特表 2022-549137 イブジラスト経口製剤およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-24

(54)【発明の名称】イブジラスト経口製剤およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20221116BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221116BHJP

【ＦＩ】

A61K31/437

A61K9/20

A61K9/48

A61K47/32

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/12

A61K47/04

A61K9/28

A61P11/06

A61P9/10

A61P25/00

A61P29/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022517335

(86)(22)【出願日】2020-09-21

(85)【翻訳文提出日】2022-05-16

(86)【国際出願番号】 US2020051753

(87)【国際公開番号】W WO2021061554

(87)【国際公開日】2021-04-01

(31)【優先権主張番号】62/904,519

(32)【優先日】2019-09-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516020271

【氏名又は名称】メディシノバ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100173185

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 裕

(74)【代理人】

【識別番号】100162503

【弁理士】

【氏名又は名称】今野 智介

(74)【代理人】

【識別番号】100144794

【弁理士】

【氏名又は名称】大木 信人

(74)【代理人】

【識別番号】100204582

【弁理士】

【氏名又は名称】大栗 由美

(72)【発明者】

【氏名】松田 和子

(72)【発明者】

【氏名】ガエータ，フェデリコ カルロス アレホラ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA44

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC11

4C076CC15

4C076CC26

4C076DD29

4C076DD41

4C076DD43H

4C076DD67

4C076EE06H

4C076EE10H

4C076EE11

4C076EE31

4C076EE32

4C076FF31

4C076FF33

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA11

4C086ZA01

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZB11

(57)【要約】

本開示は、イブジラストのより高い投薬量の経口製剤、例えば錠剤製剤またはカプセル剤製剤、および対応する処置方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤の形態であり、前記錠剤または前記カプセル剤は、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間において少なくとも約１２％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、医薬組成物。

【請求項2】

前記錠剤が、ポリビニルアルコール、可塑剤、および顔料を含むコーティングを有する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、ラクトース、もしくはヒプロメロース、またはこれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において少なくとも約２５％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において少なくとも約６０％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において少なくとも約９０％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記錠剤または前記カプセル剤が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの前記イブジラストを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤の形態であり、前記錠剤または前記カプセル剤は、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間においてイブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出されなかった溶解プロファイルを有する、医薬組成物。

【請求項9】

前記錠剤が、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；ならびにタルクを含むコーティングを有する、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、ラクトース、もしくはヒプロメロース、またはこれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む、請求項８または請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において約１０％～約２０％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、請求項８～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において約５５％～約６５％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、請求項８～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において約８５％～約９５％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、請求項８～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記錠剤または前記カプセル剤が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの前記イブジラストを含む、請求項８～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記錠剤または前記カプセル剤が、３日投与用量設定相、続いて１１日複数回投与相からなる投与プロトコルに従ってヒト対象に投与されるとき、中間放出性製剤と比較して改善されたＣ_ｍａｘを示し、前記錠剤または前記カプセル剤は、前記３日投与用量設定相の間に５０ｍｇ用量として１日１回投与され、前記錠剤または前記カプセル剤は、前記１１日複数回投与相の間に１００ｍｇ用量として１日１回投与される、請求項８～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

約３％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約０．５％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む医薬組成物。

【請求項17】

前記ラクトースが、ラクトース一水和物である、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項18】

約１０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３３．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項１５または請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項19】

錠剤の形態である、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記錠剤が、コーティングを有する、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記コーティングが、ポリビニルアルコール、可塑剤、および顔料を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記コーティングが、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；ならびにタルクを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項23】

カプセル剤の形態である、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

ヒドロキシプロピルメチルセルロース－フタレートを含まない、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項25】

水素化ヒマシ油を含まない、請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月２３日に出願された米国特許仮出願第６２／９０４，５１９号の利益を主張し、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

小分子イブジラスト（３－イソブチリル－２－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）は、マクロファージ阻止因子（ＭＩＦ）の阻害剤であり（Ｃｈｏら、ＰＮＡＳ－ＵＳＡ、２０１０年６月 １０７：１１３１３～８ページ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）３Ａ、４、１０Ａ１および１１Ａ１の選択的阻害剤であり（Ｇｉｂｓｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５３８：３９～４２ページ、２００６年）、且つトール様受容体４（ＴＬＲ４）アンタゴニスト活性を有する（Ｙａｎｇら、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１６年）７、ｅ２２３４；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｄｄｉｓ．２０１６．１４０）。イブジラストは、ＣＮＳに良好に分布し（Ｓａｎｆｔｎｅｒら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００９年 ３９：９６４～９７７ページ）、臨床的に意味のある血漿またはＣＮＳ濃度において、イブジラストは、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を選択的に、且つＰＤＥ３、４、１０および１１を二次的に阻害する。イブジラストはまた、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、抗炎症性のＰＡＦアンタゴニスト、および血管拡張剤としても作用する（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｏｒｔｓ）。イブジラストは、おそらく膠細胞の活性化の抑制を介して、哺乳類の中枢神経系において神経保護の役割を発揮すると考えられる（Ｍｉｚｕｎｏら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６：４０４～４１１ページ、２００４年）。

【0003】

イブジラストは、虚血性脳卒中または気管支喘息に関連する症状を和らげるために、日本で広く使われてきた。最近の臨床試験では、中枢神経系の炎症性疾患である、多発性硬化症（ＭＳ）の処置におけるその使用が探求されている（Ｎｅｗｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ．Ｎｅｔ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗｓ、８月２日、２００５年）。この刊行物に開示されるように、この臨床試験では、「再発寛解型ＭＳ」を処置することが期待されたが、進行性多発性硬化症の記述はない。米国特許第６，３９５，７４７号では、イブジラストは、多発性硬化症の処置として開示されており、これは、一般に、進行性多発性硬化症ではなく、再発性および弛張性の多発性硬化症を意味すると理解される。米国特許出願公開第２００６０１６０８４３号は、断続痛および短期疼痛の処置のためのイブジラストを開示しているが、これは進行性神経変性疾患に関連する疼痛ではない。しかしながら、米国特許第９，３１４，４５２号は、進行性神経変性疾患である、筋萎縮性側索硬化症の処置としてのイブジラストを開示している。同様に、米国特許第８，１３８，２０１号は、一次性進行性多発性硬化症および／または二次性進行性多発性硬化症のための処置としてのイブジラストを開示している。

【発明の概要】

【0004】

一態様で本明細書に提供されるのは、イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤の形態であり、前記錠剤または前記カプセル剤は、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間において少なくとも約１２％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、錠剤は、ポリビニルアルコール、可塑剤、および顔料を含むコーティングを有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、ラクトース、もしくはヒプロメロース、またはこれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤または前記カプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において少なくとも約２５％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤または前記カプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において少なくとも約６０％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤または前記カプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において少なくとも約９０％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤または前記カプセル剤は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの前記イブジラストを含む。

【0005】

別の態様で本明細書に提供されるのは、イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤の形態であり、前記錠剤または前記カプセル剤は、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間においてイブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出されなかった溶解プロファイルを有する、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、錠剤は、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；ならびにタルクを含むコーティングを有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、ラクトース、もしくはヒプロメロース、またはこれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤または前記カプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において約１０％～約２０％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤または前記カプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において約５５％～約６５％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤または前記カプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において約８５％～約９５％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤または前記カプセル剤は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの前記イブジラストを含む。

【0006】

別の態様で本明細書に提供されるのは、約３％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約０．５％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、ラクトースは、ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３３．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングを有する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコール、可塑剤、および顔料を含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；ならびにタルクを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－フタレートを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、水素化ヒマシ油を含まない。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本開示の実践では、特に明記されない限り、当技術分野における化学、生化学、および薬理学の従来的方法を利用する。そのような技術は、文献に十分に説明されている。例えば；Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）；ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＢｏｙｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ、Ｉｎｃ．、ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｅｄ．、第２０版；ＦＤＡ’ｓ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、第１１版、２００５年、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１８版、２００７年、ならびにＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ２００３を参照されたい。

【0008】

本明細書に引用される全ての刊行物は、インターネット論文、ＦＤＡ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（ＦＤＡのウェブサイトで入手可能）、書籍、ハンドブック、雑誌論文、特許および特許出願を含め、上記であろうと下記であろうと、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。

【0009】

定義
本開示を詳細に記述する前に、本開示は、添付の記載および図から明らかなように、特定の投与方式、患者集団などに限定されることはなく、したがって多様であり得ることを理解されたい。

【0010】

本明細書および意図される特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によってそうでない旨が明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「薬物（ａ ｄｒｕｇ）」への言及は、単数の薬物と同様に２つ以上の同一または異なる薬物を含み、「任意選択の賦形剤（ａｎ ｏｐｔｉｏｎａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」への言及は、単一の任意選択の賦形剤と同様に２つ以上の同一または異なる任意選択の賦形剤などを表す。

【0011】

本開示を記述し且つ特許請求する際に、以下の用語は、以下に記載の定義に基づいて使用される。

【0012】

本明細書で使用されるとき、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、組成物および方法が記載された要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することを意図する。「から本質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、組成物および方法を定義するために使用されるとき、明示された目的のための組み合わせに対して、本質的に重要な他のあらゆる要素を除外することを意味する。したがって、本明細書に定義された要素から本質的になる組成物は、特許請求された発明の基本的且つ新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない他の材料またはステップを除外することはない。「からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、他の原料の微量を超える元素および実質的な方法ステップを除外することを意味する。これらの移行用語のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内である。ある実施形態が、これらの用語（例えば、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）のうちの１つにより定義されるとき、本開示はまた、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」など、前記実施形態の代替的実施形態を含むことを理解されたい。

【0013】

「任意選択の」または「任意選択で」は、それに続いて記載された状況が起こるかもしれず、または起こらないかもしれず、その結果、該記述は、その状況が起きる場合および起きない場合を含むことを意味する。

【0014】

「薬学的に許容される賦形剤または担体」は、本開示の組成物に任意選択で含まれてもよく、且つ患者に対して著しく有害な毒性的作用を起こさない賦形剤を表す。

【0015】

「薬学的に許容される塩」は、アミノ酸塩、例えば塩化物、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化物、および硝酸塩などの無機酸を用いて調製された塩、または例えば塩酸塩などの先行するいずれかの対応する無機酸形態から調製された塩、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、パルモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸を用いて調製された塩、同様にエストレート、グルセプト酸塩およびラクトビオン酸塩を含むが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンを含有する塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウム（置換アンモニウムを含む）を含むが、これらに限定されない。

【0016】

本明細書に記載される「活性分子」または「活性剤」は、ｉｎ－ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで実証され得る薬理学的な、しばしば有益な効果をもたらす物質または混合物の任意の薬剤、薬物、化合物、組成物を含む。これには、食物、栄養補充物質、栄養分、栄養補助食品、薬物、ワクチン、抗体、ビタミン、および他の有益な薬剤が含まれる。本明細書で使用されるとき、該用語は、患者に局在的または全身的な効果をもたらす、任意の生理学的または薬理学な活性物質をさらに含む。特定の実施形態では、活性分子または活性剤は、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を含み得る。

