(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-21
(54)【発明の名称】リファキシミン液体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/439 20060101AFI20221114BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20221114BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20221114BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20221114BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221114BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20221114BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20221114BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20221114BHJP
A61K 47/14 20060101ALI20221114BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20221114BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20221114BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20221114BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20221114BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20221114BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20221114BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20221114BHJP
A61P 1/12 20060101ALI20221114BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20221114BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20221114BHJP
【ＦＩ】
A61K31/439
A61P31/04
A61P1/16
A61P1/18
A61P29/00
A61P1/00
A61K9/08
A61K47/10
A61K47/14
A61K47/26
A61K47/12
A61K47/22
A61K47/44
A61K9/10
A61K9/48
A61K47/02
A61P1/12
A61P17/00
A61P7/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022518665
(86)(22)【出願日】2020-09-24
(85)【翻訳文提出日】2022-05-19
(86)【国際出願番号】 EP2020076746
(87)【国際公開番号】W WO2021058656
(87)【国際公開日】2021-04-01
(31)【優先権主張番号】62/904,790
(32)【優先日】2019-09-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/044,447
(32)【優先日】2020-06-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519127579
【氏名又は名称】バウシュ ヘルス アイルランド リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】エンジェル，アルトゥーロ ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】パワール，カスツーリ アール．
(72)【発明者】
【氏名】ピライ，ラーダークリシュナン エス．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA16
4C076AA55
4C076AA56
4C076BB01
4C076CC32
4C076DD24
4C076DD37
4C076DD41
4C076DD45
4C076DD46
4C076DD47
4C076DD51
4C076DD59
4C076EE23
4C076EE53
4C076FF04
4C076FF15
4C076FF31
4C076FF51
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB25
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA16
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA02
4C086NA11
4C086ZA66
4C086ZA75
4C086ZA89
4C086ZB35
(57)【要約】
【課題】 本明細書では、可溶性リファキシミンの腸内レベルを高める医薬組成物、その組成物を含む製剤、及び１以上の腸関連障害の治療でのそれの使用が提供される。
【選択図】図９
【選択図】図９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
リファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項2】
前記硬化ヒマシ油がポリオキシル６０硬化ヒマシ油又はポリオキシル４０硬化ヒマシ油である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記硬化ヒマシ油がポリオキシル４０硬化ヒマシ油である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項4】
前記硬化ヒマシ油が、組成物の約２５重量％～約６５重量％の範囲の量で存在する、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項5】
前記硬化ヒマシ油が、組成物の約２５重量％～約５０重量％の範囲の量で存在する、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項6】
前記硬化ヒマシ油が、組成物の約３０重量％～約４５重量％の範囲の量で存在する、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
前記硬化ヒマシ油が、組成物の約３５重量％～約４０重量％の範囲の量で存在する、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項8】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、水溶性有機溶媒、ノニオン性界面活性剤、水不溶性脂質、及び長鎖トリグリセリド、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項9】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、ポリエチレングリコール６００、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、ヒマシ油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、トリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイルアルコール、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項10】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、約１０重量％超のリファキシミン飽和溶解度を可能とするものである、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項11】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、ポリエチレングリコール６００、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、ヒマシ油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、トリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイルアルコール、ポリソルベート２０、オレイン酸、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、プロピレングリコール、ゴマ油、ダイズ油、及びトウモロコシ油、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項12】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、約１４重量％超のリファキシミン飽和溶解度を可能とするものである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項13】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項14】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、組成物の約４５重量％～約６５重量％の範囲の量で存在する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項15】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、組成物の約５０重量％～約６５重量％の範囲の量で存在する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項16】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、組成物の約５５重量％～約６５重量％の範囲の量で存在する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項17】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、組成物の約６０重量％～約６５重量％の範囲の量で存在する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項18】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、組成物の約５５重量％～約６０重量％の範囲の量で存在する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項19】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、組成物の約５５重量％の量で存在する、請求項１～１６及び１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項20】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、組成物の約６２％又は約６３重量％の量で存在する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項21】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤がヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項22】
前記ヒマシ油が、組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量で存在し；前記カプリル酸グリセリルが、組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量で存在し；
前記ポリソルベート８０が、組成物の約２０重量％～約４０重量％の範囲の量で存在する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項23】
前記ヒマシ油が、組成物の約８重量％～約１２重量％の範囲の量で存在し；前記カプリル酸グリセリルが、組成物の約１０重量％～約１４重量％の範囲の量で存在し；
前記ポリソルベート８０が、組成物の約３０重量％～約３５重量％の範囲の量で存在する、請求項２１又は２２に記載の組成物。
【請求項24】
前記ヒマシ油が、組成物の約１０重量％～約２０重量％の範囲の量で存在し；前記カプリル酸グリセリルが、組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量で存在し；
前記ポリソルベート８０が、組成物の約２０重量％～約４０重量％の範囲の量で存在する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項25】
前記ヒマシ油が、組成物の約１３重量％～約１８重量％の範囲の量で存在し；前記カプリル酸グリセリルが、組成物の約１０重量％～約１４重量％の範囲の量で存在し；
前記ポリソルベート８０が、組成物の約３０重量％～約３５重量％の範囲の量で存在する、請求項２１又は２４に記載の組成物。
【請求項26】
前記ヒマシ油が、組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量で存在し；前記カプリル酸グリセリルが、組成物の約１０重量％～約１５重量％の範囲の量で存在し；
前記ポリソルベート８０が、組成物の約３５重量％～約４５重量％の範囲の量で存在する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項27】
前記ヒマシ油が、組成物の約８重量％～約１２重量％の範囲の量で存在し；前記ポリソルベート８０が、組成物の約３８重量％～約４２重量％の範囲の量で存在する、請求項２１又は２６に記載の組成物。
【請求項28】
前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤が、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項29】
前記セバシン酸ジエチルが、組成物の約２０重量％～約３５重量％の範囲の量で存在し；前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが、組成物の約２０重量％～約３５重量％の範囲の量で存在する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項30】
前記セバシン酸ジエチルが、組成物の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量で存在し；前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが、組成物の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量で存在する、請求項２８又は２９に記載の組成物。
【請求項31】
前記セバシン酸ジエチルが、組成物の約１０重量％～約２０重量％の範囲の量で存在し；前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが、組成物の約３０重量％～約４５重量％の範囲の量で存在する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項32】
前記セバシン酸ジエチルが、組成物の約１４重量％～約１８重量％の範囲の量で存在し；前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが、組成物の約３６重量％～約４０重量％の範囲の量で存在する、請求項２８又は３１に記載の組成物。
【請求項33】
前記組成物が、酸化防止剤及び／又はキレート剤をさらに含む、請求項１～３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項34】
前記組成物が、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される酸化防止剤及び／又はキレート剤をさらに含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項35】
前記組成物が、ＢＨＴ及びクエン酸の１以上をさらに含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項36】
前記組成物が、それぞれ組成物の約０．０１重量％～約０．１重量％の範囲の量でＢＨＴ及びクエン酸の１以上をさらに含む、請求項１～３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項37】
前記組成物が、ＢＨＴ、クエン酸、及びパルミチン酸アスコルビルの１以上をさらに含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項38】
前記組成物が、それぞれ組成物の約０．０５重量％～約０．１５重量％の範囲の量で、ＢＨＴ、クエン酸、及びパルミチン酸アスコルビルの１以上をさらに含む、請求項１～３４及び３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項39】
前記リファキシミンが、組成物の約１．０重量％～約１５重量％の範囲の量で存在する、請求項１～３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項40】
前記リファキシミンが、組成物の約２．５重量％～約１５重量％の範囲の量で存在する、請求項１～３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項41】
前記リファキシミンが、組成物の約２．５重量％～約１２重量％の範囲の量で存在する、請求項１～４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項42】
前記リファキシミンが、組成物の約５重量％～約１０重量％の範囲の量で存在する、請求項１～４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項43】
前記リファキシミンが、組成物の約５％又は約１０重量％の量で存在する、請求項１～４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項44】
前記リファキシミンが、組成物の約１重量％～約５重量％の範囲の量で存在する、請求項１～３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項45】
前記リファキシミンが、組成物の約２．５重量％の量で存在する、請求項１～４１及び４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項46】
前記組成物中のリファキシミンの総量が約１２５ｍｇ未満である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項47】
前記組成物中のリファキシミンの総量が約１ｍｇ～約１２５ｍｇの範囲である、請求項１～４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項48】
前記組成物中のリファキシミンの総量が約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項49】
前記組成物中のリファキシミンの総量が約１ｍｇ～約２５ｍｇ又は約１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項50】
前記組成物中のリファキシミンの総量が約１ｍｇ又は約５ｍｇである、請求項１～４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項51】
前記組成物が、組成物の重量基準で約１０％リファキシミン、約１０％ヒマシ油、約１２％カプリル酸グリセリル、約３３％ポリソルベート８０、及び約３５％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項52】
前記組成物が、組成物の重量基準で約１０％リファキシミン、約３５％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、約２７．５％セバシン酸ジエチル、及び約２７．５％ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項53】
前記組成物が、組成物の重量基準で約５％リファキシミン、約１５％ヒマシ油、約１２％カプリル酸グリセリル、約３３％ポリソルベート８０、及び約３５％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項54】
前記組成物が、組成物の重量基準で約１０％リファキシミン、約４０％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、約１６．５％セバシン酸ジエチル、及び約３８．５％ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項55】
