特表 2022-548791 組み合わせ療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-21

(54)【発明の名称】組み合わせ療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20221114BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221114BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221114BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221114BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20221114BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20221114BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20221114BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20221114BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20221114BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K39/395 N

A61K39/395 T

A61P35/02

A61P11/00

A61P1/00

A61P1/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022518723

(86)(22)【出願日】2020-09-23

(85)【翻訳文提出日】2022-05-19

(86)【国際出願番号】 US2020052185

(87)【国際公開番号】W WO2021061749

(87)【国際公開日】2021-04-01

(31)【優先権主張番号】62/905,107

(32)【優先日】2019-09-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518229401

【氏名又は名称】ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブリエール，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】クリステンセン，ジェームズ・ゲイル

(72)【発明者】

【氏名】オルソン，ピート

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA59

4C084ZA66

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC75

4C085AA14

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE03

4C085GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するための組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、プログラム死－１受容体（ＰＤ－１）およびプログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）シグナル伝達をブロックする薬剤と、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、または式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤との組み合わせを対象に投与することを含む、方法、組成物を含むキット、およびその使用方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、以下の式の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩との組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、およびそれらのバイオシミラーからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記組み合わせにおけるニボルマブまたはそのバイオシミラーの前記治療有効量が、２週間毎に投与される約２４０ｍｇである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記組み合わせにおけるニボルマブまたはそのバイオシミラーの前記治療有効量が、４週間毎に投与される約４８０ｍｇである、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである、請求項３に記載の方法。

【請求項8】

前記組み合わせにおけるペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーの前記治療有効量が、３週間毎に投与される約２００ｍｇである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんが、非小細胞肺がんである、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記ＰＤ－１阻害剤が、セミプリマブまたはそのバイオシミラーである、請求項３に記載の方法。

【請求項11】

前記組み合わせにおけるペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーの前記治療有効量が、３週間毎に投与される約３５０ｍｇである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記ＰＤ－１阻害剤が、チスレリズマブまたはそのバイオシミラーである、請求項３に記載の方法。

【請求項13】

前記組み合わせにおけるチスレリズマブまたはそのバイオシミラーの前記治療有効量が、３週間毎に投与される約２００ｍｇである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびそのバイオシミラーからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記組み合わせにおけるアテゾリズマブまたはそのバイオシミラーの前記治療有効量が、３週間毎に投与される約１２００ｍｇである、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アベルマブまたはそのバイオシミラーである、請求項１５に記載の方法。

【請求項19】

前記組み合わせにおけるアベルマブまたはそのバイオシミラーの前記治療有効量が、２週間毎に投与される約１０ｍｇ／ｋｇまたは２週間毎に８００ｍｇである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、デュルバルマブまたはそのバイオシミラーである、請求項１５に記載の方法。

【請求項21】

前記組み合わせにおけるデュルバルマブまたはそのバイオシミラーの前記治療有効量が、２週間毎に投与される約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および以下の式の前記化合物

【化2】

またはその薬学的に許容される塩が、同じ日に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および以下の式の前記化合物

【化3】

またはその薬学的に許容される塩が、異なる日に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

以下の式の前記化合物

【化4】

またはその薬学的に許容される塩が、最大耐用量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および以下の式の前記化合物

【化5】

またその薬学的に許容される塩が各々、最大耐用量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項26】

前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および以下の式の前記化合物

【化6】

またはその薬学的に許容される塩の前記組み合わせの治療有効量が、以下の式の前記化合物

【化7】

またはその薬学的に許容される塩のみによる治療と比較して、前記対象における全生存期間の増加、無増悪生存期間の増加、腫瘍増殖退縮の増加、腫瘍増殖阻害の増加、または安定疾患期間の増加をもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項27】

前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および以下の式の前記化合物

【化8】

またはその薬学的に許容される塩が、持続的な完全奏効をもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項28】

治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および以下の式の化合物

【化9】

、またはその薬学的に許容される塩、
および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。

【請求項29】

前記方法が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有する前記対象において持続的な完全奏効を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項30】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対して耐性であり、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および以下の式の化合物

【化10】

、もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物の組み合わせを、前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項31】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんであって、かつＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対する耐性を以前に獲得したと判定されたがんを治療するための方法であって、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および以下の式の化合物

【化11】

、もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物の組み合わせを、前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項32】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有する対象においてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対する耐性を抑制するための方法であって、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および以下の式の化合物

【化12】

、もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物の組み合わせを、前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項33】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断された対象を治療する方法であって、（ａ）患者に以前に投与されたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対する前記対象における前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの耐性の検出することと、（ｂ）（ａ）の後、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および以下の式の化合物

【化13】

、もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物の組み合わせを、前記対象に投与することと、を含む、方法。

【請求項34】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療に対する耐性を以前に発症したと判定された対象を治療する方法であって、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および以下の式の化合物

【化14】

、もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物の組み合わせを、前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項35】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断された対象を治療する方法であって、（ａ）疾患の進行まで単剤療法としてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与することと、（ｂ）（ａ）の後、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および以下の式の化合物

【化15】

、もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物の組み合わせを、前記対象に投与することと、を含む、方法。

【請求項36】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療有効量が、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項37】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療有効量が、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜腫（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん）、顆粒膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫 ））、卵管（がん腫）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろ異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項39】

前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記がんが、大腸がんである、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

前記がんが、膵臓がんである、請求項３８に記載の方法。

【請求項42】

対象におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するための請求項２７に記載の薬学的組成物を含む、キット。

【請求項43】

キットであって、対象においてＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するための、ａ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む薬学的組成物と、ｂ）以下の式の化合物

【化16】

、
またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と、を含む、
キット。

【請求項44】

前記薬学的組成物の投与のための説明書を含む挿入物をさらに含む、請求項４２に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、がんを治療するために有用な組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）およびプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）軸シグナル伝達を破壊する薬剤（「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤」）およびＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療上有効な組み合わせ、組成物を含むキット、ならびにその使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

カーステンラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子量ＧＴＰａｓｅであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、非活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を循環する分子スイッチとして機能し、複数のチロシンキナーゼから受け取った上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに形質導入して、細胞増殖を含む様々なプロセスを制御する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１を参照されたい）。

【0003】

悪性腫瘍における活性化ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７９（１１）：３６３７－３６４０を参照されたい）。ＫＲａｓの異常な発現は、すべてのがんの最大２０％を占め、ＧＴＰ結合を安定化し、かつＫＲａｓの構成的活性化および下流のシグナル伝達をもたらす発がん性ＫＲａｓ変異は、肺腺がんの２５～３０％で報告されている（例えば、Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照されたい）。ＫＲａｓ一次アミノ酸配列のコドン１２および１３でミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺がんにおけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約４０％を含み、Ｇ１２Ｃ塩基転換は最も一般的な活性化変異である（例えば、２０１２年９月２６日にオンラインで出版されたＤｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７ ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５を参照されたい）

【0004】

発がん性ＫＲａｓ変異は、抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む免疫チェックポイント阻害（ＩＣＢ）療法に対する耐性をもたらす、免疫抑制性微小環境を作り出す。活性化されたＫＲａｓは、ＣＸＣＬ３発現を直接抑圧するインターフェロン調節因子２（ＩＲＦ２）の発現を抑圧することが示されている。このＫＲａｓ媒介性のＩＲＦ２の抑制により、ＣＸＣＬ３の発現の増加がもたらされ、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）上のＣＸＣＲ２に結合して、これらの細胞の腫瘍微小環境への移動を促進する。進行性大腸がんにおける免疫微小環境および原発性ＩＣＢ耐性の調節におけるＫＲＡＳの役割が確立されている。大腸がんでは、ＫＲＡＳ発現腫瘍の抗ＰＤ－１耐性は、強制されたＩＲＦ２発現によって、またはＣＸＣＲ２の阻害によって克服され得る。（例えば、Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３５：５５９－５７２を参照されたい）。

【0005】

さらに、発がん性ＫＲａｓシグナル伝達は、ＡＵリッチエレメントを介してＰＤ－Ｌ１発現を負に調節する、ＡＵリッチエレメント結合タンパク質トリステトラプロリン（ＴＴＰ）の抑圧を介してＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを安定化することにより、ＩＣＢ療法に対する腫瘍免疫抵抗性を促進することが示されており、それはＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの３’ＵＴＲでＡＵリッチエレメントによりＰＤ－Ｌ１発現を負に調節する（例えば、Ｃｏｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４７（６）：１０８３－１０９９を参照されたい）。

【0006】

発がん性ＫＲａｓはまた、ＭＨＣ Ｉ発現を抑圧し、それにより腫瘍細胞が細胞傷害性Ｔリンパ球を回避することを可能にすることによって抗原提示を損なうことも示されており（例えば、Ｅｌ－Ｊａｗｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５８（２）：１６０－１６８を参照されたい）、ＫＲａｓ活性化変異は、ＮＳＣＬＣにおけるＩＬ－８発現を上方制御し、ＩＬ－８は、 ｐｌａｙｓ ａ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ ＫＲａｓ関連ＮＳＣＬＣにおける細胞増殖および移動において役割を果たす（例えば、Ｓｕｎａｇａ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３０（８）：１７３３－１７４４を参照されたい）。

【0007】

したがって、活性化されたＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ発現は、免疫系の多くの側面を調節し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連腫瘍の免疫抑制腫瘍微小環境に関与している。したがって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ媒介性細胞活性の直接阻害は、この報告された免疫抑制腫瘍微小環境を逆転させ、それによりＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を含む免疫チェックポイント阻害療法の臨床活性を改善するべきである。

【0008】

前述のすべての理由から、ＩＣＢ療法に対して耐性のあるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを治療するために、抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＩＣＢ療法を使用する組み合わせ療法を開発する必要がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１

【非特許文献2】Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７９（１１）：３６３７－３６４０

【非特許文献3】Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８

【非特許文献4】Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７ ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５

【非特許文献5】Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３５：５５９－５７２

【非特許文献6】Ｃｏｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４７（６）：１０８３－１０９９

【非特許文献7】Ｅｌ－Ｊａｗｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５８（２）：１６０－１６８

【非特許文献8】Ｓｕｎａｇａ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３０（８）：１７３３－１７４４

【発明の概要】

【0010】

本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が本明細書に提供され、治療有効量の、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）およびプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）軸シグナル伝達を破壊する薬剤（「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤」）ならびに式（Ｉ）のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤

【化1】

またはその薬学的に許容される塩の組み合わせを対象に投与することを含み、式中、
Ｘは、４～１２員飽和または部分飽和の単環式、架橋環またはスピロ環であり、飽和または部分飽和単環式環は、任意選択で、１つ以上のＲ^８で置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^５であり、
Ｒ^１は、

