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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-21
(54)【発明の名称】腎臓病の治療におけるＰＰＡＲデルタアゴニストの使用
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20221114BHJP
A61K 31/192 20060101ALI20221114BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20221114BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221114BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20221114BHJP
A61K 31/5375 20060101ALI20221114BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20221114BHJP
A61K 31/4164 20060101ALI20221114BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20221114BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20221114BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20221114BHJP
A61K 31/4192 20060101ALI20221114BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61K31/192
A61P13/12
A61P43/00 111
A61K45/06
A61P43/00 121
A61K31/5375
A61K31/415
A61K31/4164
A61K31/4439
A61K31/426
A61K31/454
A61K31/4192
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022517754
(86)(22)【出願日】2020-09-18
(85)【翻訳文提出日】2022-05-17
(86)【国際出願番号】 US2020051458
(87)【国際公開番号】W WO2021055725
(87)【国際公開日】2021-03-25
(31)【優先権主張番号】62/903,539
(32)【優先日】2019-09-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522107393
【氏名又は名称】レネオ ファーマシューティカルズ，インク．
(71)【出願人】
【識別番号】597025806
【氏名又は名称】ワシントン・ユニバーシティ
【氏名又は名称原語表記】Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】オ’キャロル，コリン
(72)【発明者】
【氏名】オ’ドネル，ネイル
(72)【発明者】
【氏名】マイナー，ジェフリー
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084AA20
4C084MA02
4C084MA17
4C084MA23
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA43
4C084MA52
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA812
4C084ZC202
4C084ZC412
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC21
4C086BC36
4C086BC38
4C086BC60
4C086BC73
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA17
4C086MA23
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZC41
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA30
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA37
4C206MA43
4C206MA55
4C206MA57
4C206MA63
4C206MA72
4C206MA86
4C206NA14
4C206ZA81
4C206ZC41
4C206ZC75
(57)【要約】
【解決手段】本明細書に記載されているのは、腎臓病の治療におけるＰＰＡＲデルタアゴニストの使用であり、腎臓病は、アルポート症候群、グッドパスチャー症候群、菲薄基底膜腎症（ＴＢＭＮ）、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、良性の家族性血尿（ＢＦＨ）、移植後の抗ＧＢＭ（糸球体基底膜）腎炎、Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群（ＸＬＡＳ）、常染色体劣性型アルポート症候群（ＡＲＡＳ）または常染色体優性型アルポート症候群（ＡＤＡＳ）である。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳動物の腎臓病を治療するための方法であって、該方法は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）アゴニストを前記哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記哺乳動物は、コラーゲンＩＶのα３、α４、またはα５鎖をコードする遺伝子に１つ以上の変異を有する、方法。
【請求項2】
ＰＰＡＲδアゴニストは、細胞のＰＰＡＲδに結合してこれを活性化し、細胞のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）およびガンマ（ＰＰＡＲγ）を実質的に活性化しない、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記腎臓病は、アルポート症候群、グッドパスチャー症候群、菲薄基底膜腎症（ＴＢＭＮ）、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、良性の家族性血尿（ＢＦＨ）、移植後の抗ＧＢＭ（糸球体基底膜）腎炎である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記腎臓病は、Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群（ＸＬＡＳ）、常染色体劣性型アルポート症候群（ＡＲＡＳ）または常染色体優性型アルポート症候群（ＡＤＡＳ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
ＰＰＡＲδアゴニストは、腎臓組織の脂肪酸酸化（ＦＡＯ）を上昇させるか、腎臓組織のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）レベルを上昇させるか、腎臓組織の過剰なコラーゲン沈着を弱めるか、腎臓組織のミトコンドリア機能を上昇させるか、腎臓組織の酸化ストレスを弱めるか、腎臓組織の炎症を減少させるか、あるいはそれらの組み合わせである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記方法は、タンパク尿を減少させる工程、血中尿素窒素（ＢＵＮ）の増加を抑制する工程、糸球体内圧を低下させる工程、糸球体損傷を改善する工程、細胞外マトリックス沈着を改善する工程、腎線維症を減少させる工程、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の減少を抑える工程、ｅＧＦＲを増加させる工程、末期腎不全（ＥＳＲＤ）の発症を遅延させる工程、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記方法は、ベースライン値が約１．０ｍｇ／ｍｇを超える場合に、約０．５ｍｇ／ｍｇ未満の尿タンパク質：クレアチニン比を達成する工程を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記方法は、ベースライン値が約０．２を超えるが約１．０未満の場合に、約５０％の尿タンパク質：クレアチニン比の減少を達成する工程を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシアルキルカルボン酸化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物、フェノキシプロパン酸化合物、フェノキシブタン酸化合物、フェノキシペンタン酸化合物、フェノキシヘキサン酸化合物、フェノキシオクタン酸化合物、フェノキシノナン酸化合物、もしくはフェノキシデカン酸化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物もしくはフェノキシヘキサン酸化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、アリルオキシフェノキシエタン酸化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、
（Ｚ）－［２－メチル－４－［３－（４－メチルフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（ピラゾール－１－イル）プロプ－１－イニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－アリルオキシ］フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチルフェニル］－プロピオン酸、
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－ベンジルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－フェニルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、もしくは
｛４－［３，３－ビス－（４－ブロモ－フェニル）－アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、
（Ｚ）－［２－メチル－４－［３－（４－メチルフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（ピラゾール－１－イル）プロプ－１－イニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－アリルオキシ］フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチルフェニル］－プロピオン酸、
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－ベンジルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－フェニルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
｛４－［３，３－ビス－（４－ブロモ－フェニル）－アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、
（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、
２－｛４－［（｛２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝－２－メチルプロパン酸（ソデルグリタザル；ＧＷ６７７９５４）、
２－［２－メチル－４－［［３－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］チオ］フェノキシ］－酢酸、
２－［２－メチル－４－［［［４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－チアゾリル］メチル］チオ］フェノキシ］－酢酸（ＧＷ－５０１５１６）、
［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸（ＧＷ６１０７４２としても知られているＧＷ０７４２）、
２－［２，６ ジメチル－４－［３－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－オキソ－１（Ｅ）－プロペニル］フェノキシル］－２－メチルプロパン酸（エラフィブラノル；ＧＦＴ－５０５）、
｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イルメチルスルファニル］－フェノキシ｝－酢酸、
［４－（｛（２Ｒ）－２－エトキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝スルファニル）－２－メチルフェノキシ］酢酸（セラデルパル；ＭＢＸ－８０２５）、
（Ｓ）－４－［シス－２，６－ジメチル－４－（４－トリフルオロメトキシ－フェニル）ピペラジン－１－スルホニル］－インダン－２－カルボン酸もしくはそのトシル酸塩（ＫＤ－３０１０）、
（２ｓ）－２－｛４－ブトキシ－３－［（｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝ブタン酸（ＴＩＰＰ－２０４）、
［４－［３－（４－アセチル－３－ヒドロキシ－２－プロピルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］酢酸（Ｌ－１６５，０４１１）、
２－（４－｛２－［（４－クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ベザフィブラート）、
２－（２－メチル－４－（（（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）チオ）フェノキシ）酢酸、または
（Ｒ）－２－（４－（（２－エトキシ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）フェノキシ）酢酸、
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩であり、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの投与量で前記哺乳動物に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩であり、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの投与量で前記哺乳動物に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩であり、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの投与量で前記哺乳動物に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
ＰＰＡＲδアゴニストは、前記哺乳動物に全身投与される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
ＰＰＡＲδアゴニストは、前記哺乳動物に経口的に、注射によってまたは静脈内に投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
ＰＰＡＲδアゴニストは、経口溶液、経口懸濁液、粉末、丸剤、錠剤またはカプセルの形態で前記哺乳動物に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
少なくとも１つの別の治療剤を前記哺乳動物に投与する工程をさらに含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記少なくとも１つの別の治療剤は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）経路モジュレーターである、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記少なくとも１つの別の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）モジュレーター、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）モジュレーターまたはＮ’－ニコチンアミドメチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）モジュレーターである、請求項２２に記載の方法。
【請求項25】
前記少なくとも１つの別の治療剤は、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
前記少なくとも１つの別の治療剤は、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、アルドステロン阻害剤、カルシニューリン阻害剤、ＴＧＦ－β１阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、バソペプチダーゼＡ阻害剤またはＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ケモカイン受容体１拮抗剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項27】
前記アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、ベナゼプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリノプリル、ラマプリル、キナプリル、またはトランドラプリルであり、前記アンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）は、カンデサルタン、エプレサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、またはバルサルタンであり、
前記アルドステロン阻害剤は、スピロノラクトンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
腎臓病を患った哺乳動物の腎臓において脂肪酸酸化（ＦＡＯ）を上昇させるか、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）レベルを上昇させるか、過剰なコラーゲン沈着を弱めるか、ミトコンドリア機能を上昇させるか、ミトコンドリア生合成を増加させるか、酸化ストレスを弱めるか、炎症を減少させるか、あるいはそれらの組み合わせのための方法であって、該方法は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）アゴニストを前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項30】
ＰＰＡＲδアゴニストは、細胞のＰＰＡＲδに結合してこれを活性化し、細胞のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）およびガンマ（ＰＰＡＲγ）を実質的に活性化しない、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記哺乳動物は、コラーゲンＩＶのα３、α４、またはα５鎖をコードする遺伝子に１つ以上の変異を有する、請求項２９または請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記腎臓病は、アルポート症候群、グッドパスチャー症候群、菲薄基底膜腎症（ＴＢＭＮ）、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、良性の家族性血尿（ＢＦＨ）、移植後の抗ＧＢＭ（糸球体基底膜）腎炎である、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記腎臓病は、Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群（ＸＬＡＳ）、常染色体劣性型アルポート症候群（ＡＲＡＳ）または常染色体優性型アルポート症候群（ＡＤＡＳ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシアルキルカルボン酸化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物、フェノキシプロパン酸化合物、フェノキシブタン酸化合物、フェノキシペンタン酸化合物、フェノキシヘキサン酸化合物、フェノキシオクタン酸化合物、フェノキシノナン酸化合物、もしくはフェノキシデカン酸化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物もしくはフェノキシヘキサン酸化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、アリルオキシフェノキシエタン酸化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、
（Ｚ）－［２－メチル－４－［３－（４－メチルフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（ピラゾール－１－イル）プロプ－１－イニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－アリルオキシ］フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチルフェニル］－プロピオン酸、
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－ベンジルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－フェニルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、もしくは
｛４－［３，３－ビス－（４－ブロモ－フェニル）－アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、
（Ｚ）－［２－メチル－４－［３－（４－メチルフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（ピラゾール－１－イル）プロプ－１－イニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－アリルオキシ］フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチルフェニル］－プロピオン酸、
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－ベンジルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－フェニルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
｛４－［３，３－ビス－（４－ブロモ－フェニル）－アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、
（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、
（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、
２－｛４－［（｛２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝－２－メチルプロパン酸（ソデルグリタザル；ＧＷ６７７９５４）、
２－［２－メチル－４－［［３－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］チオ］フェノキシ］－酢酸、
２－［２－メチル－４－［［［４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－チアゾリル］メチル］チオ］フェノキシ］－酢酸（ＧＷ－５０１５１６）、
［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸（ＧＷ６１０７４２としても知られているＧＷ０７４２）、
２－［２，６ ジメチル－４－［３－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－オキソ－１（Ｅ）－プロペニル］フェノキシル］－２－メチルプロパン酸（エラフィブラノル；ＧＦＴ－５０５）、
｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イルメチルスルファニル］－フェノキシ｝－酢酸、
［４－（｛（２Ｒ）－２－エトキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝スルファニル）－２－メチルフェノキシ］酢酸（セラデルパル；ＭＢＸ－８０２５）、
（Ｓ）－４－［シス－２，６－ジメチル－４－（４－トリフルオロメトキシ－フェニル）ピペラジン－１－スルホニル］－インダン－２－カルボン酸もしくはそのトシル酸塩（ＫＤ－３０１０）、
（２ｓ）－２－｛４－ブトキシ－３－［（｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝ブタン酸（ＴＩＰＰ－２０４）、
［４－［３－（４－アセチル－３－ヒドロキシ－２－プロピルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］酢酸（Ｌ－１６５，０４１１）、
２－（４－｛２－［（４－クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ベザフィブラート）、
２－（２－メチル－４－（（（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）チオ）フェノキシ）酢酸、または
（Ｒ）－２－（４－（（２－エトキシ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）フェノキシ）酢酸、