前記組成物が、組成物の重量基準で約２．５％リファキシミン、約１０％ヒマシ油、約１２％カプリル酸グリセリル、約４０％ポリソルベート８０、及び約３５％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項56】
前記組成物が、組成物の重量基準で約０．０３％未満ＢＨＴ～約０．０６％ＢＨＴをさらに含む、請求項５１～５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項57】
前記組成物が、組成物の重量基準で約０．０３％未満ＢＨＴ～約０．０４％ＢＨＴをさらに含む、請求項５１～５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項58】
前記組成物が、組成物の重量基準で約０．０５％ＢＨＴ～約０．１５％ＢＨＴをさらに含む、請求項５１～５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項59】
前記組成物が、組成物の重量基準で約０．１％ＢＨＴをさらに含む、請求項５１～５５及び５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項60】
前記組成物が、組成物の重量基準で約０．０５％～約０．１５％パルミチン酸アスコルビルをさらに含む、請求項５１～５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項61】
前記組成物が、組成物の重量基準で約０．１％パルミチン酸アスコルビルをさらに含む、請求項５１～６０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項62】
前記組成物が液体組成物である、請求項１～６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項63】
前記組成物が軟又は硬カプセル中に存在する、請求項１～６２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項64】
前記組成物がゼラチンカプセル中に存在する、請求項１～６３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項65】
処置を必要とする対象者での１以上の腸関連障害又は肝機能障害の治療方法であって、前記対象者に、治療上有効量の請求項１～６４のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項66】
前記１以上の腸関連障害又は肝機能障害が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢、微生物関連下痢、感染性下痢、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染及び症状、旅行者下痢、小腸細菌過剰増殖（ＳＩＢＯ）、クローン病、憩室疾患、膵炎、膵機能不全、腸炎、潰瘍性大腸炎、抗生物質関連大腸炎、肝性脳症、胃消化不良、肝硬変、多嚢胞性肝疾患、回腸嚢炎、腹膜炎、炎症性腸疾患、酒さ、鎌状赤血球病、及びピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）感染からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記医薬組成物を、前記対象者にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ又はＱＩＤで投与する、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項68】
前記医薬組成物を、前記対象者にＢＩＤで投与する、請求項６５～６７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はリファキシミン液体製剤に関する。
【0002】
関連出願
本出願は、２０１９年９月２４日出願の米国暫定出願第６２／９０４，７９０号及び２０２０年６月２６日出願の米国暫定出願第６３／０４４，４４７号の優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの内容全体が、参照により本書に組み込まれるものとする。
本出願は、２０１９年９月２４日出願の米国暫定出願第６２／９０４，７９０号及び２０２０年６月２６日出願の米国暫定出願第６３／０４４，４４７号の優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの内容全体が、参照により本書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【0003】
リファキシミン（例えば、キシファクサン（登録商標））は、グラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性細菌に対して抗菌活性を有する経口投与可能な広スペクトル抗生物質である。リファキシミンは、現在、旅行者下痢症（ＴＤ）の治療、肝性脳症（ＨＥ）の寛解維持、及び下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）の治療に適応を有する。リファキシミンの他の用途としては、例えば、Ｃ．ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染、感染性下痢、小腸細菌過剰増殖（ＳＩＢＯ）、炎症性疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、及び憩室疾患の治療などがある。リファキシミンは大部分が水不溶性で吸収率が低いため、全身効果はまれである。例えば、経口摂取した場合、血流に吸収されるのはリファキシミンの０．５％未満である。このことは、プラシーボに匹敵する非常に良好な安全性プロファイルを意味する。しかしながら、リファキシミンは胆汁への溶解性が高くなっている。その結果、管腔内濃度が高くなり、腸内細菌に対する抗菌作用が強くなる。また、小腸でのより大きな効果並びに低い微生物抵抗性及び大腸の微生物叢への影響が少ないことも認められる。したがって、リファキシミンは、小腸に関連する状態に対する使用、並びに長期使用（例えば、６ヶ月以上の長期又は細菌耐性が懸念される場合）において非常に好まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
しかしながら、これらの有益な特徴を有していても、リファキシミンの９０％以上が、ほぼ完全に未変化薬剤として糞便中に排泄される。さらに、全身的な利用可能性が低いため、リファキシミンはこれまで、侵襲性生物によって引き起こされる全身感染を治療するのには見過ごされてきた。吸着性が低いために投与量が多くなり、投与回数が増えることから、患者コンプライアンスがさらなる懸念である。現在、リファキシミンは、２００ｍｇ及び５５０ｍｇの錠剤として製造されており、６００ｍｇ（ＴＤ用）又は１６５０ｍｇ（ＨＥ用）の１日投与量での投与について承認されている。
【0005】
胃、小腸、及び／又は大腸への可溶性リファキシミンの利用可能性を改善するリファキシミン製剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
１実施形態において、本明細書に記載の発明は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤を含む組成物を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、低用量リファキシミンを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、薬学的に許容される組成物であることができる。１実施形態において、本明細書に記載の発明は、低用量リファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤を含む薬学的に許容される組成物を含む。
【0007】
一部の実施形態において、硬化ヒマシ油は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ－４０）であることができる。
【0008】
一部の実施形態において、硬化ヒマシ油は、組成物の約２５重量％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0009】
一部の実施形態において、硬化ヒマシ油は、組成物の約２５重量％～約５０重量％の範囲の量で存在することができる。
【0010】
一部の実施形態において、硬化ヒマシ油は、組成物の約３０重量％～約４５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0011】
一部の実施形態において、硬化ヒマシ油は、組成物の約３５重量％～約４０重量％の範囲の量で存在することができる。一部の実施形態において、硬化ヒマシ油は、組成物の約３５重量％又は約４０重量％の量で存在することができる。
【0012】
一部の実施形態において、硬化ヒマシ油は、組成物の約４５重量％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0013】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、複数の追加の可溶化賦形剤であることができる。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、水溶性有機溶媒、ノニオン性界面活性剤、水不溶性脂質、長鎖トリグリセリド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、水溶性有機溶媒、ノニオン性界面活性剤、水不溶性脂質、及び長鎖トリグリセリドの１以上を含むことができる。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ポリエチレングリコール６００、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、ヒマシ油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、トリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイルアルコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ポリエチレングリコール６００、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、ヒマシ油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、トリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、及びオレイルアルコールの１以上を含むことができる。
【0014】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物中のリファキシミンの約１０重量％より高いリファキシミン飽和溶解度を可能とするか、他の形でそれを提供する１以上の追加の可溶化賦形剤であることができる。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物中のリファキシミンの約１４重量％より高いリファキシミン飽和溶解度を可能とするか、他の形でそれを提供する１以上の追加の可溶化賦形剤であることができる。
【0015】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ポリエチレングリコール６００、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、ヒマシ油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、トリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイルアルコール、ポリソルベート２０、オレイン酸、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、プロピレングリコール、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、及びこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ポリエチレングリコール６００、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、ヒマシ油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、トリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイルアルコール、ポリソルベート２０、オレイン酸、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、プロピレングリコール、ゴマ油、ダイズ油、及びトウモロコシ油の少なくとも一つを含むことができる。
【0016】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、セバシン酸ジエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、及びセバシン酸ジエチルの１以上を含むことができる。
【0017】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約２５％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0018】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約３０％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0019】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約３５％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0020】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約４０％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0021】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約４５％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0022】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約５０％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0023】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約５０％～約６０重量％の範囲の量で存在することができる。
【0024】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約５５％～約６０重量％の範囲の量で存在することができる。
【0025】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約５５重量％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0026】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約６０重量％～約６５重量％の範囲の量で存在することができる。
【0027】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約６２重量％～約６３重量％の範囲の量で存在することができる。
【0028】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、少なくとも二つの追加の可溶化賦形剤の組み合わせであることができる。一部の実施形態において、少なくとも三つの追加の可溶化賦形剤の組み合わせであることができる。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤はヒマシ油及びカプリル酸グリセリルを含む。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油及びポリソルベート８０を含む。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０を含む。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０を含む。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせである。
【0029】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量のヒマシ油；組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量のカプリル酸グリセリル；及び組成物の約２０重量％～約４０重量％の範囲の量のポリソルベート８０を含む。
【0030】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量のヒマシ油；組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量のカプリル酸グリセリル；及び組成物の約２０重量％～約４０重量％の範囲の量のポリソルベート８０を含む。
【0031】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約８重量％～約１２重量％の範囲の量のヒマシ油；組成物の約１０重量％～約１４重量％の範囲の量のカプリル酸グリセリル；及び組成物の約３０重量％～約３５重量％の範囲の量のポリソルベート８０を含む。
【0032】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１０重量％～約２０重量％の範囲の量のヒマシ油；組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量のカプリル酸グリセリル；及び組成物の約２０重量％～約４０重量％の範囲の量のポリソルベート８０を含む。
【0033】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１３重量％～約１８重量％の範囲の量のヒマシ油；組成物の約１０重量％～約１４重量％の範囲の量のカプリル酸グリセリル及び組成物の約３０重量％～約３５重量％の範囲の量のポリソルベート８０を含む。
【0034】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量のヒマシ油；組成物の約１０重量％～約１５重量％の範囲の量のカプリル酸グリセリル；及び組成物の約３５重量％～約４５重量％の範囲の量のポリソルベート８０を含む。
【0035】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約８重量％～約１２重量％の範囲の量のヒマシ油；組成物の約１０重量％～約１５重量％の範囲の量のカプリル酸グリセリル；及び組成物の約３８重量％～約４２重量％の範囲の量のポリソルベート８０を含む。
【0036】
一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせである。一部の実施形態において、前記少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせである。
【0037】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約２０重量％～約３５重量％の範囲の量のセバシン酸ジエチル；及び組成物の約２０重量％～約３５重量％の範囲の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約２０重量％～約３５重量％の範囲の量のセバシン酸ジエチル；及び組成物の約２０重量％～約３５重量％の範囲の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【0038】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量のセバシン酸ジエチル；及び組成物の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量のセバシン酸ジエチル；及び組成物の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【0039】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１０重量％～約２０重量％の範囲の量のセバシン酸ジエチル；及び組成物の約３０重量％～約４５重量％の範囲の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１０重量％～約２０重量％の範囲の量のセバシン酸ジエチル；及び組成物の約３０重量％～約４５重量％の範囲の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【0040】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１４重量％～約１８重量％の範囲の量のセバシン酸ジエチル；及び組成物の約３６重量％～約４０重量％の範囲の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１４重量％～約１８重量％の範囲の量のセバシン酸ジエチル；及び組成物の約３６重量％～約４０重量％の範囲の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【0041】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、酸化防止剤及び／又はキレート剤を含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される酸化防止剤及び／又はキレート剤を含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、システイン、ビタミンＥ、及び３，４－ジヒドロキシ安息香酸の１以上を含むことができる。
