプレー剤、クリーム剤、フォーム剤、ゲル剤、軟膏剤および吸入剤を含む。活性化合物を、無菌条件下、薬学的に許容される担体および何れかの必要な防腐剤、緩衝液または噴射剤と混合する。眼用製剤、眼軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内であるとして意図される。
【0088】
液体(例えば水性)製剤および組成物は、非経腸使用または経口使用のいずれを意図するものであれ、活性化合物の沈殿の阻止を助けるさらなる化合物を含み得る。本発明の化合物は、糖ペプチド誘導体である。水溶液中のこのような化合物の沈殿は、溶液に単糖を包含することにより、回避または最小化し得る。例えば、水性製剤または組成物は、グルコースを含み得る。特に、非経腸(例えば静脈内注射)製剤または組成物は、本発明の化合物、注射用水およびグルコースを含み得る。
【0089】
化合物の活性を妨害しない限り、本主題の製剤または組成物は、特に、細菌感染の処置における使用が意図される、他の活性剤を含み得る。
【0090】
本主題の製剤は、不活性成分も含み得る。適当な不活性成分は当分野で周知であり、Goodman and Gillman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 13thEd., Brunton et al., Eds. McGraw-Hill Education (2017)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990)などの標準的教科書に記載され、この両者は全体として引用により本明細書に包含させる。
【0091】
製剤は、ここに記載する障害の何れかの処置における有効性を増強するために、さらなる医薬剤形と組み合わせて使用し得る。これに関し、本製剤を、これら障害の何れかの処置に有効であるとして当分野で知られる何れかの他の医薬および／または医薬剤形をさらに含むレジメンの一部として投与し得る。
【0092】
使用
本発明の化合物は、糖ペプチドバンコマイシンの新規グアニジノ含有誘導体である。
本発明の化合物は、糖ペプチドバンコマイシンの新規グアニジノ含有誘導体である。
【0093】
バンコマイシンは、次の機序によりグラム陽性細菌のペプチドグリカン層の合成を妨害するため、グラム陽性細菌に対して活性である抗生物質である。ペプチドグリカン生合成に重要なのは、最後から２番目の細菌細胞壁構成ブロックである脂質IIである。バンコマイシンは、脂質IIペンタペプチドの末端ｄ－Ａｌａ－ｄ－Ａｌａモチーフに密接に結合する。
【0094】
ｄ－Ａｌａ－ｄ－Ｌａｃ終結ペンタペプチドを含む脂質IIバリアントを使用できる多くの細菌株が発生しているため、バンコマイシンに対する耐性の遭遇が増えている。このｄ－Ｌａｃのｄ－Ａｌａ変異は、脂質IIに対するバンコマイシンの親和性を低減させ、それにより、抗細菌効果を大きく低減させる(Healy, V. L., et al. (2000) Vancomycin resistance in enterococci: reprogramming of the D-ala-D-Ala ligases in bacterial peptidoglycan biosynthesis, Chem Biol 7, R109-119; Blaskovich, M. A. T., et al. (2018) Developments in Glycopeptide Antibiotics, ACS Infect Dis 4, 715-735; Willyard, C. (2017) The drug-resistant bacteria that pose the greatest health threats, Nature 543, 15；この全部を引用により全体として本明細書に包含させる)。我々は、この耐性の様式が、バンコサミンユニットへの疎水性基の結合が活性を増強するある関連糖脂質ペプチドで、部分的に克服されることを見出した。これは、臨床で使用されている薬物テラバンシンで象徴される(Blaskovich, M. A. T., et al. (2018) Developments in Glycopeptide Antibiotics, ACS Infect Dis 4, 715-735; Willyard, C. (2017) The drug-resistant bacteria that pose the greatest health threats, Nature 543, 15; Corey, G. R., et al. (2009) Telavancin, Nat Rev Drug Discov 8, 929-930；この全部を引用により全体として本明細書に包含させる)。テラバンシンはバンコマイシンより強力であるが、この欠点を逃れていない。バンコマイシンと比較して、テラバンシンは水性媒体への可溶性が顕著に低く、重度の健康リスクを有している。ＦＤＡは、最近、心拍(ＱＴ間隔の延長)への影響の疑いおよび腎機能障害を有する患者におけるバンコマイシンと比較した死亡率の増加により、テラバンシンに黒色囲み警告を適用した(引用により全体としてここに包含させるBarriere, S. L. (2014) The ATTAIN trials: efficacy and safety of telavancin compared with vancomycin for the treatment of hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia, Future Microbiol 9, 281-289)。テラバンシンは、それ故に最後の手段の薬物と考えられ、他の処置が有効ではない症例にのみ使用される。
【0095】
ここに提供する化合物は、抗生物質、特にグラム陽性細菌による感染に関連する状態の処置に有用な抗生物質である。本発明の化合物は、バンコマイシン、テラバンシン、テイコプラニン、オリタバンシンおよび／またはダルババンシンなどの既知抗生物質と比較して、例えば、ＭＩＣにより測定して、類似するまたは良好な抗生物質活性を提供し得る。本発明の化合物はまた良好な安全性プロファイルも提供し得る。
【0096】
化合物を細菌感染の処置に使用するとき、細菌感染は、グラム陰性またはグラム陽性細菌により起因し得る。例えば、細菌感染は、次の科の１以上(例えば少なくとも１つ)からの細菌により引き起こされ得る：クロストリジウム(Clostridium)、シュードモナス(Pseudomonas)、エシェリキア(Escherichia)、クレブシエラ(Klebsiella)、エンテロコッカス(Enterococcus)、エンテロバクター(Enterobacter)、セラチア(Serratia)、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)、エロモナス(Aeromonas)、モルガネラ(Morganella)、エルシニア(Yersinia)、サルモネラ(Salmonella)、プロテウス(Proteus)、パスツレラ(Pasteurella)、ヘモフィルス(Haemophilus)、シトロバクター(Citrobacter)、バークホルデリア(Burkholderia)、ブルセラ(Brucella)、モラクセラ(Moraxella)、マイコバクテリウム(Mycobacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)またはスタフィロコッカス(Staphylococcus)。特定の例は、クロストリジウム、シュードモナス、エシェリキア、クレブシエラ、エンテロコッカス、エンテロバクター、ストレプトコッカスおよびスタフィロコッカスを含む。細菌感染は、例えば、カタル球菌(Moraxella catarrhalis)、ウシ流産菌(Brucella abortus)、セパシア菌(Burkholderia cepacia)、シトロバクター属(Citrobacter species)、大腸菌(Escherichia coli)、ヘモフィルス肺炎(Haemophilus Pneumonia)、クレブシエラ肺炎(Klebsiella Pneumonia)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、クロストリジウム・ディフィシル、エンテロコリチカ菌(Yersinia enterocolitica)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、黄色ブドウ球菌、Ｂ群溶血性連鎖球菌(group B streptococci)、肺炎球菌および化膿性連鎖球菌から選択される１以上の細菌により引き起こされ得る。
【0097】
本発明の化合物は、特にグラム陽性細菌により引き起こされる細菌感染の処置に有用である。例えば、細菌感染は、次の科の１以上(例えば少なくとも１つ)からの細菌により引き起こされ得る：ブドウ球菌(例えば黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、腐性ブドウ球菌)、レンサ球菌(例えば化膿性連鎖球菌、Ｂ群溶血性連鎖球菌、緑色連鎖球菌、肺炎球菌)、腸球菌(例えばフェカリス菌)、バシラス、クロストリジウム、リステリアおよびコリネバクテリウム。細菌感染は、次の科の１以上(例えば少なくとも１つ)からの細菌により引き起こされ得る：ブドウ球菌(例えば黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、腐性ブドウ球菌)、レンサ球菌(例えば化膿性連鎖球菌、Ｂ群溶血性連鎖球菌、緑色連鎖球菌、肺炎球菌)、腸球菌。細菌はメチシリンおよび／またはバンコマイシンでの処置に耐性であり得て、例えば細菌はメチシリンおよび／またはバンコマイシン耐性ブドウ球菌(例えば黄色ブドウ球菌)、ストレプトコッカスまたは腸球菌(例えばフェシウム菌(E. faecium)、フェカリス菌)の株を含み得る。細菌感染は、バンコマイシン耐性腸球菌(ＶＲＥ)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(ＭＲＳＡ)またはバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(ＶＲＳＡ)による感染を含み得る。細菌感染は、黄色ブドウ球菌またはフェシウム菌による感染を含み得る。細菌感染は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、黄色ブドウ球菌ＵＳＡ３００、フェシウム菌Ｅ１５５、フェシウム菌Ｅ７３１４、フェシウム菌Ｅ９８０、フェカリス菌Ｅ１２４６またはフェカリス菌Ｅ７４０６の１以上による感染を含み得る。
【0098】