【0017】

「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全てまたは完全に、例えば、ある所与の量の９０％または９５％以上を意味する。

【0018】

用語「対象」、「個体」または「患者」は本明細書で互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳類を表す。哺乳類は、マウス、げっ歯類、ラット、サル、ヒト、家畜、イヌ、ネコ、競技用動物およびペットを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象、個体、または患者は、ヒトに関する。

【0019】

本明細書で用いられるとき、組成物または薬剤の「薬理学的有効量」または「治療有効量」という用語は、無毒性であるが、本明細書に記載される任意の疾患または障害の低減または逆行などの所望の応答をもたらすのに十分な組成物または薬剤の量を表す。必要とされる的確な量は、対象の人種、年齢、および全身状態、処置される状態の重症度、利用される特定の薬物または複数の薬物、投与様式などに応じて対象により変動する。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、本明細書に提供される情報に基づいて、通例の試験を使用して当業者により決定され得る。

【0020】

用語「約」は、当業者により理解され、且つそれが使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者にとって明確ではない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を所与として、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味する。例えば、いくつかの実施形態では、それは、特定の用語のプラスまたはマイナス５％を意味する。特定の範囲は、用語「約」が先行する数値で本明細書に提示されている。用語「約」は、それが先行する厳密な数字、同様に該用語が先行する数字に近いかまたは近似する数字を文字通り支持するために本明細書において使用される。ある数字が、詳細に記載された数字に近いかまたは近似するかどうかを決定する際に、記載されていない近いかまたは近似する数字は、それが提示されている文脈において、詳細に記載された数字の実質的な均等物を規定する数字であってもよい。

【0021】

本明細書で使用されるとき、用語「処置」または「処置すること」は、患者における疾患もしくは状態または関連する障害の任意の処置を意味し、疾患または状態を阻止すること、すなわち、臨床症状の発達を停止または抑制することを含む。「処置」または「処置すること」はまた、疾患の発達を停止させるかまたは症状もしくは複数の症状を逆行させることを含む。本開示の様々な態様および実施形態において、有益なまたは所望の臨床結果は、本明細書に記載される任意の疾患または障害の１つもしくは複数の徴候または負の影響の低減、軽減、または寛解、１つまたは複数の臨床転帰における改善、本明細書に記載される任意の疾患または障害の程度の減少、本明細書に記載される任意の疾患または障害の進行の遅延または緩慢化、本明細書に記載される任意の疾患または障害の状態の寛解、緩和、または安定化、および本明細書に記載される他の有益な結果を含むが、これらに限定されない。

【0022】

いくつかの態様では、「処置すること」という用語は、臨床転帰における改善を表す。用語「臨床転帰」は、治療に対する患者の反応に関する任意の臨床所見または測定値を表す。

【0023】

本開示の他の目的、特色および利点は、以下の詳細な説明から明白となるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、本開示の特定の実施形態を示している一方、この詳細な説明から、本開示の趣旨および範囲内における様々な変更および修正の形態が当業者にとって明白であるため、例示のみとして示されていることを理解されたい。

【0024】

本明細書に記載されるのは、高投薬量形態のイブジラストであり、これは、錠剤形態およびカプセル剤形態を含む。高投薬量形態は、投与の容易さを促進し、且つ患者コンプライアンスを向上させる。いくつかの実施形態では、高投薬量形態は、本明細書に記載される特定の溶解プロファイルを有する錠剤形態またはカプセル剤形態である。いくつかの実施形態では、高投薬量形態は、本明細書に記載される特定の成分プロファイルを有する錠剤形態またはカプセル剤形態である。

【0025】

イブジラスト
本開示の方法は、イブジラスト分子の投与に基づく。イブジラストは、以下に示す構造を有する小分子薬（分子量２３０．３）である。

【化1】

【0026】

イブジラストはまた、ＣｈｅｍＢａｎｋ ＩＤ ３２２７、ＣＡＳ ＃ ５０８４７－１１－５、およびＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｏ．５－２４－０３－００３９６にも見出される。その分子式は、Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏに相当する。イブジラストはまた、２－メチル－１－（２－（１－メチルエチル）ピラゾロ（１，５－ａ）ピリジン－３－イル）１－プロパノン；３－イソブチリル－２－イソプロピルピラゾロ（１，５－ａ）ピリジン；および１－（２－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－２－メチル－プロパン－１－オンを含む様々な化学名によっても公知である。イブジラストに対する他の同義語として、イブジラスツム（Ｌａｔｉｎ）、ＢＲＮ ０６５６５７９、ＫＣ－４０４、およびＭＮ－１６６が含まれる。その商品名はＫｅｔａｓ（登録商標）である。イブジラストは、本明細書で言及されるとき、投与用のその意図される製剤における使用に適切なように、任意のおよび全ての薬学的に許容されるその塩形態、プロドラッグ形態（例えば、対応するケタール）、溶媒和物などを含むことが意図される。

【0027】

イブジラストは、マクロファージ阻止因子（ＭＩＦ）の阻害剤である。イブジラストはまた、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）３Ａ、４、１０Ａ１および１１Ａ１の選択的阻害剤でもあり（Ｇｉｂｓｏｎら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５３８：３９～４２ページ、２００６年）、ロイコトリエンＤ４およびＰＡＦアンタゴニスト活性を有することも報告されている。そのプロファイルは、他のＰＤＥ阻害剤および抗炎症剤と比較して、効果的に抗炎症性であり独特と思われる。ＰＤＥは、３’炭素上のリン酸エステル結合の加水分解を触媒して、対応する５’－ヌクレオチド一リン酸を生じる。したがって、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドの細胞濃度を調節する。多くのホルモンおよび神経伝達物質に対する細胞外受容体は、環状ヌクレオチドを二次メッセンジャーとして利用するため、ＰＤＥはまた、これらの細胞外シグナルに対する細胞応答も調節する。少なくとも８種類のＰＤＥがある：Ｃａ_２＋／カルモデュリン依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）；ｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥ（ＰＤＥ２）；ｃＧＭＰ阻害性ＰＤＥ（ＰＤＥ３）；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）；ｃＧＭＰ結合性ＰＤＥ（ＰＤＥ５）；光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）；高親和性、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ７）；および高親和性ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ９）。イブジラストは、炎症細胞（例えば、膠細胞）に対する作用を介して炎症を抑制するように作用し、炎症促進性媒介物および向神経活性媒介物の放出の両方の抑制をもたらす。イブジラストはまた、炎症促進性サイトカイン（ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α）の産生も抑制し得、且つ抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－１０）の産生を増強し得る。前述のものに関する参照文献は、以下の：Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅ、Ｒ．ら、（１９９３年）「Ｔｈｅ ｃＤＮＡ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｃｙｃｌｉｃ－ＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ ＩＶ） ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｍｕｌｔｉｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ」Ｇｅｎｅ １２９： ２３９～２４７ページ；Ｒｉｌｅ、Ｇ．ら、（２００１年）「Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｂｕｄｉｌａｓｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ」Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１０２：２３９～２４６ページ；Ｓｏｕｎｅｓｓ、Ｊ．Ｅ．ら、（１９９４年）「Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｂｕｄｉｌａｓｔ ｏｎ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｉｒｗａｙｓ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏｎｅ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１１：１０８１～１０８８ページ；Ｓｕｚｕｍｕｒａ、Ａ．ら、（１９９９年）「Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＴＮＦ．ａｌｐｈａ．ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ｍａｉｎｌｙ ａｓ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ＣＮＳ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８３７：２０３～２１２ページ；Ｔａｋｕｍａ、Ｋ．ら、（２００１年）「Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ａｓｔｒｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｖｉａ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３３：８４１～８４８ページを含む。イブジラストは良好なＣＮＳ浸透を呈する；Ｓａｎｆｔｎｅｒら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、（２００９年）３９：９６４～９７７ページ。

【0028】

前述のように、任意の１つまたは複数の本明細書に記載の薬物、詳細にはイブジラストへの言及は、適用可能な場合、任意のおよび全てのエナンチオマー、ラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩形態、水和物（例えば、一水和物、二水和物など）、溶媒和物、異なる物理的形態（例えば、結晶化固体、非晶質固体）、代謝物などを包含することが意図される。

【0029】

成分プロファイル
一態様では、約３％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約０．５％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、から本質的になる、またはからなる医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約０．５％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、から本質的になる、またはからなる。

【0030】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３３．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、から本質的になる、またはからなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３７％ ｗ／ｗのラクトース、約３８．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１８％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、から本質的になる、またはからなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３５％ ｗ／ｗのラクトース、約３３．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、から本質的になる、またはからなる。いくつかの実施形態では、ラクトースは、ラクトース一水和物である。

【0031】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約５％ ｗ／ｗ～約１０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約５％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約５％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約５％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約５％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１０％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１０％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１０％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１０％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約１０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのイブジラスト、または約１０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのイブジラストを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗのイブジラストを含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１％ ｗ／ｗ、約２％ ｗ／ｗ、約３％ ｗ／ｗ、約４％ ｗ／ｗ、約５％ ｗ／ｗ、約６％ ｗ／ｗ、約７％ ｗ／ｗ、約８％ ｗ／ｗ、約９％ ｗ／ｗ、約１０％ ｗ／ｗ、約１１％ ｗ／ｗ、約１２％ ｗ／ｗ、約１３％ ｗ／ｗ、約１４％ ｗ／ｗ、約１５％ ｗ／ｗ、約１６％ ｗ／ｗ、約１７％ ｗ／ｗ、約１８％ ｗ／ｗ、約１９％ ｗ／ｗ、約２０％ ｗ／ｗ、 約２１％ ｗ／ｗ、約２２％ ｗ／ｗ、約２３％ ｗ／ｗ、約２４％ ｗ／ｗ、約２５％ ｗ／ｗ、約２６％ ｗ／ｗ、約２７％ ｗ／ｗ、約２８％ ｗ／ｗ、約２９％ ｗ／ｗ、約３０％ ｗ／ｗ、約３１％ ｗ／ｗ、約３２％ ｗ／ｗ、約３３％ ｗ／ｗ、約３４％ ｗ／ｗ、約３５％ ｗ／ｗ、約３６％ ｗ／ｗ、約３７％ ｗ／ｗ、約３８％ ｗ／ｗ、約３９％ ｗ／ｗ、約４０％ ｗ／ｗ、約４１％ ｗ／ｗ、約４２％ ｗ／ｗ、約４３％ ｗ／ｗ、約４４％ ｗ／ｗ、約４５％ ｗ／ｗ、約４６％ ｗ／ｗ、約４７％ ｗ／ｗ、約４８％ ｗ／ｗ、約４９％ ｗ／ｗ、または約５０％ ｗ／ｗのイブジラストを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０％ ｗ／ｗのイブジラストを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５％ ｗ／ｗのイブジラストを含む。