【0042】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、組成物の約０．０１重量％～約０．１重量％の範囲の量の酸化防止剤を含むことができる。
【0043】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、ＢＨＴを含むことができる。
【0044】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、組成物の約０．０１重量％～約０．１重量％の範囲の量のＢＨＴを含むことができる。
【0045】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、クエン酸を含むことができる。
【0046】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、組成物の約０．０１重量％～約０．１重量％の範囲の量のクエン酸を含むことができる。
【0047】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、パルミチン酸アスコルビルを含むことができる。
【0048】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、組成物の約０．０５重量％～約０．１５重量％の範囲の量のパルミチン酸アスコルビルを含むことができる。
【0049】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、ＢＨＴ及びクエン酸を含むことができる。
【0050】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、それぞれ組成物の約０．０１重量％～約０．１重量％の範囲の量のＢＨＴ及びクエン酸を含むことができる。
【0051】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、ＢＨＴ、クエン酸、及びパルミチン酸アスコルビルを含むことができる。
【0052】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、それぞれ組成物の約０．０５重量％～約０．１５重量％の範囲の量のＢＨＴ、クエン酸、及びパルミチン酸アスコルビルを含むことができる。
【0053】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、組成物の約２．５重量％～約１５重量％の範囲の量のリファキシミンを含むことができる。
【0054】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、組成物の約２．５重量％～約１２重量％の範囲の量のリファキシミンを含むことができる。
【0055】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、組成物の約５重量％～約１０重量％の範囲の量のリファキシミンを含むことができる。
【0056】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、組成物の約１．０重量％～約１５重量％の範囲の量のリファキシミンを含むことができる。
【0057】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、組成物の約１．０重量％～約５重量％の範囲の量のリファキシミンを含むことができる。
【0058】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約１２５ｍｇ未満の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約１０ｍｇ～約１２５ｍｇの範囲の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの範囲の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約２５ｍｇ～約７５ｍｇの範囲の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの範囲の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約５０ｍｇの量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約１００ｍｇの量のリファキシミンを含むことができる。
【0059】
一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約１２５ｍｇ未満の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの範囲の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ～約５ｍｇの範囲の量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約２ｍｇ～約５ｍｇの量のリファキシミンを含むことができる。一部の実施形態において、前記本明細書に記載の組成物は、約３ｍｇ～約４ｍｇの量のリファキシミンを含むことができる。
【0060】
１実施形態において、本発明は、組成物の重量基準で約１０％リファキシミン、約１０％ヒマシ油、約１２％カプリル酸グリセリル、約３３％ポリソルベート８０、及び約３５％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油を含む組成物を含むことができる。１実施形態において、本発明は、組成物の重量基準で約１０％リファキシミン、約１０％ヒマシ油、約１２％カプリル酸グリセリル、約３３％ポリソルベート８０、及び約３５％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油を含む組成物を含むことができる。
【0061】
１実施形態において、本発明は、組成物の重量基準で約１０％リファキシミン、約３５％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、約２７．５％セバシン酸ジエチル、及び約２７．５％ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む組成物を含むことができる。
【0062】
１実施形態において、本発明は、組成物の重量基準で約５％リファキシミン、約１５％ヒマシ油、約１２％カプリル酸グリセリル、約３３％ポリソルベート８０、及び約３５％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油を含む組成物を含むことができる。
【0063】
１実施形態において、本発明は、組成物の重量基準で約１０％リファキシミン、約４０％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、約１６．５％セバシン酸ジエチル、及び約３８．５％ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む組成物を含むことができる。
【0064】
１実施形態において、本発明は、組成物の重量基準で約２．５％リファキシミン、約１０％ヒマシ油、約１２％カプリル酸グリセリル、約４０％ポリソルベート８０、及び約３５％ポリオキシル４０硬化ヒマシ油を含む組成物を含むことができる。
【0065】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、液体組成物である。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、軟カプセルの剤形で製剤することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、軟カプセル剤形に製剤された液体組成物であることができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、硬カプセル剤形に製剤することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、硬カプセル剤形に製剤された液体組成物であることができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ゼラチンカプセル剤形に製剤することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ゼラチンカプセル剤形に製剤された液体組成物であることができる。
【0066】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象者における１以上の疾患を治療する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載の組成物を対象者に投与する工程を含む方法を含む。一部の実施形態において、前記１以上の疾患には、腸関連疾患又は肝機能障害などがある。一部の実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象者における１以上の腸関連疾患又は肝機能障害を治療する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載の組成物を対象者に投与する工程を含む方法を含む。一部の実施形態において、前記１以上の腸関連又は肝機能障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、例えばＩＢＳ－Ｄ、下痢、微生物関連下痢、感染性下痢、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染及び症状、旅行者下痢、小腸細菌過剰増殖（ＳＩＢＯ）、クローン病、憩室疾患、膵炎、膵機能不全、腸炎、潰瘍性大腸炎、抗生物質関連大腸炎、肝性脳症、胃消化不良、肝硬変、多嚢胞性肝疾患、回腸嚢炎、腹膜炎、炎症性腸疾患、酒さ、鎌状赤血球病、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）感染、及びこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【図面の簡単な説明】
【0067】
【図1】プラシーボ（すなわち、リファキシミンなし）５４２５－６７Ｂ、キシファクサン５５０ｍｇ（オパドライＩＩ）及びＷＯ２０１８／０６４４７２に記載の４０ｍｇ及び８０ｍｇ固体分散製剤と比較した本発明の組成物５４２５－６７Ａについての溶解結果を示す図である（米国出願公開番号２０１９－０２２４１７５も参照のこと。その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）。
【図2】プラシーボ（すなわち、リファキシミンなし）５４２５－６６Ｂ、キシファクサン５５０ｍｇ（オパドライＩＩ）、及びＷＯ２０１８／０６４４７２に記載の４０ｍｇ及び８０ｍｇ固体分散製剤と比較した本発明の組成物５４２５－６６Ａについての溶解結果を示す図である。
【図3】プラシーボ（すなわち、リファキシミンなし）５４２５－６８Ｂ、キシファクサン５５０ｍｇ（オパドライＩＩ）、及びＷＯ２０１８／０６４４７２に記載の４０ｍｇ及び８０ｍｇ固体分散製剤と比較したｐＨ７．４での本発明の組成物５４２５－６８Ａについての溶解結果を示す図である。
【図4】プラシーボ（すなわち、リファキシミンなし）５４２５－６８Ｂ、キシファクサン５５０ｍｇ（オパドライＩＩ）、及びＷＯ２０１８／０６４４７２に記載の４０ｍｇ及び８０ｍｇ固体分散製剤と比較したｐＨ４．５での本発明の組成物５４２５－６８Ａについての溶解結果を示す図である。
【図5】プラシーボ（すなわち、リファキシミンなし）５４２５－６８Ｂ、キシファクサン５５０ｍｇ（オパドライＩＩ）、及びＷＯ２０１８／０６４４７２に記載の４０ｍｇ及び８０ｍｇ固体分散製剤と比較した０．１Ｎ ＨＣｌでの本発明の組成物５４２５－６８Ａについての溶解結果を示す図である。
【図6】プラシーボ（すなわち、リファキシミンなし）５４２５－６６Ｂ、キシファクサン５５０ｍｇ（オパドライＩＩ）、及びＷＯ２０１８／０６４４７２に記載の４０ｍｇ及び８０ｍｇ固体分散製剤と比較したｐＨ７．４での本発明の組成物５４２５－７０Ａ、５４２５－７０Ｂ、及び５４２５－７０Ｃについての溶解結果を示す図である。
【図7】プラシーボ（すなわち、リファキシミンなし）５４２５－６６Ｂ、キシファクサン５５０ｍｇ（オパドライＩＩ）、及びＷＯ２０１８／０６４４７２に記載の４０ｍｇ及び８０ｍｇ固体分散製剤と比較したｐＨ４．５での本発明の組成物５４２５－７０Ａ、５４２５－７０Ｂ、及び５４２５－７０Ｃについての溶解結果を示す図である。
【図8】プラシーボ（すなわち、リファキシミンなし）５４２５－６６Ｂ、キシファクサン５５０ｍｇ（オパドライＩＩ）、及びＷＯ２０１８／０６４４７２に記載の４０ｍｇ及び８０ｍｇ固体分散製剤と比較した０．１Ｎ ＨＣｌでの本発明の組成物５４２５－７０Ａ、５４２５－７０Ｂ、及び５４２５－７０Ｃについての溶解結果を示す図である。
【図9】プラシーボ及びキシファクサン５５０ｍｇと比較した、本発明の製剤５５０７－６５Ａで処理した後の大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）についての、時間（分）の関数としての減少パーセントを示す図である。
【図10】プラシーボ及びキシファクサン５５０ｍｇと比較した、本発明の製剤５５０７－６５Ａで処理した後の豚コレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ）についての、時間（分）の関数としての減少パーセントを示す図である。
【図11】プラシーボ及びキシファクサン５５０ｍｇと比較した、本発明の製剤５５０７－６５Ａによる処理後のシゲラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）についての、時間（分）の関数としての減少パーセントを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0068】
別断の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関係する技術分野において通常の技術を有する者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。
【0069】
本明細書において、例えば特定の化合物又は成分の量を記述するのに範囲が使用される場合、その範囲及び特定の実施形態の全ての組み合わせ及び下位組み合わせが含まれることが意図されている。数値又は数値範囲に言及する際の「約」という用語の使用は、言及される数値又は数値範囲が実験的変動性内（又は統計的実験誤差内）の近似値であり、したがって数値又は数値範囲が変動する可能性があることを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）という用語は、例えば、記載された特徴「から成る」又は「本質的にから成る」任意の物質の組成物、方法又はプロセスの実施形態などのそれらの実施形態を含む。
【0070】
１．定義
「リファキシミン」は、下記式Ｉで描かれる化学構造を有する抗生物質４－デオキシ－４′－メチルピリド［１′，２′－１，２］イミダゾ［５，４－ｃ］リファマイシンＳＶを指す。
「リファキシミン」は、下記式Ｉで描かれる化学構造を有する抗生物質４－デオキシ－４′－メチルピリド［１′，２′－１，２］イミダゾ［５，４－ｃ］リファマイシンＳＶを指す。
【0071】
【化1】
【0072】
リファキシミンの形態、製剤及び使用方法は、例えば、米国特許第７，０４５，６２０号、同７，９０６，５４２号、同７，９１５，２７５号、同８，１９３，１９６号、同８，３０９，５６９号、同８，５１８，９４９号、同８，７４１，９０４号、同９，７３７，６１０号に記載されており、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【0073】
「低用量リファキシミン」という用語は、リファキシミンが１５０ｍｇ以下の量で存在することを意味する。
【0074】
「可溶化賦形剤」とは、開示された組成物に含まれ、リファキシミンなどの医薬有効成分（ＡＰＩ）を可溶化する能力を有する不活性物質を指す。可溶化賦形剤は、例えば、経口剤形及び注射剤形で使用することができる。１態様では、「可溶化賦形剤」は、約１０重量％を超えるリファキシミン飽和溶解度を提供する賦形剤を指す。例えば、以下の実施例セクションの溶解度前製剤手順を参照されたい。可溶化賦形剤には、ｐＨ調整剤、有機溶媒（例えば、水溶性有機溶媒）、界面活性剤（例えば、ノニオン性界面活性剤）、脂質（例えば、水溶性脂質）、長鎖トリグリセリド、有機液体／半固体）、シクロデキストリン類及びリン脂質などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0075】
「可溶化」という用語は、リファキシミンなどの特定の化合物を可溶化したり、溶解度を高めることを意味する。
【0076】
本明細書で使用される場合、「酸化防止剤」とは、例えば開示された組成物においてリファキシミンの酸化を阻害する物質を指す。
【0077】
「肝性脳症」すなわち略して「ＨＥ」は、ＨＥと診断された異常な精神状態として定義され、またＣｏｎｎスコアのグレード≧２への（すなわち、０又は１から≧２への）増加として定義される。ＨＥは、それに関連する症状の重症度に応じて、「不顕性」又は「顕性」ＨＥ（それぞれＣＨＥ又はＯＨＥ）とみなすことができる。ＨＥは、ウェストヘイブン基準（ＷＨＣ）によって示される連続体として記述することができ、グレード０－複雑で持続的な注意力の低下を含む可能性のある症状を有する最小限の肝性脳症；グレード１（ＣＨＥ）－症状には、些細な意識の欠如、多幸感又は不安、集中力の低下、足し算又は引き算の障害、及び睡眠リズムの変化などがあり、臨床所見には軽度のアステリクス（asterixis）又は振戦などがある；グレード２（ＯＨＥ）－症状には、無気力又は無関心、時間の見当識障害、明らかな人格変化、及び不適切な行動などがあり、臨床所見には、明らかなアステリクス（羽ばたき振戦）、統合運動障害、及び不明瞭な発語などがある；グレード３（ＯＨＥ）：症状には、傾眠ないし半昏睡、刺激に対する応答、混乱、重度の方向感覚の喪失、及び奇矯な行動などがあり、臨床所見には筋硬直、クローヌス、反射亢進などがある；及びグレード４（ＯＨＥ）：症状には昏睡などがあり、臨床所見には除脳姿勢などがある。ＯＨＥは、肝性脳症グレード分け装置（ＨＥＧＩ）で観察することもでき、それは臨床所見（少なくとも１時間にわたって存在）を用いて、患者の失見当識を測定し、それによってＨＥエピソードの重度（グレード２～グレード４のスケールで）を測定するものであり、グレード４が最も重度であり、グレード２が最も重度が低い。
【0078】
「食道静脈瘤出血」すなわち略して「ＥＶＢ」は、１）内視鏡検査時に食道若しくは胃静脈瘤から出血すること、又は２）胃中に血液がはっきりわかる多数の静脈瘤の存在、及び内視鏡検査中に観察された出血について他に識別できる原因がないこと、と定義される臨床的に重要な胃腸の出血の発生として定義され、次の基準のうちの少なくとも１以上が存在する：ｉ）入院後最初の４８時間を通して２ｇ／ｄＬ超のヘモグロビンの低下、ｉｉ）入院の２４時間以内に血液２単位以上の輸血の必要性、ｉｉｉ）１００ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、又はｉｖ）入院時に１００拍／分を超える脈拍数。
【0079】
「特発性細菌性腹膜炎すなわち略して「ＳＢＰ」は、腹水における多核白血球（ＰＭＮ）２５０個／ｍｍ３超、及び／又は単独菌培養陽性として定義される。
【0080】
「肝腎症候群」（ＨＲＳ）は、ｉ）利尿剤の使用中止及びアルブミンによる容量拡張を実施して少なくとも２日後に改善がない状態での血清クレアチニン（＞１．５ｍｇ／ｄＬ）の漸進的上昇、ｉｉ）実質性腎臓疾患がないこと、ｉｉｉ）乏尿症、ｉｖ）ショックがないこと、及びｖ）現在又は最近（無作為化前３ヶ月以内）腎毒性薬による治療を受けていないこととして定義される。
【0081】
「有効量」又は「治療上有効量」という用語は、対象者の生理的応答又は医学的応答を誘発する本明細書に記載の組成物の量を指し、例えば、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ／日のリファキシミン投与量を有する組成物である。
【0082】
本明細書で使用される場合、「対象者」及び「患者」という用語は互換的に使用することができ、処置を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）等を意味する。代表的には、対象者は、処置を必要とするヒトである。
【0083】
「薬学的に許容される」とは、適宜に、動物又はヒトに投与した場合に、有害反応、アレルギー反応その他の不快な反応を生じない分子実体及び組成物を意味する。
【0084】