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
哺乳動物の腎臓病を治療するための方法であって、該方法は、（Ｅ）－［４―［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４―［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記腎臓病は、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、ＩｇＡ腎症（ベルガー病）、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ファブリー病、アルポート症候群、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、菲薄基底膜腎症（ＴＢＭＮ）、ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、良性の家族性血尿（ＢＦＨ）、移植後の抗ＧＢＭ（糸球体基底膜）腎炎、慢性腎臓病（ＣＫＤ）または急性腎障害である、方法。
【請求項42】
哺乳動物の腎臓の線維症を治療するための方法であって、該方法は、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項43】
（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの投与量で前記哺乳動物に投与される、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの投与量で前記哺乳動物に投与される、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩は、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの投与量で前記哺乳動物に投与される、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記方法は、タンパク尿を減少させる工程、血中尿素窒素（ＢＵＮ）の増加を抑制する工程、糸球体内圧を低下させる工程、糸球体損傷を改善する工程、細胞外マトリックス沈着を改善する工程、腎線維症を減少させる工程、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の減少を抑える工程、ｅＧＦＲを増加させる工程、末期腎不全（ＥＳＲＤ）の発症を遅延させる工程、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
前記方法は、ベースライン値が約１．０ｍｇ／ｍｇを超える場合に、約０．５ｍｇ／ｍｇ未満の尿タンパク質：クレアチニン比を達成する工程を含む、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
前記方法は、ベースライン値が約０．２を超えるが約１．０未満の場合に、約５０％の尿タンパク質：クレアチニン比の減少を達成する工程を含む、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
ＰＰＡＲδアゴニストは、前記哺乳動物に全身投与される、請求項４０～４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項50】
ＰＰＡＲδアゴニストは、前記哺乳動物に経口的に、注射によってまたは静脈内に投与される、請求項４０～４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項51】
ＰＰＡＲδアゴニストは、経口溶液、経口懸濁液、粉末、丸剤、錠剤またはカプセルの形態で前記哺乳動物に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
少なくとも１つの別の治療剤を前記哺乳動物に投与する工程をさらに含む、請求項４０～５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項53】
前記少なくとも１つの別の治療剤は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）経路モジュレーターである、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記少なくとも１つの別の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）モジュレーター、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）モジュレーターまたはＮ’－ニコチンアミドメチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）モジュレーターである、請求項５２に記載の方法。
【請求項55】
前記少なくとも１つの別の治療剤は、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項56】
前記少なくとも１つの別の治療剤は、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、アルドステロン阻害剤、カルシニューリン阻害剤、ＴＧＦ－β１阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、バソペプチダーゼＡ阻害剤またはＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ケモカイン受容体１拮抗剤である、請求項５２に記載の方法。
【請求項57】
前記アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、ベナゼプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリノプリル、ラマプリル、キナプリル、またはトランドラプリルであり、前記アンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）は、カンデサルタン、エプレサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、またはバルサルタンであり、
前記アルドステロン阻害剤は、スピロノラクトンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項４０～５７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０１９年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９０３，５３９号の利益を主張するものであり、当該出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９０３，５３９号の利益を主張するものであり、当該出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本明細書に記載されているのは、腎臓病または腎臓障害の治療または予防においてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）アゴニストを使用する方法である。
【背景技術】
【0003】
ミトコンドリア生合成およびそれに付随するプロセスは、脂肪酸酸化（ＦＡＯ）などの代謝経路を増強させ、老化、組織低酸素、およびグルコースもしくは脂肪酸の過負荷からの損傷を改善する抗酸化防御機構を強化するが、これらはすべて、急性および慢性腎臓病の病因に寄与している。ＰＰＡＲδは、リガンド活性化転写調節因子の核内調節スーパーファミリーのメンバーであり、腎臓を含む全身で発現する。ＰＰＡＲδアゴニストは、脂肪酸酸化およびミトコンドリア生合成に関連する遺伝子を誘導する。また、ＰＰＡＲδは、抗炎症特性も有する。
【発明の概要】
【0004】
一態様では、本明細書に記載されているのは、哺乳動物の腎臓病を治療するための方法であって、上記方法は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）アゴニストを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、哺乳動物は、コラーゲンＩＶのα３、α４、またはα５鎖をコードする遺伝子に１つ以上の変異を有する。
【0005】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、細胞のＰＰＡＲδに結合してこれを活性化し、細胞のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）およびガンマ（ＰＰＡＲγ）を実質的に活性化しない。
【0006】
いくつかの実施形態では、腎臓病は、アルポート症候群、グッドパスチャー症候群、菲薄基底膜腎症（ＴＢＭＮ）、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、良性の家族性血尿（ＢＦＨ）、移植後の抗ＧＢＭ（糸球体基底膜）腎炎である。
【0007】
いくつかの実施形態では、腎臓病は、Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群（ＸＬＡＳ）、常染色体劣性型アルポート症候群（ＡＲＡＳ）または常染色体優性型アルポート症候群（ＡＤＡＳ）である。
【0008】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、腎臓組織の脂肪酸酸化（ＦＡＯ）を上昇させるか、腎臓組織のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）レベルを上昇させるか、腎臓組織の過剰なコラーゲン沈着を弱めるか、腎臓組織のミトコンドリア機能を上昇させるか、腎臓組織の酸化ストレスを弱めるか、腎臓組織の炎症を減少させるか、あるいはそれらの組み合わせである。
【0009】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシアルキルカルボン酸化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物、フェノキシプロパン酸化合物、フェノキシブタン酸化合物、フェノキシペンタン酸化合物、フェノキシヘキサン酸化合物、フェノキシオクタン酸化合物、フェノキシノナン酸化合物、もしくはフェノキシデカン酸化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物もしくはフェノキシヘキサン酸化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、アリルオキシフェノキシエタン酸化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0010】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、以下の構造を有する（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0011】
【化1】
【0012】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩であり、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの投与量で哺乳動物に投与される。
【0013】
別の態様では、本明細書に記載されているのは、腎臓病を患った哺乳動物の腎臓において脂肪酸酸化（ＦＡＯ）を上昇させるか、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）レベルを上昇させるか、過剰なコラーゲン沈着を弱めるか、ミトコンドリア機能を上昇させるか、ミトコンドリア生合成を増加させるか、酸化ストレスを弱めるか、炎症を減少させるか、あるいはそれらの組み合わせのための方法であって、上記方法は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）アゴニストを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、細胞のＰＰＡＲδに結合してこれを活性化し、細胞のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）およびガンマ（ＰＰＡＲγ）を実質的に活性化しない。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、コラーゲンＩＶのα３、α４、またはα５鎖をコードする遺伝子に１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態では、腎臓病は、アルポート症候群、グッドパスチャー症候群、菲薄基底膜腎症（ＴＢＭＮ）、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、良性の家族性血尿（ＢＦＨ）、移植後の抗ＧＢＭ（糸球体基底膜）腎炎である。いくつかの実施形態では、腎臓病は、Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群（ＸＬＡＳ）、常染色体劣性型アルポート症候群（ＡＲＡＳ）または常染色体優性型アルポート症候群（ＡＤＡＳ）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0014】
別の態様では、本明細書に記載されているのは、哺乳動物の腎臓病を治療するための方法であって、上記方法は、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、腎臓病は、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、ＩｇＡ腎症（ベルガー病）、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、ファブリー病、アルポート症候群、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、菲薄基底膜腎症（ＴＢＭＮ）、ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、良性の家族性血尿（ＢＦＨ）、移植後の抗ＧＢＭ（糸球体基底膜）腎炎、慢性腎臓病（ＣＫＤ）または急性腎障害である。
【0015】
別の態様では、本明細書に記載されているのは、哺乳動物の腎臓の線維症を治療するための方法であって、上記方法は、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの投与量で哺乳動物に投与される。
【0017】
いくつかの実施形態では、上記方法は、尿タンパク質レベルを下げる工程、タンパク尿を減少させる工程、糸球体内圧を低下させる工程、糸球体損傷を改善する工程、細胞外マトリックス沈着を改善する工程、腎線維症を減少させる工程、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の減少を抑える工程、ｅＧＦＲを増加させる工程、末期腎不全（ＥＳＲＤ）の発症を遅延させる工程、あるいはそれらの組み合わせを含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、上記方法は、ベースライン値が約１．０ｍｇ／ｍｇを超える場合に、約０．５ｍｇ／ｍｇ未満の尿タンパク質：クレアチニン比を達成する工程を含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、上記方法は、ベースライン値が約０．２を超えるが約１．０未満の場合に、約５０％の尿タンパク質：クレアチニン比の減少を達成する工程を含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、腎臓病を患った哺乳動物に全身投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、哺乳動物に経口的に、注射によってまたは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、経口溶液、経口懸濁液、粉末、丸剤、錠剤またはカプセルの形態で哺乳動物に投与される。
【0021】
一態様では、本明細書に記載されているのは、ＰＰＡＲδアゴニストおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
【0022】
一態様では、本明細書に記載されているのは、本明細書に記載されている腎臓病または腎臓疾病のうちのいずれか１つを治療または予防する方法であって、上記方法は、治療上有効な量のＰＰＡＲδアゴニストを、必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【0023】
前述の態様のうちのいずれにおいても、有効な量のＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）が（ａ）哺乳動物に全身投与されるか、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与されるか、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与されるか、および／または、（ｄ）哺乳動物に注射により投与されるか、および／または、（ｅ）哺乳動物に非全身もしくは局所投与されるさらなる実施形態がある。
【0024】
前述の態様のうちのいずれにおいても、有効な量のＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）を単回投与することを含むさらなる実施形態があり、これには、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に可能な塩）が哺乳動物に１日１回投与されるか、あるいは哺乳動物に１日のスパンで複数回投与されるさらなる実施形態が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、連続的な投薬計画で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、連続的な毎日の投薬計画で投与される。
【0025】
疾患または疾病の治療に関する前述の態様のうちのいずれにおいても、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の投与に加えて、少なくとも１つの別の薬剤を投与する工程を含むさらなる実施形態がある。様々な実施形態では、各薬剤は、任意の順で投与され、これには、同時が含まれる。
【0026】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの別の治療剤は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）経路モジュレーターである。
【0027】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの別の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）モジュレーター、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）モジュレーターまたはＮ’－ニコチンアミドメチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）モジュレーターである。
【0028】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの別の治療剤は、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害剤である。
【0029】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの別の治療剤は、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、アルドステロン阻害剤、カルシニューリン阻害剤、ＴＧＦ－β１阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、バソペプチダーゼＡ阻害剤またはＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ケモカイン受容体１拮抗剤である。いくつかの実施形態では、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、ベナゼプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリノプリル（Ｐｅｒｉｎｏｐｒｉｌ）、ラマプリル（Ｒａｍａｐｒｉｌ）、キナプリル、またはトランドラプリルである。いくつかの実施形態では、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプレサルタン（Ｅｐｒｅｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、またはバルサルタンである。いくつかの実施形態では、アルドステロン阻害剤は、スピロノラクトンである。
【0030】
本明細書に開示されている実施形態のうちのいずれにおいても、哺乳動物は、ヒトである。
【0031】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ヒトに投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、経口投与される。
【0032】
包装材料と、包装材料内の本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）がＰＰＡＲδの活性を調節するために使用されること、あるいはＰＰＡＲδの活性の調節の利益を享受するであろう腎臓病または腎臓疾病のうちの１つ以上の症状の治療、予防、または改善のために使用されることを示すラベルと、を含む製品が提供される。
【0033】
本明細書に記載されている化合物、方法および組成物の他の目標、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかし、この詳細な説明から本開示の精神および範囲内での様々な変更および改変が当業者には明らかになるため、詳細な説明および特定の実施例が、特定の実施形態を示しているが、例示としてのみ提供されることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【0034】
【図1】Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスへの化合物１の投与によって、腎臓病末期の１７週齢で、タンパク尿が大幅に減少したことを示す。
【図2】Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスへの化合物１の投与によって、１２および１７週齢で、血中尿素窒素（ＢＵＮ）の増加が抑制されたことを示す。
【図3A】化合物１を用いることによって、Ｂ６１２９ＳハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスの腎臓の組織構造が改善したことを示す。ビヒクルで治療したマウスと比較して、化合物１で治療したＢ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスにおいて皮質の壊死領域が減少した。
【図3B】化合物１を用いることによって、Ｂ６１２９ＳハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスの腎臓の組織構造が改善したことを示す。ビヒクルで治療したマウスと比較して、化合物１で治療したＢ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスにおいて線維症の程度が低下した。
【図4】試験１における腎臓全体の炎症および線維症に関連した分子の発現に対する化合物１の治療効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0035】
正常な細胞活動には、健康なミトコンドリアが必要不可欠である。ミトコンドリア機能不全は、急性疾患および慢性疾患を含む多種多様な内科的疾患の病因を引き起こす。ミトコンドリア機能の様々な側面、例えば、生体エネルギー、動態、および細胞内シグナル伝達は、十分に説明されており、これらの活性の障害が、疾患の病因に寄与する可能性が高い。いくつかの実施形態では、ミトコンドリア機能、例えば、生体エネルギー、動態、および細胞内シグナル伝達の障害は、腎臓病の病因に寄与する。
【0036】
ミトコンドリアは、細胞のホメオスタシスで無数の役割を果たしており、ミトコンドリア機能の欠陥は、広い疾患スペクトラムに結びつく可能性がある。これらの機能の欠陥は、腎臓などのエネルギー需要の高い組織において明白である。いくつかの実施形態では、疾患は、腎臓病として現れるミトコンドリア機能不全と関連する。
【0037】
腎臓病の治療において、腎臓のミトコンドリア機能を改善する治療が有用である。
【0038】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストを用いる治療などのミトコンドリアを対象とした治療法は、複数の分子の異常を同時に対処する能力を有し、単離タンパク質を標的とした化合物よりも効果があることを証明する。
【0039】
タンパク質の必要量を管理するために細胞が使用する機構のうちの１つは、遺伝子調節である。
【0040】
ミトコンドリアの健康は、正常状態およびストレス状態下で細胞が機能するのを補助するいくつかの複雑なプロセスに依存する。ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリアの浄化（マイトファジー）または細胞死（アポトーシス）に結びつく可能性がある。ミトコンドリアは、動的な細胞小器官であって、融合または分裂を経てその形態を変化させることができるものである。例えば腎臓病が挙げられるがこれに限定されない多くの疾患がミトコンドリアにストレスをかけ、正常な動的プロセスを妨害する可能性がある。
【0041】