【化2】

であり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、任意選択で、１つ以上のＲ^９で置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３は独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々は、任意選択で、１つ以上のＲ^６またはＲ^７で置換されていてもよく、
各Ｒ^５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、任意選択で、１つ以上のＲ^７で置換されていてもよく、
各Ｒ^７は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはＱ－ハロアルキルであり、Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^８は、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、にシアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで置換されていてもよく、
各Ｒ^９は独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、任意選択で、シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１１は、ハロアルキルであり、
Ｒ^Ａは、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ^Ｂは独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、任意選択で、１つ以上のＲ^７で置換されており、
ｍは、ゼロであるか、または１～２の整数であり、
ｐは、１または２であり、

【化3】

が三重結合である場合、Ｒ^Ａは不在であり、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは１に等しいか、
または

【化4】

が二重結合である場合、Ｒ^Ａは存在し、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは、２に等しいか、またはＲ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびそれらが結合している炭素原子は、任意選択で、１つ以上のＲ^７で置換された５～８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

【0011】

本明細書で提供される方法で使用するために、式Ｉ－Ａを有する式ＩのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物

【化5】

またはその薬学的に許容される塩もまた含まれ、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｌ、およびｍは、式Ｉで定義される通りであり、ピペラジニル環は、任意選択で、Ｒ^８で置換されており、Ｒ^８は、式Ｉで定義される通りである。

【0012】

本明細書で提供される方法で使用するために、式Ｉ－Ｂを有する式ＩのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物

【化6】

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義される通りであり、Ｒ^２が、任意選択で、１つ以上のＲ^９で置換されているヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ^９が、式Ｉで定義される通りであり、ピペラジニル環が、任意選択で、Ｒ^８で置換されており、式中、Ｒ^８が、式Ｉで定義される通りである）もまた含まれる。

【0013】

本発明の別の態様では、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式Ｉ、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤の組み合わせを含む、薬学的組み合わせが、方法で使用するために提供される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－１受容体に結合し、かつ／またはＰＤ－１受容体の活性を阻害する。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１リガンドに結合し、かつ／またはＰＤ－Ｌ１リガンドのシグナル伝達を阻害する。

【0014】

本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が本明細書に提供され、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－１受容体に結合し、かつ／またはＰＤ－１受容体の活性を阻害する。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１リガンドに結合し、かつ／またはＰＤ－Ｌ１リガンドのシグナル伝達を阻害する。

【0015】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法もまた提供され、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対して耐性であり、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む。

【0016】

治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断され、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対する耐性を以前に発症したと判定された対象を治療する方法もまた提供される。

【0017】

治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有する対象においてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対する耐性を抑制するための方法もまた提供される。

【0018】

（ａ）患者に以前に投与されたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対する対象におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの耐性の検出することと、（ｂ）（ａ）の後、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することと、を含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断された対象を治療する方法もまた本明細書に提供される。

【0019】

治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療に対する耐性を以前に発症したと判定された対象を治療する方法もまた本明細書に提供される。

【0020】

（ａ）疾患の進行まで単剤療法としてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与することと、（ｂ）（ａ）の後、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することと、を含む、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断された対象を治療する方法もまた本明細書に提供される。

【0021】

本発明のいくつかの態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、提供される組み合わせおよび方法における唯一の活性剤である。

【0022】

提供される組み合わせおよび方法に好適なＰＤ－１受容体に結合し、かつ／またはＰＤ－１受容体の活性を阻害するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例には、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、およびチスレリズマブ、ならびにそのバイオシミラーが挙げられる。提供される組み合わせおよび方法に好適なＰＤ－Ｌ１リガンドに結合し、かつ／またはＰＤ－Ｌ１リガンドの活性を阻害するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例には、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、およびデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ならびにそのバイオシミラーが挙げられる。

【0023】

がんの治療を必要とする対象においてそれを治療するための方法もまた本明細書に提供され、方法は、（ａ）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連していること（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がん）を決定することと（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定される）、（ｂ）治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを患者に投与することと、を含み、組み合わせは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のいずれかのみと比較して、患者において持続的な完全奏功を誘導する。

【0024】

この方法の一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、およびＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に容される塩もしくは薬学的組成物は、同時に投与される。この方法の一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物は、３週間、毎週投与され、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に容される塩もしくは薬学的組成物は、約２８日間、毎日投与される。

【0025】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を含むキットもまた本明細書に提供される。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するのに使用するための、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を含むキットもまた提供される。

【0026】

関連する態様では、本発明は、ある用量のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を、対象においてがん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で含むキットを提供する。キットは、いくつかの場合では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の投与のための説明書を含む挿入物を含む。挿入物は、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と組み合わせて、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物を使用するための１つのセットの説明書を使用者に提供し得る。

【0027】

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法による治療の前に、患者は、化学療法、標的化抗がん剤、放射線療法、および手術のうちの１つ以上により治療され、任意選択で、以前の治療は不成功に終わり、かつ／または患者は手術が施され、任意選択で、手術は不成功に終わり、かつ／または患者は、プラチナベースの化学療法剤により治療され、任意選択で、患者は、プラチナベースの化学療法剤による治療に非応答性であると以前に判定されており、かつ／または患者は、キナーゼ阻害剤で治療され、任意選択で、キナーゼ阻害剤による以前の治療は不成功に終わり、かつ／または患者は、１つ以上の他の治療薬（複数可）により治療された。

【発明を実施するための形態】

【0028】

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するための組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む、方法、組成物を含むキット、およびその使用方法に関する。

【0029】

一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせは、単剤として投与される式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と比較して、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有する動物において持続的な完全奏効を誘導する。

【0030】

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照により組み込まれる。

【0031】

本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ」は、アミノ酸位置１２でグリシンのシステインのアミノ酸置換を含む、哺乳類のＫＲａｓタンパク質の変異型を指す。ヒトＫＲａｓのアミノ酸コドンおよび残基位置の割り当ては、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｐ０１１１６：Ｖａｒｉａｎｔ ｐ．Ｇｌｙ１２Ｃｙｓによって同定されるアミノ酸配列に基づく。

【0032】

本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、本明細書に記載される式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、および式Ｉ－Ｂによって表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性のすべてまたは一部を負に調節するかまたは阻害することができる。本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃと相互作用し、位置１２のシステイン残基のスルフヒドリル側鎖と共有結合付加体を形成することによりこれに非可逆的に結合し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性を阻害する。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物番号１～６７８（ＷＯ２０１９／０９９５２４において番号付けされるように）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、もしくは５０７またはその薬学的に許容される塩）である。

【0033】

本明細書で使用される「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患または障害」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連するか、またはそれによって媒介されるか、またはそれを有する疾患もしくは障害を指す。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患または障害の非限定的な例は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである。

【0034】

本明細書で使用される場合、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）は、その２つのリガンドであるＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２との相互作用により負の細胞シグナルを伝達して免疫応答を抑制する、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である、５５ ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である。

【0035】

本明細書で使用される場合、「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤」は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸シグナル伝達活性のすべてまたは一部を負に調節または阻害することができる薬剤を指し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１を遮断する薬剤を含む。例には、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、免疫アドヘシン、アプタマー、融合タンパク質、およびオリゴペプチドなどのＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0036】

本明細書で使用される「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１阻害剤、すなわち、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１阻害剤には、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、免疫アドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化、または妨害する他の分子が含まれる。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１を介したシグナル伝達を媒介するＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全のＴ細胞をより非機能不全にする。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、またはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ、またはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ－１抗体は、チスレリズマブ、またはそのバイオシミラーである。

【0037】

本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、すなわち、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１および／またはＢ７－１などのその結合パートナーのうちの１つ以上のいずれかとの相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１および／またはＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤には、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、免疫アドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１および／またはＢ７－１などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用からもたらされるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化、または妨害する他の分子が含まれる。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１を介したシグナル伝達を媒介するＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全のＴ細胞をより非機能不全にする。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブまたはそのバイオシミラーである。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーである。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブまたはそのバイオシミラーである。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＢＭＳ－９３６５５９）またはそのバイオシミラーである。

【0038】

「バイオシミラー」とは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と比較して同じ一次アミノ酸配列を有し、かつ任意選択で、参照抗体（例えば、異なるグリコフォーム）と比較して翻訳後修飾（例えば、グリコシル化および／またはリン酸化）の検出可能な違いを有し得る、抗体または抗原結合断片を意味する。

【0039】

本明細書で使用される場合、「完全奏効」は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤との組み合わせにより治療されたＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有する対象を指し、ここで、治療のいくつかの段階で治療される腫瘍は、触診、較正、または結局再発するそのような腫瘍を検出するための標準的な治療方法によってもはや検出可能ではない。完全奏効の期間は、典型的には、数日で測定される。

【0040】

本明細書で使用される場合、「持続的な完全奏効」は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤との組み合わせにより治療されたＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有する対象を指し、ここで、治療される腫瘍は、触診、較正、またはそのような腫瘍を検出するための標準的な治療方法によってもはや検出可能ではなく、腫瘍は、対象において誘導された抗腫瘍免疫記憶のために再発せず、治療後および／または患者由来動物モデル（ＰＤＸ）において検出することができないままであり、最初の腫瘍タイプと同じ腫瘍細胞を使用して再チャレンジするのは困難である。持続的な完全奏効の期間は、典型的には、数週間、数カ月、または数年で測定される。

【0041】

本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、任意の動物を指し、マウス、ラット、その他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、牛、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防されるべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈した。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するがんを有すると同定または診断されている（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局が承認したアッセイまたはキットを使用して決定される）。対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して陽性と同定される）。対象は、腫瘍がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する対象であり得る（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のキットまたはアッセイを使用して、腫瘍がそのように同定される場合）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ遺伝子関連がんを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および任意選択で、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す）。

【0042】

本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で１６歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１カ月まで）、乳幼児（１カ月から２歳まで）、子供（２歳から１２歳まで）、および青年（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日まで））を含む、様々な亜集団にさらに分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。

【0043】

本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、試料（例えば、患者（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有することが疑われる患者、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの１つ以上の症状を有する患者、および／またはをＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを発症するリスクが増加した患者）からのパラフィン包埋生検試料などの生物学的試料または生検試料）を使用して、患者がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ、対立遺伝子特異的ジェノタイピング（ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）、またはｄｄＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて行われる。

【0044】

「規制当局」という用語は、その国での薬学的剤の医療使用を承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。

【0045】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

【0046】

「アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指す。

【0047】

本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、任意選択で、１、２、または３個の置換基で置換されている、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖脂肪族基を指す。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。

【0048】

「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がハロゲンにより置き換えられているアルキル鎖を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチルである。

【0049】

「ハロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－ハロアルキルを指す。

【0050】

「アルキレン」基は、本明細書で上記に定義されるように、他の２つの化学基の間に配置され、かつそれらを接続するのに役立つアルキル基である。例示的なアルキレン基には、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが含まれる。