本発明の化合物により処置され得る細菌(例えばグラム陽性)感染の例は、膚および構造感染、下部呼吸器感染、菌血症、セプシス、敗血症、感染性心内膜炎、腹膜炎(例えば持続性自己管理腹膜透析に関連する)、腸炎(例えばブドウ球菌性)、乳腺炎、クロストリジウム・ディフィシル感染関連下痢および大腸炎を含む。処置され得る感染は、皮膚および構造感染および菌血症から選択され得る。皮膚および構造感染の例は、蜂巣炎／丹毒、皮膚の大膿瘍および創傷感染を含む。このような皮膚および構造感染は、黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性およびメチシリン耐性株を含む)、化膿性連鎖球菌、Ｂ群溶血性連鎖球菌、ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ(Strep. dysgalactiae)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Strep. anginosus)(ストレプトコッカス・アンギノサス(S. anginosus)、ストレプトコッカス・インターメディウス(S. intermedius)、ストレプトコッカス・コンステラータス(S. constellatus)を含む)またはフェカリス菌による感染によるものであり得る。下部呼吸器感染の例は、肺炎、市中肺炎(ＣＡＰ)、院内肺炎および膿胸を含む。
【0099】
化合物の合成
本発明の化合物は、反応スキームＡおよびＢに従い製造され得る。スキームＡは、使用し得る一般的スキームを記載し、一方、スキームＢは、例示化合物で使用できる方法を概説する。当業者には認識されるとおり、スキームＢを、置換基Ｒ１およびＲ２が本発明の化合物および本開示に定義するとおりであるさらなる化合物の提供のために、容易に応用できる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬ１は本発明の化合物および本発明において定義するとおりである。
本発明の化合物は、反応スキームＡおよびＢに従い製造され得る。スキームＡは、使用し得る一般的スキームを記載し、一方、スキームＢは、例示化合物で使用できる方法を概説する。当業者には認識されるとおり、スキームＢを、置換基Ｒ１およびＲ２が本発明の化合物および本開示に定義するとおりであるさらなる化合物の提供のために、容易に応用できる。
【化18】
【化19】
【0100】
アッセイ
本発明の化合物を、当業者に知られる何らかの適当なアッセイを使用して、生物学的活性について評価し得る。本発明の化合物の評価に有用であるアッセイ例を、次の段落に提供する。
本発明の化合物を、当業者に知られる何らかの適当なアッセイを使用して、生物学的活性について評価し得る。本発明の化合物の評価に有用であるアッセイ例を、次の段落に提供する。
【0101】
最小阻止濃度
化合物の抗細菌活性を、グラム陽性細菌(黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、黄色ブドウ球菌ＵＳＡ３００、黄色ブドウ球菌ＬＩＭ－２、ＮＲ－４５８８１、黄色ブドウ球菌ＨＩＰ１３４１９、ＮＲ－４６４１３、フェシウム菌Ｅ１５５、フェシウム菌Ｅ７３１４、フェシウム菌Ｅ９８０、フェカリス菌Ｅ１２４６、フェカリス菌Ｅ７４０６および肺炎レンサ球菌(S. pneumonia)１５３)を含む、一団の細菌に対して試験した。化合物の抗細菌活性を、さらに黄色ブドウ球菌ＮＹ－１５５、ＮＲ－４６２３６、黄色ブドウ球菌ＨＩＰ１２８６４、ＮＲ－４６０７４、黄色ブドウ球菌８８０(ＢＲ－ＶＲＳＡ)、ＮＲ－４９１２０、フェカリス菌Ｅ１２４６、フェカリス菌Ｅ７６０４、ならびにあるグラム陰性細菌(大腸菌および肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae))に対しても試験した。最小阻害濃度(ＭＩＣ)(μg／mL)を、ＣＬＳＩガイドラインに従って検定した。グリセロールストックから、細菌株を血液寒天プレートで培養し、３７℃で１８時間、インキュベートした。単一コロニーを、０.００２％ポリソルベート８０(ｐ８０)含有トリプティックソイブロス(ＴＳＢ)に移した。エンテロコッカス、ＶＩＳＡおよびＶＲＳＡ株について、培養物を３７℃で懸濁液の光学密度が０.５マクファーランド標準に相当するレベルに達するまでインキュベートした。細菌懸濁液を、１０６CFU／mLの細菌細胞濃度に達するまで０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢで増殖させた。その他(バンコマイシン感受性)黄色ブドウ球菌株について、直接コロニー懸濁法を使用した。これらの株について、コロニーを０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢに移した後、１０６CFU／mLにすぐに希釈し、この希釈前にインキュベートしなかった。肺炎レンサ球菌の場合、直接コロニー懸濁液を新鮮血液寒天プレートからの複数コロニーを０.５のＯＤ６００までＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０にすぐに懸濁し、続いてＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０＋５％ウマ溶血液で１０６CFU mL－１まで希釈することにより使用した。この株のための抗生物質希釈も、ＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０＋５％ウマ溶血液で行った。肺炎レンサ球菌を含む寒天およびマイクロプレート両方を、３７℃で５％ＣＯ２で、２４時間、一定撹拌(６００rpm)しながらインキュベートした。ＶＲＳＡ株の場合、６μg mL－１ バンコマイシンをこの培地に添加した。培養物を対数期(ＯＤ６００＝０.５)まで３７℃で増殖させた。細菌懸濁液を０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢ(ＶＲＳＡについて、これ以降、バンコマイシンをこの培地に添加しないで希釈して、１０６CFU mL－１の細菌細胞濃度に到達させた。ポリプロピレン９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、試験化合物を生物学的トリプリケートで加え、あるウェルから隣に移し、混合することにより２倍連続希釈して、ウェルあたり５０μLの最終体積を達成した。等量の細菌懸濁液(１０６CFU mL－１)をウェルに加えた。プレートを通気性膜で密封し、３７℃で２４時間、一定撹拌(６００rpm)でインキュベートした。ポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて、１００μLの試験化合物を生物学的トリプリケートで第一行に加え、５０μLの培地を他のウェルに加えた。化合物を、５０μLをあるウェルから隣に移し、混合することにより連続希釈した。続いて、５０μLの細菌懸濁液(１０６CFU／mL)をウェルに加えた。プレートを通気性膜で密封し、３７℃で２４時間、一定撹拌(６００rpm)でインキュベートした。陽性増殖対照は、細菌懸濁液を含み、抗生物質を含まないウェルからなった。陰性増殖対照は、細菌懸濁液または抗生物質を含まない培地のみからなった。ＭＩＣを、トリプリケートの最小の中央値から決定した。血清存在下のＭＩＣは、同じプロトコールに従うが、増殖培地としてＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０＋５０％血清を使用した。
化合物の抗細菌活性を、グラム陽性細菌(黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、黄色ブドウ球菌ＵＳＡ３００、黄色ブドウ球菌ＬＩＭ－２、ＮＲ－４５８８１、黄色ブドウ球菌ＨＩＰ１３４１９、ＮＲ－４６４１３、フェシウム菌Ｅ１５５、フェシウム菌Ｅ７３１４、フェシウム菌Ｅ９８０、フェカリス菌Ｅ１２４６、フェカリス菌Ｅ７４０６および肺炎レンサ球菌(S. pneumonia)１５３)を含む、一団の細菌に対して試験した。化合物の抗細菌活性を、さらに黄色ブドウ球菌ＮＹ－１５５、ＮＲ－４６２３６、黄色ブドウ球菌ＨＩＰ１２８６４、ＮＲ－４６０７４、黄色ブドウ球菌８８０(ＢＲ－ＶＲＳＡ)、ＮＲ－４９１２０、フェカリス菌Ｅ１２４６、フェカリス菌Ｅ７６０４、ならびにあるグラム陰性細菌(大腸菌および肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae))に対しても試験した。最小阻害濃度(ＭＩＣ)(μg／mL)を、ＣＬＳＩガイドラインに従って検定した。グリセロールストックから、細菌株を血液寒天プレートで培養し、３７℃で１８時間、インキュベートした。単一コロニーを、０.００２％ポリソルベート８０(ｐ８０)含有トリプティックソイブロス(ＴＳＢ)に移した。エンテロコッカス、ＶＩＳＡおよびＶＲＳＡ株について、培養物を３７℃で懸濁液の光学密度が０.５マクファーランド標準に相当するレベルに達するまでインキュベートした。細菌懸濁液を、１０６CFU／mLの細菌細胞濃度に達するまで０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢで増殖させた。その他(バンコマイシン感受性)黄色ブドウ球菌株について、直接コロニー懸濁法を使用した。これらの株について、コロニーを０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢに移した後、１０６CFU／mLにすぐに希釈し、この希釈前にインキュベートしなかった。肺炎レンサ球菌の場合、直接コロニー懸濁液を新鮮血液寒天プレートからの複数コロニーを０.５のＯＤ６００までＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０にすぐに懸濁し、続いてＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０＋５％ウマ溶血液で１０６CFU mL－１まで希釈することにより使用した。この株のための抗生物質希釈も、ＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０＋５％ウマ溶血液で行った。肺炎レンサ球菌を含む寒天およびマイクロプレート両方を、３７℃で５％ＣＯ２で、２４時間、一定撹拌(６００rpm)しながらインキュベートした。ＶＲＳＡ株の場合、６μg mL－１ バンコマイシンをこの培地に添加した。培養物を対数期(ＯＤ６００＝０.５)まで３７℃で増殖させた。細菌懸濁液を０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢ(ＶＲＳＡについて、これ以降、バンコマイシンをこの培地に添加しないで希釈して、１０６CFU mL－１の細菌細胞濃度に到達させた。ポリプロピレン９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、試験化合物を生物学的トリプリケートで加え、あるウェルから隣に移し、混合することにより２倍連続希釈して、ウェルあたり５０μLの最終体積を達成した。等量の細菌懸濁液(１０６CFU mL－１)をウェルに加えた。プレートを通気性膜で密封し、３７℃で２４時間、一定撹拌(６００rpm)でインキュベートした。ポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて、１００μLの試験化合物を生物学的トリプリケートで第一行に加え、５０μLの培地を他のウェルに加えた。化合物を、５０μLをあるウェルから隣に移し、混合することにより連続希釈した。続いて、５０μLの細菌懸濁液(１０６CFU／mL)をウェルに加えた。プレートを通気性膜で密封し、３７℃で２４時間、一定撹拌(６００rpm)でインキュベートした。陽性増殖対照は、細菌懸濁液を含み、抗生物質を含まないウェルからなった。陰性増殖対照は、細菌懸濁液または抗生物質を含まない培地のみからなった。ＭＩＣを、トリプリケートの最小の中央値から決定した。血清存在下のＭＩＣは、同じプロトコールに従うが、増殖培地としてＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０＋５０％血清を使用した。