「治療（treatment）」、「処置する（treat）」、及び「治療する（treating）」という用語は、本明細書に記載される場合、疾患若しくは障害、又はそれらの１以上の症状の逆転、緩和、発症可能性の低下、又は進行抑制を意味する。一部の実施形態において、処置は、１以上の症状が発症した後に投与されてもよく、すなわち、治療的処置である。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で投与してもよい。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状の既往歴を考慮して、及び／又は遺伝的要素若しくは他の感受性因子を考慮して）感受性が高い個体に投与することができ、すなわち、予防的処置である。また、症状が治まった後も、例えば再発を予防又は遅延させるなどの目的で、処置を継続することができる。
【0085】
２．組成物
本明細書では、可溶性リファキシミンの腸内レベルが、キシファクサン（登録商標）粉剤と比較して著しく向上している医薬組成物が開示される。例えば、キシファクサン（登録商標）粉剤と比較して１５０倍を超える溶解度上昇が示された表８を参照されたい。本明細書で示されたように、利用可能な可溶性リファキシミンのパーセントが、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で観察された。開示の組成物を用いた溶解度の上昇は、腸液においても見られた。例えば、表６Ａ及び表６Ｂを参照されたい。さらに、酸化防止剤添加物の効果を調べ、表７に示している。
本明細書では、可溶性リファキシミンの腸内レベルが、キシファクサン（登録商標）粉剤と比較して著しく向上している医薬組成物が開示される。例えば、キシファクサン（登録商標）粉剤と比較して１５０倍を超える溶解度上昇が示された表８を参照されたい。本明細書で示されたように、利用可能な可溶性リファキシミンのパーセントが、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で観察された。開示の組成物を用いた溶解度の上昇は、腸液においても見られた。例えば、表６Ａ及び表６Ｂを参照されたい。さらに、酸化防止剤添加物の効果を調べ、表７に示している。
【0086】
本明細書に記載された溶解度の結果及びさらなるデータは、開示の組成物が、治療効力を損なうことなく、より低用量のリファキシミンを投与するための手段を提供するものであることを提案する。そのような組成物には、例えば、リファキシミン（例えば、低用量リファキシミン）、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤を含む薬学的に許容される組成物などがある。開示の組成物の１以上を含む製剤、及び腸関連障害又は肝機能障害の治療におけるそれらの使用も提供される。
【0087】
リファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤
第１の実施形態において、本明細書では、リファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤を含む薬学的に許容される組成物が提供される。或いは、第１の実施形態の一部として、リファキシミンは低用量リファキシミンであることができる。
第１の実施形態において、本明細書では、リファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤を含む薬学的に許容される組成物が提供される。或いは、第１の実施形態の一部として、リファキシミンは低用量リファキシミンであることができる。
【0088】
第２の実施形態において、開示の組成物中の硬化ヒマシ油は、例えば第１の実施形態でのように、ポリオキシル８硬化ヒマシ油、ポリオキシル１０硬化ヒマシ油、ポリオキシル１６硬化ヒマシ油、ポリオキシル２０硬化ヒマシ油、ポリオキシル２５硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ－４０）、ポリオキシル４５硬化ヒマシ油、ポリオキシル５０硬化ヒマシ油、ポリオキシル５４硬化ヒマシ油、ポリオキシル５５硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６５硬化ヒマシ油、ポリオキシル８０硬化ヒマシ油、ポリオキシル１００硬化ヒマシ油、及びポリオキシル２００硬化ヒマシ油、及びこれらの組み合わせから選択される。或いは、例えば第１の実施形態でのように、第２の実施形態の一部として、開示の組成物中の硬化ヒマシ油は、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油又はポリオキシル４０硬化ヒマシ油である。別の代替形態において、第２の実施形態の一部として、例えば第１の実施形態でのように、開示の組成物中の硬化ヒマシ油は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ－４０）である。
【0089】
第３の実施形態において、開示の組成物中の硬化ヒマシ油は、例えば第１の実施形態又は第２の実施形態でのように、組成物の重量基準で、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約３０％～約４５％、約３５％～約４０％、約３０％～約４０％、約３１％～約３９％、約３２％～約３８％、約３３％～約３７％、約３４％～約３６％、約４０％～約５０％、約４１％～約４９％、約４２％～約４８％、約４３％～約４７％、又は約４４％～約４６％の範囲の量で存在する；又は、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、又は少なくとも約５０％の量で存在する；又は、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、最大で約４０％、最大で約４１％、最大で約４２％、最大で約４３％、最大で約４４％、最大で約４５％、最大で約４６％、最大で約４７％、最大で約４８％、最大で約４９％、又は最大で約５０％；又は約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、又は約５０％の量で存在する；又は、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、又は約５０％の量で存在する。
【0090】
別の第３の実施形態において、開示の組成物中の硬化ヒマシ油は、例えば第１の実施形態又は第２の実施形態でのように、組成物中のリファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤の総重量基準で、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約３０％～約４５％、約３５％～約４０％、約３０％～約４０％、約３１％～約３９％、約３２％～約３８％、約３３％～約３７％、約３４％～約３６％、約４０％～約５０％、約４１％～約４９％、約４２％～約４８％、約４３％～約４７％、又は約４４％～約４６％の範囲の量で存在する；又は、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、又は少なくとも約５０％の量で存在する；又は、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、最大で約４０％、最大で約４１％、最大で約４２％、最大で約４３％、最大で約４４％、最大で約４５％、最大で約４６％、最大で約４７％、最大で約４８％、最大で約４９％、又は最大で約５０％；又は約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、又は約５０％の量で存在する；又は、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、又は約５０％の量で存在する。
【0091】
第４の実施形態において、例えば第１～第３の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、水溶性有機溶媒（例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、及びＰＥＧ６００）、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、オレイルアルコール、トリエチレングリコール、ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えば、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）等級ＨＰ及びＰ）、アジピン酸ジイソプロピル、及びセバシン酸ジエチル）、ノニオン性界面活性剤（例えば、ＰＥＧ－８ヒマシ油、ＰＥＧ－９ヒマシ油、ＰＥＧ－１０ヒマシ油、ＰＥＧ－１１ヒマシ油、ＰＥＧ－１５ヒマシ油、ＰＥＧ－１６ヒマシ油、ＰＥＧ－２０ヒマシ油、ＰＥＧ－２５ヒマシ油、ＰＥＧ－２６ヒマシ油、ＰＥＧ－２９ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－４４ヒマシ油、ＰＥＧ－５０ヒマシ油、ＰＥＧ－５４ヒマシ油、ＰＥＧ－５５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－７５ヒマシ油、ＰＥＧ－８０ヒマシ油、ＰＥＧ－１００ヒマシ油、ＰＥＧ－２００ヒマシ油、ポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、１２－ヒドロキシステアリン酸のポリ－オキシエチレンエステル、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー４０７、オレオイルマクロゴール－６／ポリオキシル－６グリセリド、カプリルカプロイルマクロゴール－８／ポリオキシル－８グリセリド、ＰＥＧ－６カプリリック／カプリックグリセリド、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、及びＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００若しくはＰＥＧ１７５０のモノ及びジ脂肪酸エステル）、水不溶性脂質（例えば、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ペパーミント油、紅花油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、及びココナツオイル及びパーム油の中鎖トリグリセリド）、有機液体／半固体（例えば、蜜蝋、ｄ－α－トロフェロール、オレイン酸、及び中鎖モノ、ジ及びトリグリセリド（例えば、カプリル酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、及びカプリル／カプリン酸トリグリセリド））、シクロデキストリン類、（例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、及びリン脂質（例えば、水素化ダイズホスファチジルコリン）から選択される。
【0092】
第５の実施形態において、例えば第１～第４の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、水溶性有機溶媒、ノニオン性界面活性剤、水不溶性脂質、及び長鎖トリグリセリド、及びこれらの組み合わせから選択される。或いは、第４の実施形態の一部として、例えば第１～第４の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ポリエチレングリコール６００、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、ヒマシ油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、トリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイルアルコール、ポリソルベート２０、オレイン酸、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、プロピレングリコール、ゴマ油、ダイズ油、及びトウモロコシ油、及びこれらの組み合わせから選択される。
【0093】
第６の実施形態において、例えば第１～第５の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、約１０重量％超（例えば、約１１重量％超、約１２重量％超、約１３重量％超、約１４重量％超、約１５重量％超、約１６重量％超、約１７重量％超、約１８重量％超、約１９重量％超、又は約２０重量％超）のリファキシミン飽和溶解度を可能とするものである。或いは、第６の実施形態の一部として、例えば第１～第５の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、約１０重量％～約２５重量％、約１２重量％～約２５重量％、約１２重量％～約２３重量％、約１３重量％～約２３重量％、又は約１４重量％～約２２重量％のリファキシミン飽和溶解度を可能とするものである。
【0094】
第７の実施形態において、例えば第１～第６の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ポリエチレングリコール６００、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、ヒマシ油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、トリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイルアルコール、及びこれらの組み合わせから選択される。或いは、第７の実施形態の一部として、例えば第１～第６の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート８０、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びこれらの組み合わせから選択される。
【0095】
第８の実施形態において、例えば第１～第７の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の重量基準で、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約３０％～約６５％、約３５％～約６５％、約４０％～約６５％、約４０％～約７０％、約４５％～約６５％、約４６％～約６５％、約４７％～約６５％、約４８％～約６５％、約４９％～約６５％、約５０％～約６５％、約４５％～約６０％、約４６％～約６０％、約４７％～約６０％、約４８％～約６０％、約４９％～約６０％、約５０％～約６０％、約５１％～約６０％、約５２％～約６０％、約５３％～約６０％、約５４％～約６０％、又は約５５％～約６０％の範囲の量で存在する；又は、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％の量で存在する；又は、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、最大で約４０％、最大で約４１％、最大で約４２％、最大で約４３％、最大で約４４％、最大で約４５％、最大で約４６％、最大で約４７％、最大で約４８％、最大で約４９％、最大で約５０％、最大で約５１％、最大で約５２％、最大で約５３％、最大で約５４％、最大で約５５％、最大で約５６％、最大で約５７％、最大で約５８％、最大で約５９％、最大で約６０％、最大で約６１％、最大で約６２％、最大で約６３％、最大で約６４％、最大で約６５％、最大で約６６％、最大で約６７％、最大で約６８％、最大で約６９％、又は最大で約７０％の量で存在する；又は、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、又は約７０％の量で存在する。或いは、第８の実施形態の一部として、例えば第１～第７の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約５１％～約５９％、約５２％～約５８％、約５３％～約５７％、又は約５４％～約５６重量％の範囲の量で存在する。或いは、第８の実施形態の一部として、例えば第１～第７の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物の約５９％～約６６％、約６０％～約６５％、約６１％～約６４％、又は約６２％～約６３重量％の範囲の量で存在する。
【0096】
別の第８の実施形態において、例えば第１～第７の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物中のリファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤の総重量の重量基準で、約４０％～約７０％、約４５％～約６５％、約４６％～約６５％、約４７％～約６５％、約４８％～約６５％、約４９％～約６５％、約５０％～約６５％、約４５％～約６０％、約４６％～約６０％、約４７％～約６０％、約４８％～約６０％、約４９％～約６０％、約５０％～約６０％、約５１％～約６０％、約５２％～約６０％、約５３％～約６０％、約５４％～約６０％、約５５％～約６５％、約６２％～約６３％、又は約５５％～約６０％の範囲の量で存在する；又は、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％の量で存在する；又は、最大で約４０％、最大で約４１％、最大で約４２％、最大で約４３％、最大で約４４％、最大で約４５％、最大で約４６％、最大で約４７％、最大で約４８％、最大で約４９％、最大で約５０％、最大で約５１％、最大で約５２％、最大で約５３％、最大で約５４％、最大で約５５％、最大で約５６％、最大で約５７％、最大で約５８％、最大で約５９％、最大で約６０％、最大で約６１％、最大で約６２％、最大で約６３％、最大で約６４％、最大で約６５％、最大で約６６％、最大で約６７％、最大で約６８％、最大で約６９％、又は最大で約７０％の量で存在する；又は、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、又は約７０％の量で存在する。或いは、第８の実施形態の一部として、例えば第１～第７の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、組成物中のリファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤の総重量の、約５１％～約５９％、約５２％～約５８％、約５３％～約５７％、又は約５４％～約５６重量％の範囲の量で存在する。
【0097】
第１～第８の実施形態のいずれか一つの一部の実施形態において、硬化ヒマシ油及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、それぞれ重量基準で約１：３及び約１．５：１の硬化ヒマシ油及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤の比率で提供され得る。第１～第８の実施形態のいずれか一つの一部の実施形態において、硬化ヒマシ油及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、それぞれ重量基準で約１：３～約１．５：１の硬化ヒマシ油及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤の比率で提供され得る。
【0098】
第１～第８の実施形態のいずれか一つの一部の実施形態において、硬化ヒマシ油及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、それぞれ重量基準で約１：１及び約１：２．５の硬化ヒマシ油及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤の比率で提供され得る。第１～第８の実施形態のいずれか一つの一部の実施形態において、硬化ヒマシ油及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、それぞれ重量基準で約１：１～約１：２．５の硬化ヒマシ油及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤の比率で提供され得る。
【0099】
リファキシミン、硬化ヒマシ油、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０
第９の実施形態において、例えば第１～第８の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせである。
第９の実施形態において、例えば第１～第８の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせである。
【0100】
第１０の実施形態において、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、
ヒマシ油は、組成物の重量基準で、約５％～約１５％、又は約６％～約１４％、又は約７％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約９％～約１１％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し；又は、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し；又は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