【0051】

「アルコキシ」という用語は、－ＯＣ１－Ｃ６アルキルを指す。

【0052】

本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素、例えば、３～８個の炭素、およびさらなる例として３～６個の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素基を含み、シクロアルキル基はさらに、任意選択で置換されている。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

【0053】

「ヘテロアルキル」という用語は、上記の本明細書で定義されるように、アルキル基を指し、鎖中の１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられている。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－アルキル－ＯＨを指す。

【0055】

「ジヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるように、アルキル基を指し、２個の炭素原子は各々、ヒドロキシル基で置換されている。

【0056】

「アルキルアミニル」という用語は、－ＮＲ^ｘ－アルキルを指し、Ｒ^ｘは、水素である。一実施形態では、Ｒ^ｘは、水素である。

【0057】

「ジアルキルアミニル」という用語は、－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２を指し、各Ｒ^ｙは、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。

【0058】

「アルキルアミニルアルキル」という用語は、－アルキル－ＮＲ^ｘ－アルキルを指し、Ｒ^ｘは、水素である。一実施形態では、Ｒ^ｘは、水素である。

【0059】

「ジアルキルアミニルアルキル」という用語は、－アルキル－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２を指し、各Ｒ^ｙは、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、－アルキル－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２のアルキルは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで任意に置換されていてもよい。

【0060】

「アリール」基は、任意に置換されている１～３個の芳香環を含むＣ_６－Ｃ_１４芳香族部分である。一実施形態では、アリール基は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基である。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、およびジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。

【0061】

「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合されたアリール基を含み、そのいずれかは独立して、任意選択で置換または非置換であり得る。アラルキル基の例は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールであり、これらに限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれる。置換アラルキルの例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されている場合である。

【0062】

「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、約３～約１２個の原子、例えば、４～８個の原子を有する環構造であり、１つ以上の原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる基から選択され、環原子の残りは炭素である。ヘテロシクリルは、単環式、二環式、スピロ環式、または架橋環系であり得る。複素環式基は、任意選択で、１つ以上の位置で炭素または環窒素上のＲ^７で置換されており、Ｒ^７は、式Ｉについて定義される通りである。複素環式基はまた独立して、任意選択で、窒素上でアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで、または硫黄上でオキソもしくは低級アルキルで置換されている。複素環式基の例には、これらに限定されないが、エポキシ、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４－ピペリジノニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシド、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロヘキサン、アザビシクロヘプタン、およびオキサアザビシクロヘプタンが挙げられる。この用語の範囲から特に除外されるのは、隣接する環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

【0063】

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルリンカーを介して分子の残りの部分に結合された本明細書で定義されるヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルアルキルのアルキルリンカーは、任意選択で、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい。

【0064】

本明細書に記載される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０この環原子を有する、円形アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する、および炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される環当たり１～３個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。

【0065】

「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、ラジカルはアルキル基上にあり、そのいずれかは独立して、任意選択で、置換または非置換である。ヘテロアリールアルキル基の例としては、Ｃ１－Ｃ６アルキル基に結合した５、６、９、または１０個の環原子を有するヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル イソキノリニルメチル、イソイノジルメチル、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。この用語の範囲から特に除外されるのは、隣接する環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

【0066】

本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、所望の標的、すなわち、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節または阻害するのに十分な量である。そのような量は、単回投与量として投与され得るか、またはレジメンに従って投与され得、それにより、それは効果的である。

【0067】

本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、症状を改善するか、もしくはいくつかの方法で低減するか、または状態の進行を停止もしくは逆転させるか、またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１もしくはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節もしくは阻害するのに十分な量である。そのような量は、単回投与量として投与され得るか、またはレジメンに従って投与され得、それにより、それは効果的である。

【0068】

本明細書で使用される場合、２つの化合物の「組み合わせの治療有効量」は、組み合わせ中の各化合物の治療有効量と比較して、組み合わせの活性を相乗的に増加させる量である。例えば、インビボで、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療に対して、対象における持続的な完全奏功をもたらす。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療に対して、対象における全生存（「ＯＳ」）期間の増加をもたらす。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療に対して、対象における無増悪生存（「ＰＦＳ」）期間の増加をもたらす。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療に対して、対象における腫瘍増殖退縮の増加をもたらす。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療に対して、対象における腫瘍増殖阻害の増加をもたらす。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における安定疾患期間の改善をもたらす。組み合わせにおける各化合物の量は、組み合わせが相乗的である限り、単剤療法として単独で投与された場合の各化合物の治療有効量と同じであっても異なっていてもよい。そのような量は、単回投与量として投与され得るか、またはレジメンに従って投与され得、それにより、それは効果的である。

【0069】

本明細書で使用される場合、治療とは、状態、障害、または疾患の症状または病状が改善されるか、またはそうでなければ有益に変更される任意の方法を意味する。治療はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。

【0070】

本明細書で使用される場合、特定の薬学的組み合わせの投与による特定の障害の症状の改善は、組み合わせの投与に起因または関連し得る、永続的または一時的、持続的または一過性の任意の軽減を指す。

【0071】

本明細書で使用される場合、数値的に定義されたパラメータ（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤もしくはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩の用量、または本明細書に記載される組み合わせ療法による治療時間の長さ）を修正するために使用される場合の「約」という用語は、パラメータが、そのパラメータに記載されている数値よりも１０％も上下に変動し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。パラメータのリストの初めに使用される「約」は、各パラメータを修正することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１．０ｍｇは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、および２５％以上は、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、または約２５％以上を意味する。

【0072】

阻害剤化合物
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が本明細書に提供され、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む。

【0073】

１．ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤
プログラム死タンパク質１（ＰＤ－１）は、主に活性化Ｔ細胞およびＢ細胞上に発現される免疫抑制受容体である。ＰＤ－１は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５ ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である（Ａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８：７６５－７２）。ＰＤ－１は、膜近位免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）および膜遠位チロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含む。ＰＤ－１に結合する２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２が同定されており、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞の活性化を下方制御することが示されている（Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２：１０２７－３４）。ＰＤ－Ｌ１はＰＤ－１のリガンドであり、様々なヒトのがんに豊富にある（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：７８７－９）。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の相互作用により、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の減少、がん細胞による免疫回避がもたらされる（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８１：２８１－７）。

【0074】

免疫抑制は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１との局所的な相互作用を阻害することによって逆転させることができ、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２との相互作用も遮断されると、その効果は相加的である。例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の破壊は、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生を増加させ、細胞周期の進行を遮断することが示されている。

【0075】

ＰＤ－Ｌ１は多くのがんにおいて上方制御され、宿主の免疫系の回避に寄与することを考えると、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を遮断することは製薬業界の注目を集め、幅広い範囲のがんのための免疫チェックポイント療法の新しい画期的なクラスをもたらした。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は、がん治療のための抗体治療薬の開発のための十分に検証された標的であり、いくつかの抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＮＳＣＬＣ、腎細胞がん、黒色腫、頭頸部扁平上皮がん、尿道上皮がん、肝細胞がん、および他のがんを含む多種多様ながんについてヒト臨床試験を受けてきた。例示的な抗ＰＤ－１抗体には、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、およびチスレリズマブ、ならびにそのバイオシミラーが含まれる。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、およびデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ならびにそのバイオシミラーが含まれる。

【0076】

本明細書に記載される抗体を含む、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達軸を破壊する薬剤を製造するための方法は、当業者に周知であり、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達軸を破壊する薬剤は、研究または承認されたヒト臨床使用の両方に好適な形式で、幅広い商業的供給業者から得ることができる。さらに、本明細書に開示される組成物および方法で使用するためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達を破壊する好適な薬剤、およびそのような薬剤を調製するための方法、ならびに治療のモニタリングに有用な診断および有効性マーカーは、米国特許出願公開第２０１８／０３２７８４８号、第２０１８／０２３７５２４号、第２０１８／０１４８７９０号、第２０１８／０１１１９９６号、第２０１６／０３０５９４７号、第２０１６／０３０４９６９号、第２０１６／０３０４６０６号、第２０１５／０２３２５５５号、第２０１５／００７９１０９号、第２０１４／０３４８７４３号、第２０１４／０２９４８５２号、第２０１４／０２７１６８４号、第２０１４／０２３４２９６号、第２０１３／０１３３０９１号、第２０１１／０１２３５５０号、および第２００９／０２１７４０１号に開示されている。

【0077】

２．ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤
一実施形態では、方法で使用されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－Ｂの化合物

【化7】

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、４～１２員飽和または部分飽和の単環式、架橋環またはスピロ環であり、飽和または部分飽和単環式環は、任意選択で、１つ以上のＲ^８で置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^５であり、
Ｒ^１は、

【化8】

であり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、任意選択で、１つ以上のＲ^９で置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３は独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々は、任意選択で、１つ以上のＲ^６またはＲ^７で置換されていてもよく、
各Ｒ^５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、任意選択で、１つ以上のＲ^７で置換されていてもよく、
各Ｒ^７は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはＱ－ハロアルキルであり、Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^８は、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、任意選択で、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで置換されていてもよく、
各Ｒ^９は独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、任意選択で、シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１１は、ハロアルキルであり、
Ｒ^Ａは、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ^Ｂは独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、任意選択で、１つ以上のＲ^７で置換されており、
ｍは、ゼロであるか、または１～２の整数であり、
ｐは、１または２であり、

【化9】

が三重結合である場合、Ｒ^Ａは不在であり、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは１に等しいか、
または

【化10】

が二重結合である場合、Ｒ^Ａは存在し、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは、２に等しいか、またはＲ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびそれらが結合している炭素原子は、任意選択で、１つ以上のＲ^７で置換された５～８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

【0078】

一実施形態では、本明細書の方法で使用されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、式Ｉ－Ａを有する化合物

【化11】

またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｌ、およびｍは、式Ｉで定義される通りであり、Ｒ^１１は、水素、メチル、またはヒドロキシアルキルであり、ピペリジニル環は、任意選択で、Ｒ^８で置換されており、Ｒ^８は、式Ｉで定義される通りである。

【0079】

一実施形態では、本明細書の方法で使用されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、式Ｉ－Ｂを有する化合物

【化12】

またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｌ、およびｍは、式Ｉで定義される通りである。

【0080】

本明細書に開示される方法において有用な式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、および式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物の非限定的な例は、以下の構造：

