特表 2022-548978 薬抗ＴＩＧＩＴ及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-22

(54)【発明の名称】薬抗ＴＩＧＩＴ及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20221115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221115BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20221115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221115BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20221115BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221115BHJP

   G01N 33/574 20060101ALI20221115BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20221115BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20221115BHJP

   C12Q 1/6886 20180101ALN20221115BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALN20221115BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U

A61P35/00 ZNA

A61P11/00

A61K39/395 N

A61P43/00 121

A61P37/04

A61K45/00

G01N33/574 D

C07K16/28

C12N15/13

C12Q1/6886 Z

C12Q1/686 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022518255

(86)(22)【出願日】2020-09-25

(85)【翻訳文提出日】2022-05-17

(86)【国際出願番号】 US2020052623

(87)【国際公開番号】W WO2021062085

(87)【国際公開日】2021-04-01

(31)【優先権主張番号】62/907,283

(32)【優先日】2019-09-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/048,464

(32)【優先日】2020-07-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/971,831

(32)【優先日】2020-02-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＵＮＩＸ

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】メン， レイモンド ディー．

(72)【発明者】

【氏名】パティル， ナムラタ スリヴァスタヴァ

(72)【発明者】

【氏名】フラナガン， ウィリアム マイケル

【テーマコード（参考）】

4B063

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QQ42

4B063QQ52

4B063QR08

4B063QR32

4B063QR35

4B063QR62

4B063QR73

4B063QR77

4B063QS25

4C084AA22

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZA59

4C084ZB09

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB31

4C085BB36

4C085BB37

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA09

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、がんを処置するための投薬方法を提供する。特に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（特に、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（特に、アテオゾリズマブ）との組み合わせを投与することによって、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの肺がんを有するヒト患者を処置するための方法が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

肺がんを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、前記処置が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト用いる処置と比較して、（ａ）完全奏効（ＣＲ）若しくは部分奏効（ＰＲ）をもたらす、及び／又は（ｂ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加をもたらす、方法。

【請求項2】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＱ又はＥである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を更に含む、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

Ｘ_１がＱである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

Ｘ_１がＥである、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、請求項２～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、請求項１～４及び６～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、請求項１６に記載の方法。

【請求項21】

前記抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤ１－０６８０、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、又はトリパリマブである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項23】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、モノクローナル抗体である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ヒト化抗体である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、完全長抗体である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＩｇＧクラス抗体である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量の前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１～３０及び３８～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２８日間である、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目及び１５日目に、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１～３０及び４６～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量の前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２８日間である、請求項１～３０及び４６～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に同時に投与することを含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に静脈内投与することを含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

６０±１０分間にわたる静脈内注入によって前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

６０±１５分間にわたる静脈内注入によって前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項６１又は６２に記載の方法。

【請求項64】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に皮下投与することを含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている、請求項１～６４のいずれか一項記載の方法。

【請求項66】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた陽性染色によって決定され、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、請求項６６に記載の方法。

【請求項70】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である、請求項６６に記載の方法。

【請求項72】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、請求項６６に記載の方法。

【請求項73】

前記対象から得られた腫瘍試料が、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有すると判定されている、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記ＮＳＣＬＣが、扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記ＮＳＣＬＣが、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記ＮＳＣＬＣが、再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＶのＮＳＣＬＣである、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記対象が、ステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない、請求項８０又は８１に記載の方法。

【請求項83】

前記対象が、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記対象が、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記対象が、活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）について陽性である、請求項８６又は８７に記載の方法。

【請求項89】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記ＰＦＳが、基準ＰＦＳ時間と比較して増加している、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

前記基準ＰＦＳ時間が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブを前記対象に投与することを含み、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、前記処置が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【請求項95】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項９４に記載の方法。

【請求項97】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項９４に記載の方法。

【請求項98】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法であって、
（ａ）前記対象から腫瘍試料を取得すること；
（ｂ）前記腫瘍試料からの腫瘍細胞を抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３で染色することによって、前記腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の割合を決定することであって、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３で染色された前記腫瘍細胞の５０％以上がＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞である、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の割合を決定すること；及び
（ｃ）１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブを含む治療を前記対象に投与することを含み、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、
前記処置が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【請求項99】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項９８に記載の方法。

【請求項101】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項９８に記載の方法。

【請求項102】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルのチラゴルマブ及びアテゾリズマブを前記対象に投与することを含み、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【請求項103】

チラゴルマブが、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

チラゴルマブが、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項105】

チラゴルマブが、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項106】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法であって、
（ａ）前記対象から腫瘍試料を取得すること；
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いるＩＨＣアッセイによって前記腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定することであって、前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が５０％以上であると決定される、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定すること；及び
（ｃ）１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブを含む治療を前記対象に投与することを含み、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、
前記処置が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【請求項107】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１０６に記載の方法。

【請求項109】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１０６に記載の方法。

【請求項110】

肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、前記方法が、１回又は複数回の投与サイクルの前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、前記処置が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項111】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、請求項１１０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項112】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域ＦＲ：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む、請求項１１１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項113】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＱ又はＥである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を更に含む、請求項１１１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項114】

Ｘ_１がＱである、請求項１１３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項115】

Ｘ_１がＥである、請求項１１３に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項116】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、請求項１１１～１１５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項117】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１１０～１１６のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項118】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１１０～１１７のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項119】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、請求項１１８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項120】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項１１０～１１９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項121】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、請求項１１０～１１３及び１１５～１２０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項122】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、請求項１１０～１１９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項123】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、請求項１１０～１２２のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項124】

前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項１２３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項125】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項１１０～１２４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項126】

前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、請求項１２５に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項127】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、請求項１２６に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項128】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブである、請求項１２７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体。

【請求項129】

前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、請求項１２５に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項130】

前記抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤ１－０６８０、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、又はトリパリマブである、請求項１２９に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項131】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、請求項１２６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項132】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、請求項１３１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項133】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１３２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項134】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、モノクローナル抗体である、請求項１１０～１３３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項135】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ヒト化抗体である、請求項１３４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項136】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、完全長抗体である、請求項１３４又は１３５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項137】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、請求項１１０～１３５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項138】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＩｇＧクラス抗体である、請求項１１０～１３６のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項139】

前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項１３８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項140】

前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１１０～１３９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項141】

前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１４０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項142】

前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１４１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項143】

前記方法が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１１０～１４２のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項144】

前記方法が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１４３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項145】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与され、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与される、請求項１４４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項146】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項１１０～１４５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項147】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に前記対象に投与される、請求項１４６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項148】

前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１１０～１３９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項149】

前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、２週間ごとに約４００ｍｇ～５００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１４８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項150】

前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１４９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項151】

前記方法が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１１０～１３９及び１４８～１５０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項152】

前記方法が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１５１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項153】

前記方法が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１５２に記載の方法のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項154】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２８日間である、請求項１５３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項155】

前記方法が、前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目及び１５日目に、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１５４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項156】

前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１１０～１３９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項157】

前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、４週間ごとに約８００ｍｇ～９００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１５６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項158】

前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１５７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項159】

前記方法が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１１０～１３９及び１５６～１５８のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項160】

前記方法が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１５９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項161】

前記方法が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量の前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１６０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項162】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２８日間である、請求項１１０～１３９及び１５６～１６１のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項163】

前記方法が、前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１６２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項164】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に前記対象に投与される、請求項１１０～１６３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項165】

第１の観察期間が前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニスの投与後であり、第２の観察期間が前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後である、請求項１６４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項166】

前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項１６５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項167】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に前記対象に投与される、請求項１１０～１６３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項168】

第１の観察期間が前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後であり、第２の観察期間が前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後である、請求項１６７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項169】

前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項１６８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項170】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと同時に前記対象に投与される、請求項１１０～１６３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項171】

前記対象に静脈内投与される、請求項１１０～１７０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項172】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、６０±１０分にわたる静脈内注入によって前記対象に投与される、請求項１７１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項173】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、６０±１５分にわたる静脈内注入によって前記対象に投与される、請求項１７１又は１７２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項174】

前記対象に皮下投与される、請求項１１０～１７０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項175】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた陽性染色によって決定され、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８である、請求項１１０～１７４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項176】

前記染色が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイの一部である、請求項１７５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項177】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３又は２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、請求項１７５又は１７６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項178】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いた陽性染色によって、前記Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して決定される、請求項１７７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項179】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いた陽性染色によって、前記ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して決定される、請求項１７７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項180】

前記対象から得られた腫瘍試料が、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有すると判定されている、請求項１１０～１７９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項181】

前記ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている、請求項１８０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項182】

前記対象が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３又は２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有すると決定されている、請求項１１０～１８１のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項183】

前記肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１１０～１８２のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項184】

前記ＮＳＣＬＣが、扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項１８３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項185】

前記ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項１８４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項186】

前記ＮＳＣＬＣが、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである、請求項１８３～１８５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項187】

前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである、請求項１８６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項188】

前記ＮＳＣＬＣが、再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである、請求項１８３～１８５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項189】

前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＶのＮＳＣＬＣである、請求項１８８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項190】

前記対象が、ステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない、請求項１８８又は１８９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項191】

前記対象が、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない、請求項１１０～１９０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項192】

前記対象が、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない、請求項１１０～１９１のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項193】

前記対象が、活動性ＥＢＶ感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない、請求項１１０～１９２のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項194】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、請求項１１０～１９３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項195】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、請求項１９４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項196】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はＥＢＮＡについて陽性である、請求項１９４又は１９５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項197】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつＥＢＮＡについて陽性である、請求項１９６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項198】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である、請求項１１０～１９５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項199】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつＥＢＮＡについて陰性である、請求項１９８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項200】

前記ＰＦＳが、基準ＰＦＳ時間と比較して増加している、請求項１１０～１９９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項201】

前記基準ＰＦＳ時間が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である、請求項２００に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項202】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブであって、前記方法が、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブを前記対象に投与することを含み、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有すると決定されており、前記処置が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブ。

【請求項203】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２０２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブ。

【請求項204】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２０２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブ。

【請求項205】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２０２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブ。

【請求項206】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブであって、前記方法が、１回又は複数回の投与サイクルのチラゴルマブ及びアテゾリズマブを前記対象に投与することを含み、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブ。

【請求項207】

チラゴルマブが、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２０６に記載の使用のためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブ。

【請求項208】

チラゴルマブが、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２０６に記載の使用のためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブ。

【請求項209】

チラゴルマブが、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２０６に記載の使用のためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブ。

【請求項210】

肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、前記方法が、１回又は複数回の投与サイクルの前記医薬を前記対象に投与することを含み、前記医薬が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与のために製剤化されており、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、前記処置が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用。

【請求項211】

肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、前記方法が、１回又は複数回の投与サイクルの前記医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記医薬が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与のために製剤化されており、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、前記処置が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用。

【請求項212】

肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、前記方法が、１回又は複数回の投与サイクルの前記医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含み、前記医薬が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与のために製剤化されており、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、前記処置が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用。

【請求項213】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、請求項２１０～２１２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項214】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む、請求項２１３に記載の使用。

【請求項215】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＱ又はＥである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を更に含む、請求項２１３に記載の使用。

【請求項216】

Ｘ_１がＱである、請求項２１５に記載の使用。

【請求項217】

Ｘ_１がＥである、請求項２１５に記載の使用。

【請求項218】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、請求項２１５～２１７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項219】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項２１０～２１８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項220】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体及び／又はヒト抗体である、請求項２１０～２１９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項221】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項２１０～２２０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項222】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、請求項２１０～２１５及び２１７～２２１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項223】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、請求項２１０～２２０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項224】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、請求項２１０～２２３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項225】

前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項２２４に記載の使用。

【請求項226】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項２２３～２２５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項227】

前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、請求項２２６に記載の使用。

【請求項228】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、請求項２２７に記載の使用。

【請求項229】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブである、請求項２２８に記載の使用。

【請求項230】

前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、請求項２２６に記載の使用。

【請求項231】

前記抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤ１－０６８０、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、又はトリパリマブである、請求項２３０に記載の使用。

【請求項232】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、請求項２２７に記載の使用。

【請求項233】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、請求項２３２に記載の使用。

【請求項234】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項２３３に記載の使用。

【請求項235】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、モノクローナル抗体である、請求項２１０～２３４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項236】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ヒト化抗体である、請求項２１０～２３５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項237】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、完全長抗体である、請求項２１０～２３６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項238】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、請求項２１０～２３６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項239】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＩｇＧクラス抗体である、請求項２３７に記載の使用。

【請求項240】

前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項２３９に記載の使用。

【請求項241】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２１０～２４０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項242】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２４１に記載の使用。

【請求項243】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２４２に記載の使用。

【請求項244】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２１０～２４３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項245】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２４４に記載の使用。

【請求項246】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与され、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与される、請求項２１０～２４５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項247】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項２１０～２４６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項248】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に前記対象に投与される、請求項２１０～２４７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項249】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２１０～２４０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項250】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２４９に記載の使用。

【請求項251】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２５０に記載の使用。

【請求項252】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２１０～２４０及び請求項２４９～２５１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項253】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２５２に記載の使用。

【請求項254】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２５３に記載の使用。

【請求項255】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２８日間である、請求項２１０～２４０及び請求項２４９～２５４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項256】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがそれぞれ、前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目及び１５日目に投与される、請求項２５５に記載の使用。

【請求項257】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２１０～２４０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項258】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２５７に記載の使用。

【請求項259】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２５８に記載の使用。

【請求項260】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２１０～２４０及び請求項２５７～２５９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項261】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２６０に記載の使用。

【請求項262】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２６１に記載の使用。

【請求項263】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２８日間である、請求項２１０～２４０及び請求項２５７～２６２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項264】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがそれぞれ、前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に投与される、請求項２６３に記載の使用。

【請求項265】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に前記対象に投与される、請求項２１０～２６４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項266】

第１の観察期間が前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニスの投与後であり、第２の観察期間が前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後である、請求項２６５に記載の使用。

【請求項267】

前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項２６６に記載の使用。

【請求項268】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に前記対象に投与される、請求項２１０～２６４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項269】

第１の観察期間は前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後であり、第２の観察期間は前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後である、請求項２６８に記載の使用。

【請求項270】

前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項２６９に記載の使用。

【請求項271】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと同時に前記対象に投与される、請求項２１０～２６４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項272】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、前記対象に静脈内投与される、請求項２１０～２７１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項273】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、６０±１０分にわたる静脈内注入によって前記対象に投与される、請求項２７２に記載の使用。

【請求項274】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、６０±１５分にわたる静脈内注入によって前記対象に投与される、請求項２７０又は２７３に記載の使用。

【請求項275】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、前記対象に皮下投与される、請求項２１０～２７１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項276】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた陽性染色によって決定され、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８である、請求項２１０～２７５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項277】

前記染色が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイの一部である、請求項２７６に記載の使用。

【請求項278】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、又は２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、請求項２７６又は２７７に記載の使用。

【請求項279】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いた陽性染色によって、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して決定される、請求項２７８に記載の使用。

【請求項280】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いた陽性染色によって、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して決定される、請求項２７８に記載の使用。

【請求項281】

前記対象から得られた腫瘍試料が、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有すると判定されている、請求項２１０～２８０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項282】

前記ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている、請求項２８１に記載の使用。

【請求項283】

前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項２１０～２８２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項284】

前記ＮＳＣＬＣが、扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項２８３に記載の使用。

【請求項285】

前記ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項２８４に記載の使用。

【請求項286】

前記ＮＳＣＬＣが、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである、請求項２８３～２８５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項287】

前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである、請求項２８６に記載の使用。

【請求項288】

前記ＮＳＣＬＣが、再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである、請求項２８３～２８６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項289】

前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＶのＮＳＣＬＣである、請求項２８８に記載の使用。

【請求項290】

前記対象が、ステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない、請求項２８８又は２８９に記載の使用。

【請求項291】

前記対象が、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない、請求項２１０～２９０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項292】

前記対象が、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない、請求項２１０～２９１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項293】

前記対象が、活動性ＥＢＶ感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない、請求項２１０～２９２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項294】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、請求項２１０～２９３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項295】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、請求項２９４に記載の使用。

【請求項296】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はＥＢＮＡについて陽性である、請求項２９４又は２９５に記載の使用。

【請求項297】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である、請求項２９６に記載の使用。

【請求項298】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である、請求項２１０～２９７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項299】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である、請求項２９８に記載の使用。

【請求項300】

前記ＰＦＳが、基準ＰＦＳ時間と比較して増加している、請求項２１０～２９９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項301】

前記基準ＰＦＳ時間が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である、請求項３００に記載の使用。

【請求項302】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブの使用であって、前記方法が、１回又は複数回の投与サイクルの前記医薬を前記対象に投与することを含み、前記医薬は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブの投与のために製剤化されており、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有すると決定されており、前記処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用。

【請求項303】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項３０２に記載の使用。

【請求項304】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項３０２に記載の使用。

【請求項305】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項３０２に記載の使用。

【請求項306】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用であって、前記方法が、１回又は複数回の投与サイクルの前記医薬を前記対象に投与することを含み、前記医薬が、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの投与のために製剤化されており、前記対象が、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用。

【請求項307】

チラゴルマブが、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項３０６に記載の使用。

【請求項308】

チラゴルマブが、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項３０６に記載の使用。

【請求項309】

チラゴルマブが、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項３０６に記載の使用。

【請求項310】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブであり、前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約３．１ヶ月のＰＦＳの増加をもたらす、請求項１～１０９のいずれか一項に記載の方法、請求項１１０～２０９のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、又は請求項２１０～３０９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項311】

前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約３．１ヶ月のＰＦＳの増加をもたらす、請求項１０２～１０５のいずれか一項に記載の方法、請求項２０６～２０９のいずれか一項に記載のチラゴルマブ及びアテゾリズマブ、又は請求項３０６～３０９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項312】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブであり、前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約４．９ヶ月のＰＦＳの増加をもたらす、請求項１～１０９のいずれか一項に記載の方法、請求項１１０～２０９のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、又は請求項２１０～３０９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項313】

前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約４．９ヶ月のＰＦＳの増加をもたらす、請求項１０２～１０５のいずれか一項に記載の方法、請求項２０６～２０９のいずれか一項に記載のチラゴルマブ及びアテゾリズマブ、又は請求項３０６～３０９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項314】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブであり、前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約５．７ヶ月のＯＳの増加をもたらす、請求項１～１０９のいずれか一項に記載の方法、請求項１１０～２０９のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、又は請求項２１０～３０９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項315】

前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約５．７ヶ月のＯＳの増加をもたらす、請求項１０２～１０５のいずれか一項に記載の方法、請求項２０６～２０９のいずれか一項に記載のチラゴルマブ及びアテゾリズマブ、又は請求項３０６～３０９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項316】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブであり、前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約９ヶ月のＯＳの増加をもたらす、請求項１～１０９のいずれか一項に記載の方法、請求項１１０～２０９のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、又は請求項２１０～３０９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項317】

前記処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約９ヶ月のＯＳの増加をもたらす、請求項１０２～１０５のいずれか一項に記載の方法、請求項２０６～２０９のいずれか一項に記載のチラゴルマブ及びアテゾリズマブ、又は請求項３０６～３０９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項318】

肺がんを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象が、以前に肺がんのための併用化学放射線療法（ｃＣＲＴ）を受けており、前記対象が、前記ｃＣＲＴ後に疾患進行を有していなかった、方法。

【請求項319】

前記対象が、以前に少なくとも２サイクルの前記ｃＣＲＴを受けていた、請求項３１８に記載の方法。

【請求項320】

前記ｃＣＲＴが白金系化学療法を含む、請求項３１８又は３１９に記載の方法。

【請求項321】

前記ｃＣＲＴが胸部放射線療法を含む、請求項３１８～３２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項322】

前記胸部放射線療法が、６０～６６Ｇｙで３０～３３回に分けて対象に投与されたものである、請求項３２１に記載の方法。

【請求項323】

前記ｃＣＲＴが、治癒目的で投与されたものである、請求項３１８～３２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項324】

前記ｃＣＲＴが地固め療法として投与されたものである、請求項３１８～３２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項325】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、請求項３１８～３２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項326】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む、請求項３２５に記載の方法。

【請求項327】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＱ又はＥである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を更に含む、請求項３２５に記載の方法。

【請求項328】

Ｘ_１がＱである、請求項３２７に記載の方法。

【請求項329】

Ｘ_１がＥである、請求項３２７に記載の方法。

【請求項330】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、請求項３２５～３２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項331】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項３１８～３３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項332】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、請求項３１８～３３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項333】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、請求項３３２に記載の方法。

【請求項334】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項３１８～３３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項335】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、請求項３１８～３２７及び３２９～３３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項336】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、請求項３１８～３３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項337】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、請求項３１８～３３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項338】

前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項３３７に記載の方法。

【請求項339】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項３１８～３３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項340】

前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、請求項３３９に記載の方法。

【請求項341】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、請求項３４０に記載の方法。

【請求項342】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブである、請求項３４１に記載の方法。

【請求項343】

前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、請求項３４２に記載の方法。

【請求項344】

前記抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤ１－０６８０、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、又はトリパリマブである、請求項３４３に記載の方法。

【請求項345】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、請求項３４０に記載の方法。

【請求項346】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、請求項３４５に記載の方法。

【請求項347】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項３４６に記載の方法。

【請求項348】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、モノクローナル抗体である、請求項３１８～３４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項349】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ヒト化抗体である、請求項１～３４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項350】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、完全長抗体である、請求項１～３４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項351】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、請求項１～３４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項352】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＩｇＧクラス抗体である、請求項３５０に記載の方法。

【請求項353】

前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項３５２に記載の方法。

【請求項354】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３１８～３５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項355】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３５４に記載の方法。

【請求項356】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３５５に記載の方法。

【請求項357】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３１８～３５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項358】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３５７に記載の方法。

【請求項359】

３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量の前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項３１８～３５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項360】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項３１８～３５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項361】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項３６０に記載の方法。

【請求項362】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３１８～３５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項363】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３６２に記載の方法。

【請求項364】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３６３に記載の方法。

【請求項365】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３１８～３５３及び３６２～３６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項366】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３６５に記載の方法。

【請求項367】

２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項３６６に記載の方法。

【請求項368】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２８日間である、請求項３１８～３５３及び３６２～３６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項369】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目及び１５日目に、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項３６８に記載の方法。

【請求項370】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３１８～３５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項371】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３７０に記載の方法。

【請求項372】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３７１に記載の方法。

【請求項373】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３１８～３５３及び３７０～３７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項374】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項３７３に記載の方法。

【請求項375】

４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量の前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項３７４に記載の方法。

【請求項376】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２８日間である、請求項３１８～３５３及び３７０～３７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項377】

前記１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項３７６に記載の方法。

【請求項378】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項３１８～３７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項379】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、請求項３７８に記載の方法。

【請求項380】

前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項３７９に記載の方法。

【請求項381】

前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、請求項３１８～３７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項382】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む、請求項３８１に記載の方法。

【請求項383】

前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項３８２に記載の方法。

【請求項384】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に同時に投与することを含む、請求項３１８～３７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項385】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に静脈内投与することを含む、請求項３１８～３８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項386】

６０±１０分間にわたる静脈内注入によって前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、請求項３８５に記載の方法。

【請求項387】

６０±１５分間にわたる静脈内注入によって前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項３８５又は３８６に記載の方法。

【請求項388】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記対象に皮下投与することを含む、請求項３１８～３８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項389】

前記対象のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が決定される、請求項３１８～３８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項390】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた陽性染色によって決定され、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８である、請求項３８９に記載の方法。

【請求項391】

前記染色がＩＨＣアッセイの一部である、請求項３８９又は３９０に記載の方法。

【請求項392】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３又は２２Ｃ３を用いた陽性染色によって決定される場合、１％腫瘍細胞（ＴＣ）以上である、請求項３９１に記載の方法。

【請求項393】

前記ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３又は２２Ｃ３を用いた陽性染色によって決定される場合、１％ＴＣ未満である、請求項３９２に記載の方法。

【請求項394】

前記ＰＤ－Ｌ１発現が、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して計算される、請求項３９３に記載の方法。

【請求項395】

前記ＰＤ－Ｌ１発現が、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して計算される、請求項３９３に記載の方法。

【請求項396】

ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている、請求項３１８～３９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項397】

前記肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項３１８～３９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項398】

前記ＮＳＣＬＣが、扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項３９７に記載の方法。

【請求項399】

前記ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項３９７に記載の方法。

【請求項400】

前記ＮＳＣＬＣが、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである、請求項３９４～３９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項401】

前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣである、請求項３９７～４００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項402】

前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＶのＮＳＣＬＣではない、請求項３９７～４０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項403】

前記対象が、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない、請求項３１８～４０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項404】

前記対象が、活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない、請求項３１８～４０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項405】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、請求項３１８～４０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項406】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、請求項４０５に記載の方法。

【請求項407】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）について陽性である、請求項４０５又は４０６に記載の方法。

【請求項408】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である、請求項４０７に記載の方法。

【請求項409】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である、請求項３１８～４０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項410】

前記対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である、請求項４０９に記載の方法。

【請求項411】

前記ＰＦＳが、基準ＰＦＳ時間と比較して増加している、請求項３１８～４１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項412】

前記基準ＰＦＳ時間が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である、請求項４１１に記載の方法。

【請求項413】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブを前記対象に投与することを含み、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、前記対象が、以前に肺がんについてｃＣＲＴを受けており、前記対象が、前記ｃＣＲＴ後に疾患進行を有しておらず、前記処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにデュルバルマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【請求項414】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項４１３に記載の方法。

【請求項415】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項４１３に記載の方法。

【請求項416】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項４１３に記載の方法。

【請求項417】

ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルのチラゴルマブ及びアテゾリズマブを前記対象に投与することを含み、前記対象が、以前に肺がんについてｃＣＲＴを受けており、前記対象が、前記ｃＣＲＴ後に疾患進行を有しておらず、前記処置が、チラゴルマブを用いずにデュルバルマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【請求項418】

チラゴルマブが、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項４１７に記載の方法。

【請求項419】

チラゴルマブが、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項４１７に記載の方法。

【請求項420】

チラゴルマブが、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項４１７に記載の方法。

【請求項421】

前記対象が、以前に少なくとも２サイクルの前記ｃＣＲＴを受けていた、請求項４１３～４２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項422】

前記ｃＣＲＴが白金系化学療法を含む、請求項４１３～４２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項423】

前記ｃＣＲＴが胸部放射線療法を含む、請求項４１３～４２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項424】

前記胸部放射線療法が、６０～６６Ｇｙで３０～３３回に分けて前記対象に投与されたものである、請求項４２３に記載の方法。

【請求項425】

前記ｃＣＲＴが、治癒目的で投与されたものである、請求項４１３～４２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項426】

前記ｃＣＲＴが地固め療法として投与されたものである、請求項４１３～４２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項427】

前記対象がヒトである、請求項１～１０９及び３１８～４２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項428】

肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体であって、前記方法が、請求項３１８～４２７のいずれか一項に記載される方法である、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体。

【請求項429】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体と組み合わせて肺がんを有する対象を処置するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、前記処置が、請求項３１８～４２７のいずれか一項に記載の方法によるものである、使用。

【請求項430】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて肺がんを有する対象を処置するための医薬の製造における抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の使用であって、前記処置が、請求項３１８～４２７のいずれか一項に記載の方法によるものである、使用。

【請求項431】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、別々に製剤化される、請求項４２９又は４３０に記載の使用。

【請求項432】

前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、一緒に製剤化される、請求項４２９又は４３０に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は出典明示により本明細書に援用される。２０２０年９月２３日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４－２０１ＷＯ４＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿９．２３．２０＿ＳＴ２５であり、サイズは３０，１００バイトである。

【0002】

発明の分野
本発明は、がん（例えば、肺がん）の処置に関する。より具体的には、本発明は、抗Ｔ細胞免疫受容体とＩｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト抗体との組み合わせ並びにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）アンタゴニスト抗体又は抗プログラム死－１（ＰＤ－１）アンタゴニスト抗体）を投与することによる、がん（例えば、肺がん）を有する患者の処置に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
がんは、細胞亜集団の制御されない増殖を特徴とする。がんは、先進国における主な死因であり、発展途上国における２番目に多い死因であり、１４００万を超える新たながん症例が診断され、毎年８００万を超えるがん死が発生している。したがって、がんのケアは、重大で増え続ける社会的負担を表す。

【0004】

特に、肺がんは、世界中でがん死の主な原因のままであり、２０１２年の全ての新規がんの約１３％を占める。米国では２０１７年に、２２２，５００例の新規肺がん症例及び１５５，８７０例の肺がん死亡例があると推定された。非－小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、主要なサブタイプであり、全症例の約８５％を占める。進行疾患の５年全生存率は２％～４％である。ＮＳＣＬＣ患者の生存に関する予後不良因子としては、初期診断時の疾患の進行期、パフォーマンス・ステータス不良、及び意図しない体重減少の病歴が挙げられる。ＮＳＣＬＣ患者の半数超が遠隔疾患と診断されており、これは生存見込みの低さに直接寄与する。

【0005】

より長い生存期間及び疾患関連症状の減少をもたらした、ＮＳＣＬＣが進行した患者の第一選択処置の改善にもかかわらず、ほぼ全ての患者が疾患進行を経験する。がん免疫療法は、特に、長期疾患制御の可能性を提供する。転移性ＮＳＣＬＣの状況において、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１遮断抗体（例えば、アテゾリズマブ、ニボルマブ、及びペムブロリズマブ）は、非選択又はＰＤ－Ｌ１－選択の進行したＮＳＣＬＣ患者のいずれかにおいて臨床的に意味のある利益をもたらした。しかしながら、かなりの割合の患者が依然として抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１処置に対して無応答又は進行したままであり、そのような処置に対する逃避機構はほとんど理解されていない。

【0006】

したがって、より良好なベネフィット－リスクのプロファイルを達成するがん（例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ）の処置のために有効な免疫療法及びそれを投与する方法を開発するための分野における満たされていない必要性がある。

【発明の概要】

【0007】

発明の概要
本発明は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））との組み合わせを投与することによって、がん（例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法に関する。

【0008】

第１の態様では、本発明は、肺がんを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、対象が３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して、（ａ）完全奏効（ＣＲ）若しくは部分奏効（ＰＲ）をもたらす、及び／又は（ｂ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加をもたらす、方法を特徴とする。

【0009】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を２週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。

【0010】

第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（式中、Ｘ_１はＱ又はＥである）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＱである。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＥである。

【0011】

第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。

【0012】

第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0013】

第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ヒト抗体（例えば、モノクローナルヒト抗体）である。

【0014】

第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は完全長抗体である。第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。

【0015】

第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである。

【0016】

第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＩｇＧクラス抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧクラス抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。

【0017】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。

【0018】

第１の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体はアテゾリズマブである。

【0019】

第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下のＨＶＲ：ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。

【0020】

第１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0021】

第１の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、ヒト化抗体（例えば、モノクローナルヒト化抗体）である。

【0022】

第１の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、完全長抗体である。

【0023】

第１の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである。

【0024】

第１の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、ＩｇＧクラス抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧクラス抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。

【0025】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を、対象に投与することを含む。

【0026】

第１の態様のいくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。

【0027】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含む。

【0028】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び、２週間ごとに約８２０ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を、対象に投与することを含む。第１の態様のいくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２８日間である。第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目及び１５日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含む。

【0029】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を、対象に投与することを含む。第１の態様のいくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２８日間である。第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含む。

【0030】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の前に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0031】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0032】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を同時に対象に投与することを含む。

【0033】

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含む。

【0034】

第１の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８を使用する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８）を用いた陽性染色によって決定される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である（例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である（例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である（例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイを用いて計算される）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である。

【0035】

第１の態様のいくつかの実施形態では、対象から得られた腫瘍試料は、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている。

【0036】

第１の態様のいくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはステージＩＶのＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、対象はステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない。

【0037】

第１の態様のいくつかの実施形態では、対象は、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない。

【0038】

第１の態様のいくつかの実施形態では、対象は、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない。

【0039】

第１の態様のいくつかの実施形態では、対象は、活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）について陽性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である。

