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特表2022-549151活性医薬成分の統合濾過、乾燥、および機械的処理のためのデバイスならびに方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-24
(54)【発明の名称】活性医薬成分の統合濾過、乾燥、および機械的処理のためのデバイスならびに方法
(51)【国際特許分類】
B01D 29/64 20060101AFI20221116BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20221116BHJP
B01D 29/01 20060101ALI20221116BHJP
A61K 31/496 20060101ALN20221116BHJP
【ＦＩ】
B01D29/38 550D
A61K9/10
B01D29/04 510A
B01D29/38 550A
A61K31/496
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022517396
(86)(22)【出願日】2020-08-17
(85)【翻訳文提出日】2022-05-11
(86)【国際出願番号】 US2020046635
(87)【国際公開番号】W WO2021055121
(87)【国際公開日】2021-03-25
(31)【優先権主張番号】62/904,240
(32)【優先日】2019-09-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/903,571
(32)【優先日】2019-09-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】596060697
【氏名又は名称】マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】ブランカジオ， デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】メイヤーソン， アラン エス．
(72)【発明者】
【氏名】アザード， モハンマド エー．
(72)【発明者】
【氏名】ハマースミス， グレゴリー ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】カペリャデス メンデス， ジェラルド
(72)【発明者】
【氏名】ノイロール， クレメンス
(72)【発明者】
【氏名】ラップ， カーステン
(72)【発明者】
【氏名】ブリッグス， ナオミ エリザベス バーバラ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4D116
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076FF70
4C076GG50
4C086BC50
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA23
4C086NA20
4C086ZA68
4D116BB01
4D116BC06
4D116DD01
4D116FF12B
4D116FF18B
4D116GG02
4D116GG12
4D116GG13
4D116GG21
4D116GG29
4D116GG31
4D116KK06
4D116QA32B
4D116QA32D
4D116QA32F
4D116QC05C
4D116QC29C
4D116RR01
4D116RR22
4D116RR24
4D116SS02
4D116VV11
(57)【要約】
活性医薬成分を濾過し、乾燥させ、機械的に処理するためのデバイスおよび方法が、概して、説明される。本開示は、活性医薬成分（ＡＰＩ）を濾過するためのデバイスおよび方法を説明する。ある側面は、濾過媒体と、濾過媒体に向かって回転刃から延在する複数の突出部を備える、回転刃とを備える、濾過デバイスを説明する。ある側面は、ＡＰＩを含む組成物を処理するための方法を説明する。本方法は、刃が、濾過媒体を掃引するように、突出部を備える、刃を回転させるステップを伴ってもよい。いくつかの実施形態では、突出部を備える、刃は、シャフトから延在するフィンの刃であり得、フィンおよびシャフトは、より大型の羽根車の一部を構成する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
濾過デバイスであって、濾過媒体と、
前記濾過媒体に向かって前記刃から延在する複数の突出部を備える回転可能な刃と
を備え、
前記回転可能な刃は、回転の間に前記濾過媒体の外表面面積を掃引するように構成される、
濾過デバイス。
【請求項2】
前記刃は、羽根車のフィンの刃である、請求項１に記載の濾過デバイス。
【請求項3】
前記刃と前記濾過媒体との間の最短距離は、１．０ｍｍまたはそれ未満である、請求項１－２のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項4】
前記複数の突出部の少なくとも一部は、少なくとも１ｍｍの突出寸法および／または少なくとも１ｍｍの横寸法を有する、請求項１－３のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項5】
前記刃は、時計回り方向および反時計回り方向の両方に回転可能である、請求項１－４のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項6】
前記刃は、時計回り方向および反時計回り方向の両方に回転するように構成される、請求項１－５のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項7】