【化13-1】

【化13-2】

【化13-3】

【化13-4】

【化13-5】

【化13-6】

【化13-7】

【化13-8】

【化13-9】

【化13-10】

【化13-11】

【化13-12】

【化13-13】

【化13-14】

【化13-15】

【化13-16】

【化13-17】

【化13-18】

【化13-19】

【化13-20】

【化13-21】

【化13-22】

【化13-23】

【化13-24】

【化13-25】

【化13-26】

【化13-27】

【化13-28】

【化13-29】

【化13-30】

【化13-31】

【化13-32】

【化13-33】

【化13-34】

【化13-35】

【化13-36】

【化13-37】

【化13-38】

【化13-39】

【化13-40】

【化13-41】

【化13-42】

【化13-43】

【化13-44】

【化13-45】

【化13-46】

【化13-47】

ならびにその薬学的に許容される塩を含む実施例番号１～６７８（国際特許公開第２０１９／０９９５２４号において番号付けされるように）からなる群から選択される。

【0081】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、

【化14】

ならびにその薬学的に許容される塩から選択される。

【0082】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、

【化15】

（実施例２３４とも称される）またはその薬学的に許容される塩である。

【0083】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、

【化16】

（実施例３５９とも称される）またはその薬学的に許容される塩である。

【0084】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、

【化17】

（実施例４７８とも称される）またはその薬学的に許容される塩である。

【0085】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、

【化18】

（実施例５０７とも称される）またはその薬学的に許容される塩である。

【0086】

本発明の方法で使用されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１つ以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、空間におけるそれらの原子の配置が異なる同一の構成の異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、または個々の構成成分／異性体は、市販の試薬および当該技術分野で周知の立体異性体および鏡像異性体を単離するための従来の方法を使用して、例えば、製造業者の説明書に従ってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを使用して、調製され得る。あるいは、本発明の化合物は、光学的に純粋なキラル試薬および中間体を使用して合成され、個々の異性体または鏡像異性体を調製することができる。特に指定のない限り、すべてのキラル（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびラセミ形態は、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、特許請求の範囲を含む明細書が本発明の化合物に言及するときはいつでも、「化合物」という用語は、すべてのキラル（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびラセミ形態を包含すると理解されるべきである。

【0087】

一実施形態では、方法で使用される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、または式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物は、上記の化合物のトリフルオロ酢酸塩を含む。

【0088】

本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を製造するための方法が既知である。例えば、共同所有され、公開された国際ＰＣＴ出願第２０１７／２０１１６１号および第２０１９／０９９５２４号は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、または式Ｉ－Ｂの化合物を調製するための一般的な反応スキームを記載し、本明細書に開示される各ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の調製のための詳細な合成経路も提供する。

【0089】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物に別個に製剤化され得る。

【0090】

薬学的組成物
別の態様では、本発明は、本発明によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む薬学的組成物およびＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む薬学的組成物またはその薬学的に許容される塩を提供し、当該組成物は、本明細書に開示される方法で使用され得る薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は独立して、当該技術分野で周知の任意の方法により製剤化され得、これらに限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、静脈内、または直腸内を含む任意の経路による投与のために調製され得る。ある特定の実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、静脈内投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む薬学的組成物は、経口投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む薬学的組成物は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、および頭蓋内注射または注入技術を介することを含め、非経口的に投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む薬学的組成物は、静脈内投与される。

【0091】

担体の特徴は、投与経路に依存する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、または生物などの生体系と適合性があり、かつ有効成分（複数可）の生物学的活性の有効性を干渉しない、非毒性材料を意味する。したがって、組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

【0092】

本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、上記で同定された化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒性学的効果を最小限呈するかまたは全く呈さない塩を指す。そのような塩の例としては、これらに限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸で形成される塩が挙げられる。化合物はまた、当業者に既知である薬学的に許容される四級塩として投与することができ、これは具体的に、式－－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウム塩を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、およびジフェニル酢酸塩など）を含む対イオンである。

【0093】

活性化合物または薬剤は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の上述のすべての組成物に対する活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、およびさらなる例として０．０１日当たりレシピエントの体重０．１キログラム当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。薬学的に許容される担体または希釈剤の有効な投与量範囲は、送達されるべき親化合物の重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自体で活性を呈する場合、有効投与量は、誘導体の重量を使用して、または当業者に既知である他の手段によって、上記のように推定することができる。

【0094】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む薬学的組成物およびＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む薬学的組成物は、本明細書に記載される使用方法のうちのいずれかで使用され得る。

【0095】

同時投与
本明細書の方法のうちのいずれかで使用するための、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および／またはＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載される薬学的組み合わせの構成成分は、同時、別個、または逐次的使用のためのものであり得る。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の投与の前に投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物は、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の投与後に投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物は、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の投与とほぼ同時に投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、およびＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、同時にまたは順々に同時投与され得る別々または個々の剤形に製剤化され得る。

【0096】

異なる時間および異なる経路による各阻害剤の別々の投与は、いくつかの場合では有利であり得る。したがって、組み合わせ、すなわち、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物の構成成分は、必ずしも本質的に同じ時間でまたは任意の順序で投与される必要はない。

【0097】

腫瘍薬物は、通常、許容できない副作用を引き起こさない最高用量の薬物である、最大耐量（「ＭＴＤ」）で投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物、ならびにＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物は各々、それらのそれぞれのＭＴＤで投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、そのＭＴＤで投与され、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物は各々、そのＭＴＤより少ない量で投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、そのＭＴＤより少ない量で投与され、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物は各々、そのＭＴＤで投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物、ならびにＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物は各々、それらのそれぞれのＭＴＤより少ない量で投与される。その投与はまた、一方の阻害剤のピーク薬物動態効果が他方のピーク薬物動態効果と一致するようにタイミングを合わせることができる。

【0098】

一実施形態では、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の単回用量は、１日当たり（すなわち、約２４時間間隔で）投与される（すなわち、１日１回）。別の実施形態では、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の２回の用量は、１日当たり投与される（すなわち、１日２回）。別の実施形態では、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の３回の用量は、１日当たり投与される（すなわち、１日３回）。当該実施形態のうちのいずれか１つでは、ＫＲＡＳ阻害剤は、経口投与される。

【0099】

提供される組成物および方法に好適なＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、およびチスレリズマブ、ならびにそのバイオシミラーを含むＰＤ－１抗体と、これらに限定されないが、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、およびデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ならびにそのバイオシミラーを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体とが挙げられる。

【0100】

一実施形態では、単回用量のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブであり、２週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブであり、４週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、３週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブであり、３週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、セミプリマブであり、３週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、チスレリズマブであり、３週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブであり、２週間毎に１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブであり、２週間毎に１回投与される。当該実施形態のうちのいずれか１つでは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、静脈内投与される。

【0101】

組み合わせ療法
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が本明細書に提供され、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、大腸がんである。

【0102】

一実施形態では、本発明は、がんを有する対象において持続的な完全奏効を誘導するための方法を提供し、治療有効量の、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含み、対象は、持続的な完全奏功を呈する。

【0103】

一実施形態では、組み合わせ療法は、以下の式を有する化合物

【化19】

（本明細書では実施例番号２３４とも称される）またはその薬学的に許容される塩、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、セミプリマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、チスレリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブである。

【0104】

一実施形態では、組み合わせ療法は、以下の式を有する化合物

【化20】

（本明細書では実施例番号３５９とも称される）またはその薬学的に許容される塩、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、セミプリマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、チスレリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブである。

【0105】

一実施形態では、組み合わせ療法は、以下の式を有する化合物

【化21】

（本明細書では実施例番号４７８とも称される）またはその薬学的に許容される塩、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、セミプリマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、チスレリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブである。

【0106】

一実施形態では、組み合わせ療法は、以下の式を有する化合物

【化22】

（本明細書では実施例番号５０７とも称される）またはその薬学的に許容される塩、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、セミプリマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、チスレリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブである。

【0107】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節することにより、本明細書に記載される方法は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤に対する免疫抑制および耐性をもたらし得るＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の増強によりもたらされる望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの共有結合修飾の程度は、公開された国際ＰＣＴ出願第２０１７／２０１１６１および第２０１９／０９９５２４号に記載される方法を含む、周知の方法を使用してインビトロでモニタリングされ得る。さらに、細胞における組み合わせの阻害活性は、例えば、リン酸化ＥＲＫの量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害を測定し、治療の有効性を評価することによってモニタリングされ得、投与量は、それに応じて主治医により調節され得る。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の発現を測定する方法は周知であり、治療中のＰＤ－１の状態をモニタリングするために使用され得る。

【0108】

本明細書で提供される組み合わせおよび方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療を必要とする対象におけるその治療のために使用され得、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを当該対象に投与することを含み、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連するがんの感受性を相乗的に増加させる。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連がんは、大腸がんである。

【0109】

一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療に対して、対象における全生存（「ＯＳ」）期間の増加をもたらす。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤単剤療法による治療に対して、対象における全生存（「ＯＳ」）期間の増加は、対象の残存寿命のためのものである。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療に対して、対象における無増悪生存（「ＰＦＳ」）期間の増加をもたらす。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療に対して、対象における腫瘍増殖退縮の増加をもたらす。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療に対して、対象における腫瘍増殖阻害の増加をもたらす。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせの治療有効量は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における安定疾患期間の改善をもたらす。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物番号１～６７８（ＷＯ２０１９／０９９５２４において番号付けされるように）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、もしくは５０７またはその薬学的に許容される塩）である。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブから選択される。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびデュルバルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびデュルバルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびデュルバルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびデュルバルマブを含む。

【0110】

別の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、疾患の進行が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ単剤療法で観察された時点で、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて投与され、組み合わせ療法は、患者におけるＯＳ、ＰＦＳ、腫瘍退縮、腫瘍増殖阻害、または安定疾患期間を増加させることによって患者に向上した臨床的利益をもたらす。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物番号１～６７８（ＷＯ２０１９／０９９５２４において番号付けされるように）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、もしくは５０７またはその薬学的に許容される塩）である。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブから選択される。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびデュルバルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびデュルバルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびデュルバルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびデュルバルマブを含む。

【0111】

本明細書で提供される組成物および方法は、肺、大腸、膵臓、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸がん、精巣がんなどの腫瘍を含む様々ながんの治療に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物および方法によって治療され得るがんには、これらに限定されないが、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、および甲状腺のがんおよび肉腫が含まれる。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜腫（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん）、顆粒膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫））、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、卵管（がん腫）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろ異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫を治療するために使用することができる。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、大腸がんである。

【0112】

がんの治療を必要とする対象においてそれを治療するための方法もまた本明細書に提供され、方法は、（ａ）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連していること（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がん）を決定することと（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定される）、（ｂ）治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを患者に投与することと、を含み、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの感受性を相乗的に増加させる。

【0113】

本明細書に提供される組み合わせおよび方法はまた、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療を必要とする対象においてそれを治療するために使用され得、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対して耐性であり、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む。

【0114】

一実施形態では、本明細書に提供される組み合わせおよび方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療のため、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対する耐性を以前に発症したと判定された場合に使用され、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む。

【0115】

また、本明細書に提供される組み合わせおよび方法はまた、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有する対象においてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対する耐性を抑制するために使用され得る。

【0116】

一実施形態では、本発明は、（ａ）患者に以前に投与されたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療に対する対象におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの耐性の検出することと、（ｂ）（ａ）の後、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することと、を含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断された対象を治療する方法を提供する。