【0040】

第１の態様のいくつかの実施形態では、対象は、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である。

【0041】

いくつかの実施形態では、対象は、基準ＰＦＳ時間と比較して対象のＰＦＳが増加している可能性が高い。いくつかの実施形態では、基準ＰＦＳ時間は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である。

【0042】

第２の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量）、及び、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）（例えば、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、対象が、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法を特徴とする。

【0043】

第３の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、（ａ）対象から腫瘍試料を得ること；（ｂ）腫瘍試料からの腫瘍細胞を抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３で染色することによって、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定することであって、対象は、５０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されている、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定すること；（ｃ）１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）を含む療法を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす方法を特徴とする。

【0044】

第４の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、（ａ）対象から腫瘍試料を得ること；（ｂ）腫瘍試料からの腫瘍細胞を抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３で染色することによって、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定することであって、対象は、５０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されている、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定すること；及び（ｃ）１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）を含む療法を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法を特徴とする。

【0045】

第５の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルのチラゴルマブ（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量）、及び、アテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、対象が、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法を特徴とする。

【0046】

第６の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、（ａ）対象から腫瘍試料を得ること；（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いるＩＨＣアッセイによって腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定することであって、対象は、５０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されている、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定すること；及び（ｃ）１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）を含む療法を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法を特徴とする。

【0047】

第７の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、（ａ）対象から腫瘍試料を得ること；（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いるＩＨＣアッセイによって腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定することであって、対象は、５０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されている、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定すること；及び（ｃ）１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）を含む療法を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法を特徴とする。

【0048】

第８の態様では、本発明は、肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とする。

【0049】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される。

【0050】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下のＨＶＲ：ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域ＦＲ：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（式中、Ｘ_１はＱ又はＥである）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＱである。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＥである。

【0051】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。

【0052】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0053】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ヒト抗体（例えば、モノクローナルヒト抗体）である。

【0054】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は完全長抗体である。第１８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。

【0055】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニストフラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである。

【0056】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＩｇＧクラス抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧクラス抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。

【0057】

第８の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で対象に投与される。他の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で対象に投与される。他の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で対象に投与される。

【0058】

第８の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストはアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体（例えば、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）又はペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下のＨＶＲ：ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。

【0059】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0060】

第８の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、ヒト化抗体（例えば、モノクローナルヒト化抗体）である。

【0061】

第８の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、完全長抗体である。

【0062】

第８の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に結合する抗体フラグメントである。

【0063】

第８の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、ＩｇＧクラス抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧクラス抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。

【0064】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で対象に投与される。

【0065】

第８の態様のいくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。

【0066】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に対象に投与される。

【0067】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、２週間ごとに約８２０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２８日間である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目及び１５日目に投与される。

【0068】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２８日間である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に投与される。

【0069】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、第１の観察期間は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後であり、第２の観察期間はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後である。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0070】

第８の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、第１の観察期間はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後であり、第２の観察期間は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後である。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0071】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）と同時に対象に投与される。

【0072】

第８の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、６０±１０分にわたる静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、６０±１５分にわたる静脈内注入によって対象に投与される。

【0073】

第８の態様のいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８を使用する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８）を用いた陽性染色によって決定される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である（例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である（例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である（例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイを用いて計算される）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である。

【0074】

第８の態様のいくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を使用する。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を使用する。

【0075】

第８の態様のいくつかの実施形態では、対象から得られた腫瘍試料は、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている。

【0076】

第８の態様のいくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはステージＩＶのＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、対象はステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない。

【0077】

第８の態様のいくつかの実施形態では、対象は、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない。

【0078】

第８の態様のいくつかの実施形態では、対象は、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない。

【0079】

第８の態様のいくつかの実施形態では、対象は、活動性ＥＢＶ感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はＥＢＮＡについて陽性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である。

【0080】

第８の態様のいくつかの実施形態では、対象は、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である。

【0081】

第８の態様のいくつかの実施形態では、対象のＰＦＳは、基準ＰＦＳ時間と比較して増加する。いくつかの実施形態では、基準ＰＦＳ時間は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である。

【0082】

第９の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブであって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量）、及び、アテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブを特徴とする。

【0083】

第１０の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブであって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルのチラゴルマブ（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量）、及び、アテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブを特徴とする。

【0084】

第１１の態様では、本発明は、肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の使用であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、該医薬は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を特徴とする。

【0085】

第１２の態様では、本発明は、肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含み、該医薬は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を特徴とする。

【0086】

第１３の態様では、本発明は、肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の使用であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及び抗ＴＩＧＩＴ抗体を対象に投与することを含み、該医薬は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量）及び抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を特徴とする。

【0087】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される。

【0088】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（式中、Ｘ_１はＱ又はＥである）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＱである。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＥである。

【0089】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は以下を含む：（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。

【0090】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ヒト抗体（例えば、モノクローナルヒト抗体）である。

【0091】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、完全長抗体である。第２１、第２２、及び第２３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。

【0092】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである。

【0093】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧクラス抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧクラス抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。

【0094】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で対象に投与される。第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で対象に投与される。第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で対象に投与される。

【0095】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストはアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体（例えば、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）又はペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。

【0096】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下のＨＶＲ：ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0097】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、ヒト化抗体（例えば、モノクローナルヒト化抗体）である。

【0098】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、完全長抗体である。

【0099】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に結合する抗体フラグメントである。

【0100】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、ＩｇＧクラス抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧクラス抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。

【0101】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で対象に投与される。第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で対象に投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で対象に投与される。第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で対象に投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、３週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で対象に投与される。

【0102】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。

【0103】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に対象に投与される。

【0104】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、第１の観察期間は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後であり、第２の観察期間はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後である。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0105】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、第１の観察期間はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後であり、第２の観察期間は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後である。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0106】

第１１の態様のいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）と同時に対象に投与される。

【0107】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、６０±１０分にわたる静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、６０±１５分にわたる静脈内注入によって対象に投与される。

【0108】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、対象に皮下投与される。

【0109】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８を使用する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８）を用いた陽性染色によって決定される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である（例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である（例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である（例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイを用いて計算される）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である。

【0110】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を使用する。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を使用する。

【0111】

第１１、第１２、及び第１３の実施形態のいずれかのいくつかの態様では、対象から得られた腫瘍試料は、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている。

【0112】

第１１、第１２、及び第１３の実施形態のいずれかのいくつかの態様では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

【0113】

第９、第１０、第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはステージＩＶのＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、対象はステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない。

【0114】

第９、第１０、第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない。

【0115】

第９、第１０、第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない。

【0116】

第９、第１０、第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、活動性ＥＢＶ感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はＥＢＮＡについて陽性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である。

【0117】

第９、第１０、第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である。

【0118】

第１１、第１２、及び第１３の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象のＰＦＳは、基準ＰＦＳ時間と比較して増加する。いくつかの実施形態では、基準ＰＦＳ時間は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である。

【0119】

第１４の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブの使用であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、該医薬は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量）、及び、アテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を特徴とする。

【0120】

第１５の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びアテゾリズマブを対象に投与することを含み、該医薬は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量）、及び、アテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を特徴とする。

【0121】

第１６の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、アテゾリズマブの使用であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含み、該医薬は、アテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）、及び、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を特徴とする。

【0122】

第１７の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、該医薬は、チラゴルマブ（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量）、及び、アテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を特徴とする。

【0123】

第１８の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、チラゴルマブの使用であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びアテゾリズマブを対象に投与することを含み、該医薬は、チラゴルマブ（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、アテゾリズマブは（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）投与され、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を特徴とする。

【0124】

第１９の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、アテゾリズマブの使用であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びチラゴルマブを対象に投与することを含み、該医薬は、アテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、チラゴルマブは（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量、又は４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量）投与され、対象は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されており、該処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を特徴とする。

【0125】

第１４、第１５、第１６、第１７、第１８及び第１９の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない。

【0126】

第１４、第１５、第１６、第１７、第１８及び第１９の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない。

【0127】

第１４、第１５、第１６、第１７、第１８及び第１９の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、活動性ＥＢＶ感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はＥＢＮＡについて陽性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である。

【0128】

第１４、第１５、第１６、第１７、第１８及び第１９の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である。

【0129】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約３．１ヶ月（例えば、少なくとも約４．９ヶ月）のＰＦＳの増加をもたらす。

【0130】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約５．７ヶ月（例えば、少なくとも約９ヶ月）のＯＳの増加をもたらす。

【0131】

第２０の態様では、本発明は、肺がんを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含み、対象は、以前に肺がんのための併用化学放射線療法（ｃＣＲＴ）を受けており、対象は、ｃＣＲＴ後に疾患進行を有していない（例えば、対象は、ｃＣＲＴ後に放射線学的疾患の進行を有していない）、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、対象は、以前に少なくとも２サイクルのｃＣＲＴ（例えば、少なくとも３サイクルのｃＣＲＴ、少なくとも４サイクルのｃＣＲＴ、少なくとも５サイクルのｃＣＲＴ、少なくとも６サイクルのｃＣＲＴ、又はそれよりも多く）を受けていた。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴは白金系化学療法を含む（例えば、ｃＣＲＴは、併用白金系ＣＲＴ、例えばシスプラチン（例えば、シスプラチン－エトポシド又はシスプラチン－ビノレルビン）の投与を含む併用ＣＲＴ又はカルボプラチン（例えば、カルボプラチン－パクリタキセル）の投与を含む併用ＣＲＴを含む）。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴは胸部放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は６０～６６Ｇｙで３０～３３回に分けて対象に投与された。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴを治癒目的で投与した。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴを地固め療法として投与した。

【0132】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（式中、Ｘ_１はＱ又はＥである）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＱである。他の実施形態において、Ｘ_１はＥである。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0133】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は完全長抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブである。

【0134】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである。

【0135】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧクラス抗体（例えば、ＩｇＧ１サブクラス抗体）である。

【0136】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体であり、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。

【0137】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下のＨＶＲ：ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0138】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、完全長抗体である。

【0139】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＩｇＧクラス抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧクラス抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。

【0140】

いくつかの実施形態では、該方法は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量、例えば、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量、例えば、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの実施形態では、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、該方法は、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２８日間である。いくつかの実施形態では、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目及び１５日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。

【0142】

いくつかの実施形態では、該方法は、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２８日間である。いくつかの実施形態では、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0144】

いくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0145】

いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを同時に対象に投与することを含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、例えば６０±１０分間にわたる静脈内注入によって、対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に皮下投与することを含む。

【0148】

いくつかの実施形態では、対象のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が決定される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた陽性染色によって決定され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８である。いくつかの実施形態では、染色はＩＨＣアッセイの一部である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３又は２２Ｃ３を用いた陽性染色によって決定される場合、１％腫瘍細胞（ＴＣ）以上である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３又は２２Ｃ３を用いた陽性染色によって決定される場合、１％未満のＴＣ（例えば０％～１％ＴＣ、例えばＰＤ－Ｌ１陰性）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して計算される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現は、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して計算される。

【0149】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている。

【0150】

いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。他の実施形態では、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、１％未満のＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有する局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ、又は１％以上のＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有する局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ又はステージＩＩＩＣのＮＳＣＬＣ）、例えば、１％未満のＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有するステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ（例えば、１％未満のＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有するステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ、１％未満のＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有するステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、又は１％未満ＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有するステージＩＩＩＣのＮＳＣＬＣ）、又は、１％以上のＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有するステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ（例えば、１％以上のＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有するステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ、１％以上のＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有するステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、又は１％以上のＴＣのＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有するステージＩＩＩＣのＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣ（例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ）は、ステージＩＶのＮＳＣＬＣではない。

【0151】

いくつかの実施形態では、対象は、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）について陽性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である。いくつかの実施形態では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である。

【0152】

いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、基準ＰＦＳ時間、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、デュルバルマブ）を含む処置を受けたことがある対象の集団の中央ＰＦＳ時間と比較して増加する。

【0153】

第２１の態様では、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブを対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、対象は、以前に肺がんについてｃＣＲＴを受けており、対象は、ｃＣＲＴ後に疾患進行を有しておらず、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにデュルバルマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される。

【0154】

いくつかの実施形態では、対象は、以前に少なくとも２サイクルのｃＣＲＴを受けていた。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴは白金系化学療法を含む。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴは、胸部放射線療法、例えば６０～６６Ｇｙで３０～３３回に分けて対象に投与される胸部放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴを治癒目的で投与した。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴを地固め療法として投与した。

【0155】

第２２の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルのチラゴルマブ及びアテゾリズマブを対象に投与することを含み、対象は、以前に肺がんについてｃＣＲＴを受けており、対象は、ｃＣＲＴ後に疾患進行を有しておらず、該処置は、チラゴルマブを用いずにデュルバルマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、チラゴルマブは、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態では、チラゴルマブは、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態では、チラゴルマブは、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与される。

【0156】

いくつかの実施形態では、対象は、以前に少なくとも２サイクルのｃＣＲＴを受けていた。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴは白金系化学療法を含む。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴは、胸部放射線療法、例えば６０～６６Ｇｙで３０～３３回に分けて対象に投与される胸部放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴを治癒目的で投与した。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴを地固め療法として投与した。

【0157】

第２３の態様では、肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が本明細書で提供され、該方法は、前述の態様のいずれか１つによるものである。

【0158】

第２４の態様では、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体と組み合わせて肺がんを有する対象を処置するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用を特徴とし、該処置は、前述の態様のいずれか１つの方法によるものである。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、別々に製剤化される。他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は一緒に製剤化される。

【0159】

第２５の態様では、本発明は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて肺がんを有する対象を処置するための医薬の製造における抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の使用を特徴とし、該処置は、前述の態様のいずれか１つの方法によるものである。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、別々に製剤化される。他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は一緒に製剤化される。

【0160】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、対象はヒト（例えば、成人患者）である。

【図面の簡単な説明】

【0161】

【図1】対象の選択、処置群へのランダム化及び処置評価項目のパラメータを示す試験デザインの概略図である。

【図2】暫定分析時点での、ＴＰＳ（ＴＰＳ≧５０％及びＴＰＳ１～４９％）で割ったベースラインの患者人口及び統計における性別、人種及びＥＣＯＧのわずかな不均衡を示す表である。

【図3】暫定分析時点での、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％及びＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １～４９％集団並びに単剤療法群及び併用療法群にわたる処置転帰及び試験中止の差異を示す表である。

【図4】暫定分析時点での、アテゾリズマブ単独療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けている一次集団（ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧１％）、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％集団及びＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １～４９％集団で観察された最良奏効（ＢＯＲ）の差異を示す表である。

【図5】暫定分析時点での、処置意図（ＩＴＴ）集団における扁平上皮がん患者の改善されたＢＯＲを示す一連の表である。

【図6】暫定分析時点での、アテゾリズマブ単独療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けている患者について記録された有害事象の相対的な頻度及びタイプを示す表及び付随するグラフである。アスタリスクを有する有害事象は、単剤療法群よりも併用療法群においてより高い頻度で観察された。

【図7】暫定分析時点での、観察された処置関連及び免疫関連有害事象（ＡＥ）が、発疹及びＩＲＲのために処置群間で不均衡であったことを示す表である。

【図8】図８Ａ及び図８Ｂは、主要評価項目の分析時点での奏効率（ＯＲＲ）のサブグループ分析を示す一対の表である。

【図9A】主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単剤療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けている主要集団（ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧１％）で観察されたＯＲＲの差異を示す表である。

【図9B】主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単独療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％集団及びＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １～４９％集団で観察されたＯＲＲの差異を示す一対の表である。

【図10】図１０Ａ及び１０Ｂは、主要評価項目の分析時点での、無増悪生存期間（ＰＦＳ）のサブグループ分析を示す一対の表である。

【図11A】主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単剤療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けている主要集団（ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧１％）で観察されたＰＦＳの差異を示すグラフ及び付随する表である。

【図11B】主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単剤療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％集団で観察されたＰＦＳの差異を示すグラフ及び付随する表である。

【図11C】主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単剤療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １～４９％集団で観察されたＰＦＳの差異を示すグラフ及び付随する表である。

【図12】図１２Ａ及び図１２Ｂは、主要評価項目の分析時点での全生存期間（ＯＳ）のサブグループ分析を示す一対の表である。

【図13A】主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単剤療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けている主要集団（ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧１％）で観察されたＯＳの差異を示すグラフ及び付随する表である。

【図13B】主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単剤療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％集団で観察されたＯＳの差異を示すグラフ及び付随する表である。

【図13C】主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単剤療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １～４９％集団で観察されたＯＳの差異を示すグラフ及び付随する表である。

【図14】図１４Ａ～１４Ｄは、主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単独療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％集団及びＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １～４９％集団についてのベースラインからの最良の変化率を示す一連のウォーターフォール・プロットである。

【図15】図１５Ａ～１５Ｄは、主要評価項目の分析時点での、アテゾリズマブ単独療法又はチラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法のいずれかを受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％集団及びＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １～４９％集団についての標的病変の最長径（ＳＬＤ）の合計の変化率を示す一連のグラフである。

【図16】対象の選択、処置群へのランダム化及び処置評価項目のパラメータを示す試験デザインの概略図である。１Ｌ＝第一選択；ＡＬＫ＝未分化リンパ腫キナーゼ（遺伝子）；ＥＣＯＧ＝Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ；ＥＧＦＲ＝上皮成長因子受容体遺伝子；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＰＤ－Ｌ１＝プログラム死リガンド１；ＰＳ＝パフォーマンス・ステータス（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ）；Ｑ３Ｗ＝３週間ごと；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１＝固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．１；ＴＰＳ＝腫瘍割合スコア。

【図17】対象の選択、処置群へのランダム化及び処置評価項目のパラメータを示す第ＩＩＩ相試験デザインの概略図である。ＡＬＫ＝未分化リンパ腫キナーゼ（遺伝子）；ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；ｄｕｒｖａ＝デュルバルマブ；ＥＣＯＧ＝Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ；ＥＧＦＲ＝上皮成長因子受容体（遺伝子）；ｉＤＭＣ＝独立データモニタリング委員会；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＯＳ＝全生存期間；ＰＤ－Ｌ１＝プログラム死－リガンド１；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；ｐｏｓ＝陽性；ＰＳ＝パフォーマンス・ステータス；Ｒ＝ランダム化；ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。

【図18】第ＩＩＩ相試験の実験群及び比較群の投与スケジュールの概略図である。Ｄ＝日；Ｑ２Ｗ＝２週間ごと；Ｑ４Ｗ＝４週間ごと。

【発明を実施するための形態】

【0162】

発明の詳細な説明
Ｉ．一般的技術
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、当業者による従来の方法論、例えば、以下に記載されている広く利用されている方法論を使用して一般に採用されている：Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）。

【0163】

ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途示されない限り、複数のものを含む。

【0164】

本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。

【0165】

本明細書で互換的に使用される、バイオマーカーの「量」、「レベル」、又は「発現レベル」は、生物学的試料中の検出可能なレベルである。「発現」とは、一般に、情報（例えば、遺伝子コード情報及び／又はエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、そこで機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、又はさらにポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、又はポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）のフラグメントも、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物若しくは分解された転写物に由来するか、又は例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現した遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、及びまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）を含む。発現レベルは、当業者に知られており、本明細書にも開示される方法によって測定され得る。バイオマーカー（例えば、ＰＤ－Ｌ１）の発現レベル又は量を使用して、特定の治療（例えば、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、例えば抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む治療）に応答するか又はそれから利益を得る可能性が高いがん（例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を同定／特徴付けることができる。

【0166】

試料における本明細書に記載の様々なバイオマーカーの存在及び／又は発現レベル／量は、いくつかの方法論によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で知られ、当業者に理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、大規模並列ＤＮＡ配列決定（例えば、次世代配列決定）、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡなどの、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）及び他の増幅型検出方法を含むポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は遺伝子発現連続分析（「ＳＡＧＥ」）、並びにタンパク質、遺伝子、及び／又は組織アレイ分析によって行われ得る多種多様なアッセイのうちのいずれか１つを含むが、これらに限定されない。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙの第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、及び第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ又はＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイなどの多重化免疫アッセイも使用され得る。

【0167】

本明細書に使用される「ＴＩＧＩＴ」又は「Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ）」は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＴＩＧＩＴを指す。ＴＩＧＩＴはまた、当該技術分野において、ＤＫＦＺｐ６６７Ａ２０５、ＦＬＪ３９８７３、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９、Ｖセット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３、ＶＳＩＧ９、ＶＳＴＭ３、及びＷＵＣＡＭとしても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を有する完全長ヒトＴＩＧＩＴ）、並びに細胞内での処理から生じる任意の形態のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３１のアミノ酸配列を有する、シグナル配列を有しないプロセシングされたヒトＴＩＧＩＴ）を包含する。この用語は、ＴＩＧＩＴの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント、又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ４９５Ａ１に見出すことができる。

【0168】

「ＰＤ－Ｌ１」又は「プログラム細胞死リガンド１」という用語は、本明細書では、特に示されていない限り、哺乳動物、例えば、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含め、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＰＤ－Ｌ１を指す。ＰＤ－Ｌ１は、ＣＤ２７４分子、ＣＤ２７４抗原、Ｂ７ホモログ１、ＰＤＣＤ１リガンド１、ＰＤＣＤ１ＬＧ１、ＰＤＣＤ１Ｌ１、Ｂ７Ｈ１、ＰＤＬ１、プログラム死リガンド１、Ｂ７－Ｈ１及びＢ７－Ｈとしても当技術分野で公知である。この用語は、天然に存在するＰＤ－Ｌ１のバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＰＤ－Ｌ１のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７（配列番号３２）の下で見出され得る。

【0169】

「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的又は完全に遮断、阻害、又は中和する任意の分子を含む。適切なアンタゴニスト分子としては、具体的には、アンタゴニスト抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）、天然ポリペプチドのフラグメント又はアミノ酸配列バリアント、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子などが挙げられる。ポリペプチドのアンタゴニストを同定する方法は、ポリペプチドを候補アンタゴニスト分子と接触させること、及びポリペプチドに通常関連する１つ以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することを含み得る。

【0170】

「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。

【0171】

「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１と、その結合パートナー（ＰＤ－１又はＢ７－１など）のうちのいずれか１種以上との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナー（ＰＤ－１又はＢ７－１など）のうちの１種以上との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である。用語「抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体」は、ＰＤ－Ｌ１の生物学的活性を実質的に又は完全に阻害する（例えば、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナー（ＰＤ－１、Ｂ７－１など）のいずれか１つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を抑止又は干渉する）ような十分な親和性で、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメント若しくはバリアントを指す。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－Ｌ１を通したＴリンパ球媒介性シグナル伝達上で発現された細胞表面タンパク質により又はそれを介して媒介される陰性共刺激シグナルを低減させ得、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様において、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。一実施形態では、非関連非ＰＤ－Ｌ１タンパク質への抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＰＤ－Ｌ１への抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体に結合するＰＤ－Ｌ１は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０－^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、異なる種のＰＤ－Ｌ１間で保存されているＰＤ－Ｌ１のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＷＨＯ医薬品情報によりＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）として販売されているアテゾリズマブである（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ），Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ７４，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．３，２０１５（３８７頁参照）。別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体はＭＤＸ－１１０５である。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＭＳＢ００１５７１８Ｃである。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。

【0172】

「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である。

【0173】

用語「抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体」は、ＰＤ－１の生物学的活性を実質的に又は完全に阻害する（例えば、ＰＤ－１とその結合パートナー（ＰＤ－Ｌ１など）のいずれか１つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を抑止又は干渉する）ような十分な親和性で、ＰＤ－１に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメント若しくはバリアントを指す。例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１を通したＴリンパ球媒介性シグナル伝達上で発現された細胞表面タンパク質により又はそれを介して媒介される陰性共刺激シグナルを低減させ得、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様において、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。一実施形態では、非関連非ＰＤ－１タンパク質への抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＰＤ－１への抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体に結合するＰＤ－１は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０－^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、異なる種のＰＤ－１間で保存されているＰＤ－１のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）又はペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ＭＫ－３４７５（ペムブロリズマブ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体はＭＥＤ１－０６８０である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体はＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体はＢＧＢ－１０８である。他の事例では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、又はトリパリマブである。

【0174】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストのさらなる例としては、セミプリマブ、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、スパルタリズマブ、サザンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバフォリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ジムベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ブジカリマブ、ＡＭＧ ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＭＡＸ－１０１８１、ＲＣ９８、ＢＩＯＮ－００４、ＡＭ０００１、ＣＢ２０１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＡＵＮＰ－０１２、ＳＴＩ－１１１０、ＡＤＧ１０４、ＡＫ－１０３、ＬＢＬ－００６、ｈＡｂ２１、ＡＶＡ－００４、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＬＹＮ１９２、ＭＴ－６０３５、ＶＸＭ１０、ＹＢＬ－００７、ＡＢＳＫ０４１、ＧＢ７００３、ＪＳ－００３、及びＨＳ－６３６が挙げられる。

【0175】

「抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体」という用語は、ＴＩＧＩＴの生物学的活性を実質的に又は完全に阻害するように十分な親和性でＴＩＧＩＴに結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメント若しくはバリアントを指す。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｔ細胞による機能不全状態（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）から抗原刺激への機能的応答を回復させるために、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／又はＰＶＲＬ３を介したシグナル伝達を遮断し得る。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく、１つのＴＩＧＩＴ活性に拮抗し得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、本明細書中に記載される特定の方法又は使用における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のいずれかに影響を及ぼすことなく、又は最小限に影響を及ぼす、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用又はＰＶＲＬ２相互作用の１つに応答してＴＩＧＩＴ活性に拮抗する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体である。一実施形態では、非関連非ＴＩＧＩＴタンパク質への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＴＩＧＩＴへの抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に結合するＴＩＧＩＴは、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０－^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。特定の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、異なる種からのＴＩＧＩＴの間で保存されているＴＩＧＩＴのエピトープ、又は交差種反応性を可能にするＴＩＧＩＴ上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブである。

【0176】

本明細書で使用される場合、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、化合物（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体））又は組成物（例えば、医薬組成物、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む医薬組成物）の投与量を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法に用いられる化合物及び／又は組成物は、例えば、静脈内（たとえば、静脈内注入による）、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入、注射、注入、持続注入、標的細胞に直接的に流す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム、又は脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び処置される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。

【0177】

本明細書における治療剤（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体））の「固定」又は「フラット」用量は、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、固定用量又はフラット用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ^２用量としてではなく、治療剤の絶対量（例えば、ｍｇ）として提供される。

【0178】

本明細書で使用されるとき、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、臨床的病変の経過中に処置される個体又は細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、疾患進行速度の遅延又は低減、疾患状態の回復又は緩和、及び予後の寛解又は改善が挙げられる。例えば、個体は、がん性細胞の増殖の低減（若しくはその破壊）、疾患から生じる症状の減少、疾患を患うものの生活の質の向上、疾患を処置するのに必要な他の医薬品の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／又は個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、がんと関連する１つ以上の症状が軽減又は排除された場合に、「処置」が成功したことになる。

【0179】

本明細書で使用される場合、「疾患進行」は、疾患の悪化を指す。疾患が安定又は改善されたままである場合、「対象は疾患進行を有していない」。いくつかの事例では、疾患進行は、例えば、既存の病変の成長、新しい病変、又は以前に解消した病変の再発によって定義されるような放射線学的疾患の進行である。疾患の進行（例えば、放射線学的疾患の進行）は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって判定することができる。いくつかの実施形態では、疾患進行（又は疾患進行の欠如）は、確認スキャン及び／又は病理学によって確認される。

【0180】

本明細書において使用される「と併せて」は、別の処置様式に追加された、１つの処置様式の投与を表す。したがって、「と併せて」とは、個体への１つの処置法の施行前、施行中、又は施行後の別の処置法の施行を指す。

【0181】

「障害」又は「疾患」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害、例えばがん、例えば肺がん、例えばＮＳＣＬＣ、例えば扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ）を含むがこれらに限定されない処置から利益を得る任意の状態である。

【0182】

免疫機能障害の文脈における「機能障害」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指す。

【0183】

本明細書に使用される「機能不全性」という用語にはまた、抗原認識に対する不応性又は無応答性、特に、抗原認識を下流Ｔ細胞エフェクタ機能、例えば増殖、サイトカイン産生（例えばガンマインターフェロン）、及び／又は標的細胞殺滅に変換する能力の障害も含まれる。

【0184】

「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、制限されないが以下が含まれる：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの肺がんであって、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）を含む扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ）を含むもの、肺の腺がん、又は扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん）；食道がん；腹膜がん；肝細胞がん；胃腸がん及び胃腸間質がんを含む胃がん又は腹部がん；膵臓がん；神経膠芽腫；子宮頸がん；卵巣がん；肝臓がん；膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）及びＢＣＧ抵抗性非筋層浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ））；尿路のがん；肝がん；乳がん（例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体（ＰＲ－）及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２－）陰性であるＨＥＲ２＋乳がん及び三重ネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））；結腸がん；直腸がん；結腸直腸がん；子宮内膜又は子宮の癌腫；唾液腺癌腫；腎臓又は腎臓部のがん（例えば、腎細胞癌腫（ＲＣＣ））；前立腺がん；外陰がん；甲状腺がん；肝癌腫；肛門癌腫；陰茎癌腫；黒色腫（表在性拡延性黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端黒子黒色腫、及び結節性黒色腫を含む）；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードのびまん性ＮＨＬ；高悪性度の免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度のリンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性筋原性白血病（ＡＭＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）；及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、並びに脂肪腫症、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、Ｍｅｉｇｓ症候群、脳腫瘍、頭頸部がん及び関連転移に関連する異常な血管増殖。

【0185】

「腫瘍」という用語は、悪性又は良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。

【0186】

「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及び排除を回避する過程を指す。したがって、治療的概念として、かかる回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識されて、攻撃されるときに、腫瘍免疫は「処置される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍退縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。

【0187】

本明細書に使用されるとき、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの拡がりを意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位焦点で成長する（転移する）場合がある。転移は、局所的又は遠位であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新たな部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。

【0188】

「抗がん療法」という用語は、がん（例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を処置するのに有用な療法を指す。抗がん治療剤の例としては、限定されるものではないが、例えば、免疫調節剤（例えば、免疫調節剤（例えば、１つ以上の免疫共阻害受容体（例えば、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、及び／又はＶＩＳＴＡから選択される１つ以上の免疫共阻害受容体）を減少又は阻害する薬剤）、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト等、例えば、抗ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体（例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）））、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、若しくはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、又は１つ以上の免疫共賦活受容体（例えば、ＣＤ２２６、ＯＸ－４０、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、及び／又はＧＩＴＲから選択される１つ以上の免疫共刺激受容体）を増加又は活性化する薬剤、ＯＸ－４０アゴニスト等、例えば、ＯＸ－４０アゴニスト抗体）、化学療法剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びその他がんを処置するための薬剤が挙げられる。これらの組み合わせも本発明に含まれる。

【0189】

本明細書で使用される「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素及びそのフラグメント、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素等の毒素（そのフラグメント及び／又はバリアントを含む）；並びに下記に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0190】

「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチルメラミン等のエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシン及びブラータシノン）；カンプトテシン類（トポテカン及びイリノテカン）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（パクリタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類、並びに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体が挙げられる。

【0191】

また、化学療法剤としては、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチオン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られている）等の未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害する薬剤、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））、ＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム類；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン類、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体が挙げられる。

【0192】

化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。

【0193】

化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これは、ＥＧＦＲに結合するか、又はそうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、ＥＧＦＲのシグナル伝達活性を阻害又は低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と代替的に呼ばれる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる：ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照）及びそのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照）；完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；及びＡＢＸ－ＥＧＦ又はＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂのようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体（国際公開第９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照）；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；並びにｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成し得る（例えば、欧州特許出願公開第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８号、同第９９／０９０１６号、及び同第９９／２４０３７号に記載の化合物等の小分子を含む。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）、（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）、ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。

【0194】

化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；インスリン受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤、例えば、ＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）、ＡＳＰ３０２６、Ｘ３９６、ＬＤＫ３７８、ＡＰ２６１１３、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））及びセリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標））等；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）及び同第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。