微視的な損傷によって生じた内臓の瘢痕化は、線維症として知られている。これは、不適当な場所におけるマトリックスおよび基底膜の構造タンパク質の調節されていない沈着を特徴としており、これは、臓器の機能部位間の仮想空間（ｖｉｒｔｕａｌ ｓｐａｃｅ）である場合が多い。臓器線維症、慢性または逐次組織損傷の最後の共通経路は、不適当な創傷治癒反応であり、頻繁に、炎症（炎症細胞）、臓器機能喪失、および組織虚血に関連し、これは、異常な血管新生に起因するものである。線維症は、臓器死に直接的と間接的との両方で寄与するものであり、筋線維芽細胞として知られている、マトリックスを構築する細胞が、繊維化プロセスを永続させる。臓器線維症は、多くの一般的な疾患および希少な疾患で見られ、これには、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧症、ならびに、肺、肝臓、腎臓、腸、心臓および脳の慢性疾患が含まれる。腎臓は、線維症に特になりやすく、これは恐らく、血管床が他とは非常に異なり、血流不全になりやすいからである。
【0042】
「線維症」は、本明細書で使用される場合、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および腫瘍形成の後に生じる細胞外マトリックス構成の蓄積を指す。
【0043】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているのは、組織（例えば、腎臓組織）の線維症を減少させる方法であって、上記方法は、線維症の細胞または組織を、線維症を減少させるか、あるいは阻害するのに十分な量の本明細書に開示されている化合物に接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、線維症は、線維化疾病を含む。
【0044】
いくつかの実施形態では、線維症の減少、あるいは線維化疾病の治療は、細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着、線維化促進性の細胞型の数（例えば、線維芽細胞または免疫細胞の数）、線維性病変の細胞内コラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有量、線維形成タンパク質の発現または活性のうちの１つ以上を減少すること、あるいは阻害すること、あるいは炎症反応に関連する線維症を減少することを含む。
【0045】
腎臓の線維症は、毛細血管網の喪失、原繊維コラーゲンの蓄積、筋線維芽細胞および炎症細胞の活性化を特徴とする。線維症では、尿細管上皮細胞は細胞死により喪失し、残りの細胞は脱分化し、特徴的な上皮マーカーの発現の減少および間充織マーカーの発現の増加に結びつく。尿細管上皮細胞は筋線維芽細胞の直接の前駆体ではない場合もあるが、異なるサイトカインを分泌するなど、複数の機構によって線維症を調整（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｉｎｇ）するのに重要な役割を果たす。
【0046】
燃料源の優先度（グルコース、脂肪酸またはケトン）の変化を含む細胞内代謝の変動は、細胞分化の重要な機構である。尿細管上皮細胞は、ベースラインエネルギー消費量のレベルが高く、ミトコンドリアの豊富な供給源である。脂肪酸酸化（ＦＡＯ）は、グルコース酸化よりも多くのＡＴＰを生成するので、代謝性の高い細胞に対して好ましいエネルギー源である。脂肪酸の代謝において、脂肪酸はミトコンドリアに輸送される必要があり、これはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）によって媒介され、この酵素が脂肪酸とカルニチンを抱合する。ＣＰＴ１は、ＦＡＯの律速酵素であると考えられている。
【0047】
腎臓の繊維症において、細胞内代謝の変動が観察され、慢性腎臓病を患ったヒト対象の腎臓において、そして腎臓の線維症のマウスモデルにおいて、ＦＡＯの酵素および調節因子が減少している。ＰＰＡＲδは、脂肪酸の取り込みおよび酸化に関わるタンパク質の発現を調節する重要な転写因子である。健康な腎臓の尿細管上皮細胞は、そのエネルギー源として主にＦＡＯに依存している。いくつかの実施形態では、尿細管上皮細胞によるＦＡＯの減少は、尿細管間質性線維症の発達に寄与する。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、腎臓の繊維症のＦＡＯを繊維症前のレベルに回復させる。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、腎臓の繊維症のＦＡＯを増加させる。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、ＣＰＴ１レベルを上昇させ、ＦＡＯを増加させる。
【0048】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、腎臓の線維症の治療において使用される。腎臓の線維症は、腎臓の様々な疾患や損傷に起因している可能性がある。このような疾患および損傷の例には、慢性腎臓病、メタボリックシンドローム、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症、ＩｇＡ腎症、糖尿病（糖尿病性腎症を含む）、アルポート症候群、およびその結果生じる糸球体腎炎（ＧＮ）が含まれ、これには、巣状分節性糸球体硬化症および膜性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性ＧＮが含まれるがこれらに限定されない。
【0049】
糸球体腎炎は、糸球体で炎症を起こし、末期腎不全の一般的な原因となっている。重症かつ長期の炎症は、糸球体を損傷し、腎臓の線維症に結びつく可能性がある。結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）は、４つのドメインからなるＣＣＮマトリセルラータンパク質ファミリーのメンバーであり、他の成長因子のシグナル伝達を調節し、腎臓の線維症を促進する。いくつかの実施形態では、腎臓病の治療のための本明細書に開示されている方法のいずれにおいても企図されているＰＰＡＲδアゴニストは、ＣＴＧＦを誘導しない。いくつかの実施形態では、腎臓組織の過剰なコラーゲン沈着は、ＰＰＡＲδアゴニストを用いて弱められる。
【0050】
メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性ならびに中心性肥満もしくは内臓肥満および高血圧症などの糖尿病の特徴を含む、一まとまりの異常として認識されるようになってきた。ほぼすべての場合で、グルコースの調節異常によって、サイトカイン放出の刺激や細胞外マトリックス沈着の上方調節をもたらす。慢性腎臓病、糖尿病、メタボリックシンドローム、および糸球体腎炎に寄与する別の要因には、高脂血症、高血圧症、およびタンパク尿が含まれるが、これらはすべて、腎臓にさらなる損傷をもたらし、細胞外マトリックス沈着をさらに刺激する。したがって、根本的な原因にかかわらず、腎臓に対する損傷は、腎臓の線維症と同時に腎機能の喪失をもたらす場合がある。（Ｓｃｈｅｎａ， Ｆ． ａｎｄ Ｇｅｓｕａｌｄｏ， Ｌ．， Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．， １６： Ｓ３０－３３ （２００５）； Ｗｈａｌｅｙ－Ｃｏｎｎｅｌｌ， Ａ．， ａｎｄ Ｓｏｗｅｒ， Ｊ．Ｒ．， Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｈｙｐｅｒｔ．， ８（８）： ５４６－４８ （２００６））。
【0051】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、腎臓病の治療において使用される。いくつかの実施形態では、腎臓病は、腎臓の線維症である。いくつかの実施形態では、腎臓病は、アルポート腎臓病である。いくつかの実施形態では、腎臓病は、慢性腎臓病である。
【0052】
アルポート症候群
アルポート症候群は、腎臓病、難聴、および眼異常を特徴とする遺伝子疾患である。アルポート症候群を患った個体は、腎機能の進行性喪失を発症する。罹患した個体のほぼすべてが、尿に血液をきたし（血尿症）、腎臓の異常機能を示し、また、アルポート症候群を患った個体の多くは、尿に高いレベルのタンパク質をきたす（タンパク尿）。この疾病の進行に伴い、腎臓は、以前より機能できなくなり、末期腎不全（ＥＳＲＤ）をもたらす。
アルポート症候群は、腎臓病、難聴、および眼異常を特徴とする遺伝子疾患である。アルポート症候群を患った個体は、腎機能の進行性喪失を発症する。罹患した個体のほぼすべてが、尿に血液をきたし（血尿症）、腎臓の異常機能を示し、また、アルポート症候群を患った個体の多くは、尿に高いレベルのタンパク質をきたす（タンパク尿）。この疾病の進行に伴い、腎臓は、以前より機能できなくなり、末期腎不全（ＥＳＲＤ）をもたらす。
【0053】
アルポート症候群を患った人は、頻繁に、小児期後期や青年期早期に、内耳の異常によって引き起こされる感音難聴を発達させる。また、罹患した個体は、眼のレンズ（前部円錐水晶体）に奇形をきたしたり、眼の後ろ側の感光組織（網膜）に色素異常をきたしたりする場合がある。これらの眼異常は、視覚喪失に結びつくことはめったにない。
【0054】
重度の難聴、眼異常、および進行性の腎臓病は、罹患した女性よりもアルポート症候群を患った男性においてより一般的である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、男性ヒトのアルポート症候群の治療において使用される。
【0055】
ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、およびＣＯＬ４Ａ５遺伝子の変異は、アルポート症候群を引き起こす。これらの遺伝子はそれぞれ、ＩＶ型コラーゲンと呼ばれるタンパク質の成分の１つを作るための指示をもたらす。このタンパク質は、腎臓、特に糸球体と呼ばれる構造において重要な役割を果たす。糸球体は、血液から水や老廃物を除去し、尿を生成する特殊な血管集団である。これらの遺伝子の変異は、糸球体においてＩＶ型コラーゲンに異常をもたらし、腎臓が適切に血液を濾過するのを妨げ、尿に血液やタンパク質が流入してしまう。その結果、糸球体の濾過障壁の完全性が損なわれ、初期の糸球体血行動態の変化や、その後は、重症度の炎症を伴う進行性の糸球体や尿細管間質性線維症をもたらす。アルポート症候群を患った人の多くにおいて、腎臓の段階的な瘢痕化が生じ、最終的には腎不全に結びつく。
【0056】
また、ＩＶ型コラーゲンは、脳のために音波を神経インパルスに変換する内耳の構造、特にコルチ器官の重要な成分である。ＩＶ型コラーゲンの変動によって、内耳の機能異常がもたらされる場合が多く、これが、難聴に結びつく可能性がある。このタンパク質は、眼では、レンズの形状および網膜の正常色素を維持するために重要である。ＩＶ型コラーゲンを妨害する変異は、レンズの奇形や網膜の色素異常をもたらす可能性がある。
【0057】
アルポート症候群は、異なる遺伝パターンを呈する可能性がある。症例の約８０パーセントは、ＣＯＬ４Ａ５遺伝子の変異によって引き起こされ、Ｘ連鎖パターンで遺伝する。この遺伝子は、２つの性染色体のうちの１つであるＸ染色体に位置する。男性（Ｘ染色体を１つしか有さない）においては、各細胞内のＣＯＬ４Ａ５遺伝子の１つのコピーが変わるだけで、腎不全やその障害の他の重症度の症状を引き起こすのに十分である。女性（２つのＸ染色体を有する）においては、ＣＯＬ４Ａ５遺伝子の１つのコピーの変異は通常、血尿しかもたらさないが、一部の女性は、より重症度の症状を発症する。Ｘ染色体連鎖遺伝の特性は、父親から息子にＸ連鎖形質が引き継がれることができないということである。
【0058】
症例のおよそ１５パーセントについては、アルポート症候群は、ＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４遺伝子の両方のコピーの変異に起因し、常染色体劣性パターンで遺伝する。常染色体劣性形態のこの疾病を有する個体の親はそれぞれ、変異した遺伝子の１つのコピーを有しており、保因者と呼ばれる。一部の保因者は、影響を受けないが、他の保因者は、血尿を特徴とする菲薄基底膜腎症と呼ばれる重症度の低い疾病を発達させる者もいる。
【0059】
症例の約５パーセントについては、アルポート症候群は、常染色体優性遺伝を有する。この形態のアルポート症候群を患った人は、各細胞内にＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４遺伝子のいずれかに１つの変異を有する。なぜＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４遺伝子に１つの変異を有する一部の個体は、常染色体優性型アルポート症候群を有し、他の個体は、菲薄基底膜腎症を有する者もいるのかは、依然として不明である。
【0060】
アルポート症候群は、先天性遺伝性血尿、血尿－腎症－難聴症候群、血尿遺伝性腎炎、出血性家族性腎炎、出血性遺伝性腎炎、遺伝性家族性先天性出血性腎炎、遺伝性血尿症候群、遺伝性間質性腎盂腎炎および遺伝性腎炎としても知られている。
【0061】
アルポート症候群の３つの遺伝子型は、ＸＬＡＳ（Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群）、ＡＲＡＳ（常染色体劣性型アルポート症候群）およびＡＤＡＳ（常染色体優性型アルポート症候群）である。ＸＬＡＳは、ＩＶ型コラーゲンアルファ５鎖（遺伝子ＣＯＬ４Ａ５）の変異に起因する。ＡＲＡＳは、アルファ３鎖またはアルファ４鎖（遺伝子ＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４）の変異によって引き起こされる。ＡＤＡＳは、アルファ３鎖またはアルファ４鎖（遺伝子ＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４）の変異によって引き起こされる。
【0062】
Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群（ＸＬＡＳ）
男性は１つのＸ染色体と１つのＹ染色体を有し、女性は２つのＸ染色体を有する。Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群は、Ｘ染色体に存在するＣＯＬ４Ａ５遺伝子の変異によって引き起こされる。Ｘ連鎖障害は、罹患した女性よりも罹患した男性においてより重症度の症状を引き起こすが、これは、男性が１つのＸ染色体しか有していないからである。
男性は１つのＸ染色体と１つのＹ染色体を有し、女性は２つのＸ染色体を有する。Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群は、Ｘ染色体に存在するＣＯＬ４Ａ５遺伝子の変異によって引き起こされる。Ｘ連鎖障害は、罹患した女性よりも罹患した男性においてより重症度の症状を引き起こすが、これは、男性が１つのＸ染色体しか有していないからである。
【0063】
ＸＬＡＳを患った男性は重度に罹患し、必ず生涯のいずれかの時点で腎不全を発達させるが、これは、男性が変異遺伝子の影響を緩衝するための正常な遺伝子のコピーを有していないからである。女性は、２つのＸ染色体を有しており、ＣＯＬ４Ａ５遺伝子の２つのコピーを有している。ＸＬＡＳを患った女児において、遺伝子の一方のコピーは変異を持っているが、他方のコピーは正常である。遺伝子の正常なコピーは、変異の影響に対抗するので、ＸＬＡＳを患った女児は通常、男児よりも軽症度の症状を有している。しかし、Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群を患った女児も腎不全を発達させる可能性があり、ＸＬＡＳの保因者に過ぎないとみなすべきでない。
【0064】
ＸＬＡＳを患った男性から娘全員に、罹患したＸ染色体遺伝子が引き継がれて、娘はＸＬＡＳを有することになる。男性から息子には、Ｘ連鎖遺伝子が引き継がれないが、これは、必ず（Ｘ染色体ではなく）Ｙ染色体が男系子孫に引き継がれるからである。ＸＬＡＳを患った女性は、各妊娠で小児が罹患する可能性が５０％である。
【0065】
常染色体劣性型アルポート症候群（ＡＲＡＳ）
遺伝子の両方のコピーに欠陥がある場合、常染色体劣性障害が生じる。典型的には、劣性疾病を患った小児の親のそれぞれから罹患した小児に変異遺伝子が引き継がれる。遺伝子ＣＯＬ４Ａ３およびＣＯＬ４Ａ４は、染色体２に位置する。人はそれぞれ、この染色体の２つのコピーと、ＣＯＬ４Ａ３およびＣＯＬ４Ａ４遺伝子の両方の２つのコピーを有する。親は、染色体のうちの一方に１つの変異のみを有しているので、症状を有さないか、あるいは血尿（尿に血液）を有する可能性がある。しかし、疾患が進行することはない。
遺伝子の両方のコピーに欠陥がある場合、常染色体劣性障害が生じる。典型的には、劣性疾病を患った小児の親のそれぞれから罹患した小児に変異遺伝子が引き継がれる。遺伝子ＣＯＬ４Ａ３およびＣＯＬ４Ａ４は、染色体２に位置する。人はそれぞれ、この染色体の２つのコピーと、ＣＯＬ４Ａ３およびＣＯＬ４Ａ４遺伝子の両方の２つのコピーを有する。親は、染色体のうちの一方に１つの変異のみを有しているので、症状を有さないか、あるいは血尿（尿に血液）を有する可能性がある。しかし、疾患が進行することはない。
【0066】
Ｘ染色体連鎖型アルポート症候群とは異なり、常染色体劣性型は、男性と全く同様に女性にも重度に罹患する。
【0067】
常染色体優性型アルポート症候群（ＡＤＡＳ）
アルポート症候群を患った人の約５％は、ＡＤＡＳを有する。これらの人は、ＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４遺伝子の１つの変異体コピーを有する。ＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４の１つのコピーの変異によって進行性の腎臓病や難聴を引き起こす可能性がある。ＡＤＡＳを患った人は、ＸＬＡＳを患った人に似ているが、いくつかの違いがあり、これには、腎不全が比較的晩年（４０歳以降）に生じること、眼の変化は非常に稀であること、そして、男性と女性において疾患の重症度に差異がないことが挙げられる。ＡＤＡＳを患った人は通常、進行性の腎臓病や難聴に陽性である家族歴を有する。また、ＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４の１つのコピーの変異は、菲薄基底膜腎症（ＴＢＭＮ）を引き起こす可能性があり、これは、進行性の腎臓病や難聴が非常に稀であるＡＤＡＳとは異なる。ＴＢＭＮを患った人は通常、進行性の腎臓病や難聴に陰性である家族歴を有する。研究者らは未だに、なぜこれらの変異を有した人の一部がＡＤＡＳを有し、他の人がＴＢＭＮを有するのかを理解しようと試みている。
アルポート症候群を患った人の約５％は、ＡＤＡＳを有する。これらの人は、ＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４遺伝子の１つの変異体コピーを有する。ＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４の１つのコピーの変異によって進行性の腎臓病や難聴を引き起こす可能性がある。ＡＤＡＳを患った人は、ＸＬＡＳを患った人に似ているが、いくつかの違いがあり、これには、腎不全が比較的晩年（４０歳以降）に生じること、眼の変化は非常に稀であること、そして、男性と女性において疾患の重症度に差異がないことが挙げられる。ＡＤＡＳを患った人は通常、進行性の腎臓病や難聴に陽性である家族歴を有する。また、ＣＯＬ４Ａ３またはＣＯＬ４Ａ４の１つのコピーの変異は、菲薄基底膜腎症（ＴＢＭＮ）を引き起こす可能性があり、これは、進行性の腎臓病や難聴が非常に稀であるＡＤＡＳとは異なる。ＴＢＭＮを患った人は通常、進行性の腎臓病や難聴に陰性である家族歴を有する。研究者らは未だに、なぜこれらの変異を有した人の一部がＡＤＡＳを有し、他の人がＴＢＭＮを有するのかを理解しようと試みている。
【0068】
ＣＯＬ４Ａ３遺伝子
ＣＯＬ４Ａ３遺伝子は、柔軟性のあるタンパク質であるＩＶ型コラーゲンの成分の１つを作るための指示をもたらす。ＣＯＬ４Ａ３遺伝子は、ＩＶ型コラーゲンアルファ３（ＩＶ）鎖を作る。この鎖は、２つの他のタイプのアルファ（ＩＶ）鎖（アルファ４鎖とアルファ５鎖）と結合して、完全なＩＶ型コラーゲン分子を作る。ＩＶ型コラーゲン分子は、互いに付着して、複雑なタンパク質ネットワークを形成する。これらのネットワークは、多くの組織の細胞を分離して支持する薄いシート状の構造である基底膜の大部分を占める。ＩＶ型コラーゲンのアルファ３－４－５ネットワークは、腎臓、内耳および眼の基底膜において特に重要な役割を果たす。
ＣＯＬ４Ａ３遺伝子は、柔軟性のあるタンパク質であるＩＶ型コラーゲンの成分の１つを作るための指示をもたらす。ＣＯＬ４Ａ３遺伝子は、ＩＶ型コラーゲンアルファ３（ＩＶ）鎖を作る。この鎖は、２つの他のタイプのアルファ（ＩＶ）鎖（アルファ４鎖とアルファ５鎖）と結合して、完全なＩＶ型コラーゲン分子を作る。ＩＶ型コラーゲン分子は、互いに付着して、複雑なタンパク質ネットワークを形成する。これらのネットワークは、多くの組織の細胞を分離して支持する薄いシート状の構造である基底膜の大部分を占める。ＩＶ型コラーゲンのアルファ３－４－５ネットワークは、腎臓、内耳および眼の基底膜において特に重要な役割を果たす。
【0069】
ＣＯＬ４Ａ３遺伝子の４０を超える変異がアルポート症候群を引き起こすことがわかっている。これらの変異のほとんどは、コラーゲンアルファ３（ＩＶ）鎖が他のＩＶ型コラーゲン鎖と結合する領域で単一タンパク質形成ブロック（アミノ酸）を変化させる。ＣＯＬ４Ａ３遺伝子の他の変異は、アルファ３（ＩＶ）鎖の産生を大幅に減少させるか、あるいは妨げる。その結果、腎臓、内耳および眼の基底膜においてＩＶ型コラーゲンアルファ３－４－５ネットワークの深刻な不足が見られる。腎臓では、他のタイプのコラーゲンが基底膜に蓄積し、最終的には、腎臓の瘢痕化や腎不全に結びつく。また、この遺伝子の変異は、内耳の機能異常に結びつき、難聴をもたらす可能性がある。
【0070】
ＣＯＬ４Ａ３遺伝子の変異は菲薄基底膜腎症を引き起こすことがわかっている。この疾病によって、典型的には、人は、尿に血液（血尿）が混じるようになるが、腎臓病の他の兆候や症状を有さない。過去に、この疾病は、良性の家族性血尿と呼ばれることが多かった。菲薄基底膜腎症は、腎不全に進行することはほとんどない。
【0071】
グッドパスチャー症候群は、抗体によってコラーゲンアルファ３（ＩＶ）鎖に引き起こされる、肺や腎臓の重症度の疾患である。抗体は通常、細菌またはウイルスなどの異物を攻撃する免疫系タンパク質であるが、グッドパスチャー症候群では、コラーゲンアルファ３（ＩＶ）鎖を標的とする。なぜ一部の人では、抗体がコラーゲン鎖を標的とするのかは不明なままである。抗体は、肺の空気腔（肺胞）や腎臓の濾過装置（糸球体）の血管の基底膜に付着（結合）すると、炎症を引き起こす。その結果、グッドパスチャー症候群を患った人は、腎不全や肺出血を発達させて、吐血を引き起こす。一部の人では、抗体は、腎臓のみを攻撃する。これらの人は、抗球体基底膜腎炎を有すると言われている。
【0072】
ＣＯＬ４Ａ４遺伝子
ＣＯＬ４Ａ４遺伝子は、柔軟性のあるタンパク質であるＩＶ型コラーゲンの成分の１つを作るための指示をもたらす。具体的には、この遺伝子は、ＩＶ型コラーゲンアルファ４（ＩＶ）鎖を作る。この鎖は、２つの他のタイプのアルファ（ＩＶ）鎖（アルファ３鎖とアルファ５鎖）と結合して、完全なＩＶ型コラーゲン分子を作る。ＩＶ型コラーゲン分子は、互いに付着して、複雑なタンパク質ネットワークを形成する。これらのネットワークは、多くの組織の細胞を分離して支持する薄いシート状の構造である基底膜の大部分を占める。ＩＶ型コラーゲンのアルファ３－４－５ネットワークは、腎臓、内耳および眼の基底膜において特に重要な役割を果たす。
ＣＯＬ４Ａ４遺伝子は、柔軟性のあるタンパク質であるＩＶ型コラーゲンの成分の１つを作るための指示をもたらす。具体的には、この遺伝子は、ＩＶ型コラーゲンアルファ４（ＩＶ）鎖を作る。この鎖は、２つの他のタイプのアルファ（ＩＶ）鎖（アルファ３鎖とアルファ５鎖）と結合して、完全なＩＶ型コラーゲン分子を作る。ＩＶ型コラーゲン分子は、互いに付着して、複雑なタンパク質ネットワークを形成する。これらのネットワークは、多くの組織の細胞を分離して支持する薄いシート状の構造である基底膜の大部分を占める。ＩＶ型コラーゲンのアルファ３－４－５ネットワークは、腎臓、内耳および眼の基底膜において特に重要な役割を果たす。
【0073】
ＣＯＬ４Ａ４遺伝子の２０を超える変異がアルポート症候群を引き起こすことがわかっている。これらの変異のほとんどは、コラーゲンアルファ４（ＩＶ）鎖が他のＩＶ型コラーゲン鎖と結合する領域で単一タンパク質形成ブロック（アミノ酸）を変化させる。ＣＯＬ４Ａ４遺伝子の他の変異は、アルファ４（ＩＶ）鎖の産生を大幅に減少させるか、あるいは妨げる。その結果、腎臓、内耳および眼の基底膜においてＩＶ型コラーゲンアルファ３－４－５ネットワークの深刻な不足が見られる。腎臓では、他のタイプのコラーゲンが基底膜に蓄積し、最終的には、腎臓の瘢痕化や腎不全に結びつく。また、この遺伝子の変異は、内耳の機能異常に結びつき、難聴をもたらす可能性がある。
【0074】
ＣＯＬ４Ａ４遺伝子の変異は菲薄基底膜腎症を引き起こすことがわかっている。この疾病によって、典型的には、人は、尿に血液（血尿）が混じるようになるが、腎臓病の他の兆候や症状を有さない。過去に、この疾病は、良性の家族性血尿と呼ばれることが多かった。菲薄基底膜腎症は、腎不全に進行することはほとんどない。
【0075】
ＣＯＬ４Ａ５遺伝子
ＣＯＬ４Ａ５遺伝子は、柔軟性のあるタンパク質であるＩＶ型コラーゲンの成分の１つを作るための指示をもたらす。具体的には、この遺伝子は、ＩＶ型コラーゲンアルファ５（ＩＶ）鎖を作る。この鎖は、２つの他のタイプのアルファ（ＩＶ）鎖（アルファ３鎖とアルファ４鎖）と結合して、完全なＩＶ型コラーゲン分子を作る。ＩＶ型コラーゲン分子は、互いに付着して、複雑なタンパク質ネットワークを形成する。これらのネットワークは、多くの組織の細胞を分離して支持する薄いシート状の構造である基底膜の大部分を占める。ＩＶ型コラーゲンのアルファ３－４－５ネットワークは、腎臓、内耳および眼の基底膜において特に重要な役割を果たす。
ＣＯＬ４Ａ５遺伝子は、柔軟性のあるタンパク質であるＩＶ型コラーゲンの成分の１つを作るための指示をもたらす。具体的には、この遺伝子は、ＩＶ型コラーゲンアルファ５（ＩＶ）鎖を作る。この鎖は、２つの他のタイプのアルファ（ＩＶ）鎖（アルファ３鎖とアルファ４鎖）と結合して、完全なＩＶ型コラーゲン分子を作る。ＩＶ型コラーゲン分子は、互いに付着して、複雑なタンパク質ネットワークを形成する。これらのネットワークは、多くの組織の細胞を分離して支持する薄いシート状の構造である基底膜の大部分を占める。ＩＶ型コラーゲンのアルファ３－４－５ネットワークは、腎臓、内耳および眼の基底膜において特に重要な役割を果たす。
【0076】