【0117】

本明細書に提供される組み合わせおよび方法はまた、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療に対する耐性を以前に発症したと判定された対象の治療のために使用され得、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することを含む。

【0118】

一実施形態では、本発明は、（ａ）疾患の進行まで単剤療法としてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与することと、（ｂ）（ａ）の後、治療有効量の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の組み合わせを対象に投与することと、を含む、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有すると同定または診断された対象を治療する方法を提供する。

【0119】

一実施形態では、前述の方法のうちのいずれかにおいてＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを治療するために使用されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物番号１～６７８（ＷＯ２０１９／０９９５２４において番号付けされるように）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、もしくは５０７またはその薬学的に許容される塩）である。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブから選択される。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびデュルバルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびデュルバルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびデュルバルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびニボルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびペムブロリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびセミプリマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびチスレリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびアテゾリズマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびアベルマブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびデュルバルマブを含む。

【0120】

一実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、錠剤またはカプセルとして投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物の錠剤またはカプセル製剤は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ～約９５ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約１０ｍｇ～約８５ｍｇ、約１０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約７０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６５ｍｇ、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４５ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３５ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１５ｍｇ～約９５ｍｇ、約１５ｍｇ～約９０ｍｇ、約１５ｍｇ～約８５ｍｇ、約１５ｍｇ～約８０ｍｇ、約１５ｍｇ～約７５ｍｇ、約１５ｍｇ～約７０ｍｇ、約１５ｍｇ～約６５ｍｇ、約１５ｍｇ～約６０ｍｇ、約１５ｍｇ～約５５ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１５ｍｇ～約４５ｍｇ、約１５ｍｇ～約４０ｍｇ、約１５ｍｇ～約３５ｍｇ、約１５ｍｇ～約３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約９５ｍｇ、約２０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８５ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７５ｍｇ、約２０ｍｇ～約７０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６５ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５５ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４５ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３５ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約９５ｍｇ、約２５ｍｇ～約９０ｍｇ、約２５ｍｇ～約８５ｍｇ、約２５ｍｇ～約８０ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約７０ｍｇ、約２５ｍｇ～約６５ｍｇ、約２５ｍｇ～約６０ｍｇ、約２５ｍｇ～約５５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４５ｍｇ、約２５ｍｇ～約４０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約９５ｍｇ、約３０ｍｇ～約９０ｍｇ、約３０ｍｇ～約８５ｍｇ、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７５ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約３０ｍｇ～約６５ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約３０ｍｇ～約５５ｍｇ、約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４５ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約１００ｍｇ、約３５ｍｇ～約９５ｍｇ、約３５ｍｇ～約９０ｍｇ、約３５ｍｇ～約８５ｍｇ、約３５ｍｇ～約８０ｍｇ、約３５ｍｇ～約７５ｍｇ、約３５ｍｇ～約７０ｍｇ、約３５ｍｇ～約６５ｍｇ、約３５ｍｇ～約６０ｍｇ、約３５ｍｇ～約５５ｍｇ、約３５ｍｇ～約５０ｍｇ、約３５ｍｇ～約４５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約９５ｍｇ、約４０ｍｇ～約９０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８５ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約７５ｍｇ、約４０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６５ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５５ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約１００ｍｇ、約４５ｍｇ～約９５ｍｇ、約４５ｍｇ～約９０ｍｇ、約４５ｍｇ～約８５ｍｇ、約４５ｍｇ～約８０ｍｇ、約４５ｍｇ～約７５ｍｇ、約４５ｍｇ～約７０ｍｇ、約４５ｍｇ～約６５ｍｇ、約４５ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９５ｍｇ、約５０ｍｇ～約９０ｍｇ、約５０ｍｇ～約８５ｍｇ、約５０ｍｇ～約８０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約７０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６５ｍｇ、約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５５ｍｇ～約９５ｍｇ、約５５ｍｇ～約９０ｍｇ、約５５ｍｇ～約８５ｍｇ、約５５ｍｇ～約８０ｍｇ、約５５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５５ｍｇ～約７０ｍｇ、約５５ｍｇ～約６５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約９５ｍｇ、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６０ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７５ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約１００ｍｇ、約６５ｍｇ～約９５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６５ｍｇ～約８０ｍｇ、約６５ｍｇ～約７５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約９５ｍｇ、約７０ｍｇ～約９０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８５ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約９５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９０ｍｇ、約７５ｍｇ～約８５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８５ｍｇ～約９５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約９０ｍｇ～約９５ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇ）の式番号１～６７８（ＷＯ２０１９／０９９５２４において番号付けされるように）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、もしくは５０７またはその薬学的に許容される塩）を含む。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ある期間中、毎日１日１回（ＱＤ）経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ある期間中、毎日１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ある期間中、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２４
０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、または約５００ｍｇ）の量で経口投与される。

【0121】

一実施形態では、組み合わせ療法は、毎日（ある期間中）１日１回または２回、例えば、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ）の量で式Ｉの化合物の経口投与、ならびに例えば、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、または４週間毎に１回に投与されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の静脈内投与を含む。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、毎日１回経口投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、毎日２回経口投与される。

【0122】

一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、アベルマブまたはそのバイオシミラーは、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に約８００ｍｇまたは２週間毎（Ｑ２Ｗ）に約１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与される。一実施形態では、アベルマブまたはそのバイオシミラーは、６０分間にわたって静脈内投与される。

【0123】

一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーは、１２００ｍｇの用量で３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）静脈内投与されるか、または８４０ｍｇの用量で２週間間隔で静脈内投与される。一実施形態では、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーは、６０分間にわたって静脈内投与される。

【0124】

一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、デュルバルマブまたはそのバイオシミラーは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）静脈内投与される。一実施形態では、デュルバルマブまたはそのバイオシミラーは、６０分間にわたって静脈内投与される。

【0125】

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、２４０ｍｇの用量で２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）静脈内投与される。一実施形態では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、４８０ｍｇの用量で４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）静脈内投与される。一実施形態では、ニボルマブまたはそのバイオシミラーは、３０分間にわたって静脈内投与される。

【0126】

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇの用量で３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）静脈内投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーは、６０分間にわたって静脈内投与される。

【0127】

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、セミプリマブまたはそのバイオシミラーは、３５０ｍｇの用量で３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）静脈内投与される。一実施形態では、セミプリマブまたはそのバイオシミラーは、３０分間にわたって静脈内投与される。

【0128】

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、チスレリズマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、チスレリズマブまたはそのバイオシミラーは、２００ｍｇの用量で３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）静脈内投与される。

【0129】

当業者は、好適で、既知であり、一般に受け入れられている細胞および／または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防する組み合わせの試験化合物または組み合わせの能力を予測することを認識するであろう。

【0130】

当業者は、健康な患者および／または所与の障害に苦しむ患者における、ヒト初の用量範囲および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床および医療分野で周知である方法に従って完了され得ることをさらに認識するであろう。

【0131】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、１日～２年（例えば、１日～２２カ月、１日～２０カ月、１日～１８カ月、１日～１６カ月、１日～１４カ月、１日～１２カ月、１日～１０カ月、１日～９カ月、１日～８カ月、１日～７カ月、１日～６カ月、１日～５カ月、１日～４カ月、１日～３カ月、１日～２カ月、１日～１カ月、１週間～２年、１週間～２２カ月、１週間～２０カ月、１週間～１８カ月、１週間～１６カ月、１週間～１４カ月、１週間～１２カ月、１週間～１０カ月、１週間～９カ月、１週間～８カ月、１週間～７カ月、１週間～６カ月、１週間～５カ月、１週間～４カ月、１週間～３カ月、１週間～２カ月、１週間～１カ月、２週間～２年、２週間～２２カ月、２週間～２０カ月、２週間～１８カ月、２週間～１６カ月、２週間～１４カ月、２週間～１２カ月、２週間～１０カ月、２週間～９カ月、２週間～８カ月、２週間～７カ月、２週間～６カ月、２週間～５カ月、２週間～４カ月、２週間～３カ月、２週間～２カ月、２週間～１カ月、１カ月～２年、１カ月～２２カ月、１カ月～２０カ月、１カ月～１８カ月、１カ月～１６カ月、１カ月～１４カ月、１カ月～１２カ月、１カ月～１０カ月、１カ月～９カ月、１カ月～８カ月、１カ月～７カ月、１カ月～６カ月、１カ月～６カ月、１カ月～５カ月、１カ月～４カ月、１カ月～３カ月、１カ月～２カ月、２カ月～２年、２カ月～２２カ月、２カ月～２０カ月、２カ月～１８カ月、２カ月～１６カ月、２カ月～１４カ月、２カ月～１２カ月、２カ月～１０カ月、２カ月～９カ月、２カ月～８カ月、２カ月～７カ月、２カ月～６カ月、または２カ月～５カ月、２カ月～４カ月、３カ月～２年、３カ月～２２カ月、３カ月～２０カ月、３カ月～１８カ月、３カ月～１６カ月、３カ月～１４カ月、３カ月～１２カ月、３カ月～１０カ月、３カ月～８カ月、３カ月～６カ月、４カ月～２年、４カ月～２２カ月、４カ月～２０カ月、４カ月～１８カ月、４カ月～１６カ月、４カ月～１４カ月、４カ月～１２カ月、４カ月～１０カ月、４カ月～８カ月、４カ月～６カ月、６カ月～２年、６カ月～２２カ月、６カ月～２０カ月、６カ月～１８カ月、６カ月～１６カ月、６カ月～１４カ月、６カ月～１２カ月、６カ月～１０カ月、または６カ月～８カ月）の期間中、組み合わせ療法による治療後の患者における１つ以上の固形腫瘍の体積の１％～９９％（例えば、１％～９８％、１％～９５％、１％～９０％、１～８５％、１～８０％、１％～７５％、１％～７０％、１％～６５％、１％～６０％、１％～５５％、１％～５０％、１％～４５％、１％～４０％、１％～３５％、１％～３０％、１％～２５％、１％～２０％、１％～１５％、１％～１０％、１％～５％、２％～９９％、２％～９０％、２％～８５％、２％～８０％、２％～７５％、２％～７０％、２％～６５％、２％～６０％、２％～５５％、２％～５０％、２％～４５％、２％～４０％、２％～３５％、２％～３０％、２％～２５％、２％～２０％、２％～１５％、２％～１０％、２％～５％、４％～９９％、４％～９５％、４％～９０％、４％～８５％、４％～８０％、４％～７５％、４％～７０％、４％～６５％、４％～６０％、４％～５５％、４％～５０％、４％～４５％、４％～４０％、４％～３５％、４％～３０％、４％～２５％、４％～２０％、４％～１５％、４％～１０％、６％～９９％、６％～９５％、６％～９０％、６％～８５％、６％～８０％、６％～７５％、６％～７０％、６％～６５％、６％～６０％、６％～５５％、６％～５０％、６％～４５％、６％～４０％、６％～３５％、６％～３０％、６％～２５％、６％～２０％、６％～１５％、６％～１０％、８％～９９％、８％～９５％、８％～９０％、８％～８５％、８％～８０％、８％～７５％、８％～７０％、８％～６５％、８％～６０％、８％～５５％、８％～５０％、８％～４５％、８％～４０％、８％～３５％、８％～３０％、８％～２５％、８％～２０％、８％～１５％、１０％～９９％、１０％～９５％、１０％～９０％、１０％～８５％、１０％～８０％、１０％～７５％、１０％～７０％、１０％～６５％、１０％～６０％、１０％～５５％、１０％～５０％、１０％～４５％、１０％～４０％、１０％～３５％、１０％～３０％、１０％～２５％、１０％～２０％、１０％～１５％、１５％～９９％、１５％～９５％、１５％～９０％、１５％～８５％、１５％～８０％、１５％～７５％、１５％～７０％、１５％～６５％、１５％～６０％、１５％～５５％、１５％～５０％、１５％～５５％、１５％～５０％、１５％～４５％、１５％～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５％～２５％、１５％～２０％、２０％～９９％、２０％～９５％、２０％～９０％、２０％～８５％、２０％～８０％、２０％～７５％、２０％～７０％、２０％～６５％、２０％～６０％、２０％～５５％、２０％～５０％、２０％～４５％、２０％～４０％、２０％～３５％、２０％～３０％、２０％～２５％、２５％～９９％、２５％～９５％、２５％～９０％、２５％～８５％、２５％～８０％、２５％～７５％、２５％～７０％、２５％～６５％、２５％～６０％、２５％～５５％、２５％～５０％、２５％～４５％、２５％～４０％、２５％～３５％、２５％～３０％、３０％～９９％、３０％～９５％、３０％～９０％、３０％～８５％、３０％～８０％、３０％～７５％、３０％～７０％、３０％～６５％、３０％～６０％、３０％～５５％、３０％～５０％、３０％～４５％、３０％～４０％、３０％～３５％、３５％～９９％、３５％～９５％、３５％～９０％、３５％～８５％、３５％～８０％、３５％～７５％、３５％～７０％、３５％～６５％、３５％～６０％、３５％～５５％、３５％～５０％、３５％～４５％、３５％～４０％、４０％～９９％、４０％～９５％、４０％～９０％、４０％～８５％、４０％～８０％、４０％～７５％、４０％～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、４０％～５５％、４０％～６０％、４０％～５５％、４０％～５０％、４０％～４５％、４５％～９９％、４５％～９５％、４５％～９５％、４５％～９０％、４５％～８５％、４５％～８０％、４５％～７５％、４５％～７０％、４５％～６５％、４５％～６０％、４５％～５５％、４５％～５０％、５０％～９９％、５０％～９５％、５０％～９０％、５０％～８５％、５０％～８０％、５０％～７５％、５０％～７０％、５０％～６５％、５０％～６０％、５０％～５５％、５５％～９９％、５５％～９５％、５５％～９０％、５５％～８５％、５５％～８０％、５５％～７５％、５５％～７０％、５５％～６５％、５５％～６０％、６０％～９９％、６０％～９５％、６０％～９０％、６０％～８５％、６０％～８０％、６０％～７５％、６０％～７０％、６０％～６５％、６５％～９９％、６０％～９５％、６０％～９０％、６０％～８５％、６０％～８０％、６０％～７５％、６０％～７０％、６０％～６５％、７０％～９９％、７０％～９５％、７０％～９０％、７０％～８５％、７０％～８０％、７０％～７５％、７５％～９９％、７５％～９５％、７５％～９０％、７５％～８５％、７５％～８０％、８０％～９９％、８０％～９５％、８０％～９０％、８０％～８５％、８５％～９９％、８５％～９５％、８５％～９０％、９０％～９９％、９０％～９５％、または９５％～１００％）の減少をもたらし得る（例えば、治療前の患者における１つ以上の固形腫瘍のサイズと比較して）。