【0195】

化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。

【0196】

化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾン－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）等の免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）等の腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（キネレット）等のインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、アバタセプト（オレンンシア）等のＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））等のインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤；レブリキズマブ等のインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤；ロンタリズマブ等のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７等のベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライム等のＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）等の分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）等の種々の治験薬；ポリフェノール類、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；クロロキン等のオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））等のビスホスホネート類；並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等のワクチン類；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））等のＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた処置レジメンの略語）であるＦＯＬＦＯＸのうち２つ以上の組合せが挙げられる。

【0197】

化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、並びにＣＯＸ－２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛などの病態の症状緩和のために示され得る。

【0198】

本明細書で使用される場合、「化学放射線療法（ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）」、「化学放射線療法（ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」、及び「ＣＲＴ」という用語は、放射線療法（ＲＴ）と組み合わせた化学療法剤（例えば、白金系化学療法剤）の投与を含む療法を指すために互換的に使用される。ＣＲＴは、併用ＣＲＴ又は逐次ＣＲＴであり得る。

【0199】

「併用化学放射線療法」又は「ｃＣＲＴ」という用語は、化学療法及び放射線療法の投与を指すために本明細書で使用され、化学療法の投与の少なくとも一部は、放射線療法の投与の少なくとも一部と時間的に重なる。したがって、併用化学放射線療法（ｃＣＲＴ）は、放射線療法の投与を中止した後に１つ又は複数の化学療法剤の投与を継続する化学療法投薬レジメンを含む。あるいは、ｃＣＲＴには、化学療法の投与を中止した後に放射線療法の投与を継続する放射線療法が含まれる。併用化学放射線療法は、放射線療法の投与が中止された後に開始される化学療法の投与、あるいは、化学療法の投与が中止された後に開始される放射線療法の投与を指す逐次化学放射線療法とは異なる。化合物、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体若しくはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、又はその組成物（例えば、医薬組成物）の「有効量」は、所望の治療結果、例えば、特定の疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））の全生存又は無増悪生存の測定可能な増加を達成するために必要な少なくとも最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに対象における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、処置上有益な作用が処置の任意の毒性作用又は有害作用を上回るものでもある。予防的使用のための有益な又は所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動学的症状、その合併症、及び疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、リスクの除去又は軽減、重症度の軽減、又は疾患の発症の遅延などの結果が含まれる。治療的な使用のために、有益な又は所望の結果には、疾患に起因する１つ又は複数の症状の減少（例えば、がん関連疼痛、症候性骨格関連事象（ＳＳＥ）の減少又は遅延、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｑｕａｌｉｔｙ－ｏｆ－Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０、例えば、疲労、悪心、嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、又は身体的感情、認知、若しくは社会的機能の一般的レベル）による症状の減少、例えば、１０ポイントの疼痛重症度（最悪の場合に測定）の数値評価尺度（ＮＲＳ）によって測定される疼痛の減少、及び／又は肺がんにおける症状（ＳＩＬＣ）尺度（例えば、咳呼吸困難及び胸痛における悪化までの時間（ＴＴＤ））によって評価される健康関連生活の質（ＨＲＱｏＬ）質問表による肺がんに関連する症状の減少などの臨床結果、疾患に罹患している人の生活の質の増加、疾患を処置するために必要な他の薬物の用量の減少、標的化などによる別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延（例えば、無増悪生存期間又は放射線無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）；明確な臨床的進行（例えば、がん関連疼痛の進行、症候性の骨格関連事象、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）の低下（例えば、疾患が患者の日常生活能力にどのように影響するか）、及び／又は次の全身性抗がん療法の開始）の遅延、及び／又は肺特異的抗原進行までの時間の遅延）、及び／又は生存期間の延長が含まれる。がん又は腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを低減させ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回の投与でも、複数回の投与でもよい。本発明では、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、予防的又は治療的処置を直接又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤の投与との関連で考慮することができ、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、又は達成される場合、有効量で与えられると見ることができる。

【0200】

「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強させることは、免疫応答による腫瘍細胞の排除を助ける。腫瘍免疫原性を増強する例としては、限定されるものではないが、ＴＩＧＩＴ及び／又はＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又は抗ＰＤＬ－１アンタゴニスト抗体）による処置が挙げられる。

【0201】

「個々の応答」又は「応答」は、限定されないが、（１）疾患進行（例えば、がん、例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ）の進行）のある程度の阻害（減速及び完全停止が含まれる）；（２）腫瘍サイズの縮小；（３）隣接する末梢臓器及び／又は組織へのがん細胞浸潤の抑制（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（４）転移の阻害（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（５）疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））に関連する１つ又は複数の症状のある程度の軽減；（６）全生存及び無増悪生存を含む生存期間の増大又は延長；及び／又は（９）処置後の所与の時点で死亡率の低下を含む、対象に対する利益を示す任意の評価項目を使用して評価することができる。

【0202】

本明細書で使用される場合、「完全奏功」又は「ＣＲ」は、全標的病巣の消滅を指す。

【0203】

本明細書で使用される場合、「部分奏功」又は「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを参照として、標的病巣の最長径の合計（ＳＬＤ）における少なくとも３０％の低下を指す。

【0204】

本明細書で使用する場合、「奏効率」（ＯＲＲ）とは、完全奏功（ＣＲ）率と、部分奏功（ＰＲ）率との和を意味する。

【0205】

本明細書で使用される場合、「客観的応答期間」（ＤＯＲ）は、疾患進行に対する実証された客観的応答の最初の発生からの時間、又は処置の最後の用量の３０日間以内の任意の原因による死のうち、いずれか早く発生する時間として定義される。

【0206】

「持続的応答」とは、処置の休止後に腫瘍成長を低減させることに対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、又はより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じ期間、処置期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍又は３．０倍の期間を有する。

【0207】

本明細書で使用される場合、「生存」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存、及び無増悪生存を含む。

【0208】

本明細書で使用される場合、「全生存」（ＯＳ）は、特定の期間、例えば診断又は処置の時点から１年又は５年後に生存している群の対象の割合を指す。

【0209】

本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、処置されている疾患（例えば、がん、例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））が悪化しない、処置中及び処置後の期間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全寛解又は部分寛解を経験した時間の量、並びに患者が安定した疾患を経験した時間の量を含み得る。

【0210】

本明細書で使用される場合、「安定疾患」又は「ＳＤ」は、処置開始以降の最小ＳＬＤを基準として、ＰＲと言えるほどの十分な標的病変の収縮も、ＰＤと言えるほどの十分な増加もないことを指す。

【0211】

本明細書で使用される場合、「進行性疾患」又は「ＰＤ」とは、処置開始以降、又は１つ以上の新たな病変の存在以降、記録された最小ＳＬＤを基準として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。

【0212】

本明細書で使用される場合、障害又は疾患の「進行を遅延させる」とは、疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））の発症を延期、妨害、遅延、阻止、安定化、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、病歴及び／又は処置されている対称に応じて様々な期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、十分な又は著しい遅延は、対象が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、後期がんでは、中枢神経系（ＣＮＳ）転移の発生が遅延し得る。

【0213】

本明細書で使用される場合、「がん再発を低減又は阻害する」という用語は、腫瘍若しくはがんの再発、又は腫瘍若しくはがんの進行を低減又は阻害することを意味する。

【0214】

「低減する又は阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。軽減又は阻害は、処置されている障害の症状（例えば、がん、例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））、転移の存在若しくはサイズ、又は原発腫瘍のサイズを指し得る。

【0215】

「生存延長」による意味は、処置されていない患者に対して（例えば、医薬で処置されていない患者に対して）、又は指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者に対して、かつ／又は承認済み抗腫瘍剤で処置された患者に対して、処置された患者における全生存期間又は無増悪生存期間が増加することである。客観的応答は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。

【0216】

「検出する」及び「検出」という用語は、標的分子の質的測定及び量的測定の両方を含むために本明細書で最も広義に使用される。検出は、単に試料中の標的分子の存在を特定すること、並びに標的分子が検出可能なレベルで試料中に存在するかを決定することを含む。検出は、直接的であっても間接的であってもよい。

【0217】

本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率」は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、例えば抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８を使用してＰＤ－Ｌ１を染色するためのＩＨＣアッセイの文脈での試料の染色後に、試料中に存在する全ての生存腫瘍細胞に対して任意の強度で部分的又は完全な膜染色（細胞質染色を除く）を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージである。したがって、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ＳＰ２６３（Ｖｅｎｔａｎａ）アッセイを使用して、例えば、式：ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率＝（ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の数）／（ＰＤ－Ｌ１陽性及びＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞の総数）によって計算することができ、腫瘍細胞及び全ての非腫瘍細胞（例えば、腫瘍浸潤免疫細胞、正常細胞、壊死細胞及び残屑）のＰＤ－Ｌ１細胞質染色は、評価及びスコアリングから除外される。任意の所与の診断ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を得るために使用することのできる特定のＩＨＣアッセイプロトコル及び／又はスコアリング用語に対応し得ることが理解されるであろう。例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、それぞれＢｅｎｃｈｍａｒｋ ＵＬＴＲＡでのＯＰＴＩＶＩＥＷ（登録商標）検出、ＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８でのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｆｌｅｘ、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ ＵＬＴＲＡでのＯＰＴＩＶＩＥＷ（登録商標）検出及び増幅、又はＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８でのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｆｌｅｘを使用して、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８で染色した腫瘍細胞試料から得ることができる。別の事例では、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイ（Ｄａｋｏ）を上記の式に従って使用して、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を計算することができる。当業者は、ＩＨＣアッセイで使用される異なるＰＤ－Ｌ１抗体間で感度が変動し得ることを理解するであろう。例えば、２８－８又は２２Ｃ３及びＳＰ２６３で染色することによってそれぞれ定義される１％ ＴＣ又は２５％ ＴＣ閾値を満たす試料の約６４％のみが、ＳＰ１４２を使用して染色した場合に閾値を満たす。Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１６，１２（２）：２０８－２２２．本明細書で使用される場合、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率及び「腫瘍割合スコア」（ＴＰＳ）という用語は互換的に使用される。

【0218】

本明細書で使用される場合、「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ」は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイ添付文書（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に従って行われる。

【0219】

本明細書で使用される場合、「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ」は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ添付文書（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に従って行われる。

【0220】

本明細書で使用される場合、「ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイ」は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ添付文書（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ：Ｄａｋｏ，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に従って行われる。

【0221】

「腫瘍浸潤免疫細胞」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍又はその試料中に存在する任意の免疫細胞を指す。腫瘍浸潤免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）、又はこれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。かかる腫瘍浸潤免疫細胞は、例えばＴリンパ球（ＣＤ８＋Ｔリンパ球及び／又はＣＤ４＋Ｔリンパ球など）、Ｂリンパ球、又は顆粒球（例えば、好中球、好酸球、及び好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（例えば、互いに組み合う樹状細胞）、組織球、及びナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞であり得る。

【0222】

本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／又は予後指標を指す。バイオマーカーは、特定の、分子的、病理学的、組織学的及び／又は臨床的特徴を特徴とする疾患又は障害（例えば、がん、例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））の特定のサブタイプの指標として役立ち得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーとしては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質ベースの分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤ－Ｌ１である。

【0223】

「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び一本鎖分子、並びにＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ等の抗原結合フラグメントを含む抗体フラグメントを含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。

【0224】

基本的な４本の鎖の抗体ユニットは、２本の同一な軽鎖（Ｌ）と２本の同一な重鎖（Ｈ）とから構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、５つの基本的なヘテロ四量体ユニットと併せて、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含むが、一方でＩｇＡ抗体は、２～５個の基本的な４本鎖ユニットから構成されており、このユニットは、重合してＪ鎖と組み合わさった多価集合体を形成することができる。ＩｇＧの場合、４本鎖ユニットは、一般に、約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結されているが、一方で２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。Ｈ鎖及びＬ鎖はそれぞれ、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋も有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖のそれぞれについては３つの定常ドメイン（Ｃ_Ｈ）、並びにμ及びεアイソタイプについては４つのＣ_Ｈドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を有し、続いてその反対側の末端に定常ドメインを有する。Ｖ_Ｌは、Ｖ_Ｈと整列しており、Ｃ_Ｌは、重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）と整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。Ｖ_ＨとＶ_Ｌとが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位を形成する。様々なクラス抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４の７１頁及び第６章を参照されたい。任意の脊椎動物種に由来するＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つのクラスがあり、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、さらに、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいてさらにサブクラスに分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。

【0225】

「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変性であり、かつ／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の、６つのＨＶＲを含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３が、６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を示し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる、天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。

【0226】

いくつかのＨＶＲ描写が本明細書で使用され、本明細書に包含されている。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の折衷物を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々に由来する残基が、以下に示される。
ループ Kabat AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B(Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35(Chothiaナンバリング）
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101

【0227】

ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２６～３５（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に従って番号付けされる。

【0228】

「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基ナンバリング」又は「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置ナンバリング」という表現、及びそれらの変形形態は、上記のＫａｂａｔらにおける抗体の編成において重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されているナンバリング方式を指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従った残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従った残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。

【0229】

「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、配列において抗体間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、ベータ－シート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータ－シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を大いに採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与など、様々なエフェクタ機能を示す。

【0230】

抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称されてもよい。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含有する。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般的に、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４の４つのＦＲドメインからなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる。ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４

【0231】

「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、抗体フラグメントとは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある抗体を指して互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列バリアントであり得る。一部の場合では、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクタ機能を有し得る。
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び／又は可変領域を含む。抗体フラグメントの例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２［１９９５］

【0232】

を参照されたい）；一本鎖抗体分子；及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一な抗原結合フラグメントと、容易に結晶化する能力を反映して表記される残りの「Ｆｃ」フラグメントとが得られた。Ｆａｂフラグメントは、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）と合わせたＬ鎖全体、及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）からなる。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関しては一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなＦ（ａｂ’）_２フラグメントが得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのＦａｂフラグメントがジスルフィド結合したものにほぼ相当し、依然として抗原に架橋することが可能である。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、Ｃ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端に数個の追加の残基を有することが、Ｆａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書での命名である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として生成された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも知られている。

【0233】

Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端を含む。抗体のエフェクタ機能は、Ｆｃ領域における配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。

【0234】

本発明の抗体の「機能性フラグメント」は、インタクトな抗体の一部分を含み、これには、概して、インタクトな抗体の抗原結合領域若しくは可変領域、又はＦｃＲ結合能力を保持するか若しくは修飾されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦｃ領域が含まれる。抗体フラグメントの例としては、線形抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。

【0235】

「Ｆｖ」とは、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体フラグメントである。このフラグメントは１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みから、抗原結合のアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を与える６つの超可変ループ（Ｈ鎖とＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性であるが、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）でさえも、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。

【0236】

「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、接続されて単一のポリペプチド鎖となったＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含んでおり、このリンカーにより、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を成すことが可能となっている。ｓＦｖの概説については、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ及びＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２６９～３１５頁（１９９４）を参照されたい。

【0237】

本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義して使用され、天然配列のＦｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、又はＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生若しくは精製の間に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって取り除かれ得る。したがって、インタクトな抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除かれた抗体集団、Ｋ４４７残基が除かれていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有さない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。本発明の抗体における使用に好適な天然配列のＦｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が挙げられる。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵナンバリングシステム（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。

【0238】

「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間のＶドメイン対合を達成し、それによって二価フラグメント、すなわち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントが得られるように、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間に短いリンカー（約５～１０個の残基）を用いてｓＦｖフラグメント（前の段落を参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体フラグメントを指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）により詳細に記載されている。

【0239】

本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りの部分が、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びに所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体のフラグメントが含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１：６８５１～６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、ここで、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルに目的の抗原で免疫付与を行うことによって産生される抗体に由来する。本明細書に使用されるとき、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。

【0240】

抗体の「クラス」とは、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の型を指す。抗体には、次の５種類の主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、下位クラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＡ_１、及びＩｇＡ_２にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。

【0241】

「親和性」は、分子（例えば、抗体、例えばＴＩＧＩＴ又はＰＤ－Ｌ１）の単一の結合部位とその結合相手（例えば、抗原）との間の、合計の非共有性相互作用の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な説明的かつ例示的な実施形態が以下に記載される。

【0242】

「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び代替的にはスプライス型を含む）が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる、同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（例えば、Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）に総説されている。今後特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語により包含されている。

【0243】

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製する技法の内の任意のものを用いて作製された抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特定的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当技術分野で既知の様々な技法を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。

【0244】

「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（以下に定義される）からの残基が、所望される特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、結合親和性など、抗体の性能をさらに改良するために行われ得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むものとし、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものに対応するが、ＦＲ領域には、結合親和性、異性体化、免疫原性等の抗体の性能を向上させる１つ以上の個々のＦＲ残基置換が含まれてもよい。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、通常、Ｈ鎖で６個以下、Ｌ鎖で３個以下である。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部も含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）；並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。

【0245】

「単離された抗体」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用されるとき、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から特定され、分離及び／又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。好ましい実施形態では、抗体は、（１）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製ステップにより調製される。

【0246】

本明細書に使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然に発生する突然変異及び／又は翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向されている。異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンが混入していないという点で、有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２^ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば，Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物において、ヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号、同第１９９６／３４０９６号、同第１９９６／３３７３５号、同第１９９１／１０７４１号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照）によって作製され得る。

【0247】

本明細書に使用されるとき「結合する」、「～に特異的に結合する」、又は「～に特異的である」という用語は、標的と抗体との間の結合など、測定可能かつ再生可能な相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において、標的の存在を決定づけるものである。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、及び／又はより長い持続時間でこの標的に結合する、抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合に、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含むことができるが、必須ではない。本明細書で使用される用語は、例えば、１０^－４Ｍ以下、若しくは１０^－５Ｍ以下、若しくは１０^－６Ｍ以下、若しくは１０^－７Ｍ以下、若しくは１０^－８Ｍ以下、若しくは１０^－９Ｍ以下、若しくは１０^－１０Ｍ以下、若しくは１０^－１１Ｍ以下、若しくは１０^－１２Ｍ以下の標的に対するＫ_Ｄ、又は１０^－４Ｍ～１０^－６Ｍ若しくは１０^－６Ｍ～１０^－１０Ｍ若しくは１０^－７Ｍ～１０^－９Ｍの範囲のＫ_Ｄを有する分子によって示され得る。当業者には理解されるように、親和性及びＫ_Ｄ値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫ_Ｄ値により測定される。一実施形態では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合する場合の結合を指す。

【0248】

「実質的に低減された」又は「実質的に異なる」という表現は、本明細書に使用されるとき、２つの数値（一般に、一方がある分子と関連付けられており、他方が参照／比較分子と関連付けられている）の間の十分に高い相違を表し、結果として、当業者であれば、これら２つの値の間の相違が、かかる値（例えば、Ｋ_Ｄ値）によって測定される生物学的特徴に関して、統計学的に有意なものであると見なすであろう。かかる２つの値の間の相違は、例えば、参照／比較分子の値の関数として、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／又は約５０％超である。

【0249】

「実質的に同様の」又は「実質的に同じ」という用語は、本明細書に使用されるとき、２つの数値（一般に、一方が分子と関連付けられており、他方が参照／比較分子と関連付けられている）の間の十分に高い類似性を示し、結果として、当業者であれば、これら２つの値の間の相違が、かかる値（例えば、Ｋ_Ｄ値）によって測定される生物学的特徴に関して、生物学的及び／又は統計的有意性がほとんどない、又は全くないと見なすであろう。かかる２つの値の間の相違は、例えば、基準／比較対象の値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／又は約１０％である。

【0250】

参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした場合の、参照ポリペプチドのアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、ここで、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
ここで、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用される全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。

【0251】

本明細書に使用されるとき、「対象」又は「個体」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はネコなどを含むがこれらに限定されない、哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。患者もまた、本明細書における対象である。

【0252】

本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴づけ及び／又は特定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／若しくは個体から得られるか、又はそれ由来の組成物を指す。例えば、「腫瘍試料」、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特徴付けられる細胞及び／又は分子実体を含有することが予期されるか、又は含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料を指す。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍組織試料（例えば、肺癌腫瘍組織試料、例えばＮＳＣＬＣ腫瘍組織試料、例えば扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ腫瘍組織試料、例えば局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ腫瘍組織試料（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ腫瘍組織試料）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ腫瘍組織試料（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ腫瘍組織試料）である。他の試料としては、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、大便、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、細胞抽出物、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0253】

本明細書で使用される「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、又は「対照組織」は、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、又はレベルを指す。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、同じ対象の身体の健康な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。例えば、罹患細胞又は組織に隣接する健康な及び／又は罹患していない細胞又は組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞又は組織）。別の実施形態では、参照試料は、同じ対象の身体の処置されていない組織及び／又は細胞から得られる。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象ではない、対象の身体の健康な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象ではない、個体の身体の未処置な組織及び／又は細胞から得られる。

【0254】

特に断らない限り、本明細書で使用される用語「タンパク質」は、特に明記しない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えばマウス、ラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然タンパク質を指す。用語は、「完全長」の非プロセシングタンパク質、及び細胞内でのプロセシングから得られるタンパク質の任意の形態を包含する。用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。

【0255】

本明細書で同義に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、及び／若しくはそれらの類似体であっても、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによって若しくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であってもよい。したがって、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖若しくはより典型的には二本鎖を含むか、又は一本鎖及び二本鎖領域を含み得るＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ、又はＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。このような領域内の鎖は、同じ分子由来であり得るか、又は異なる分子由来であり得る。これらの領域は、これらの分子のうちの１つ以上の全てを含み得るが、より典型的には、これらの分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、具体的にはｍＲＮＡ及びｃＤＮＡを含む。

【0256】

ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前に付与されても、又は後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識とのコンジュゲーションなどによって、合成後にさらに修飾されてもよい。修飾の他の種類としては、例えば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上を類似体と置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの、及び電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、懸垂部分、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ－Ｌ－リジンなど）などを含むもの、インターカレート剤（例えば、アクリジン、ソラレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸など）によるもの、並びにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態などが挙げられる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により置き換えられるか、標準的な保護基により保護されるか、若しくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、又は固体若しくは半固体支持体にコンジュゲートされてもよい。５’及び３’末端ＯＨは、リン酸化され得るか、又はアミン若しくは１～２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルも、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドはまた、当技術分野で公知なリボース糖又はデオキシリボース糖の類似形態も含み得、これらには、例えば、２’－Ｏ－メチル－、２’－Ｏ－アリル－、２’－フルオロ－、又は２’－アジド－リボース、炭素環糖の類似体、α－アノマ－糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、又はリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、及び非塩基性ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドが含まれる。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって置き換えられてもよい。これらの代替的な連結基としては、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、’’（Ｏ）ＮＲ_２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、又はＣＨ_２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる実施形態が挙げられるが、これらに限定されず、各Ｒ又はＲ’は独立して、Ｈであるか、又は置換若しくは非置換アルキル（１－２０Ｃ）（任意に、エーテル（－Ｏ－）結合を含む）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、若しくはアラルジルである。ポリヌクレオチドにおける結合全てが同一である必要があるわけではない。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。

【0257】

本明細書で使用される「担体」には、用いられる投与量及び濃度でそれに曝露されている細胞又は哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、又は安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容され得る担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容され得る担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール若しくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。

【0258】

「薬学的に許容され得る」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて処置されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。

【0259】

「医薬製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒であるさらなる構成成分を含有しない調製物を指す。

【0260】

ＩＩＩ．治療方法及び使用
対象におけるがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を処置するための方法及び使用であって、１回又は複数回の投与サイクル有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含む方法及び使用が本明細書中に提供される。

【0261】

投与レジメン及び投与
本明細書に記載の本発明の治療方法及び使用は、一態様では、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１腫瘍細胞分率を有することが決定されたがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象に、１回又は複数回の投与サイクルの有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を投与することを含み、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）をもたらし、それによって対象を処置する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、２週間ごと（例えば、各２８日間の投与サイクルの１日目及び１５日目）、３週間ごと（例えば、各２１日間の投与サイクルの１日目）、又は４週間ごと（例えば、各２８日間の投与サイクルの１日目）に投与される。

【0262】

いくつかの態様では、本明細書に記載される本発明の治療方法及び使用は、肺がんのための併用化学放射線療法（ｃＣＲＴ）を以前に受けたことがあり、ｃＣＲＴ後に疾患進行を有していないがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ）を有する対象に、１回又は複数回の投与サイクルの有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を投与し、それにより対象を処置することを含む。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、２週間ごと（例えば、各２８日間の投与サイクルの１日目及び１５日目）、３週間ごと（例えば、各２１日間の投与サイクルの１日目）、又は４週間ごと（例えば、各２８日間の投与サイクルの１日目）に投与される。

【0263】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）との併用処置）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の固定用量は、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。

【0264】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約４０５ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約４１０ｍｇ～約４３０ｍｇ、例えば、約４２０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週間ごとに約４２０ｍｇ（例えば、４２０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、４２０±６ｍｇ、例えば、４２０±５ｍｇ、例えば、４２０±３ｍｇ、例えば、４２０±１ｍｇ、例えば、４２０±０．５ｍｇ、例えば、２週間ごとに４２０ｍｇ）の固定用量である。

【0265】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週間ごとに約８４０ｍｇ（例えば、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、４週間ごとに８４０ｍｇ）の固定用量である。

【0266】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量である。

【0267】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごと、３週間ごと又は４週間ごとに約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇ、３週間ごとに約１２００ｍｇ、又は４週間ごとに約１６８０ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１６８０ｍｇの用量で４週間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、４週間ごとに約１６８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１２００ｍｇの用量で３週間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇの用量で投与される。

【0268】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量である。

【0269】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、約８４０ｍｇ／２週間（例えば、２週間ごとに、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約８００ｍｇの固定用量のアベルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約２４０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0270】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ～約２８００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約２７００ｍｇ、例えば、約６５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約２４００ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２３００ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇ～約２２００ｍｇ、例えば、約１３００ｍｇ～約２１００ｍｇ、例えば、約１４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約１９００ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇ、例えば、約１６２０ｍｇ～約１７００ｍｇ、例えば、約１６４０ｍｇ～約１６９０ｍｇ、例えば、約１６６０ｍｇ～約１６８０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、又は約１７００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに１６８０ｍｇ（例えば、４週間ごとに、１６８０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、１６８０±６ｍｇ、例えば、１６８０±５ｍｇ、例えば、１６８０±３ｍｇ、例えば、１６８０±１ｍｇ、例えば、１６８０±０．５ｍｇ、例えば、１６８０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、４週間ごとに約４８０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0271】

いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用処置）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の固定用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの標準用量と比較して減少し得る。

【0272】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごとに、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに投与される約１５ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに投与される約１０ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに投与される約２０ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用処置）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの標準用量と比較して減少し得る。

【0273】

本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、１回又は複数回の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投与サイクル）で投与され得る。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約１４～２８日間（例えば、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間又は２８日間）である。

【0274】

いくつかの事例では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。同様に、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与する。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、約１２００ｍｇの固定用量で各２１日間サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の両方を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与する。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約６００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。

【0275】

いくつかの事例では、投薬サイクルの長さは、約２８日間である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、各２８日間サイクルの１日目及び１５日目に約４２０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。同様に、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目及び１５日目（例えば、１±３日目及び１５±３日目）に投与する。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各２８日間サイクルの１日目及び１５日目に約８４０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の両方を、各投与サイクルの約１日目及び１５日目（例えば、１±３日目及び１５±３日目）に投与する。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、２８日間の各サイクルの１日目及び１５日目に約４２０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、２８日間の各サイクルの１日目及び１５日目に約８４０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で）静脈内投与される。

【0276】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２８日間の投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約８４０ｍｇの固定用量で、各２８日間サイクルの１日目（すなわち、４週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。同様に、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与する。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、約１６８０ｍｇの固定用量で各２８日間サイクルの１日目に（すなわち、約８４０ｍｇの固定用量で４週間ごとに）静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の両方を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与する。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約８４０ｍｇの固定用量で２８日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約８２０ｍｇの固定用量で４週間ごとに）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１６８０ｍｇの固定用量で２８日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約１６８０ｍｇの固定用量で４週間ごとに）静脈内投与される。

【0277】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６０±１０分（例えば、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、又は約７０分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの事例、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約６０±１５分（例えば、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、約７０分、約７１分、約７２分、約７３分、約７４分又は約７５分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。

【0278】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間をさらに含む。いくつかの事例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0279】

他の事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの事例では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0280】

他の事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１（アテゾリズマブ）アンタゴニスト抗体）は、対象に同時に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後に、該方法は観察期間を含む。いくつかの事例では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。観察期間が約６０分の長さである場合、該方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。観察期間が約３０分の長さである場合、該方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。

【0281】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されたＮＳＣＬＣ（例えば、扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを１回又は複数回の投与サイクルで対象に投与することによって処置する方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを有しており、該処置は、以下にさらに詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0282】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されたＮＳＣＬＣ（例えば、扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを１回又は複数回の投与サイクルで対象に投与することによって処置する方法であって、該処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0283】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されているがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））であって、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルの有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含み、該処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0284】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の固定用量は、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）との併用処置）で投与され、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。

【0285】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量である。

【0286】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごと、３週間ごと又は４週間ごとに約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇ、３週間ごとに約１２００ｍｇ、又は４週間ごとに約１６８０ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１６８０ｍｇの用量で４週間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、４週間ごとに約１６８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１２００ｍｇの用量で３週間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇの用量で投与される。

【0287】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量である。

【0288】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、約８４０ｍｇ／２週間（例えば、２週間ごとに、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約８００ｍｇの固定用量のアベルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約２４０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0289】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ～約２８００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約２７００ｍｇ、例えば、約６５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約２４００ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２３００ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇ～約２２００ｍｇ、例えば、約１３００ｍｇ～約２１００ｍｇ、例えば、約１４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約１９００ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇ、例えば、約１６２０ｍｇ～約１７００ｍｇ、例えば、約１６４０ｍｇ～約１６９０ｍｇ、例えば、約１６６０ｍｇ～約１６８０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、又は約１７００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに１６８０ｍｇ（例えば、４週間ごとに、１６８０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、１６８０±６ｍｇ、例えば、１６８０±５ｍｇ、例えば、１６８０±３ｍｇ、例えば、１６８０±１ｍｇ、例えば、１６８０±０．５ｍｇ、例えば、１６８０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、４週間ごとに約４８０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0290】

いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用処置）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の固定用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の標準用量と比較して減少し得る。

【0291】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに投与される約１５ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用処置）で投与され、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の標準用量と比較して減少し得る。

【0292】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、１回又は複数回の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投与サイクル）で投与され得る。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約１４～２８日間（例えば、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間又は２８日間）である。いくつかの事例では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。同様に、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で各２１日間サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の両方は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約６００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。

【0293】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６０±１０分（例えば、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、又は約７０分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの事例、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約６０±１５分（例えば、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、約７０分、約７１分、約７２分、約７３分、約７４分又は約７５分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。

【0294】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後の第２の観察期間をさらに含む。いくつかの事例では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0295】

他の事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの事例では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0296】

他の事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１（アテゾリズマブ）アンタゴニスト抗体）は、対象に同時に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後に、該方法は観察期間を含む。いくつかの事例では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。観察期間が約６０分の長さである場合、該方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。観察期間が約３０分の長さである場合、該方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。

【0297】

別の態様において、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されたがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））であって、該方法が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを１回又は複数回の投与サイクルで対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、該処置は、以下にさらに詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスを提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0298】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１腫瘍細胞陽性分率を有することが決定されているがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））であって、該方法は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを１回又は複数回の投与サイクルで対象に投与することを含み、該処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト）を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0299】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されているがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造又は調製における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、該医薬が、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与のために製剤化されており、該処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスを用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0300】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されているがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含み、該医薬が、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与のために製剤化されており、該処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスを用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0301】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されているがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含み、該医薬が、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）及び有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が投与される投与のために製剤化されており、該処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスを用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0302】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間、３週間又は４週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ）、例えば、３週間ごとに約６００ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与される。

【0303】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の固定用量は、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）との併用処置）で投与され、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。

【0304】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量である。

【0305】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごと、３週間ごと又は４週間ごとに約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇ、３週間ごとに約１２００ｍｇ、又は４週間ごとに約１６８０ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１６８０ｍｇの用量で４週間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、４週間ごとに約１６８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１２００ｍｇの用量で３週間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇの用量で投与される。