前記刃は、前記刃に沿って周期的に離間される少なくとも５つの突出部を備える、請求項１－６のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項8】
前記複数の突出部の間の平均間隔は、１ｍｍ～１ｃｍである、請求項１－７のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項9】
前記濾過デバイスはさらに、温度センサと、コントローラとを備え、前記コントローラは、前記温度センサから信号を受信し、少なくとも部分的に、前記温度センサから受信される前記信号に基づいて、前記刃の回転速度を調節するように構成される、請求項１－８のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項10】
前記濾過デバイスはさらに、温度センサと、コントローラと、加熱器とを備え、前記コントローラは、前記温度センサから信号を受信し、少なくとも部分的に、前記温度センサから受信される前記信号に基づいて、前記加熱器の加熱レベルを調節するように構成される、請求項１－９のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項11】
前記濾過媒体の外表面面積は、１ｍ２未満またはそれと等しい、請求項１－１０のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項12】
前記濾過デバイスはさらに、温度センサと、コントローラとを備え、前記コントローラは、前記温度センサから信号を受信し、前記刃の回転構成を調節するように構成される、請求項１－１１のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項13】
濾過デバイスであって、濾過媒体と、
羽根車であって、
シャフトと、
少なくとも１つのフィンであって、前記少なくとも１つのフィンは、前記濾過媒体に向かって延在する複数の突出部を備える、少なくとも１つのフィンと
を備える、羽根車と
を備える、濾過デバイス。
【請求項14】
前記少なくとも１つのフィンと前記濾過媒体との間の最短距離は、１．０ｍｍまたはそれ未満である、請求項１３に記載の濾過デバイス。
【請求項15】
前記複数の突出部の少なくとも一部は、少なくとも１ｍｍの突出寸法および／または少なくとも１ｍｍの横寸法を有する、請求項１３－１４のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項16】
前記シャフトは、時計回り方向および反時計回り方向の両方に回転可能である、請求項１３－１５のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項17】
前記シャフトは、時計回り方向および反時計回り方向の両方に回転するように構成される、請求項１３－１６のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項18】
前記フィンは、前記濾過媒体に面する前記フィンの刃に沿って周期的に離間される少なくとも５つの突出部を備える、請求項１３－１７のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項19】
前記複数の突出部の間の平均間隔は、１ｍｍ～１ｃｍである、請求項１３－１８のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項20】
前記濾過デバイスはさらに、温度センサと、コントローラとを備え、前記コントローラは、前記温度センサから信号を受信し、少なくとも部分的に、前記温度センサから受信される前記信号に基づいて、前記羽根車の速度を調節するように構成される、請求項１３－１９のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項21】
前記濾過デバイスはさらに、温度センサと、コントローラと、加熱器とを備え、前記コントローラは、前記温度センサから信号を受信し、少なくとも部分的に、前記温度センサから受信される前記信号に基づいて、前記加熱器の加熱レベルを調節するように構成される、請求項１３－２０のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項22】
前記濾過媒体の外表面面積は、１ｍ２未満またはそれと等しい、請求項１３－２１のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項23】
前記濾過デバイスはさらに、温度センサと、コントローラとを備え、前記コントローラは、前記温度センサから信号を受信し、前記羽根車の回転構成を調節するように構成される、請求項１３－２２のいずれか１項に記載の濾過デバイス。
【請求項24】
刃が、濾過媒体の外表面面積を掃引するように、前記濾過媒体に向かって延在する複数の突出部を備える刃を回転させることを含む、方法。
【請求項25】
活性医薬成分を含む組成物を処理する方法であって、前記方法は、刃が、濾過媒体を掃引し、前記活性医薬成分を含む集塊および／または塊を破壊するように、前記濾過媒体に向かって延在する複数の突出部を備える刃を回転させることを含む、方法。
【請求項26】