【0102】
溶血
全脱フィブリンヒツジ血液(４mL)を、１５分間、４℃で４００ｇで遠心分離した。上部層を廃棄し、下部層をリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、１５分間、４℃で４００ｇで遠心分離した。洗浄サイクルを３回繰り返した。ポリプロピレンマイクロタイタープレートを、１５０μLの化合物の０.００２％ｐ８０含有ＰＢＳ(２５６μg／mL、≦１％ＤＭＳＯ含有)を、生物学的トリプリケートで第一行に加えることにより調製した。０.００２％ｐ８０含有ＰＢＳ(７５μL)を、他のウェル全てに加えた。化合物を、７５μLをあるウェルから隣のウェルに移し、混合することにより連続希釈した。濃縮血液細胞を０.００２％ｐ８０含有ＰＢＳで２５倍希釈し、７５μLのこの溶液を、全ウェルに加えた。プレート中の試験化合物の最終濃度は、２～１２８μg／mLの範囲であった。プレートを、１８時間、３７℃で連続振盪(５００rpm)しながらインキュベートした。インキュベーション後、プレートを５分間、８００ｇで遠心分離し、２５μLの上清をＵＶ－ｓｔａｒ平底ポリスチレンプレートに加えた。１００μLのＭＱ－Ｈ２ＯをＵＶ－ｓｔａｒプレートの全ウェルに加え、４１５nmで吸収を測定した。陽性対照ウェル(１００％溶血)は、血液細胞を含む０.１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００からなった。陰性対照ウェル(溶血なし)は、血液細胞を含む１％ＤＭＳＯからなった。別の実験で、溶血アッセイの最適波長を、完全走査の実施により決定した。他の別の実験で、直線的検出範囲を、主実験で選択した２５倍血液細胞希釈に基づき、決定した。
全脱フィブリンヒツジ血液(４mL)を、１５分間、４℃で４００ｇで遠心分離した。上部層を廃棄し、下部層をリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、１５分間、４℃で４００ｇで遠心分離した。洗浄サイクルを３回繰り返した。ポリプロピレンマイクロタイタープレートを、１５０μLの化合物の０.００２％ｐ８０含有ＰＢＳ(２５６μg／mL、≦１％ＤＭＳＯ含有)を、生物学的トリプリケートで第一行に加えることにより調製した。０.００２％ｐ８０含有ＰＢＳ(７５μL)を、他のウェル全てに加えた。化合物を、７５μLをあるウェルから隣のウェルに移し、混合することにより連続希釈した。濃縮血液細胞を０.００２％ｐ８０含有ＰＢＳで２５倍希釈し、７５μLのこの溶液を、全ウェルに加えた。プレート中の試験化合物の最終濃度は、２～１２８μg／mLの範囲であった。プレートを、１８時間、３７℃で連続振盪(５００rpm)しながらインキュベートした。インキュベーション後、プレートを５分間、８００ｇで遠心分離し、２５μLの上清をＵＶ－ｓｔａｒ平底ポリスチレンプレートに加えた。１００μLのＭＱ－Ｈ２ＯをＵＶ－ｓｔａｒプレートの全ウェルに加え、４１５nmで吸収を測定した。陽性対照ウェル(１００％溶血)は、血液細胞を含む０.１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００からなった。陰性対照ウェル(溶血なし)は、血液細胞を含む１％ＤＭＳＯからなった。別の実験で、溶血アッセイの最適波長を、完全走査の実施により決定した。他の別の実験で、直線的検出範囲を、主実験で選択した２５倍血液細胞希釈に基づき、決定した。
【0103】
ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチド蓄積
細菌懸濁液(黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、フェシウム菌Ｅ１５５、フェシウム菌Ｅ７３１４およびフェシウム菌Ｅ９８０)の一夜培養物を０.００２％ｐ８０添加ＴＳＢで１００倍希釈し、懸濁液の光学密度が０.５マクファーランド標準に相当するレベルに達するまで３７℃で培養した。クロラムフェニコールを最終濃度１３０μg／mLで加え、培養物をさらに１５分間、３７℃でインキュベートした。次に、培養物を５mL培養物に分け、試験抗生物質(バンコマイシン、５、６、７、１４、１６)を、最終濃度５μMで加えた。バンコマイシン(５μM)を陽性対照として使用し、未処理サンプルを陰性対照として使用した。培養物を３７℃で１時間インキュベートし、その後細菌をペレット化するために遠心分離した。上清を除去し、ペレットを１mL ＭＱ－Ｈ２Ｏに再懸濁した。サンプルを１００℃で１５分間沸騰させ、続いて１２０００rpmで３０分間遠心分離した。サンプルの上清を凍結乾燥し、２５０μL 緩衝液Ａ(５０mM 重炭酸アンモニウム、５mM ＮＥｔ３、ｐＨ８.３)に再懸濁した。サンプルを、２５分間にわたる０～２５％緩衝液Ｂ(ＭｅＯＨ)勾配を使用する分析的ＲＰ－ＨＰＬＣにより分析した。
細菌懸濁液(黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、フェシウム菌Ｅ１５５、フェシウム菌Ｅ７３１４およびフェシウム菌Ｅ９８０)の一夜培養物を０.００２％ｐ８０添加ＴＳＢで１００倍希釈し、懸濁液の光学密度が０.５マクファーランド標準に相当するレベルに達するまで３７℃で培養した。クロラムフェニコールを最終濃度１３０μg／mLで加え、培養物をさらに１５分間、３７℃でインキュベートした。次に、培養物を５mL培養物に分け、試験抗生物質(バンコマイシン、５、６、７、１４、１６)を、最終濃度５μMで加えた。バンコマイシン(５μM)を陽性対照として使用し、未処理サンプルを陰性対照として使用した。培養物を３７℃で１時間インキュベートし、その後細菌をペレット化するために遠心分離した。上清を除去し、ペレットを１mL ＭＱ－Ｈ２Ｏに再懸濁した。サンプルを１００℃で１５分間沸騰させ、続いて１２０００rpmで３０分間遠心分離した。サンプルの上清を凍結乾燥し、２５０μL 緩衝液Ａ(５０mM 重炭酸アンモニウム、５mM ＮＥｔ３、ｐＨ８.３)に再懸濁した。サンプルを、２５分間にわたる０～２５％緩衝液Ｂ(ＭｅＯＨ)勾配を使用する分析的ＲＰ－ＨＰＬＣにより分析した。
【0104】
脂質II拮抗アッセイ
クロロホルム中の脂質IIを、適切な量(試験抗生物質に比して５倍モル過剰)で９６ウェルプレートに加え、クロロホルムを蒸発させた。試験抗生物質(バンコマイシン、テラバンシン、５、６、７、１４、１６)を、ＤＭＳＯ中１２.８mg／mLの高貯蔵濃度で溶解し、その後０.００２％ｐ８０添加ＴＳＢで１６×ＭＩＣの濃度に希釈した(最大で含まれるＤＭＳＯは１％を超えない)。これら希釈物で、５０μLを５倍モル過剰の純粋脂質IIと、トリプリケートでプレート中混合し、プレートにトリプリケートで脂質II非存在下でも加えた。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９１２３コロニーを、光学密度が０.５マクファーランド標準に相当するレベルに達するまで直接コロニー懸濁液により０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢに懸濁した。細菌懸濁液を０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢで希釈して１０６CFU／mLを得て、５０μLを、マイクロプレート中試験化合物に加えて、試験化合物について８×ＭＩＣの最終濃度とした。サンプルを、３７℃で２４時間、一定撹拌(６００rpm)でインキュベートし、細菌増殖について目視した。陽性増殖対照は、細菌懸濁液を含み、抗生物質または脂質IIを含まないウェルからなった。陰性増殖対照は、細菌懸濁液、抗生物質または脂質IIを含まない培地のみからなった。
クロロホルム中の脂質IIを、適切な量(試験抗生物質に比して５倍モル過剰)で９６ウェルプレートに加え、クロロホルムを蒸発させた。試験抗生物質(バンコマイシン、テラバンシン、５、６、７、１４、１６)を、ＤＭＳＯ中１２.８mg／mLの高貯蔵濃度で溶解し、その後０.００２％ｐ８０添加ＴＳＢで１６×ＭＩＣの濃度に希釈した(最大で含まれるＤＭＳＯは１％を超えない)。これら希釈物で、５０μLを５倍モル過剰の純粋脂質IIと、トリプリケートでプレート中混合し、プレートにトリプリケートで脂質II非存在下でも加えた。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９１２３コロニーを、光学密度が０.５マクファーランド標準に相当するレベルに達するまで直接コロニー懸濁液により０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢに懸濁した。細菌懸濁液を０.００２％ｐ８０含有ＴＳＢで希釈して１０６CFU／mLを得て、５０μLを、マイクロプレート中試験化合物に加えて、試験化合物について８×ＭＩＣの最終濃度とした。サンプルを、３７℃で２４時間、一定撹拌(６００rpm)でインキュベートし、細菌増殖について目視した。陽性増殖対照は、細菌懸濁液を含み、抗生物質または脂質IIを含まないウェルからなった。陰性増殖対照は、細菌懸濁液、抗生物質または脂質IIを含まない培地のみからなった。
【0105】
耐性獲得連続継代アッセイ
グリセロールストックから、細菌株を血液寒天プレートで培養し、一夜、３７℃でインキュベートした。単一コロニーをＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０中対数期(ＯＤ６００＝０.５)まで増殖させ、新鮮培地で１：１００希釈した。ポリプロピレン９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、抗生物質を生物学的トリプリケートで加え、あるウェルから隣に移し、混合することにより２倍連続希釈して、ウェルあたり５０μLの最終体積を達成した。等量の細菌懸濁液をウェルに加え、プレートを、一夜、３７℃でインキュベートした。０.２５×ＭＩＣに対応する細菌培養物を新鮮培地で１００倍希釈し、新たに調製した抗生物質希釈シリーズ(５０μL／ウェル)に加え(５０μL／ウェル)、続いて、３７℃で一夜インキュベーションした。この工程を３０日間繰り返し、ＭＩＣを毎日記録した。ダプトマイシン含有培養物に５０mg Ｌ－１ ＣａＣｌ２および１０mg Ｌ－１ ＭｇＳＯ４を添加した。実験を生物学的反復で実施し、各反復について、ＭＩＣをトリプリケートの最小の中央値から決定した。