【0306】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量である。

【0307】

いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用処置）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の固定用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の標準用量と比較して減少し得る。

【0308】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに投与される約１５ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用処置）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の標準用量と比較して減少し得る。

【0309】

本発明の任意の使用において、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬は、１回又は複数回の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投与サイクル）で投与され得る。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬の投与サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約１４～２８日間（例えば、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間又は２８日間）である。

【0310】

いくつかの事例では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与されるものとする。同様に、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬は、約１２００ｍｇの固定用量で各２１日間サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬の両方を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与す。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、約６００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約６００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬は、約１２００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。

【0311】

いくつかの事例では、投薬サイクルの長さは、約２８日間である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬を、各２８日間サイクルの１日目及び１５日目に約４２０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。同様に、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬を、各投与サイクルの約１日目及び１５日目（例えば、１±３日目及び１５±３日目）に投与する。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬を、各２８日間サイクルの１日目及び１５日目に約８４０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬の両方を、各投与サイクルの約１日目及び１５日目（例えば、１±３日目及び１５±３日目）に投与する。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、２８日間の各サイクルの１日目及び１５日目に約４２０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬は、２８日間の各サイクルの１日目及び１５日目に約８４０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で）静脈内投与される。

【0312】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、各２８日間の投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬を、約８４０ｍｇの固定用量で、各２８日間サイクルの１日目（すなわち、４週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。同様に、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬を、約１６８０ｍｇの固定用量で各２８日間サイクルの１日目（すなわち、約８４０ｍｇの固定用量で４週間ごとに）静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬の両方を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与する。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、２８日間サイクルのそれぞれの１日目に約８４０ｍｇの固定用量（すなわち、４週間ごとに約８２０ｍｇの固定用量）で静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬は、２８日間サイクルのそれぞれの１日目に約１６８０ｍｇの固定用量（すなわち、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量）で静脈内投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、約６０±１０分（例えば、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、又は約７０分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの事例、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬は、約６０±１５分（例えば、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、約７０分、約７１分、約７２分、約７３分、約７４分又は約７５分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。

【0313】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬の投与後及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬の投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与後の第２の観察期間をさらに含む。いくつかの事例では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0314】

他の事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む医薬は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬の投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬の投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの事例では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0315】

他の事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１（アテゾリズマブ）アンタゴニスト抗体）を含む医薬は、対象に同時に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬の投与後に、該方法は観察期間を含む。いくつかの事例では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。観察期間が約６０分の長さである場合、該方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬の投与後約３０±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。観察期間が約３０分の長さである場合、該方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬の投与後約１５±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。

【0316】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されているがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造又は調製における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、該医薬が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与のために製剤化されており、該処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスを用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。

【0317】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されているがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含み、該医薬が、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を投与されて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与されるように製剤化されており、該処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスを用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0318】

別の態様では、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されているがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を対象に投与することを含み、該医薬が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の投与のために製剤化されており、該処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスを用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0319】

別の態様において、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されたがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブの使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、該医薬が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの投与のために製剤化されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、該処置は、以下にさらに詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0320】

別の態様において、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されたがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びアテゾリズマブを対象に投与することを含み、該医薬が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブが投与される投与のために製剤化されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、該処置は、以下にさらに詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0321】

別の態様において、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されたがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及び抗ＴＩＧＩＴ抗体を対象に投与することを含み、該医薬が、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ及び３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が投与される投与のために製剤化されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、該処置は、以下にさらに詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0322】

別の態様において、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されたがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、該医薬が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの投与のために製剤化されており、該処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0323】

別の態様において、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されたがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びアテゾリズマブを対象に投与することを含み、該医薬が、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与されるアテゾリズマブの投与のために製剤化されており、該処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0324】

別の態様において、本発明は、３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されたがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用であって、該方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びチラゴルマブを対象に投与することを含み、該医薬が、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ及び３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与されるチラゴルマブの投与のために製剤化されており、該処置は、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用を提供する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0325】

本明細書中に記載される方法、使用、又は使用のための組成物のいずれかにおいてにおいて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））又はその医薬は、１又は複数の抗がん治療剤（例えば、免疫調節剤（例えば、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えば抗ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体（例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）））などの１又は複数の免疫共阻害受容体（例えば、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、及び／又はＶＩＳＴＡから選択される１又は複数の免疫共阻害受容体）を減少又は阻害する薬剤、又は、ＯＸ－４０アゴニスト、例えばＯＸ－４０アゴニスト抗体などの１又は複数の免疫共刺激受容体（例えば、ＣＤ２２６、ＯＸ－４０、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、及び／又はＧＩＴＲから選択される１又は複数の免疫共刺激受容体）を増加又は活性化する薬剤）、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）／放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、及び／又は抗ホルモン剤、例えば本明細書で上に列挙したもの）と併せて（別々に又は一緒に）投与され得る。

【0326】

本明細書中に記載される方法、使用、又は使用のための組成物のいずれかにおいてにおいて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））又はその医薬は、肺がんを有する対象を処置するためのものである。いくつかの事例では、肺がんはＮＳＣＬＣである。がんは初期又は後期段階であり得る。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣはステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣは再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣはステージＩＶのＮＳＣＬＣである。いくつかの事例では、対象はステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない。

【0327】

いくつかの事例では、本明細書中に記載される方法、使用、又は使用のための組成物のいずれかにおいて、対象は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム腫瘍異常を有さない。いくつかの事例では、本明細書中に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物のいずれかにおいて、対象は、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない。いくつかの事例において、対象は、０又は１のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）を有する。

【0328】

突然変異状態ＥＧＦＲ及びＡＬＫを検出するための方法は当技術分野で周知であり、それだけに限らないが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＦｒａｍｐｔｏｎら（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．３１（１１）：１０２３－１０３３，２０１３）に記載されている標的遺伝子プルダウン及び配列決定法などの次世代配列決定法を使用して、臨床試料（例えば、腫瘍生検又は血液試料（例えば、血液中の循環腫瘍ＤＮＡ））からのＤＮＡを配列決定することが挙げられる。このような次世代配列決定方法は、小試料（例えば、小コア針生検、細針吸引、及び／又はセルブロック由来）又は固定試料（例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料）の使用を可能にしながら、様々な突然変異（例えば、挿入、欠失、塩基置換、焦点遺伝子増幅、及び／又はホモ接合性遺伝子欠失）を検出する本明細書に開示される方法のいずれかと共に使用することができる。ＥＧＦＲ及びＡＬＫの突然変異状態を検出するための他の方法としては、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）法及び免疫組織化学（ＩＨＣ）法が挙げられる。ＡＬＫの突然変異状態を検出するための例示的な方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，６５１，５５５号に開示されている。いくつかの事例では、ＶＥＮＴＡＮＡ（登録商標）抗ＡＬＫ（Ｄ５Ｆ３）ＩＨＣアッセイを使用して、ＡＬＫ遺伝子の突然変異状態を決定する。

【0329】

本明細書中に記載される方法のいずれかのいくつかの事例において、突然変異は感作性ＥＧＦＲ突然変異である。感作性ＥＧＦＲ突然変異は当技術分野で周知であり、米国特許出願公開第２０１８／０２３５９６８号及びＪｕａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．９（３）：２０１－２１６，２０１７）に記載されているものが含まれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン１８～２１（例えば、エクソン１８、エクソン１９、エクソン２０及び／又はエクソン２１における突然変異）のいずれか一つにおける突然変異である。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン１９の欠失（ｄｅｌ１９）である。他の事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン２１中のＬ８５８Ｒ点突然変異である。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン１８におけるＧ７１９Ｘ点突然変異であり、「Ｘ」は、最も一般的には、Ｃ、Ａ又はＳである。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン１８におけるＧ７１９Ｓ点突然変異である。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン１８におけるＧ７１９Ａ点突然変異である。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン１８におけるＳ７２０Ｆ点突然変異である。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン２１におけるＬ８６１Ｑ点突然変異である。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン２１におけるＬ８６１Ｒ点突然変異である。他の事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異はＴ７９０Ｍ点突然変異である。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異はＥ７０９Ｘ点突然変異であり、「Ｘ」は最も一般的にはＫ、Ａ、又はＨである。いくつかの事例では、感作性ＥＧＦＲ突然変異はＳ７６８Ｉ点突然変異である。

【0330】

本明細書中に記載される方法のいずれかのいくつかの事例において、突然変異はＡＬＫ遺伝子再編成である。ＡＬＫ遺伝子再編成は当技術分野で周知であり、米国特許第９，６５１，５５５号及びＤｕ ｅｔ ａｌ．（Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｃａｎｃｅｒ．９：４２３－４３０，２０１８）に記載されているものが含まれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの事例では、ＡＬＫ遺伝子再構成は、下流のシグナル伝達経路を活性化して細胞増殖及び生存を増加させる発がん性ＡＬＫチロシンキナーゼの作製をもたらす。いくつかの事例では、ＡＬＫ遺伝子再編成は、融合がん遺伝子の形成をもたらす、ＥＭＬ４、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＬＣ１、ＴＦＧ、ＴＰＲ、ＨＩＰ１、ＳＴＲＮ、ＤＣＴＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＮＰＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＢＩＲＣ６、ＲＡＮＢＰ２、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ、ＴＭＰ４、及びＭＳＮからなる群から選択される遺伝子によるＡＬＫ再編成である。いくつかの事例では、ＡＬＫ遺伝子再編成は、ＡＬＫとのＥＭＬ４再編成であり、融合がん遺伝子ＥＭＬ４－ＡＬＫの形成をもたらす。

【0331】

いくつかの事例では、本明細書に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物のいずれかにおいて、対象は、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない。ＮＳＣＬＣのサブタイプを検出する方法は当技術分野で周知であり、限定されないが、組織病理学的基準又は分子的特徴（例えば、バイオマーカー（例えば、特定の遺伝子又は該遺伝子によってコードされるタンパク質）の１つ又は組み合わせの発現を特徴とするサブタイプ）による決定方法を含む。いくつかの事例では、試料は、組織試料、全血試料、血清試料及び血漿試料からなる群から選択される。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。

【0332】

いくつかの事例では、本明細書に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物のいずれかにおいて、対象は、活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない。本明細書に記載の方法で使用するための活動性又は慢性活動性ＥＢＶ感染の指標としては、限定されないが、ＥＢＶ ＩｇＭ、ＥＢＶ ＩｇＧ、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ核抗原（ＥＢＮＡ）、及び対象由来の試料（例えば、血液又は血清試料）中に検出されたＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス粒子を挙げることができる。対象由来の試料中のＥＢＶ ＩｇＭ、ＥＢＶ ＩｇＧ、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ核抗原（ＥＢＮＡ）、及びＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス粒子を含む、活動性又は慢性活動性ＥＢＶ感染の１つ又は複数の指標の存在を検出する方法は、当技術分野で周知であり、血清学的診断（例えば、ＥＢＶ ＤＮＡの検出（例えば、ＥＢＶウイルス粒子を検出するための血液試料のＰＣＲ分析による）又はＥＢＶ抗原又は抗ＥＢＶ抗体の検出（例えば、異種親和性抗体を用いたＥＢＮＡ、ＥＢＶ ＩｇＭ又はＥＢＶ ＩｇＧの検出）を含む方法を含むが、これらに限定されない。いくつかの事例では、試料は、全血試料、血清試料及び血漿試料からなる群から選択される。いくつかの事例では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、及び／又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの事例では、対象は、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、及び／又はＥＢＶ ＰＣＲについて陰性であり、かつＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、及び／又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）について陽性である。他の事例では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、及び／又はＥＢＮＡについて陰性である。

【0333】

いくつかの事例では、本明細書に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物のいずれかにおいて、対象はＰＤ－Ｌ１選択腫瘍（例えば、高いＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍、例えば、ＳＰ２６３又は２２Ｃ３抗体を用いるＩＨＣによって決定される場合、最小ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率又は≧３０％（例えば、５０％以上）のＴＰＳを有する腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現）を有する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１選択腫瘍は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって３０％以上（例えば、５０％以上）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率又はＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有することが決定された腫瘍である。いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８を使用する。いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイは抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を使用する。いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイは抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を使用する。いくつかの事例では、腫瘍試料は、５０％以上のＴＰＳを有することが決定されている。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、５０％以上である（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３による陽性染色によって決定される場合（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ａｓｓａｙを使用）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３による陽性染色によって決定される場合（例えば、ｐｈａｒｍＤｘアッセイの使用）、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８による陽性染色によって決定される場合）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である。

【0334】

いくつかの事例では、本明細書に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物のいずれかにおいて、個体から得られる腫瘍試料は、ＰＤ－Ｌ１の検出可能なタンパク質発現レベルを有する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能なタンパク質発現レベルは、ＩＨＣアッセイによって決定されたものである。いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイは抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を使用する。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の１％以上においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の１％以上５％未満においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の５％以上５０％未満においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の５０％以上においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の１％以上５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の５％以上１０％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。

【0335】

いくつかの事例では、対象のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が決定される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた陽性染色によって決定され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８である（例えば、ＩＨＣアッセイの一部として）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して計算）又は２２Ｃ３（例えば、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して計算）を用いた陽性染色によって決定される場合、１％腫瘍細胞（ＴＣ）以上である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して計算）又は２２Ｃ３（例えば、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して計算）を用いた陽性染色によって決定される場合、１％未満のＴＣ（例えば０％～１％ ＴＣ、例えばＰＤ－Ｌ１陰性）である。いくつかの事例では、本明細書に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物のいずれかにおいて、個体から得られる腫瘍試料は、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている。いくつかの事例では、試料は、組織試料、全血試料、血清試料及び血漿試料からなる群から選択される。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、及びこれらの任意の組合せを含む。

【0336】

いくつかの事例では、本明細書中に記載される方法、使用、及び／又は使用のための組成物は、肺がんについてｃＣＲＴを以前に受けたことがあり、かつｃＣＲＴの後で進行していない（例えば、ｃＣＲＴ後の放射線学的疾患の進行によって決定される）、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ及び／又はステージＩＩＩＣのＮＳＣＬＣ）））を有する対象を処置することを伴う。いくつかの事例では、本明細書に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物は、ＮＳＣＬＣについてｃＣＲＴを以前に受けたことがあり、かつｃＣＲＴの後で進行していない（例えば、ｃＣＲＴ後の放射線学的疾患の進行によって決定される）、ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ及び／又はステージＩＩＩＣのＮＳＣＬＣ））を有する対象を処置することを伴う。いくつかの事例では、本明細書に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物は、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ及び／又はステージＩＩＩＣのＮＳＣＬＣ））を有する対象であって、ＮＳＣＬＣ（例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ、ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ及び／又はステージＩＩＩｃのＮＳＣＬＣ）））のためのｃＣＲＴを以前に受けており、ｃＣＲＴの後で進行していない対象（例えば、ｃＣＲＴ後の放射線学的疾患の進行によって決定される）を処置することを含む。いくつかの事例では、ＮＳＣＬＣはステージＩＶのＮＳＣＬＣではない。

【0337】

疾患の進行は、ＲＥＳＩＳＴ ｖ１．１によって判定することができる。いくつかの実施形態では、対象は、以前に少なくとも２サイクルのｃＣＲＴ（例えば、少なくとも３サイクルのｃＣＲＴ、少なくとも４サイクルのｃＣＲＴ、少なくとも５サイクルのｃＣＲＴ、少なくとも６サイクルのｃＣＲＴ、又はそれよりも多く）を受けていた。

【0338】

いくつかの実施形態では、対象に投与されるｃＣＲＴは白金系化学療法を含む（例えば、ｃＣＲＴは、併用白金系ＣＲＴ、例えばシスプラチン（例えば、シスプラチン－エトポシド又はシスプラチン－ビノレルビン）の投与を含む併用ＣＲＴ又はカルボプラチン（例えば、カルボプラチン－パクリタキセル）の投与を含む併用ＣＲＴである）。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴは胸部放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、６０Ｇｙの生物学的等価量以上の線量を２．０Ｇｙに分けて（例えば、６０～６６Ｇｙの線量で３０～３３回に分けて）対象に投与された。いくつかの事例では、放射線療法は６～７週間にわたって投与される。いくつかの事例では、ｃＣＲＴを治癒目的で投与した。いくつかの実施形態では、ｃＣＲＴを地固め療法として投与した。

【0339】

いくつかの事例では、対象は、良好なパフォーマンス・ステータス、例えば、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅでグレード０又は１を有する。いくつかの事例では、対象は、完全に活動的であること、及び／又は、制限なしに全ての疾患前パフォーマンスを継続することができることを特徴とする（例えば、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅにおけるグレード０）。いくつかの事例では、対象は、身体的に激しい活動が制限されているが、歩行可能であり、軽い性質又は座ったままの性質（例えば、軽い家事又は事務作業）の作業を行うことができることを特徴とする（例えば、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅにおけるグレード１）。

【0340】

いくつかの事例では、対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、基準ＰＦＳ時間と比較して増加する。いくつかの事例では、基準ＰＦＳ時間は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である。

【0341】

いくつかの実施形態では、個体のＰＦＳは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１ ｃｒｉｔｅｒｉａ，ａｓ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｉｎ Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９，４５：２２８－４７に従って測定される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、処置の開始から、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版の基準によって決定される疾患進行の初回発生までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、処置の開始から死亡時までの期間として測定される。

【0342】

いくつかの実施形態では、処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ）を用いる処置と比較して、対象のＰＦＳを少なくとも約３．１ヶ月（例えば、３．１～１２０ヶ月、３．５～１００ヶ月、４．０～６０ヶ月、５．０～４８ヶ月、６．０～３６ヶ月、８．０～２４ヶ月、又は１０～１２ヶ月、例えば少なくとも約２．４ヶ月、２．５ヶ月、２．６ヶ月、２．７ヶ月、２．８ヶ月、２．９ヶ月、３．０ヶ月、３．１ヶ月、３．２ヶ月、３．３ヶ月、３．４ヶ月、３．５ヶ月、３．６ヶ月、３．７ヶ月、３．８ヶ月、３．９ヶ月、４．０ヶ月、４．１ヶ月、４．２ヶ月、４．３ヶ月、４．４ヶ月、４．５ヶ月、４．６ヶ月、４．７ヶ月、４．８ヶ月、４．９ヶ月、５．０ヶ月、５．５ヶ月、６．０ヶ月、６．５ヶ月、７．０ヶ月、７．５ヶ月、８．０ヶ月、８．５ヶ月、９．０ヶ月、９．５ヶ月、１０ヶ月、１０．５ヶ月、１１ヶ月、１１．５ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、又は３６ヶ月）延長する。いくつかの実施形態では、処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、対象のＰＦＳを少なくとも約４．９ヶ月（例えば、４．９～１２０ヶ月、５～１００ヶ月、６～８０ヶ月、７～６０ヶ月、８～４８ヶ月、９～３６ヶ月、又は１０～２４ヶ月、例えば少なくとも約４．９ヶ月、５．０ヶ月、５．５ヶ月、６．０ヶ月、６．５ヶ月、７．０ヶ月、７．５ヶ月、８．０ヶ月、８．５ヶ月、９．０ヶ月、９．５ヶ月、１０ヶ月、１０．５ヶ月、１１ヶ月、１１．５ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、又は３６ヶ月）延長する。いくつかの実施形態では、処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ）を用いる処置と比較して、対象のＰＦＳを少なくとも約２ヶ月（例えば、２～１２０ヶ月、３～１００ヶ月、４～８０ヶ月、６～６０ヶ月、８～４８ヶ月、９～３６ヶ月、又は１０～２４ヶ月、例えば少なくとも約２．０ヶ月、２．１ヶ月、２．２ヶ月、２．３ヶ月、２．４ヶ月、２．５ヶ月、２．６ヶ月、２．７ヶ月、２．８ヶ月、２．９ヶ月、３．０ヶ月、３．１ヶ月、３．２ヶ月、３．３ヶ月、３．４ヶ月、３．５ヶ月、３．６ヶ月、３．７ヶ月、３．８ヶ月、３．９ヶ月、４．０ヶ月、４．１ヶ月、４．２ヶ月、４．３ヶ月、４．４ヶ月、４．５ヶ月、４．６ヶ月、４．７ヶ月、４．８ヶ月、４．９ヶ月、５．０ヶ月、５．５ヶ月、６．０ヶ月、６．５ヶ月、７．０ヶ月、７．５ヶ月、８．０ヶ月、８．５ヶ月、９．０ヶ月、９．５ヶ月、１０ヶ月、１０．５ヶ月、１１ヶ月、１１．５ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、又は３６ヶ月）延長する。

【0343】

いくつかの実施形態では、ＯＳは、処置の開始から死亡までの期間として測定される。いくつかの事例では、処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ）を用いる処置と比較して、対象のＯＳを少なくとも約２ヶ月（例えば、２～１２０ヶ月、３～１１０ヶ月、４～１００ヶ月、５～８０ヶ月、６～６０ヶ月、７～４８ヶ月、８～３６ヶ月、又は１０～２４ヶ月、例えば少なくとも約２ヶ月、２．１ヶ月、２．２ヶ月、２．３ヶ月、２．４ヶ月、２．５ヶ月、２．６ヶ月、２．７ヶ月、２．８ヶ月、２．９ヶ月、３．０ヶ月、３．１ヶ月、３．２ヶ月、３．３ヶ月、３．４ヶ月、３．５ヶ月、３．６ヶ月、３．７ヶ月、３．８ヶ月、３．９ヶ月、４．０ヶ月、４．１ヶ月、４．２ヶ月、４．３ヶ月、４．４ヶ月、４．５ヶ月、４．６ヶ月、４．７ヶ月、４．８ヶ月、４．９ヶ月、５．０ヶ月、５．５ヶ月、６．０ヶ月、６．５ヶ月、７．０ヶ月、７．５ヶ月、８．０ヶ月、８．５ヶ月、９．０ヶ月、９．５ヶ月、１０ヶ月、１０．５ヶ月、１１ヶ月、１１．５ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、又は３６ヶ月）延長する。いくつかの事例では、処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、対象のＯＳを少なくとも約５．７ヶ月（例えば、５．７～１２０ヶ月、６～１００ヶ月、７～８０ヶ月、８～６０ヶ月、９～４８ヶ月、１０～３６ヶ月、又は１１～２４ヶ月、例えば少なくとも約５．７ヶ月、６．０ヶ月、６．５ヶ月、７．０ヶ月、７．５ヶ月、８．０ヶ月、８．５ヶ月、９．０ヶ月、９．５ヶ月、１０ヶ月、１０．５ヶ月、１１ヶ月、１１．５ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、又は３６ヶ月）延長する。いくつかの事例では、処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ）を用いる処置と比較して、対象のＯＳを少なくとも約９ヶ月（例えば、９～１２０ヶ月、１０～６０ヶ月、１１～４８ヶ月、又は１２～３６ヶ月まで、例えば少なくとも約９．０ヶ月、９．５ヶ月、１０ヶ月、１０．５ヶ月、１１ヶ月、１１．５ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、又は３６ヶ月）延長させる。

【0344】

いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による処置の開始後少なくとも約１２ヶ月（例えば、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１３．５ヶ月、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、約２０．５ヶ月、約２１ヶ月、約２１．５ヶ月、約２２ヶ月、約２２．５ヶ月、約２３ヶ月、約２３．５ヶ月、約２４ヶ月、約２４．５ヶ月、約２５ヶ月、約２５．５．ヶ月、約２６ヶ月、約２６．５ヶ月、約２７ヶ月、約２７．５ヶ月、約２８ヶ月、約２８．５ヶ月、約２９ヶ月、約２９．５ヶ月、約３０ヶ月、約３０．５ヶ月、約３１ヶ月、約３１．５ヶ月、約３２ヶ月、約３２．５ヶ月、約３３ヶ月、約３３．５ヶ月、約３４ヶ月、約３４．５ヶ月、約３５ヶ月、約３５．５ヶ月、約３６ヶ月、約３６．５ヶ月、約３７ヶ月、約３７．５ヶ月、約３８ヶ月、約３８．５ヶ月、約３９ヶ月、約３９．５ヶ月、約４０ヶ月、又はそれ以上）のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による処置の開始後１２ヶ月～６０ヶ月（例えば、１４～６０ヶ月、１６～６０ヶ月、１８～６０ヶ月、２０～６０ヶ月、２４～６０ヶ月、２８～６０ヶ月、３０～６０ヶ月、３２～６０ヶ月、３３～６０ヶ月、３４～６０ヶ月、３５～６０ヶ月、３６～６０ヶ月、３７～６０ヶ月、３８～６０ヶ月、３９～６０ヶ月、４０～６０ヶ月、４１～６０ヶ月、４２～６０ヶ月、４３～６０ヶ月、４４～６０ヶ月、４５～６０ヶ月、４６～６０ヶ月、４７～６０ヶ月、４８～６０ヶ月、４９～６０ヶ月、５０～６０ヶ月、５１～６０ヶ月、５２～６０ヶ月、５３～６０ヶ月、５４～６０ヶ月、５５～６０ヶ月、５６～６０ヶ月、５７～６０ヶ月、５８～６０ヶ月、又は５９～６０ヶ月）のＯＳ中央値をもたらす。

【0345】

いくつかの事例では、処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ）を用いる処置と比較して、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる処置と比較して、対象における客観的応答（ＤＯＲ）の持続時間の増加をもたらす。いくつかの事例では、処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない処置と比較して、対象のＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない処置と比較して、対象のＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＤＯＲの増加は、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、又はそれを超える。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による処置の開始後少なくとも約４ヶ月以上（例えば、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月以上）の中央ＤＯＲをもたらす。

【0346】

ＩＶ．本発明の方法及び使用における使用のための例示的抗体
本発明の方法、使用、及び使用のための組成物に従ってがん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を有する対象（例えば、ヒト、例えば成人患者）を処置するのに有用な例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）が本明細書に記載される。

【0347】

Ａ．例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
本発明は、対象（例えばヒト、例えば成人患者）における、がん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を処置するために有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。

【0348】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。チラゴルマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａとしても既知である。

【0349】

特定の事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記ＨＶＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号１～６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。

【0350】

いくつかの事例では、上記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかとしては、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３が挙げられる。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列若しくはＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又はＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７若しくは１８又はその配列と少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７若しくはその配列と少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１８若しくはその配列と少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。

【0351】

いくつかの事例では、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖及び軽鎖配列を含む：（ａ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含み：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３３）；（ｂ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３４）。

【0352】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の１つ、２つ、３つ又は４つの軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）をさらに含む：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１（配列番号７）；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／又はＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号７～１０のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。いくつかの事例では、例えば、抗体は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む。

【0353】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つをさらに含む：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（式中、Ｘ_１はＱ又はＥである）；アミノ酸配列ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（配列番号１３）；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号１１～１４のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、以下の重鎖可変領域ＦＲのうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つをさらに含み得る：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；アミノ酸配列ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（配列番号１３）；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号１２～１５のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。別の事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つをさらに含み得る：ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；アミノ酸配列ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（配列番号１３）；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号１２～１４及び１６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。

【0354】

別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの事例のようなＶＨ及び上記いずれかの事例のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。

【0355】

いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴに加えてウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴの両方に結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合できない。

【0356】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、約１０ｎＭ以下のＫ_ＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約１０ｎＭ以下のＫ_ＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する（例えば、約０．１ｎＭ～約１ｎＭのＫ_ＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ～約１ｎＭのＫ_ＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合し、例えば、約０．１ｎＭ以下のＫ_ＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ以下のＫ_ＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する）。

【0357】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する（例えば、アンタゴニスト抗体は、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する）。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約１０ｎＭ）。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約５０ｎＭ、例えば、１ｎＭ～約５ｎＭ）。

【0358】

いくつかの事例では、本明細書に記載の方法又は使用は、ＴＩＧＩＴへの結合について上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかと競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用又は投与することを含み得る。例えば、方法は、以下の６つのＨＶＲを有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とＴＩＧＩＴへの結合について競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３が挙げられる。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る。

【0359】

上記事例のいずれかによる抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体であり得る。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブである。１つの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、抗体フラグメント、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）_２フラグメントである。別の事例では、抗体は、完全長抗体、例えば、インタクトＩｇＧ抗体（例えば、インタクトＩｇＧ１抗体）、又は本明細書で定義されるような他の抗体クラス又はアイソタイプである。

【0360】

更なる一態様において、上記の事例のいずれかに従う抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下のセクション１～６に記載される特徴のいずれかを、単独又は組み合わせで組み込み得る。

【0361】

Ｂ．例示的なＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
対象における、対象（例えばヒト）における、がん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を処置するための方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む方法が本明細書中に提供される。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）及びＰＤ－２結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体）が含まれる。

【0362】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。

【0363】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0364】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５－０６－５）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても既知である。

【0365】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、以下から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列はＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）であり；（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列はＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）であり；（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列はＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）であり、（ｄ）ＨＶＲ－Ｌ１配列はＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）であり；（ｅ）ＨＶＲ－Ｌ２配列はＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）であり；（ｆ）ＨＶＲ－Ｌ３配列はＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）である。

【0366】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、重鎖及び軽鎖配列を含み：（ａ）重鎖可変（ＶＨ）領域配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２６）；を含み、（ｂ）軽鎖可変（ＶＬ）領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２７）を含む。

【0367】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、重鎖及び軽鎖配列を含み：（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８）を含み；（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２９）を含む。

【0368】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号２６又は配列番号２６の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号２７又は配列番号２７の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む。他の事例において、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、並びにＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及びそれを作製するための方法の例は、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１０／０７７６３４号、同第２００７／００５８７４号、同第２０１１／０６６３８９号、米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている。本発明において有用な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、そのような抗体を含有する組成物を含めて、がん（例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮若しくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））を処置するために抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用される場合がある。

【0369】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒト抗体である。いくつかの事例では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する。

【0370】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナー（例えば、ＰＤ－Ｌ１）への結合を阻害する抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の結合を阻害することができる。

【0371】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。

【0372】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。

【0373】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）又はペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５））である。

【0374】

さらなる態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、上記の事例のいずれかによるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体であり、以下のセクション１～６に記載されるように、単独で又は組み合わせて任意の特徴を組み込むことができる。

【0375】

１．抗体親和性
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。

【0376】

１つの事例において、Ｋ_Ｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。１つの事例では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（^１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する（例えばＣｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５～８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［^１２５Ｉ］－抗原を、目的とされるＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一貫する）。その後、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを確実にすることができる。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。

【0377】

別の一事例によると、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを、約１０の反応単位（ＲＵ）で、固定化された抗原ＣＭ５チップによって２５℃で実行する。１つの事例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原のインジェクション後、１Ｍのエタノールアミンをインジェクトして、未反応基をブロックする。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量にて２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。単純１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムを同時に当てはめることによって会合速度（ｋ_ｏｎ）及び解離速度（ｋ_ｏｆｆ）を計算する。平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）は、ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０^６Ｍ－^１ｓ－^１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する、蛍光クエンチ技法を使用することによって、判定することができる。

【0378】

２．抗体フラグメント
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖフラグメント、及び以下に記載する他のフラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体フラグメントの総説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖフラグメントの参照には、例えばＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）中のＰｌｕｃｋｔｈｕｎを参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号；並びに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期が増加した、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）_２フラグメントの議論に関しては、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。

【0379】

ダイアボディは、二価又は二重特異性でありうる２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、欧州特許出願公開第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。三重特異性抗体及び四重特異性抗体については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）にもまた記載されている。

【0380】

単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体フラグメントである。特定の事例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム、例えば米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照）。

【0381】

抗体フラグメントは、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。

【0382】

３．キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、キメラ抗体である。ある種のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）に開示されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域）及びヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。

【0383】

特定の事例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列由来である１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの事例では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を復元又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。

【0384】

ヒト化された抗体及びその作製方法については、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）で総説され、さらに以下に記載されている：Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトを記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（リサーフェシングを記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載する）；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択アプローチを記載する）。

【0385】

ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）。

【0386】

４．ヒト抗体
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して作製することができる。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。

【0387】

ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製することができる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て又は一部を含むか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに統合されている。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。このような動物により生成されるインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより、さらに改変されうる。

【0388】

ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。更なる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。

【0389】

ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。

【0390】

５．ライブラリ由来の抗体
本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説し、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）にさらに記載されている。

【0391】

ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体フラグメントを一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメント又はＦａｂフラグメントのいずれかとしてディスプレイする。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。