【0132】

「生存時間」という句は、医療専門家による哺乳動物のがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）の同定または診断から、（がんによって引き起こされる）哺乳動物の死亡時間までの時間の長さを意味する。がんを有する哺乳動物の生存時間を増加させる方法が、本明細書に記載されている。

【0133】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかは、患者の生存時間の増加（例えば、１％～４００％、１％～３８０％、１％～３６０％、１％～３４０％、１％～３２０％、１％～３００％、１％～２８０％、１％～２６０％、１％～２４０％、１％～２２０％、１％～２００％、１％～１８０％、１％～１６０％、１％～１４０％、１％～１２０％、１％～１００％、１％～９５％、１％～９０％、１％～８５％、１％～８０％、１％～７５％、１％～７０％、１％～６５％、１％～６０％、１％～５５％、１％～５０％、１％～４５％、１％～４０％、１％～３５％、１％～３０％、１％～２５％、１％～２０％、１％～１５％、１％～１０％、１％～５％、５％～４００％、５％～３８０％、５％～３６０％、５％～３４０％、５％～３２０％、５％～３００％、５％～２８０％、５％～２６０％、５％～２４０％、５％～２２０％、５％～２００％、５％～１８０％、５％～１６０％、５％～１４０％、５％～１２０％、５％～１００％、５％～９０％、５％～８０％、５％～７０％、５％～６０％、５％～５０％、５％～４０％、５％～３０％、５％～２０％、５％～１０％、１０％～４００％、１０％～３８０％、１０％～３６０％、１０％～３４０％、１０％～３２０％、１０％～３００％、１０％～２８０％、１０％～２６０％、１０％～２４０％、１０％～２２０％、１０％～２００％、１０％～１８０％、１０％～１６０％、１０％～１４０％、１０％～１２０％、１０％～１００％、１０％～９０％、１０％～８０％、１０％～７０％、１０％～６０％、１０％～５０％、１０％～４０％、１０％～３０％、１０％～２０％、２０％～４００％、２０％～３８０％、２０％～３６０％、２０％～３４０％、２０％～３２０％、２０％～３００％、２０％～２８０％、２０％～２６０％、２０％～２４０％、２０％～２２０％、２０％～２００％、２０％～１８０％、２０％～１６０％、２０％～１４０％、２０％～１２０％、２０％～１００％、２０％～９０％、２０％～８０％、２０％～７０％、２０％～６０％、２０％～５０％、２０％～４０％、２０％～３０％、３０％～４００％、３０％～３８０％、３０％～３６０％、３０％～３４０％、３０％～３２０％、３０％～３００％、３０％～２８０％、３０％～２６０％、３０％～２４０％、３０％～２２０％、３０％～２００％、３０％～１８０％、３０％～１６０％、３０％～１４０％、３０％～１２０％、３０％～１００％、３０％～９０％、３０％～８０％、３０％～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、３０％～４０％、４０％～４００％、４０％～３８０％、４０％～３６０％、４０％～３４０％、４０％～３２０％、４０％～３００％、４０％～２８０％、４０％～２６０％、４０％～２４０％、４０％～２２０％、４０％～２００％、４０％～１８０％、４０％～１６０％、４０％～１４０％、４０％～１２０％、４０％～１００％、４０％～９０％、４０％～８０％、４０％～７０％、４０％～６０％、４０％～５０％、５０％～４００％、５０％～３８０％、５０％～３６０％、５０％～３４０％、５０％～３２０％、５０％～３００％、５０％～２８０％、５０％～２６０％、５０％～２４０％、５０％～２２０％、５０％～２００％、５０％～１８０％、５０％～１６０％、５０％～１４０％、５０％～１４０％、５０％～１２０％、５０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、５０％～７０％、５０％～６０％、６０％～４００％、６０％～３８０％、６０％～３６０％、６０％～３４０％、６０％～３２０％、６０％～３００％、６０％～２８０％、６０％～２６０％、６０％～２４０％、６０％～２２０％、６０％～２００％、６０％～１８０％、６０％～１６０％、６０％～１４０％、６０％～１２０％、６０％～１００％、６０％～９０％、６０％～８０％、６０％～７０％、７０％～４００％、７０％～３８０％、７０％～３６０％、７０％～３４０％、７０％～３２０％、７０％～３００％、７０％～２８０％、７０％～２６０％、７０％～２４０％、７０％～２２０％、７０％～２００％、７０％～１８０％、７０％～１６０％、７０％～１４０％、７０％～１２０％、７０％～１００％、７０％～９０％、７０％～８０％、８０％～４００％、８０％～３８０％、８０％～３６０％、８０％～３４０％、８０％～３２０％、８０％～３００％、８０％～２８０％、８０％～２６０％、８０％～２４０％、８０％～２２０％、８０％～２００％、８０％～１８０％、８０％～１６０％、８０％～１４０％、８０％～１２０％、８０％～１００％、８０％～９０％、９０％～４００％、９０％～３８０％、９０％～３６０％、９０％～３４０％、９０％～３２０％、９０％～３００％、９０％～２８０％、９０％～２６０％、９０％～２４０％、９０％～２２０％、９０％～２００％、９０％～１８０％、９０％～１６０％、９０％～１４０％、９０％～１２０％、９０％～１００％、１００％～４００％、１００％～３８０％、１００％～３６０％、１００％～３４０％、１００％～３２０％、１００％～３００％、１００％～２８０％、１００％～２６０％、１００％～２４０％、１００％～２２０％、１００％～２００％、１００％～１８０％、１００％～１６０％、１００％～１４０％、１００％～１２０％、１２０％～４００％、１２０％～３８０％、１２０％～３６０％、１２０％～３４０％、１２０％～３２０％、１２０％～３００％、１２０％～２８０％、１２０％～２６０％、１２０％～２４０％、１２０％～２２０％、１２０％～２００％、１２０％～１８０％、１２０％～１６０％、１２０％～１４０％、１４０％～４００％、１４０％～３８０％、１４０％～３６０％、１４０％～３４０％、１４０％～３２０％、１４０％～３００％、１４０％～２８０％、１４０％～２６０％、１４０％～２４０％、１４０％～２２０％、１４０％～２００％、１４０％～１８０％、１４０％～１６０％、１６０％～４００％、１６０％～３８０％、１６０％～３６０％、１６０％～３４０％、１６０％～３２０％、１６０％～３００％、１６０％～２８０％、１６０％～２６０％、１６０％～２４０％、１６０％～２２０％、１６０％～２００％、１６０％～１８０％、１８０％～４００％、１８０％～３８０％、１８０％～３６０％、１８０％～３４０％、１８０％～３２０％、１８０％～３００％、１８０％～２８０％、１８０％～２６０％、１８０％～２４０％、１８０％～２２０％、１８０％～２００％、２００％～４００％、２００％～３８０％、２００％～３６０％、２００％～３４０％、２００％～３２０％、２００％～３００％、２００％～２８０％、２００％～２６０％、２００％～２４０％、２００％～２２０％、２２０％～４００％、２２０％～３８０％、２２０％～３６０％、２２０％～３４０％、２２０％～３２０％、２２０％～３００％、２２０％～２８０％、２２０％～２６０％、２２０％～２４０％、２４０％～４００％、２４０％～３８０％、２４０％～３６０％、２４０％～３４０％、２４０％～３２０％、２４０％～３００％、２４０％～２８０％、２４０％～２６０％、２６０％～４００％、２６０％～３８０％、２６０％～３６０％、２６０％～３４０％、２６０％～３２０％、２６０％～３００％、２６０％～２８０％、２８０％～４００％、２８０％～３８０％、２８０％～３６０％、２８０％～３４０％、２８０％～３２０％、２８０％～３００％、３００％～４００％、３００％～３８０％、３００％～３６０％、３００％～３４０％、または３００％～３２０％）（例えば、同様のがんを有し、異なる治療を施したまたは治療を受けていない患者と比較して）、または治療される患者の残存寿命の増加をもたらし得る。