カプリル酸グリセリルは、組成物の重量基準で約５％～約１５％、又は約１０％～約１５％、又は約３８％～約４２％、又は約６％～約１４％、又は約７％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約９％～約１１％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し；又は、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し；又は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
ポリソルベート８０は、組成物の重量基準で、約２０％～約４０％、３５％～約４５％、又は約２５％～約４０％、又は約２７％～約４０％、又は約２５％～約３７％、又は約２７％～約３７％、又は約２８％～約３６％、又は約３０％～約３５％、又は約３２％～約３５％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、又は少なくとも約４０％の量で存在し；又は、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、又は最大で約４０％の量で存在し；又は、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、又は約４０％の量で存在する。
ヒマシ油は、組成物の重量基準で、約５％～約１５％、又は約６％～約１４％、又は約７％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約９％～約１１％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し；又は、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し；又は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
カプリル酸グリセリルは、組成物の重量基準で約５％～約１５％、又は約１０％～約１５％、又は約３８％～約４２％、又は約６％～約１４％、又は約７％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約９％～約１１％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し；又は、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し；又は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
ポリソルベート８０は、組成物の重量基準で、約２０％～約４０％、３５％～約４５％、又は約２５％～約４０％、又は約２７％～約４０％、又は約２５％～約３７％、又は約２７％～約３７％、又は約２８％～約３６％、又は約３０％～約３５％、又は約３２％～約３５％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、又は少なくとも約４０％の量で存在し；又は、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、又は最大で約４０％の量で存在し；又は、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、又は約４０％の量で存在する。
【0101】
或いは、第１０の実施形態の一部として、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、ヒマシ油は、組成物の約８重量％～約１２重量％の範囲の量で存在し；カプリル酸グリセリルは、組成物の約１０重量％～約１４重量％の範囲の量で存在し；ポリソルベート８０は、組成物の約３０重量％～約３５重量％の範囲の量で存在する。別の代替形態において、第１０の実施形態の一部として、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、
ヒマシ油は、組成物の重量基準で、約１０％～約２０％（例えば、約１１％～約１９％、約１２％～約１８％、約１３％～約１７％、又は約１４％～約１６％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、又は少なくとも約２０％の量で存在し、又は最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、最大で約１５％、最大で約１６％、最大で約１７％、最大で約１８％、最大で約１９％、又は最大で約２０％の量で存在し、又は約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％の量で存在し；
カプリル酸グリセリルは、組成物の重量基準で、約５％～約１５％（例えば、約６％～約１４％、約７％～約１３％、約８％～約１２％、又は約９％～約１１％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し、又は最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し、又は約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
ポリソルベート８０は、組成物の重量基準で、約２０％～約４０％（例えば、約２５％～約４０％、約２７％～約４０％、約２５％～約３７％、約２７％～約３７％、約２８％～約３６％、約３０％～約３５％、又は約３２％～約３５％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、又は少なくとも約４０％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、又は最大で約４０％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、又は約４０％の量で存在する。
ヒマシ油は、組成物の重量基準で、約１０％～約２０％（例えば、約１１％～約１９％、約１２％～約１８％、約１３％～約１７％、又は約１４％～約１６％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、又は少なくとも約２０％の量で存在し、又は最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、最大で約１５％、最大で約１６％、最大で約１７％、最大で約１８％、最大で約１９％、又は最大で約２０％の量で存在し、又は約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％の量で存在し；
カプリル酸グリセリルは、組成物の重量基準で、約５％～約１５％（例えば、約６％～約１４％、約７％～約１３％、約８％～約１２％、又は約９％～約１１％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し、又は最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し、又は約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
ポリソルベート８０は、組成物の重量基準で、約２０％～約４０％（例えば、約２５％～約４０％、約２７％～約４０％、約２５％～約３７％、約２７％～約３７％、約２８％～約３６％、約３０％～約３５％、又は約３２％～約３５％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、又は少なくとも約４０％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、又は最大で約４０％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、又は約４０％の量で存在する。
【0102】
別の代替形態において、第１０の実施形態の一部として、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、ヒマシ油は、組成物の約１３重量％～約１８重量％の範囲の量で存在し；カプリル酸グリセリルは、組成物の約１０重量％～約１４重量％の範囲の量で存在し；ポリソルベート８０は、組成物の約３０重量％～約３５重量％の範囲の量で存在する。
【0103】
別の第１０の実施形態において、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、
ヒマシ油は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約５％～約１５％、又は約６％～約１４％、又は約７％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約９％～約１１％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し；又は、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し；又は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
カプリル酸グリセリルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約５％～約１５％、又は約６％～約１４％、又は約７％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約９％～約１１％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し；又は、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し；又は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
ポリソルベート８０は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約２０％～約４０％、又は約２５％～約４０％、又は約２７％～約４０％、又は約２５％～約３７％、又は約２７％～約３７％、又は約２８％～約３６％、又は約３０％～約３５％、又は約３２％～約３５％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、又は少なくとも約４０％の量で存在し；又は、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、又は最大で約４０％の量で存在し；又は、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、又は約４０％の量で存在する。
ヒマシ油は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約５％～約１５％、又は約６％～約１４％、又は約７％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約９％～約１１％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し；又は、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し；又は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
カプリル酸グリセリルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約５％～約１５％、又は約６％～約１４％、又は約７％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約９％～約１１％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し；又は、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し；又は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
ポリソルベート８０は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約２０％～約４０％、又は約２５％～約４０％、又は約２７％～約４０％、又は約２５％～約３７％、又は約２７％～約３７％、又は約２８％～約３６％、又は約３０％～約３５％、又は約３２％～約３５％の範囲の量で存在し；又は、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、又は少なくとも約４０％の量で存在し；又は、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、又は最大で約４０％の量で存在し；又は、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、又は約４０％の量で存在する。
【0104】
或いは、第１０の実施形態の一部として、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、ヒマシ油は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の約８重量％～約１２重量％の範囲の量で存在し；カプリル酸グリセリルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の約１０重量％～約１４重量％の範囲の量で存在し；ポリソルベート８０は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の約３０重量％～約３５重量％の範囲の量で存在する。別の代替形態において、第１０の実施形態の一部として、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、
ヒマシ油は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約１０％～約２０％（例えば、約１１％～約１９％、約１２％～約１８％、約１３％～約１７％、又は約１４％～約１６％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％の量で存在し、又は最大で約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％の量で存在し、又は約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％の量で存在し；
カプリル酸グリセリルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約５％～約１５％（例えば、約６％～約１４％、約７％～約１３％、約８％～約１２％、又は約９％～約１１％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し、又は最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し、又は約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
ポリソルベート８０は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約２０％～約４０％（例えば、約２５％～約４０％、約２７％～約４０％、約２５％～約３７％、約２７％～約３７％、約２８％～約３６％、約３０％～約３５％、又は約３２％～約３５％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、又は少なくとも約４０％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、又は最大で約４０％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、又は約４０％の量で存在する。
ヒマシ油は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約１０％～約２０％（例えば、約１１％～約１９％、約１２％～約１８％、約１３％～約１７％、又は約１４％～約１６％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％の量で存在し、又は最大で約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％の量で存在し、又は約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％の量で存在し；
カプリル酸グリセリルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約５％～約１５％（例えば、約６％～約１４％、約７％～約１３％、約８％～約１２％、又は約９％～約１１％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し、又は最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し、又は約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在し；
ポリソルベート８０は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の重量基準で、約２０％～約４０％（例えば、約２５％～約４０％、約２７％～約４０％、約２５％～約３７％、約２７％～約３７％、約２８％～約３６％、約３０％～約３５％、又は約３２％～約３５％）の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、又は少なくとも約４０％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、又は最大で約４０％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、又は約４０％の量で存在する。
【0105】
別の代替形態において、第１０の実施形態の一部として、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、ヒマシ油は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の約１３重量％～約１８重量％の範囲の量で存在し；カプリル酸グリセリルは、組成物の約１０重量％～約１４重量％の範囲の量で存在し；ポリソルベート８０は、リファキシミン、硬化ヒマシ油、カプリル酸グリセリル及びポリソルベート８０の総重量の約３０重量％～約３５重量％の範囲の量で存在する。
【0106】
別の代替形態において、第１０の実施形態の一部として、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、ヒマシ油は、組成物の約５重量％～約１５重量％の範囲の量で存在し；カプリル酸グリセリルは、組成物の約１０重量％～約１５重量％の範囲の量で存在し；ポリソルベート８０は、組成物の約３５重量％～約４５重量％の範囲の量で存在する。
【0107】
別の代替形態において、第１０の実施形態の一部として、例えば第１～第９の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、ヒマシ油、カプリル酸グリセリル、及びポリソルベート８０の組み合わせであり、ヒマシ油は、組成物の約８重量％～約１２重量％の範囲の量で存在し；カプリル酸グリセリルは、組成物の約１０重量％～約１５重量％の範囲の量で存在し；ポリソルベート８０は、組成物の約３８重量％～約４２重量％の範囲の量で存在する。
【0108】
リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテル
第１１の実施形態において、例えば第１～第８の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせである。或いは、第１１の実施形態の一部として、ジエチレングリコールモノエチルエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
第１１の実施形態において、例えば第１～第８の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせである。或いは、第１１の実施形態の一部として、ジエチレングリコールモノエチルエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【0109】
第１２の実施形態において、例えば第１～第８及び第１１の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせであり、
セバシン酸ジエチルは、組成物の重量基準で、約２０％～約３５％、又は約２１％～約３４％、又は約２２％～約３３％、又は約２３％～約３２％、又は約２４％～約３１％、又は約２５％～約３０％、又は約２６％～約２９％、又は約２６％～約３８％、又は約２７％～約２８％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、又は少なくとも約３５％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、又は最大で約３５％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、又は約３５％の量で存在し；
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、組成物の重量基準で、約２０％～約３５％、又は約２１％～約３４％、又は約２２％～約３３％、又は約２３％～約３２％、又は約２４％～約３１％、又は約２５％～約３０％、又は約２６％～約２９％、又は約２６％～約３８％、又は約２７％～約２８％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、又は少なくとも約３５％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、又は最大で約３５％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、又は約３５％の量で存在する。