【0392】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）又はヒト抗体ライブラリから単離された抗体フラグメントは、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体フラグメントとみなされる。

【0393】

６．抗体バリアント
ある特定の事例において、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）のアミノ酸配列バリアントが意図される。本明細書で詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、所望の構造的及び機能的特性に基づいて最適化され得る。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組合せにより、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望される特徴、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。

【0394】

Ｉ．置換、挿入、及び欠失バリアント
ある特定の事例において、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）バリアントが提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表１において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表１において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。

【表1】

【0395】

アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0396】

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。

【0397】

一種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基の置換を伴う。一般に、更なる試験ために選択される結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、かつ／又は実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が突然変異され、バリアント抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。

【0398】

変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照されたい）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られるバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの事例では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。

【0399】

特定の場合において、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われてよい。そのような変化は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上述のバリアントＶＨ及びＶＬ配列の特定の事例では、各ＨＶＲは、改変されていないか、又は１つ、２つ、又は３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。

【0400】

突然変異導入の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング突然変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に帯電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。更なる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。バリアントは、所望の特性を有するか否かを判定するためにスクリーニングされてもよい。

【0401】

アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体のＮ末端又はＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）又は抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。

【0402】

ＩＩ．グリコシル化バリアント
特定の事例では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように変更することができる。本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すか又は除去するように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成されることができる。

【0403】

抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な糖質、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸の他、二分岐オリゴ糖構造の「幹」においてＧｌｃＮＡｃに付着したフコースが含まれうる。いくつかの事例では、特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾が行われる。

【0404】

一事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）のバリアントは、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有するものが提供される。例えば、そのような抗体内のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列のバリエーションに起因して、２９７位から上流又は下流に±３アミノ酸、すなわち２９４位から３００位の間に位置する場合もある。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）。

【0405】

上記を考慮して、いくつかの事例では、本発明の方法は、非グリコシル化部位突然変異を含む抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ）バリアントを、分割された用量漸増投薬レジメンの状況で対象に投与する工程を含む。いくつかの事例において、アグリコシル化部位突然変異は、抗体のエフェクタ機能を低下させる。いくつかの事例では、アグリコシル化部位の突然変異は、置換突然変異である。いくつかの事例では、抗体は、エフェクタ機能を低下させるＦｃ領域における置換突然変異を含む。いくつかの事例では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／又はＤ２６５（ＥＵナンバリング）におけるものである。いくつかの事例では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの事例では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。好ましい事例では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ａである。

【0406】

二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）バリアントがさらに提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有しうる。そのような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。

【0407】

ＩＩＩ．Ｆｃ領域バリアント
ある特定の事例では、１つ又は複数のアミノ酸修飾が、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号明細書を参照）。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。

【0408】

ある特定の事例では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクタ機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクタ機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要又は有害である用途に望ましい候補となる、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体バリアントを企図する。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、インビトロ及び／又はインビボの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９～１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を使用してもよい（例えば、フローサイトメトリー（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）のためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ、及びＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））。このようなアッセイに有用なエフェクタ細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的又は追加的に、関心のある分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及び、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。

【0409】

低減したエフェクタ機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ突然バリアントとしては、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然バリアントを含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ突然バリアントが挙げられる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。

【0410】

特定の事例では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ ４０６，２６７－２７３（２０ Ｊｕｌ．２０００））のトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃ．γ．受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、又はグリシン若しくはアルギニンで置換される。特定の事例では、抗体は、少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含む。１つの事例では、更なるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、又はＰ３３１Ｓであり、さらに別の事例では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、又はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照されたい）であり、またさらに別の事例では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
ＦｃＲに対する結合が改善又は減少したある特定の抗体バリアントが記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）

【0411】

特定の事例では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。

【0412】

いくつかの事例において、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（即ち向上又は低下のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で変化が起こる。

【0413】

母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載される。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃバリアントは、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうち１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を伴うもの（米国特許第７，３７１，８２６号）が挙げられる。

【0414】

Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。

【0415】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含むＦｃ領域を含む。

【0416】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））は、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、１つ以上の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１_１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２_１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３_１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１_２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２_２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３_２）ドメインから選択される。いくつかの事例では、１箇所以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１箇所は、別の重鎖定常ドメインと対合される。いくつかの事例では、ＣＨ３_１及びＣＨ３_２ドメインは、突起又は空洞を各含み、ＣＨ３_１ドメイン内の突起又は空洞は、それぞれ、ＣＨ３_２ドメイン内の空洞又は突起中に配置可能である。いくつかの事例では、ＣＨ３_１及びＣＨ３_２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において会合する。いくつかの事例では、ＣＨ２_１及びＣＨ２_２ドメインは、突起又は空洞を各含み、ＣＨ２_１ドメイン内の突起又は空洞は、それぞれ、ＣＨ２_２ドメイン内の空洞又は突起中に配置可能である。他の事例では、ＣＨ２_１及びＣＨ２_２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、ＩｇＧ１抗体である。

【0417】

ＩＶ．システイン操作抗体バリアント
特定の事例では、システイン操作された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、例えば、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換された「チオＭＡｂ」を作製することが望ましい。特定の事例では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用されうる。特定の事例では、以下の残基のうちの任意の１つ以上を、システインで置換される：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン人工抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成することができる。

【0418】

Ｖ．抗体誘導体
ある特定の事例では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）又はそのバリアント）及び／又は本発明のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ又はそのバリアント））は、当技術分野で公知であり容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含むようにさらに修飾される。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例：グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が含まれる（但しこれらに限定されない）。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又はタイプは、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。

【0419】

別の事例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分の複合体が提供される。１つの事例において、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。

【0420】

組換え生産方法
本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるように、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。

【0421】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の組換え産生のため、抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞における更なるクローニング及び／又は発現のために１つ以上のベクターに挿入する。このような核酸は、従来の手順を用い（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）、容易に単離され、配列決定されてもよい。

【0422】

抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のための好適な宿主細胞には、本明細書に記載の原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びエフェクタ機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体フラグメント及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体フラグメントの発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい）発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分で単離されてもよく、さらに精製されてもよい。

【0423】

原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。

【0424】

また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用することができる。

【0425】

植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載）を参照されたい。

【0426】

脊椎動物細胞も、宿主として使用されてもよい。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株は、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株、ヒト胚腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ら、Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．、第３６巻、第５９頁（１９７７年）に記載されるような２９３又は２９３細胞）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ．、第２３巻、第２４３～２５１頁（１９８０年）に記載されるようなＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリサル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）、ヒト頸部癌腫細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）、マウス乳房腫瘍細胞（ＭＭＴ ０６０５６２）、ＴＲＩ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒら、Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第３８３巻：第４４～６８頁（１９８２年）に記載される細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ^－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、並びにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）、

【0427】

免疫コンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はそのフラグメント）、又は放射性同位体などの１つ又は複数の細胞傷害剤にコンジュゲートされた本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む免疫コンジュゲートを提供する。

【0428】

いくつかの事例では、免疫コンジュゲートは抗体薬剤抱合体（ＡＤＣ）であり、抗体が、これらに限定されるわけではないが、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第０４２５２３５Ｂ１号を参照のこと）；モノメチルオーリスタチン薬剤部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照のこと）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；並びにＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８）を参照のこと）；ダウノマイシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン（例えばＫｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照のこと）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル等のタキサン；トリコテセン；並びにＣＣ１０６５を含む１つ以上の薬剤に結合している。

【0429】

別の事例では、免疫コンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素又はそのフラグメントにコンジュゲートされた、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む。

【0430】

別の事例では、免疫コンジュゲートは、放射性原子にコンジュゲートして放射性コンジュゲートを形成する本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び／又は本明細書に記載のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）（例えば、アテゾリズマブ）を含む。種々の放射性同位体が、放射性コンジュゲートの製造のために入手可能である。例としては、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２、及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。検出のために用いられる場合、放射性コンジュゲートは、シンチグラフ検査用の放射性原子、例えばｔｃ９９ｍ又はＩ１２３、或いは核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージング、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識（ここでもヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄等）を含みうる。

【0431】

抗体と細胞傷害剤とのコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣｌ）、活性エステル（例えばジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えばビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えばビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６－ジイソシアネート）、及び二活性フッ素化合物（例えば１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているようにして調製することができる。炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲーションのための例示的キレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照。リンカーは、細胞内で細胞傷害薬の放出を容易にする「切断可能なリンカー」であってもよい。例えば、酸－解離性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。

【0432】

本明細書における免疫コンジュゲート又はＡＤＣは、限定されないが、市販（例：米国イリノイ州ロックフォードのＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から）されている、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製されたコンジュゲートを明確に意図している。

【0433】

Ｖ．医薬組成物及び製剤
本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）のいずれも、医薬組成物及び製剤に使用することができる。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有するそのような抗体を１つ又は複数の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で混合することによって調製することができる。薬学的に許容され得る担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の更なるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。

【0434】

例示的な凍結乾燥した抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されているものが含まれ、後者の製剤には、ヒスチジン－酢酸緩衝液が含まれる。

【0435】

本明細書における製剤はまた、処置される特定の適応症に必要な２つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）をさらに提供することが望ましい場合がある。かかる有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。

【0436】

活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

【0437】

徐放性調製物が調製されてもよい。持続放出調製物の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌状態は、例えば滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成することができる。

【実施例】

【0438】

ＶＩ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。先に与えた一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施されてもよいことは理解される。

【0439】

実施例１．肺がん患者における抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の有効性
肺がん患者（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ）、又は再発性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ））において、アテゾリズマブと組み合わせたプラセボと比較した、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（アテゾリズマブ）と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）による処置の有効性及び安全性を評価するために、患者を第ＩＩ相グローバル多施設ランダム化盲検プラセボ対照試験に登録した。適格となるためには、患者は、（ｉ）局所進行切除不能又は転移性ＮＳＣＬＣについて以前に処置されていないこと、（ｉｉ）Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）が０又は１であったこと、（ｉｉｉ）ＰＤ－Ｌ１選択腫瘍（例えば、高いＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍、例えば、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって判定して１％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を有する腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現）を有していたこと、（ｉｖ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子突然変異を有していなかったこと、（ｖ）ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有していなかったこと、及び（ｖｉ）活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染症又は既知若しくは疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染症を有していなかったことが必要である。

【0440】

患者がＥＢＶ ＩｇＧに対して陽性の血清学を有する及び／又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）に対して陽性であった場合、適格性を考慮するためにＥＢＶ ＩｇＭ試験及び／又はＥＢＶ ＰＣＲが必要であった。患者がＥＢＶ ＩｇＧについて陽性の血清学を有する及び／又はＥＢＮＡについて陽性であった場合、患者はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性及び／又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性でなければならなかった。試験処置を受けている間に、その後急性炎症事象、例えば全身性炎症反応症候群を経験する患者に対して、追加のＥＢＶ血清学試験を行った。

【0441】

臨床試験は、以下に詳細に記載され、図１に示されるように、単相からなっていた。

【0442】

ランダム化
この研究では、１３５人の患者が登録され、１：１の比（実験群対対照群）で２つの処置群のうちの１つにランダム化された。実験群では、患者は、アテゾリズマブと組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）を受けた。対照群では、患者はアテゾリズマブと組み合わせてプラセボを受けた。ランダム化を、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイの結果（例えば、「１～４９％のＴＰＳ」対「≧５０％のＴＰＳ」）、ＮＳＣＬＣの組織学（例えば、「非扁平上皮」対「扁平上皮」）及び患者のタバコ使用歴（例えば、「はい」又は「いいえ」）に基づいて層別化した。これらの層別化因子は、ＮＳＣＬＣ患者の重要な予後因子として同定された。これらの因子による前向き層別化は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体以外の供給源による２つの処置群の差を最小化した。

【0443】

試験処置投薬量及び投与
処置中、アテゾリズマブを３週間ごと（２１±３日）に１２００ｍｇの用量で静脈内注入によって投与した。アテゾリズマブ用量は固定され、体重に依存しなかった。アテゾリズマブを各２１日間の投与サイクルの１日目に投与した。実験群では、患者は、３週間毎（ｑ３ｗ）（２１±３日）に静脈内注入によって投与される固定用量の６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はプラセボを受けた。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はプラセボを、各２１日間の投薬サイクルの１日目に投与する。

【0444】

１つの実験では、投与日に、アテゾリズマブを抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はプラセボの前に投与し、観察期間を介在させた。アテゾリズマブの最初の注入の前に、注入を開始する６０分以内に患者のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録した。アテゾリズマブの最初の注入は６０（±１５）分にわたり投与された。この間、患者のバイタルサイン（脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を１５分間隔で記録した。注入後、患者を６０分間観察し、その間、上記のようにバイタルサインを監視した。抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はプラセボの初回注入は、６０（±１０）分にわたり投与した。この間、患者のバイタルサインを１５分間隔で記録した。注入後、患者を６０分間観察し、その間、上記のようにバイタルサインを監視した。アテゾリズマブ、プラセボ、又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の初回注入中に注入関連有害事象が経験されなかった場合は、その後の注入は３０（±１０）分にわたって投与することができた。さらに、注入後観察期間は、３０分に短縮することができた。バイタルサインの注入前記録は、アテゾリズマブの注入開始前３０分以内に記録し続けた。

【0445】

別の実験では、投与の日に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はプラセボをアテゾリズマブの前に投与し、観察期間を介在させた。抗ＴＩＧＩＴ抗体又はプラセボの最初の注入の前に、注入を開始する６０分以内に患者のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録した。抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はプラセボの初回注入は、６０（±１０）分にわたり投与した。この間、患者のバイタルサイン（脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を１５分間隔で記録した。注入後、患者を６０分間観察し、その間、上記のようにバイタルサインを監視した。アテゾリズマブの最初の注入は６０（±１５）分にわたり投与された。この間、患者のバイタルサインを１５分間隔で記録した。注入後、患者を６０分間観察し、その間、上記のようにバイタルサインを監視した。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、プラセボ、又はアテゾリズマブの初回注入中に注入関連有害事象が経験されなかった場合は、その後の注入は３０（±１０）分にわたって投与することができた。さらに、注入後観察期間は、３０分に短縮することができた。バイタルサインの注入前記録は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はプラセボの注入開始前６０分以内に記録し続けた。

【0446】

処置は、臨床的利益の欠如、Ｘ線写真データ、生検結果及び臨床状態の統合評価後の疾患進行に起因する症状の悪化、パフォーマンス・ステータスの低下、試験処置に関連する忍容できない毒性、又はプロトコルが承認した治療では管理できなかった重要な部位での腫瘍進行まで継続した。患者の同意及び治験責任医師による承認により、進行を超えて処置を継続することを許可した。

【0447】

併用療法
特定の併用療法を許可した。併用療法には、試験処置の開始の７日前から処置中止の来院までのプロトコルが定めた試験処置に加えて、患者が使用した任意の薬物（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）が含まれた。患者は、試験中に以下の併用療法を使用することを許可された。

【0448】

全身性コルチコステロイド及び他の免疫調節薬は、理論的には、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び又はアテゾリズマブによる処置の潜在的に有益な免疫学的効果を減弱させる可能性があるが、管理ガイドラインに従って処置を行う医師の裁量で投与された。アテゾリズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）、又はプラセボの初回注入のための前投薬は許可されなかった。患者が、アテゾリズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）、又はプラセボの以前の注入中に注入関連反応（ＩＲＲ）を経験した場合、抗ヒスタミン薬及び／又は解熱薬による前投薬を、医療モニタと相談した後に、処置する医師の裁量でサイクル≧２に対して投与することができる。吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイド（例えば、起立性低血圧又は副腎皮質機能不全を有する患者のためのフルドロコルチゾン）の使用も認められた。副腎不全のためのコルチコステロイドの生理学的用量は認められた。

【0449】

異常な腎機能を有する患者を評価し、他のより一般的な病因（例えば、腎前性及び腎後性の原因並びにＮＳＡＩＤを含む併用薬）について処置した。いくつかの事例では、腎生検を実施して、確定診断及び適切な処置を決定した。腎炎の徴候及び症状を呈する患者を、特定された別の病因の非存在下で、事象の重症度に従って評価及び処置した。患者がグレード１の腎事象を示した場合、腎機能（例えば、クレアチニンレベル）を監視し、正常範囲及び／又はベースライン値内に解消させながら、試験処置を継続した。グレード２の事象を経験した患者は、試験処置を最大１２週間保留し、症状が解消するまでコルチコステロイドで処置した。患者は、１０ｍｇ／日以下の経口プレドニゾンの等価用量までのコルチコステロイドの少なくとも１ヶ月にわたる漸減期間の後に試験処置を再開することができた。グレード３又はグレード４の腎事象を経験した患者は、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、チラゴルマブ）／プラセボ及びアテゾリズマブによる処置を恒久的に中止し、コルチコステロイド及び／又は免疫抑制剤で処置した。

【0450】

患者が研究に登録されている間、食欲刺激剤として投与されるメゲストロールは許容され得た。経口避妊薬、ホルモン補充療法、予防的若しくは治療的抗凝固療法（例えば、安定用量レベルでの低分子量ヘパリン若しくはワルファリン）、又は非悪性の適応症のための他の維持療法を使用した患者は、その使用を継続した。カンナビノイドは、地域の規制に従って入手された場合、及び試験登録前に患者管理の確立された部分がある場合にのみ許可された。

【0451】

患者が利益を得ており（例えば、既知の骨転移の処置）、腫瘍標的病変の評価を損なわない限り、特定の形態の放射線療法を疼痛緩和のために検討した。さらに、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はプラセボ及びアテゾリズマブ処置は、緩和放射線療法中に継続することができた。３つ以下の病変の制御のために局所療法（例えば、外科手術、定位的放射線手術、放射線療法、高周波アブレーション）を必要とする混合応答を経験した患者は、治験責任医師の裁量で、及び医療モニタとの議論の後に、試験処置の継続に依然として適格であり得た。その後の腫瘍評価は、必要に応じて、固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１又は免疫改変ＲＥＣＩＳＴ（ｉｍＲＥＣＩＳＴ）基準（例えば、その全体で参照により本明細書に組み込まれるＨｏｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．ｅ－ｐｕｂ，Ｊａｎｕａｒｙ １７，２０１８を参照）に従って全奏効を決定する際に、局所処置を考慮に入れる必要があった。

【0452】

登録前にデノスマブを受けている患者は、スクリーニング中及び試験薬で積極的に処置されている間、代わりに（自発的かつ適格である場合）ビスホスホネート療法で維持された。ビスホスホネートの開始は、潜在的な免疫調節特性のために試験の処置段階中には推奨されなかったが、このような処置の開始は試験処置の中止をもたらさなかった。

【0453】

いくつかの事例では、抗ヒスタミン薬、解熱薬、及び／又は鎮痛薬による前投薬を、治験責任医師の裁量で、２回目以降の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はプラセボ及びアテゾリズマブ注入のみのために投与した。一般に、治験責任医師らが、地域の標準的慣行に従って、臨床的に示されるように支持療法を用いて患者のケアを管理した。注入に関連する症状を経験した患者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は地域の標準的慣行による同等の薬物で対症療法を受けるのに適格であった。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸促拍によって現れる重度の注入関連事象は、臨床的に示される支持療法（例えば、酸素補充及びβ_２アドレナリン作用性アゴニスト）によって管理した。

【0454】

有効性の評価項目
およそ８０の総ＰＦＳ事象が発生したときに、全てのランダム化された患者の間で複合の一次及び二次有効性分析を行った。

【0455】

アテゾリズマブと組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効性を、アテゾリズマブと組み合わせたプラセボと比較して評価するために、奏効率（ＯＲＲ）を主要評価項目として測定した（ＯＲＲは、４週間以上離れた連続した２回で完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を経験した患者（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定）のパーセンテージとして定義される）。２つの試験群間のＯＲＲの差を、ＰＦＳハザード比（ＨＲ）と共に９０％信頼区間（ＣＩ）で推定した。試験の層別化因子（すなわち、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ＳＰ２６３（Ｖｅｎｔａｎａ）アッセイ又はＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイの結果（例えば、１～４９％のＴＰＳ対≧５０％のＴＰＳ）、ＮＳＣＬＣの組織学（例えば、非扁平対扁平上皮）、及び患者のタバコ使用歴（例えば、「はい」又は「いいえ」））によって層別化したマンテル・ヘンツェル検定を用いて、５％の両側有意水準で２つの処置群間のＯＲＲを比較した。さらなる主な有効性の評価項目には、ランダム化から最初に文書化された疾患進行又は死亡のいずれか最初に起こった日付までの時間として定義されるＰＦＳがさらに含まれた。層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、ＨＲ及びその９０％ ＣＩを推定した。処置群間のＰＦＳを、両側層別化ログランク検定を用いて比較した。カプラン－マイヤー法を使用して、各処置群のＰＦＳ曲線及びＰＦＳ中央値を推定した。

【0456】

副次的な有効性の評価項目には、文書化された客観的応答の最初の発生から疾患進行（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定）又は任意の原因による死亡のいずれか最初に起こった方までの時間として定義される客観的応答期間（ＤＯＲ）及び全生存期間（ＯＳ）（すなわち、ランダム化から任意の原因による死亡までの時間）が含まれた。層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、ＨＲ及びその９０％ ＣＩを推定した。処置群間のＯＳを、両側層別化ログランク検定を用いて比較した。カプラン－マイヤー法を使用して、各処置群のＯＳ曲線及びＯＳ中央値を推定した。

【0457】

さらなる探索的有効性評価項目には、免疫改変ＲＥＣＩＳＴ（ｉｍＲＥＣＩＳＴ）基準（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＨｏｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．ｅ－ｐｕｂ，Ｊａｎｕａｒｙ １７，２０１８を参照）に従ってＯＲＲ、ＤＯＲ及びＰＦＳを評価することがさらに含まれ、これは、ＣＴＬＡ－４阻害剤イピリムマブ（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．１５（２３）：７４１２－２０，２００９を参照）で処置された黒色腫患者で観察される腫瘍変化パターンを説明するために最初に設計された免疫関連奏効基準からの重要な原理に基づく。

【0458】

アテゾリズマブと組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）の安全性及び忍容性を、アテゾリズマブと組み合わせたプラセボと比較して評価するために、有害事象（ＡＥ）（例えば、国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）バージョン４．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０）に従って等級付けされるＡＥ）の発生率、性質及び重症度を測定した。さらに、アテゾリズマブと組み合わせたプラセボと比較して、アテゾリズマブと組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与中及び投与後のベースラインからのバイタルサイン、身体所見、及び臨床検査結果の臨床的に有意な変化も評価項目として測定した。なおさらなる有効性評価項目は、肺がん（ＳＩＬＣ）スケール（例えば、咳呼吸困難及び胸痛における悪化までの時間（ＴＴＤ））、がんの研究と処置のための欧州組織（ＥＯＲＴＣ）の生活の質アンケートＣ３０（ＱＬＣ－Ｃ－３０）（例えば、全体的な健康状態、身体機能、及び役割機能スケールによって測定されるＨＲＱｏＬ及び日常機能のベースラインからの平均変化）、健康経済モデル化のためのＥｕｒｏＱｏｌ ５次元、５レベルアンケート（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）アンケート（例えば、キャプチャ・ユーティリティ値）、及び／又はアテゾリズマブと組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）又はアテゾリズマブと組み合わせたプラセボの忍容性における症状によって評価される健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の変化を含んだ。

【0459】

バイオマーカー
保管腫瘍組織を含む患者試料、並びに血清、血漿、全血及び便を、ランダム化試験における全ての患者の探索的バイオマーカー評価のために収集する。ＰＤ－Ｌ１状態の評価に加えて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）及び／又はアテゾリズマブの耐性、疾患進行、及び臨床的利益に関連するバイオマーカーを分析する。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）及び／又はアテゾリズマブの臨床的利益及び安全性に関連する潜在的な予測及び予後バイオマーカーを分析する。

【0460】

ベースラインで収集された腫瘍組織及び血液試料（治験責任医師が臨床的に実現可能と判断した場合は、疾患進行時に採取した腫瘍組織）は、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）及び／又は次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を可能にして、試験処置に対する応答を予測する、より重篤な疾患状態への進行に関連する、試験処置に対する獲得耐性に関連する、有害事象の発生に対する感受性に関連する、又は疾患生物学の知識及び理解を高めることができる体細胞変異を同定する。

【0461】

バイオマーカーには、それだけに限らないが、腫瘍組織上のＰＤ－Ｌ１及びＴＩＧＩＴ発現、並びに、ＷＧＳ及び／又はＮＧＳによって同定される腫瘍組織及び／又は血中循環腫瘍ＤＮＡからの生殖系列及び体細胞変異（限定されないが、突然変異負荷、ＭＳＩ及びＭＭＲ欠陥を含む）、並びに血漿由来サイトカインが含まれる。

【0462】

一次患者集団におけるＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び／又はＯＳに対するＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路の効果を評価するために、有効性、安全性、ＰＫ、免疫原性、及び患者報告の転帰（ＰＲＯ）に対する、タンパク質、ＲＮＡ、ＤＮＡ、腫瘍変異負荷量、及び腫瘍組織及び／又は血液中の他の探索的バイオマーカーの間の関係を評価することができる。さらに、一次集団におけるＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ及び／又はＯＳに対するＴＩＧＩＴ経路の効果を評価するために、ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＰＦＳ及びＯＳを、腫瘍がタンパク質及び／又はＲＮＡ発現によって定義されるＴＩＧＩＴ発現を有する患者集団において評価することができる。

【0463】

探索的バイオマーカー分析は、これらのマーカー（例えば、ＴＩＧＩＴ ＩＨＣ状態）と試験処置の有効性との関連を理解するために行われ得る。有効性転帰は、ＩＨＣ及び／又はＲＮＡ分析によって決定される、腫瘍が高いＴＩＧＩＴ発現を有する患者の集団において調査され得る。ＷＧＳデータの探索的分析は、この研究の文脈で実施され、疾患病理生物学の研究者の理解を高め、新しい治療アプローチの開発を導くために、他の研究からのデータとまとめて調査され得る。

【0464】

免疫原性分析
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）及びアテゾリズマブに対する免疫応答を評価するために、処置下で発現する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率、並びに、安全性、有効性及び薬物動態（ＰＫ）に対するそれらの潜在的影響を評価する（受けた処置に従ってグループ化された評価を用いる）。

【0465】

薬物動態分析
アテゾリズマブと組み合わせて投与した場合の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）の薬物動態を特徴付けるために、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の血清濃度を異なる時点で対象から決定する。さらに、アテゾリズマブが抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせて又はプラセボと組み合わせて投与された場合のアテゾリズマブの薬物動態を特徴付けるために、アテゾリズマブの血漿濃度を試験中の異なる時点で対象から取得する。ＰＫ分析を、記述統計学を使用して報告し、要約する。

【0466】

結果
登録及び人口統計
患者は、欧州、東アジア及び米国の試験センターに登録され、処置群にランダム化された（表２）。

【表2】

【0467】

以下の表３及び表４は、この試験に登録され、評価された患者の人口統計学的分布を要約する。

【表3】

【表4】

【0468】

患者の配置
以下の表５～７は、この試験中に単剤療法又は併用療法のいずれかを受けた患者の数、並びに試験への参加後の患者の状態を要約する。手短に言えば、チラゴルマブとアテゾリズマブの併用療法群に割り当てられた６７人の患者全員が試験処置を受けた。これらの患者のうち、３５名は処置を中止し、１７名は試験を中止した。アテゾリズマブとプラセボ群に割り当てられた６８人の患者の全員が試験処置を受けた。これらの患者のうち、４９名の患者は処置を中止し、２３名は試験を中止した。両方の処置群からの全患者からのデータを分析した。

【表5】

【表6】

【表7】

【0469】

暫定分析
患者の人口統計及び配置
図２に示すように、ＴＰＳで割ったベースラインの人口統計において、性別、人種、及びＥＣＯＧにわずかな不均衡が観察された。単独療法群では男性がより多く観察されたが、ＴＰＳ≧５０％集団の患者については併用療法群ではＥＣＯＧが０である者がより多く観察された。さらに、１～４９％の集団のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳにおいて、併用療法群でより多くの白色患者及びＥＣＯＧが０の患者が観察された。全体として、１～４９％の集団のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳに対して、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％において、扁平上皮がん患者が少なかった。処置と試験中止における不均衡は、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％でより大きかった（図３）。両方の集団において、より多くの患者が単剤療法群で処置を中止した。放射線学的進行性疾患による中止は、両方の集団において単剤療法群でより一般的であった。さらに、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％集団内の患者については、単剤療法群において、より多くの患者が試験を中止し、より多くの死亡が観察された。全体として、１～４９％の集団の間の局所ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳでは、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％の集団よりも多くの患者が処置を中止した。

【0470】

有効性
２０１９年４月２１日の暫定カットオフ日の時点で、アテゾリズマブとの併用でチラゴルマブを受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する２７名の患者のうち、１４名（５１．９％）が未確認部分奏効（ｕＰＲ）＋確認部分奏効（ｃＰＲ）の最良奏効を達成し、これは、アテゾリズマブ単独との併用のプラセボを受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する２７名の患者ではたった１０名（１８．５％）であったのと比べ（図４）、併用療法を受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する患者では、単独療法とは対比して最良奏功率に３３％の差があった。１～４９％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する患者について、単剤療法又は併用療法の処置群間で応答の差は観察されなかった。サブグループのさらなる分析により、ＩＴＴ集団の扁平上皮がん患者は、アテゾリズマブ単独療法と比較して、チラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法に対してより良好に応答したことが明らかになった。加えて、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％集団では、併用療法に対して白色及び男性がより良好に応答した（図５）。

【0471】

安全性
単独療法処置群及び併用療法処置群で観察された有害事象のうち、ほとんどがグレード１又はグレード２であった。図６に示すように、併用療法群ではより高い割合の疲労、発疹、ＩＲＲ、掻痒症及び関節痛が観察されたが、両方の処置群で同様の安全性プロファイルが観察され、新たな安全性シグナルは同定されなかった。重篤及び高グレードの処置関連有害事象は、２群の間で十分に均衡がとれていた。処置関連及び免疫関連の有害事象は、発疹及びＩＲＲのために不均衡であった（図７）。これらの結果は、アテゾリズマブと組み合わせたチラゴルマブが、アテゾリズマブ単独と比較して安全であることを実証している。

【0472】

主要評価項目の分析
有効性
アテゾリズマブと組み合わせたプラセボ（アテゾリズマブ単剤療法）に対する、アテゾリズマブと組み合わせたチラゴルマブを投与された全ての患者のＯＲＲを、人口統計学的情報、腫瘍組織学及びベースライン危険因子を含むいくつかのカテゴリにわたって評価した（図８）。アテゾリズマブと組み合わせてチラゴルマブを投与された患者のＯＲＲは３１．３％であったのに対して、アテゾリズマブとプラセボを投与された患者ではわずか１６．２％であり、２群の間でＯＲＲに１５．１７％の差があった（図９Ａ）。ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する患者は、同じ併用療法を受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳが１～４９％を有する患者であってＯＲＲ又は１３．２％を示した患者と比較して、これらの患者がＯＲＲ又は５５．２％を達成したので、チラゴルマブとアテゾリズマブとの併用療法から高い利益を得るようであった（図９Ｂ）。併用療法を受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する患者は、アテゾリズマブ単剤療法を受けているＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する患者よりも３７．９３％のＯＲＲの改善を示した（５５．２％対１７．２％）。１～４９％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する患者について、単剤療法又は併用療法の処置群間で応答の差は観察されなかった。

【0473】

ＰＦＳ及びＯＳを、併用療法群及び単剤療法群に登録された患者について同様に評価した（図１０及び１２）。併用療法を受けている患者は、単独療法を受けている患者の３．５８ヶ月と比較して５．４２ヶ月の中央値ＰＦＳを経験した（図１１Ａ）。併用療法を受けている患者は、単剤療法を受けている患者と比較してＯＳの増加を示した（図１３Ａ）。ＰＦＳ及びＯＳにおけるこれらの差は、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％（図１１Ｂ及び１３Ｂ）を有する患者のサブグループ内で観察可能であったが、１～４９％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する患者については観察可能でなかった（図１１Ｃ及び１３Ｃ）。ＤＯＲは、２０１９年６月３０日の一次分析カットオフの時点で未完成であった。