前記刃は、羽根車のフィンの刃である、請求項２４－２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記刃と前記濾過媒体との間の距離は、前記活性医薬成分の粒径を制御する、請求項２４－２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記回転させることの少なくとも一部の間に、前記刃に近接する領域および前記濾過媒体を加熱することをさらに含む、請求項２４－２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記回転させることの少なくとも一部の間に、前記刃と前記濾過媒体との間に真空を確立することをさらに含む、請求項２４－２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記刃の回転方向は、前記回転させることの間に少なくとも１回変化する、請求項２４－２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記刃および前記濾過媒体は、濾過デバイスの一部であり、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記濾過デバイスの少なくとも１つの構成要素の温度に基づいて、前記刃の回転速度を調節することを含む、請求項２４－３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記刃および前記濾過媒体は、濾過デバイスの一部であり、前記濾過デバイスはさらに、加熱器と、温度センサとを備え、
前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記温度センサから受信される前記信号に基づいて、前記加熱器の加熱レベルを調節することを含む、
請求項２４－３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記刃を回転させることは、前記活性医薬成分を含むミリメートル規模の集塊の破壊を助長する、請求項２４－３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記回転させることは、時計回り方向および反時計回り方向の両方に前記刃を回転させることを含む、請求項２４－３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
前記刃と前記濾過媒体との間の最短距離は、１ｍｍまたはそれ未満である、請求項２４－３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記複数の突出部の少なくとも一部は、少なくとも１ｍｍの突出寸法および／または少なくとも１ｍｍの横寸法を有する、請求項２４－３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記刃は、前記刃に沿って周期的に離間される少なくとも５つの突出部を備える、請求項２４－３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
前記複数の突出部の間の平均間隔は、１ｍｍ～１ｃｍである、請求項２４－３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記濾過媒体の外表面面積は、１ｍ２未満またはそれと等しい、請求項２４－３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
前記刃および前記濾過媒体は、濾過デバイスの一部であり、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記濾過デバイスおよび／または前記濾過デバイス内の容積の温度に基づいて、前記刃の回転速度を調節することを含む、請求項２４－３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記刃を回転させることは、前記活性医薬成分の粒子の破壊を助長する、請求項２４－４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
活性医薬成分を含む組成物を処理する方法であって、前記方法は、羽根車を回転させることであって、前記羽根車は、シャフトと、少なくとも１つのフィンとを備え、前記少なくとも１つのフィンは、前記少なくとも１つのフィンが、濾過媒体を掃引するように、羽根車のシャフトの周囲にあり、前記少なくとも１つのフィンは、前記濾過媒体に向かって延在する複数の突出部を備える、ことと
を含む、方法。
【請求項43】
活性医薬成分を含む組成物を処理する方法であって、前記方法は、羽根車を回転させることであって、前記羽根車は、シャフトと、少なくとも１つのフィンとを備え、前記少なくとも１つのフィンは、前記少なくとも１つのフィンが、濾過媒体を掃引し、前記活性医薬成分を含む集塊および／または塊を破壊するように、羽根車のシャフトの周囲にある、こと
を含む、方法。
【請求項44】
前記少なくとも１つのフィンと前記濾過媒体との間の距離は、前記活性医薬成分の粒径を制御する、請求項４２－４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
前記回転させることの少なくとも一部の間に、前記羽根車に近接する領域および前記濾過媒体を加熱することをさらに含む、請求項４２－４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記回転させることの少なくとも一部の間に、前記羽根車と前記濾過媒体との間に真空を確立することをさらに含む、請求項４２－４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
前記羽根車の回転方向は、前記回転させることの間に少なくとも１回変化する、請求項４２－４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