【0033】

一態様では、約１５％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗのラクトース、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのラクトース、約１５％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのラクトース、約１５％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのラクトース、約１５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約１５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース、約１５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース、約１５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース、約１５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトース、約２０％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのラクトース、約２０％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのラクトース、約２０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのラクトース、約２０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約２０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース、約２０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース、約２０％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース、約２０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトース、約２５％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのラクトース、約２５％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのラクトース、約２５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約２５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース、約２５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース、約２５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース、約２５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトース、約３５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約３５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース、約３５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース、約３５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース、または約３５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトースを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトースを含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５％ ｗ／ｗ、約１６％ ｗ／ｗ、約１７％ ｗ／ｗ、約１８％ ｗ／ｗ、約１９％ ｗ／ｗ、約２０％ ｗ／ｗ、約２１％ ｗ／ｗ、約２２％ ｗ／ｗ、約２３％ ｗ／ｗ、約２４％ ｗ／ｗ、約２５％ ｗ／ｗ、約２６％ ｗ／ｗ、約２７％ ｗ／ｗ、約２８％ ｗ／ｗ、約２９％ ｗ／ｗ、約３０％ ｗ／ｗ、約３１％ ｗ／ｗ、約３２％ ｗ／ｗ、約３３％ ｗ／ｗ、約３４％ ｗ／ｗ、約３５％ ｗ／ｗ、約３６％ ｗ／ｗ、約３７％ ｗ／ｗ、約３８％ ｗ／ｗ、約３９％ ｗ／ｗ、約４０％ ｗ／ｗ、約４１％ ｗ／ｗ、約４２％ ｗ／ｗ、約４３％ ｗ／ｗ、約４４％ ｗ／ｗ、約４５％ ｗ／ｗ、約４６％ ｗ／ｗ、約４７％ ｗ／ｗ、約４８％ ｗ／ｗ、約４９％ ｗ／ｗ、約５０％ ｗ／ｗ、約５１％ ｗ／ｗ、約５２％ ｗ／ｗ、約５３％ ｗ／ｗ、約５４％ ｗ／ｗ、約５５％ ｗ／ｗ、約５６％ ｗ／ｗ、約５７％ ｗ／ｗ、約５８％ ｗ／ｗ、約５９％ ｗ／ｗ、または約６０％ ｗ／ｗのラクトースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３５％ ｗ／ｗのラクトースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３７％ ｗ／ｗのラクトースを含む。

【0035】

一態様では、約１５％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約１５％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約１５％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約１５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約１５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約１５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約１５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約１５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２５％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２５％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３０％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、または約３５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む。

【0036】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５％ ｗ／ｗ、約１６％ ｗ／ｗ、約１７％ ｗ／ｗ、約１８％ ｗ／ｗ、約１９％ ｗ／ｗ、約２０％ ｗ／ｗ、 約２１％ ｗ／ｗ、約２２％ ｗ／ｗ、約２３％ ｗ／ｗ、約２４％ ｗ／ｗ、約２５％ ｗ／ｗ、約２６％ ｗ／ｗ、約２７％ ｗ／ｗ、約２８％ ｗ／ｗ、約２９％ ｗ／ｗ、約３０％ ｗ／ｗ、約３１％ ｗ／ｗ、約３２％ ｗ／ｗ、約３３％ ｗ／ｗ、約３４％ ｗ／ｗ、約３５％ ｗ／ｗ、約３６％ ｗ／ｗ、約３７％ ｗ／ｗ、約３８％ ｗ／ｗ、約３９％ ｗ／ｗ、約４０％ ｗ／ｗ、約４１％ ｗ／ｗ、約４２％ ｗ／ｗ、約４３％ ｗ／ｗ、約４４％ ｗ／ｗ、約４５％ ｗ／ｗ、約４６％ ｗ／ｗ、約４７％ ｗ／ｗ、約４８％ ｗ／ｗ、約４９％ ｗ／ｗ、約５０％ ｗ／ｗ、約５１％ ｗ／ｗ、約５２％ ｗ／ｗ、約５３％ ｗ／ｗ、約５４％ ｗ／ｗ、約５５％ ｗ／ｗ、約５６％ ｗ／ｗ、約５７％ ｗ／ｗ、約５８％ ｗ／ｗ、約５９％ ｗ／ｗ、または約６０％ ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３７％ ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む。

【0037】

一態様では、約１５％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２５％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２５％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３０％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約３５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、または約３５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０％ ｗ／ｗ～約３８．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５％ ｗ／ｗ、約１６％ ｗ／ｗ、約１７％ ｗ／ｗ、約１８％ ｗ／ｗ、約１９％ ｗ／ｗ、約２０％ ｗ／ｗ、 約２１％ ｗ／ｗ、約２２％ ｗ／ｗ、約２３％ ｗ／ｗ、約２４％ ｗ／ｗ、約２５％ ｗ／ｗ、約２６％ ｗ／ｗ、約２７％ ｗ／ｗ、約２８％ ｗ／ｗ、約２９％ ｗ／ｗ、約３０％ ｗ／ｗ、約３０．５％ ｗ／ｗ、約３１％ ｗ／ｗ、約３１．５％ ｗ／ｗ、約３２％ ｗ／ｗ、約３２．５％ ｗ／ｗ、約３３％ ｗ／ｗ、約３３．５％ ｗ／ｗ、約３４％ ｗ／ｗ、約３４．５％ ｗ／ｗ、約３５％ ｗ／ｗ、約３５．５％ ｗ／ｗ、約３６％ ｗ／ｗ、約３６．５％ ｗ／ｗ、約３７％ ｗ／ｗ、約３７．５％ ｗ／ｗ、約３８％ ｗ／ｗ、約３８．５％ ｗ／ｗ、約３９％ ｗ／ｗ、約３９．５％ ｗ／ｗ、約４０％ ｗ／ｗ、約４１％ ｗ／ｗ、約４２％ ｗ／ｗ、約４３％ ｗ／ｗ、約４４％ ｗ／ｗ、約４５％ ｗ／ｗ、約４６％ ｗ／ｗ、約４７％ ｗ／ｗ、約４８％ ｗ／ｗ、約４９％ ｗ／ｗ、約５０％ ｗ／ｗ、約５１％ ｗ／ｗ、約５２％ ｗ／ｗ、約５３％ ｗ／ｗ、約５４％ ｗ／ｗ、約５５％ ｗ／ｗ、約５６％ ｗ／ｗ、約５７％ ｗ／ｗ、約５８％ ｗ／ｗ、約５９％ ｗ／ｗ、または約６０％ ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３３．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３８．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。

【0039】

一態様では、約１５％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１５％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１５％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２０％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２０％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２０％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのヒプロメロース 約２５％ ｗ／ｗ～約３０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２５％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約２５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３０％ ｗ／ｗ～約３５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３０％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３５％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約３５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、または約３５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのヒプロメロースを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのヒプロメロースを含む。

【0040】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５％ ｗ／ｗ、約１６％ ｗ／ｗ、約１７％ ｗ／ｗ、約１８％ ｗ／ｗ、約１９％ ｗ／ｗ、約２０％ ｗ／ｗ、 約２１％ ｗ／ｗ、約２２％ ｗ／ｗ、約２３％ ｗ／ｗ、約２４％ ｗ／ｗ、約２５％ ｗ／ｗ、約２６％ ｗ／ｗ、約２７％ ｗ／ｗ、約２８％ ｗ／ｗ、約２９％ ｗ／ｗ、約３０％ ｗ／ｗ、約３０．５％ ｗ／ｗ、約３１％ ｗ／ｗ、約３１．５％ ｗ／ｗ、約３２％ ｗ／ｗ、約３２．５％ ｗ／ｗ、約３３％ ｗ／ｗ、約３４％ ｗ／ｗ、約３５％ ｗ／ｗ、約３６％ ｗ／ｗ、約３７％ ｗ／ｗ、約３８％ ｗ／ｗ、約３９％ ｗ／ｗ、ｗ／ｗ、約４０％ ｗ／ｗ、約４１％ ｗ／ｗ、約４２％ ｗ／ｗ、約４３％ ｗ／ｗ、約４４％ ｗ／ｗ、約４５％ ｗ／ｗ、約４６％ ｗ／ｗ、約４７％ ｗ／ｗ、約４８％ ｗ／ｗ、約４９％ ｗ／ｗ、約５０％ ｗ／ｗ、約５１％ ｗ／ｗ、約５２％ ｗ／ｗ、約５３％ ｗ／ｗ、約５４％ ｗ／ｗ、約５５％ ｗ／ｗ、約５６％ ｗ／ｗ、約５７％ ｗ／ｗ、約５８％ ｗ／ｗ、約５９％ ｗ／ｗ、または約６０％ ｗ／ｗのヒプロメロースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０％ ｗ／ｗのヒプロメロースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１８％ ｗ／ｗのヒプロメロースを含む。

【0041】

一態様では、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．３％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．４％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．６％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．７％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．９％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約１．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約１．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約２．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約２．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約３．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約４．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．１％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．３％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．４％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．６％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．７％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．９％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約１．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約１．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約２．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約２．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約３．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約４．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約０．２％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、または約０．２％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0042】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１％ ｗ／ｗ、約０．２％ ｗ／ｗ、約０．３％ ｗ／ｗ、約０．４％ ｗ／ｗ、約０．５％ ｗ／ｗ、約０．６％ ｗ／ｗ、約０．７％ ｗ／ｗ、約０．８％ ｗ／ｗ、約０．９％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ、約１．１％ ｗ／ｗ、約１．２％ ｗ／ｗ、約１．３％ ｗ／ｗ、約１．４％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ、約１．６％ ｗ／ｗ、約１．７％ ｗ／ｗ、約１．８％ ｗ／ｗ、約１．９％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ、約２．１％ ｗ／ｗ、約２．２％ ｗ／ｗ、約２．３％ ｗ／ｗ、約２．４％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ、約２．６％ ｗ／ｗ、約２．７％ ｗ／ｗ、約２．８％ ｗ／ｗ、約２．９％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．１％ ｗ／ｗ、約３．２％ ｗ／ｗ、約３．３％ ｗ／ｗ、約３．４％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約３．６％ ｗ／ｗ、約３．７％ ｗ／ｗ、約３．８％ ｗ／ｗ、約３．９％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．１％ ｗ／ｗ、約４．２％ ｗ／ｗ、約４．３％ ｗ／ｗ、約４．４％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約４．６％ ｗ／ｗ、約４．７％ ｗ／ｗ、約４．８％ ｗ／ｗ、約４．９％ ｗ／ｗ、または約５．０％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0043】

別の態様では、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．３％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．２％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．４％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．６％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．７％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約０．９％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約１．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約１．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約２．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約２．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約３．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約４．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約１０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約１５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％ ｗ／ｗ～約２０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．３％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．４％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．６％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．７％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．９％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約１．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約１．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約２．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約２．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約３．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約４．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、または約０．２％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約１０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約１５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．２％ ｗ／ｗ～約２０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約０．４％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約０．６％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約０．７％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約０．９％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約１．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約１．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約２．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約２．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約３．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約４．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、または約０．３％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約１０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約１５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．３％ ｗ／ｗ～約２０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約０．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約０．６％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約０．７％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約０．３％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約０．９％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約１．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約１．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約２．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約２．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約３．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約４．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約１０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約１５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．４％ ｗ／ｗ～約２０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約０．６％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約０．７％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約０．３％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約０．９％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約１．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約１．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約２．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約２．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約３．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約４．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約１０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％ ｗ／ｗ～約１５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、または約０．５％ ｗ／ｗ～約２０．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。