【0474】

図１４及び１５に示すように、アテゾリズマブと組み合わせてチラゴルマブで処置されたＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する患者は、１～４９％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する患者よりも早く、より深く、より持続的な応答で応答した。さらに、アテゾリズマブと組み合わせてチラゴルマブで処置されたＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する患者は、アテゾリズマブ単独療法で治療されたＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧１％を有する患者よりも早く、より深く、より持続的な応答で応答した。全体として、これらの結果は、高いＰＤ－Ｌ１発現（ＴＰＳ≧５０％）を有する患者が併用療法から最も利益を受けたことを実証している。

【0475】

安全性
チラゴルマブとアテゾリズマブとの併用処置は、一般に忍容性が良好であり、管理可能な毒性であった。表８に示すように、併用療法の全体的な安全性プロファイルは、アテゾリズマブ単独療法の安全性プロファイルに匹敵した。

【表8】

【0476】

ほとんどの有害事象の発生率は２つの処置群にわたって同様の頻度で発生したが、例えば注入関連反応、疲労、発疹、及び関節痛を含むいくつかの有害事象の発生率は、一方の群で他方よりも高い頻度で発生した。処置群間で頻度に少なくとも５％の差がある有害事象を表９に示し、処置群間で頻度に少なくとも１０％の差がある有害事象を表１０に示す。

【表9】

【表10】

【0477】

免疫関連有害事象は、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ群でより頻繁であったが、グレード１～２のＩＲＲ及び発疹が原因であった（表１１及び１２）。

【表11】

【表12】

【0478】

全有害事象、グレード３以上の有害事象及び重篤な有害事象の発生率は、アテゾリズマブ単独療法と比較して、チラゴルマブとアテゾリズマブの併用療法でわずかに増加した（表１３及び１４）。

【表13】

【表14】

【0479】

死亡をもたらしたものを含む重篤な有害事象は、より少ない頻度で観察され、２つの処置群間で同等であった（表１５及び１６）。

【表15】

【表16】

【0480】

全体として、チラゴルマブとアテゾリズマブの併用療法の耐容性及び毒性は許容され得る範囲内であり、アテゾリズマブ単独療法の忍容性及び毒性に匹敵した。

【0481】

実施例２．以前に未処置の局所進行切除不能又は転移性ＰＤ－Ｌ１選択非小細胞肺がん患者におけるアテゾリズマブと組み合わせたプラセボと比較した、アテゾリズマブと組み合わせたチラゴルマブ及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の第ＩＩＩ相ランダム化二重結合プラセボ対照試験。

【0482】

この試験では、患者は、登録に必要なＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイを使用した中央試験によって評価されるように、ＴＰＳ≧５０％を有する腫瘍のＰＤ－Ｌ１状態に基づいて選択される。この試験における全ての患者は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤アテゾリズマブを受ける。ＥＧＦＲ突然変異又はＡＬＫ転座のない、以前に未処置の局所進行切除不能又は転移性のＰＤ－Ｌ１選択ＮＳＣＬＣ患者における、チラゴルマブ（抗ＴＩＧＩＴ抗体）＋アテゾリズマブの有効性及び安全性を、プラセボ＋アテゾリズマブと比較して評価する。一次集団は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイを使用した中央試験によって最小レベルのＰＤ－Ｌ１発現（ＴＰＳ≧５０％）に基づいて選択された全てのランダム化患者として定義される。

【0483】

試験デザイン
試験デザインを図１６に示す。局所進行切除不能又は転移性のＰＤ－Ｌ１選択ＮＳＣＬＣを有する、ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータスが０又は１である年齢≧１８才の以前に未処置の男性及び女性患者が適格である。インフォームドコンセントを提供した後、患者はスクリーニング手順を受け、その間、潜在的に適格な各患者からの腫瘍標本は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイを使用して中央検査室によってＰＤ－Ｌ１発現について前向きに試験される。中央で評価されたＴＰＳ≧５０％を有するＰＤ－Ｌ１陽性の患者のみが登録される。

【0484】

腫瘍が既知のＥＧＦＲ突然変異又はＡＬＫ再編成を有する患者は、この試験から除外される。ＥＧＦＲ又はＡＬＫの突然変異状態が不明である非扁平上皮組織の腫瘍を有する患者は、登録前に試験する必要がある。ＥＧＦＲ又はＡＬＫの突然変異状態が不明である扁平上皮組織の腫瘍を有する患者は、試験される必要はない。適格患者は、１：１の比にランダム化されており、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ又はプラセボ＋アテゾリズマブのいずれかを受ける。適格患者を、ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス（０対１）、腫瘍組織学（「非扁平上皮」対「扁平上皮」）及び登録部位の地理的領域（「アジア」対「非アジア」）によって層別化する。

【0485】

実験群では、患者は、ＩＶ注入Ｑ３Ｗによって投与される１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを各２１日間サイクルの１日目に受け、続いて、ＩＶ注入Ｑ３Ｗによって患者に投与される６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを各２１日間サイクルの１日目に受ける。

【0486】

対照群では、患者は、ＩＶ注入Ｑ３Ｗによって投与される１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを各２１日間サイクルの１日目に受け、続いて、ＩＶ注入Ｑ３Ｗによって投与されるプラセボを各２１日間サイクルの１日目に受ける。

【0487】

処置は、Ｘ線写真データ、生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評価後に疾患進行に起因する許容できない毒性又は症候性悪化がない場合、治験責任医師によって評価される臨床的利益を患者が経験している限り継続される。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、治験責任医師によって評価される臨床的利益の証拠を示す場合、処置（チラゴルマブ＋アテゾリズマブ又はプラセボ＋アテゾリズマブ）を継続することが許可される；疾患の明らかな進行を示す症状及び徴候（検査値の悪化（例えば、高カルシウム血症の新規発症又は悪化）を含む）がないこと、疾患の進行に起因し得るＥＣＯＧパフォーマンス・ステータスの低下がないこと；プロトコルで認められた医療介入では管理できない重要な解剖学的部位（例えば、軟膜の疾患）の腫瘍の進行がないこと。

【0488】

患者は、第１サイクルの１日目の後、４８週間にわたって、ベースライン及び６週間（±７日）ごとに腫瘍評価を受ける。４８週目の腫瘍評価の完了後、腫瘍評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行、同意の撤回、死亡又は試験終了のいずれか早い方まで、９週間（±７日）ごとに行われる。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行を超えて処置された患者は、試験処置が中止されるまで、上記の頻度で腫瘍評価を受ける。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行以外の理由（例えば、毒性、症候性悪化）で処置を中止する患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行、同意の撤回、死亡又は試験終了のいずれかが最初に起こるまで、予定された腫瘍評価を上記の頻度で継続する。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行がない場合、腫瘍評価は継続することができる（例えば、患者が新しい抗がん療法を開始するかどうかにかかわらず）。

【0489】

免疫ベースの治療薬（ｉＲＥＣＩＳＴ）について、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１及び改変ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って応答を評価する。単一の時点での客観的応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。ｉＲＥＣＩＳＴによる客観的応答を、各病変の治験責任医師の評価に基づいてプログラムで計算する。

【0490】

指定された時点。
ＯＳ評価項目を混乱させないために、対照群（プラセボ＋アテゾリズマブ）から実験群（チラゴルマブ＋アテゾリズマブ）へのクロスオーバーは起こらない。

【0491】

研究中、血清試料を収集して、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの薬物動態を監視し、チラゴルマブ及びアテゾリズマブに対する抗体の存在を検出する。保管及び新鮮な腫瘍組織、血清、血漿及び血液試料を含む患者試料を、さらなる評価のために収集する（例えば、安全性評価、例えば有害事象、プロトコルに定められたバイタルサイン及び検査異常の発生率、性質及び重症度）。

【0492】

試験中、患者は、腫瘍評価のための来院が予定されている試験開始時、処置中止時、並びに３ヶ月及び６ヶ月での生存追跡調査時に、患者報告転帰（ＰＲＯ）調査を完了するように求められる。

【0493】

投薬
アテゾリズマブは、アテゾリズマブの承認された投与量である１２００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗの固定用量で各２１日間サイクルの１日目に全患者に投与される。

【0494】

チラゴルマブは、６００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗの固定用量で各２１日間サイクルの１日目に実験群の全患者に投与される。実施例１に記載される第ＩＩ相試験では、６７名の患者（チラゴルマブ＋アテゾリズマブ群）は、６００ｍｇのチラゴルマブを投与された。この用量では、チラゴルマブは忍容性が良好であり、チラゴルマブ＋アテゾリズマブの組み合わせは、プラセボ＋アテゾリズマブと比較してＰＦＳの臨床的に有意な改善及びより高いＯＲＲをもたらした。６００ｍｇで観察された好ましいベネフィットリスク比を考慮して、この同じ用量のチラゴルマブをこの試験に使用する。

【0495】

アテゾリズマブ及びチラゴルマブ／プラセボは、以下の表１７に概説される説明書に従って投与される。

【表17】

【0496】

処置サイクルは、各２１日間サイクルの１日目にアテゾリズマブ及びチラゴルマブ／プラセボを投与することから始まる。いずれかの試験薬物が関連する毒性のために遅延される場合、他方の試験薬物も遅延される。しかし、サイクルは、治験責任医師の裁量で適切と考えられる場合、他の試験薬の投与から開始してもよい。

【0497】

薬物関連毒性のための１つの試験薬の投与が遅延し、他方の試験薬が計画通り投与される場合、遅延されている試験薬は次の予定された注入（すなわち、次の予定された２１日サイクル）で投与される。

【0498】

評価
腫瘍及び反応の評価
スクリーニング及びその後の腫瘍評価には、ＣＴスキャン（禁忌でない限り、経口又はＩＶ造影剤を用いる）が含まれる。骨盤のＣＴスキャンは、スクリーニング時に、臨床的に示されるように、又はその後の反応評価における地域の標準治療に準拠して、必要である。胸部の非造影ＣＴスキャンによる胸部、腹部、及び骨盤の造影剤を用いた磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンは、造影剤を用いたＣＴスキャンが禁忌である（すなわち、造影剤アレルギー又は腎クリアランス障害を有する患者）患者に使用され得る。

【0499】

臨床的に示される場合、頸部の骨スキャン及びＣＴスキャンなどのさらなる調査も行われる。治験責任医師の裁量により、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患の評価の他の方法が使用される。

【0500】

インフォームドコンセントを得る前及びサイクル１の１日目の２８日以内に標準治療として行われる腫瘍評価を、試験を繰り返すのではなく使用することができる。測定可能及び／又は測定不可能な疾患を含む疾患の既知の部位は、スクリーニング時に記録され、その後の各腫瘍評価時に再評価される。その後の（スクリーニング後の）腫瘍評価では、スクリーニング時に放射線照射された脳転移の病歴を有する患者は、臨床的に示されない限り、脳スキャンを受ける必要はない（例えば、神経学的症状を有する患者）。スクリーニング時に疾患部位を評価するために使用されたものと同じ放射線学的手順が、研究を通して使用される（例えば、ＣＴスキャンの同じ造影プロトコル）。

【0501】

患者は、処置の遅れにかかわらず、第１サイクルの１日目の後、４８週間にわたって、ベースライン時及び６週間（±７日）ごとに腫瘍評価を受ける。第４８週の腫瘍評価の完了後、腫瘍評価は、処置の遅れにかかわらず、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行（又はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行後に試験処置を継続する患者の臨床的利益の喪失）、同意の撤回、死亡又は試験依頼者による試験終了のいずれか早い方まで、９週間（±７日）ごとに行われる。治験責任医師の裁量により、進行性疾患又は臨床的利益の喪失が疑われる場合はいつでもスキャンを実施する。

【0502】

奏効は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を用いて、上で詳述した画像診断に対して治験責任医師によって評価される。全ての時点における全腫瘍奏功の治験責任医師の評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく。結果は次のサイクルでの投与の前に治験責任医師によってレビューされる。

【0503】

試験処置は、Ｘ線写真データ、生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評価後に疾患進行に起因する許容できない毒性又は症候性悪化がない場合、治験責任医師によって評価される臨床的利益を患者が経験している限り継続される。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、処置（チラゴルマブ＋アテゾリズマブ又はプラセボ＋アテゾリズマブ）を継続することが許可され得る。

【0504】

ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行以外の理由（例えば、毒性、症候性悪化）で処置を中止する患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行、同意の撤回、死亡又は試験依頼者による試験終了のいずれかが最初に起こるまで、予定された腫瘍評価を継続する。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行の非存在下で新たな抗がん療法を開始する患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行、同意の撤回、死亡、又は試験依頼者による試験終了のいずれかが最初に起こるまで、腫瘍評価を継続する。

【0505】

全ての時点における全腫瘍奏功の治験責任医師評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく。全体的な腫瘍評価は、ｉＲＥＣＩＳＴに従って、全ての標的病変、非標的病変、及び新しい病変に対するエントリに基づいて導出される。ｉＲＥＣＩＳＴによる応答の評価を容易にするために、腫瘍評価を、進行を超えて試験処置を受けた患者について、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行後に継続する。これには、標的病変の継続的な測定、非標的病変の評価（明確な進行を示した任意の非標的病変のさらなる悪化の監視を含む）、及びその後の全ての評価での任意の新たに同定された病変（病変が測定可能である場合、測定値を含む）の評価が含まれる。

【0506】

保管組織又は新鮮組織の腫瘍試料をＰＤ－Ｌ１の発現について分析することができる。ＰＤ－Ｌ１結果の中央評価のためにこの試験の外部で得た保管腫瘍組織試料を全ての患者から収集する（パラフィンブロックが好ましい；又は少なくとも１５～２０枚の染色されていない連続スライドが許容され得る）。保管腫瘍組織の利用可能性は、試験に入る前に確認される。適格性要件を満たす組織検体を有していない患者は、スクリーニング期間中に生検を受けることができる。許容され得る試料には、深部腫瘍組織のためのコア針生検（最低３つのコア）、又は皮膚、皮下、若しくは粘膜病変のための摘出、切開、パンチ、若しくは鉗子生検が含まれる。この試験中、異なる時間に行われた手順からの追加の組織試料を有する患者は、これらの試料を中央試験にも提出することが要請される（但し、要求されない）。

【0507】

非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者については、ＥＧＦＲ及び／又はＡＬＫの状態が不明である場合、これらを局所又は中央検査室で評価する。試料を中央試験に供する場合、さらに５枚の無染色スライドを提供しなければならない（実験室マニュアルの追加の詳細を参照）。接近可能な残存腫瘤を有する確認された長期ＣＲ及び／又はＰＲ（例えば、約１年の期間）を有する患者については、その残存腫瘤の生検を実施して生存ＴＣ（対線維性組織又は壊死組織）を評価することができる。任意の生検は、深部腫瘍組織若しくは器官のためのコア針生検、又は皮膚、皮下、若しくは粘膜病変のための摘出、切開、パンチ、若しくは鉗子生検からなる。登録患者の任意の生検試料を、タンパク質、ＲＮＡ及びＤＮＡの分析のための特徴付けられたアッセイを使用してバイオマーカーについて評価する。

【0508】

実験室、バイオマーカー、及び他の生物学的試料
以下の実験室試験のための試料は、研究施設の地域の実験室に送られる。
分析について：

【0509】

● 血液学：ＷＢＣ数、ＲＢＣ数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数及び分化数（好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球）。
● 化学パネル（血清又は血漿）：重炭酸塩又は総二酸化炭素（その領域に対する標準治療と考えられる場合）、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、塩化物、グルコース、ＢＵＮ又は尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、リン酸塩、カルシウム、総ビリルビン、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ及び乳酸デヒドロゲナーゼ。
● 凝固：ＩＮＲ又はａＰＴＴ。
● 甲状腺機能検査：甲状腺刺激ホルモン、遊離トリヨードチロニン（Ｔ３）（又は遊離Ｔ３部位での総Ｔ３は実施されない）、及び遊離チロキシン（Ｔ４としても知られる）。
● ＥＢＶ血清学（ＥＢＶ ＩｇＭ、ＥＢＶ ＩｇＧ及び／又はエプスタイン・バー核抗原）及び／又はＥＢＶ ＰＣＲ。患者がＥＢＶ ＩｇＧ及び／又はエプスタイン・バー核抗原について陽性血清学を有する場合、適格性を考慮するためにランダム化の前にＥＢＶ ＩｇＭ試験及び／又はＥＢＶ ＰＣＲを行う。
● ＨＩＶ血清学。
● ＨＢＶ血清学：ＨＢｓＡｇ、総ＨＢｃＡｂ、及び（ＨＢｓＡｇ試験が陰性であり、総ＨＢｃＡｂ試験が陽性である場合）ＨＢＶ ＤＮＡ。患者がスクリーニング時にＨＢｓＡｇ検査陰性及び総ＨＢｃＡｂ検査陽性を有する場合、患者がＨＢＶ感染症を有するかどうかを判定するためにＨＢＶ ＤＮＡ検査も実施する。
● ＨＣＶ血清学：ＨＣＶ抗体及び（ＨＣＶ抗体検査が陽性である場合）ＨＣＶ ＲＮＡ。患者がスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査が陽性であれば、ＨＣＶ ＲＮＡ検査も行い、ＨＣＶ感染の有無を判定する。
● 妊娠検査。妊娠可能な全ての女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査を受ける。検査中、尿妊娠検査を、各サイクルの１日目に行う。尿妊娠検査が陽性である場合、それは血清妊娠検査によって確認されなければならない。女性は、月経後であり、閉経後の状態（連続≧１２ヶ月の閉経以外の特定された原因のない無月経）に達しておらず、手術（すなわち、卵巣、卵管、及び／又は子宮の除去）又は別の原因（例えば、ミュラー管無発生）のために永久に不妊ではない場合、妊娠可能性があるとみなされる。
● 尿検査：ｐＨ、比重、グルコース、タンパク質、ケトン、及び血液。

【0510】

以下の評価の１つ又は複数を血液試料に対して行うことができる。
● ＰＫアッセイ。検証済みのイムノアッセイを使用して、チラゴルマブ又はアテゾリズマブ濃度の測定のために血清試料を得る。
● ＡＤＡアッセイ。検証済みのアッセイを使用して、チラゴルマブ又はアテゾリズマブに対するＡＤＡの測定のために血清試料を得る。
● 探索的バイオマーカーアッセイ。全ての適格患者からバイオマーカー評価のために血漿及び血清試料を得る。
● 自己抗体アッセイ。試験処置の初回投与前の１サイクル目の１日目のベースラインでのＰＫ、ＡＤＡ、又はバイオマーカーの評価のために採取された血清試料は、免疫介在性有害事象が患者に発生し、その評価を必要とする場合には、自己抗体検査に使用することができます。
● ＷＧＳ。ＷＧＳのために単一の血液試料を採取し、分析のために１つ以上の検査室に送ることができる。ＷＧＳデータをこの研究の文脈で分析し、疾患の病理生物学及び有害事象をよりよく理解し、新しい治療アプローチの開発を導くために他の研究と併せて検討することができる。

【0511】

患者の報告された転帰
患者の報告された転帰（Ｐａｔｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ（ＰＲＯ））データは、処置効果を文書化し、チラゴルマブ＋アテゾリズマブの臨床プロファイルをより完全に特徴付けるために収集される。ＰＲＯデータは、以下の機器を使用して収集される。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０、単一項目ＥＯＲＴＣ ＩＬ４６、ＰＲＯ－ＣＴＣＡＥからの選択項目、及びＥＱ－５Ｄ－５Ｌ。

【0512】

ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０は、検証済みの信頼性の高い自己報告式測定法である（Ａａｒｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９３，８５：３６５－７６；Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９９，３５：９３９－４１）。これは、患者の機能の５つの側面（身体的、感情的、役割、認知的、及び社会的）、３つの症状尺度（疲労、悪心及び嘔吐、並びに疼痛）、ＧＨＳ及びＱｏＬ、並びに前の週のリコール期間を有する６つの単一の項目（呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、及び金銭的困難）を評価する３０の質問からなる。複数項目スケールについてスケールスコアを得ることができる。機能及び症状の項目は、「全くない」～「非常に多い」の範囲の４段階のスケールでスコア化され、ＧＨＳ及びＱｏＬの項目は、「非常に少ない」～「優れている」の範囲の７段階のスケールでスコア化される。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ ３０モジュールは、完了するのに約１０分かかる。

【0513】

ＰＲＯ－ＣＴＣＡＥは、７８の患者報告可能な対症療法毒性の存在、発生頻度、重症度、及び／又は日常機能への干渉の程度を特徴付けるために使用される検証された項目バンクである（Ｂａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０１４，１０６：１－１１；Ｄｕｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１５，１：１０５１－５２）。ＰＲＯ－ＣＴＣＡＥは、二分法（存在対非存在の決定のため）又は５段階のＬｉｋｅｒｔスケール（発生頻度、重大度、及び日常機能への干渉を判定するため）のいずれかで評価される１２４の質問を含む。

【0514】

処置毒性は、観察可能な徴候（例えば、嘔吐）又は観察不可能な症状（例えば、悪心）で起こり得る。標準ＰＲＯ－ＣＴＣＡＥリコール期間は、その前の７日間である。現在の処置に最も適用可能であると考えられる３つの症状のサブセットをこの研究のために選択した。ＰＲＯ－ＣＴＣＡＥは、完了までに約１０分を要する。

【0515】

ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康経済分析に使用するための健康状態効用スコアを計算するために使用される、検証済みの自己報告式健康状態アンケートである。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌには、運動性、セルフケア、通常の活動、痛み／不快感、及び不安／うつを評価する５項目の健康状態プロファイル、並びに健康状態を測定する視覚的アナログ・スケールの２つの構成要素がある。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、患者の現在の健康状態をキャプチャするように設計されている。公開された重み付けシステムは、患者の健康状態の単一の複合スコアの作成を可能にする。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、完了するのに約３分かかる。それは、薬理経済学的評価を知らせるためにこの研究で使用される。

【0516】

評価項目及び分析
有効性分析のための分析集団は、全てのランダム化された患者からなり、患者は、割り当てられた処置に従ってグループ化される。複合の主要な有効性の評価項目は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が評価したＰＦＳ及びＯＳである。

【0517】

ＰＦＳ及びＯＳを、層別化ログランク検定を使用して処置群間で比較する。ＰＦＳ及びＯＳのＨＲは、層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定される。ＨＲの９５％ ＣＩが提供される。層別化因子は、ランダム化層別化因子と同じである：ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス（０対１）、腫瘍組織学（「非扁平上皮」対「扁平上皮」）及び登録部位の地理的領域（「アジア」対「非アジア」）。過層別化のリスクがある場合、層別化因子（単数又は複数）を層別化分析から除去する。ＩｘＲＳ記録とｅＣＲＦとの間にかなりの不一致が観察された場合、ｅＣＲＦに記録された層別化因子に基づく分析も提供される。

【0518】

カプラン・マイヤー法を使用して、各処置群のＰＦＳ中央値及びＯＳ中央値を推定し、カプラン・マイヤー曲線を構築して、処置群間の差の視覚的説明を提供する。Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ方法論を使用して、各処置群のＰＦＳ中央値及びＯＳ中央値について９５％ ＣＩを構築する。

【0519】

無増悪生存
ＰＦＳの複合の主要評価項目の主要分析は、約３３７人のＰＦＳ事象（５００人の患者の６７％）がＩＴＴ集団で観察された場合に行われる。これにより、以下の仮定に基づき、両側有意水準０．００１でＰＦＳについて０．５９の目標ＨＲを検出する９２％の検出力が提供される：（ｉ）ＰＦＳ曲線は指数分布に従う；（ｉｉ）ＰＦＳ中央値は、プラセボ＋アテゾリズマブ群では７．１ヶ月であり、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ群では１２ヶ月である（０．５９の目標ＨＲに対応）；（ｉｉｉ）脱落率がＰＦＳについて１２ヶ月にわたって５％である；（ｉｖ）ＰＦＳの暫定分析なし。ＰＦＳについて観察された０．６９９以上のＨＲは、処置群間の統計学的に有意な差をもたらす。すなわち、０．６９９のＨＲは、この分析の最小の検出可能な差であり、これは、プラセボ＋アテゾリズマブ群の７．１ヶ月から、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ群の１０．２ヶ月までの、ＰＦＳ中央値の３．１ヶ月の改善に相当する。ＰＦＳの一次分析は、最初の患者がランダム化された後、約３０ヶ月で行われ、２２ヶ月の期間にわたって発生をさらに仮定する。

【0520】

全生存期間
ＯＳの複合の主要評価項目の最終分析は、約２９３人の死亡（５００人のうちの５８％）がＩＴＴ集団で観察された場合に行われる。これにより、以下の仮定に基づき、両側有意水準０．０４９でＯＳについて０．７０の目標ＨＲを検出する８５％の検出力が提供される：（ｉ）ＯＳ曲線は指数分布に従う；（ｉｉ）プラセボ＋アテゾリズマブ群では２１ヶ月、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ群では３０ヶ月のＯＳ中央値（０．７０の目標ＨＲに相当）；（ｉｉｉ）脱落率がＯＳについて２４ヶ月にわたって５％である；（ｉｖ）Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ関数のＬａｎ－ＤｅＭｅｔｓ近似に基づいて決定された統計学的有意性の暫定境界を用いて、情報フラクションの約６３％及び８４％でのＯＳの２つの計画された暫定分析。ＯＳについて観察された０．７８６以上のＨＲは、処置群間の統計学的に有意な差をもたらす。すなわち、０．７８６のＨＲは、分析の最小の検出可能な差であり、これは、プラセボ＋アテゾリズマブ群の２１ヶ月から、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ群の２６．７ヶ月までの、ＯＳ中央値の５．７ヶ月の改善に相当する。ＯＳについての２つの暫定分析及び最終分析のタイミングを、発生に関する追加の仮定とともに表１８に要約する。

【表18】

【0521】

第１のＯＳ暫定分析は、最終ＰＦＳ分析時に行う。この時点でＩＴＴ集団で約１８４人が死亡すると予想され、その場合、暫定ＯＳ分析は、実際に観察された事象に基づいてＯ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ関数に対するＬａｎ－ＤｅＭｅｔｓ近似を使用して計算されたＯＳ暫定及び最終分析の停止境界で行われる。ＰＦＳ最終分析の時点で１８４人未満の死亡が有意にある場合、ＰＦＳ最終分析の時点でＯＳ分析に名目α上０．００１％（全体的なＩ型エラー率に対する無視できる影響）が費やされる。次の暫定分析は、およそ１８４人の死亡が観察された後に行われ、ＯＳ暫定分析及び最終分析の停止境界は上記と同じ方法で計算される。

【0522】

ＯＳの複合の主要評価項目について合計３つの分析（２つの暫定分析及び１つの最終分析）を行う。ＯＳについてのこれらの２つの暫定分析及び最終分析のタイミングに関して、全ての異なるシナリオのＯＳについての予め指定された境界が以下の表１９に示される。各暫定分析及び最終分析における統計的有意性の境界は、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ関数のＬａｎ－ＤｅＭｅｔｓ近似に基づいて決定される。

【表19】

【0523】

奏効率
客観的応答とは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定されるＰＲ又はＣＲと定義される。ベースライン後の腫瘍評価を受けていない患者を含む、これらの基準を満たさない患者は、非レスポンダーとみなされる。

【0524】

ＯＲＲは、客観的応答を達成する患者の割合である。ＯＲＲを、ベースラインで測定可能な疾患を有するランダム化された患者において分析する。ＯＲＲ及びその９５％ ＣＩの推定値を、各処置群についてＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して計算する。２つの処置群間のＯＲＲの差のＣＩは、二項分布の正規近似を使用して決定される。ＯＲＲは、層別マンテル・ヘンツェル検定を使用して２つの処置群間で比較される。

【0525】

応答期間
ＤＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される客観的応答を達成した患者において評価される。ＤＯＲは、確認されたＣＲ又はＰＲの最初の発生の日（いずれかの状態が最初に記録されたとしても）から、進行性疾患又は死亡が記録される最初の日（どちらが最初に発生しても）までの時間間隔である。分析時に進行しておらず死亡していない患者は、最後の腫瘍評価日の時点で打ち切りされる。ＣＲ又はＰＲの最初の発生日以降に腫瘍評価が行われない場合、ＤＯＲはＣＲ又はＰＲの最初の発生日に打ち切りされる。ＤＯＲは、患者の非ランダム化サブセット（具体的には、客観的応答を達成する患者）に基づく。

【0526】

実施例３：併用白金系化学放射線療法後に進行していない、局所進行切除不能ステージＩＩＩ非小細胞肺がん患者における、デュルバルマブと比較したアテゾリズマブ及びチラゴルマブの第ＩＩＩ相非盲検ランダム化試験
この第ＩＩＩ相非盲検試験は、地固め療法としての併用白金系ＣＲＴ後に進行していない、局所進行切除不能ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ患者に投与されるデュルバルマブと比較して、チラゴルマブと組み合わせたアテゾリズマブの有効性及び安全性を評価する。試験デザインを図１７に示す。

【0527】

目的及び評価項目
この試験では、２サイクルの併用白金系ＣＲＴを受けたことがあり、放射線学的疾患の進行を有していなかった局所進行切除不能ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ患者における、デュルバルマブと比較した、アテゾリズマブ及びチラゴルマブからなる地固め維持処置の有効性及び安全性を評価する。

【0528】

一次集団は、全てのランダム化患者（ＩＴＴ集団及び腫瘍がＰＤ－Ｌ１陽性［≧１％ＴＣ］である患者）として定義される。

【0529】

この実施例では、試験処置は、この試験の一部として患者に割り当てられた処置の組み合わせを指す。

【0530】

この研究の主要な有効性目的は、以下の評価項目：ランダム化から疾患進行（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦによって決定される）の最初の発生、又は任意の原因による死亡のいずれが最初に発生した方までの時間として定義される、ランダム化後のＩＲＦ評価ＰＦＳに基づいて、ＩＴＴ及びＰＤ－Ｌ１陽性集団においてデュルバルマブと比較した、チラゴルマブと組み合わせたアテゾリズマブの有効性を評価することである。

【0531】

この試験の副次的な有効性目的は、以下の評価項目に基づいて、ＩＴＴ及びＰＤ－Ｌ１陽性集団において、デュルバルマブと比較したアテゾリズマブ＋チラゴルマブの有効性を評価することである：
● ランダム化後のＯＳ（ランダム化から任意の原因による死亡までの時間として定義される）
● ランダム化後の治験責任医師によって評価されたＰＦＳ（ランダム化からＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って研究者が決定した疾患進行の最初の発生までの時間、又は何らかの原因による死亡のいずれか早い方の時間と定義される）。
● 確認されたＯＲＲ（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦ及び治験責任医師によって決定される確認された客観的応答（すなわち、≧４週間離れた連続する２回のＣＲ又はＰＲ）を有する患者の割合として定義される）
● 確認されたＯＲＲを有する患者におけるＤＯＲ（記録された客観的応答の最初の発生から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦ及び治験責任医師が決定した疾患の進行、又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方の日付までの時間として定義される）。
● １２ヶ月、１８ヶ月及び２４ヶ月でのＰＦＳ率（それぞれ、１２ヶ月、１８ヶ月及び２４ヶ月での、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦ及び治験責任医師によって決定されるような疾患進行又は何らかの原因による死亡を経験していない患者の割合として定義される）。
● １２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月及び４８ヶ月でのＯＳ率（それぞれ、１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月及び４８ヶ月で何らかの原因で死亡していない患者の割合として定義される）。
● 死亡までの時間又は遠隔転移（ＴＴＤＭ）（ランダム化の日付から遠隔転移又は遠隔転移の非存在下での死亡の最初の日付までの時間として定義される）。
● Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｃｏｒｅ ３０（ＱＬＱ－Ｃ３０）によって測定した患者報告の身体機能及び全体的健康状態（ＧＨＳ）並びにＥＯＲＴＣ Ｑｕａｌｉｔｙ－ｏｆ－Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｄｕｌｅ（ＱＬＱ－ＬＣ１３）の使用によって測定した、咳、呼吸困難（多項目サブスケール）及び胸痛についての患者報告の肺がん症状の悪化確認時間（ＴＴＣＤ）