ＣＯＬ４Ａ５遺伝子の４００を超える変異がアルポート症候群を引き起こすことがわかっている。これらの変異のほとんどは、コラーゲンアルファ５（ＩＶ）鎖が他のＩＶ型コラーゲン鎖と結合する領域で単一タンパク質形成ブロック（アミノ酸）を変化させる。ＣＯＬ４Ａ５遺伝子の他の変異は、アルファ５（ＩＶ）鎖の産生を大幅に減少させるか、あるいは妨げる。その結果、腎臓、内耳および眼の基底膜においてＩＶ型コラーゲンアルファ３－４－５ネットワークの深刻な不足が見られる。腎臓では、他のタイプのコラーゲンが基底膜に蓄積し、最終的には、腎臓の瘢痕化や腎不全に結びつく。また、この遺伝子の変異は、内耳の機能異常に結びつき、難聴をもたらす可能性がある。
【0077】
耳の線維症
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、耳の線維症、あるいは耳の線維症に関連する疾患または疾病の治療において使用される。腎臓の線維症と同様に、耳の線維症は耳の様々な疾患や損傷に起因している可能性がある。線維症は内耳でも中耳でも生じる可能性がある。中耳の炎症は中耳管の線維症をもたらす可能性があり、これは骨外耳道の線維症組織の形成を特徴とする（Ｉｓｈｉｉ， Ｆｌｕｉｄ ａｎｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｒ， Ａｍ． Ｊ． Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ， １９８５： ６： １９６－１９９）。内耳の線維症は、膜肥厚に起因する線条体（ｓｔｒｉａｌ）機能不全が見られる障害を含む。これらの疾患には、アルポート症候群、狼瘡、および糖尿病が含まれる。ＩＶ型コラーゲン障害（アルポート症候群患者で見られるように）は、内耳の結合組織とマイクロメカニクスの構造変化を伴う感音難聴に関連する。基底膜形態の詳細な評価は、血管条の基底膜の明らかな肥大を示すアルポート症候群のマウスモデルで測定された（Ｃｏｓｇｒｏｖｅ， Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ， ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｏｆ ａ ｇｅｎｅ－ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ａｌｐｏｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｈｅａｒ Ｒｅｓ １９９８； １２１：８４-９８）。
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、耳の線維症、あるいは耳の線維症に関連する疾患または疾病の治療において使用される。腎臓の線維症と同様に、耳の線維症は耳の様々な疾患や損傷に起因している可能性がある。線維症は内耳でも中耳でも生じる可能性がある。中耳の炎症は中耳管の線維症をもたらす可能性があり、これは骨外耳道の線維症組織の形成を特徴とする（Ｉｓｈｉｉ， Ｆｌｕｉｄ ａｎｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｒ， Ａｍ． Ｊ． Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ， １９８５： ６： １９６－１９９）。内耳の線維症は、膜肥厚に起因する線条体（ｓｔｒｉａｌ）機能不全が見られる障害を含む。これらの疾患には、アルポート症候群、狼瘡、および糖尿病が含まれる。ＩＶ型コラーゲン障害（アルポート症候群患者で見られるように）は、内耳の結合組織とマイクロメカニクスの構造変化を伴う感音難聴に関連する。基底膜形態の詳細な評価は、血管条の基底膜の明らかな肥大を示すアルポート症候群のマウスモデルで測定された（Ｃｏｓｇｒｏｖｅ， Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ， ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｏｆ ａ ｇｅｎｅ－ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ａｌｐｏｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｈｅａｒ Ｒｅｓ １９９８； １２１：８４-９８）。
【0078】
虚血性急性腎障害（ＡＫＩ）
虚血性急性腎傷害（ＡＫＩ）は、持続的な近位尿細管ミトコンドリア機能不全を特徴とする。近位尿細管細胞は、その高度に酸化的な代謝により、脂肪酸を利用して、特定の機能に必要なエネルギーを生成する。
虚血性急性腎傷害（ＡＫＩ）は、持続的な近位尿細管ミトコンドリア機能不全を特徴とする。近位尿細管細胞は、その高度に酸化的な代謝により、脂肪酸を利用して、特定の機能に必要なエネルギーを生成する。
【0079】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されているのは、ＰＰＡＲδアゴニストを用いて哺乳動物における脂肪酸酸化を増強する方法である。いくつかの実施形態では、脂肪酸酸化を増強することで、ミトコンドリア機能を回復させ、ＡＫＩに対する治療的処置の可能性を提供する。
【0080】
クリッピングされた腎臓における虚血性腎障害を特徴とする２腎１クリップ（２Ｋ１Ｃ）Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ型腎血管性高血圧ラット動物モデルにおいて、化合物１について評価された（Ｆｅｄｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。未治療のラットからクリッピングされた腎臓は、尿細管や糸球体の壊死、ならびに、塊状の間質性線維症、糸球体周囲線維症および血管周囲線維症を発達させた。化合物１で治療した腎臓は、壊死について組織化学的特徴を何ら示すことはなく、血管周囲領域でのみ、繊維性病変が存在していた。未治療のクリッピングされた腎臓では、壊死は、特に細管の細胞死促進タンパク質ＢＮＩＰ３の酸化ストレスの増加、上方調節およびミトコンドリア転座と関連していた。未治療の動物と比較すると、化合物１で治療したラットの腎臓では、酸化ストレスが弱まり、ミトコンドリア画分のＢＮＩＰ３タンパク質が顕著に減少した。未治療のクリッピングされた腎臓では、ＭＣＡＤ、ＣＯＸＩＶ、ＴＦＡＭ、およびパーキンタンパク質およびＡＭＰＫ活性のレベルの摂動によって明らかなとおり、ミトコンドリアは機能不全であったが、化合物１で治療したラットでは、これらのタンパク質は、生理的レベルのままであった。治療した腎臓では、酸化ストレス応答性タンパク質、ＮＲＦ１およびＮＲＦ２の核量は、生理的レベルより低かった。ＰＧＣ１－ａの減少や、オートファジーに必須なタンパク質ＬＣ３－ＩＩおよびＡＴＧ５の不足によって示されているように、治療した２Ｋ１Ｃ腎臓と未治療の２Ｋ１Ｃ腎臓の両方において同様に、ミトコンドリア生合成およびオートファジーが阻害される。
【0081】
酸化ストレスの拡大は、細胞の正常機能の妨げになる。酸化ストレスレベルを調節するために、細胞は、酸化促進系および抗酸化系の平衡を保たなければならない。腎臓の生理機能に関して、適切なレドックス制御の主な原理は、電解質と生理学的緩衝系のバランスを維持し、腎機能を保つことである。さらに、腎臓は、通常であれば、生物に蓄積してレドックス恒常性の不均衡を引き起こすであろう毒素や老廃代謝物全般を除去する。さらに、酸化ストレスは、多種多様な腎臓病に寄与し、悪化させる。
【0082】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、腎臓病を患った哺乳動物の腎臓において酸化ストレスを弱めるために使用される。
【0083】
代謝異常、ＡＴＰレベルの低下、ＲＯＳ産生の増加、および、慢性的な炎症性シグナル伝達は、腎臓病の一般的な特徴である。未解決のままであると、これらの病的プロセスは、異常な細胞増殖、組織線維症、リモデリング、および腎臓障害に結びつく可能性がある。いくつかの実施形態では、ミトコンドリア機能不全、酸化ストレス、および炎症は、腎臓病の特徴である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、腎臓病を患った哺乳動物の腎臓においてミトコンドリア機能を上昇させ、酸化ストレスを弱め、炎症を減少させるために使用される。
【0084】
本明細書に記載されているのは、哺乳動物の腎臓病の治療におけるＰＰＡＲδアゴニストの使用である。いくつかの実施形態では、腎臓病は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、コラーゲンＩＶのα３鎖に変異を有する。
【0085】
急性腎臓病と慢性腎臓病の両方が、開始原因（感染、糖尿病、高血圧症、自己免疫）にかかわらず、共通して炎症と免疫活性化を有する。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、腎臓病に関与するこれらの一般的な炎症経路を標的とする。
【0086】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、ミトコンドリア機能を回復させ、脂肪酸酸化を上昇させ、酸化ストレスを低下させ、炎症進行性シグナル伝達を阻害することによって、炎症の消散を促進する分子経路を活性化する。
【0087】
腎臓では、血液濾過工程の第１の段階が糸球体でなされ、内皮細胞を含む毛細管の小さい毛胞からなり、小さい毛胞の間に大きな孔と、毛細管の間に修飾平滑筋細胞であるメサンギウム細胞がある。適切な濾過には、これらの細胞型の間の綿密な協調が必要である。内皮細胞間の孔によって、体液、血漿溶質、およびタンパク質を含まない濾過が可能である。酸化ストレスあるいは他の理由により内皮細胞が機能不全になった場合は、孔はより透過性になり、タンパク質の漏出が増加する可能性があり、これは、さらに炎症性シグナル伝達や酸化ストレスを引き起こす可能性がある。メサンギウム細胞は、その収縮活性によって血流を調節し、細胞が収縮することで、血液を濾過するための表面積を減少させる。また、メサンギウム細胞は、タンパク質や、糸球体基底膜、すなわち濾過障壁の中に閉じ込められた他の分子を除去する。
【0088】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＰＰＡＲδアゴニストは、内皮機能障害や、慢性の疾患関連のメサンギウム細胞の収縮を回復させ、糸球体の表面積の増加やＧＦＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、構造的なリモデリングや糸球体硬化症に結びつく炎症経路や線維化促進経路の活性化を阻害する。
【0089】
以上に記載されているように、アルポート症候群は、腎臓の糸球体基底膜（ＧＢＭ）の主要な構造成分であるＩＶ型コラーゲン（α３、α４、α５）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる。濾過障壁の進行性の喪失によって、過剰なタンパク尿が出て、これが、最終的には、末期腎臓病（ＥＳＫＤ）に結びつく。アルポート症候群を患った患者は通常、小児期から成人期早期に疾患と診断され、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の平均減少は、１年当たり４．０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である。アルポート症候群の患者におけるＧＦＲの進行性の減少は、腎不全や末期腎不全（ＥＳＲＤ）に結びつく。アルポート症候群のうちで最も蔓延しているサブタイプを患った男性のうちの５０パーセントは、２５歳までに透析または腎移植を必要とする。これらの患者における腎不全の発生率は、４０歳までに９０％まで、そして６０歳までにほぼ１００％まで増加する。他の形態のＣＫＤを患った患者と同様に、透析を受けたアルポート症候群の患者は、これらの患者において最も多い死因である心血管疾患や感染症のリスクが増加する。現在、アルポート症候群の治療に関して承認されている療法は存在しない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＰＰＡＲδアゴニストは、推算ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）によって測定されるように、アルポート症候群の患者において腎機能を上昇させるために使用される。
【0090】
別の実施形態では、本明細書に記載されているのは、対照に比べて、対象の１つ以上の腎臓組織におけるミトコンドリア生合成の減少率を減少させる方法であって、ここで、ミトコンドリア生合成の減少率は、対象のミトコンドリア生合成の１つ以上の測定値と、同対象のミトコンドリア生合成のベースライン測定値の比較を含む。別の実施形態では、対象のミトコンドリア生合成の減少率を減少させることは、対照よりも早く、対象のミトコンドリア生合成のベースライン測定値に戻すことを含む。さらなる実施形態では、対象のミトコンドリア生合成の減少率を減少させることは、廃用期間後に、対照のベースラインに戻るまでの時間の９５％未満、または９０％未満、または８５％未満、または８０％未満、または７５％未満、または７０％未満、または６５％未満、または６０％未満、または５５％未満、または５０％未満の時間で、対象のミトコンドリア生合成のベースライン測定値に戻すことを含む。別の実施形態では、対象のミトコンドリア生合成の減少は、対照に比べてミトコンドリア生合成の減少よりも小さい。さらなる実施形態では、対象のミトコンドリア生合成の減少は、廃用期間前の対象のミトコンドリア生合成のベースライン測定値に比べて、ミトコンドリア生合成の５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、または０％の減少を含む。
【0091】
ミトコンドリア生合成は、Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＡｎｔｉ－ＯｘＰｈｏｘ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｖｄサブユニット抗体などの酸化的リン酸化複合体に特異的な蛍光標識抗体を用いて、あるいはＬｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＭｉｔｏ－ｔｒａｃｋｅｒプローブなどの生細胞染色においてミトコンドリアに特異的な色素を用いて、組織切片染色を介してミトコンドリアの質量および体積によって測定される。ミトコンドリア生合成は、ＱＰＣＲなどの技術を用いて、ＰＧＣ１ａ、ＮＲＦ１、またはＮＲＦ２などの１つ以上のミトコンドリア生合成関連転写因子の遺伝子発現をモニタリングすることによっても測定されることができる。
【0092】
本発明のいくつかの態様では、ＰＰＡＲδアゴニストは、治療上有効な量で対象（例えば、ヒト）に投与される。本明細書で使用される場合、「有効な量」または「治療上有効な量」という用語は、所望の生物学的または薬理学的な応答、例えば、治療されている疾病の症状の軽減または緩和を誘発する活性成分の量を指す。本発明のいくつかの実施形態では、投与されるＰＰＡＲδアゴニストの量は、様々な要因に応じて変動する可能性があり、これには、対象の体重、対象の疾病の性質および／または程度などが含まれるがこれらに限定されない。
【0093】
化合物
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）アゴニストは、脂肪酸、脂質、タンパク質、ペプチド、低分子、または他の化学物質であり、細胞のＰＰＡＲδに結合して、下流応答、すなわち、レチノイン酸などの内因性リガンドに匹敵するか、あるいはカルバサイクリンなどの標準基準ＰＰＡＲδアゴニストに匹敵する、天然の遺伝子転写またはレポーター構築物遺伝子転写のいずれかの遺伝子転写を誘発する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）アゴニストは、脂肪酸、脂質、タンパク質、ペプチド、低分子、または他の化学物質であり、細胞のＰＰＡＲδに結合して、下流応答、すなわち、レチノイン酸などの内因性リガンドに匹敵するか、あるいはカルバサイクリンなどの標準基準ＰＰＡＲδアゴニストに匹敵する、天然の遺伝子転写またはレポーター構築物遺伝子転写のいずれかの遺伝子転写を誘発する。
【0094】
一実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは選択的なアゴニストである。本明細書で使用される場合、選択的なＰＰＡＲδアゴニストは、細胞のＰＰＡＲδに結合してこれを活性化し、細胞のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）およびガンマ（ＰＰＡＲγ）を実質的に活性化しない化学物質と見なされる。本明細書で使用される場合、選択的なＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのいずれかまたは両方に比べて、ＰＰＡＲδの活性化に対して１００倍を超える効力を有し、（内因性受容体リガンドと比較して）少なくとも１０倍の最大活性化を有する化学物質である。さらなる実施形態では、選択的なＰＰＡＲδアゴニストは、細胞のヒトＰＰＡＲδに結合してこれを活性化し、ヒトＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのいずれかまたは両方を実質的に活性化しない化学物質である。さらなる実施形態では、選択的なＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのいずれかまたは両方に比べて、ＰＰＡＲδの活性化に対して少なくとも１０倍、または２０倍、または３０倍、または４０倍、または５０倍、または１００倍の効力を有する化学物質である。
【0095】
本明細書において「活性化」とは、上述の下流応答として定義され、ＰＰＡＲの場合、これは遺伝子転写である。遺伝子転写は、試験中の特定のＰＰＡＲサブタイプの活性化を反映したタンパク質の下流産生として間接的に測定されてもよい。代わりに、人工レポーター構築物は、細胞で発現した個々のＰＰＡＲの活性化を試験するために採用されてもよい。研究対象となる特定の受容体のリガンド結合ドメインは、転写因子のＤＮＡ結合ドメインに融合されてもよく、これが酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＮＡ結合ドメインなどの、実験室で便利な読み取り値を生成する。この融合タンパク質は、ルシフェラーゼタンパク質の発現に影響を与えるＧａｌ４エンハンサーとともに実験室の細胞株にトランスフェクトされてもよい。このような系が実験室の細胞株にトランスフェクトされると、受容体アゴニストが融合タンパク質に結合して、発光を生じさせる。
【0096】
選択的なＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲδを選択的に発現する細胞では上記の遺伝子転写プロファイルを例示し、ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲαを選択的に発現する細胞では例示しない場合がある。一実施形態では、細胞は、ヒトＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲαをそれぞれ発現する場合がある。
【0097】
さらなる実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、以下に記載されているＰＰＡＲ一過性トランス活性化アッセイによって決定された場合、５μｍ未満のＥＣ５０値である場合がある。一実施形態では、ＥＣ５０値は、１μｍ未満である。別の実施形態では、ＥＣ５０値は、５００ｎＭ未満である。別の実施形態では、ＥＣ５０値は、１００ｎＭ未満である。別の実施形態では、ＥＣ５０値は、５０ｎＭ未満である。
【0098】
ＰＰＡＲ一過性トランス活性化アッセイは、キメラ試験タンパク質およびレポータータンパク質をそれぞれコードする２つのプラスミドをヒトＨＥＫ２９３細胞に一過性トランスフェクションすることに基づいたものであってもよい。キメラ試験タンパク質は、酵母ＧＡＬ４転写因子のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と、ヒトＰＰＡＲタンパク質のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を融合したものであってもよい。リガンド結合ポケットに加えて含まれるＰＰＡＲ－ＬＢＤ部分は、天然の活性化ドメインも有しており、融合タンパク質は、ＰＰＡＲリガンド依存性の転写因子として機能することができる。ＧＡＬ４ ＤＢＤは、このキメラタンパク質にＧａｌ４エンハンサー（ＨＥＫ２９３細胞には存在しない）にのみ結合するように指示する。レポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼタンパク質の発現を引き起こすＧａｌ４エンハンサーを含んでいた。トランスフェクション後、ＨＥＫ２９３細胞は、ＧＡＬ４－ＤＢＤ－ＰＰＡＲ－ＬＢＤ融合タンパク質を発現した。融合タンパク質は、次に、ルシフェラーゼの発現を制御するＧａｌ４エンハンサーに結合し、リガンドがない状態では何もしない。ＰＰＡＲリガンドを細胞に添加すると、ＰＰＡＲタンパク質の活性化に対応する量のルシフェラーゼタンパク質が産生される。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質を添加した後の発光によって測定される。
【0099】
細胞培養およびトランスフェクション：ＨＥＫ２９３細胞は、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳで増殖させられてもよい。細胞は、トランスフェクション時の細胞密度が５０～８０％になるように、トランスフェクションの前日に９６ウェルプレートに播種されてもよい。製造業者の説明書に従って、ＦｕＧｅｎｅのトランスフェクション試薬を用いて、１ウェル当たり０．６４ｍｇのｐＭ１ａ／ｇＬＢＤ、０．１ｍｇのｐＣＭＶｂＧａｌ、０．０８ｍｇのｐＧＬ２（Ｇａｌ４）５、および０．０２ｍｇのｐＡＤＶＡＮＴＡＧＥを含む合計０．８ｍｇのＤＮＡがトランスフェクトされてもよい。細胞は、４８時間タンパク質を発現させられ、その後、化合物が添加されてもよい。
【0100】
プラスミド：ヒトＰＰＡＲδは、ヒトの肝臓、脂肪組織、および胎盤のそれぞれのｍＲＮＡを逆転写することによって合成されたｃＤＮＡを用いてＰＣＲ増幅によって得られてもよい。増幅されたｃＤＮＡは、ｐＣＲ２．１にクローニングされ、配列決定される場合がある。各ＰＰＡＲアイソフォームのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、ＰＣＲで生成され（ＰＰＡＲδ：ａａ１２８－Ｃ末端）、フレーム内の断片をベクターｐＭ１にサブクローニングすることにより、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と融合されて（Ｓａｄｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ｇｅｎｅ １１８，１３７）、プラスミドｐＭ１αＬＢＤ、ｐＭ１γＬＢＤ、およびｐＭ１δが生成されてもよい。確実に融合されるように、配列決定によって確認されてもよい。レポーターは、ＧＡＬ４認識配列の５つの反復をコードするオリゴヌクレオチド（Ｗｅｂｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ（１９８８）、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１６、８１９２）をベクターｐＧＬ２プロモーター（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入することによって構築されて、プラスミドｐＧＬ２（ＧＡＬ４）５が生成されてもよい。ＰＣＭＶｂＧａｌは、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから購入されてもよく、ｐＡＤＶＡＮＴＡＧＥは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入されてもよい。
【0101】
化合物：化合物は、ＤＭＳＯで溶解し、細胞に添加する際に１：１０００に希釈されてもよい。化合物は、０．００１～３００μＭの範囲の濃度で４つの部分で試験されてもよい。細胞は、化合物で２４時間処置された後、ルシフェラーゼアッセイが行われてもよい。化合物はそれぞれ、少なくとも２つの別個の実験で試験されてもよい。
【0102】
ルシフェラーゼアッセイ：試験化合物を含む培地は、吸引されてもよく、それぞれのウェルには、１ｍＭのＭｇ＋＋およびＣａ＋＋を含む１００μｌのＰＢＳが添加されてもよい。ルシフェラーゼアッセイは、製造業者の説明書（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に従って、ＬｕｃＬｉｔｅキットを使用して実施されてもよい。発光は、Ｐａｃｋａｒｄ ＬｕｍｉＣｏｕｎｔｅｒで計量することによって定量されてもよい。β－ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクションライセートの２５ｍｌの上清を、新しいマイクロプレートに移されてもよい。β－ガラクトシダーゼアッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａのキットを使用してマイクロウェルプレートで実施され、ＬａｂｓｙｓｔｅｍｓのＡｓｃｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎリーダーで読み取られてもよい。β－ガラクトシダーゼのデータを使用して、ルシフェラーゼのデータが正規化（トランスフェクション効率、細胞増殖など）されてもよい。
【0103】
統計方法：化合物の活性は、未処理の試料と比較した相対発現量（ｆｏｌｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）として計算されてもよい。各化合物に関して、ＰＰＡＲαに対するＷｙ１４，６４３、ＰＰＡＲγに対するロシグリタゾン、およびＰＰＡＲδに対するカルバサイクリンと比較して、相対活性として有効性（最大活性）を出してもよい。ＥＣ５０は、観察された最大活性の５０％をもたらす濃度である。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ３．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して非線形回帰によって計算されてもよい。
【0104】