セバシン酸ジエチルは、組成物の重量基準で、約２０％～約３５％、又は約２１％～約３４％、又は約２２％～約３３％、又は約２３％～約３２％、又は約２４％～約３１％、又は約２５％～約３０％、又は約２６％～約２９％、又は約２６％～約３８％、又は約２７％～約２８％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、又は少なくとも約３５％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、又は最大で約３５％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、又は約３５％の量で存在し；
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、組成物の重量基準で、約２０％～約３５％、又は約２１％～約３４％、又は約２２％～約３３％、又は約２３％～約３２％、又は約２４％～約３１％、又は約２５％～約３０％、又は約２６％～約２９％、又は約２６％～約３８％、又は約２７％～約２８％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、又は少なくとも約３５％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、又は最大で約３５％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、又は約３５％の量で存在する。
【0110】
或いは、第１２の実施形態の一部として、例えば第１～第８及び第１１の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせであり、セバシン酸ジエチルは、組成物の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量で存在し；ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、組成物の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量で存在する。別の代替形態において、第１２の実施形態の一部として、例えば第１～第８及び第１１の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせであり、
セバシン酸ジエチルは、組成物の重量基準で、約１０％～約２０％、又は約１１％～約１９％、又は約１２％～約１８％、又は約１３％～約１８％、又は約１４％～約１８％、又は約１５％～約１８％、又は約１６％～約１８％、又は約１６％～約１７％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、又は少なくとも約２０％の量で存在し、又は最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、最大で約１５％、最大で約１６％、最大で約１７％、最大で約１８％、最大で約１９％、又は最大で約２０％の量で存在し、又は約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％の量で存在し；
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、組成物の重量基準で、約３０％～約４５％、又は約３１％～約４４％、又は約３２％～約４３％、又は約３３％～約４２％、又は約３４％～約４１％、又は約３５％～約４０％、又は約３６％～約４９％、又は約３７％～約４９％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、又は少なくとも約４５％の量で存在し、又は最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、最大で約４０％、最大で約４１％、最大で約４２％、最大で約４３％、最大で約４４％、又は最大で約４５％の量で存在し、又は約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、又は約４５％の量で存在する。
セバシン酸ジエチルは、組成物の重量基準で、約１０％～約２０％、又は約１１％～約１９％、又は約１２％～約１８％、又は約１３％～約１８％、又は約１４％～約１８％、又は約１５％～約１８％、又は約１６％～約１８％、又は約１６％～約１７％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、又は少なくとも約２０％の量で存在し、又は最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、最大で約１５％、最大で約１６％、最大で約１７％、最大で約１８％、最大で約１９％、又は最大で約２０％の量で存在し、又は約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％の量で存在し；
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、組成物の重量基準で、約３０％～約４５％、又は約３１％～約４４％、又は約３２％～約４３％、又は約３３％～約４２％、又は約３４％～約４１％、又は約３５％～約４０％、又は約３６％～約４９％、又は約３７％～約４９％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、又は少なくとも約４５％の量で存在し、又は最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、最大で約４０％、最大で約４１％、最大で約４２％、最大で約４３％、最大で約４４％、又は最大で約４５％の量で存在し、又は約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、又は約４５％の量で存在する。
【0111】
別の代替形態において、第１２の実施形態の一部として、例えば第１～第８及び第１１の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせであり、セバシン酸ジエチルは、組成物の約１４重量％～約１８重量％の範囲の量で存在し；ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、組成物の約３６重量％～約４０重量％の範囲の量で存在する。
【0112】
別の第１２の実施形態において、例えば第１～第８及び第１１の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせであり、
セバシン酸ジエチルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の重量基準で、約２０％～約３５％、又は約２１％～約３４％、又は約２２％～約３３％、又は約２３％～約３２％、又は約２４％～約３１％、又は約２５％～約３０％、又は約２６％～約２９％、又は約２６％～約３８％、又は約２７％～約２８％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、又は少なくとも約３５％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、又は最大で約３５％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、又は約３５％の量で存在し；
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の重量基準で、約２０％～約３５％、又は約２１％～約３４％、又は約２２％～約３３％、又は約２３％～約３２％、又は約２４％～約３１％、又は約２５％～約３０％、又は約２６％～約２９％、又は約２６％～約３８％、又は約２７％～約２８％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、又は少なくとも約３５％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、又は最大で約３５％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、又は約３５％の量で存在する。
セバシン酸ジエチルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の重量基準で、約２０％～約３５％、又は約２１％～約３４％、又は約２２％～約３３％、又は約２３％～約３２％、又は約２４％～約３１％、又は約２５％～約３０％、又は約２６％～約２９％、又は約２６％～約３８％、又は約２７％～約２８％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、又は少なくとも約３５％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、又は最大で約３５％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、又は約３５％の量で存在し；
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の重量基準で、約２０％～約３５％、又は約２１％～約３４％、又は約２２％～約３３％、又は約２３％～約３２％、又は約２４％～約３１％、又は約２５％～約３０％、又は約２６％～約２９％、又は約２６％～約３８％、又は約２７％～約２８％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、又は少なくとも約３５％の量で存在し、又は最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、又は最大で約３５％の量で存在し、又は約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、又は約３５％の量で存在する。
【0113】
或いは、第１２の実施形態の一部として、例えば第１～第８及び第１１の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせであり、セバシン酸ジエチルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量で存在し；ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の約２５重量％～約３０重量％の範囲の量で存在する。別の代替形態において、第１２の実施形態の一部として、例えば第１～第８及び第１１の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせであり、
セバシン酸ジエチルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の重量基準で、約１０％～約２０％、又は約１１％～約１９％、又は約１２％～約１８％、又は約１３％～約１８％、又は約１４％～約１８％、又は約１５％～約１８％、又は約１６％～約１８％、又は約１６％～約１７％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、又は少なくとも約２０％の量で存在し、又は最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、最大で約１５％、最大で約１６％、最大で約１７％、最大で約１８％、最大で約１９％、又は最大で約２０％の量で存在し、又は約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％の量で存在し；
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の重量基準で、約３０％～約４５％、又は約３１％～約４４％、又は約３２％～約４３％、又は約３３％～約４２％、又は約３４％～約４１％、又は約３５％～約４０％、又は約３６％～約４９％、又は約３７％～約４９％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、又は少なくとも約４５％の量で存在し、又は最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、最大で約４０％、最大で約４１％、最大で約４２％、最大で約４３％、最大で約４４％、又は最大で約４５％の量で存在し、又は約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、又は約４５％の量で存在する。
セバシン酸ジエチルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の重量基準で、約１０％～約２０％、又は約１１％～約１９％、又は約１２％～約１８％、又は約１３％～約１８％、又は約１４％～約１８％、又は約１５％～約１８％、又は約１６％～約１８％、又は約１６％～約１７％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、又は少なくとも約２０％の量で存在し、又は最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、最大で約１５％、最大で約１６％、最大で約１７％、最大で約１８％、最大で約１９％、又は最大で約２０％の量で存在し、又は約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％の量で存在し；
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の重量基準で、約３０％～約４５％、又は約３１％～約４４％、又は約３２％～約４３％、又は約３３％～約４２％、又は約３４％～約４１％、又は約３５％～約４０％、又は約３６％～約４９％、又は約３７％～約４９％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、又は少なくとも約４５％の量で存在し、又は最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、最大で約４０％、最大で約４１％、最大で約４２％、最大で約４３％、最大で約４４％、又は最大で約４５％の量で存在し、又は約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、又は約４５％の量で存在する。
【0114】
別の代替形態において、第１２の実施形態の一部として、例えば第１～第８及び第１１の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中の少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤は、セバシン酸ジエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの組み合わせであり、セバシン酸ジエチルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の約１４重量％～約１８重量％の範囲の量で存在し；ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの合計重量の約３６重量％～約４０重量％の範囲の量で存在する。
【0115】
酸化防止剤／キレート剤
第１３の実施形態において、例えば第１～第１２の実施形態のいずれか一つに記載のような、本明細書に記載の組成物は、酸化防止剤及び／又はキレート剤をさらに含む。
第１３の実施形態において、例えば第１～第１２の実施形態のいずれか一つに記載のような、本明細書に記載の組成物は、酸化防止剤及び／又はキレート剤をさらに含む。
【0116】
第１４の実施形態において、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載された組成物は、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、及び３，４－ジヒドロキシ安息香酸から選択される酸化防止剤及び／又はキレート剤をさらに含む。本発明のいずれか一つの理論に限定されるものではないが、ＢＨＴ及びクエン酸は、例えば、酸化を介したリファキシミンの分解の可能性を最小とするために酸化防止剤及び／又はキレート剤として使用することができる。
【0117】
或いは、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、ＢＨＴをさらに含む。別の代替形態において、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、組成物の重量基準で約１％未満（例えば、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０８％未満、約０．０６％未満、約０．０４％未満）の量のＢＨＴをさらに含む。
【0118】
別の代替形態において、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、組成物の約０．０１％～約０．１％、約０．０２％～約０．０８％、約０．０２５％～約０．０６％、約０．０３％～約０．０６％、約０．０３％～約０．０５％、約０．０５％～約０．１５％、又は約０．０３％～約０．０４重量％の範囲の量のＢＨＴをさらに含む。
【0119】
或いは、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、クエン酸をさらに含む。別の代替形態において、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、組成物の重量基準で約１％未満（例えば、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０８％未満、約０．０６％未満、約０．０４％未満）の量のクエン酸をさらに含む。
【0120】
別の代替形態において、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、組成物の約０．０１％～約０．１％、約０．０２％～約０．０８％、約０．０２５％～約０．０６％、約０．０３％～約０．０６％、約０．０３％～約０．０５％、又は約０．０３％～約０．０４重量％の範囲の量のクエン酸をさらに含む。
【0121】
或いは、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、パルミチン酸アスコルビルをさらに含む。或いは、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、組成物の約０．０５％～約０．１５％、約０．０６％～約０．１４％、約０．０７％～約０．１３％、約０．０８％～約０．１２％、又は約０．０８％～約０．１２重量％の範囲の量のパルミチン酸アスコルビルをさらに含む。
【0122】
或いは、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、ＢＨＴ及びクエン酸をさらに含む。別の代替形態において、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、それぞれ組成物の重量基準で約１％未満（例えば、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０８％未満、約０．０６％未満、約０．０４％未満）の量のＢＨＴ及びクエン酸をさらに含む。
【0123】
別の代替形態において、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、それぞれ組成物の約０．０１％～約０．１％、約０．０２％～約０．０８％、約０．０２５％～約０．０６％、約０．０３％～約０．０６％、約０．０３％～約０．０５％、又は約０．０３％～約０．０４重量％の範囲の量のＢＨＴ及びクエン酸をさらに含む。
【0124】
別の代替形態において、第１４の実施形態の一部として、例えば第１～第１３の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、それぞれ組成物の重量基準で約０．０５％～約０．１５％、約０．０６％～約０．１４％、約０．７％～約０．１３％、約０．８％～約０．１２％、又は約０．０９％～約０．１１％の範囲の量のＢＨＴ、クエン酸、及びパルミチン酸アスコルビルをさらに含む。
【0125】
リファキシミン
第１５の実施形態において、例えば第１～第１４の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中のリファキシミンは、組成物の重量基準で、約１％～約１５％、約１％～約５％、又は約２．５％～約１５％、又は約２．５％～約１２％、又は約５％～約１０％、又は約７％～約１５％、又は約７％～約１４％、又は約８％～約１４％、又は約８％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約８％～約１１％、又は約９％～約１２％、又は約９％～約１２％、又は約１％～約１２％、又は１％～約１０％、又は約１％～約８％、又は２％～約７％、３％～約７％、又は３％～約６％、又は４％～約５％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し、又は最大で約１％、最大で約２％、最大で約３％、最大で約４％、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し、又は約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在する。