【0044】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１％ ｗ／ｗ、約０．２％ ｗ／ｗ、約０．３％ ｗ／ｗ、約０．４％ ｗ／ｗ、約０．５％ ｗ／ｗ、約０．６％ ｗ／ｗ、約０．７％ ｗ／ｗ、約０．８％ ｗ／ｗ、約０．９％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ、約１．１％ ｗ／ｗ、約１．２％ ｗ／ｗ、約１．３％ ｗ／ｗ、約１．４％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ、約１．６％ ｗ／ｗ、約１．７％ ｗ／ｗ、約１．８％ ｗ／ｗ、約１．９％ ｗ／ｗ、ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ、約２．１％ ｗ／ｗ、約２．２％ ｗ／ｗ、約２．３％ ｗ／ｗ、約２．４％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ、約２．６％ ｗ／ｗ、約２．７％ ｗ／ｗ、約２．８％ ｗ／ｗ、約２．９％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ、約３．１％ ｗ／ｗ、約３．２％ ｗ／ｗ、約３．３％ ｗ／ｗ、約３．４％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ、約３．６％ ｗ／ｗ、約３．７％ ｗ／ｗ、約３．８％ ｗ／ｗ、約３．９％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ、約４．１％ ｗ／ｗ、約４．２％ ｗ／ｗ、約４．３％ ｗ／ｗ、約４．４％ ｗ／ｗ、約４．５％ ｗ／ｗ、約４．６％ ｗ／ｗ、約４．７％ ｗ／ｗ、約４．８％ ｗ／ｗ、約４．９％ ｗ／ｗ、約５．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約１０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約１５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約２０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．０％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。

【0045】

いくつかの実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングを有する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコール、可塑剤、顔料、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコール、可塑剤、および顔料を含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、顔料を含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；タルク；またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；ならびにタルクを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤を含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、クエン酸トリエチルを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、タルクを含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－フタレートおよび水素化ヒマシ油を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－フタレートを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、水素化ヒマシ油を含まない。

【0047】

溶解プロファイル
一態様では、イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、から本質的になる、またはからなる医薬組成物であって、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間において少なくとも約１２％の前記イブジラストが前記組成物から放出された溶解プロファイルを有する、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、から本質的になる、またはからなる医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤の形態であり、前記錠剤または前記カプセル剤は、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間において少なくとも約１２％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、模擬胃液媒体は、塩化ナトリウム２０ｇおよび塩酸（３７％ ｗ／ｗ）７０ｍＬを水１０Ｌに加え、必要に応じて付加的な塩酸を使用してｐＨ１．２に調節することにより調製される。

【0048】

いくつかの実施形態では、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間において少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、または少なくとも約１９％、ただし２０％以下のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0049】

いくつかの実施形態では、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間において約８％～約１０％、約８％～約１２％、約８％～約１５％、約８％～約１８％、約８％～約２０％、約１０％～約１３％、約１０％～約１５％、または約１０％～約２０％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0050】

いくつかの実施形態では、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間において約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0051】

いくつかの実施形態では、錠剤は、ポリビニルアルコール、可塑剤、顔料、またはこれらの任意の組み合わせを含む、から本質的になる、またはからなるコーティングを有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、ポリビニルアルコール、可塑剤、および顔料を含む、から本質的になる、またはからなるコーティングを有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、ポリビニルアルコールを含むコーティングを有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、可塑剤を含むコーティングを有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、顔料を含むコーティングを有する。

【0052】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、もしくはヒプロメロース、またはこれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む、から本質的になる、またはからなる。

【0053】

いくつかの実施形態では、組成物または錠剤もしくはカプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において少なくとも約２５％の前記イブジラストが組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。

【0054】

いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、または少なくとも約３９％、ただし４０％以下のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0055】

いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において約２５％～約３０％、約２５％～３５％、約２５％～約４０％、約２８％～約３０％、約２８％～約３５％、約２８％～約４０％、約３０％～約３５％、または約３０％～約４０％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0056】

いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0057】

いくつかの実施形態では、組成物または錠剤もしくはカプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において少なくとも約６０％の前記イブジラストが組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。

【0058】

いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、または少なくとも約７９％、ただし８０％以下のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0059】

いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において約６０％～約６５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約６０％～約８０％、約６５％～約７０％、約６５％～約８０％、約７０％～約７５％、または約７０％～約８０％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0060】

いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８８％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0061】

いくつかの実施形態では、組成物または錠剤もしくはカプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において少なくとも約９０％の前記イブジラストが組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。

【0062】

いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0063】

いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において約９０％～約９５％、または約９０％～約９９％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0064】

いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0065】

別の態様では、イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、から本質的になる、またはからなる医薬組成物であって、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間においてイブジラストが前記組成物から放出されなかった溶解プロファイルを有する、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、から本質的になる、またはからなる医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤の形態であり、前記錠剤または前記カプセル剤は、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間においてイブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出されなかった溶解プロファイルを有する、医薬組成物である。

【0066】

いくつかの実施形態では、組成物または錠剤もしくはカプセル剤は、３日投与用量設定相、続いて１１日複数回投与相からなる投与プロトコルに従ってヒト対象に投与されるとき、中間放出性製剤と比較して改善されたＣ_ｍａｘを示し、前記錠剤または前記カプセル剤は、３日投与用量設定相の間に５０ｍｇ用量として１日１回投与され、前記錠剤または前記カプセル剤は、１１日複数回投与相の間に１００ｍｇ用量として１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または錠剤もしくはカプセル剤は、３日投与用量設定相、続いて１１日複数回投与相からなる投与プロトコルに従ってヒト対象に投与されるとき、中間放出性製剤と比較して改善されたＣ_ｍａｘおよび同様のＡＵＣを示し、前記錠剤または前記カプセル剤は、３日投与用量設定相の間に５０ｍｇ用量として１日１回投与され、前記錠剤または前記カプセル剤は、１１日複数回投与相の間に１００ｍｇ用量として１日１回投与される。

【0067】

いくつかの実施形態では、錠剤は、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；タルク；またはこれらの任意の組み合わせを含む、から本質的になる、またはからなるコーティングを有する。いくつかの実施形態では、コーティングは、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；ならびにタルクを含む、から本質的になる、またはからなる。いくつかの実施形態では、コーティングは、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤を含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、クエン酸トリエチルを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、タルクを含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、もしくはヒプロメロース、またはこれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む、から本質的になる、またはからなる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素、またはこれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む、から本質的になる、またはからなる。

【0069】

いくつかの実施形態では、組成物または錠剤もしくはカプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において約１０％～約２０％の前記イブジラストが前記錠剤から放出された溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0070】

いくつかの実施形態では、組成物または錠剤もしくはカプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において約５５％～約６５％の前記イブジラストが組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、または約６５％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0071】

いくつかの実施形態では、組成物または錠剤もしくはカプセル剤は、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において約８５％～約９５％の前記イブジラストが組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、または約９５％のイブジラストが、組成物からまたは錠剤もしくはカプセル剤から放出された。

【0072】

別の態様において、本明細書に提供されるのは、対象における２４時間にわたるイブジラストの延長放出のための方法である。いくつかの実施形態では、該方法は、対象に、約３％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約０．５％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、から本質的になる、またはからなる医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、対象に、約１０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３３．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、から本質的になる、またはからなる医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、対象に、約５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３７％ ｗ／ｗのラクトース、約３８．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１８％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、から本質的になる、またはからなる医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、対象に、１０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３５％ ｗ／ｗのラクトース、約３３．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、から本質的になる、またはからなる医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ラクトースは、ラクトース一水和物である。

【0073】

処置方法
別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、任意の１つもしくは複数の本明細書に記載される疾患または障害を処置するために使用される。したがって、治療有効量の本明細書に記載される組成物を使用して１つもしくは複数の本明細書に記載される疾患または障害を処置するための方法は、本開示の別の態様である。

【0074】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、神経変性疾患、遺伝性生化学的障害、進行性神経変性疾患、またはこれらの症状である。例示的な神経変性疾患／障害は、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、またはピック病（葉性萎縮）、多発性硬化症、進行性認知症と他の顕著な神経学的異常とを合併した症候群を含む神経変性疾患、主に成人に罹患し、且つハンチントン病の進行性神経変性形態を含む進行性神経変性疾患、認知症と運動失調症および／もしくはパーキンソン病の徴候とを合併した多系統萎縮症、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン・オルゼウスキー）、びまん性レビー小体病、または皮質歯状核黒質変性症（ｃｏｒｔｉｃｏｄｅｎｔａｔｉｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）を含むが、これらに限定されない。付加的な対象は、主に若年成人および小児に罹患し、且つハラーホルデン・スパッツ病および進行性家族性ミオクローヌスてんかんを含む進行性神経変性疾患、姿勢および運動の異常を徐々に発現する症候群を含む進行性神経変性疾患、あるいは振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア（捻転痙攣；変形性筋ジストニア）、痙性斜頸および他の限局性ジスキネジア、家族性振戦、またはジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、進行性運動失調症、小脳変性症もしくは脊髄小脳変性症の症候群、小脳皮質変性症またはオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症および関連障害）を含む脊髄小脳変性症を含む疾患に罹患していてもよい。神経変性疾患／障害は、中枢自律神経系不全（シャイ・ドレーガー症候群）、感覚の変化を伴わない筋脱力および消耗性症候群（運動ニューロン疾患）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症、乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランダー）、または他の形態の家族性脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症または遺伝性痙性対麻痺、筋脱力および消耗性と感覚の変化とを合併した症候群（進行性神経性筋萎縮症；慢性家族性ポリニューロパチー）、腓骨筋萎縮症（シャルコー・マリー・トゥース）、肥厚性間質性ポリニューロパチー（デフェリン・ソッタス）、または種々の形態の慢性進行性神経障害、進行性視力低下の症候群を含む進行性神経変性疾患を含むが、これらに限定されない。神経変性疾患／障害は、網膜の色素変性（網膜色素変性症）、または遺伝性視神経萎縮症（レーベル病）、運動ニューロン疾患および進行性運動失調症；緑内障；網膜剥離；孤発性進行性神経変性疾患、伝導ブロックを伴う多巣性運動ニューロパチー、パラプロエイネミア（ｐａｒａｐｒｏｅｉｎｅｍｉａ）を伴う運動ニューロパチー、運動優位の末梢神経障害、オリーブ橋小脳萎縮症、アゾレア（マシャド・ジョセフ）病、家族性筋萎縮性側索硬化症などの家族性進行性神経変性疾患、脊髄性筋萎縮症、家族性痙性対麻痺、遺伝性生化学的障害、先天性多発性関節拘縮症、または進行性若年性球麻痺（ファチオ・ロンデ）を含むが、これらに限定されない。遺伝性生化学的障害の例は、スーパーオキシドジスムターゼ欠損症、ヘキソサミニダーゼＡおよびＢ欠損症、またはアンドロゲン受容体突然変異（ケネディ症候群）である。進行性神経変性疾患は、ＨＴＬＶ－１関連脊髄症、進行性多巣性白質脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールー、致死性家族性不眠症、またはアルパース病など、ウイルス性疾患およびプリオン病を含み得る。