さらなる実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、１０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または９００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または８５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または８００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または７５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または７００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または６５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または５５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または４５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または３５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、または２５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。別の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、２００ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または２５０ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または２５０ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または３００ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または３５０ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または４００ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または４５０ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または５００ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または５５０ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または６００ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または６５０ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または７００ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または７５０ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または８００ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または８５０ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または９００ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または９５０ｇ／ｍｏｌを越える分子量、または１０００ｇ／ｍｏｌを越える分子量を有する。この段落の以上に記載されている上限と下限のいずれかが組み合わされてもよい。
【0105】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、以下の公開特許出願のいずれかで開示されているＰＰＡＲδアゴニスト化合物であるが、これには、ＷＯ９７／０２７８４７、ＷＯ９７／０２７８５７、ＷＯ９７／０２８１１５、ＷＯ９７／０２８１３７、ＷＯ９７／０２８１４９、ＷＯ９８／０２７９７４、ＷＯ９９／００４８１５、ＷＯ２００１／０００６０３、ＷＯ２００１／０２５１８１、ＷＯ２００１／０２５２２６、ＷＯ２００１／０３４２００、ＷＯ２００１／０６０８０７、ＷＯ２００１／０７９１９７、ＷＯ２００２／０１４２９１、ＷＯ２００２／０２８４３４、ＷＯ２００２／０４６１５４、ＷＯ２００２／０５００４８、ＷＯ２００２／０５９０９８、ＷＯ２００２／０６２７７４、ＷＯ２００２／０７００１１、ＷＯ２００２／０７６９５７、ＷＯ２００３／０１６２９１、ＷＯ２００３／０２４３９５、ＷＯ２００３／０３３４９３、ＷＯ２００３／０３５６０３、ＷＯ２００３／０７２１００、ＷＯ２００３／０７４０５０、ＷＯ２００３／０７４０５１、ＷＯ２００３／０７４０５２、ＷＯ２００３／０７４４９５、ＷＯ２００３／０８４９１６、ＷＯ２００３／０９７６０７、ＷＯ２００４／０００３１５、ＷＯ２００４／０００７６２、ＷＯ２００４／００５２５３、ＷＯ２００４／０３７７７６、ＷＯ２００４／０６０８７１、ＷＯ２００４／０６３１６５、ＷＯ２００４／０６３１６６、ＷＯ２００４／０７３６０６、ＷＯ２００４／０８０９４３、ＷＯ２００４／０８０９４７、ＷＯ２００４／０９２１１７、ＷＯ２００４／０９２１３０、ＷＯ２００４／０９３８７９、ＷＯ２００５／０６０９５８、ＷＯ２００５／０９７０９８、ＷＯ２００５／０９７７６２、ＷＯ２００５／０９７７６３、ＷＯ２００５／１１５３８３、ＷＯ２００６／０５５１８７、ＷＯ２００７／００３５８１、およびＷＯ２００７／０７１７６６が挙げられる（当該文献のそれぞれは、このようなＰＰＡＲδアゴニスト化合物に関して組み込まれる）。
【0106】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、以下の公開特許出願のいずれかで開示されているＰＰＡＲδアゴニスト化合物であるが、これには、ＷＯ２０１４／１６５８２７、ＷＯ２０１６／０５７６６０、ＷＯ２０１６／０５７６５８、ＷＯ２０１７／１８０８１８、ＷＯ２０１７／０６２４６８、およびＷＯ／２０１８／０６７８６０が挙げられる（当該文献のそれぞれは、このようなＰＰＡＲδアゴニスト化合物に関して組み込まれる）。
【0107】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、以下の公開特許出願のいずれかで開示されているＰＰＡＲδアゴニスト化合物であるが、これには、米国特許出願公開第２０１６００２３９９１号、第２０１７０２２６１５４号、第２０１７０３０４２５５号、および第２０１７０３０５８９４号が挙げられる（当該文献のそれぞれは、このようなＰＰＡＲδアゴニスト化合物に関して組み込まれる）。
【0108】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシアルキルカルボン酸化合物である。いくつかの実施形態では、フェノキシアルキルカルボン酸化合物は、２－メチルフェノキシアルキルカルボン酸化合物である。
【0109】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物、フェノキシプロパン酸化合物、フェノキシプロペン酸化合物、フェノキシブタン酸化合物、フェノキシブテン酸化合物、フェノキシペンタン酸化合物、フェノキシペンテン酸化合物、フェノキシヘキサン酸化合物、フェノキシヘキセン酸化合物、フェノキシオクタン酸化合物、フェノキシオクテン酸化合物、フェノキシノナン酸化合物、フェノキシノネン酸化合物、フェノキシデカン酸化合物、またはフェノキシデセン酸化合物である、フェノキシアルキルカルボン酸化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物またはフェノキシヘキサン酸化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物である。いくつかの実施形態では、フェノキシエタン酸化合物は、２－メチルフェノキシエタン酸化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシヘキサン酸化合物である。
【0110】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、フェノキシエタン酸化合物、（（ベンズアミドメチル）フェノキシ）ヘキサン酸化合物、（（ヘテロアリールメチル）フェノキシ）ヘキサン酸化合物、メチルチオフェノキシエタン酸化合物、またはアリルオキシフェノキシエタン酸化合物である。
【0111】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、（（ベンズアミドメチル）フェノキシ）ヘキサン酸化合物である。
【0112】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、（（ヘテロアリールメチル）フェノキシ）ヘキサン酸化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、（（イミダゾリルメチル）フェノキシ）ヘキサン酸化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、イミダゾール－１－イルメチルフェノキシヘキサン酸化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、６－（２－（（２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸である。
【0113】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、アリルオキシフェノキシエタン酸化合物である。いくつかの実施形態では、アリルオキシフェノキシエタン酸化合物は、４－アリルオキシ－２－メチルフェノキシ）エタン酸化合物である。
【0114】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、メチルチオフェノキシエタン酸化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、４－（メチルチオ）フェノキシ）エタン酸化合物である。
【0115】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物は、（Ｚ）－［２－メチル－４―［３－（４－メチルフェニル）－３－［４―［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、（Ｅ）－［２－メチル－４―［３－［４―［３－（ピラゾール－１－イル）プロプ－１－イニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－アリルオキシ］フェノキシ］酢酸、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸（化合物１）、（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチルフェニル］－プロピオン酸、｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－ベンジルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－フェニルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、および｛４－［３，３－ビス－（４－ブロモ－フェニル）－アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸（化合物１）、２－｛４－［（｛２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝－２－メチルプロパン酸（ソデルグリタザル；ＧＷ６７７９５４）、２－［２－メチル－４－［［３－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］チオ］フェノキシ］－酢酸、２－［２－メチル－４－［［［４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－チアゾリル］メチル］チオ］フェノキシ］－酢酸（ＧＷ－５０１５１６）、［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸（ＧＷ６１０７４２としても知られているＧＷ０７４２）、２－［２，６ ジメチル－４－［３－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－オキソ－１（Ｅ）－プロペニル］フェノキシル］－２－メチルプロパン酸（エラフィブラノル、ＧＦＴ－５０５）、｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イルメチルスルファニル］－フェノキシ｝－酢酸、および［４－（｛（２Ｒ）－２－エトキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝スルファニル）－２－メチルフェノキシ］酢酸（セラデルパル；ＭＢＸ－８０２５）、（Ｓ）－４－［シス－２，６－ジメチル－４－（４－トリフルオロメトキシ－フェニル）ピペラジン－１－スルフォニル］－インダン－２－カルボン酸もしくはそのトシル酸塩（ＫＤ－３０１０）、（２ｓ）－２－｛４－ブトキシ－３－［（｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝ブタン酸（ＴＩＰＰ－２０４）、［４－［３－（４－アセチル－３－ヒドロキシ－２－プロピルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］酢酸（Ｌ－１６５，０４１１）、２－（４－｛２－［（４－クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ベザフィブラート）、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるフェノキシアルキルカルボン酸化合物である。
【0116】
別の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸（化合物１）、２－｛４－［（｛２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝－２－メチルプロパン酸（ソデルグリタザル；ＧＷ６７７９５４）、２－［２－メチル－４－［［３－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］チオ］フェノキシ］－酢酸、２－［２－メチル－４－［［［４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－チアゾリル］メチル］チオ］フェノキシ］－酢酸（ＧＷ－５０１５１６）、［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸（ＧＷ６１０７４２としても知られているＧＷ０７４２）、２－［２，６ ジメチル－４－［３－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－オキソ－１（Ｅ）－プロペニル］フェノキシル］－２－メチルプロパン酸（エラフィブラノル；ＧＦＴ－５０５）、｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イルメチルスルファニル］－フェノキシ｝－酢酸、および［４－（｛（２Ｒ）－２－エトキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝スルファニル）－２－メチルフェノキシ］酢酸（セラデルパル；ＭＢＸ－８０２５）からなる群から選択される２－メチルフェノキシアルキルカルボン酸化合物である。
【0117】
別の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｓ）－４－［シス－２，６－ジメチル－４―（４－トリフルオロメトキシ－フェニル）ピペラジン－１－スルフォニル］－インダン－２－カルボン酸またはそのトシル酸塩（ＫＤ－３０１０）、（２ｓ）－２－｛４－ブトキシ－３－［（｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝ブタン酸（ＴＩＰＰ－２０４）、［４－［３－（４－アセチル－３－ヒドロキシ－２－プロピルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］酢酸（Ｌ－１６５，０４１１）、および２－（４－｛２－［（４－クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ベザフィブラート）からなる群から選択される化合物である。
【0118】
別の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、ソデルグリタザル、ロベグリタゾン、ネトグリタゾン、およびイサグリタゾン、２－［２－メチル－４－［［３－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］チオ］フェノキシ］－酢酸（ＷＯ２００３／０２４３９５を参照）、（Ｓ）－４－［シス－２，６－ジメチル－４－（４－トリフルオロメトキシ－フェニル）ピペラジン－１－スルフォニル］－インダン－２－カルボン酸もしくはそのトシル酸塩（ＫＤ－３０１０）、４－ブトキシ－ａ－エチル－３－［［［２－フルオロ４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］メチル］－ベンゼンプロパン酸（ＴＩＰＰ－２０４）、２－［２－メチル－４－［［［４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－チアゾリル］メチル］チオ］フェノキシ］－酢酸（ＧＷ－５０１５１６）、２－［２，６ ジメチル－４－［３－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－オキソ－１（Ｅ）－プロペニル］フェノキシル］－２－メチルプロパン酸（ＧＦＴ－５０５）、および｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イルメチルスルファニル］－フェノキシ｝－酢酸からなる群から選択される化合物である。
【0119】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸（化合物１）である：
【0120】
【化2】
【0121】
（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸の化学合成の例は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００７／０７１７６６の実施例１０で見出されるものであってもよい。
【0122】
化合物１は、ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲγ、およびｈＰＰＡＲδの３つのヒトＰＰＡＲサブタイプ（ｈＰＰＡＲ）すべてに対して、インビトロアッセイで試験し、このような活性に関して試験した。化合物１は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγよりも、ＰＰＡＲδに対して大幅に大きな選択性を発揮した（それぞれ、少なくとも約１００倍および少なくとも約４００倍）。場合によっては、化合物１は、ＰＰＡＲδの完全なアゴニストとして作用し、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方に対しては部分的なアゴニストとしてのみ作用する。場合によっては、化合物１は、このような活性を試験する転写活性化アッセイで、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγにおいてごくわずかの活性を示す。
【0123】
いくつかの実施形態では、化合物１は、ＰＰＡＲδの完全アゴニストとしてのヒトレチノイドＸ受容体（ｈＲＸＲ）における活性、あるいは核内受容体ＦＸＲ、ＬＸＲαまたはＬＸＲβにおける活性を一切示さず、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方の部分アゴニストとしてのみであった。
【0124】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｚ）－［２－メチル－４－［３－（４－メチルフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸である：
【0125】
【化3】
【0126】
（Ｚ）－［２－メチル－４－［３－（４－メチルフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸の化学合成の例は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００７／０７１７６６の実施例３で見出されるものであってもよい。
【0127】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（ピラゾール－１－イル）プロプ－１－イニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－アリルオキシ］フェノキシ］酢酸である：
【0128】
【化4】
【0129】
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（ピラゾール－１－イル）プロプ－１－イニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－アリルオキシ］フェノキシ］酢酸の化学合成の一例は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００７／０７１７６６の実施例４で見出されるものであってもよい。
【0130】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸である：
【0131】
【化5】
【0132】
（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸の化学合成の一例は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００７／０７１７６６の実施例２０で見出されるものであってもよい。
【0133】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸である：
【0134】
【化6】
【0135】
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸の化学合成の一例は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００７／０７１７６６の実施例４６で見出されるものであってもよい。
【0136】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチルフェニル］－プロピオン酸である：
【0137】
【化7】
【0138】
（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチルフェニル］－プロピオン酸の化学合成の一例は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００７／０７１７６６の実施例６３で見出されるものであってもよい。
【0139】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－ベンジルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸である：
【0140】
【化8】
【0141】
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－ベンジルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸の化学合成の一例は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００７／００３５８１の実施例９で見出されるものであってもよい。
【0142】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－フェニルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸である：
【0143】
【化9】
【0144】
｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－フェニルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸の化学合成の一例は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００７／００３５８１の実施例３５で見出されるものであってもよい。
【0145】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、｛４－［３，３－ビス－（４－ブロモ－フェニル）－アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸である：
【0146】
【化10】
【0147】
｛４－［３，３－ビス－（４－ブロモ－フェニル）－アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸の化学合成の一例は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００４／０３７７７６の実施例１０で見出されるものであってもよい。
【0148】