グリセロールストックから、細菌株を血液寒天プレートで培養し、一夜、３７℃でインキュベートした。単一コロニーをＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０中対数期(ＯＤ６００＝０.５)まで増殖させ、新鮮培地で１：１００希釈した。ポリプロピレン９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、抗生物質を生物学的トリプリケートで加え、あるウェルから隣に移し、混合することにより２倍連続希釈して、ウェルあたり５０μLの最終体積を達成した。等量の細菌懸濁液をウェルに加え、プレートを、一夜、３７℃でインキュベートした。０.２５×ＭＩＣに対応する細菌培養物を新鮮培地で１００倍希釈し、新たに調製した抗生物質希釈シリーズ(５０μL／ウェル)に加え(５０μL／ウェル)、続いて、３７℃で一夜インキュベーションした。この工程を３０日間繰り返し、ＭＩＣを毎日記録した。ダプトマイシン含有培養物に５０mg Ｌ－１ ＣａＣｌ２および１０mg Ｌ－１ ＭｇＳＯ４を添加した。実験を生物学的反復で実施し、各反復について、ＭＩＣをトリプリケートの最小の中央値から決定した。
【0106】
タイム・キル・アッセイ
グリセロールストックから、細菌株を血液寒天プレートで培養し、一夜、３７℃でインキュベートした。続いて、単一コロニーを、ＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０中、一夜、３７℃で培養した。培養物を新鮮培地で１００倍希釈し、早期対数期(ＯＤ６００＝０.２－０.４)に達するまで増殖させ、続いて、培地でＯＤ６００＝０.００２５まで希釈した。培養物を、２mLを含む別の培養チューブに分けた。抗生物質を培養物に加え(実験結果において示す濃度で)、３７℃で計２４時間インキュベートした。示す時点で(ｔ＝０、ｔ＝１、ｔ＝２、ｔ＝４、ｔ＝８およびｔ＝２４時間)、１００μLの各培養物をエッペンドルフに移し、５分間遠心分離した(１０,０００rpm)。上清を除去し、細胞ペレットを、等量の０.９％ＮａＣｌ水溶液(濾過滅菌)に再懸濁した。サンプルを、濾過滅菌０.９％ＮａＣｌ水溶液で１０倍係数で連続希釈した。これら一連の希釈で、１００倍、１,０００倍、１０,０００倍および１００,０００倍希釈を、デュプリケートで血液寒天プレート(２０μL)に播種し、続いて蒸発させ、３７℃で２４時間インキュベートした。コロニーを計数し、希釈係数を考慮して、元の培地に残ったCFU mL－１を計算するために使用した。実験を生物学的デュプリケートで実施した。
グリセロールストックから、細菌株を血液寒天プレートで培養し、一夜、３７℃でインキュベートした。続いて、単一コロニーを、ＴＳＢ＋０.００２％ｐ８０中、一夜、３７℃で培養した。培養物を新鮮培地で１００倍希釈し、早期対数期(ＯＤ６００＝０.２－０.４)に達するまで増殖させ、続いて、培地でＯＤ６００＝０.００２５まで希釈した。培養物を、２mLを含む別の培養チューブに分けた。抗生物質を培養物に加え(実験結果において示す濃度で)、３７℃で計２４時間インキュベートした。示す時点で(ｔ＝０、ｔ＝１、ｔ＝２、ｔ＝４、ｔ＝８およびｔ＝２４時間)、１００μLの各培養物をエッペンドルフに移し、５分間遠心分離した(１０,０００rpm)。上清を除去し、細胞ペレットを、等量の０.９％ＮａＣｌ水溶液(濾過滅菌)に再懸濁した。サンプルを、濾過滅菌０.９％ＮａＣｌ水溶液で１０倍係数で連続希釈した。これら一連の希釈で、１００倍、１,０００倍、１０,０００倍および１００,０００倍希釈を、デュプリケートで血液寒天プレート(２０μL)に播種し、続いて蒸発させ、３７℃で２４時間インキュベートした。コロニーを計数し、希釈係数を考慮して、元の培地に残ったCFU mL－１を計算するために使用した。実験を生物学的デュプリケートで実施した。
【0107】
ＨｅｐＧ２の細胞毒性アッセイ
哺乳動物細胞毒性アッセイを、Cyprotexにより実施した。細胞毒性を、ＭＴＴアッセイを使用して評価した。簡潔には、ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞癌細胞(１００μL／ウェル)を、細胞の投与前に２４時間処理した黒壁透明底ポリスチレン９６ウェル組織培養に播種した。細胞に試験化合物(１０％ＦＢＳ含有増殖培地中０.５％ＤＭＳＯに溶解)を、一定範囲の濃度で加えた(０.０４μM、０.１μM、０.４μM、１μM、４μM、１０μM、４０μM、１００μM)。２３時間後、細胞にＭＴＴ色素(黄色；３－(４,５－ジメチル－２－チアゾリル)－２,５－ジフェニル－２Ｈ－テトラゾリウムブロマイド)を負荷し、続いて、さらに１時間インキュベーションした(抗生物質とのインキュベーション時間が合計２４時間となる)。続いて、プレートを乾燥させ、ＤＭＳＯに溶解し、続いて、マイクロプレート吸光度リーダーを使用して、５７０nmで走査する。細胞生存能を、生存細胞におけるミトコンドリアヒドロゲナーゼによる可溶性ＭＴＴから不溶性ホルマザン(紫色)への変換により、決定する。ホルマザンは産生ミトコンドリア機能の喪失および細胞の喪失を示す。カルボニルシアニド３－クロロフェニルヒドラゾンを、応答対照無しとして使用し、クロルプロマジンを細胞毒性であることが知られる対照として使用する。次いで、溶媒対照ウェル(１０％ＦＢＳ含有増殖培地中０.５％ＤＭＳＯ)を使用して、低または高レスポンダーの予測を超えるフラクションを有するウェルについて有意限界を決定する。最小有効濃度を、明確な用量－応答相関が観察されるまたは少なくとも２連続濃度点が有意レベルを超える限り、平均値が有意レベルを超える最低濃度から決定する。明確な用量－応答相関が観察される限り、ＡＣ５０値を決定する。実験をトリプリケートで実施した。
哺乳動物細胞毒性アッセイを、Cyprotexにより実施した。細胞毒性を、ＭＴＴアッセイを使用して評価した。簡潔には、ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞癌細胞(１００μL／ウェル)を、細胞の投与前に２４時間処理した黒壁透明底ポリスチレン９６ウェル組織培養に播種した。細胞に試験化合物(１０％ＦＢＳ含有増殖培地中０.５％ＤＭＳＯに溶解)を、一定範囲の濃度で加えた(０.０４μM、０.１μM、０.４μM、１μM、４μM、１０μM、４０μM、１００μM)。２３時間後、細胞にＭＴＴ色素(黄色；３－(４,５－ジメチル－２－チアゾリル)－２,５－ジフェニル－２Ｈ－テトラゾリウムブロマイド)を負荷し、続いて、さらに１時間インキュベーションした(抗生物質とのインキュベーション時間が合計２４時間となる)。続いて、プレートを乾燥させ、ＤＭＳＯに溶解し、続いて、マイクロプレート吸光度リーダーを使用して、５７０nmで走査する。細胞生存能を、生存細胞におけるミトコンドリアヒドロゲナーゼによる可溶性ＭＴＴから不溶性ホルマザン(紫色)への変換により、決定する。ホルマザンは産生ミトコンドリア機能の喪失および細胞の喪失を示す。カルボニルシアニド３－クロロフェニルヒドラゾンを、応答対照無しとして使用し、クロルプロマジンを細胞毒性であることが知られる対照として使用する。次いで、溶媒対照ウェル(１０％ＦＢＳ含有増殖培地中０.５％ＤＭＳＯ)を使用して、低または高レスポンダーの予測を超えるフラクションを有するウェルについて有意限界を決定する。最小有効濃度を、明確な用量－応答相関が観察されるまたは少なくとも２連続濃度点が有意レベルを超える限り、平均値が有意レベルを超える最低濃度から決定する。明確な用量－応答相関が観察される限り、ＡＣ５０値を決定する。実験をトリプリケートで実施した。
【0108】
インビボ試験
マウス試験を、十分に特徴づけされた非近交マウス系統である病原体フリーＣＤ１マウス(ＩＣＲ)を使用して、実施した(Charles River, Margate UKから提供)。マウスは全て雄であり、到着時１１～１５グラム体重であり、試験開始前少なくとも７日間順応させた。マウスを、ＨＥＰＡ濾過無菌空気およびアスペンチップ床(最低でも週１回交換)の、滅菌換気ケージで個々に飼育した。餌および水は、自由に摂取させた。室温は２２℃±１℃であり、６０％相対湿度および最大バックグラウンドノイズ５６dBであった。マウスを１２時間明／暗サイクルに曝した。
マウス試験を、十分に特徴づけされた非近交マウス系統である病原体フリーＣＤ１マウス(ＩＣＲ)を使用して、実施した(Charles River, Margate UKから提供)。マウスは全て雄であり、到着時１１～１５グラム体重であり、試験開始前少なくとも７日間順応させた。マウスを、ＨＥＰＡ濾過無菌空気およびアスペンチップ床(最低でも週１回交換)の、滅菌換気ケージで個々に飼育した。餌および水は、自由に摂取させた。室温は２２℃±１℃であり、６０％相対湿度および最大バックグラウンドノイズ５６dBであった。マウスを１２時間明／暗サイクルに曝した。
【0109】
忍容性
化合物５の忍容性を、免疫抑制または感染していないナイーブマウス(ｎ＝２)で１００mg kg－１皮下注射(注射用水中１０％ＤＭＳＯ)で評価した。
化合物５の忍容性を、免疫抑制または感染していないナイーブマウス(ｎ＝２)で１００mg kg－１皮下注射(注射用水中１０％ＤＭＳＯ)で評価した。
【0110】
ＰＫ
試験品５を、免疫抑制または感染していないナイーブマウス(ｎ＝３)に３mg kg－１皮下投与した。全血を５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間および８時間に微静脈から採取した。最後のサンプルを最終心臓穿刺により採取した。
試験品５を、免疫抑制または感染していないナイーブマウス(ｎ＝３)に３mg kg－１皮下投与した。全血を５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間および８時間に微静脈から採取した。最後のサンプルを最終心臓穿刺により採取した。
【0111】
有効性