【0075】

「進行性神経変性疾患」は、進行性の状態にある（すなわち、ベースラインレベルと比較して悪化しつつある）またはそのような進行性の特徴を有する任意の神経変性疾患を意味する。したがって、進行性の状態は、経時的な症状の悪化であり、且つ急または漸進的であり得る。進行性神経変性疾患の例は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、および再発／寛解型多発性硬化症を除く進行性の形態の多発性硬化症を含む。

【0076】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、神経変性疾患／障害または神経眼科的障害に関連する眼科疾患／障害または損傷である。いくつかの実施形態では、眼科疾患／障害または損傷は、網膜損傷である。いくつかの実施形態では、眼科疾患／障害または損傷は、黄斑損傷である。いくつかの実施形態では、眼科疾患／障害または損傷は、黄斑菲薄である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患／障害は、進行性多発性硬化症である。例示的な神経眼科的障害は、乳頭浮腫および特発性頭蓋内圧亢進症（ＩＩＨ）；前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）；視神経炎；眼球運動脳神経障害；ならびにホルネル症候群を含むが、これらに限定されない。

【0077】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アルコール依存症およびうつ病および／または不快気分である。例は、うつ病または不快気分を伴い得るアルコール使用障害（ＡＵＤ）を含む。いくつかの実施形態では、うつ病は、軽症うつ病、中等症うつ病、または重症うつ病である。いくつかの実施形態では、不快気分は、高不快気分、中不快気分、または低不快気分である。

【0078】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、膠芽腫、再発性膠芽腫またはその関連する症状である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、膠芽腫である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、再発性膠芽腫である。

【0079】

膠芽腫または再発性膠芽腫を処置することに関して、いくつかの実施形態では、患者は、ヒト患者である。いくつかの実施形態では、患者は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子の余分なコピーを有するかまたは異常に高いレベルのＥＧＦＲを発現する。いくつかの実施形態では、異常に高いレベルのＥＧＲＦは、がんのない個体におけるより低いレベルのＥＧＦＲと比較して、がん患者におけるより高いレベルのＥＧＲＦを表す。いくつかの実施形態では、患者は、第１０染色体のヘテロ接合性を欠失している。いくつかの実施形態では、患者は、第７染色体の増幅を示す。いくつかの実施形態では、患者は、ＴＰ５３、ＰＤＧＦＲＡ、ＩＤＨ１、ＰＴＥＮおよびＮＦ１からなる群から選択される突然変異遺伝子を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＮＥＦＬ、ＧＡＢＲＡ１、ＳＹＴ１またはＳＬＣ１２Ａ５を発現する。

【0080】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症または進行性多発性硬化症である。認識されている４種類の多発性硬化症がある：（１）再発／寛解型多発性硬化症（ＲＲ多発性硬化症）、（２）二次性進行性多発性硬化症（ＳＰ多発性硬化症）、（３）進行性再発性多発性硬化症（ＰＲ多発性硬化症）、および（４）一次性進行性多発性硬化症（ＰＰ多発性硬化症）。ＲＲ多発性硬化症は、特許請求の範囲内に入ると考えられないが、他の形態の多発性硬化症、すなわち、ＳＰ多発性硬化症、ＰＲ多発性硬化症およびＰＰ多発性硬化症は、本発明の一態様と考えられる。全ての種類の進行性ＭＳにおいて、再発に関わらず経時的な機能喪失がある。

【0081】

「再発／寛解型多発性硬化症（ＲＲ多発性硬化症）」は、その時間中に新しい症状が出現し、且つ古い症状が再び現れるかまたは悪化する可能性がある再発（悪化としても知られる）によって特徴付けられる。再発の後に寛解期間が続き、その期間中、ヒトは、再発中に得られた欠損から完全にまたは部分的に回復する。再発は、数日間、数週間または数か月持続し得、回復は、遅く且つ漸進的であるかまたはほぼ即時的であり得る。多発性硬化症を呈する大多数の人々は、まず再発／寛解型と診断される。これは、典型的にはその人々が２０代または３０代のときであるが、はるかに前または後の診断が知られる。男性のおよそ２倍の女性が、この変種を呈する。

【0082】

「二次性進行性多発性硬化症（ＳＰ多発性硬化症）」では、当初再発寛解型多発性硬化症を有していたヒトが、再発を伴うかまたは伴わず、神経機能の漸進的悪化を生じ始める。数年後、再発／寛解型多発性硬化症を有してきた多くの人々が、疾患の二次性進行性相に進む。これは、再発間の疾患の漸進的悪化によって特徴付けられる。二次性進行性ＭＳの初期相では、ヒトは依然として数回の再発を経験することがあるが、しばらくすると、これらは、一般的な進行に変化していく。人々は、再発後に人々の前の機能レベルに戻らないことが多い。二次性進行性ＭＳを有する人々は、良いおよび悪い数日または数週間を経験することがあるが、再発エピソード後の幾分の寛解は別として、真に回復しない。１０年後、再発／寛解型多発性硬化症を有する人々の５０％が二次性進行性を生じることになる。２５～３０年までに、その数字は９０％まで上昇することになる。

【0083】

「進行性再発性多発性硬化症（ＰＲ多発性硬化症）」は、症状が最初に始まる時から能力障害レベルにおける明確な進行を示すが、急性エピソード後の幾分の回復に関連するかもしれないし、または関連しないかもしれない明確な再発のエピソードを伴う。この形態の多発性硬化症は、発症から、再発により中断される進行性の経過をたどる。再発直後に著しい回復があるが、再発間に、症状の漸進的悪化がある。

【0084】

「一次性進行性多発性硬化症（ＰＰ多発性硬化症）」は、寛解または再発を全く伴わない、その発症からの疾患の漸進的進行によって特徴付けられる。疾患活動性が安定する期間があることがあり、さらに、二次性進行性と同じく、良いおよび悪い数日または数週間があることがある。ＰＰ多発性硬化症は、発症が典型的には３０代後半または４０代前半であり、男性が女性と同様にそれを発症する可能性があり、且つ初期の疾患活動性が脊髄内であり、脳内ではないという点で再発／寛解型ＭＳおよび二次性進行性ＭＳとは異なる。一次性進行性多発性硬化症は、しばしば脳内に移動するが、再発／寛解型または二次性進行性よりも脳領域を損傷する可能性は低く、例えば、一次性進行性ＭＳを有する人々が認知的問題を生じる可能性は低い。

【0085】

いくつかの実施形態では、進行性多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症を越えて進行している。いくつかの実施形態では、進行性多発性硬化症は、一次性進行性多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、一次性進行性多発性硬化症は、時々のプラトーおよび一時的なわずかな改善は許容されるが、明確な再発は伴わない、発症からの疾患進行によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、進行性多発性硬化症は、二次性進行性多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、二次性進行性多発性硬化症は、初期の再発寛解型の経過と、その後に続く、時々の再発、わずかな寛解およびプラトーを伴うかまたは伴わない進行として特徴付けられる。

【0086】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ブドウ膜黒色腫である。

【0087】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、化学療法誘導性の筋毒性および／または化学療法誘導性の心毒性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、化学療法誘導性の神経障害である。

【0088】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、がんと診断されたか、またはこれに罹患している患者における骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の抑制方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0089】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、がんと診断されたか、またはこれに罹患している患者における免疫抑制の減少方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0090】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、がんと診断されたか、またはこれに罹患している患者における制御性Ｔ細胞数の減少方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0091】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、がんと診断されたか、またはこれに罹患している患者におけるＣＤ４＋Ｔ細胞数の増加方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0092】

いくつかの実施形態では、がんは、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫、縦隔および胸膜のがん、もしくは血管性腫瘍から選択される循環系のがん；鼻腔および中耳のがん、副洞のがん、喉頭のがん、気管のがん、気管支および肺のがん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫もしくは中皮腫から選択される気道のがん；扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫、癌腫、平滑筋肉腫、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、腺癌、カルチノイド腫瘍、カルポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ）肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、もしくは平滑筋腫から選択される胃腸系のがん；腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病、扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、腺癌、前立腺の肉腫、精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、もしくは脂肪腫から選択される尿生殖路のがん；ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、島細胞腫もしくはグルカゴノーマから選択される肝臓のがん；骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫もしくは巨細胞腫から選択される骨のがん；原発性ＣＮＳリンパ腫、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、もしくは肉腫から選択される神経系のがん；子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜－莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部の扁平上皮癌、外陰部の上皮内癌、外陰部の腺癌、外陰部の線維肉腫、外陰部の黒色腫、膣明細胞癌、膣扁平上皮癌、膣ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管癌、胎盤がん、陰茎がん、前立腺がん、もしくは精巣がんから選択される生殖器系のがん；骨髄性、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、もしくは非ホジキンリンパ腫から選択される血液系のがん；口唇がん、舌がん、歯肉がん、口腔底がん、口蓋がん、耳下腺がん、唾液腺がん、扁桃がん、中咽頭のがん、上咽頭のがん、梨状陥凹がん、もしくは下咽頭のがんから選択される口腔のがん；悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫もしくはケロイドがんから選択される皮膚のがん；または副腎のがん、神経芽細胞腫、結合組織および軟組織のがん、後腹膜および腹膜のがん、眼がん、眼球内黒色腫、ブドウ膜黒色腫、付属器のがん、乳がん、頭部もしくは／および頸部がん、肛門がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎のがん、内分泌腺および関連構造のがん、リンパ節の続発性且つ不特定の悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物もしくは他の部位の続発性悪性新生物から選択されるがんである。いくつかの実施形態では、がんは、多形膠芽腫（ＧＢＭ）である。いくつかの実施形態では、がんは、多形膠芽腫（ＧＢＭ）ではない。

【0093】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、微生物感染症と診断されたか、またはこれに罹患している患者における骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の抑制方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0094】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、微生物感染症と診断されたか、またはこれに罹患している患者における免疫抑制の減少方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0095】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、微生物感染症と診断されたか、またはこれに罹患している患者における制御性Ｔ細胞数の減少方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0096】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、微生物感染症と診断されたか、またはこれに罹患している患者におけるＣＤ４＋Ｔ細胞数の増加方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0097】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、敗血症と診断されたか、またはこれに罹患している患者における骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の抑制方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0098】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、敗血症と診断されたか、またはこれに罹患している患者における免疫抑制の減少方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0099】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、敗血症と診断されたか、またはこれに罹患している患者における制御性Ｔ細胞数の減少方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0100】

別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つは、敗血症と診断されたか、またはこれに罹患している患者におけるＣＤ４＋Ｔ細胞数の増加方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法において使用される。