したがって、一実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｚ）－［２－メチル－４－［３－（４－メチルフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（ピラゾール－１－イル）プロプ－１－イニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－アリルオキシ］フェノキシ］酢酸）、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、（Ｅ）－［２－メチル－４－［３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］－フェノキシ］酢酸、（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸、（Ｅ）－［４－［３－（４－クロロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチルフェニル］－プロピオン酸、｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－ベンジルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、｛４－［３－イソブトキシ－５－（３－モルホリン－４－イル－プロプ－１－イニル）－フェニルスルファニル］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、および｛４－［３，３－ビス－（４－ブロモ－フェニル）－アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－酢酸、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物である。
【0149】
さらなる実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｅ）－［４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［３－（モルホリン－４－イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］－２－メチル－フェノキシ］酢酸ナトリウム塩である。
【0150】
さらなる実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、Ｗｕ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２０１７年３月２８日、１１４ （１３） Ｅ２５６３－Ｅ２５７０に開示されている化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、または化合物１６である。
【0151】
さらなる実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、もしくは（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【0152】
さらなる実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸のヘミ硫酸塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸のメグルミン塩である。
【0153】
さらなる実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸のヘミ硫酸塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｒ）－３－メチル－６－（２－（（５－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸のメグルミン塩である。
【0154】
さらなる実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、２－（２－メチル－４－（（（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）チオ）フェノキシ）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0155】
さらなる実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、（Ｒ）－２－（４－（（２－エトキシ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）フェノキシ）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0156】
ＰＰＡＲδアゴニストに関連する「薬学的に許容可能な塩」という用語は、投与される哺乳動物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を実質的には抑制しない、ＰＰＡＲδアゴニストの塩を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２。いくつかの実施形態では、薬学的な塩は、典型的には、非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中で急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がｐＨの関数である場合が多く、そのため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は、遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。また、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にある可能性があるので、生体膜の通過を調整することができる。
【0157】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、一般的には、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって、あるいは酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製される。この用語は、本発明の化合物のいずれに関しても使用されてもよい。代表的な塩には、以下の塩が含まれるが、これには、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（Ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（Ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（Ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（Ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、ｎ－メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（Ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩が挙げられる。－ＣＯ２Ｈなどの酸性置換基が存在する場合、剤形として使用されるアンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩などが形成される可能性がある。アミノなどの塩基性基、またはピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカルが存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、シンナム酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などの酸性塩が形成される可能性があり、これには、Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． ６６（１）， ｐｐ． １－１９ （１９７７）に列挙されている薬学的に許容可能な塩に関連する酸が含まれる。
【0158】
特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下の定義を有する。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書に使用される段落の見出しは、構成上の目的のために過ぎず、記載される主題を制限すると解釈されてはならない。
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下の定義を有する。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書に使用される段落の見出しは、構成上の目的のために過ぎず、記載される主題を制限すると解釈されてはならない。
【0159】
本明細書で使用される場合、製剤、組成物または成分に関する「許容可能な」という用語は、治療される対象の一般的な健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【0160】
本明細書で使用される場合、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、あるいは標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変動するように直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。
【0161】
本明細書で使用される場合、「モジュレーター」という用語は、直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用する分子を指す。相互作用には、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、分解剤である。
【0162】
本明細書で使用される場合、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用が望まれる部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与および直腸投与が含まれるがこれらに限定されない。当業者は、本明細書に記載されている化合物および方法を用いて採用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物および組成物は、経口投与される。
【0163】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、１人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【0164】
「有効な量」または「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療される疾患または疾病の１つ以上の症状をある程度まで抑える、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の軽減および／または緩和、あるいは生体系の任意の他の所望の変動を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に大幅に軽減するために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々の場合の適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【0165】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を指す。本明細書で使用される場合、「増強有効量」は、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
【0166】
本明細書で使用される場合、「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の物質または剤形の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介入時間の制限なく、同時に、平行して、または順次に別個の物質として患者に投与されることを意味し、こうした投与によって、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【0167】
「キット」および「製品」という用語は同義語として使用される。
【0168】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物など、哺乳動物のクラスの任意のメンバーが含まれるがこれらに限定されない。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【0169】
「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減（ａｂａｔｉｎｇ）するか、あるいは改善すること、別の症状を防止すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発達を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に阻止することを含む。
【0170】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で、薬学的に使用される調製物に製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載されている医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され、当該文献は、このような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で、薬学的に使用される調製物に製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載されている医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され、当該文献は、このような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【0171】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、単独で、あるいは薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、医薬組成物で投与される。本明細書に記載されている化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成されることができる。これらの方法には、腸内経路（経口、胃、または十二指腸の栄養管、肛門坐剤、および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達が含まれるがこれに限定されず、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に依存する場合がある。ほんの一例として、本明細書に記載されている化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、治療を必要としている領域に局所投与されることができる。投与は、病変組織または臓器の部位での直接注射によるものであることもできる。
【0172】
本発明のいくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、医薬組成物内に含まれる。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、薬学的活性成分（例えば、ＰＰＡＲδアゴニスト）および少なくとも担体を含む液体または固体の組成物、好ましくは固体（例えば、顆粒状の粉末）を指し、成分のいずれもが、投与された量では一般的に生物学的に望ましくないものではない。
【0173】
ＰＰＡＲδアゴニストを組み込む医薬組成物は、薬学的に許容可能な任意の物理的形態をとる場合がある。経口投与のための医薬組成物が、特に好ましい。このような医薬組成物の一実施形態では、有効な量のＰＰＡＲδアゴニストが組み込まれている。
【0174】
本発明の医薬組成物の製剤の不活性成分および様式は、従来のものである。薬学で使用されている既知の製剤化方法に従ってもよい。通常のタイプの組成物のすべてが企図されており、これには、錠剤、咀嚼錠、カプセル、および溶液が含まれるがこれらに限定されない。しかしながら、ＰＰＡＲδアゴニストの量は、有効な量、すなわち、このような治療を必要とする対象に所望の用量を提供するＰＰＡＲδアゴニストの量として最もよく定義される。ＰＰＡＲδアゴニストの活性は、組成物の性質に依存しないため、組成物は、利便性と経済性によってのみ選択され製剤化される。本明細書に記載されているようなＰＰＡＲδアゴニストのいずれもが、任意の所望の組成物の形態で製剤化されてもよい。
【0175】
カプセルは、ＰＰＡＲδアゴニストを適切な希釈剤と混合し、その混合物の適量をカプセルに充填することによって調製されてもよい。通常の希釈剤には、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶セルロースおよび微結晶セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースなどの糖類、穀物粉ならびに同様の食用粉末などの不活性粉末物質を含む。
【0176】
錠剤は、直接圧縮によって、湿式造粒によって、または乾式造粒によって調製されてもよい。それらの製剤は通常、ＰＰＡＲδアゴニストと同様に、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤を組み込む。一般的な希釈剤としては、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、および粉糖などが含まれる。粉末セルロース誘導体も有用である。一般的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、および、ラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖類などの物質である。天然ガムおよび合成ガムも便利であり、これには、アカシア、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、およびワックスも、結合剤としての機能を果たす。
【0177】
錠剤製剤中の潤滑剤は、錠剤やパンチが金型内で固着するのを防ぐのに役立つ場合がある。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水添植物油などの固体から選択されることができる。
【0178】
錠剤崩壊剤は、水に濡れると膨潤し、錠剤を崩壊して化合物を放出する物質である。それらには、デンプン、粘土、セルロース、アライン（ａｌｉｇｎ）、およびガムが含まれる。より具体的には、例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、およびカルボキシメチルセルロース、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムが使用されてもよい。
【0179】
腸溶製剤は、有効成分を強酸性の胃の内容物から保護するために使用される場合が多い。このような製剤は、酸性環境では不溶性であり、塩基性環境では可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作られる。 例示的なフィルムは酢酸塩フタル酸塩、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
【0180】
錠剤は、香料およびシーラントとして糖でコーティングされる場合が多い。また、ＰＰＡＲδアゴニストは、今では十分に確立されているように、製剤においてマンニトールなどの香味物質を大量に使用することによって咀嚼錠として製剤化することができる。
【0181】
経皮パッチが使用されてもよい。典型的には、パッチは、活性化合物が溶解するか、または部分的に溶解する樹脂性組成物を含み、組成物を保護するフィルムによって皮膚に接触して保持される。他の、より複雑なパッチ組成物も使用されており、特に、薬剤が浸透作用によって汲み上げられる際に通る無数の孔が穿たれた膜を有するものがある。
【0182】
ＰＰＡＲδアゴニストが医薬組成物に含まれる実施形態のいずれにおいても、このような医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、ハードカプセルまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルとして、経口使用に適した形態であってもよい。経口使用を意図した組成物は、既知の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒な薬学的に許容可能な賦形剤と混合した活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤、顆粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、および、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたって持続的な作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が採用されてもよい。
【0183】
投与方法および治療レジメン
一実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、腎臓病または疾病の治療のための薬剤の調製において使用される。このような治療を必要とする哺乳動物において、本明細書に記載されている疾患または疾病のいずれかを治療するための方法は、治療上有効な量のＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）、活性代謝物、プロドラッグを含む医薬組成物を上記哺乳動物に投与する工程を含む。
一実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、腎臓病または疾病の治療のための薬剤の調製において使用される。このような治療を必要とする哺乳動物において、本明細書に記載されている疾患または疾病のいずれかを治療するための方法は、治療上有効な量のＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）、活性代謝物、プロドラッグを含む医薬組成物を上記哺乳動物に投与する工程を含む。
【0184】
特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療法、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または用量範囲臨床試験（ｄｏｓｅ ｒａｎｇｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ）を含む方法によって随意に決定される。
【0185】
予防的用途では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）を含む組成物は、特定の疾患、障害または疾病になりやすい、またはそうでなければそのリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」であると定義される。また、この使用では、正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。患者に使用される場合、この使用のための有効な量は、疾患、障害または疾病の重症度および経過、以前の治療法、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断に依存する。一態様では、予防的治療は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、治療されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に発症し、現在寛解状態である哺乳動物に、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0186】
患者の疾病が改善しない特定の実施形態では、医師の裁量で、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、あるいは制御または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の生涯の期間全体を含む長期間にわたって投与される。
【0187】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与される薬物の投与量は、一時的に減少されるか、あるいは一定の期間にわたって一時的に中断される（すなわち「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日を超えるなどを含む、２日～１年の間である。休薬期間中の用量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％～１００％である。
【0188】
いったん患者の疾病が改善すると、必要に応じて維持用量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかし、特定の実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な治療を必要とする。
【0189】
一態様では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）による治療を必要とするヒトに毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、１週間に２回投与される。
【0190】
一般的に、ヒトにおいて、本明細書に記載されている疾患または疾病を治療するために採用されるＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の投与量は、通常、１回の投与あたり体重の約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、または、同時に（または、短時間にわたって）、あるいは適切な間隔を空けて、例えば、１日当たり２回、３回、または４回以上の副用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）として投与される分割投与で、都合よく提示される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、１日１回、同時に（または短時間にわたって）投与される分割用量で都合よく提示される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、１日２回均等な分量で投与される分割用量で都合よく提示される。