マウスを、それぞれ感染４日および１日前に１５０mg kg－１および１００mg kg－１シクロホスファミドを皮下注射することにより、好中球減少させた。マウスに、両大腿に一時的麻酔下、ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００株ＮＲＳ３８４(１.４７×１０６CFU mL－１、７.３３×１０４CFU／大腿)を筋肉内感染させた。マウスを、感染１時間後から開始して、媒体(注射用水中１０％ＤＭＳＯ)で６時間毎、２５mg kg－１ バンコマイシン(注射用水中)で１２時間毎、３mg kg－１または１０mg kg－１ 化合物５(注射用水中１０％ＤＭＳＯ中)で６時間毎処置した。処置前群を、感染１時間後屠殺し、他の処置群を感染２３時間後屠殺した。重量測定した大腿を均質化し、ＭＳＡ寒天で３７℃で１８～２４培養し、続いて、コロニー計数した。各群はｎ＝６マウスからなり、両大腿を感染させ(ｎ＝１２大腿／処置群)、各大腿を別のサンプルとして処置した。データ解析を、ノンパラメトリック統計モデルを使用するStatsDirect software v. 3.2.8で行った(群間の全対比較を行うため、Conover-Inmanを使用するクラスカル・ウォリス)。
マウスを、それぞれ感染４日および１日前に１５０mg kg－１および１００mg kg－１シクロホスファミドを皮下注射することにより、好中球減少させた。マウスに、両大腿に一時的麻酔下、ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００株ＮＲＳ３８４(１.４７×１０６CFU mL－１、７.３３×１０４CFU／大腿)を筋肉内感染させた。マウスを、感染１時間後から開始して、媒体(注射用水中１０％ＤＭＳＯ)で６時間毎、２５mg kg－１ バンコマイシン(注射用水中)で１２時間毎、３mg kg－１または１０mg kg－１ 化合物５(注射用水中１０％ＤＭＳＯ中)で６時間毎処置した。処置前群を、感染１時間後屠殺し、他の処置群を感染２３時間後屠殺した。重量測定した大腿を均質化し、ＭＳＡ寒天で３７℃で１８～２４培養し、続いて、コロニー計数した。各群はｎ＝６マウスからなり、両大腿を感染させ(ｎ＝１２大腿／処置群)、各大腿を別のサンプルとして処置した。データ解析を、ノンパラメトリック統計モデルを使用するStatsDirect software v. 3.2.8で行った(群間の全対比較を行うため、Conover-Inmanを使用するクラスカル・ウォリス)。
【実施例】
【0112】
薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)を、SiliaPlate TLCプレート(SiliCycle、ガラス裏面、シリカ、２５０μm)で実施した。ＵＶ光、ニンヒドリン染色、過マンガン酸染色またはセリウムアンモニウムモリブデン酸染色で可視化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを、SiliaFlash(登録商標)Ｐ６０シリカゲル(SiliCycle)で実施した。最終化合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィー(ＲＰ－ＨＰＬＣ)で、Reprosil Gold 120 C18 １０μmカラム(長さ：２５０mm、ＩＤ：２５mm。Lot No: 8768. part No：r10.9g.s2525. Serial No：18020211570. Dr Maisch GmbH)とＢＥＳＴＡポンプ、FLASH 10 DAD UVディテクターおよびSCPA PrepCon 5ソフトウェアを使用して、実施した。化合物純度を評価するための分析的ＨＰＬＣを、Phemomenex Jupiter su C18 300Aカラム(２５０×４、６０mm、５ミクロン)を、Shimadzu LC-2030 Plus装置で使用して、実施した。純度を示すために表した全スペクトルを、２１４nmで記録した。分取および分析的ＨＰＬＣで使用した緩衝液は、二リン酸ウリジンＮ－アセチルムラミン酸ペンタペプチド(ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ｐｐ)蓄積アッセイ以外、全例で緩衝液Ａとして５０mM 酢酸アンモニウムおよび緩衝液Ｂとして９５％ＭｅＣＮ＋５％Ｈ２Ｏであった。そのアッセイで、分析を、Phemomenex Jupiter su C18 300Aカラム(２５０×４、６０ｍｍ、５ミクロン)をShimadzu LC-2030 Plus装置で使用して、実施した。緩衝液は、緩衝液Ａとして５０mM 重炭酸アンモニウム、５mM ＮＥｔ３、ｐＨ８.３および緩衝液ＢとしてＭｅＯＨであり、示されたデータを２５４nmで記録した。サンプルを、OmnitronicsのVirTis BenchTop Proで凍結乾燥した。核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルを、５mm ＢＢＯ、Broadband Observeプローブヘッド、Ｚ－勾配で高解像度および５mm １９Ｆ／１Ｈデュアル高解像度プローブを備えた、７.０テスラの場強度の超伝導電磁石であるBruker DPX-300から得た。高解像度質量分析(ＨＲ－ＭＳ)分析を、３５℃でPhenomenex Kinetex C18カラム(２.１×１５０mm、２.６μm)を用いるおよびダイオードアレイディテクターを備えるThermo Scientific Dionex UltiMate 3000 HPLCシステムで実施した。次の溶媒系を、０.３mL／分の流速で使用した：溶媒Ａ、０.１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ、０.１％ギ酸のアセトニトリル溶液。勾配溶出は次のとおりであった：９５：５(Ａ／Ｂ)を１分、９５：５～５：９５(Ａ／Ｂ)を９分で、５：９５～２：９８(Ａ／Ｂ)を１分で、２：９８(Ａ／Ｂ)を１分、次いで、９５：５(Ａ／Ｂ)に２分で戻り、９５：５(Ａ／Ｂ)を１分。この系を、ギ酸ナトリウムで内部校正したBruker micrOTOF-Q IIますスペクトロメーター(エレクトロスプレーイオン化)に接続した。Tecan Sparkを吸光度測定に使用した。
【0113】
使用した細菌株は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ２９２１３(ＭＳＳＡ、Rosenbach株)、黄色ブドウ球菌ＵＳＡ３００(ＭＲＳＡ、入院患者、Texas, USA。ＰＦＧＥタイプ：ＵＳＡ３００。ＳＣＣｍｅｃタイプ Ｉｖａ)、フェシウム菌Ｅ１５５(ＶＲＥ、入院患者、Chicago, USA, VanAgene、ＭＩＣバンコマイシン１０２４、１９９５年)、フェシウム菌Ｅ９８０(ＶＳＥ、ヒトで一般に単離(市販)、VanBgeneのＶａｎＡなした。１９９８年)、フェシウム菌Ｅ７３１４(ＶＲＥ、入院患者、NLD, VanBgene)、フェカリス菌Ｅ１２４６(ＶＲＥ、VanAgene、臨床単離)およびフェカリス菌Ｅ７４０６(ＶＲＥ、VanBgene、臨床単離)であった。
【0114】
実施例１：化合物１の合成：Ｏ－アリル炭素イソチオシアナチデート
化合物１を、公表されている文献法により合成した(Martin, N. I., Woodward, J. J. & Marletta, M. A. NG-Hydroxyguanidines from Primary Amines. Org. Lett. 8, 4035-4038 (2006))。簡潔には、チオシアン酸カリウム(９ｇ、９２mmol、１.３当量)のＣＣｌ４(２００mL)溶液に１８－ｃｒｏｗｎ－６(９２４mg、３.５mmol、０.０５当量)およびクロロギ酸アリル(７.４mL、７０mmol、１当量)を加え、反応混合物を９０℃で１８時間、還流した。インキュベーション後、反応混合物をＰＥ(２００mL)で希釈し、氷上で１時間撹拌を続けた。続いて、混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、０.５Ｍの推定濃度までＤＣＭに再溶解し、さらに使用するまで４℃で保管した。１を粗製のまま次反応で使用した。
【化20】
【0115】
実施例２：化合物２の合成：４－(１,３－ジオキソラン－２－イル)アニリン
化合物２を、文献法を改変して合成した(Hughes, A. et al. Diamide compounds having muscarinic receptor antagonist and β2 andrenergic receptor agonist activity (2010))。２－(４－ニトロフェニル)－１,３－ジオキソラン(９.８ｇ、５０mmol、１当量)およびＮａＨＣＯ３(４.３ｇ、５０mmol、１当量)のＥｔＯＨ(３５０mL)溶液に、窒素雰囲気下、酸化白金(iv)一水和物(１.２ｇ、５mmol、０.１当量)を加えた。反応混合物を水素で１５分間被覆し、次いで、水素雰囲気下、１８時間、ＲＴで撹拌した。次に、溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、２を得て、これを粗製のまま、すぐに次工程で使用した。
【化21】
【0116】
実施例３：化合物３の合成
粗製の２(５０mmol、１当量)およびＤＩＰＥＡ(８.７mL、５０mmol、１当量)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、１をＲＴでＴＬＣ(５％ＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭ中)が２から３への完全な変換を示すまで加えた。粗製生成物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭと５％まで勾配増加のＥｔＯＡｃ)で精製した。２段階工程の収率；７７％。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 11.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.5, 2H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.39 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.70 (dt, J=5.8, 1.3 Hz, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 4H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ/ppm: 177.75, 152.65, 138.30, 136.59, 130.84, 127.15, 124.10, 119.86, 103.25, 67.37, 65.40. HR-MS: m/z 309.0913(実測値), 309.0909([M+H+]について計算)。
【化22】
【0117】
実施例４：ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ－ファルネシルブロマイドの合成：(Ｅ)－１－ブロモ－３,７－ジメチルオクタ－２,６－ジエン