前記羽根車および前記濾過媒体は、濾過デバイスの一部であり、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記濾過デバイスの少なくとも１つの構成要素の温度に基づいて、前記羽根車の回転速度を調節することを含む、請求項４２－４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
前記羽根車および前記濾過媒体は、濾過デバイスの一部であり、前記濾過デバイスはさらに、加熱器と、温度センサとを備え、
前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記温度センサから受信される前記信号に基づいて、前記加熱器の加熱レベルを調節することを含む、
請求項４２－４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項50】
前記羽根車を回転させることは、前記活性医薬成分を含むミリメートル規模の集塊の破壊を助長する、請求項４２－４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項51】
前記回転させることは、時計回り方向および反時計回り方向の両方に前記羽根車を回転させることを含む、請求項４２－５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
前記少なくとも１つのフィンと前記濾過媒体との間の最短距離は、１ｍｍまたはそれ未満である、請求項４２－５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項53】
前記複数の突出部の少なくとも一部は、少なくとも１ｍｍの突出寸法および／または少なくとも１ｍｍの横寸法を有する、請求項４２－５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
フィンは、前記濾過媒体に面する前記フィンの刃に沿って周期的に離間される少なくとも５つの突出部を備える、請求項４２－５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項55】
前記複数の突出部の間の平均間隔は、１ｍｍ～１ｃｍである、請求項４２－５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項56】
前記濾過媒体の外表面面積は、１ｍ２未満またはそれと等しい、請求項４２－５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
前記羽根車および前記濾過媒体は、濾過デバイスの一部であり、前記方法はさらに、少なくとも部分的に、前記濾過デバイスおよび／または前記濾過デバイス内の容積の温度に基づいて、前記羽根車の回転速度を調節することを含む、請求項４２－５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
前記羽根車を回転させることは、前記活性医薬成分の粒子の破壊を助長する、請求項４２－５７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本願は、それぞれが、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、２０１９年９月２０日に出願され、「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ， Ｄｒｙｉｎｇ， ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ」と題された、米国仮出願第６２／９０３，５７１号、および２０１９年９月２３日に出願され、「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ， Ｄｒｙｉｎｇ， ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ」と題された、米国仮出願第６２／９０４，２４０号の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． § １１９（ｅ）の下の優先権を主張する。
（政府の支援）
本願は、それぞれが、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、２０１９年９月２０日に出願され、「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ， Ｄｒｙｉｎｇ， ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ」と題された、米国仮出願第６２／９０３，５７１号、および２０１９年９月２３日に出願され、「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ， Ｄｒｙｉｎｇ， ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ」と題された、米国仮出願第６２／９０４，２４０号の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． § １１９（ｅ）の下の優先権を主張する。
（政府の支援）
【0002】
本発明は、国防高等研究計画局（ＤＡＲＰＡ）によって与えられた助成金第ＨＲ００１１－１６－２－００２９号の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明にある権利を有する。
【0003】
活性医薬成分を濾過し、乾燥させ、および／または機械的に処理するためのデバイスならびに方法が、概して、説明される。
【背景技術】