【0191】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、１回の投与当たりの体重の約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの投与量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、連続的な毎日の投薬計画でヒトに投与される。
【0192】
「連続的な投薬計画」という用語は、規則的な間隔での特定の治療剤の投与を指す。いくつかの実施形態では、連続的な投薬計画は、特定の治療剤からの休薬期間を含まない、規則的な間隔を置いた特定の治療剤の投与を指す。いくつかの他の実施形態では、連続的な投薬計画は、サイクルにおける特定の治療剤の投与を指す。いくつかの他の実施形態では、連続的な投薬計画は、薬物投与のサイクルにおける特定の治療剤の投与と、その後の特定の治療剤からの休薬期間（例えば、ウオッシュアウト期間、または薬物が投与されていない他のそのような期間）を指す。例えば、いくつかの実施形態では、治療剤は、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回、１日おき、２日おき、３日おき、１週間毎日投与された後に１週間治療剤は投与されず、２週間毎日投与された後に１または２週間治療剤は投与されず、３週間毎日投与された後に１、２または３週間治療剤は投与されず、４週間毎日投与された後に１、２、３または４週間治療剤は投与されず、治療剤は毎週投与された後に１週間治療剤は投与されず、あるいは、治療剤は隔週投与された後に２週間治療剤は投与されない。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日１回である。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日２回である。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日３回である。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日３回よりも多い。
【0193】
「連続的な毎日の投薬計画」という用語は、各日ほぼ同じ時間での毎日の特定の治療剤の投与を指す。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日１回である。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日２回である。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日３回である。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日３回よりも多い。
【0194】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、１日１回投与される。いくつかの他の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、１日２回投与される。いくつかの他の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、１日３回投与される。
【0195】
ヒトの疾患または疾病の状態の改善が観察されない特定の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の１日の投与量は増加される。いくつかの実施形態では、１日１回の投薬計画は、１日２回の投薬計画に変更される。いくつかの実施形態では、１日３回の投薬計画を採用し、投与されるＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の量は増加される。いくつかの実施形態では、吸入による投与の頻度は、より定期的に高いＣｍａｘレベルを繰り返し提供するために増加される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）への維持されたまたはより定期的な曝露を行うために、投与の頻度は増加される。いくつかの実施形態では、より定期的に高いＣｍａｘレベルを繰り返し提供し、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）への維持されたまたはより定期的な曝露を行うために、投与の頻度は増加される。
【0196】
前述のいずれの態様のうちのいずれにおいても、有効な量のＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の単回投与を含むさらなる実施形態があり、これには、ＰＰＡＲδアゴニストが、（ｉ）１日１回、または（ｉｉ）１日のスパンで複数回投与される、さらなる実施形態が含まれる。
【0197】
前述の態様のうちのいずれにおいても、有効な量のＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、これには、（ｉ）ＰＰＡＲδアゴニストが連続的または間欠的に単回投与されるか、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであるか、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲδアゴニストが８時間ごとに哺乳動物に投与されるか、（ｉｖ）ＰＰＡＲδアゴニストが１２時間ごとに哺乳動物に投与されるか、（ｖ）ＰＰＡＲδアゴニストが２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態が含まれる。さらなるまたは代わりの実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、ＰＰＡＲδアゴニストの投与は、一時的に中断されるか、あるいは投与されるＰＰＡＲδアゴニストの投与量は、一時的に減少され、休薬期間の終わりに、ＰＰＡＲδアゴニストの投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日～１年までで変動する。
【0198】
一般的には、ヒトに投与するためのＰＰＡＲδアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩の適切な投与量は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日当たり０．２ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．４ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．６ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．７ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．８ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．９ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約４ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約６ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約７ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約８ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約９ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約２０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約２５ｍｇ／ｋｇ）の範囲内である。代わりに、ヒトに投与するためのＰＰＡＲδアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩の適切な投与量は、約０．１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日である。他の実施形態では、ヒトに投与するためのＰＰＡＲδアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩の適切な投与量は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約６５ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約８５ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約９５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３７５ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４２５ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４７５ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日である。投与量は、１日１回を超えて（例えば、１日に２回、３回、４回、またはそれ以上）投与されてもよい。一実施形態では、ヒトに投与するためのＰＰＡＲδアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩の適切な投与量は、１日２回約１００ｍｇ（すなわち、合計約２００ｍｇ／日）である。別の実施形態では、ヒトに投与するためのＰＰＡＲδアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩の適切な投与量は、１日２回約５０ｍｇ（すなわち、合計約１００ｍｇ／日）である。
【0199】
いくつかの実施形態では、毎日の投与量または剤形中の有効成分の量は、個々の治療レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書で示されている範囲より少なくなるか、または多くなる。様々な実施形態では、毎日および単位投与量は、限定されないが、治療されるべき疾患または疾病、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患または疾病の重症度、ヒトの識別（例えば、体重）、および投与される特定の別の治療剤（該当する場合）、および施術者の判断を含む多くの変数に応じて変動する。
【0200】
こうした治療レジメンの毒性および治療有効性は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果の間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用される治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤化する際に使用される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストの毎日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、採用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
【0201】
いくつかの実施形態では、対象への治療上有効な量のＰＰＡＲδアゴニストの投与後に、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、体重１キログラム当たりＰＰＡＲδアゴニストの少なくとも１、１０、２０、５０、１００、５００または１０００ミリグラム（ｍｐｋ）である。いくつかの例では、ＰＰＡＲδアゴニストを投与されたラットにおける７日間のＮＯＡＥＬは、少なくとも約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００または２０００ｍｐｋである。いくつかの例では、ＰＰＡＲδアゴニストを投与されたイヌにおける７日間のＮＯＡＥＬは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００ｍｐｋである。
【0202】
併用療法
特定の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）を、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
特定の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）を、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
【0203】
一実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療効果は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、それ自体でアジュバントは最小の治療的有用性を有するが、別の治療剤と組み合わせることによって、患者に対する全体的な治療的有用性が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、同じく治療的有用性を有する別の薬剤（これには治療レジメンも含まれる）と一緒に投与することによって、患者が経験する利益が増加する。
【0204】
１つの特定の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および第２の治療剤は、治療される疾患、障害または疾病の様々な態様を調節し、それによって、一方の治療剤単独の投与よりも大きな全体的な利益を提供する。
【0205】
いずれの場合でも、治療される疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は単に２つの治療剤の相加的なものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。
【0206】
特定の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、治療上有効な別の薬物、アジュバントなどの１つ以上の別の薬剤と組み合わせて投与される場合、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の異なる治療上有効な量は、医薬組成物の製剤化および／または治療レジメンにおいて利用される。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／治療方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、すなわち、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁に、より少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の投与が、本明細書に記載されている第２の薬剤による治療の前、その間、またはその後に始められ、第２の薬剤による治療の間または第２の薬剤による治療の終了後の任意の時点まで継続する、治療レジメンを包含する。これには、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および併用して使用されている第２の薬剤が、治療期間中に、同時に、または様々な時点で、および／または減少するまたは増加する間隔で投与される治療も含まれる。併用療法はさらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的な治療も含む。
【0207】
緩和が求められている疾病を治療、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因（例えば、対象が苦しんでいる疾患、障害、または疾病、対象の年齢、体重、性別、食事、および病状）に合わせて改変されることを理解されたい。したがって、いくつかの例では、実際に採用される投与レジメンは変動し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記されている投与レジメンから逸脱する。
【0208】
本明細書に記載されている併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、採用される特定の共薬のタイプ、採用される特定の薬物、治療される疾患または疾病などに応じて変動する。別の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１つ以上の他の治療剤と同時投与される場合、１つ以上の他の治療剤と同時、または順次のいずれかで投与される。
【0209】
併用療法では、複数の治療剤（そのうちの１つはＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物）は、任意の順序で、または同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【0210】
ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに併用療法は、疾患または疾病の発生前、発生中または発生後に投与され、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、疾患または疾病の発生を予防するために、予防薬として使用され、疾患または疾病を発達させる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、症状の発症中または発症後、可能な限り早く対象に投与される。具体的な実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、疾患または疾病の発症が検出された後または疑われた後、実行可能な限り早く、および、疾患の治療に必要な期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、治療に必要な期間は様々であり、治療期間は各対象の具体的なニーズに合わせて調整される。例えば、特定の実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは、化合物Ｉ、またはその薬学的に可能な塩もしくは溶媒和物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年間投与される。
【0211】
併用療法で使用される典型的な薬剤
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、または薬学的に許容可能な塩）は、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害剤、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害、アンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、ＴＧＦ－β１の阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ、バソペプチダーゼＡもしくはＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素、ケモカイン受容体１拮抗剤、ＢＭＰ－７、幹細胞、ＮＡＤ＋モジュレーター、放射線照射、あるいはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１、または薬学的に許容可能な塩）は、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害剤、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害、アンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、ＴＧＦ－β１の阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ、バソペプチダーゼＡもしくはＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素、ケモカイン受容体１拮抗剤、ＢＭＰ－７、幹細胞、ＮＡＤ＋モジュレーター、放射線照射、あるいはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【0212】
特定の実施形態では、少なくとも１つの別の治療法は、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と同時に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの別の治療法は、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物よりも少ない頻度で投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの別の治療法は、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物よりも多い頻度で投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの別の治療法は、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の投与の前に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの別の治療法は、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の投与の後に投与される。
【0213】
カルシニューリン阻害剤には、シクロスポリンおよびタクロリムスが含まれるがこれらに限定されない。
【0214】
コルチコステロイドには、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコール、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキシコルトン（ｄｅｓｏｘｙｃｏｒｔｏｎｅ）、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチラート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾールが含まれるがこれらに限定されない。
【0215】
ＲＡＡＳを妨げる薬剤には、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、アルドステロン阻害剤が含まれる。
【0216】
ＡＣＥ阻害剤には、ベナゼプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリノプリル、ラマプリル、キナプリル、およびトランドラプリルが含まれるがこれらに限定されない。
【0217】
ＡＲＢには、カンデサルタン、エプレサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが含まれるがこれらに限定されない。
【0218】
アルドステロン阻害剤には、スピロノラクトンが含まれるがこれらに限定されない。
【0219】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）経路モジュレーターと組み合わせて投与される。ＮＡＤ＋は、ＡＤＰからＡＴＰを生成する酸化的リン酸化において酸化剤として機能するなど、細胞内で多くの重要な役割を果たす。ＮＡＤ＋の細胞内濃度が上昇すると、ミトコンドリア内の酸化能力が増強され、それによって栄養素の酸化が増加し、ミトコンドリアの主な役割であるエネルギー供給が促進される。いくつかの実施形態では、ＮＡＤ＋モジュレーターは、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）およびＮ’－ニコチンアミドメチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）を標的とする。
【0220】
用語「放射線照射」または「放射線療法」または「イオン化放射線」は、α線、β線、およびγ線ならびに紫外線を含むがこれらに限定されない、すべての形態の放射線を含む。
【0221】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、タンパク尿を標的とした治療と組み合わせて投与される。タンパク尿を標的とした治療には、カルシニューリン阻害剤およびレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の拮抗剤が含まれるがこれらに限定されない。
【0222】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、炎症および線維症を標的とした治療と組み合わせて投与される。炎症および線維症を標的とした治療には、補体抑制、ケモカイン受容体アンタゴニスト、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ－７）、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
【0223】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、アルポート症候群のＧＢＭ病態を標的とした治療と組み合わせて投与される。アルポート症候群のＧＢＭ病態を標的とした治療には、ディスコイディンドメイン受容体１およびインテグリンｘ２１３１アンタゴニズムが含まれるがこれらに限定されない。
【0224】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、エンドセリン受容体アンタゴニスト（抗タンパク尿効果）、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（抗高血圧効果および抗タンパク尿効果）、バソペプチダーゼ阻害剤（抗タンパク尿効果および糸球体血行動態効果）、ペントキシフィリン（ＴＮＦ－αを下方調節するメチルキサンチン誘導体）およびビタミンＤ（抗タンパク尿効果、抗炎症効果および免疫調節効果）と組み合わせて投与される。