(Ｅ)－１－ブロモ－３,７－ジメチルオクタ－２,６－ジエン文献法を改変して合成した(Zahn, T. J. et al. Evaluation of Isoprenoid Conformation in Solution and in the Active Site of Protein-Farnesyl Transferase Using Carbon-13 Labeling in Conjunction with Solution- and Solid-State NMR. J. Am. Chem. Soc. 122, 7153-7164 (2000); Xie, H., Shao, Y., Becker, J. M., Naider, F. & Gibbs, R. A. Synthesis and Biological Evaluation of the Geometric Farnesylated Analogues of the a-Factor Mating Peptide of Saccharomyces cerevisiae. J. Org. Chem. 65, 8552-8563 (2000))。簡潔には、ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ－ファルネソール(４.５mL、１８mmol、１当量)のＤＣＭ溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン(４mL,１８mmol、１当量)およびテトラブロモメタン(７.４ｇ、２２.５mmol、１.２５当量)を加えた。反応物を、ＲＴで４時間撹拌した。減圧下溶媒除去後、ヘキサン(１５mL)を残留物に加えて、生成物を沈殿させた。混合物を遠心分離し(４５００rpm、５分)、上清を減圧下濃縮した。３回のさらなる沈殿－遠心分離－蒸発サイクルを実施し、その後粗製ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ－ファルネシルブロマイドを得て、次工程で直接使用した。
【化23】
【0118】
実施例５：ｔｒａｎｓ－ゲラニルアミンおよびｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ－ファルネシルアミンの合成：(Ｅ)－３,７－ジメチルオクタ－２,６－ジエン－１－アミンおよび(２Ｅ,６Ｅ)－３,７,１１－トリメチルドデカ－２,６,１０－トリエン－１－アミン
(Ｅ)－３,７－ジメチルオクタ－２,６－ジエン－１－アミンおよび(２Ｅ,６Ｅ)－３,７,１１－トリメチルドデカ－２,６,１０－トリエン－１－アミンを、文献法を改変して合成した(Koopmans, T. et al. Semisynthetic Lipopeptides Derived from Nisin Display Antibacterial Activity and Lipid II Binding on Par with That of the Parent Compound. J. Am. Chem. Soc. 137, 9382-9389 (2015); Coppola, G. M. & Prashad, M. A Convenient Preparation of Farnesylamine. Synth. Commun. 23, 535-541 (1993))。簡潔には、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１０mL、ＴＨＦ中１Ｍ)に、アルゴン雰囲気下、純粋ｔｒａｎｓ－ゲラニルブロマイドまたは粗製ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ－ファルネシルブロマイド(１当量)をそれぞれ加えた。反応物をＲＴで１８時間撹拌し、続いて飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させた。混合物をメチルｔ－ブチルエーテルで２回抽出し、有機相を併合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下除去して、２×ＴＭＳアミンを得た。この生成物を４０mLのＭｅＯＨおよび５mLのＤＣＭに溶解し、ＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製ｔｒａｎｓ－ゲラニルアミンまたはｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ－ファルネシルアミンを得て、これを次工程で直接使用した。
【化24】
【0119】
実施例６：クロロビスフェニルアミンの合成：４’－クロロ－[１,１’－ビフェニル]－４－イル)メタンアミン
４’－クロロ－[１,１’－ビフェニル]－４－イル)メタンアミンを、公開された文献法に従い、行った(Lee, H. et al. (Biphenyl-4-yl)methylammonium Chlorides: Potent Anticonvulsants That Modulate Na+ Currents. J. Med. Chem. 56, 5931-5939 (2013))。４－ブロモベンジルアミン(４.３２ｇ、２３mmol、１当量)のＭｅＣＮ(２５０mL)溶液に、アルゴン下、４－クロロフェニルボロン酸(４ｇ、２６mmol、１.１当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.３６ｇ、１.１６mmol、０.０５mmol)および２Ｍ 水性Ｋ２ＣＯ３(５８mL)を加えた。溶液にアルゴンを３０分間散布後、反応物を、還流下、９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１００mL)に溶解し、水(２×１００mL)および塩水(２×１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、濃水性ＨＣｌ(２mL)を加えて、沈殿させた。ＥｔＯＡｃに、Ｈ２Ｏを加え、層を分離した。水層のｐＨを４Ｎ ＮａＯＨで調節し、ＤＣＭ(２×)で抽出した。ＤＣＭ層を併合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。ＤＣＭに再溶解した得られた残留物に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを加えて、沈殿させた。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して、４’－クロロ－[１,１’－ビフェニル]－４－イル)メタンアミンを最終生成物として得て、これを次反応工程に粗製で使用した。
【化25】
【0120】
実施例７：４ａの合成
３(１.８０ｇ、５.８mmol、１当量)のＤＣＭ溶液に、ヘキシルアミン(１.５mL、１１.７mmol、２当量)およびＮＥｔ３(１.６mL、１１.７mmol、２当量)を加えた。続いてＥＤＣ ＨＣｌ(２.２ｇ、１１.７mmol、２当量)を加え、反応混合物をＲＴで撹拌した。２時間後、反応が完了し、溶液を減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ＋５％ＥｔＯＡｃ)で精製した。収率；１００％。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 10.70 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.13 - 5.91 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.34 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.21 - 3.99 (m, 4H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 6H), 0.94 - 0.78 (m, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ/ppm: 164.21, 158.64, 137.02, 136.61, 133.67, 128.33, 117.42, 103.14, 66.02, 65.48, 41.37, 31.45, 29.40, 26.51, 22.54, 14.02. HR-MS: m/z 376.2242(実測値), 376.2236([M+H+]について計算)
【化26】
【0121】
実施例８：５ａ～１６ａの合成
化合物５ａ～１６ａを、反応後、１６ａおよび１６ｂの生成物混合物をもたらした１６ａ以外、対応する脂質アミンを使用して４ａの上記プロトコールに従い、合成および精製した。１６ａおよび１６ｂを合わせ、次工程で粗製で使用した。これら化合物の結果を、表１に要約する。
化合物５ａ～１６ａを、反応後、１６ａおよび１６ｂの生成物混合物をもたらした１６ａ以外、対応する脂質アミンを使用して４ａの上記プロトコールに従い、合成および精製した。１６ａおよび１６ｂを合わせ、次工程で粗製で使用した。これら化合物の結果を、表１に要約する。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【0122】
実施例９：１７ａおよび１８ａの合成
化合物１７ａおよび１８ａを、対応する脂質アミンを使用して、４ａの上記プロトコールに従い合成および精製した。これら化合物の結果を、表２に要約する。
化合物１７ａおよび１８ａを、対応する脂質アミンを使用して、４ａの上記プロトコールに従い合成および精製した。これら化合物の結果を、表２に要約する。
【表2】
【0123】
実施例１０：４ｂの合成
４ａ(２.１９ｇ、５.８mmol、１当量)のＴＨＦ溶液に、１Ｍ 水性ＨＣｌ(１１.７mmol、２当量)を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、生成物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を併合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗製生成物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２／１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ)で精製した。収率；１００％。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9.86 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.07 - 5.86 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J=10.4, 1.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.22 (m, 6H), 0.94 - 0.82 (m, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ/ppm: 190.84, 132.51, 131.41, 123.21, 118.14, 66.27, 41.51, 31.35, 29.08, 26.50, 22.45, 13.94. HR-MS: m/z 332.1980(実測値), 332.1974([M+H+]について計算)。