【0101】

投与方法
別の態様において、本開示は、イブジラスト、または薬学的に許容されるその塩の経口投与に関する。患者コンプライアンスおよび投与の容易さに関して、患者は、複数の丸剤または剤形を、しばしば１日複数回、処置の持続期間にわたり摂取することを好まないことが多いため、そのような手法が好ましいことがある。いくつかの実施形態では、イブジラストは、単一１日投薬量形態で投与される。いくつかの実施形態では、単一１日投薬量形態は、錠剤である。いくつかの実施形態では、単一１日投薬量形態は、カプセル剤である。

【0102】

投薬量
治療量は経験的に決定され得、且つ処置される特定の状態、対象、ならびに組成物に含有されるそれぞれの活性剤の有効性および毒性に応じて変化する。投与される実際の用量は、対象の年齢、体重、および全身状態、同様に処置される状態の重症度、医療専門家の判断、ならびに投与される特定の組み合わせに応じて変化する。

【0103】

治療有効量は、当業者により決定され得、それぞれの特定の場合の必要条件に調節される。一般に、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、約合計１日投薬量の範囲である。

【0104】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇ、または少なくとも約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも約５０ｍｇである。

【0105】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、５ｍｇ～約２０ｍｇ、５ｍｇ～約３０ｍｇ、５ｍｇ～約４０ｍｇ、５ｍｇ～約５０ｍｇ、５ｍｇ～約６０ｍｇ、５ｍｇ～約７０ｍｇ、５ｍｇ～約８０ｍｇ、５ｍｇ～約９０ｍｇ、５ｍｇ～約１００ｍｇ、５ｍｇ～約１５０ｍｇ、５ｍｇ～約２００ｍｇ、１０ｍｇ～約２０ｍｇ、１０ｍｇ～約３０ｍｇ、１０ｍｇ～約４０ｍｇ、１０ｍｇ～約５０ｍｇ、１０ｍｇ～約６０ｍｇ、１０ｍｇ～約７０ｍｇ、１０ｍｇ～約８０ｍｇ、１０ｍｇ～約９０ｍｇ、１０ｍｇ～約１００ｍｇ、１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、１０ｍｇ～約２００ｍｇ、２０ｍｇ～約３０ｍｇ、２０ｍｇ～約４０ｍｇ、２０ｍｇ～約５０ｍｇ、２０ｍｇ～約６０ｍｇ、２０ｍｇ～約７０ｍｇ、２０ｍｇ～約８０ｍｇ、２０ｍｇ～約９０ｍｇ、２０ｍｇ～約１００ｍｇ、２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、２０ｍｇ～約２００ｍｇ、３０ｍｇ～約４０ｍｇ、３０ｍｇ～約５０ｍｇ、３０ｍｇ～約６０ｍｇ、３０ｍｇ～約７０ｍｇ、３０ｍｇ～約８０ｍｇ、３０ｍｇ～約９０ｍｇ、３０ｍｇ～約１００ｍｇ、３０ｍｇ～約２５０ｍｇ、３０ｍｇ～約２００ｍｇ、４０ｍｇ～約５０ｍｇ、４０ｍｇ～約６０ｍｇ、４０ｍｇ～約７０ｍｇ、４０ｍｇ～約８０ｍｇ、４０ｍｇ～約９０ｍｇ、４０ｍｇ～約１００ｍｇ、４０ｍｇ～約２５０ｍｇ、４０ｍｇ～約２００ｍｇ、５０ｍｇ～約６０ｍｇ、５０ｍｇ～約７０ｍｇ、５０ｍｇ～約８０ｍｇ、５０ｍｇ～約９０ｍｇ、５０ｍｇ～約１００ｍｇ、５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または５０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇである。

【0106】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、約５０ｍｇである。

【0107】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約２５ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約３５ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約４５ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約５５ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約６５ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約７５ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約８５ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約９５ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１７０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約１９０ｍｇ／日、または少なくとも約２００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも約５０ｍｇ／日である。

【0108】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、約５ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約７０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、５ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約７０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約７０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、３０ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日～約７０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、３０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、４０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日～約７０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、４０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、５０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日～約７０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、または５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日である。

【0109】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約６５ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約８５ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約９５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、約５０ｍｇ／日である。

【0110】

投薬量および処置される正確な状態に応じて、投与は、１日に１回、２回、３回、または４回であり得、１日から数日間、数週間、数か月間、および数年間にさえわたるコースの間、ならびに患者の生存期間でさえあり得る。例示的な投与レジメンは、少なくとも約１週間、約１～４週間、約１～８週間、１～１２週間、１～１６週間、１～２０週間、１～２４週間、１～３６週間、１～４８週間、１～５２週間、１～６０週間、１～７２週間、１～８４週間、１～９６週間、１週間～１年、１週間～２年、１週間～３年、１週間～４年、１週間～５年間、またはより長い期間持続する。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、少なくとも約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、少なくとも約１年、２年、３年、４年、または５年間である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、約１年、２年、３年、４年、または５年間である。

【0111】

実際的見地から言えば、単位用量の本開示の任意の所与の組成物または活性剤は、臨床医の判断、患者の必要性などに応じて、種々の投与スケジュールで投与され得る。特定の投与スケジュールは、当業者に公知であるか、または通例の方法を試験的に使用して決定され得る。例示的投与スケジュールとして、限定されることなく、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回などの投与が含まれる。

【0112】

賦形剤／担体
本開示の組成物は、１つもしくは複数の付加的な薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含んでもよい。例示的な賦形剤として、限定されることなく、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ ４００、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、水素化ヒマシ油（ＨＣＯ）、クレモホール、炭水化物、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、無機塩類、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム）、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、これらの組み合わせなどが含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、水素化ヒマシ油を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－フタレートを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、水素化ヒマシ油およびヒドロキシプロピルメチルセルロース－フタレートを含まない。

【0113】

本開示の組成物は、糖、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマーなどの糖誘導体などの１つまたは複数の炭水化物をさらに含んでもよい。特定の炭水化物賦形剤として、例えば：フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類；およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが含まれる。

【0114】

本開示の組成物における使用に好適なものはまた、ナトリウムデンプングリコレートおよび直接圧縮可能な加工デンプンなどのジャガイモおよびトウモロコシをベースとするデンプンである。

【0115】

さらに代表的な賦形剤として、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸ナトリウム一塩基酸、リン酸ナトリウム二塩基酸、およびこれらの組み合わせなどの無機塩または緩衝剤が含まれる。

【0116】

本開示の組成物はまた、１つまたは複数の抗酸化剤を任意選択で含有してもよい。抗酸化剤は、酸化を防止するために使用され、それにより、薬物（複数可）または他の調製成分の劣化を防止する。本開示における使用に好適な抗酸化剤として、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせが含まれる。

【0117】

付加的な例示的賦形剤として、例えば「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」のようなポリソルベート、ならびにＦ６８およびＦ８８などのプルロニック（これらの両方ともＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）などの界面活性剤、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ならびにホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質）、脂肪酸および脂肪エステル、コレステロールなどのステロイド、ならびにＥＤＴＡなどのキレート剤、亜鉛および他のこのような好適なカチオンが含まれる。

【0118】

さらに、本開示の組成物は、１つもしくは複数の酸または塩基を任意選択で含んでもよい。使用され得る酸の非限定的な例として、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるこれらの酸が含まれる。好適な塩基の非限定的な例として、限定されることなく、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が含まれる。

【0119】

組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤成分の必要投薬量、および組成物の特定の必要性に応じて変化する。典型的には、任意の個々の賦形剤の最適量は、通例の試験を介して、すなわち、多様な量の賦形剤（低分量から高分量の範囲）を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを検討し、次に著しい有害作用を伴うことなく最適な性能が達成される範囲を決定することにより決定される。

【0120】

しかしながら、一般に、付加的な賦形剤は、組成物の約０．１％～約２５重量％の量で組成物中に存在する。一般に、本開示のイブジラスト組成物中に存在する賦形剤の量は、以下から選択される：組成物の少なくとも約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５重量％（％ ｗ／ｗ）（その内の刻みを含む）。

【0121】

他の賦形剤と共に、これらの前述の医薬賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５年）、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２．ｓｕｐ．ｎｄ 版．、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．（１９９８年）、およびＫｉｂｂｅ、Ａ．Ｈ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、３．ｓｕｐ．ｒｄ 版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、２０００年に記載されている。

【0122】

他の活性物質
本開示に基づく製剤（またはキット）は、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩に加えて、１つまたは複数の付加的な活性剤を含有してもよい。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、イブジラストの作用機序とは異なる作用機序を有する治療剤である。そのような有効成分は、ＦＤＡ’ｓ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、第１１版、２００５年、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１８版、２００７年、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ２００３年に列挙されているのを見出すことができる。

【0123】

送達形態
本明細書に記載される組成物は、全ての種類の経口製剤を包含する。経口剤形として、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、シロップ剤、経口懸濁剤、乳剤、顆粒剤、マイクロビーズ、およびペレット剤が含まれる。いくつかの実施形態では、経口剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、またはマイクロビーズ剤形である。いくつかの実施形態では、経口剤形は錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は延長放出性錠剤である。いくつかの実施形態では、経口剤形はカプセル剤である。いくつかの実施形態では、カプセル剤は延長放出性カプセル剤である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、液体剤形である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、延長放出性製剤である。

【0124】

代替的製剤として、散剤、または再構成することが可能な凍結乾燥剤、同様に液体剤が含まれる。液体医薬組成物に関して、溶液剤および懸濁剤が想定される。

【0125】

錠剤は、任意選択で１つもしくは複数の副原料または添加剤と共に、圧縮または成形により作製され得る。圧縮錠剤は、例えば、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）および／または界面活性剤もしくは分散剤と任意選択で混合された、粉末または細粒などの自由流動性形態の有効成分を、好適な打錠機中で圧縮することにより調製される。

【0126】

成形錠剤は、例えば、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な打錠機中で成形することにより作製される。錠剤は、任意選択でコーティングされるかまたは割線を入れられてもよく、且つ有効成分の低速または制御放出をもたらすために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出特性を提供するように多様な割合で使用して、製剤化されてもよい。錠剤は、胃よりはむしろ腸部分で放出をもたらすように、薄膜、糖コーティング、または腸溶コーティングなどのコーティングを用いて任意選択で提供されてもよい。錠剤およびカプセル剤の作製用のプロセス、装置、ならびにトール（ｔｏｌｌ）の製造業者は、当技術分野で周知である。