第１５の実施形態において、例えば第１～第１４の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中のリファキシミンは、組成物の重量基準で、約１％～約１５％、約１％～約５％、又は約２．５％～約１５％、又は約２．５％～約１２％、又は約５％～約１０％、又は約７％～約１５％、又は約７％～約１４％、又は約８％～約１４％、又は約８％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約８％～約１１％、又は約９％～約１２％、又は約９％～約１２％、又は約１％～約１２％、又は１％～約１０％、又は約１％～約８％、又は２％～約７％、３％～約７％、又は３％～約６％、又は４％～約５％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し、又は最大で約１％、最大で約２％、最大で約３％、最大で約４％、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し、又は約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在する。
【0126】
別の第１５の実施形態において、例えば第１～第１４の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中のリファキシミンは、リファキシミン、硬化ヒマシ油、及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤の重量基準で、約１％～約１５％、又は約２．５％～約１５％、又は約２．５％～約１２％、又は約５％～約１０％、又は約７％～約１５％、又は約７％～約１４％、又は約８％～約１４％、又は約８％～約１３％、又は約８％～約１２％、又は約８％～約１１％、又は約９％～約１２％、又は約９％～約１２％、又は約１％～約１２％、又は１％～約１０％、又は約１％～約８％、又は２％～約７％、３％～約７％、又は３％～約６％、又は４％～約５％の範囲の量で存在し、又は少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の量で存在し、又は最大で約１％、最大で約２％、最大で約３％、最大で約４％、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、又は最大で約１５％の量で存在し、又は約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％の量で存在する。
【0127】
第１６の実施形態において、組成物、例えば第１～第１５の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中のリファキシミンの総量は、約１２５ｍｇ未満（例えば、約１２０ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、又は約９ｍｇ未満、又は約８ｍｇ未満、又は約７ｍｇ未満、又は約６ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約４ｍｇ未満、又は約３ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満）である。或いは、第１６の実施形態の一部として、例えば第１～第１５の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中のリファキシミンの総量は、約１ｍｇ～約１２５ｍｇ（例えば、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約３５ｍｇ～約６５ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、８５ｍｇ～約１１５ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、又は約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ）の範囲である。或いは、第１６の実施形態の一部として、例えば第１～第１５の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中のリファキシミンの総量（単位：ミリグラム）は、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、又は約１２５ｍｇであり；又は少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約６ｍｇ、少なくとも約６．５ｍｇ、少なくとも約７ｍｇ、少なくとも約７．５ｍｇ、少なくとも約８ｍｇ、少なくとも約８．５ｍｇ、少なくとも約９ｍｇ、少なくとも約９．５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１０．５ｍｇ、少なくとも約１１ｍｇ、少なくとも約１１．５ｍｇ、少なくとも約１２ｍｇ、少なくとも約１２．５ｍｇ、少なくとも約１３ｍｇ、少なくとも約１３．５ｍｇ、少なくとも約１４ｍｇ、少なくとも約１４．５ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約１６ｍｇ、少なくとも約１７ｍｇ、少なくとも約１８ｍｇ、少なくとも約１９ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２１ｍｇ、少なくとも約２２ｍｇ、少なくとも約２３ｍｇ、少なくとも約２４ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約２６ｍｇ、少なくとも約２７ｍｇ、少なくとも約２８ｍｇ、少なくとも約２９ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３１ｍｇ、少なくとも約３２ｍｇ、少なくとも約３３ｍｇ、少なくとも約３４ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約３６ｍｇ、少なくとも約３７ｍｇ、少なくとも約３８ｍｇ、少なくとも約３９ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４１ｍｇ、少なくとも約４２ｍｇ、少なくとも約４３ｍｇ、少なくとも約４４ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約４６ｍｇ、少なくとも約４７ｍｇ、少なくとも約４８ｍｇ、少なくとも約４９ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５１ｍｇ、少なくとも約５２ｍｇ、少なくとも約５３ｍｇ、少なくとも約５４ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約５６ｍｇ、少なくとも約５７ｍｇ、少なくとも約５８ｍｇ、少なくとも約５９ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６１ｍｇ、少なくとも約６２ｍｇ、少なくとも約６３ｍｇ、少なくとも約６４ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約６６ｍｇ、少なくとも約６７ｍｇ、少なくとも約６８ｍｇ、少なくとも約６９ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７１ｍｇ、少なくとも約７２ｍｇ、少なくとも約７３ｍｇ、少なくとも約７４ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約７６ｍｇ、少なくとも約７７ｍｇ、少なくとも約７８ｍｇ、少なくとも約７９ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８１ｍｇ、少なくとも約８２ｍｇ、少なくとも約８３ｍｇ、少なくとも約８４ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約８６ｍｇ、少なくとも約８７ｍｇ、少なくとも約８８ｍｇ、少なくとも約８９ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９１ｍｇ、少なくとも約９２ｍｇ、少なくとも約９３ｍｇ、少なくとも約９４ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約９６ｍｇ、少なくとも約９７ｍｇ、少なくとも約９８ｍｇ、少なくとも約９９ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０１ｍｇ、少なくとも約１０２ｍｇ、少なくとも約１０３ｍｇ、少なくとも約１０４ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１０６ｍｇ、少なくとも約１０７ｍｇ、少なくとも約１０８ｍｇ、少なくとも約１０９ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１１１ｍｇ、少なくとも約１１２ｍｇ、少なくとも約１１３ｍｇ、少なくとも約１１４ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１１６ｍｇ、少なくとも約１１７ｍｇ、少なくとも約１１８ｍｇ、少なくとも約１１９ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２１ｍｇ、少なくとも約１２２ｍｇ、少なくとも約１２３ｍｇ、少なくとも約１２４ｍｇ、又は少なくとも約１２５ｍｇであり；又は最大で約１ｍｇ、最大で約１．５ｍｇ、最大で約２ｍｇ、最大で約２．５ｍｇ、最大で約３ｍｇ、最大で約３．５ｍｇ、最大で約４ｍｇ、最大で約４．５ｍｇ、最大で約５ｍｇ、最大で約５．５ｍｇ、最大で約６ｍｇ、最大で約６．５ｍｇ、最大で約７ｍｇ、最大で約７．５ｍｇ、最大で約８ｍｇ、最大で約８．５ｍｇ、最大で約９ｍｇ、最大で約９．５ｍｇ、最大で約１０ｍｇ、最大で約１０．５ｍｇ、最大で約１１ｍｇ、最大で約１１．５ｍｇ、最大で約１２ｍｇ、最大で約１２．５ｍｇ、最大で約１３ｍｇ、最大で約１３．５ｍｇ、最大で約１４ｍｇ、最大で約１４．５ｍｇ、最大で約１５ｍｇ、最大で約１６ｍｇ、最大で約１７ｍｇ、最大で約１８ｍｇ、最大で約１９ｍｇ、最大で約２０ｍｇ、最大で約２１ｍｇ、最大で約２２ｍｇ、最大で約２３ｍｇ、最大で約２４ｍｇ、最大で約２５ｍｇ、最大で約２６ｍｇ、最大で約２７ｍｇ、最大で約２８ｍｇ、最大で約２９ｍｇ、最大で約３０ｍｇ、最大で約３１ｍｇ、最大で約３２ｍｇ、最大で約３３ｍｇ、最大で約３４ｍｇ、最大で約３５ｍｇ、最大で約３６ｍｇ、最大で約３７ｍｇ、最大で約３８ｍｇ、最大で約３９ｍｇ、最大で約４０ｍｇ、最大で約４１ｍｇ、最大で約４２ｍｇ、最大で約４３ｍｇ、最大で約４４ｍｇ、最大で約４５ｍｇ、最大で約４６ｍｇ、最大で約４７ｍｇ、最大で約４８ｍｇ、最大で約４９ｍｇ、最大で約５０ｍｇ、最大で約５１ｍｇ、最大で約５２ｍｇ、最大で約５３ｍｇ、最大で約５４ｍｇ、最大で約５５ｍｇ、最大で約５６ｍｇ、最大で約５７ｍｇ、最大で約５８ｍｇ、最大で約５９ｍｇ、最大で約６０ｍｇ、最大で約６１ｍｇ、最大で約６２ｍｇ、最大で約６３ｍｇ、最大で約６４ｍｇ、最大で約６５ｍｇ、最大で約６６ｍｇ、最大で約６７ｍｇ、最大で約６８ｍｇ、最大で約６９ｍｇ、最大で約７０ｍｇ、最大で約７１ｍｇ、最大で約７２ｍｇ、最大で約７３ｍｇ、最大で約７４ｍｇ、最大で約７５ｍｇ、最大で約７６ｍｇ、最大で約７７ｍｇ、最大で約７８ｍｇ、最大で約７９ｍｇ、最大で約８０ｍｇ、最大で約８１ｍｇ、最大で約８２ｍｇ、最大で約８３ｍｇ、最大で約８４ｍｇ、最大で約８５ｍｇ、最大で約８６ｍｇ、最大で約８７ｍｇ、最大で約８８ｍｇ、最大で約８９ｍｇ、最大で約９０ｍｇ、最大で約９１ｍｇ、最大で約９２ｍｇ、最大で約９３ｍｇ、最大で約９４ｍｇ、最大で約９５ｍｇ、最大で約９６ｍｇ、最大で約９７ｍｇ、最大で約９８ｍｇ、最大で約９９ｍｇ、最大で約１００ｍｇ、最大で約１０１ｍｇ、最大で約１０２ｍｇ、最大で約１０３ｍｇ、最大で約１０４ｍｇ、最大で約１０５ｍｇ、最大で約１０６ｍｇ、最大で約１０７ｍｇ、最大で約１０８ｍｇ、最大で約１０９ｍｇ、最大で約１１０ｍｇ、最大で約１１１ｍｇ、最大で約１１２ｍｇ、最大で約１１３ｍｇ、最大で約１１４ｍｇ、最大で約１１５ｍｇ、最大で約１１６ｍｇ、最大で約１１７ｍｇ、最大で約１１８ｍｇ、最大で約１１９ｍｇ、最大で約１２０ｍｇ、最大で約１２１ｍｇ、最大で約１２２ｍｇ、最大で約１２３ｍｇ、最大で約１２４ｍｇ、又は最大で約１２５ｍｇである。
【0128】
或いは、別の実施形態の一部として、例えば第１～第１６の実施形態のいずれか一つでのような、開示の組成物中のリファキシミンの総量（単位：ミリグラム）は、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約１．０ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約２．０ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約３．０ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約４．０ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約５．０ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約６．０ｍｇ、少なくとも約６．５ｍｇ、少なくとも約７．０ｍｇ、少なくとも約７．５ｍｇ、少なくとも約８．０ｍｇ、少なくとも約８．５ｍｇ、少なくとも約９．０ｍｇ、少なくとも約９．５ｍｇ、少なくとも約１０．０ｍｇ、少なくとも約１０．５ｍｇ、又は少なくとも約１１ｍｇ、又は最大で約０．５ｍｇ、最大で約１．０ｍｇ、最大で約１．５ｍｇ、最大で約２．０ｍｇ、最大で約２．５ｍｇ、最大で約３．０ｍｇ、最大で約３．５ｍｇ、最大で約４．０ｍｇ、最大で約４．５ｍｇ、最大で約５．０ｍｇ、最大で約５．５ｍｇ、最大で約６．０ｍｇ、最大で約６．５ｍｇ、最大で約７．０ｍｇ、最大で約７．５ｍｇ、最大で約８．０ｍｇ、最大で約８．５ｍｇ、最大で約９．０ｍｇ、最大で約９．５ｍｇ、最大で約１０．０ｍｇ、最大で約１０．５ｍｇ、又は最大で約１１ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、又は約１１ｍｇである。
【0129】
液体組成物
第１７の実施形態において、例えば第１～１６の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、液体組成物である。
第１７の実施形態において、例えば第１～１６の実施形態のいずれか一つでのような、本明細書に記載の組成物は、液体組成物である。
【0130】
３．剤形
投与に関して、特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、そのまま投与することができるか、例えば経口送達のために代替の剤形として製剤することができる。経口送達のための製剤は、トローチ剤、水系若しくは油系懸濁液、乳濁液、カプセル、シロップ、又はエリキシル剤の形態であることができる。経口投与される組成物は、１以上の任意薬剤、例えば、果糖、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油又はチェリーのような香味剤；着色剤；及び保存剤を含むことで、薬学的に口当たりの良い製剤を提供することができる。組成物は、消化管における崩壊及び吸収を遅延させるためにコーティングされていることで、長期間にわたって持続的な作用を提供するようにすることができる。
投与に関して、特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、そのまま投与することができるか、例えば経口送達のために代替の剤形として製剤することができる。経口送達のための製剤は、トローチ剤、水系若しくは油系懸濁液、乳濁液、カプセル、シロップ、又はエリキシル剤の形態であることができる。経口投与される組成物は、１以上の任意薬剤、例えば、果糖、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油又はチェリーのような香味剤；着色剤；及び保存剤を含むことで、薬学的に口当たりの良い製剤を提供することができる。組成物は、消化管における崩壊及び吸収を遅延させるためにコーティングされていることで、長期間にわたって持続的な作用を提供するようにすることができる。
【0131】
特定の実施形態において、開示の組成物は、カプセル剤形に製剤化される。特定の実施形態において、開示の組成物は、軟カプセル又は硬カプセルの剤形に製剤される。特定の実施形態において、開示の組成物は、軟質又は硬質ゼラチンカプセル剤形に製剤される。
【0132】
留意すべき点として、特定の患者についての具体的な投与量及び治療法は、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、併用薬剤、治療医師の判断、及び治療される特定の疾患の重度などの多様な因子によって決まる。
【0133】
４．使用方法
本明細書に記載の組成物は、疾患を治療又は予防する方法で使用することができる。例えば、本明細書に記載の発明は、処置を必要とする対象者における疾患又は障害の治療又は予防方法を含む。そのような方法は、単位剤形であってもよい治療上有効量の前述の組成物のいずれかの１以上を前記対象者に投与する工程を含むことができる。
本明細書に記載の組成物は、疾患を治療又は予防する方法で使用することができる。例えば、本明細書に記載の発明は、処置を必要とする対象者における疾患又は障害の治療又は予防方法を含む。そのような方法は、単位剤形であってもよい治療上有効量の前述の組成物のいずれかの１以上を前記対象者に投与する工程を含むことができる。
【0134】
本明細書に記載の組成物は、１以上の腸関連障害又は肝機能障害を治療する上で有用である。そのような障害には、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）（例えば、ＩＢＳ－Ｄ）、下痢、微生物関連の下痢、感染性下痢、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染及び症状（例えば、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）関連下痢）、旅行者下痢症、小腸細菌過剰増殖（ＳＩＢＯ）、クローン病、憩室疾患、膵炎（慢性膵炎を含む）、膵機能不全、腸炎、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎、抗生物質関連大腸炎び顕微鏡的大腸炎）、肝性脳症（又はアンモニアレベル上昇をもたらす他の疾患）及びそれの症状、胃消化不良、肝硬変（例えば、アルコール性肝硬変）、多嚢胞性肝疾患、回腸嚢炎、腹膜炎、短腸症候群、炎症性腸疾患、酒さ、鎌状赤血球病、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）感染などがある。
【0135】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、肝性脳症の治療及び／又は予防に有用である。例えば、本明細書に記載の組成物は、肝性脳症再発の治療に；及び／又は顕性肝性脳症の治療に；及び／又は顕性肝性脳症の予防に有用であり得る。
【0136】
本明細書に記載の組成物は、肝臓移植準備に有用である。
【0137】
本明細書に記載の組成物は、心血管状態（例えば、アテローム性動脈硬化症）を治療するのに有用である。
【0138】
本明細書に記載の組成物は、中枢神経系に影響する障害及びパーキンソン病、アルツハイマー病及び自閉症などの認識機能障害関連の障害の治療において有用である。
【0139】
本明細書に記載の組成物は、急性骨髄性白血病などの特定のがんの治療において有用である。
【0140】
本明細書に記載の組成物は、鎌状赤血球病及び／又はそれに関連する症状の治療において有用である。
【0141】
従って、処置を必要とする対象者での１以上の腸関連障害又は肝機能障害の治療方法であって、その対象者に対して、治療上有効量の開示化合物を投与することを含む方法が提供される。本明細書に記載の１以上の腸関連障害又は肝機能障害を治療するための医薬品の製造のための開示組成物の使用も提供される。さらに、本明細書に記載の１以上の腸関連障害又は肝機能障害を治療するための開示組成物の使用が提供される。