【化27】
【0124】
実施例１１：５ｂ～１６ｂの合成
化合物５ｂ～１６ｂを、その対応する前駆体(５ａ～１６ａ)を使用して、４ｂの上記プロトコールに従い合成および精製した。これら化合物の結果を、表３に要約する。
化合物５ｂ～１６ｂを、その対応する前駆体(５ａ～１６ａ)を使用して、４ｂの上記プロトコールに従い合成および精製した。これら化合物の結果を、表３に要約する。
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【表3-6】
【0125】
実施例１２：１７ｂおよび１８ｂの合成
化合物１７ｂおよびを、その対応する前駆体(１７ａおよび１８ａ)を使用して、４ｂの上記プロトコールに従い合成および精製した。これら化合物の結果を、表４に要約する。
化合物１７ｂおよびを、その対応する前駆体(１７ａおよび１８ａ)を使用して、４ｂの上記プロトコールに従い合成および精製した。これら化合物の結果を、表４に要約する。
【表4】
【0126】
実施例１３：４ｃの合成
４ｂ(１７８mg、５３８μmol、２当量)のＤＭＦ／ＭｅＯＨ(４mL)溶液に、塩酸バンコマイシン(４００mg、２６９μmol、１当量)およびＤＩＰＥＡ(０.２３mL、１.３５mmol、５当量)を加えた。反応物を還流条件下、７０℃で２時間撹拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ(１６９mg、２.６９mmol、１０当量)を加え、反応温度を５０℃に下げた。５時間後、さらに１０当量のＮａＢＨ３ＣＮ(１６９mg、２.６９mmol)を加え、１８時間後、１０当量ＮａＢＨ３ＣＮ(１６９mg、２.６９mmol)および１当量の４ｂ(８９mg、２６９μmol)を加えた。さらに１８時間後、反応混合物を水の添加により反応停止させた。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をＤＭＦに再溶解し、冷ジエチルエーテルで２回沈殿させた。沈殿を乾燥させ、次工程で粗製で使用した。
【化28】
【0127】
実施例１４：５ｃ～１６ｃの合成
化合物５ｃ～１６ｃを、その対応するアルデヒド前駆体(５ｂ～１６ｂ)を使用して、４ｃの上記プロトコールに従い、合成した。化合物５ｃ～１６ｃを、全て、次反応工程で粗製で使用した。
化合物５ｃ～１６ｃを、その対応するアルデヒド前駆体(５ｂ～１６ｂ)を使用して、４ｃの上記プロトコールに従い、合成した。化合物５ｃ～１６ｃを、全て、次反応工程で粗製で使用した。
【0128】
実施例１５：１７ｃおよび１８ｃの合成
化合物１７ｃおよび１８ｃを、その対応するアルデヒド前駆体(１７ｂおよび１８ｂ)を使用して、４ｃの上記プロトコールに従い、合成した。化合物１７ｃおよび１８ｃを、全て、次反応工程で粗製で使用した。
化合物１７ｃおよび１８ｃを、その対応するアルデヒド前駆体(１７ｂおよび１８ｂ)を使用して、４ｃの上記プロトコールに従い、合成した。化合物１７ｃおよび１８ｃを、全て、次反応工程で粗製で使用した。
【0129】
実施例１６：４の合成
粗製４ｃ(２６９μmol、１当量)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に、アルゴン下雰囲気、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７８mg、６７μmol、０.２５当量)およびフェニルシラン(０.８３mL、６.７mmol、２５当量)を加えた。反応混合物を１時間、ＲＴでアルゴン下雰囲気撹拌した。脱保護完了後、水で反応停止させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を、緩衝液Ａ(５０mM 酢酸アンモニウム)と２０％緩衝液Ｂ(９５％ＭｅＣＮ、５％水)の混合物に再溶解し、遠心分離して、全固体残留物を除去した。上清を、分取ＲＰ－ＨＰＬＣに付し、生成物を５０分にわたる２０～５５％緩衝液Ｂ勾配で精製した。フラクションの純度を、３０分にわたる０～１００％緩衝液Ｂ勾配を使用する分析的ＲＰ－ＨＰＬＣで評価した。純粋フラクションを貯留し、凍結乾燥して、白色粉末を得た。貯留最終化合物の純度を、６０分にわたる０～１００％緩衝液Ｂ勾配を使用する分析的ＲＰ－ＨＰＬＣで評価した。２工程にわたる収率；５４.４％。ＨＲ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８４０.３１００(実測値)、８４０.３０９７([Ｍ＋２Ｈ＋]／２について計算)。保持時間ＲＰ－ＨＰＬＣ分析；２０.３７分。
【化29】
【0130】
実施例１７：５～１６の合成
化合物５～１６を、その対応する前駆体(５ｃ～１６ｃ)を使用して、４の上記プロトコールに従い、合成した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ精製緩衝液勾配を、存在するＲ基の疎水性に基づき、各化合物で調整した。さらに、分取ＲＰ－ＨＰＬＣで初期溶媒系に存在する緩衝液Ｂのパーセンテージ(２０％から５０％まで)を、同様にＲ基の疎水性に基づき調節した。これらの化合物の結果を、表５に示す。
化合物５～１６を、その対応する前駆体(５ｃ～１６ｃ)を使用して、４の上記プロトコールに従い、合成した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ精製緩衝液勾配を、存在するＲ基の疎水性に基づき、各化合物で調整した。さらに、分取ＲＰ－ＨＰＬＣで初期溶媒系に存在する緩衝液Ｂのパーセンテージ(２０％から５０％まで)を、同様にＲ基の疎水性に基づき調節した。これらの化合物の結果を、表５に示す。
【表5】
【0131】
実施例１８：１７および１８の合成
化合物１７および１８を、その対応する前駆体(１７ｃおよび１８ｃ)を使用して、４の上記プロトコールに従い合成した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ精製緩衝液勾配を、存在するＲ基の疎水性に基づき、各化合物で調整した。さらに、分取ＲＰ－ＨＰＬＣで初期溶媒系に存在する緩衝液Ｂのパーセンテージ(２０％から５０％まで)を、同様にＲ基の疎水性に基づき調節した。これらの化合物の結果を、表６に示す。
化合物１７および１８を、その対応する前駆体(１７ｃおよび１８ｃ)を使用して、４の上記プロトコールに従い合成した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ精製緩衝液勾配を、存在するＲ基の疎水性に基づき、各化合物で調整した。さらに、分取ＲＰ－ＨＰＬＣで初期溶媒系に存在する緩衝液Ｂのパーセンテージ(２０％から５０％まで)を、同様にＲ基の疎水性に基づき調節した。これらの化合物の結果を、表６に示す。
【表6】
【0132】
実施例１９：最小阻止濃度アッセイ
化合物の活性を、ＭＩＣアッセイで一団のグラム陽性細菌に対して評価した。このアッセイにおいて、細菌の可視増殖が阻止される最低試験濃度を意味する最小阻止濃度を、決定し、臨床で使用される抗生物質と比較する。臨床で使用される糖ペプチドと比較して、ほとんど全ての化合物は、試験したＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、ＶＲＥ、ＶＳＥ、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡおよび肺炎レンサ球菌株の大部分に対して、同等または優れた活性を有する。ある場合(試験する化合物および細菌による)、バンコマイシンに比して、活性の１０００倍増加がある(得られたデータを表７に要約し、ＭＩＣ値をμg／mLの単位で示す)。さらなるＭＩＣデータを表８～１２に提供する。
化合物の活性を、ＭＩＣアッセイで一団のグラム陽性細菌に対して評価した。このアッセイにおいて、細菌の可視増殖が阻止される最低試験濃度を意味する最小阻止濃度を、決定し、臨床で使用される抗生物質と比較する。臨床で使用される糖ペプチドと比較して、ほとんど全ての化合物は、試験したＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、ＶＲＥ、ＶＳＥ、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡおよび肺炎レンサ球菌株の大部分に対して、同等または優れた活性を有する。ある場合(試験する化合物および細菌による)、バンコマイシンに比して、活性の１０００倍増加がある(得られたデータを表７に要約し、ＭＩＣ値をμg／mLの単位で示す)。さらなるＭＩＣデータを表８～１２に提供する。
【表7】
【表8】
【表9】
【表10-1】
【表10-2】
【表11】
【表12】
【0133】
化合物の活性を、ヒツジ血清存在下、ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００株に対して、他のＭＩＣアッセイでさらに評価した。増殖培地としてＴＳＢ＋０.００２％Ｐ８０＋５０％ヒツジ血清を使用する血清存在下増殖させた培養物を、ＴＳＢ＋０.００２％Ｐ８０のみで実施する通常のＭＩＣと異なり使用した。
【表13】
【0134】
実施例２０：溶血アッセイにおける化合物の試験
溶血アッセイにおいて、ヒツジ血液を試験化合物で１８時間処理して、化合物がこれら血液細胞を溶解するか否か決定した。全体として、脂質長が伸びたら、溶血パーセンテージは同様に増加するように見えた。しかしながら、１０００倍ＭＩＣでも(ある株について)、多くの化合物は溶血性を有さず、これら化合物が、関連濃度で非溶血性であることを意味する(得られたデータを図１に要約する)。
溶血アッセイにおいて、ヒツジ血液を試験化合物で１８時間処理して、化合物がこれら血液細胞を溶解するか否か決定した。全体として、脂質長が伸びたら、溶血パーセンテージは同様に増加するように見えた。しかしながら、１０００倍ＭＩＣでも(ある株について)、多くの化合物は溶血性を有さず、これら化合物が、関連濃度で非溶血性であることを意味する(得られたデータを図１に要約する)。
【0135】
実施例２１：ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチド蓄積アッセイにおける化合物の試験
ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチド蓄積アッセイを、化合物の作用機序の一部を明らかにするため、実施した。ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチドは、ペプチドグリカン細胞壁生合成の最後の可溶性前駆体である。このアッセイにおいて、生存細胞は、ペプチドグリカン生合成の膜結合段階を妨害する化合物で処理したとき、この最後の可溶性前駆体を蓄積する(Sass, V. et al. Human beta-defensin 3 inhibits cell wall biosynthesis in Staphylococci. Infect. Immun. 78, 2793-2800 (2010))。５つの化合物(５、６、７、１４、１６)をこの試験でアッセイし、全て、臨床で使用される糖ペプチド(データを示していない)に類似する、ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチド(得られたデータを図２に要約する)の蓄積を示した。これは、分子の作用機序の一部が、グラム陽性細菌における細胞壁生合成の妨害を含むことを示す。アッセイを、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３(図２に示す)、フェシウム菌Ｅ１５５、フェシウム菌Ｅ７３１４およびフェシウム菌Ｅ９８０で実施し、ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチドの蓄積は、これら試験株全てで、全試験化合物について可視であった(データを示していない)。
ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチド蓄積アッセイを、化合物の作用機序の一部を明らかにするため、実施した。ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチドは、ペプチドグリカン細胞壁生合成の最後の可溶性前駆体である。このアッセイにおいて、生存細胞は、ペプチドグリカン生合成の膜結合段階を妨害する化合物で処理したとき、この最後の可溶性前駆体を蓄積する(Sass, V. et al. Human beta-defensin 3 inhibits cell wall biosynthesis in Staphylococci. Infect. Immun. 78, 2793-2800 (2010))。５つの化合物(５、６、７、１４、１６)をこの試験でアッセイし、全て、臨床で使用される糖ペプチド(データを示していない)に類似する、ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチド(得られたデータを図２に要約する)の蓄積を示した。これは、分子の作用機序の一部が、グラム陽性細菌における細胞壁生合成の妨害を含むことを示す。アッセイを、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３(図２に示す)、フェシウム菌Ｅ１５５、フェシウム菌Ｅ７３１４およびフェシウム菌Ｅ９８０で実施し、ＵＤＰ－ＭｕｒＮＡｃ－ペンタペプチドの蓄積は、これら試験株全てで、全試験化合物について可視であった(データを示していない)。
【0136】
実施例２２：脂質II拮抗アッセイにおける化合物の試験
脂質IIは、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドの既知標的である(Ling, L. L. et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 517, 455 (2015); Breukink, E. & de Kruijff, B. Lipid II as a target for antibiotics. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 321-323 (2006))。拮抗アッセイにおいて、脂質IIを細菌培養存在下、試験抗生物質と共インキュベートする。脂質IIが糖ペプチドに結合するとき、増殖細菌培養におけるこれら抗生物質の標的への結合が拮抗される。この最終の結果は、抗生物質の活性が減少し、通常みられない(８×ＭＩＣで)細菌増殖が可視化されることである。それ故に、このアッセイは、本化合物の作用機序の一部が、脂質IIへの結合を含むか否かの決定に使用される。細菌増殖は５つの試験化合物(５、６、７、１４、１６)全てで脂質IIとの共インキュベーション後見られ、他の臨床で使用される糖ペプチド抗生物質の場合と同様、化合物の脂質IIへの結合が作用機序の一部であることが示される(得られたデータを表１１に要約する)。
脂質IIは、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドの既知標的である(Ling, L. L. et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 517, 455 (2015); Breukink, E. & de Kruijff, B. Lipid II as a target for antibiotics. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 321-323 (2006))。拮抗アッセイにおいて、脂質IIを細菌培養存在下、試験抗生物質と共インキュベートする。脂質IIが糖ペプチドに結合するとき、増殖細菌培養におけるこれら抗生物質の標的への結合が拮抗される。この最終の結果は、抗生物質の活性が減少し、通常みられない(８×ＭＩＣで)細菌増殖が可視化されることである。それ故に、このアッセイは、本化合物の作用機序の一部が、脂質IIへの結合を含むか否かの決定に使用される。細菌増殖は５つの試験化合物(５、６、７、１４、１６)全てで脂質IIとの共インキュベーション後見られ、他の臨床で使用される糖ペプチド抗生物質の場合と同様、化合物の脂質IIへの結合が作用機序の一部であることが示される(得られたデータを表１１に要約する)。
【表14】
【0137】
実施例２３：耐性獲得連続継代アッセイにおける化合物の試験
耐性獲得連続継代アッセイを、「アッセイ」セクションにおいてここに記載したとおり実施した。このアッセイで得られた結果を、図３に示す。結果から明らかなとおり、ＭＲＳＡを亜致死抗生物質濃度存在下、３０日にわたり連続継代したとき、化合物５および１６は耐性を誘導せず、一方で臨床で使用されるダプトマイシンは、ＭＩＣの１６倍の有意なレベルの耐性を誘導した。ＶａｎＡ型ＶＲＥ株において、この差異はより顕著であった：低レベルの耐性誘導が化合物５および１６で見られたが、これに対して、ダプトマイシンではＭＩＣの１２８倍の高度の耐性誘導が見られた。
耐性獲得連続継代アッセイを、「アッセイ」セクションにおいてここに記載したとおり実施した。このアッセイで得られた結果を、図３に示す。結果から明らかなとおり、ＭＲＳＡを亜致死抗生物質濃度存在下、３０日にわたり連続継代したとき、化合物５および１６は耐性を誘導せず、一方で臨床で使用されるダプトマイシンは、ＭＩＣの１６倍の有意なレベルの耐性を誘導した。ＶａｎＡ型ＶＲＥ株において、この差異はより顕著であった：低レベルの耐性誘導が化合物５および１６で見られたが、これに対して、ダプトマイシンではＭＩＣの１２８倍の高度の耐性誘導が見られた。
【0138】
実施例２４：タイム・キル・アッセイにおける化合物の試験
タイム・キル・アッセイを、「アッセイ」セクションにおいてここに記載したとおり実施した。このアッセイで得られた結果を、図４に示す。
タイム・キル・アッセイを、「アッセイ」セクションにおいてここに記載したとおり実施した。このアッセイで得られた結果を、図４に示す。
【0139】
実施例２５：哺乳動物細胞毒性アッセイ
哺乳動物細胞毒性アッセイを、「アッセイ」セクションにおいてここに記載したとおり実施した。このアッセイの結果を、表１２に示す。
哺乳動物細胞毒性アッセイを、「アッセイ」セクションにおいてここに記載したとおり実施した。このアッセイの結果を、表１２に示す。
【表15】
【0140】
実施例２６：インビボ試験
いくつかのインビボ試験を、「アッセイ」セクションにおいてここに記載したとおり実施した。特に、化合物の忍容性、ＰＫおよび有効性を評価した。
いくつかのインビボ試験を、「アッセイ」セクションにおいてここに記載したとおり実施した。特に、化合物の忍容性、ＰＫおよび有効性を評価した。
【0141】
忍容性
２匹のマウスへの化合物５の１００mg／kg(ＳＣ)投与で、忍容性が良好であった。有害作用なく、正常な肉眼形態が観察された。
２匹のマウスへの化合物５の１００mg／kg(ＳＣ)投与で、忍容性が良好であった。有害作用なく、正常な肉眼形態が観察された。
【0142】
【0143】
有効性
各大腿にＭＲＳＡを感染させ、１時間後、抗生物質を示す濃度で最初に皮下投与し、続いて同じ用量で示す間隔で投与した好中球減少マウスにおけるコロニー形成単位であり、処置２３時間後(感染２４時間後)屠殺し、ホモジナイズした大腿で細菌負荷を決定した。媒体および２５mg kg－１のバンコマイシン(ｑ１２ｈ)ならびに媒体および３mg kg－１および１０mg kg－１両者の化合物５(ｑ６ｈ)で有意差が見られた(全ｐ＜０.０００１)。２５mg kg－１のバンコマイシンおよび１０mg kg－１の化合物５でも同様に有意さが見られ(ｐ＜０.０００１)、一方で２５mg kg－１のバンコマイシンおよび３mg kg－１の化合物５で有意差は見られなかった。２個の異なる化合物５用量で有意差が見られた(ｐ＝０.０００１)。バンコマイシン(２５mg kg－１)および化合物５(３mg kg－１および１０mg kg－１)は、処置前と比較して、大腿負荷の有意な減少も示した(それぞれｐ＝０.００４２、ｐ＝０.０００１およびｐ＜０.０００１)。データは、平均±ＳＥＭである(ｎ＝１２、６マウス／群、２大腿／マウス)。この有効性試験で得られたデータを図６に示す。
各大腿にＭＲＳＡを感染させ、１時間後、抗生物質を示す濃度で最初に皮下投与し、続いて同じ用量で示す間隔で投与した好中球減少マウスにおけるコロニー形成単位であり、処置２３時間後(感染２４時間後)屠殺し、ホモジナイズした大腿で細菌負荷を決定した。媒体および２５mg kg－１のバンコマイシン(ｑ１２ｈ)ならびに媒体および３mg kg－１および１０mg kg－１両者の化合物５(ｑ６ｈ)で有意差が見られた(全ｐ＜０.０００１)。２５mg kg－１のバンコマイシンおよび１０mg kg－１の化合物５でも同様に有意さが見られ(ｐ＜０.０００１)、一方で２５mg kg－１のバンコマイシンおよび３mg kg－１の化合物５で有意差は見られなかった。２個の異なる化合物５用量で有意差が見られた(ｐ＝０.０００１)。バンコマイシン(２５mg kg－１)および化合物５(３mg kg－１および１０mg kg－１)は、処置前と比較して、大腿負荷の有意な減少も示した(それぞれｐ＝０.００４２、ｐ＝０.０００１およびｐ＜０.０００１)。データは、平均±ＳＥＭである(ｎ＝１２、６マウス／群、２大腿／マウス)。この有効性試験で得られたデータを図６に示す。
【表17】
【0144】
コロニー
【表18】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】