【0134】

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法による治療の前に、患者は、化学療法、標的化抗がん剤、放射線療法、および手術のうちの１つ以上により治療され、任意選択で、以前の治療は不成功に終わり、かつ／または患者は手術が施され、任意選択で、手術は不成功に終わり、かつ／または患者は、プラチナベースの化学療法剤により治療され、任意選択で、患者は、プラチナベースの化学療法剤による治療に非応答性であると以前に判定されており、かつ／または患者は、キナーゼ阻害剤で治療され、任意選択で、キナーゼ阻害剤による以前の治療は不成功に終わり、かつ／または患者は、１つ以上の他の治療薬（複数可）により治療された。

【0135】

キット
本発明はまた、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を含むキットに関する。血液がんを治療するのに使用するための、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を含むキットもまた提供される。

【0136】

関連する態様では、本発明は、ある用量のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはその薬学的組成物、およびある用量の式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を、対象において、がん細胞、特にＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ発現がん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で含むキットを提供する。キットは、いくつかの場合では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の投与のための説明書を含む挿入物を含む。挿入物は、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と組み合わせて、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはその薬学的組成物を使用するための１つのセットの説明書を使用者に提供し得る。

【0137】

実施例Ａ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現するための結腸がん細胞株ＣＴ２６．ＷＴのエンジニアリング
この実施例は、結腸がん細胞株ＣＴ２６．ＷＴ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６３８）が、本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を使用する標的療法に対して感受性のあるこれらの細胞をレンダリングするＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現するように遺伝子修飾されたことを示す。

【0138】

ＣＴ２６．ＷＴ細胞株は、ＫＲａｓ遺伝子（ＮＣＢＩ参照：ＮＭ＿０２１２８４）に対してトリレリックであり、各対立遺伝子は、グリシン残基（Ｇ）をアスパラギン酸残基（Ｄ）に変化させるコドン１２での変異を有する。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するＣＴ２６．ＷＴ細胞株誘導体を作成するために、以下の様式でＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９システム（Ｓｙｎｔｈｅｇｏ、Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して、Ｇ１２ＤコドンをＧ１２Ｃコドンに変化させた。

【0139】

簡潔には、ＫＲａｓ １２コドンの近くの領域を標的とする合成修飾ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を、ＣＡＳ９ ＤＮＡエンドヌクレアーゼと複合体化したときに二本鎖切断を作成する高い特異性および傾向に基づいて設計および合成した。一本鎖ドナーオリゴヌクレオチド（ｓｓＯＤＮ）を、ｓｇＲＮＡ切断部位の部位で相同ドナー修復を可能にし、１２位に所望のシステインコドン（ＧＡＴ；ＤからＴＧＴ：Ｃ）を導入すると同時にまた再切断を防ぐためにサイレント変異を導入するように設計した。

【0140】

Ｃａｓ９／ｓｇＲＮＡリボタンパク質複合体およびｓｓＯＤＮをＣＴ２６．ＷＴ細胞にトランスフェクトした。単一細胞ＣＴ２６．ＷＴクローンを単離し、それらの遺伝子型をＳａｎｇｅｒ ＤＮＡシーケンシングによってスクリーニングして、ホモ接合性Ｇ１２Ｃ標的クローンを同定した。

【0141】

１つの特定のクローン、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ ＣＴ２６．ＷＴ Ｅ３クローンを、さらなる分析のために選択した。

【0142】

実施例Ｂ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ依存性細胞増殖の阻害
この実施例は、本発明の例示的な化合物が、親ＣＴ２６．ＷＴ野生型細胞株よりも高い効力でＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現する操作されたＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３クローンの増殖を阻害することを示す。

【0143】

本発明の例示的な化合物によるＫＲＡｓ Ｇ１２Ｃの細胞阻害を、細胞内ＡＴＰの量を測定することにより決定した。

【0144】

ＣＴ２６．ＷＴ野生型細胞およびＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現するＣＴ２６．ＷＴ Ｇ１２Ｃ Ｅ３クローンを、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／１％ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ培地で培養し、９６ウェルホワイトアッセイプレートに１０００細胞／９０μｌ／ウェルの密度で播種した。本発明の化合物の用量反応曲線は、１．５ｎＭの最終濃度まで３倍希釈を使用して、１０μＭの濃度範囲にわたって、各ウェルの同じ培地に様々な濃度の化合物のストック溶液の１０μｌアリコートを添加することによって決定した。プレートを３７℃で３日間インキュベートし、３日目にＣＴＧアッセイキット（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ Ｇｌｏ；Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７３）を使用して、製造業者の指示に従って細胞の生存率を測定した。

【0145】

３日目の各細胞株のＩＣ_５０値は、Ｇｒａｐｈ ｐａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して計算し、結果を表１に示す。

【表1】

【0146】

表１に示されるように、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現するＣＴ２６．ＷＴ細胞株は、同系の親野生型ＫＲａｓ細胞株と比較して、実施例４７８による阻害に対して約７倍感受性であり、それにより、本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するこの細胞株の増強された感受性および特異性を示す。

【0147】

実施例Ｃ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を調べるためのインビボモデル－免疫細胞調節
この実施例は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の、単独でまたはＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３クローン保有動物に対する抗ＰＤ－１抗体との組み合わせでの、インビボ投与は、主要な免疫細胞集団の腫瘍内調節をもたらすことを示す。

【0148】

ＢＡＬＢｃマウスに、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する１×１０^６ ＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３細胞を、右後部脇腹に接種した。腫瘍体積が２００～４００ｍｍ^３のサイズに達したとき（０日目）、マウスをそれぞれ５匹のマウスからなる３つの群の２つのセットに分けた。最初の群に、ビヒクル（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０中の１０％カプチゾール）を毎日投与し、２つ目の群に、１００ｍｇ／ｋｇの経口用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８を４日間毎日投与し（４日目）、３つ目の群に、１、４、および７日目に１０ｍｇ／ｋｇのマウス抗ＰＤ－１抗体を腹腔内投与し、４つ目の群に、１００ｍｇ／ｋｇの経口用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８を４日間毎日、ならびに１、４、および７日目に１０ｍｇ／ｋｇのマウス抗ＰＤ－１抗体腹腔内投与の組み合わせを投与した。

【0149】

最後の４日目の用量から約３時間後、マウスを安楽死させ、ＦＡＣＳ分析のために腫瘍を採取した（ＭＩ Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）。個々の腫瘍をホモジナイズし、７－ＡＡＤ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ色素を使用して、ホモジナイズした腫瘍から生腫瘍細胞を単離した。単離された生細胞を、遠心分離によって細胞破片から分離し、洗浄し、氷冷ＤＰＢＳ培地に再懸濁した。１×１０^６細胞のアリコートを、特定の免疫細胞の細胞外および細胞内マーカーに対する特定のフルオレセインタグ付き抗体を含むディープウェル９６ウェルプレート中の事前定義されたウェルに移した。

【0150】

１つのプレートを、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ６９およびＰＤ－１発現ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＫＩ－６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞、および制御性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ）を含むＣＤ４５＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の割合を定量化するように設計した。細胞のパーセンテージは、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｆｏｃｕｓｉｎｇ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒを使用して決定した。結果を表２に示す。

【表2】

【0151】

２つ目のプレートを、骨髄由来抑制細胞（Ｇ－ＭＤＳＣおよびＭ－ＭＤＳＣ）、Ｍ１およびＭ２マクロファージ、ならびに樹状細胞（ＤＣ）を含むＣＤ４５＋ＣＤ１１＋細胞の割合を定量化するように設計した。細胞のパーセンテージは、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｆｏｃｕｓｉｎｇ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒを使用して決定した。ポジティブとネガティブ対照試料を並行して処理した。結果を表３に示す。

【表3】

【0152】

実施例４７８を１００ｍｇ／ｋｇで４日間投与した後、腫瘍微小環境における免疫細胞集団の多数の差異が観察された。例えば、腫瘍内ＣＤ４５＋細胞は、生細胞のパーセンテージとして増加した。この増加は、造血細胞のマーカーであるだけでなく、Ｔ細胞およびＢ細胞抗原受容体媒介性活性化の必須の調節因子でもあるため、活性な免疫腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を示す（例えば、Ｐｅｒｒｉｃｋ Ｎ．ＣＤ４５．ＰａｔｈｏｌｏｇｙＯｕｔｌｉｎｅｓ．ｃｏｍ ｗｅｂｓｉｔｅ．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｕｔｌｉｎｅｓ．ｃｏｍ／ｔｏｐｉｃ／ｃｄｍａｒｋｅｒｓｃｄ４５．ｈｔｍｌを参照されたい）。ＣＤ４およびＣＤ４ヘルパーＴ細胞集団でさらなる増加が観察された。これらの免疫細胞型は、キラーＴ細胞、マクロファージ、およびＢ細胞を刺激して免疫応答を開始する上で最も重要である。ＣＤ８陽性免疫細胞である細胞傷害性Ｔ細胞の観察された増加は、標的細胞の効果的な死滅につながる。抗原の存在下では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、増殖、次いで収縮、および最終的に長寿命メモリーＴ細胞への分化によって開始される３つの段階を経て進行する。ＣＤ８陽性免疫細胞のこの増加はまた、ＣＤ８陽性免疫細胞のクローン拡大の初期の特徴を表し、したがって、現在および将来のがん細胞の効率的な認識および死滅のメカニズムを提供し得る（例えば、Ｃｌａｍｂｅｙ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ ２０５：１７０－１８９）。Ｔ細胞の増加と一致して、腫瘍における実施例４７８の治療は、ＣＤ１９陽性細胞の増加を引き起こした。一般的なＢ細胞マーカーであるこのマーカーは、Ｂ細胞の発達、活性化、および分化を調節する細胞型を表す（例えば、Ｏｔｅｒｏ＆Ｒｉｃｋｅｔ（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７１：５９２１－５９３０を参照されたい）。したがって、このＢ細胞の増加は、病原体に対する高親和性応答を誘発することができ、宿主に保護的な長寿命液性免疫を提供し得る。