【0142】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象者に対して前記組成物をＱＤ(quaque die、一日１回)、ＢＩＤ（bis in die、一日２回）、ＴＩＤ（ter in die、一日３回）、又はＱＩＤ（quater in die、一日４回）で投与して、少なくとも約１．０ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約２．０ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約３．０ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約４．０ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約５．０ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約６．０ｍｇ、少なくとも約６．５ｍｇ、少なくとも約７．０ｍｇ、少なくとも約７．５ｍｇ、少なくとも約８．０ｍｇ、少なくとも約８．５ｍｇ、少なくとも約９．０ｍｇ、少なくとも約９．５ｍｇ、少なくとも約１０．０ｍｇ、少なくとも約１０．５ｍｇ、少なくとも約１１．０ｍｇ、少なくとも約１１．５ｍｇ、少なくとも約１２．０ｍｇ、少なくとも約１２．５ｍｇ、少なくとも約１３．０ｍｇ、少なくとも約１３．５ｍｇ、少なくとも約１４．０ｍｇ、少なくとも約１４．５ｍｇ、少なくとも約１５．０ｍｇ、少なくとも約１５．５ｍｇ、少なくとも約１６．０ｍｇ、少なくとも約１６．５ｍｇ、少なくとも約１７．０ｍｇ、少なくとも約１７．５ｍｇ、少なくとも約１８．０ｍｇ、少なくとも約１８．５ｍｇ、少なくとも約１９．０ｍｇ、少なくとも約１９．５ｍｇ、少なくとも約２０．０ｍｇ、少なくとも約２０．５ｍｇ、少なくとも約２１．０ｍｇ、少なくとも約２１．５ｍｇ、少なくとも約２２．０ｍｇ、少なくとも約２２．５ｍｇ、少なくとも約２３．０ｍｇ、少なくとも約２３．５ｍｇ、少なくとも約２４．０ｍｇ、少なくとも約２４．５ｍｇ、少なくとも約２５．０ｍｇ、少なくとも約２５．５ｍｇ、少なくとも約２６．０ｍｇ、２６．５ｍｇ、少なくとも約２７．０ｍｇ、少なくとも約２７．５ｍｇ、少なくとも約２８．０ｍｇ、少なくとも約２８．５ｍｇ、少なくとも約２９．０ｍｇ、少なくとも約２９．５ｍｇ、少なくとも約３０．０ｍｇ、少なくとも約３０．５ｍｇ、少なくとも約３１．０ｍｇ、少なくとも約３１．５ｍｇ、少なくとも約３２．０ｍｇ、少なくとも約３２．５ｍｇ、少なくとも約３３．０ｍｇ、少なくとも約３３．５ｍｇ、少なくとも約３４．０ｍｇ、少なくとも約３４．５ｍｇ、少なくとも約３５．０ｍｇ、少なくとも約３５．５ｍｇ、少なくとも約３６．０ｍｇ、少なくとも約３６．５ｍｇ、少なくとも約３７．０ｍｇ、少なくとも約３７．５ｍｇ、少なくとも約３８．０ｍｇ、少なくとも約３８．５ｍｇ、少なくとも約３９．０ｍｇ、少なくとも約３９．５ｍｇ、又は少なくとも約４０．０ｍｇの量（単位：ミリグラム）で、当該対象者にリファキシミンの１日用量を提供することを含むことができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象者に対して前記組成物をＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、又はＱＩＤで投与して、最大で約１．０ｍｇ、最大で約１．５ｍｇ、最大で約２．０ｍｇ、最大で約２．５ｍｇ、最大で約３．０ｍｇ、最大で約３．５ｍｇ、最大で約４．０ｍｇ、最大で約４．５ｍｇ、最大で約５．０ｍｇ、最大で約５．５ｍｇ、最大で約６．０ｍｇ、最大で約６．５ｍｇ、最大で約７．０ｍｇ、最大で約７．５ｍｇ、最大で約８．０ｍｇ、最大で約８．５ｍｇ、最大で約９．０ｍｇ、最大で約９．５ｍｇ、最大で約１０．０ｍｇ、最大で約１０．５ｍｇ、最大で約１１．０ｍｇ、最大で約１１．５ｍｇ、最大で約１２．０ｍｇ、最大で約１２．５ｍｇ、最大で約１３．０ｍｇ、最大で約１３．５ｍｇ、最大で約１４．０ｍｇ、最大で約１４．５ｍｇ、最大で約１５．０ｍｇ、最大で約１５．５ｍｇ、最大で約１６．０ｍｇ、最大で約１６．５ｍｇ、最大で約１７．０ｍｇ、最大で約１７．５ｍｇ、最大で約１８．０ｍｇ、最大で約１８．５ｍｇ、最大で約１９．０ｍｇ、最大で約１９．５ｍｇ、最大で約２０．０ｍｇ、最大で約２０．５ｍｇ、最大で約２１．０ｍｇ、最大で約２１．５ｍｇ、最大で約２２．０ｍｇ、最大で約２２．５ｍｇ、最大で約２３．０ｍｇ、最大で約２３．５ｍｇ、最大で約２４．０ｍｇ、最大で約２４．５ｍｇ、最大で約２５．０ｍｇ、最大で約２５．５ｍｇ、最大で約２６．０ｍｇ、２６．５ｍｇ、最大で約２７．０ｍｇ、最大で約２７．５ｍｇ、最大で約２８．０ｍｇ、最大で約２８．５ｍｇ、最大で約２９．０ｍｇ、最大で約２９．５ｍｇ、最大で約３０．０ｍｇ、最大で約３０．５ｍｇ、最大で約３１．０ｍｇ、最大で約３１．５ｍｇ、最大で約３２．０ｍｇ、最大で約３２．５ｍｇ、最大で約３３．０ｍｇ、最大で約３３．５ｍｇ、最大で約３４．０ｍｇ、最大で約３４．５ｍｇ、最大で約３５．０ｍｇ、最大で約３５．５ｍｇ、最大で約３６．０ｍｇ、最大で約３６．５ｍｇ、最大で約３７．０ｍｇ、最大で約３７．５ｍｇ、最大で約３８．０ｍｇ、最大で約３８．５ｍｇ、最大で約３９．０ｍｇ、最大で約３９．５ｍｇ、又は最大で約４０．０ｍｇの量（単位：ミリグラム）で、当該対象者にリファキシミンの１日用量を提供することを含むことができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象者に対して前記組成物をＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、又はＱＩＤで投与して、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．０ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４．０ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５．０ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６．０ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７．０ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８．０ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９．０ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０．０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１．０ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２．０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３．０ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４．０ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５．０ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６．０ｍｇ、２６．５ｍｇ、約２７．０ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８．０ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９．０ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０．０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１．０ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２．０ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３．０ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４．０ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５．０ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６．０ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７．０ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８．０ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９．０ｍｇ、約３９．５ｍｇ、又は約４０．０ｍｇの量（単位：ミリグラム）で、当該対象者にリファキシミンの１日用量を提供することを含むことができる。
【0143】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、約３．５ｍｇ、又は７．０ｍｇ、又は１０．５ｍｇの用量でＢＩＤで前記組成物を投与して、それぞれ約７．０ｍｇ、又は１４．０ｍｇ、又は２１．０ｍｇの量で対象者にリファキシミンの１日用量を提供することを含むことができる。
【0144】
一部の実施形態において、前述の用量又は１日用量は、場合により、対象者に対して、用量当たり又は１日当たり、組成物の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０単位剤形（例えば、カプセル）を対象者に投与することによって提供することができる。一部の実施形態において、前述の用量又は１日用量は、場合により、対象者に対して、用量当たり又は１日当たり、組成物の最大で１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０単位剤形（例えば、カプセル）を対象者に投与することによって提供することができる。一部の実施形態において、前述の用量又は１日用量は、場合により、対象者に対して、用量当たり又は１日当たり、組成物の約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０単位剤形（例えば、カプセル）を対象者に投与することによって提供することができる。
【0145】
以上、本発明の特定の実施形態を上記で説明及び／又は例示したが、他の多様な実施形態が、本開示から当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、記載及び／又は例示した特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の請求項の範囲及び精神から逸脱しない限り、かなりの変形及び変更が可能である。
【0146】
（実施例）
以下の代表的な実施例は、本開示の説明を助けることを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、そのように解釈されるべきものでもない。
以下の代表的な実施例は、本開示の説明を助けることを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、そのように解釈されるべきものでもない。
【0147】
１．プレフォーミュレーション試験
Ａ．溶解度
各種可溶化賦形剤中のリファキシミンの溶解度を、各可溶化賦形剤中に過剰量のリファキシミンを加えて飽和溶解度を測定することによって調べた。溶解したリファキシミンの量をＨＰＬＣによって分析した。溶解度スクリーニングからの結果を下記表１に示す。
Ａ．溶解度
各種可溶化賦形剤中のリファキシミンの溶解度を、各可溶化賦形剤中に過剰量のリファキシミンを加えて飽和溶解度を測定することによって調べた。溶解したリファキシミンの量をＨＰＬＣによって分析した。溶解度スクリーニングからの結果を下記表１に示す。
【0148】
【表1】
【0149】
Ｂ．賦形剤適合性
賦形剤適合性を決定するため、所定量のリファキシミンを各溶媒に加え、得られた溶液を多様な温度条件に最長４週間さらした。その後、化学的純度をＨＰＬＣによって分析し、その結果を表２に示す。
賦形剤適合性を決定するため、所定量のリファキシミンを各溶媒に加え、得られた溶液を多様な温度条件に最長４週間さらした。その後、化学的純度をＨＰＬＣによって分析し、その結果を表２に示す。
【0150】
【表2】
【0151】
Ｃ．ゼラチンシェルとの適合性
個々の賦形剤のゼラチンシェル基材との物理的適合性を調べた。硬ゼラチンカプセルの場合、溶媒を硬カプセルに充填し、シンチレーションバイアルに入れた。軟ゼラチンカプセルの場合、各カプセルを賦形剤に浸漬した後、シンチレーションバイアルに入れた。その後、バイアルを多様な温度条件に最長４週間曝した。次に、カプセルについて、物理的変化（カプセルシェルの軟化又は硬化）について評価した。
個々の賦形剤のゼラチンシェル基材との物理的適合性を調べた。硬ゼラチンカプセルの場合、溶媒を硬カプセルに充填し、シンチレーションバイアルに入れた。軟ゼラチンカプセルの場合、各カプセルを賦形剤に浸漬した後、シンチレーションバイアルに入れた。その後、バイアルを多様な温度条件に最長４週間曝した。次に、カプセルについて、物理的変化（カプセルシェルの軟化又は硬化）について評価した。
【0152】
硬ゲルカプセルは、ＶＷＲ（カタログ番号７０１０２）から購入し、体積０．６８ｍＬ、直径６．６３ｍｍ、長さ１９．０ｍｍ、サイズ１であった。軟ゲルカプセルは、Ａｄｖｉｌ液体ゲルであり、強度２００ｍｇ、８０カウントであった。結果を表３及び表４に示す。
表３－硬ゲルカプセル
表３－硬ゲルカプセル
【0153】
【表3】
【0154】
【表4】
【0155】
２．製剤試験
Ａ．入手可能な可溶性薬物の評価
リン酸緩衝液（ｐＨ約６．８）又は模擬腸液（ＳＩＦ、ｐＨ約６．８）に可溶な薬物（リファキシミン）のパーセントを以下の基準で調べた。対照種は、キシファクサン（登録商標）錠剤（２００ｍｇ）又はキシファクサン（登録商標）粉剤（２００ｍｇ ＡＰＩ＋ジステアリン酸グリセリル－腸溶コーティング錠を代表する）であった。添加物には、記載されている場合、胆汁酸（コール酸）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びアクリル酸イソオクチル／アクリルアミド／酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）などがあった。
Ａ．入手可能な可溶性薬物の評価
リン酸緩衝液（ｐＨ約６．８）又は模擬腸液（ＳＩＦ、ｐＨ約６．８）に可溶な薬物（リファキシミン）のパーセントを以下の基準で調べた。対照種は、キシファクサン（登録商標）錠剤（２００ｍｇ）又はキシファクサン（登録商標）粉剤（２００ｍｇ ＡＰＩ＋ジステアリン酸グリセリル－腸溶コーティング錠を代表する）であった。添加物には、記載されている場合、胆汁酸（コール酸）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びアクリル酸イソオクチル／アクリルアミド／酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）などがあった。
【0156】
組成物は、硬化ヒマシ油及び少なくとも一つの追加の可溶化賦形剤を秤取し、続いて混合することにより製造した。次に、適用可能な場合、ＢＨＴを混合物に加え、溶解させた。リファキシミンを最後に加えた。
【0157】
ｐＨ７．４緩衝液、３７℃で、キシファクサンと比較してリファキシミンＳＥＤＤＳ製剤から一定期間にわたって可溶化された薬物のパーセントを評価するために溶解試験を実施した。サンプルを、ＨＰＬＣによって分析した。結果は、下記の表５並びに図１及び図２に示す。図に示したように、本発明の製剤（５４２５－６６Ａ；７０ｍｇリファキシミン及び５４２５－６７Ａ；３５ｍｇリファキシミン）の溶解は、過去に開示された４０ｍｇリファキシミンＩＲ及び８０ｍｇリファキシミンＳＥＲ固体分散組成物（ＷＯ２０１８／０６４４７２参照）及びキシファクサン５５０ｍｇより有意に速かった。
【0158】
【表5】
【0159】
ＳＩＦについては、試作組成物（合計１ｇ、それぞれＡＰＩ １００ｍｇを含む）又はキシファクサン（登録商標）粉末を、ＳＩＦ（１００ｍＬ）中、３７℃で１時間混合した。その後、混合物を２０分間遠心し、ＨＰＬＣを介して分析した。結果を以下の表６Ａ及び表６Ｂに示す。
【0160】
【表6A】
【0161】
【表6B】
【0162】
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、結晶化防止剤（ＣＩ）及び胆汁酸などの特定の添加物を含有することによる効果を表７に示す。上記と同様に、表７中の本発明の組成物は、それぞれリファキシミン１００ｍｇを含む合計１ｇを含んでいた。
【0163】
【表7】
【0164】
Ｂ．ゼラチンシェルとの試作品の適合性
ある種の本発明の組成物のゼラチンシェル基材との適合性を調べた。カプセルはサイズ１、ＶＷＲカタログ番号７０１０２であった。その後、バイアルを最長５週間、様々な温度条件に供した。その後、カプセルを、物理的変化（カプセルシェルの軟化又は硬化）について評価した。この試験からの結果を、以下の表８に示す。表７における本発明の組成物は、それぞれリファキシミン５０ｍｇ又は１００ｍｇを含む合計１グラムを含んでいた。
ある種の本発明の組成物のゼラチンシェル基材との適合性を調べた。カプセルはサイズ１、ＶＷＲカタログ番号７０１０２であった。その後、バイアルを最長５週間、様々な温度条件に供した。その後、カプセルを、物理的変化（カプセルシェルの軟化又は硬化）について評価した。この試験からの結果を、以下の表８に示す。表７における本発明の組成物は、それぞれリファキシミン５０ｍｇ又は１００ｍｇを含む合計１グラムを含んでいた。
【0165】
【表8】
【0166】
上記に示すように、本発明の組成物は、イン・ビボで存在する条件と同様の条件下でリファキシミンの溶解度を有意に改善する。場合により、この効果は、市販のキシファクサン（登録商標）と比較して、可溶性リファキシミンのパーセントが１５０倍を超える増加を表す。
【0167】
３．別の製剤
別の製剤を以下の表９に示す。
別の製剤を以下の表９に示す。
【0168】
【表9】
【0169】
組成物は、Ｑｕａｌｉ－Ｇ、サイズ４、１４０ｍｇ充填などの非腸溶コートカプセルに入れることができる。多様なｐＨ条件下での５４２５－６８Ａ、５４２５－７０Ａ、５４２５－７０Ｂ、及び５４２５－７０Ｃの溶解結果を、以前に開示された４０ｍｇリファキシミンＩＲ及び８０ｍｇリファキシミンＳＥＲ固体分散組成物（ＷＯ２０１８／０６４４７２参照）及びキシファクサン５５０ｍｇと比較して図３～８に示す。
【0170】
４．抗菌活性
代表的な組成物の抗菌特性を、本明細書に記載の方法に従って調べた。
代表的な組成物の抗菌特性を、本明細書に記載の方法に従って調べた。
【0171】
生物は、大豆カゼイン消化物寒天（ＴＳＡ）プレートの表面に接種し、３０～３５℃で１８～２４時間インキュベートすることによって準備した。インキュベーション期間後、プレートを滅菌血清用生理食塩水で洗浄して、使用した微生物を回収し、生理食塩水で希釈を行い、ＴＳＡ上に蒔き、３０～３５℃で１８～２４時間インキュベートして濃度を求めた。その後、接種レベルを１０＾ｃｆＷ ｍＬに調節して、ストック懸濁液として使用した。ストック懸濁液を接種間隔ごとに十分に混合し、均質化した。
【0172】
次の微生物：大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ） ＡＴＣＣ８７３９、シゲラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ） ＡＴＣＣ１２０２２、及び豚コレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ） ＡＴＣＣ１０７０８を、この滅菌時間試験で用いた。陽性対照を、混釈培養によって開始時及び完了時に行って接種レベルを数え、試験時の培養物純度を確認し、陰性対照を行って、開始時に使用される培地、試薬及び材料を確立した。改変リージンブロス（ＭＬＢ）を用いた中和剤適性を、製品の存在下で継代培養培地中の試験生物の＜１００ＣＦＵの回収を確認するために滅菌時間試験と同時に実施した。
【0173】
製剤（５５０７－６５Ａ）１．０ｇを秤取した。別の容器で、０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．１）７０ｍＬと０．２０Ｍリン酸ナトリウム３０ｍＬの混合物を作り、ｐＨを約６．８に調節した。その混合物を前記製剤に加え、室温で１時間攪拌した。次に、混合物を０．４５ミクロンフィルターで濾過して、沈殿を除去し、濾液を回収した。各処理検体又は材料濃度について二連の１０ｍＬ容器を準備し、２５±２℃に平衡状態とし、接種物０．１ｍＬを各容器に加えて、製造物中１０＾ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度を達成した。
【0174】
接種した試験製造物１ｍＬをＭＬＢ ９ｍＬに入れて、１：１０から１：１００００００まで、１０分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間の間隔で各複製物からの連続希釈を行った。次に、各希釈液１ｍＬを、二連でＴＳＡとともに混釈培養し、３０～３５℃で４８時間インキュベートした。インキュベーション期間後、全てのプレートをカウントして、微生物数を求め、結果の平均を出し、対数減少として報告した。製剤５５０７－６５Ａのプラシーボ対照（５５０７－６６Ａ）を同様にして調製した。プラシーボ対照はリファキシミンを含まず、３４．９０重量％ではなく４４．９０重量％のポリオキシル４０硬化ヒマシ油を含んでいた。キシファクサン５５０ｍｇ錠剤についても試験を行い、比較した。結果を図９～１１に示す。
【0175】
５．安定性試験
保存中に本明細書に記載の代表的な液体組成物中でリファキシミンが分解するか否かを決定するために、安定性試験を実施した。表１０の製剤を５℃及び２５℃（６０％ＲＨ）で保存し、０．５ヶ月及び１．０ヶ月目に、肉眼で見た外観の変化及びＬＣ－ＭＳによるリファキシミンの濃度について検査した。その結果を表１１に示すが、その結果は、代表的な液体組成物において、リファキシミンの分解がほとんど認められなかったことを示している。
保存中に本明細書に記載の代表的な液体組成物中でリファキシミンが分解するか否かを決定するために、安定性試験を実施した。表１０の製剤を５℃及び２５℃（６０％ＲＨ）で保存し、０．５ヶ月及び１．０ヶ月目に、肉眼で見た外観の変化及びＬＣ－ＭＳによるリファキシミンの濃度について検査した。その結果を表１１に示すが、その結果は、代表的な液体組成物において、リファキシミンの分解がほとんど認められなかったことを示している。
【0176】
【表10】
【0177】
【表11】
【0178】
本出願を通じて引用された全ての文献（参照文献、発行済み特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願など）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれるものとする。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】