【実施例】
【0225】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供されている請求項の範囲を制限するものではない。
【0226】
実施例１：腎臓の線維症のマウスのアルポートモデル
糸球体基底膜コラーゲンのＩＶ型コラーゲン遺伝子であるＩＶ型コラーゲンα３／α４／α５のうちの１つに変異を有するマウスは、腎臓の線維症の発症を伴う糸球体機能の欠陥がある。これらのマウスは、腎機能不全を発症させ、変異が存在する系統のバックグラウンドに依存した特異的なタイミングで、腎不全により早期に死亡する。
糸球体基底膜コラーゲンのＩＶ型コラーゲン遺伝子であるＩＶ型コラーゲンα３／α４／α５のうちの１つに変異を有するマウスは、腎臓の線維症の発症を伴う糸球体機能の欠陥がある。これらのマウスは、腎機能不全を発症させ、変異が存在する系統のバックグラウンドに依存した特異的なタイミングで、腎不全により早期に死亡する。
【0227】
材料および方法：
Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスの産生は、Ｍｉｎｅｒ， Ｊ．Ｈ．， ａｎｄ Ｓａｎｅｓ， Ｊ．Ｒ． （１９９６）， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １３５：１４０３－１４１３に記載されているとおりであった。２つの異なる系統のバックグラウンドのマウスを使用して、腎臓の線維症のアルポートモデルにおいて化合物１の有効性に関する試験を行った。試験１では、通常、約１７から１９週齢で末期腎不全（ＥＳＲＤ）に達するＢ６１２９Ｓ１ Ｆ１ハイブリッドアルポートマウスを使用した。これらは、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ（Ｂ６）と１２９Ｓ１／ＳｖｌｍＪ（１２９Ｓ１）アルポートマウス間の交配によって産生したものである。試験２では、通常、約１１から１３週齢でＥＳＲＤに達する近交系１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスを使用した。
Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスの産生は、Ｍｉｎｅｒ， Ｊ．Ｈ．， ａｎｄ Ｓａｎｅｓ， Ｊ．Ｒ． （１９９６）， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １３５：１４０３－１４１３に記載されているとおりであった。２つの異なる系統のバックグラウンドのマウスを使用して、腎臓の線維症のアルポートモデルにおいて化合物１の有効性に関する試験を行った。試験１では、通常、約１７から１９週齢で末期腎不全（ＥＳＲＤ）に達するＢ６１２９Ｓ１ Ｆ１ハイブリッドアルポートマウスを使用した。これらは、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ（Ｂ６）と１２９Ｓ１／ＳｖｌｍＪ（１２９Ｓ１）アルポートマウス間の交配によって産生したものである。試験２では、通常、約１１から１３週齢でＥＳＲＤに達する近交系１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスを使用した。
【0228】
治療：
試験１－Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスには、６から１７週齢まで１日１回、ビヒクル（ＰＢＳ）または化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを腹腔内注射によって投与した。群当たり１２匹のマウスとした。疾患のない対照として、Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３＋／－マウスを使用した。１週間に２回、化合物１をＰＢＳで２ｍｇ／ｍＬに溶解した。投与量は、体重（ｇ）×５μＬとして計算した（例えば、体重２０ｇ：２０×５＝１００μＬ）。
試験１－Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスには、６から１７週齢まで１日１回、ビヒクル（ＰＢＳ）または化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを腹腔内注射によって投与した。群当たり１２匹のマウスとした。疾患のない対照として、Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３＋／－マウスを使用した。１週間に２回、化合物１をＰＢＳで２ｍｇ／ｍＬに溶解した。投与量は、体重（ｇ）×５μＬとして計算した（例えば、体重２０ｇ：２０×５＝１００μＬ）。
【0229】
試験２－近交系１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスには、４から１０週齢まで１日１回、ビヒクルまたは化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを腹腔内注射（３または１０ｍｇ／ｋｇ）によって投与した。群当たり１２匹のマウスとした。１週間に２回、化合物１をＰＢＳで０．６および２ｍｇ／ｍＬに溶解した。投与量は、体重（ｇ）×５μＬとした（例えば、体重２０ｇ：２０×５＝１００μＬ）。
【0230】
サンプルおよび分析：
Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３＋／－、－／－マウスについては、１２、１５および１７週齢の時点で、そして、近交系１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスについては、８および１０週齢の時点で、尿サンプルと血液サンプルを採取した。尿タンパク質濃度は、ブラッドフォードアッセイ（Ｃａｔ．５０００００６、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）と、ウシ血清アルブミン標準品を用いた比較とによって決定した。尿中クレアチニンは、ＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ（商標）クレアチニンアッセイキット（Ｃａｔ．ＤＩＣＴ－５００、ＢｉｏＡｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）で測定し、尿量を正規化するために使用した。血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルは、ＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ（商標）尿素アッセイキット（Ｃａｔ．ＤＵＲ２－１００、ＢｉｏＡｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）で測定した。尿サンプルと血液サンプルは、採取後に－２０Ｃ°と－８０Ｃ°でそれぞれ保存し、その後分析した。
Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３＋／－、－／－マウスについては、１２、１５および１７週齢の時点で、そして、近交系１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスについては、８および１０週齢の時点で、尿サンプルと血液サンプルを採取した。尿タンパク質濃度は、ブラッドフォードアッセイ（Ｃａｔ．５０００００６、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）と、ウシ血清アルブミン標準品を用いた比較とによって決定した。尿中クレアチニンは、ＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ（商標）クレアチニンアッセイキット（Ｃａｔ．ＤＩＣＴ－５００、ＢｉｏＡｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）で測定し、尿量を正規化するために使用した。血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルは、ＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ（商標）尿素アッセイキット（Ｃａｔ．ＤＵＲ２－１００、ＢｉｏＡｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）で測定した。尿サンプルと血液サンプルは、採取後に－２０Ｃ°と－８０Ｃ°でそれぞれ保存し、その後分析した。
【0231】
生化学のために、１５および１７週齢のＢ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３＋／－、－／－マウスと、８および１０週齢の近交系１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスとから腎臓を採取した。採取した腎臓は、液体窒素によって急速冷凍し、－８０°Ｃで保存した。腎臓は、プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｔ．７８６－１０８、Ｇ－ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）を含有した冷ＰＢＳ中で細切りし、遠心し、上清を取り出した。組織ペレットは、ＰＢＳを用いて洗浄して再び遠心した。組織ペレットは、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を含有したＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ．Ｐ５７２６）を用いて溶解した。タンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｃａｔ．２３２２７、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で測定した。ウェスタンブロットで、以下の抗体を使用したが、これには、抗腎障害分子１（ＫＩＭ１）抗体（ＡＦ１８１７、Ｒ＆Ｄ）、抗リポカリン２／ＮＧＡＬ抗体（ａｂ７０２８７、ａｂｃａｍ）、抗リン酸化ＳＴＡＴ３抗体（＃９１４５、ＣＳＴ）、抗ＣＴＧＦ抗体（ｓｃ－３６５９７０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）、抗ＴＧＦｂ１、２、３抗体（ＭＡＢ１８３５、Ｒ＆Ｄ）、抗フィブロネクチン抗体（Ｆ３６４８、Ｓｉｇｍａ）、抗α－平滑筋作用（ＳＭＡ）抗体（Ｆ３７７７、Ｓｉｇｍａ）、抗コラーゲンＩ抗体（１３１０－０１、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）、抗コラーゲンＩＶ抗体（１３４０－０１、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）、抗α－チューブリン抗体（＃２１４４、ＣＳＴ）が挙げられる。
【0232】
すべての群において、分析には、血中尿素窒素と、尿中アルブミン：クレアチニン比との測定が含まれる。また、分析には、腎組織病理学（糸球体硬化症および尿細管間質性線維症）、ならびに、糸球体基底膜および有足細胞超微細構造の分析が含まれる。血漿サンプルを化合物１の濃度について分析し、効率的な標的係合のために十分な循環レベルであることを確認する。いくつかの関連組織のＲＮＡを使用してｑＲＴ－ＰＣＲを行い、ＰＰＡＲδ（例えばＰＧＣ１α）の既知の転写標的の発現を調べた。
【0233】
統計：
データはすべて、平均±ＳＥＭで提示される。統計学的有意性は、３つを超える群の比較にはＤｕｎｎｅｔｔ多重比較を、２つの群の比較にはＳｔｕｄｅｎｔ－ｔ検定を伴う一元ＡＮＯＶＡによって決定した。統計学的有意性は、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５、＊＊＊＊ｐ＜０．００１で示した。
データはすべて、平均±ＳＥＭで提示される。統計学的有意性は、３つを超える群の比較にはＤｕｎｎｅｔｔ多重比較を、２つの群の比較にはＳｔｕｄｅｎｔ－ｔ検定を伴う一元ＡＮＯＶＡによって決定した。統計学的有意性は、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５、＊＊＊＊ｐ＜０．００１で示した。
【0234】
結果：試験１
化合物１の治療によって、Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスの腎機能不全が弱められた。化合物１の治療によって、腎臓病末期の１７週齢で、タンパク尿が抑制された。（図１）また、化合物１によって、１２および１７週齢で、血中尿素窒素（ＢＵＮ）の増加が抑制された。（図２）
化合物１の治療によって、Ｂ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスの腎機能不全が弱められた。化合物１の治療によって、腎臓病末期の１７週齢で、タンパク尿が抑制された。（図１）また、化合物１によって、１２および１７週齢で、血中尿素窒素（ＢＵＮ）の増加が抑制された。（図２）
【0235】
結果：試験２
化合物１によって、１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスの腎機能不全は弱められなかった。マウスのアルポート症候群の重症度は、マウス系統のバックグラウンドに依存する。１２９Ｓ１系統は、Ｂ６系統よりも重症である（１２９Ｓ１およびＢ６ Ｃｏｌ４ａ３－／－はそれぞれ、８０±７．８日および１１４．１±１４．１日（平均±ＳＤ）でＥＳＲＤに至った）（Ｋａｎｇ， Ｊ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， （２００６）， Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ， １７：１９６２－１９６９）。より急速に進行性のアルポート症候群モデルに対する化合物１の効果を調査するために、４から１０週齢までの１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスに、ビヒクル（ＰＢＳ）または化合物１（３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）を、１日１回腹腔内注射によって投与した。治療中に、８および１０週齢で、尿サンプルと血液サンプルを採取し、腎機能を評価した。試験１におけるＢ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスとは対照的に、近交系１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスへの化合物１を用いた治療は、タンパク尿やＢＵＮの大幅な減少を一切もたらさなかった（データ示さず）。
化合物１によって、１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスの腎機能不全は弱められなかった。マウスのアルポート症候群の重症度は、マウス系統のバックグラウンドに依存する。１２９Ｓ１系統は、Ｂ６系統よりも重症である（１２９Ｓ１およびＢ６ Ｃｏｌ４ａ３－／－はそれぞれ、８０±７．８日および１１４．１±１４．１日（平均±ＳＤ）でＥＳＲＤに至った）（Ｋａｎｇ， Ｊ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， （２００６）， Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ， １７：１９６２－１９６９）。より急速に進行性のアルポート症候群モデルに対する化合物１の効果を調査するために、４から１０週齢までの１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスに、ビヒクル（ＰＢＳ）または化合物１（３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）を、１日１回腹腔内注射によって投与した。治療中に、８および１０週齢で、尿サンプルと血液サンプルを採取し、腎機能を評価した。試験１におけるＢ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスとは対照的に、近交系１２９Ｓ１ Ｃｏｌ４ａ３－／－マウスへの化合物１を用いた治療は、タンパク尿やＢＵＮの大幅な減少を一切もたらさなかった（データ示さず）。
【0236】
化合物１の治療によって、Ｂ６１２９ＳハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスの腎臓の組織構造がわずかに改善した。試験１では、疾患の末期で化合物１が保護作用を有していたので、化合物１は、炎症や線維症を弱めて、末期の腎臓病を改善させた可能性がある。組織炎症や線維症を分析するために、腎臓切片をＨ＆ＥとＴｒｉｃｈｒｏｍｅで染色した。顕微鏡検査によって、化合物１が炎症細胞の浸潤をわずかに減少させたことが示された。また、ビヒクルで治療したマウスと比較して、化合物１で治療したＢ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスにおいて皮質の壊死領域が減少した。（図３Ａ）これらの結果によって、化合物１が腎臓炎症を抑制したことが示される。加えて、ビヒクルで治療したマウスと比較して、化合物１で治療したＢ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスにおいて線維症の程度がわずかに低下したように見えた。（図３Ｂ）したがって、試験１では、化合物１の治療によって、腎臓全体の炎症および線維症に関連した分子の発現が下方調節された。
【0237】
試験１では、化合物１の治療によって、腎臓全体の炎症および線維症に関連した分子の発現が下方調節された。化合物１の効果をさらに調査するために、炎症および線維症に関連した分子の発現を、ウェスタンブロットによって評価した。健康な対照Ｃｏｌ４ａ３＋／－マウスと比較して、未治療のＢ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスにおいて、腎障害分子（ＫＩＭ）１およびリポカリン１／好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン（ＮＧＡＬ）を評価した。化合物１で治療したＢ６１２９Ｓ１ハイブリッドＣｏｌ４ａ３－／－マウスにおいて、ＮＧＡＬタンパク質レベルが低下した。対照的に、ＫＩＭ－１タンパク質レベルは、ビヒクルで治療したＣｏｌ４ａ３－／－マウスと、化合物１で治療したものとの間で変化がなかった。ビヒクルで治療したＣｏｌ４ａ３－／－マウスにおいて、炎症および線維症の調節因子であるリン酸化ＳＴＡＴ３、ＴＧＦβ、および結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）は、上方調節され、化合物１の治療によって、リン酸化ＳＴＡＴ３およびＣＴＧＦの発現が弱まった。さらに、化合物１によって、活性化した線維芽細胞／筋線維芽細胞マーカーアルファＳＭＡの発現、ならびに細胞外マトリックスタンパク質Ｉ型およびＩＶ型コラーゲンの発現は減少したが、フィブロネクチンの発現は、化合物１の治療では変化がなかった。（図４）これらの結果は、化合物１が炎症および線維症に関連した特異的なタンパク質の発現を減少させることによって腎機能障害を改善したことを示唆している。
【0238】
実施例２：腎線維症に対する他の抗線維化剤との組み合わせ
ＰＰＡＲδアゴニストは、アルポート症候群を含む慢性腎臓病に対する他の薬物と組み合わせて使用することができる。アンジオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）は、頻繁に、腎臓病患者において使用されている。ＰＰＡＲδアゴニストは、２～３週齢で開始する、予防的な投薬において単体で、ならびにラミプリル（ＡＣＥ阻害薬）またはカンデサルタン（ＡＲＢ）と組み合わせて試験を行う。予防的な投薬の後に効果がある場合、治療的投薬のモダリティ（４～６週齢から開始）に関する併用試験を行う。線維症は、以上で記載したように組織学的に使用して測定し、腎機能は、タンパク尿および／または血清ＢＵＮを使用して測定する。また、併用療法の生存に対する効果も、以上で記載したように測定する。併用療法は、どちらか一方の薬剤を単独で使用した場合よりも有効性が高い場合、あるいはいずれかの薬物に必要とされる投与量が減少され、それによって副作用プロファイルが改善される場合に有利である。
ＰＰＡＲδアゴニストは、アルポート症候群を含む慢性腎臓病に対する他の薬物と組み合わせて使用することができる。アンジオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）は、頻繁に、腎臓病患者において使用されている。ＰＰＡＲδアゴニストは、２～３週齢で開始する、予防的な投薬において単体で、ならびにラミプリル（ＡＣＥ阻害薬）またはカンデサルタン（ＡＲＢ）と組み合わせて試験を行う。予防的な投薬の後に効果がある場合、治療的投薬のモダリティ（４～６週齢から開始）に関する併用試験を行う。線維症は、以上で記載したように組織学的に使用して測定し、腎機能は、タンパク尿および／または血清ＢＵＮを使用して測定する。また、併用療法の生存に対する効果も、以上で記載したように測定する。併用療法は、どちらか一方の薬剤を単独で使用した場合よりも有効性が高い場合、あるいはいずれかの薬物に必要とされる投与量が減少され、それによって副作用プロファイルが改善される場合に有利である。
【0239】
実施例３：アルポート症候群に対する臨床試験
ヒトにおけるアルポート症候群の臨床試験の非限定的な一例を以下に記載する。
ヒトにおけるアルポート症候群の臨床試験の非限定的な一例を以下に記載する。
【0240】
目的：この試験の目的は、アルポート症候群を患った患者の治療において単剤として、あるいは組み合わせで化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩の有効性を評価すること、単剤として、あるいは組み合わせで化合物が引き起こし得る何らかの副作用に関する情報を収集すること、そして、単剤として、あるいは組み合わせでの化合物の薬物動態特性を評価することである。
【0241】
介入：患者に、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、単剤として、あるいは組み合わせで、１日当たり１０～２００ｍｇ投与する。
【0242】
詳細な説明：患者に、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、単剤として、あるいは組み合わせで、１日１回または２回経口で与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査および何らかの副作用の評価を行う。
【0243】
適格性：１２歳～６０歳（小児、成人）。
【0244】
選択基準：試験の参加に同意した、年齢１２歳以上、６０歳以下の男女の患者；遺伝子検査（ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、またはＣＯＬ４Ａ５を含む、アルポート症候群に関連した遺伝子の変異の確認）または電子顕微鏡法を使用した組織学的評価によって、アルポート症候群の診断；スクリーニング時のｅＧＦＲが３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上かつ９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下である；アルブミン対クレアチニン比（ＡＣＲ）が３５００ｍｇ／ｇ以下である；アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤および／またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）を受ける場合、この試験に参加する前に少なくとも６週間にわたって、これらの投薬は同じままでなければならない。医学的禁忌によりＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢを服用しない患者は、参加の８週間前に治療を中止していなければならない；適切な骨髄予備能および臓器機能；カプセル剤を呑み込むことが可能である；予定されている来院、治療計画、臨床検査、および他の研究手順に従う意思があり、それが可能である。
【0245】
除外基準：化合物１に以前暴露している；慢性血液透析または腹膜透析療法を進行中である；腎臓移植者；Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベルが２００ｐｇ／ｍＬを超えている；制御されていない糖尿病（ＨｂＡ１ｃが１１．０％を超えている）；参加前の１２週間以内に、急性透析または急性腎障害；血清アルブミンが３ｇ／ｄＬ未満である；臨床的に重大な左側心臓疾患および／または臨床的に重大な心臓病の病歴、これには、以下のうちのいずれかを含むがこれらに限定されない：座位収縮期血圧（ＢＰ）が１６０ｍｍ Ｈｇを超えているか、あるいは一定期間の休息後に座位拡張期ＢＰが１００ｍｍ Ｈｇを超えていることによって確証付けられるように、制御されていない体高血圧症；一定期間の休息後に収縮期ＢＰが９０ｍｍＨｇ未満である；無作為化、あるいは試験中に免疫抑制の必要性が予想される前の１２週間以内に、累積して２週間を超えて全身免疫抑制；未治療または制御されていない活動性細菌感染症、真菌感染症、またはウイルス感染症；１日目の前の３０日以内に他の介入治験に参加；スクリーニング中、治験薬を服用中、および治験薬の最後の投与量を摂取した後に少なくとも３０日間にわたって、許容できる避妊方法を使用する意思がない患者（妊娠可能なパートナーがいる男性と妊娠可能な女性の両方）；妊娠中または授乳中の女性；治験薬のいずれかの成分に対する既知の過敏症
【0246】
主要結果判定：活性薬物を受ける患者において、プラセボを受ける患者と比較した、ベースラインから１２週目～４８週目までのｅＧＦＲ（推算糸球体濾過量）の増加を評価すること。
【0247】
副次的結果判定：化合物１で治療した患者において、４週間の休薬期間後のｅＧＦＲのベースラインからの変化を評価すること。
【0248】
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示的目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な改変または変更は、本出願の精神および範囲、ならびに添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【国際調査報告】