【0127】

本開示の製剤はまた、非持続放出性製剤と比較すると、薬物の各成分が経時的にゆっくりと放出されるかまたは吸収されるような延長放出性製剤であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、安定性を改善し、且つイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の半減期を延長するために製剤化される。例えば、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、制御放出性または延長放出性の製剤で送達される。制御放出性または延長放出性の製剤は、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を、担体またはビヒクル中に、例えば、リポソーム、酢酸エチレンビニルコポリマーおよびＨｙｔｒｅｌ（登録商標）コポリマーなどの非吸収性の不透過性ポリマー、ヒドロゲルなどの膨潤性ポリマー、またはコラーゲンなどの吸収性ポリマー、ならびに吸収性縫合糸を作製するために使用されるものなどの特定のポリ酸またはポリエステル中に組み込むことにより調製される。加えて、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、カプセル化、微粒子担体に吸着、または関連させることができる。微粒子担体の例として、ポリメチルメタクリレートポリマーから生じるもの、同様にポリ（ラクチド）およびＰＬＧとして公知のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）から生じる微小粒子が含まれる。例えば、Ｊｅｆｆｅｒｙら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９３年）１０：３６２～３６８ページ；およびＭｃＧｅｅら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ．（１９９６年）を参照されたい。

【0128】

この目的に好適な延長放出性ポリマーは、当技術分野で公知であり、セルロースエーテルなどの疎水性ポリマーが含まれる。好適なセルロースエーテルの非限定的な例として、エチルセルロース、酢酸セルロースなど；酢酸ポリビニル、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸およびアクリレートのポリマー（ｐＨ依存型）などのポリビニルエステル；脂肪酸およびグリセリド、メタクリル酸エステル中性ポリマー、ポリビニルアルコール－無水マレイン酸コポリマーなどの高分子量ポリビニルアルコールおよびワックス；エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー；アミノアルキルメタクリレートコポリマー；ならびにこれらの混合物が含まれる。

【0129】

持続放出性製剤は、活性剤のプロドラッグ形態、リポソームもしくはポリマーマトリックス、ヒドロゲルなどの遅延放出性の薬物送達系、またはポリエチレングリコールなどのポリマーと活性剤との共有結合を利用してもよい。

【0130】

詳細には上述の原料に加えて、本開示の製剤は、医薬分野で従来的な、且つ例えば経口投与形態用に利用される特定の種類の製剤のような他の薬剤を任意選択で含んでもよく、経口投与用の組成物はまた、甘味料、増粘剤または着香剤として付加的な薬剤を含んでもよい。

【0131】

キット
また本明細書に提供されるのは、本開示の組成物のいずれか１種を含み、使用説明書を伴うキットである。

【0132】

例えば、該キットは、イブジラスト、または薬学的に許容されるその塩を含み、使用説明書を伴う。イブジラスト、または薬学的に許容されるその塩は、包装が、投与用の説明を伴うと考えると、薬物成分が投与される方式を明確に示している限り、投与に好適な任意の方式で包装されてもよい。

【0133】

例えば、イブジラスト、または薬学的に許容されるその塩を含む例示的なキットにおいて、該キットは例えば日ごとなどの任意の適切な期間により構成されてもよい。一例として、１日目用に、代表的なキットはイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩それぞれの単位投薬量を含み得る。それぞれの薬物が１日２回投与される場合は、キットは、投与タイミングに関する説明書と共に、１日目に対応する、２通りのイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩それぞれの単位剤形を含み得る。あるいは、イブジラスト、または薬学的に許容されるその塩が、投与のタイミングまたは量が異なる場合、それは包装および説明書に反映される。上記に基づく様々な実施形態が容易に想定され得、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩に加えて処置に利用される薬物の特定の組み合わせ、それらの対応する剤形、推奨される投薬量、意図される患者集団などに、当然のことながら依存する。包装は、医薬品の包装に一般に利用される任意の形態であってもよく、異なる色、包装材料、不正開封防止包装、ブリスター包装、防湿剤などの任意の多くの特色を利用してもよい。

【0134】

本開示は、好ましい特定の実施形態と関連して記載されているが、前述の記載と同様に以下の実施例は、例示することを目的としており、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点および修正の形態は、本開示に関する当業者には明白であろう。

【0135】

本出願において述べられた全ての参考文献は、任意の特許、公開された特許出願、書籍、ハンドブック、雑誌刊行物、またはＦＤＡ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋを含めて、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。

【0136】

以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を例示する目的で示され、いかなる様式においても本開示を限定することを意図するものではない。当業者は、本開示が、目的を実行し、且つ本明細書で述べた目標および利点、同様に本明細書に固有のこれらの目的、目標および利点を得るようにうまく適合されていることを容易に認識するであろう。本実施例は、本明細書に記載される方法と共に、実施形態の現在の代表例であり且つ例示的なものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。特許請求の範囲により定義される本開示の趣旨の内に包含される変更および他の使用は、当業者に想到されるであろう。

【実施例1】

【0137】

イブジラスト組成物Ｉ

【表1】

【実施例2】

【0138】

イブジラスト錠剤Ｉ－Ａ
実施例１による製剤を使用して、２０ｍｇ用量の錠剤を調製した：

【0139】

【表2】

【実施例3】

【0140】

イブジラスト組成物ＩＩ

【表3】

【実施例4】

【0141】

イブジラスト錠剤ＩＩ－Ａ
実施例３による製剤を使用して、３０ｍｇ用量の錠剤を調製した：

【0142】

【表4】

【実施例5】

【0143】

イブジラスト錠剤ＩＩ－Ｂ
実施例３による製剤を使用して、６０ｍｇ用量の錠剤を調製した：

【0144】

【表5】

【実施例6】

【0145】

イブジラスト組成物ＩＩＩ

【表6】

【0146】

この製剤を使用して、様々な投薬量のイブジラストの形態を調製することが可能である。

【実施例7】

【0147】

イブジラスト錠剤ＩＩＩ－Ａ
実施例６による製剤を使用して、５０ｍｇ用量の錠剤を調製した：

【0148】

【表7】

【0149】

実施例６の製剤を使用して、より低い用量の錠剤（例えば、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、または４５ｍｇ）を同様に調製することが可能である。

【実施例8】

【0150】

イブジラスト錠剤ＩＩＩ－Ｂ
実施例６による製剤を使用して、５０ｍｇ用量の錠剤を調製した：

【0151】

【表8】

【0152】

実施例６の製剤を使用して、より低い用量の錠剤（例えば、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、または４５ｍｇ）を同様に調製することが可能である。

【実施例9】

【0153】

イブジラストカプセル剤ＩＩＩ－Ｃ
所望の投薬量に従って充填重量を調節しながら、実施例６による製剤で空カプセルを充填することにより、カプセル剤形態の様々なイブジラスト投薬量（例えば、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇ）を調製する。

【実施例10】

【0154】

溶解試験
イブジラスト錠剤ＩＩ－Ｂ（実施例４）、錠剤ＩＩＩ－Ａ（実施例７）、および錠剤ＩＩＩ－Ｂ（実施例８）を、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２～２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるときの４時間、７時間、１２時間、１５時間、１８時間、および２４時間時点におけるそれらのそれぞれの溶解プロファイルに関して評定した。各時点における薬物放出百分率のデータを表９に示す。

【表9】

【実施例11】

【0155】

健常ボランティアにおける延長放出性、高用量イブジラスト錠剤の第Ｉ相薬物動態試験（パート１）
標的徴候（例えば、進行性ＭＳ、薬物嗜癖、筋萎縮性側索硬化症）における神経保護の効果を達成するのに必要とされる１日用量レベル（６０～１００ｍｇ／日）が高いため、患者は、多くのカプセル剤（６～１０カプセル／日）を摂取する。この試験では、市販の１０ｍｇイブジラスト即時放出（ＩＲ）カプセル剤（ＰＩＮＡＴＯＳ（登録商標））と比較した２種の延長放出性（ＥＲ）製剤（錠剤ＩＩＩ－Ａおよび錠剤ＩＩＩ－Ｂ）の薬物動態、安全性、および忍容性を調査した。

【0156】

このランダム化、三元クロスオーバー試験に参加した１２人の対象から、イブジラストの血漿濃度－時間データを受け取った。各対象は、以下の３種の処置を受けた：
・１２時間空けて投与された５０ｍｇのイブジラストの２回の用量（ＩＲカプセル剤）
・錠剤ＩＩＩ－Ａの１００ｍｇ単回用量（２×５０ｍｇ錠剤として投与された）
・錠剤ＩＩＩ－Ｂの１００ｍｇ単回用量（２×５０ｍｇ錠剤として投与された）

【0157】

各処置を１４日のウォッシュアウト期間離した。各試験期間中、投与後１６８時間までサンプルを採取した。

【0158】

血漿濃度をノンコンパートメント解析にかけた。公称サンプリング時間をこの解析において使用した。最初の定量化可能な濃度の前の、定量限界（ＢＬＱ）を下回る血漿サンプルを薬物動態パラメータ計算のために「０」で置き換え、一方、他のＢＬＱサンプルは欠測として報告した。以下のパラメータを計算した：

【表10】

【0159】

期間２および３中の投与前血漿濃度が、数人の対象において測定可能であった。これは、前の投与からいくらか持ち越されたことを示唆する。これらの投与前濃度は、Ｃ_ｍａｘと比較して低く、したがって、解析において０で置き換えた。しかしながら、これらの濃度はまた、期間１および２中の１６８時間サンプルであったため、その時点に関して元々報告された通り加えた。個々のおよび平均の単回用量濃度－時間データの両方のノンパラメトリックな重ね合わせにより、定常状態のＭＮ－１６６濃度を推定し、それらの推定された定常状態の濃度を、同様にノンコンパートメント解析にかけた。

【0160】

平均血漿濃度時間プロファイルは、３種の製剤間で同等であった。血漿濃度は、対象内および対象間の両方で非常に多様であった。

【0161】

平均ｔ_ｍａｘは、錠剤ＩＩＩ－Ａ製剤および錠剤ＩＩＩ－Ｂ製剤それぞれについて４．１７および９．６７時間であった。これは、錠剤ＩＩＩ－Ａ製剤からのより速い吸収速度を示唆する。したがって、平均Ｃ_ｍａｘは、錠剤ＩＩＩ－Ｂ（４５．１ｎｇ／ｍＬ）と比較して、錠剤ＩＩＩ－Ａ（５７．１ｎｇ／ｍＬ）において約２０％高かった。注目すべきことに、錠剤ＩＩＩ－Ｂ製剤に対して観察された吸収遅延時間は、ｔ_ｍａｘの遅延に寄与した可能性がある。単回用量投与後の、ＡＵＣにより測定される吸収の程度はまた、錠剤ＩＩＩ－Ｂ製剤（１６４０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）と比較して、錠剤ＩＩＩ－Ａ（１８４０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）においてわずかに高かった。

【0162】

ＩＲ製剤と比較して、錠剤ＩＩＩ－Ａ製剤および錠剤ＩＩＩ－Ｂ製剤のＣ_ｍａｘは、朝投与における２倍の増加にも関わらず、それぞれ約３０％および１０％高かった。これは、錠剤ＩＩＩ－Ａおよび錠剤ＩＩＩ－Ｂの両方が延長放出特性を示したことを示唆する。ＩＲ製剤の平均ＡＵＣ（１７９０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）は、錠剤ＩＩＩ－Ａ製剤と同等であり、錠剤ＩＩＩ－Ｂ製剤と比較して平均してわずかに高かった（９％）。