【0532】

この研究の探索的な有効性目的は、以下の評価項目に基づいてデュルバルマブと比較したチラゴルマブ＋アテゾリズマブの有効性を評価することである。
● 第２の疾患進行までの時間（ＰＦＳ２）（ランダム化の日付から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって評価された最初に記録された疾患進行後の２番目に記録された疾患進行までの時間、又はいずれかの原因による死亡までの時間のうち、いずれか早い方として定義される）。
● ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０及びＱＬＱ－ＬＣ１３の使用によって評価される、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）、肺がん関連症状、及び機能へのそれらの影響の患者報告転帰（ＰＲＯ）のベースラインからの変化

【0533】

試験デザイン
ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータスが０又は１であり、局所進行切除不能ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣを有するＰＤ－Ｌ１ステータスが既知であり、併用白金系ＣＲＴ後に疾患が進行していない、年齢≧１８才の男性及び女性患者が適格である。インフォームドコンセントを提供した後、患者はスクリーニング手順を受ける。患者は参加のための全ての適格基準を満たさなければならない。この試験への参加基準を満たさない患者（スクリーニング失敗）は再スクリーニングすることができない。治験責任医師は、スクリーニング失敗の理由をスクリーニング・ログに記録する。

【0534】

事前スクリーニング又はスクリーニング中に、各潜在的に適格な患者からｃＣＲＴの初回投与前に収集された腫瘍標本を、治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイを使用して中央検査室によってＰＤ－Ｌ１発現について試験する。腫瘍が既知のＥＧＦＲ突然変異又はＡＬＫ再編成を有する患者は、この試験の登録から除外される。ＥＧＦＲ又はＡＬＫの突然変異状態が不明である非扁平上皮組織の腫瘍を有する患者は、登録前に試験する必要がある。ＥＧＦＲ又はＡＬＫの突然変異状態が不明である扁平上皮組織の腫瘍を有する患者は、試験される必要はない。

【0535】

局所進行切除不能（ステージＩＩＩ）疾患を示す患者は、組織学的又は細胞学的に実証されたＮＳＣＬＣを有していなければならない（ＡＪＣＣ（Ａｍｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＪＣＣ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｇｉｎｇ ｍａｎｕａｌ．８^ｔｈ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１７）／ＵＩＣＣ ＮＳＣＬＣ病期分類システムの第８改訂版による）。

【0536】

ランダム化は、ＲＴの最終投与後１～４２日以内に完了しなければならない。適格患者を１：１の比でランダム化して、アテゾリズマブ＋チラゴルマブ又はデュルバルマブのいずれかを投与する。

【0537】

適格患者を、ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス（０対１）、ＰＤ－Ｌ１発現（治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイ（ＴＣ＜１％対ＴＣ≧１％）、腫瘍組織学（「非扁平上皮」対「扁平上皮」）及び病期分類（「ステージＩＩＩＡ」対「ステージＩＩＩＢ又はＩＩＩＣ」）によって決定される）によって層別化する。
実験群では、アテゾリズマブを１６８０ｍｇの固定用量でのＩＶ注入によって患者に投与し、続いて８４０ｍｇの固定用量でのチラゴルマブを、各２８日間サイクルの１日目に、ＩＶ注入によって最大１３サイクル投与する。図１８
比較群では、患者は、各２８日間サイクルの１日目及び１５日目に最大１３サイクル（２６回の用量を超えない）にわたってＩＶ注入によって投与される、承認されたデュルバルマブ用量、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗを投与される。図１８．

【0538】

処置は、Ｘ線写真データ、生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評価後に疾患進行に起因する許容できない毒性又は症候性悪化がない場合、治験責任医師によって評価される臨床的利益を患者が経験している限り、１３サイクル継続してよい。患者は、処置の遅れにかかわらず、第１サイクルの１日目の後、４８週間にわたって、スクリーニング時及び８週間（＋／－７日）ごとに腫瘍評価を受ける。第４８週の腫瘍評価の完了後、腫瘍評価は、処置の遅延にかかわらず、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による治験責任医師評価の放射線学的疾患の進行の確認（既存の病変の成長、新しい病変、又は以前に解消された病変の再発によって定義される）、同意の撤回、又は試験の終了のいずれか早い方まで１２週間（＋／－７日）ごとに必要とされる。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行を超えて処置された患者は、上記の頻度で腫瘍評価を受ける。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行以外の理由（例えば、毒性、症候性悪化、試験処置の完了）で処置を中止する患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確認された放射線学的疾患の進行、同意の撤回、死亡又は試験終了のいずれかが最初に起こるまで、予定された腫瘍評価を上記の頻度で継続する。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による、スキャンによって確認された放射線学的疾患の進行がない場合、患者が新しい抗がん療法を開始するかどうかにかかわらず、腫瘍評価を継続すべきである。

【0539】

腫瘍評価がＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行（既存の病変の成長、新しい病変、又は以前に解消された病変の再発によって定義される）を示す場合、確認のためのスキャンは、次の予定された評価までに、又は臨床的に示される場合はより早く行われるべきである。試験処置の投与は、最初の進行評価と放射線学的疾患の進行の確認との間、継続する。

【0540】

腫瘍評価が疾患の進行を示す場合、それは病理学的に及び／又はスキャンからの明確な放射線学的証拠によって確認される。スキャンが明確な所見を示す場合（例えば、縦隔節は、短軸で＜１．５ｃｍの大きさであり、肺実質病変又は内臓病変は、最長直径で＜１ｃｍの大きさである）、生検を行う。生検が実行可能でないか又は安全でない場合、確認スキャンは、次の予定された評価までに、又は臨床的に示される場合はより早く行われる。疾患進行確認のための生検を実施する場合、残った生検組織は、探索的バイオマーカー研究に提出することが強く推奨される（探索的研究には任意の同意が必要とされる）。生検は、次の抗がん療法を開始する前に行われる。生検が疾患進行の証拠を示さない場合（例えば、非悪性浸潤物）、患者は予定された試験処置、評価及び／又は追跡調査を継続する。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確認された放射線学的疾患の進行で評価され、試験処置を中止又は完了した患者は、地域の標準治療に従って腫瘍評価を受け続ける。

【0541】

免疫ベースの治療薬（ｉＲＥＣＩＳＴ）について、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１及び改変ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って応答を評価する。単一の時点での客観的応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。ｉＲＥＣＩＳＴによる客観的応答を、各特定の時点での個々の病変の治験責任医師の評価に基づいてプログラムで計算する。

【0542】

ＯＳ評価項目を混乱させないために、クロスオーバーは許容されない。

【0543】

研究中、血清試料を収集して、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの薬物動態を監視し、チラゴルマブ及びアテゾリズマブに対する抗体の存在を検出する。保管及び新鮮な腫瘍組織、血清、血漿、及び血液試料を含む患者試料もまた、探索的バイオマーカー評価のために収集される。

【0544】

安全性評価には、有害事象の発生率、性質及び重症度、プロトコルに定められたバイタルサイン、検査異常、及び、試験の安全性評価にとって重要であると考えられる他のプロトコルに規定された試験が含まれる。試験処置の開始後、試験処置の最終投与の３０日後又は別の抗がん療法の開始のいずれか早い方まで全ての有害事象が報告され、試験処置の最終投与の９０日後又は新しい全身性抗がん療法の開始のいずれか早い方まで重篤な有害事象が報告され続ける。さらに、特別な関心のある有害事象は、新しい抗がん療法の開始にかかわらず、試験処置の最終投与の９０日後まで報告される。この期間の後、治験責任医師らは、試験薬（単数又は複数）による以前の処置に関連すると考えられる任意の死亡、重篤な有害事象、又は特別な関心のある有害事象を報告する。治験責任医師は、各有害事象を、事象がベースライングレード以上に解消するまで、事象が治験責任医師によって安定であると評価されるまで、患者が追跡調査に失敗するまで、又は患者が同意を撤回するまで追跡調査する。最終結果が報告され得るまで、試験処置又はプロトコル関連手順に関連すると考えられる全ての重篤な有害事象を追跡するためにあらゆる努力を払うべきである。

【0545】

疾患進行後の処置
試験中、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たし、臨床的利益の証拠を示す患者は、治験責任医師の裁量で、最大１３サイクルの処置の試験処置を継続するが、患者が以下の基準の全てを満たすことを条件とする：治験責任医師によって評価される臨床的利益の証拠；疾患の明らかな進行を示す症状及び徴候（検査値の悪化（例えば、高カルシウム血症の新規発症又は悪化）を含む）がないこと、疾患の進行に起因し得るＥＣＯＧパフォーマンス・ステータスの低下がないこと；プロトコルで認められた医療介入では管理できない重要な解剖学的部位（例えば、軟膜の疾患）の腫瘍の進行がないこと。

【0546】

放射線学的疾患の進行（既存の病変の成長、新しい病変、又は以前に解消された病変の再発によって定義される）を超えて試験処置を受けた患者については、ｉＲＥＣＩＳＴに従って新しい病変を評価し、適用可能な測定値を電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記入する。全ての時点における全腫瘍奏功の治験責任医師評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１のみに基づく。ｉＲＥＣＩＳＴによる客観的応答を、各特定の時点での個々の病変の治験責任医師の評価に基づいてプログラムで計算する。

【0547】

投与量及び投与
各２８日間サイクルの１日目に、全ての適格患者は、以下の順序でＩＶ注入による試験処置を受ける。
● 実験群：アテゾリズマブ１６８０ｍｇ ＩＶ→チラゴルマブ８４０ｍｇ ＩＶ
● 比較群：デュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ

【0548】

各２８日間サイクルの１５日目に、比較群の患者はデュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与される。

【0549】

第１サイクルの１日目に、アテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブのために投与される前投薬は許可されない。全ての試験処置（アテゾリズマブ、チラゴルマブ、及びデュルバルマブ）の投与は、潜在的に重篤な反応を管理するための訓練された人員並びに適切な機器及び医薬に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。

【0550】

チラゴルマブ（８４０ｍｇ）及びアテゾリズマブ（１６８０ｍｇ）をＩＶ注入によって投与する。

【0551】

デュルバルマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入によって投与される。

【0552】

アテゾリズマブ
アテゾリズマブは、単回使用の１４ｍＬガラスバイアル内の滅菌液体として供給される。バイアルは、約１４ｍＬ（８４０ｍｇ）のアテゾリズマブ溶液を含む。

【0553】

実験群の患者は、各２８日間サイクルの１日目にＩＶ注入によって投与される固定用量の１６８０ｍｇのアテゾリズマブを受ける。アテゾリズマブ用量は固定され、体重に依存しない。

【0554】

アテゾリズマブ注入は、表２０に概説される説明書に従って投与される。アテゾリズマブの用量変更は許可されない。

【表20】

【0555】

チラゴルマブ
チラゴルマブは、単回使用の１５ｍＬガラスバイアル内の滅菌液体として供給される。バイアルは、約１０ｍＬ（６００ｍｇ）のチラゴルマブ溶液を含む。

【0556】

アテゾリズマブの投与及び観察期間（表２０参照）の後、実験群の患者は、各２８日間サイクルの１日目にＩＶ注入によって投与される固定用量の８４０ｍｇのチラゴルマブを投与される。チラゴルマブ用量は固定され、体重に依存しない。

【0557】

チラゴルマブ注入は、表２１に概説される説明書に従って投与される。

【表21】

【0558】

アテゾリズマブ及びチラゴルマブ
アテゾリズマブもチラゴルマブも永続的に中止されていない限り、以下の規則が適用される。

【0559】

処置サイクルは、実験群における２８日間の各サイクルの１日目に、アテゾリズマブの投与から始まり、その後、チラゴルマブが続く。いずれかの試験薬物が関連する毒性のために遅延される場合、アテゾリズマブ及びチラゴルマブの安全性プロファイルは類似しているので、他方の試験薬物も遅延されることが推奨される。しかし、サイクルは、治験責任医師の裁量で適切と考えられる場合、他の試験薬の投与から開始してもよい。

【0560】

試験薬物関連毒性のための１つの試験薬の投与が遅延し、他方の試験薬が計画通り投与される場合、遅延されている試験薬は次の予定された注入で投与されることが推奨される（すなわち、次の予定された２８日サイクルでは、合計で最大１３サイクルが与えられ得る）。

【0561】

デュルバルマブ
デュルバルマブは、市販の製剤で部位に供給される。

【0562】

比較群の患者は、各２８日間サイクルの１日目及び１５日目にＩＶ注入によって投与される１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブを投与される。デュルバルマブの用量は１０ｍｇ／ｋｇであり、ベースライン時又はそれぞれの投与日の患者の体重に依存する。患者の体重がベースライン体重の１０％以上変化した場合、体重変化に基づいて用量を再計算しなければならない。投与日の体重の調整を除いて、デュルバルマブの用量変更は許可されない。デュルバルマブの用量調製、保存、投与、及び処置の中断又は中止の説明書のさらなる詳細については、薬局マニュアル及び／又はデュルバルマブ処方情報を参照されたい。

【0563】

デュルバルマブ注入ごとに、バイタルサイン（脈拍数、呼吸数、血圧、体温）を、注入前６０分以内に記録すべきである。臨床的に示される場合、バイタルサインは、注入中、１５（＋／－５）分ごと、及び注入後、３０（＋／－１０）分に記録されるべきである。デュルバルマブ注入のための前投薬に関するデュルバルマブ処方情報及びデュルバルマブに関連するＩＲＲの管理ガイドラインを参照されたい。

【0564】

選択基準
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない：
● 署名したインフォームドコンセントフォーム
● インフォームドコンセント書類の署名時の年齢≧１８才
● 試験プロトコルを遵守する能力（処置後期間に留まる意欲を含む）
● ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス０又は１
● 扁平上皮又は非扁平上皮のいずれかの局所進行切除不能ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣを伴う組織学的又は細胞学的に実証されたＮＳＣＬＣの病期分類は、ＡＪＣＣの第８改訂版（Ａｍｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＪＣＣ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｇｉｎｇ ｍａｎｕａｌ．８^ｔｈ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１７）／ＵＩＣＣ ＮＳＣＬＣ ｓｔａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）に基づくべきである。
－ 混合ＮＳＣＬＣ組織の腫瘍を有する患者は、主要な組織学的成分に基づいて非扁平上皮又は扁平上皮として分類されなければならない。
－ 異なる同側葉に別個の結節を有するＴ４原発性ＮＳＣＬＣの患者は適格ではない。
－ ＮＳＣＬＣと小細胞肺がんの両方を含む混合組織の腫瘍を有する患者は、試験に適格ではない。
● 併用ＣＲＴの初回投与の前及び４２日以内に行われた、病期分類の目的での全身ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）－ＣＴスキャン（頭蓋底から大腿中央まで）
● 少なくとも２回の前サイクルのＲＴ併用白金系化学療法（ｃＣＲＴ）を完了させなければならず、これは試験におけるランダム化の１～４２日前までに完了させなければならない。最良の患者転帰を保証するために、部位は、ｃＣＲＴの最終投与後の最初の１４日間以内にスクリーニング手順を完了するように強く推奨される。白金系化学療法レジメンは、以下の薬剤：エトポシド、タキサン（パクリタキセル）、ペメトレキセド、又はビノレルビンのうちの１つを含有しなければならない。併用化学療法は、ＮＣＣＮ（登録商標）（２０１９）及び／又は欧州臨床腫瘍学会のガイドライン（Ｐｏｓｔｍｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１７，２８（Ｓｕｐｐｌ．４）：ｉｖ１－ｉｖ２１）に従って行わなければならない。化学療法の最終サイクルは、ＲＴの最終投与の前又はそれと同時に終了しなければならない。地固め化学療法は許可されないが、併用ＣＲＴ前の化学療法の投与は許容され得る（但し、１サイクルを超えない）。
● ｃＣＲＴ中のＲＴ成分は、ＩＭＲＴ（好ましい）又は３Ｄ適合技術によって投与される６０（±１０％）Ｇｙ（５４Ｇｙ～６６Ｇｙ）の放射線の総線量でなければならなかった。部位は、以下のように平均臓器放射線量に従うように促される。
－ 肺における放射線の平均線量は＜２０Ｇｙでなければならず、及び／又は、Ｖ２０は＜３５％でなければならない。
－ 食道における放射線の平均線量は＜３４Ｇｙでなければならない。
－ 心臓内の放射線の平均線量は、Ｖ４５＜３５％又はＶ３０＜３０％でなければならない。
● 併用白金系ＣＲＴ中又は後に進行なし
● 以前に得られた保管腫瘍組織、又はｃＣＲＴの初回投与前の生検から得られた新鮮組織のいずれかにおける、治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイによって決定され代表的な腫瘍組織の中央試験によって実証された腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現は、ブロック（好ましい）又は少なくとも１５～２０枚の非染色連続スライドでの代表的なホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本の利用可能性が、関連する病理報告と共に確認された。ＥＧＦＲ突然変異及び／又はＡＬＫ転座についての中央検査が必要な場合、さらに５枚の未染色スライドを提供しなければならない。腫瘍組織は、総腫瘍含有量及び生存腫瘍含有量（すなわち、保存された細胞状況及び組織構造）に基づいて良質でなければならない。許容され得る試料には、深部腫瘍組織のコア針生検（新たに収集した生検について最低３つのコアを有する）；皮膚、皮下、又は粘膜病変に対する切除、切開、パンチ、又は鉗子生検；又は気管支腔内超音波（ＥＢＵＳ）コア針生検が含まれる。気管支腔内超音波：経気管支針吸引（ＥＢＵＳ－ＴＢＮＡ）は、細針吸引と呼ばれることもあるが、（特に、より大きなゲージ針が用いられる場合は）組織が上記のように良質であれば許容され得る（すなわち、保存された細胞状況及び組織構造）。針の吸引の場合、１８ゲージ以上の針が推奨される。細針吸引、ブラッシング、胸水からの細胞ペレット、及び洗浄液試料は許容され得ない。
● 平均余命≧１２週間
● 試験処置の開始（サイクル１の１日目）の前、１４日以内に得られた、以下の検査試験結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：
－ 顆粒球コロニー刺激因子支持なしでＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ（≧１５００／μＬ）
－ リンパ球数≧０．５×１０９／Ｌ（≧５００／μＬ）
－ 輸血なしで血小板数≧１００×１０９／Ｌ（≧１００，０００／μＬ）
－ ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（≧９ｇ／ｄＬ）。患者は、この基準を満たすために、地域の標準治療に従って輸血又は赤血球造血処置を受けることができる。
－ 以下を除く、ＡＳＴ、ＡＬＴ及びＡＬＰ≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）：記録された肝臓転移を有する患者：ＡＳＴ及びＡＬＴ≦５×ＵＬＮ；及び実証された肝臓又は骨転移を有する患者：ＡＬＰ≦５×ＵＬ
－ 以下を除く、ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ：
既知のギルバート病患者：ビリルビン値≦３×ＵＬＮ
－ クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ。Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ，Ｎｅｐｈｒｏｎ １９７６，１６：３１－４１）を用いて計算した、又はクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）を測定するための２４時間の尿収集によって計算した、ＣｒＣｌ≧５０ｍＬ／分：
男性の場合：
ＣｒＣｌ（ｍＬ／分）＝重量（ｋｇ）×（１４０－年齢）
７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）
女性の場合：
ＣｒＣｌ（ｍＬ／分）＝重量（ｋｇ）×（１４０－年齢）×８５
７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）
－ アルブミン≧２５ｇ／Ｌ（≧２．５ｇ／ｄＬ）
－ 治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：ＩＮＲ及びａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ
－ 治療的抗凝固薬を投与されている患者：安定な抗凝固薬レジメン
● スクリーニング時の陰性ＨＩＶ検査
● スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陰性
● スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）陽性検査、又は以下のいずれかを伴うスクリーニング時のＨＢｓＡｂ陰性：
－ 総Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陰性
－ 総ＨＢｃＡｂ検査陽性、引き続いてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡ検査陰性（地域の検査定義による）。ＨＢＶ ＤＮＡ検査は、ＨＢｓＡｇ検査陰性、ＨＢｓＡｂ検査陰性、及び総ＨＢｃＡｂ検査陽性の患者に対してのみ実施される。
● スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査陰性、又はスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査陽性後、ＨＣＶ ＲＮＡ検査陰性。ＨＣＶ ＲＮＡ検査は、ＨＣＶ抗体検査陽性の患者に対してのみ行う。
● 妊娠可能な女性の場合：本明細書で定義されるように、禁欲したままである（異性間の性交を控える）か、又は避妊を使用することの同意：女性は、処置期間中、及びチラゴルマブの最終投与後９０日間及びアテゾリズマブの最終投与後５ヶ月間、又はデュルバルマブの最終投与後３ヶ月間、年間＜１％の失敗率で禁欲したままであるか、又は避妊方法を使用しなければならない。女性は、月経後であり、閉経後の状態（連続≧１２ヶ月の閉経以外の特定された原因のない無月経）に達しておらず、手術（すなわち、卵巣、卵管、及び／又は子宮の除去）又は治験責任医師によって決定される別の原因（例えば、ミュラー管無発生）のために永久に不妊ではない場合、妊娠可能性があるとみなされる。出産可能性の定義は、地域のガイドライン又は規制との整合に適合させることができる。
年間失敗率＜１％の避妊方法の例としては、両側卵管結紮術、男性の不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊具、ホルモン放出子宮内避妊具、及び銅付加子宮内避妊具が挙げられる。性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期性禁欲（例えば暦、排卵、症候体温法、又は排卵後法）及び禁断は、適切な避妊方法ではない。地域のガイドライン又は規制に従って要求される場合、地域で認められている適切な避妊方法及び禁欲の信頼性に関する情報は、地域のインフォームドコンセント用紙に記載される。
● 男性の場合：本明細書において定義されるように、禁欲（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意妊娠可能な女性パートナー又は妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は、胚を露出させないようにするために、処置期間中及びチラゴルマブの最終投与後９０日間、禁欲したままであるか、又はコンドームを使用しなければならない。男性は、同期間中は精子提供をやめなければならない。性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、又は排卵後法）及び中絶性交は、薬物曝露を防止する適切な方法ではない。地域のガイドライン又は規制に従って要求される場合、禁欲の信頼性に関する情報は、地域のインフォームドコンセント用紙に記載される。

【0565】

安全性
チラゴルマブ及びアテゾリズマブをそれぞれ単剤として用いた非臨床及び／又は臨床試験の結果、チラゴルマブ＋アテゾリズマブを用いた臨床データ、及び同様の作用機序を有する分子からのデータに基づいて、チラゴルマブ＋アテゾリズマブで処置された患者における重複毒性の可能性がある。これらの２つの分子の予想される薬理学的活性は、適応ＴＣ免疫応答を増加させることであるので、免疫応答が高まる可能性がある。

【0566】

チラゴルマブ及びアテゾリズマブの作用機序に基づいて、免疫介在性有害事象は、チラゴルマブ＋アテゾリズマブの併用に関連する潜在的な重複毒性である。

【0567】

今日までの臨床経験に基づいて、チラゴルマブ及びアテゾリズマブによる処置後の免疫介在性有害事象は、この併用研究の状況においてモニタリングに適しており、管理可能であることが予想される。今日までの免疫ＣＰＩに関する広範な経験は、参加患者に対する潜在的なリスクを低減するために設計及び安全管理計画に組み込まれている。自己免疫疾患の病歴を有する患者は、この研究から除外される。承認された又は実験的ながん免疫療法で以前に処置された患者は、この研究への参加から除外される。活動性ウイルス感染症及びウイルス再活性化のリスクのために、活動性感染症（限定されないが、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＥＢＶ、既知及び／又は疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染、又は結核を含む）を有する患者及び／又は最近の重症感染症を有する患者はこの研究から除外される。

【0568】

注入関連反応：
チラゴルマブは治療用ｍＡｂであり、ＩＣを標的とするので、過敏反応、標的介在性サイトカイン放出、及び／又は緊急性のＡＤＡに関連するＩＲＲが起こり得る。そのような反応の臨床的徴候及び症状には、体温低下、悪寒、喘鳴、掻痒、潮紅、発疹、低血圧、低酸素血症及び発熱が含まれ得る。ＩＲＲは、アテゾリズマブとともに又は伴わずにチラゴルマブで処置された患者において報告されている。大部分の事象は軽度から中程度で管理可能であった。

【0569】

ＩＲＲのリスク及び続発症を最小限に抑えるために、チラゴルマブの初回用量を６０分間にわたって投与し、続いて６０分間の観察期間を設ける。後続の注入及び観察時間は、先行する注入が十分に許容された場合に短縮され得る。全ての注入は、適切な医療環境で投与される。

【0570】

免疫介在性有害事象
非臨床モデルは、自己免疫におけるＴＩＧＩＴシグナル伝達の中断の役割を示唆している。ノックアウトモデル（ＴＩＧＩＴ－／－）では、ＴＩＧＩＴシグナル伝達の喪失は、過剰増殖性Ｔ細胞応答及び実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）の増悪をもたらした。ＴＩＧＩＴ－／－及び野生型Ｂ６マウスを、準最適用量を使用してＥＡＥにおいてミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチドで免疫化した。野生型Ｂ６マウスとは対照的に、ＴＩＧＩＴ－／－マウスの大部分は重度のＥＡＥを発症した（Ｊｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８６：１３３８－４２）。

【0571】

抗腫瘍Ｔ細胞応答を増強することを意図した治療剤による臨床経験は、自己免疫性炎症状態の発症が一般的なリスクであり、したがって、チラゴルマブの潜在的なリスクと考えられ得ることを実証した。そのような免疫介在性有害事象は、事実上全ての器官系について記載されており、限定されないが、大腸炎、肝炎、肺臓炎、内分泌不全症、眼毒性、膵臓毒性、神経毒性、心筋炎及び発疹が挙げられる。発疹及び甲状腺機能低下症は、アテゾリズマブとともに又は伴わずにチラゴルマブで処置された患者において報告されている。

【0572】

自己免疫疾患の病歴を有する患者は、この研究から除外される。

【0573】

毒性のための処置中断
試験処置は、毒性の管理のために必要に応じて一時的に保留されてもよい。作用機序の利用可能な特徴付けに基づいて、チラゴルマブは、アテゾリズマブと類似しているが無関係の有害事象を引き起こす可能性があり、アテゾリズマブ関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させる可能性があり、又はアテゾリズマブと重複しない毒性を有する可能性がある。これらのシナリオは臨床現場では互いに区別されない可能性があるため、免疫介在性有害事象は一般にアテゾリズマブ及びチラゴルマブに起因すると考えられ得、免疫介在性有害事象に応じた用量中断又は処置中止はアテゾリズマブ及びチラゴルマブに適用されるべきである。

【0574】

アテゾリズマブ及びチラゴルマブは、最大約１２週間（又は約４サイクル）保持され得る。何らかの理由でチラゴルマブが約１２週間を超えて中断された場合、患者は、チラゴルマブ処置を恒久的に中止しなければならないが、禁忌がない場合は、毒性がチラゴルマブ及び／又は併用試験処置に関連すると考えられるかどうかを判定するための医療モニタとの議論の後に、アテゾリズマブを継続してよい。患者にＱ４Ｗで投与される単一薬剤アテゾリズマブによる継続的な投与は、全ての他の試験適格基準を満たし続けることを必要とする。

【0575】

治験責任医師の判断において、患者が＞１２週間の保留後にチラゴルマブを再開することによって臨床的利益を得る可能性が高い場合、例外を設けることができる。この場合、医療モニタの承認を得て、チラゴルマブを再開してもよい。

【0576】

アテゾリズマブが約＞１２週間（又は約４サイクル）中断された場合、患者はアテゾリズマブを永久に中止しなければならない。しかしながら、治験責任医師の判断において、患者が約＞１２週間の保留後にアテゾリズマブから臨床的利益を得る可能性が高い場合、アテゾリズマブは再開され得る。

【0577】

患者が、有害事象を処置するために使用されるステロイドから漸減しなければならない場合、アテゾリズマブは、最終投与からおよそ１２週間を超えてさらに延長された期間にわたって保留され得、ステロイドが中止されるまで、又はステロイドが≦１０ｍｇ／日の用量のプレドニゾン（又は同等用量）に減少されるまで、チラゴルマブは、最終投与からおよそ１２週間を超えてさらに延長された期間にわたって保留され得る。中断の許容され得る長さは、治験責任医師と医療モニタとの間の合意に依存する。アテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブ処置は、毒性以外の理由（例えば、外科的手順）で医療モニタの承認を得て保留することができる。

【0578】

腫瘍及び反応の評価
スクリーニング及びその後の腫瘍評価には、ＣＴスキャン（禁忌でない限り、経口又はＩＶ造影剤を用いる）が含まれなければならない。骨盤のＣＴスキャンは、スクリーニング時に、臨床的に示されるように、又はその後の反応評価における地域の標準治療に準拠して、必要である。胸部の非造影ＣＴスキャンによる胸部、腹部、及び骨盤の造影剤を用いた磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンは、造影剤を用いたＣＴスキャンが禁忌である（すなわち、造影剤アレルギー又は腎クリアランス障害を有する患者）患者に使用され得る。

【0579】

全ての患者においてＣＮＳ転移を評価するために、頭部の造影剤を用いたＣＴスキャン又は造影剤を用いたＭＲＩスキャン（ＣＴ造影剤が禁忌である場合）をスクリーニング時に行わなければならない。造影剤を用いたＣＴスキャンが行われ、脳転移の存在が明確でないと考えられる場合、ベースラインでのＣＮＳ転移の診断を確認又は否定するために頭部のＭＲＩスキャンが必要である。ＣＮＳ転移を有する患者は試験に適格ではない。

【0580】

腫瘍評価のためのＣＴスキャンが陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）／ＣＴスキャナーで行われる場合、ＣＴ取得は、完全造影診断ＣＴスキャンの標準と一致しなければならない。

【0581】

臨床的に示される場合、頸部の骨スキャン及びＣＴスキャンなどのさらなる調査も行われるべきである。治験責任医師の裁量により、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患の評価の他の方法が使用され得る。インフォームドコンセントを得る前、併用ＣＲＴの最終投与後、及びランダム化の２８日以内に標準治療として行われる腫瘍評価を、試験を繰り返すのではなく使用することができる。測定可能及び／又は測定不可能な疾患を含む全ての疾患の既知の部位は、スクリーニング時に記録され、その後の各腫瘍評価時に再評価されなければならない。スクリーニング時に疾患部位を評価するために使用されたものと同じ放射線学的手順が、研究を通して使用されるべきである（例えば、ＣＴスキャンの同じ造影プロトコル）。

【0582】

患者は、処置の遅れにかかわらず、第１サイクルの１日目の後、４８週間にわたって、スクリーニング時及び８週間（±７日）ごとに腫瘍評価を受ける。第４８週の腫瘍評価の完了後、腫瘍評価は、処置の遅延にかかわらず、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確認された放射線学的疾患の進行（既存の病変の成長、新しい病変、又は以前に解消された病変の再発によって定義される）、同意の撤回、又は試験の終了のいずれか早い方まで１２週間（±７日）ごとに必要とされる。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行を超えて処置された患者は、試験処置が中止されるまで、上記の頻度で腫瘍評価を受ける。治験責任医師の裁量により、進行性疾患又は臨床的利益の喪失が疑われる場合はいつでもスキャンを実施され得る。

【0583】

ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行以外の理由（例えば、毒性、症候性悪化、試験処置の完了）で処置を中止する患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確認された放射線学的疾患の進行、同意の撤回、死亡又は試験終了のいずれかが最初に起こるまで、予定された腫瘍評価を上記の頻度で継続する。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行の非存在下で新たな抗がん療法を開始する患者もまた、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確認された放射線学的疾患の進行、同意の撤回、死亡、又は試験終了のいずれかが最初に起こるまで、上記頻度で腫瘍評価を継続する。

【0584】

腫瘍評価がＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行を示す場合、確認のためのスキャンは、次の予定された評価までに、又は臨床的に示される場合はより早く行われるべきである。試験処置の投与は、最初の進行評価と放射線学的疾患の進行の確認との間、継続する。確認スキャンがＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による明確な放射線学的疾患の進行を示す場合、疾患進行の日付が、進行の最初の評価の日付である。