【0153】

さらに、Ｍ１マクロファージは、細胞内病原体の最初の応答者であり、高レベルの食作用活性を呈する。観察されたＭ１の増加は、炎症誘発性サイトカインシグナル伝達の増加の理論的根拠と、急性炎症応答の特徴を提供する（Ａｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １９：１８０１）。ＭＤＳＣは、病的状態の間に著しく蓄積し、ほとんどすべての研究された腫瘍モデルおよび試験されたがん患者で検出された（例えば、Ｙｏｕｎ＆Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ（２０１０）Ｅｕｒｏ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４０：２９６９－２９７５を参照されたい）。これらの状態は、ＭＤＳＣ細胞の拡大を引き起こすだけでなくまた、それらの活性化をもたらし得、それは順にＲＯＳ、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ２、アルギナーゼなどの潜在的な免疫抑制活性を有する多くの中間体を上方制御する（Ｙｏｕｎ＆Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ（２０１０）Ｅｕｒｏ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４０：２９６９－２９７５）。

【0154】

実施例４７８の単剤による治療後の増加したＣＤ８＋Ｔ細胞集団の大部分は、ＰＤ－１を発現し（８３％）、ＰＤ－Ｌ１による阻害に対して感受性のあるままであり、それによりこれらのＴ細胞の活性化を遮断するが、しかしながら、４日間の組み合わせ療法後、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＰＤ－１表面タンパク質発現は、ＰＤ－１阻害剤の結合によって遮断され（わずか１．２％がＰＤ－１を発現）、それによってこれらのＴ細胞がＰＤ－Ｌ１によって抑制されるのを防ぎ、これらの細胞が活性化され、適応抗腫瘍応答を開始することを可能にして、動物モデルにおいて持続的な完全奏功をもたらした。

【0155】

まとめると、本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療は、このモデルにおける腫瘍減少の全体的なメカニズムに寄与し得る腫瘍における重要な免疫細胞サブタイプの調節をもたらす。ＰＤ－１阻害剤による治療からの注目すべき貢献は、腫瘍内のＰＤ－１陽性ＣＤ８免疫細胞の劇的な減少であった。この調節は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤治療のみで記載されているように、すでに免疫学的にホットな腫瘍微小環境では、この免疫細胞の集団を減少させることにより、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸シグナル伝達経路によって指示される既存の阻害を取り除くことによってさらなる抗腫瘍活性につながることを示唆している。

【0156】

実施例Ｄ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤＋ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせを調べるためのインビボモデル
ＢＡＬＢｃマウスに、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する１×１０^６ ＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３細胞を、右後部脇腹に接種し、腫瘍体積を、２～３日毎にキャリパーを使用して測定し、腫瘍体積を式：０．５×（長さ×幅）^２によって計算した。

【0157】

腫瘍体積が２００～４００ｍｍ^３のサイズに達したとき（研究０日目）、マウスをそれぞれ５匹のマウスからなる４つの群に分けた。最初の群に、研究１５日目までビヒクル（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０中１０％カプチゾール）を毎日投与し、また研究１、４、および７日目にビヒクル（ＢｉｏＸｃｅｌ希釈剤）も腹腔内投与した。２つ目の群に、１、４、および７日目に１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内用量のマウス抗ＰＤ－１抗体（Ｆ２６、ＢｉｏＸｃｅｌ）を毎日投与した。３つ目の群に、研究２９日目まで、１００ｍｇ／ｋｇ用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８を投与した。４つ目の群に、研究１、４、および７日目での１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内用量のＦ２６マウス抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて、研究２９日目まで１００ｍｇ／ｋｇ用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施４７８を毎日投与した。

【0158】

研究２９日目に、１００ｍｇ／ｋｇ用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８の投与を単剤および組み合わせ群で停止した。

【0159】

研究３９日目に、組み合わせ群の４匹の腫瘍のないマウスに、１×１０^６ＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３細胞を、反対側の左脇腹に再チャレンジし、マウスの腫瘍増殖を２４日間の期間モニタリングして、持続的な適応免疫応答が観察されるかどうかを決定した。

【0160】

表４
単剤および組み合わせで処置されたＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３クローン腫瘍保有マウスの腫瘍体積（ｍｍ^３）

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【0161】

表４Ｂに示されるように、抗ＰＤ－１Ｆ２６抗体の単剤としての投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、１４日目に最低１９．８％の腫瘍増殖阻害のみを呈した。

【0162】

表４Ｃに示されるように、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８の単剤としての投与は、強力な抗腫瘍反応を呈し、５匹の処置マウスすべてが９日間の投与後（研究９日目）に完全な応答を達成した。５匹のマウスはすべて、少なくとも５日間、検出可能な腫瘍がないままであったが、しかしながら、最終的に、実施例４７８を依然として毎日受けている間（３匹のマウス、研究１７、２１、および２５日目）、または研究２９日目に投与が停止された後（２匹のマウス、研究日４４および４６日目）のいずれかで、５匹のマウスすべての移植の元の部位で腫瘍増殖が検出された。

【0163】

表４Ｄに示されるように、抗ＰＤ－１ Ｆ２６抗体、およびＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８の組み合わせの同時投与は、同様に強力な抗腫瘍応答を呈し、５匹の処置マウス（Ｍ１～Ｍ５）すべてが１４日間の投与後（研究１４日目）に完全な応答を達成した。５匹のマウスのうちの４匹（Ｍ１およびＭ３～Ｍ５）は、実施例４７８の投与が停止された後（研究１２０日目）、少なくとも９１日間、検出可能な腫瘍がないままであった。実施例４７８の投与を停止してから１５日後の研究４４日目から開始して、単一のマウス（Ｍ２）で腫瘍増殖が検出された。

【0164】

５匹のマウスのうち４匹（Ｍ１およびＭ３～Ｍ５）は、研究３９日目に検出可能な腫瘍がないままであり、反対側の左脇腹にＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３細胞を再チャレンジした。元の移植部位（Ｒ）または２番目の再移植部位（Ｌ）で検出可能な腫瘍増殖は観察されなかったが、対照的に、ナイーブマウスへの同じ細胞の移植は、腫瘍形成をもたらした（データには示さず）。これらの結果は、組み合わせ処置動物が、少なくとも４９日間持続的な完全奏効をもたらした抗腫瘍免疫記憶を呈したことを示し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療および可能な再発予防における組み合わせ療法の優位性を示した。

【0165】

表５Ａ～５Ｄは、４Ａ～４Ｄに示される研究の繰り返しを表す。第２の研究では、処置マウスの数を群当たり５匹から群当たりあたり１０匹に増加させた。

【0166】

腫瘍体積が２００～４００ｍｍ^３のサイズに達したとき（研究０日目）、マウスをそれぞれ１０匹のマウスからなる４つの群に分けた。最初の群に、研究１０日目までビヒクル（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０中１０％カプチゾール）を毎日投与し、また研究１、４、および７日目にビヒクル（ＢｉｏＸｃｅｌ希釈剤）も腹腔内投与した。２つ目の群に、１、４、および７日目に１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内用量のマウス抗ＰＤ－１抗体（Ｆ２６、ＢｉｏＸｃｅｌ）を毎日投与した。３つ目の群に、研究２５日目まで、１００ｍｇ／ｋｇ用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８を投与した。４つ目の群に、研究１、４、および７日目での１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内用量のＦ２６マウス抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて、研究２５日目まで１００ｍｇ／ｋｇ用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施４７８を毎日投与した。

【0167】

研究２５日目に、１００ｍｇ／ｋｇ用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８の投与を単剤および組み合わせ群で停止した。

【0168】

研究３２日目に、組み合わせ群の７匹の腫瘍のないマウスに、１×１０^６ＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３細胞を、反対側の左脇腹に再チャレンジし、マウスの腫瘍増殖を５０日間の期間モニタリングして、持続的な適応免疫応答が観察されるかどうかを決定した。

【0169】

表５
単剤および組み合わせで処置されたＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３クローン腫瘍保有マウスの反復の腫瘍体積（ｍｍ^３）

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【0170】

表５Ｃに示されるように、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８を単剤として投与すると、強力な抗腫瘍応答が呈され、１０日間の投与後（研究１０日目）にすべてのマウスで１０匹の処置されたすべてのマウスは完全な応答を達成した。１０匹のマウスのうち９匹は、完全な応答を達成した後、少なくとも４日間は検出可能な腫瘍がないままであったが、しかしながら、最終的に、実施例４７８を毎日受けている間（５匹のマウス、研究１４日目（Ｍ２）、１７日目（Ｍ４）、および１９日目（Ｍ１、Ｍ３、およびＭ６））、または研究２５日目に投与が停止された後（１匹のマウス（Ｍ６）、研究２６日目）、移植の元の部位で、９匹のマウスのうち６匹で腫瘍増殖が検出された。３匹のマウス（Ｍ７～Ｍ９）は、実施例４７８の毎日の投与が停止された後（３１日目）、６日間腫瘍がないままであり、１匹のマウス（Ｍ１０）は、少なくとも４９日間腫瘍がないままであった。

【0171】

表５Ｄに示されるように、抗ＰＤ－１ Ｆ２６抗体、およびＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤実施例４７８の組み合わせの同時投与は、同様に強力な抗腫瘍応答を呈し、１０匹の処置マウスのうち９匹が１０日間の投与後（研究１０日目）に完全な応答を達成した。８匹のマウスは、実施例４７８の投与が停止された後（研究４９日目）、少なくとも２４日間、検出可能な腫瘍がないままであった。腫瘍増殖は、研究５２日目から開始して８匹のマウスのうち１匹（Ｍ３）で検出された。

【0172】

１０匹のマウスのうち７匹（Ｍ１、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ８、Ｍ９、およびＭ１０）は、研究３２日目に検出可能な腫瘍がないままであり、反対側の左脇腹にＣＴ２６．ＷＴ ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ Ｅ３細胞を再チャレンジした。７匹のマウスのうち６匹の元の移植部位（Ｒ）または２番目の再移植部位（Ｌ）で検出可能な腫瘍増殖は観察されなかったが、対照的に、ナイーブマウスへの同じ細胞の移植は、腫瘍形成をもたらした（データには示さず）。腫瘍形成は、研究５２日目に元の移植部位で単一のマウス（Ｍ３）で検出されたが、しかしながら、再チャレンジの部位では腫瘍形成は検出されなかった。これらの結果は、組み合わせ処置動物が、少なくとも５０日間持続的な完全奏効をもたらした抗腫瘍免疫記憶を呈したことを示し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療および可能な再発予防における組み合わせ療法の優位性を示した。

【0173】

本発明をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態はさらに修正が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または改変を包含することが意図され、本発明が属する技術内の既知のまたは日常的な実施の範囲に入り、上記に示されるおよび以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に適用され得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。

【国際調査報告】