【0163】

ＩＲ製剤に対するＥＲ製剤の個々のＡＵＣ比として計算された相対バイオアベイラビリティは、錠剤ＩＩＩ－Ａ製剤および錠剤ＩＩＩ－Ｂ製剤それぞれについて、平均して１０４％および９４％であった。これは、３種全ての製剤について同等の相対バイオアベイラビリティを示唆する。注目すべきことに、相対バイオアベイラビリティは、錠剤ＩＩＩ－Ａについて６２～１４８％、および錠剤ＩＩＩ－Ｂについて４７～１５６％の範囲であった。これは、大きい変動を証明する。

【0164】

終末半減期は、３種全ての製剤について、平均して５２～５８時間の間で同等であった。

【0165】

大きい変動を考えて、平均のおよび個々の血漿濃度時間プロファイルの両方を定常状態まで推定した。全体として、２４時間定常状態のレベルは、３種の製剤間で同等であった。平均の定常状態の推定ＰＫパラメータはまた、３種の製剤について同等である。最後に、概ね、曝露は、製剤間の各対象内で一貫していた。

【実施例12】

【0166】

健常ボランティアにおける延長放出性、高用量イブジラスト錠剤の第Ｉ相薬物動態試験（パート２）
実施例１１による１２人の対象が、続く試験にさらに参加した。対象をランダム化して、以下の様式で投与された（１）ＥＲ製剤（錠剤ＩＩＩ－Ａ）、または（２）ＩＲ製剤（市販の１０ｍｇイブジラスト即時放出（ＩＲ）カプセル剤（ＰＩＮＡＴＯＳ（登録商標））を受けさせた：
・投与用量設定相（１～３日目）：３日間の５０ｍｇの錠剤ＩＩＩ－Ａ（１個の錠剤）または５０ｍｇ ＩＲ（５個の１０ｍｇカプセル剤）の１日１回投与。
・複数回投与相（４～１４日目）：１１日間の１００ｍｇの錠剤ＩＩＩ－Ａ（２個の錠剤）の１日１回投与または５０ｍｇ ＩＲ（１２時間毎に５個のカプセル剤）の１日２回投与。１４日目、ＩＲカプセル剤について、朝投与のみ投与した。

【0167】

予備血漿濃度データを受け取り、ノンコンパートメント解析にかけた。実施例１１に記載のパラメータを計算した。

【0168】

全体的な予備的結論：
・両方の製剤について、投与後３時間以内に平均Ｔ_ｍａｘに達した。１２時間までに、平均血漿濃度は、ＥＲ製剤においてわずかにより高いだけであった。
・比較的高い濃度を経験している２人の対象に対して、ＥＲ製剤の投与後、より大きい変動が観察された。
・定常状態のＣ_ｍａｘは、ＩＲ製剤およびＥＲ製剤について平均して同等であった。
・定常状態のＣ_ｍｉｎおよびＡＵＣ_０－２４は、ＩＲ製剤と比較して、ＥＲ製剤において、より低かった。
・単回用量データは、ＩＲ製剤について定常状態のパラメータを十分に予測し、ＥＲ製剤についてはそれよりも劣っていた。
最終結果を表１０に示す。

【表11】

【実施例13】

【0169】

健常ボランティアにおける延長放出性、高用量イブジラスト錠剤の第Ｉ相薬物動態試験－食物の影響
この試験の目的は、（ａ）絶食状態の健常ボランティアにおいてイブジラストの即時放出（ＩＲ）カプセル剤製剤（５個の１０ｍｇカプセル剤）と比較して延長放出性（ＥＲ）イブジラストの錠剤製剤（５０ｍｇ）の単回用量薬物動態（ＰＫ）および相対バイオアベイラビリティを検討すること；および（ｂ）ＥＲイブジラスト５０ｍｇ錠剤製剤の単回用量ＰＫに対する食物の影響を検討することであった。

【0170】

錠剤ＩＩＩ－Ａ、およびＰＩＮＡＴＯＳ（登録商標）からの市販の１０ｍｇイブジラスト即時放出（ＩＲ）カプセル剤をこの試験において検討した。

【0171】

対象は、１週間空けて投与されたクロスオーバー様式で以下の３種の処置を受けた：
・ＥＲ：食物なし（絶食状態）で投与された単回用量（５０ｍｇ）のＥＲ錠剤。
・ＥＲ：高カロリー朝食後（摂食状態）に投与された単回用量（５０ｍｇ）のＥＲ錠剤。
・ＩＲ：食物なし（絶食状態）で投与された単回用量（５０ｍｇ）のＩＲ製剤（５個の１０ｍｇ ＩＲカプセル剤；ＰＩＮＡＴＯＳ（登録商標））。

【0172】

血液サンプル（サンプル当たりおよそ２ｍＬ）を、各処置において投与前、投与後０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、２４、３２、４８、７２、９６、および１６８時間（各系列の最後の処置のみ）において採取した。

【0173】

対象は、投与日（１日目、８日目、および１５日目）の朝を除いて標準的な食事スケジュールに従った。入院の夜のスナックの後、対象は、一晩（１０時間）絶食した。投与日の朝に、絶食は、絶食処置において各試験薬物処置後４時間まで継続した。摂食処置において、高脂肪（食事の総カロリー含量のおよそ５０パーセント）および高カロリー（およそ８００～１０００カロリー）試験食を、投与３０分前に投与した。この試験食では、タンパク質、炭水化物、および脂肪それぞれからおよそ１５０、２５０、および５００～６００カロリーを得た。対象は、この食事を３０分以下で食べた。標準化された食事は、全ての対象において投与４時間後に再開し、対象が投与３２時間後にクリニックを去るまで継続した。

【0174】

予備血漿濃度データを受け取り、ノンコンパートメント解析にかけた。実施例１１に記載のパラメータを計算した。結果を表１０に示す。

【0175】

Ａ項．イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤の形態であり、前記錠剤または前記カプセル剤は、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間において少なくとも約１２％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、医薬組成物。

【0176】

Ｂ項．錠剤が、ポリビニルアルコール、可塑剤、および顔料を含むコーティングを有する、Ａ項に記載の医薬組成物。

【0177】

Ｃ項．少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、ラクトース、もしくはヒプロメロース、またはこれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む、Ａ項またはＢ項に記載の医薬組成物。

【0178】

Ｄ項．前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において少なくとも約２５％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、Ａ～Ｃ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0179】

Ｅ項．前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において少なくとも約６０％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、Ａ～Ｄ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0180】

Ｆ項．前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において少なくとも約９０％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、Ａ～Ｅ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0181】

Ｇ項．前記錠剤または前記カプセル剤が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの前記イブジラストを含む、Ａ～Ｆ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0182】

Ｈ項．イブジラストおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤の形態であり、前記錠剤または前記カプセル剤は、３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２時間においてイブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出されなかった溶解プロファイルを有する、医薬組成物。

【0183】

Ｉ項．錠剤が、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；ならびにタルクを含むコーティングを有する、Ｈ項に記載の医薬組成物。

【0184】

Ｊ項．少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、ラクトース、もしくはヒプロメロース、またはこれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む、Ｈ項またはＩ項に記載の医薬組成物。

【0185】

Ｋ項．前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約４時間において約１０％～約２０％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、Ｈ～Ｊ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0186】

Ｌ項．前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに１０時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約１２時間において約５５％～約６５％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、Ｈ～Ｋ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0187】

Ｍ項．前記錠剤または前記カプセル剤が、（ａ）３７℃の９００ｍＬの模擬胃液媒体中５０ｒｐｍで２時間、続いて（ｂ）３７℃、ｐＨ６．８の、０．３％ ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液中５０ｒｐｍでさらに２２時間、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ内で試験されるとき約２４時間において約８５％～約９５％の前記イブジラストが前記錠剤または前記カプセル剤から放出された溶解プロファイルを有する、Ｈ～Ｌ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0188】

Ｎ項．前記錠剤または前記カプセル剤が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの前記イブジラストを含む、Ｈ～Ｍ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0189】

Ｏ項．前記錠剤または前記カプセル剤が、３日投与用量設定相、続いて１１日複数回投与相からなる投与プロトコルに従ってヒト対象に投与されるとき、中間放出性製剤と比較して改善されたＣ_ｍａｘを示し、前記錠剤または前記カプセル剤は、３日投与用量設定相の間に５０ｍｇ用量として１日１回投与され、前記錠剤または前記カプセル剤は、１１日複数回投与相の間に１００ｍｇ用量として１日１回投与される、Ｈ～Ｎ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0190】

Ｐ項．約３％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗのラクトース、約３０％ ｗ／ｗ～約４０％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１５％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．８％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約０．５％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む医薬組成物。

【0191】

Ｑ項．ラクトースが、ラクトース一水和物である、Ｐ項に記載の医薬組成物。

【0192】

Ｒ項．約１０％ ｗ／ｗのイブジラスト、約３５％ ｗ／ｗのラクトース一水和物、約３３．５％ ｗ／ｗの微結晶セルロース、約２０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．５％ ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、および約１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、Ｐ項またはＱ項に記載の医薬組成物。

【0193】

Ｓ項．錠剤の形態である、Ｐ～Ｒ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0194】

Ｔ項．錠剤が、コーティングを有する、Ｓ項に記載の医薬組成物。

【0195】

Ｕ項．コーティングが、ポリビニルアルコール、可塑剤、および顔料を含む、Ｔ項に記載の医薬組成物。

【0196】

Ｖ項．コーティングが、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー分散剤；クエン酸トリエチル；ならびにタルクを含む、Ｔ項に記載の医薬組成物。

【0197】

Ｗ項．カプセル剤の形態である、Ｐ～Ｖ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0198】

Ｘ項．ヒドロキシプロピルメチルセルロース－フタレートを含まない、Ｐ～Ｗ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0199】

Ｙ項．水素化ヒマシ油を含まない、Ｐ～Ｘ項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【0200】

均等物
本開示は、詳細には特定の実施形態および任意選択の特色により開示されるけれども、本明細書に開示される、実施された本開示の修正、改善および変形の形態は、当業者により用いられ得、そのような修正、改善および変形の形態は、本開示の範囲内であると考えられることを理解されたい。ここに提供される材料、方法、および実施例は、特定の実施形態の代表例であり、例示的なものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。

【0201】

本開示は、広範に且つ包括的に本明細書に記載される。包括的な開示内に入る、より狭い種類および下位の包括的な分類のそれぞれもまた、本開示の一部をなす。これには、削除された物質が詳細には本明細書に記載されるか否かに関わらず、その部類から任意の主題を取り除くという条件付きかまたは消極的な限定を伴い、本開示の包括的な記載が含まれる。

【0202】

加えて、本開示の特色または態様がマーカッシュ語群の表現で記載される場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ語群の任意の個々の構成員またはサブグループの構成員の表現によっても記載されていることを理解するであろう。

【0203】

特許請求の範囲における用語「または」の使用は、代替物のみを表すことが明示的に示されていない限り、または代替物が相互排他的でない限り、たとえ本開示が、代替物のみならびに「および／または」を表すという定義を支持していても、「および／または」を意味するために使用される。

【国際調査報告】