【0585】

奏効は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を用いて、上で詳述した画像診断に対して治験責任医師によって評価される。全ての時点における全腫瘍奏功の治験責任医師の評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１にのみ基づくべきである。評価は、訪問間の内部一貫性を保証するために、可能であれば同じ評価者によって行われる。結果は次のサイクルでの投与の前に治験責任医師によってレビューされる。腫瘍評価が疾患の進行を示す場合、それは病理学的に及び／又はスキャンからの明確な放射線学的証拠によって確認されるべきである。スキャンが明確な所見を示す場合（例えば、縦隔節は、短軸で＜１．５ｃｍの大きさであり、肺実質病変又は内臓病変は、最長直径で＜１ｃｍの大きさである）、生検を行うべきである。生検が実行可能でないか又は安全でない場合、確認スキャンは、次の予定された評価までに、又は臨床的に示される場合はより早く行われるべきである。

【0586】

疾患進行確認のための生検を実施する場合、残った生検組織は、探索的バイオマーカー研究に提出することが強く推奨される（探索的研究には任意の同意が必要とされる；詳細についてはセクション４．５．７を参照）。生検は、次の抗がん療法を開始する前に行われる。生検が疾患進行の証拠を示さない場合（例えば、非悪性浸潤物）、患者は予定された試験処置、評価及び／又はフォローアップを継続してよい。

【0587】

試験処置は、Ｘ線写真データ、生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評価後に疾患進行に起因する許容できない毒性又は症候性悪化がない場合、治験責任医師によって評価される臨床的利益を患者が経験している限り、１３サイクルの処置を継続してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、指定された基準の全てを満たす場合、処置（アテゾリズマブ＋チラゴルマブ又はデュルバルマブ）を継続することが許可される。

【0588】

ＲＥＳＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行及び試験処置の中止の後、患者は、患者が新しい抗がん療法を開始するかどうかにかかわらず、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による治験責任医師による評価のように、地域の標準治療による腫瘍評価を受ける。

【0589】

全ての時点における全腫瘍奏功の治験責任医師評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１のみに基づく。全体的な腫瘍評価は、ｉＲＥＣＩＳＴに従って、全ての標的病変、非標的病変、及び新しい病変に対するエントリに基づいて導出される。ｉＲＥＣＩＳＴによる応答の評価を容易にするために、腫瘍評価を、進行を超えて試験処置を受けた患者について、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行後に継続しなければならない。これには、標的病変の継続的な測定、非標的病変の評価（明確な進行を示した任意の非標的病変のさらなる悪化の監視を含む）、及びその後の全ての評価での任意の新たに同定された病変又は以前に消散した病変の再発（病変が測定可能である場合、測定値を含む）の評価が含まれる。

【0590】

腫瘍試料に対して行われる評価
以下の評価を腫瘍試料に対して行う：
● 保管又は新鮮な組織腫瘍試料を、ＰＤ－Ｌ１の発現について、並びに他のバイオマーカー及びバイオマーカーの開発に関する調査研究について分析する。
● 保管腫瘍組織試料中のバイオマーカーアッセイを、適格性の決定のために分析する。

【0591】

腫瘍組織は、総腫瘍含有量及び生存腫瘍含有量（すなわち、保存された細胞状況及び組織構造）に基づいて良質でなければならない。許容され得る試料には、切除からの試料、深部腫瘍組織のコア針生検（新たに収集した生検について最低３つのコアを有する）；皮膚、皮下、又は粘膜病変に対する切除、切開、パンチ、又は鉗子生検；又はＥＢＵＳコア針生検が含まれる。ＥＢＵＳ－ＴＢＮＡは、細針吸引と呼ばれることもあるが、（特に、より大きなゲージ針が用いられる場合は）組織が上記のように良質であれば許容され得る（すなわち、保存された細胞状況及び組織構造）。針の吸引の場合、１８ゲージ以上の針が推奨される。

【0592】

提出された検体の品質がＰＤ－Ｌ１状態を判定するのに不十分であるならば、サイトに知らせる。細針吸引、ブラッシング、胸水からの細胞ペレット、及び洗浄液試料は許容され得ない。コア針生検検体の場合、少なくとも３つのコアを評価に供するべきである。

【0593】

ＰＤ－Ｌ１結果の中央評価及び他のバイオマーカー分析のためにこの試験の外部で得た保管腫瘍組織試料を全ての患者から収集する（パラフィンブロックが好ましい；又は少なくとも１５～２０枚の染色されていない連続スライドが許容され得る）。細針吸引物、浸出液又は腹水からの細胞ペレット、洗浄液試料、及び骨生検は、保管組織の要件を満たさない。

【0594】

異なる時点（例えば、初期診断時及び疾患再発時）及び／又は複数の転移腫瘍からの適切な組織が利用可能である場合、ｃＣＲＴを開始する前に最も近時に採取された組織が優先するべきである。

【0595】

この試験中、異なる時間に行われた手順からの追加の組織試料を有する患者は、これらの試料を中央試験にも提出することが要請される（但し、要求されない）。個々の患者について組織試料を複数回得ることは、処置及び疾患生物学の作用機序の理解の向上に大きく寄与する。

【0596】

有効性分析
有効性分析のための分析集団は、全てのランダム化された患者からなり、患者は、割り当てられた処置に従ってグループ化される。

【0597】

主な有効性の評価項目
主な有効性の評価項目は、ランダム化の日付と、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦによって評価される最初に文書化された疾患進行又は死亡のいずれか最初に起こったの日付との間の時間として定義される、ランダム化後のＩＲＦ評価ＰＦＳである。疾患の進行を経験していないか、又は分析時に死亡している患者は、最後の腫瘍評価時に打ち切りされる。ベースライン後の腫瘍評価がない患者は、ランダム化の日付で打ち切りされる。

【0598】

ＰＤ－Ｌ１陽性集団及びＩＴＴ集団について一次有効性分析を行う。ＩＲＦ評価ＰＦＳ分析のための帰無仮説及び代替仮説は、それぞれチラゴルマブ＋アテゾリズマブ群及びデュルバルマブ群における生存関数ＳＡ（ｔ）及びＳＢ（ｔ）に関して表現することができる。
Ｈ_０：Ｓ_Ａ（ｔ）＝Ｓ_Ｂ（ｔ）対Ｈ_１：Ｓ_Ａ（ｔ）≠Ｓ_Ｂ（ｔ）

【0599】

ＩＲＦ評価ＰＦＳを、層別化ログランク検定を使用して処置群間で比較する。ＩＲＦ評価ＰＦＳのＨＲは、層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定される。ＨＲの９５％ ＣＩが提供される。層別化因子は、ランダム化層別化因子と同じである：ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス（０対１）、治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイ（「≧１％ＴＣ陽性」対「＜１％ＴＣ陽性」）によって決定されたＰＤ－Ｌ１ステータス、組織学（「扁平上皮」対「非扁平上皮」）及び疾患病期分類（ステージＩＩＩＡ対ステージＩＩＩＢ又はステージＩＩＩＣ）。過層別化のリスクがある場合、層別化因子（単数又は複数）を層別化分析から除去してよい。ＩｘＲＳ記録とｅＣＲＦとの間にかなりの不一致が観察された場合、ｅＣＲＦに記録された層別化因子に基づく分析も提供される。非層別化分析の結果も提供される。カプラン・マイヤー法を使用して、各処置群のＰＦＳ中央値を推定し、カプラン・マイヤー曲線を構築して、処置群間の差の視覚的説明を提供する。Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ方法論を使用して、各処置群のＰＦＳ中央値について９５％ ＣＩを構築する（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｃｒｏｗｌｅｙ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ １９８２，３８：２９－４１）。

【0600】

最初の患者が試験に登録されてから約４０ヶ月後に起こると予想される暫定分析を説明するために、ＩＲＦ評価ＰＦＳを試験するために群逐次設計が使用される。

【0601】

副次的な有効性の評価項目
ＰＤ－Ｌ１陽性集団及び／又はＩＴＴ集団において副次的な有効性の評価項目を分析し、仮説の統計学的検定は、主要評価項目分析の結果に依存する。

【0602】

全生存期間
ＯＳは、ランダム化から死に至るまでの時間として定義される。分析時に死亡したと報告されていない患者のデータは、最後に生存していることが分かった日に打ち切りされる。ベースライン後の情報を有していない患者は、ランダム化の日付で打ち切りされる。ＯＳは、ＩＲＦ評価ＰＦＳ分析について記載されたのと同じ方法を使用して分析される。ＩＲＦ評価ＰＦＳの主要評価項目がＩＴＴ集団において統計的に有意であることを示す場合、ＰＤ－Ｌ１陽性集団及びＩＴＴ集団におけるＯＳを、ＩＴＴ集団に対するＩＲＦ評価ＰＦＳについて同じレベルで全体的なＩ型エラー率を制御するために一定の順序で正式に試験する（すなわち、０．０３又は０．０５）。

【0603】

治験責任医師が評価したＰＦＳ
治験責任医師によって評価されるＰＦＳは、ランダム化の日付と、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって評価される最初に文書化された疾患進行又は死亡のいずれか最初に起こったの日付との間の時間として定義される。疾患の進行を経験しておらず、分析時に死亡していない患者は、最後の腫瘍評価時に打ち切りされる。ベースライン後の腫瘍評価がない患者は、ランダム化の日付で打ち切りされる。

【0604】

奏効率
確認された客観的応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦによって決定される４週間以上離れた２回の連続した場合のＣＲ又はＰＲのいずれかとして定義される。ベースライン後の腫瘍評価を受けていない患者を含む、これらの基準を満たさない患者は、非レスポンダーとみなされる。

【0605】

確認されたＯＲＲは、確認された客観的応答を達成した患者の割合として定義される。確認されたＯＲＲを、ベースラインで測定可能な疾患を有するランダム化された患者において分析する。確認されたＯＲＲ及びその９５％ ＣＩの推定値を、各処置群についてＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して計算する。２つの処置群間の確認されたＯＲＲの差のＣＩは、二項分布の正規近似を使用して決定される。確認されたＯＲＲは、層別マンテル・ヘンツェル検定を使用して２つの処置群間で比較される。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された確認されたＯＲＲも分析する。

【0606】

応答期間
ＤＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦによって決定される確認された客観的応答を達成した患者において評価される。ＤＯＲは、確認された客観的応答の最初の発生の日から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦによって決定される進行性疾患の最初の日又は何らかの原因による死亡のいずれか最初に生じる日までの時間間隔として定義される。分析時に進行しておらず死亡していない患者は、最後の腫瘍評価日の時点で打ち切りされる。ＤＯＲは、患者の非ランダム化サブセット（具体的には、確認された客観的応答を達成する患者）に基づく；したがって、この評価項目に対して正式な仮説検定は行われない。処置群間の比較は、説明のために行われる。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した客観的応答が確認された患者のＤＯＲも分析する。

【0607】

ＶＩＩ．他の実施形態
本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の番号付き実施形態のいずれかに従って定義することができる。

【0608】

１．肺がんを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、及び／又は５０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍割合スコア（ＴＰＳ））を有することが決定されており、処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、（ａ）完全奏効（ＣＲ）若しくは部分奏効（ＰＲ）をもたらす、及び／又は（ｂ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長をもたらす方法。

【0609】

２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む、実施形態１に記載の方法。

【0610】

３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む、実施形態２に記載の方法。

【0611】

４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つに記載の方法。

【0612】

５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む、実施形態４に記載の方法。

【0613】

６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＱ又はＥである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む、実施形態４に記載の方法。

【0614】

７．Ｘ_１がＱである、実施形態６に記載の方法。

【0615】

８．Ｘ_１がＥである、実施形態６に記載の方法。

【0616】

９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が：
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、実施形態４～８のいずれか一つに記載の方法。

【0617】

１０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態１～９のいずれか一つに記載の方法。

【0618】

１１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の方法。

【0619】

１２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、実施形態１１に記載の方法。

【0620】

１３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が完全長抗体である、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の方法。

【0621】

１４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、実施形態１～６及び８～１３のいずれか一つに記載の方法。

【0622】

１５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の方法。

【0623】

１６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態１～１５のいずれか一つに記載の方法。

【0624】

１７．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態１６に記載の方法。

【0625】

１８．３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、実施形態１～１７のいずれか一つに記載の方法。

【0626】

１９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の方法。

【0627】

２０．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、実施形態１９に記載の方法。

【0628】

２１．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、実施形態２０に記載の方法。

【0629】

２２．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態２１に記載の方法。

【0630】

２３．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、実施形態１９に記載の方法。

【0631】

２４．抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤ１－０６８０、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、又はトリパリマブである、実施形態２３に記載の方法。

【0632】

２５．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態２０に記載の方法。

【0633】

２６．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、実施形態２５に記載の方法。

【0634】

２７．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態２６に記載の方法。

【0635】

２８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、モノクローナル抗体である、実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法。

【0636】

２９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ヒト化抗体である、実施形態１～２８のいずれか一つに記載の方法。

【0637】

３０．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、完全長抗体である、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の方法。

【0638】

３１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の方法。

【0639】

３２．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＩｇＧクラス抗体である、実施形態１～３０のいずれか一つに記載の方法。

【0640】

３３．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態３２に記載の方法。

【0641】

３４．３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法。

【0642】

３５．１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、実施形態１～３４のいずれか一つに記載の方法。

【0643】

３６．１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の方法。

【0644】

３７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、実施形態１～３６のいずれか一つに記載の方法。

【0645】

３８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態３７に記載の方法。

【0646】

３９．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態３８に記載の方法。

【0647】

４０．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む、実施形態１～３６のいずれか一つに記載の方法。

【0648】

４１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む、実施形態４０に記載の方法。

【0649】

４２．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態４１に記載の方法。

【0650】

４３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に同時に投与することを含む、実施形態１～３６のいずれか一つに記載の方法。

【0651】

４４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む、実施形態１～４３のいずれか一つに記載の方法。

【0652】

４５．６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む、実施形態４４に記載の方法。

【0653】

４６．６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、実施形態４４又は４５に記載の方法。

【0654】

４７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に皮下投与することを含む、実施形態１～４３のいずれか一つに記載の方法。

【0655】

４８．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の方法。

【0656】

４９．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた陽性染色によって決定され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８である、実施形態１～４８のいずれか一つに記載の方法。

【0657】

５０．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、実施形態４９に記載の方法。

【0658】

５１．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される、実施形態５０に記載の方法。

【0659】

５２．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、実施形態４９に記載の方法。

【0660】

５３．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを用いて計算される、実施形態５２に記載の方法。

【0661】

５４．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を用いた陽性染色によって決定される場合、３０％以上である、実施形態４９に記載の方法。

【0662】

５５．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、実施形態４９に記載の方法。

【0663】

５６．対象から得られた腫瘍試料が、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有することが決定されている、実施形態１～５５のいずれか一つに記載の方法。

【0664】

５７．ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている、実施形態５６に記載の方法。

【0665】

５８．肺がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態１～５７のいずれかつ項に記載の方法。

【0666】

５９．ＮＳＣＬＣが、扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態５８に記載の方法。

【0667】

６０．ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態５９に記載の方法。

【0668】

６１．ＮＳＣＬＣが、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである、実施形態５８～６０のいずれか一つに記載の方法。

【0669】

６２．ＮＳＣＬＣが、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである、実施形態６１に記載の方法。

【0670】

６３．ＮＳＣＬＣが、再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである、実施形態５８～６０のいずれか一つに記載の方法。

【0671】

６４．ＮＳＣＬＣが、ステージＩＶのＮＳＣＬＣである、実施形態６３に記載の方法。

【0672】

６５．対象が、ステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない、実施形態６３又は６４に記載の方法。

【0673】

６６．対象が、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない、実施形態１～６５のいずれか一つに記載の方法。

【0674】

６７．対象が、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない、実施形態１～６６のいずれか一つに記載の方法。

【0675】

６８．対象が、活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の方法。

【0676】

６９．対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、実施形態１～６８のいずれか一つに記載の方法。

【0677】

７０．対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、実施形態６９に記載の方法。

【0678】

７１．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）について陽性である、実施形態６９又は７０に記載の方法。

【0679】

７２．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である、実施形態７１に記載の方法。

【0680】

７３．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の方法。

【0681】

７４．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である、実施形態７３に記載の方法。

【0682】

７５．ＰＦＳが、基準ＰＦＳ時間と比較して増加している、実施形態１～７４のいずれか一つに記載の方法。

【0683】

７６．基準ＰＦＳ時間が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である、実施形態７５に記載の方法。

【0684】

７７．ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【0685】

７８．ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法であって、
（ａ）対象から腫瘍試料を取得すること；
（ｂ）腫瘍試料からの腫瘍細胞を抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３で染色することによって、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞のパーセンテージを決定することであって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３で染色された腫瘍細胞の５０％以上がＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞である、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞のパーセンテージを決定すること；及び
（ｃ）１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量）を含む治療を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、
処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【0686】

７９．ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するための方法であって、１回又は複数回の投与サイクルのチラゴルマブ（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【0687】

８０．ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法であって、
（ａ）対象から腫瘍試料を取得すること；
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いるＩＨＣアッセイによって腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定することであって、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が５０％以上であると決定される、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを検出し、そこからＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を決定すること；及び
（ｃ）１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量）を含む治療を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、
処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、方法。

【0688】

８１．肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、方法が、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの延長をもたらす、使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0689】

８２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で対象に投与される、実施形態８１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0690】

８３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与される、実施形態８２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0691】

８４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態８１～８３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0692】

８５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域ＦＲ：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む、実施形態８４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0693】

８６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＱ又はＥである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む、実施形態８４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0694】

８７．Ｘ_１がＱである、実施形態８６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0695】

８８．Ｘ_１がＥである、実施形態８６に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0696】

８９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が：
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、実施形態８４～８８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0697】

９０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態８１～８９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0698】

９１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態８１～９０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0699】

９２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、実施形態９１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0700】

９３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が完全長抗体である、実施形態８１～９２のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0701】

９４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、実施形態８１～８６及び８８～９３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0702】

９５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、実施形態８１～９２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0703】

９６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態８１～９５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0704】

９７．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態９６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0705】

９８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で対象に投与される、実施形態８１～９７のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0706】

９９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態８１～９８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0707】

１００．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、実施形態９９に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0708】

１０１．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、実施形態１００に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0709】

１０２．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態１０１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体。

【0710】

１０３．ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、実施形態９９に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0711】

１０４．抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤ１－０６８０、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、又はトリパリマブである、実施形態１０３に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0712】

１０５．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態１００に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0713】

１０６．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が：
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、実施形態１０５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0714】

１０７．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が：
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態１０６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0715】

１０８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、モノクローナル抗体である、実施形態８１～１０７のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0716】

１０９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ヒト化抗体である、実施形態１０８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0717】

１１０．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、完全長抗体である、実施形態１０８又は１０９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0718】

１１１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、実施形態８１～１０９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0719】

１１２．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＩｇＧクラス抗体である、実施形態８１～１１０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0720】

１１３．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態１１２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0721】

１１４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で対象に投与される、実施形態８１～１１３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0722】

１１５．１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、実施形態８１～１１４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0723】

１１６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に対象に投与される、実施形態８１～１１５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0724】

１１７．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に対象に投与される、実施形態８１～１１６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0725】

１１８．第１の観察期間がＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後であり、第２の観察期間が抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後である、実施形態１１７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0726】

１１９．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態１１８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0727】

１２０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に対象に投与される、実施形態８１～１１６のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0728】

１２１．第１の観察期間が抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後であり、第２の観察期間がＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後である、実施形態１２０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0729】

１２２．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態１２１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0730】

１２３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと同時に対象に投与される、実施形態８１～１１６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0731】

１２４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、対象に静脈内投与される、実施形態８１～１２３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0732】

１２５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、６０±１０分にわたる静脈内注入によって対象に投与される、実施形態１２４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0733】

１２６．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、６０±１５分にわたる静脈内注入によって対象に投与される、実施形態１２４又は１２５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0734】

１２７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、対象に皮下投与される、実施形態８１～１２３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0735】

１２８．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた陽性染色によって決定され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８である、実施形態８１～１２７のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0736】

１２９．染色が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイの一部である、実施形態１２８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0737】

１３０．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３又は２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、実施形態１２８又は１２９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0738】

１３１．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いた陽性染色によって、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して決定される、実施形態１３０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。－．

【0739】

１３２．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いた陽性染色によって、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して決定される、実施形態１３０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0740】

１３３．対象から得られた腫瘍試料が、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有することが決定されている、実施形態８１～１３２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0741】

１３４．ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている、実施形態１３３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0742】

１３５．対象が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３又は２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を有することが決定されている、実施形態８１～１３４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0743】

１３６．肺がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態８１～１３５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0744】

１３７．ＮＳＣＬＣが扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態１３６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0745】

１３８．ＮＳＣＬＣが非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態１３７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0746】

１３９．ＮＳＣＬＣが局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである、実施形態１３６～１３８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0747】

１４０．ＮＳＣＬＣがステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである、実施形態１３９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0748】

１４１．ＮＳＣＬＣが再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである、実施形態１３６～１３８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0749】

１４２．ＮＳＣＬＣがステージＩＶのＮＳＣＬＣである、実施形態１４１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0750】

１４３．対象がステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない、実施形態１４１又は１４２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0751】

１４４．対象が、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない、実施形態８１～１４３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0752】

１４５．対象が、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない、実施形態８１～１４４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0753】

１４６．対象が、活動性ＥＢＶ感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない、実施形態８１～１４５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0754】

１４７．対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、実施形態８１～１４６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0755】

１４８．対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、実施形態１４７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0756】

１４９．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はＥＢＮＡについて陽性である、実施形態１４７又は１４８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0757】

１５０．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつＥＢＮＡについて陽性である、実施形態１４９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0758】

１５１．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である、実施形態８１～１４８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0759】

１５２．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつＥＢＮＡについて陰性である、実施形態１５１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0760】

１５３．ＰＦＳが基準ＰＦＳ時間と比較して増加している、実施形態８１～１５２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0761】

１５４．基準ＰＦＳ時間が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である、実施形態１５３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0762】

１５５．ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブであって、方法が、１回又は複数回の投与サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブ。

【0763】

１５６．ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブであって、１回又は複数回の投与サイクルのチラゴルマブ（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量）を対象に投与することを含み、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用のためのチラゴルマブ及びアテゾリズマブ。

【0764】

１５７．肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、医薬が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの延長をもたらす、使用。

【0765】

１５８．肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含み、医薬が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの延長をもたらす、使用。

【0766】

１５９．肺がんを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含み、医薬が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの延長をもたらす、使用。

【0767】

１６０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で対象に投与される、実施形態１５７～１５９のいずれか一つに記載の使用。

【0768】

１６１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与される、実施形態１６０に記載の使用。

【0769】

１６２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態１５７～１６１のいずれか一つに記載の使用。

【0770】

１６３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む、実施形態１６２に記載の使用。

【0771】

１６４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＱ又はＥである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む、実施形態１６２に記載の使用。

【0772】

１６５．Ｘ_１がＱである、実施形態１６４に記載の使用。

【0773】

１６６．Ｘ_１がＥである、実施形態１６４に記載の使用。

【0774】

１６７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、実施形態１６４～１６６のいずれか一つに記載の使用。

【0775】

１６８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態１５７～１６７のいずれか一つに記載の使用。

【0776】

１６９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態１５７～１６８のいずれか一つに記載の使用。

【0777】

１７０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、実施形態１６９に記載の使用。

【0778】

１７１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が完全長抗体である、実施形態１５７～１７０のいずれか一つに記載の使用。

【0779】

１７２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、実施形態１５７～１６４及び１６６～１７１のいずれか一つに記載の使用。

【0780】

１７３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、実施形態１５７～１７０のいずれか一つに記載の使用。

【0781】

１７４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態１５７～１７３のいずれか一つに記載の使用。

【0782】

１７５．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態１７４に記載の使用。

【0783】

１７６．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で対象に投与される、実施形態１５７～１７５のいずれか一つに記載の使用。

【0784】

１７７．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態１７６のいずれか一つに記載の使用。

【0785】

１７８．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、実施形態１７７に記載の使用。

【0786】

１７９．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、実施形態１７８に記載の使用。

【0787】

１８０．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態１７９に記載の使用。

【0788】

１８１．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、実施形態１７７に記載の使用。

【0789】

１８２．抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤ１－０６８０、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、又はトリパリマブである、実施形態１８１に記載の使用。

【0790】

１８３．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態１７８に記載の使用。

【0791】

１８４．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、実施形態１８３に記載の使用。

【0792】

１８５．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態１８４に記載の使用。

【0793】

１８６．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、モノクローナル抗体である、実施形態１５７～１８５のいずれか一つに記載の使用。

【0794】

１８７．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ヒト化抗体である、実施形態１５７～１８６のいずれか一つに記載の使用。

【0795】

１８８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、完全長抗体である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載の使用。

【0796】

１８９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載の使用。

【0797】

１９０．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＩｇＧクラス抗体である、実施形態１８８に記載の使用。

【0798】

１９１．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態１９０に記載の使用。

【0799】

１９２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で対象に投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で対象に投与される、実施形態１５７～１９１のいずれか一つに記載の使用。

【0800】

１９３．１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、実施形態１５７～１９２のいずれか一つに記載の使用。

【0801】

１９４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に対象に投与される、実施形態１５７～１９３のいずれか一つに記載の使用。

【0802】

１９５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に対象に投与される、実施形態１５７～１９４のいずれか一つに記載の使用。

【0803】

１９６．第１の観察期間がＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後であり、第２の観察期間が抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後である、実施形態１９５に記載の使用。

【0804】

１９７．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態１９６に記載の使用。

【0805】

１９８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に対象に投与される、実施形態１５７～１９４のいずれか一つに記載の使用。

【0806】

１９９．第１の観察期間は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後であり、第２の観察期間はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後である、実施形態１９８に記載の使用。

【0807】

２００．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態１９９に記載の使用。

【0808】

２０１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと同時に対象に投与される、実施形態１５７～１９４のいずれか一項に記載の使用。

【0809】

２０２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、対象に静脈内投与される、実施形態１５７～２０１のいずれか一項に記載の使用。

【0810】

２０３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、６０±１０分にわたる静脈内注入によって対象に投与される、実施形態２０２に記載の使用。

【0811】

２０４．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、６０±１５分にわたる静脈内注入によって対象に投与される、実施形態２００又は２０３に記載の使用。

【0812】

２０５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、対象に皮下投与される、実施形態１５７～２０１のいずれか一項に記載の使用。

【0813】

２０６．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた陽性染色によって決定され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８である、実施形態１５８～２０５のいずれか一つに記載の使用。

【0814】

２０７．染色が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイの一部である、実施形態２０６に記載の使用。

【0815】

２０８．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、又は２８－８を用いた陽性染色によって決定される場合、５０％以上である、実施形態２０６又は２０７に記載の使用。

【0816】

２０９．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いた陽性染色によって、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して決定される、実施形態２０８に記載の使用。

【0817】

２１０．ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３を用いた陽性染色によって、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して決定される、実施形態２０８に記載の使用。

【0818】

２１１．対象から得られた腫瘍試料が、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有することが決定されている、実施形態１５７～２１０のいずれか一つに記載の使用。

【0819】

２１２．ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組合せによって決定されている、実施形態２１１に記載の使用。

【0820】

２１３．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態１５７～２１２のいずれか一つに記載の使用。

【0821】

２１４．ＮＳＣＬＣが、扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態２１３に記載の使用。

【0822】

２１５．ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態２１４に記載の使用。

【0823】

２１６．ＮＳＣＬＣが、局所進行切除不能ＮＳＣＬＣである、実施形態２１３～２１５のいずれか一つに記載の使用。

【0824】

２１７．ＮＳＣＬＣが、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである、実施形態２１６に記載の使用。

【0825】

２１８．ＮＳＣＬＣが、再発性又は転移性ＮＳＣＬＣである、実施形態２１３～２１６のいずれか一つに記載の使用。

【0826】

２１９．ＮＳＣＬＣが、ステージＩＶのＮＳＣＬＣである、実施形態２１８に記載の使用。

【0827】

２２０．対象が、ステージＩＶのＮＳＣＬＣについて以前に処置されていない、実施形態２１８又は２１９に記載の使用。

【0828】

２２１．対象が、感作性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子突然変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子再構成を有しない、実施形態１５７～２２０のいずれか一つに記載の使用。

【0829】

２２２．対象が、ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫サブタイプを有しない、実施形態１５７～２２１のいずれか一つに記載の使用。

【0830】

２２３．対象が、活動性ＥＢＶ感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない、実施形態１５７～２２２のいずれか一つに記載の使用。

【0831】

２２４．対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であるか、又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、実施形態１５７～２２３のいずれか一つに記載の使用。

【0832】

２２５．対象が、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、かつ、ＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である、実施形態２２４に記載の使用。

【0833】

２２６．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であるか、又はＥＢＮＡについて陽性である、実施形態２２４又は２２５に記載の使用。

【0834】

２２７．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陽性である、実施形態２２６に記載の使用。

【0835】

２２８．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であるか、又はＥＢＮＡについて陰性である、実施形態１５７～２２７のいずれか一つに記載の使用。

【0836】

２２９．対象が、ＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、かつ、ＥＢＮＡについて陰性である、実施形態２２８に記載の使用。

【0837】

２３０．ＰＦＳが、基準ＰＦＳ時間と比較して増加している、実施形態１５７～２２９のいずれか一つに記載の使用。

【0838】

２３１．基準ＰＦＳ時間が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む処置を受けたことがある対象の集団のＰＦＳ時間の中央値である、実施形態２３０に記載の使用。

【0839】

２３２．ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びアテゾリズマブの使用であって、方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、医薬が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量での投与のために製剤化されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下：
配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用。

【0840】

２３３．ＮＳＣＬＣを有する対象を処置する方法における使用のための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用であって、方法が、１回又は複数回の投与サイクルの医薬を対象に投与することを含み、医薬が、チラゴルマブ（例えば、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量）及びアテゾリズマブ（例えば、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量）の投与のために製剤化されており、対象が、高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、３０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率、又は５０以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ）を有することが決定されており、処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して（ａ）ＣＲ若しくはＰＲをもたらす、及び／又は（ｂ）ＰＦＳの増加をもたらす、使用。

【0841】

２３４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブであり、処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約３．１ヶ月のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態１～７８のいずれか一つに記載の方法、実施形態８１～１５５のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、又は実施形態１５７～２３２のいずれか一つに記載の使用。

【0842】

２３５．処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約３．１ヶ月のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態７９に記載の方法、実施形態１５６に記載のチラゴルマブ及びアテゾリズマブ、又は実施形態２３３に記載の使用。

【0843】

２３６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブであり、処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約４．９ヶ月のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態１～７８のいずれか一つに記載の方法、実施形態８１～１５５のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、又は実施形態１５７～２３２のいずれか一つに記載の使用。

【0844】

２３７．処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約４．９ヶ月のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態７９に記載の方法、実施形態１５６に記載のチラゴルマブ及びアテゾリズマブ、又は実施形態２３３に記載の使用。

【0845】

２３８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブであり、処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約５．７ヶ月のＯＳの増加をもたらす、実施形態１～７８のいずれか一つに記載の方法、実施形態８１～１５５のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、又は実施形態１５７～２３２のいずれか一つに記載の使用。

【0846】

２３９．処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約５．７ヶ月のＯＳの増加をもたらす、実施形態７９に記載の方法、実施形態１５６に記載のチラゴルマブ及びアテゾリズマブ、又は実施形態２３３に記載の使用。

【0847】

２４０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブであり、処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約９ヶ月のＯＳの増加をもたらす、実施形態１～７８のいずれか一つに記載の方法、実施形態８１～１５５のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、又は実施形態１５７～２３２のいずれか一つに記載の使用。

【0848】

２４１．処置が、チラゴルマブを用いずにアテゾリズマブを用いる処置と比較して、少なくとも約９ヶ月のＯＳの増加をもたらす、実施形態７９に記載の方法、実施形態１５６に記載のチラゴルマブ及びアテゾリズマブ、又は実施形態２３３に記載の使用。

【0849】

上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図14A】

【図14B】

【図14C】

【図14D】

【図15A】

【図15B】

【図15C】

【図15D】

【図16】

【図17】

【図18】

【配列表】

2022548978000001.app

【国際調査報告】