【0004】
小型連続プロセスにおける固形活性医薬成分（ＡＰＩ）の濾過、洗浄、乾燥、解砕、および粒径縮小のために設計されるデバイスが、医薬製品の生産に有用である。医薬生産では、所望の化学、物理、および形態学的性質を伴うＡＰＩの単離は、結晶化に続いて、いくつかの単位動作の統合を要求する。これらは、回収されたＡＰＩが薬物製品調合のために正しい生物学的利用能および適切な性質を有することを確実にするための固体回収および粉末処理に志向される。
【0005】
Ｎｕｔｓｃｈｅフィルタが、医薬製品を濾過するために使用されてきた。しかしながら、Ｎｕｔｓｃｈｅフィルタの使用は、ある状況下では不利であり得る。故に、ＡＰＩを濾過するための改良されたデバイスおよび方法が、望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
活性医薬成分（ＡＰＩ）を濾過し、乾燥させ、および／または機械的に処理するためのデバイスならびに方法が、概して、説明される。ある実施形態は、濾過デバイスおよび／またはその使用に関する。いくつかの実施形態では、濾過デバイスは、濾過媒体と、それから延在する複数の突出部を備える、回転刃（羽根車のフィンの一部であり得る）とを備える。突出部は、刃が濾過媒体の外表面面積を掃引するときに、ＡＰＩの集塊および／または結晶の破壊を補助するように配列されてもよい。本発明の主題は、ある場合には、相互に関連する製品、特定の問題への代替解決策、および／または１つまたはそれを上回るシステムならびに／もしくは物品の複数の異なる使用を伴う。
【0007】
ある側面は、濾過デバイスに関連する。いくつかの実施形態では、濾過デバイスは、濾過媒体と、濾過媒体に向かって刃から延在する複数の突出部を備える、回転可能な刃とを備え、回転可能な刃は、回転の間に濾過媒体の外表面面積を掃引するように構成される。
【0008】
いくつかの実施形態では、濾過デバイスは、濾過媒体と、シャフトと、少なくとも１つのフィンとを備える、羽根車とを備え、少なくとも１つのフィンは、濾過媒体に向かって延在する複数の突出部を備える。
【0009】
いくつかの側面は、方法に関連する。いくつかの実施形態では、本方法は、刃が、濾過媒体の外表面面積を掃引するように、濾過媒体に向かって延在する複数の突出部を備える刃を回転させるステップを含む。
【0010】
ある実施形態は、活性医薬成分を含む組成物を処理する方法に関連する。いくつかの実施形態では、本方法は、刃が、濾過媒体を掃引し、活性医薬成分を含む集塊および／または塊を破壊するように、濾過媒体に向かって延在する複数の突出部を備える、刃を回転させるステップを含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、本方法は、シャフトと、少なくとも１つのフィンが、濾過媒体を掃引するように、羽根車のシャフトの周囲にある、少なくとも１つのフィンとを備える、羽根車を回転させるステップであって、少なくとも１つのフィンは、濾過媒体に向かって延在する複数の突出部を備える、ステップを含む。
【0012】
ある実施形態では、本方法は、シャフトと、少なくとも１つのフィンが、濾過媒体を掃引し、活性医薬成分を含む集塊および／または塊を破壊するように、羽根車のシャフトの周囲にある、少なくとも１つのフィンとを備える、羽根車を回転させるステップを含む。
【0013】
本発明の他の利点および新規の特徴が、付随する図面と併せて考慮されたときに、本発明の種々の非限定的な実施形態の以下の詳細な説明から明白となるであろう。本明細書および参照することによって組み込まれる文書が、相反する、および／または矛盾する開示を含む場合において、本明細書が、優先されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【0014】
本発明の非限定的実施形態が、概略的であり、一定の縮尺で描かれることを意図していない、付随する図面を参照して、一例として説明されるであろう。図では、図示される各同じまたはほぼ同じ構成要素が、典型的には、単一の数字によって表される。明確にする目的のために、全ての構成要素が、全ての図に標識されるわけでも、当業者が本発明を理解することを可能にするために例証が必要ではない場合に、本発明の各実施形態の全ての構成要素が、示されるわけでもない。
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【図12A】図１２Ａ－１２Ｆは、（ａ）上流プロセスからの結晶化針状ＣＩＰＲＯとして、（ｂ）超音波を用いて生産された、（ｃ）超音波および乳鉢ならびに乳棒を用いて粉砕された、（ｄ）超音波およびＫｒｕｐｓ粉砕機を用いて研削された、（ｅ）ある実施形態による、粉砕機を用いて粉砕された、ならびに（ｆ）実施形態の１つのセットによる、市販されているような、シプロフロキサシンＨＣｌ（ＣＩＰＲＯ）結晶粒子の光学顕微鏡画像を示す。
【図12B】図１２Ａ－１２Ｆは、（ａ）上流プロセスからの結晶化針状ＣＩＰＲＯとして、（ｂ）超音波を用いて生産された、（ｃ）超音波および乳鉢ならびに乳棒を用いて粉砕された、（ｄ）超音波およびＫｒｕｐｓ粉砕機を用いて研削された、（ｅ）ある実施形態による、粉砕機を用いて粉砕された、ならびに（ｆ）実施形態の１つのセットによる、市販されているような、シプロフロキサシンＨＣｌ（ＣＩＰＲＯ）結晶粒子の光学顕微鏡画像を示す。
【図12C】図１２Ａ－１２Ｆは、（ａ）上流プロセスからの結晶化針状ＣＩＰＲＯとして、（ｂ）超音波を用いて生産された、（ｃ）超音波および乳鉢ならびに乳棒を用いて粉砕された、（ｄ）超音波およびＫｒｕｐｓ粉砕機を用いて研削された、（ｅ）ある実施形態による、粉砕機を用いて粉砕された、ならびに（ｆ）実施形態の１つのセットによる、市販されているような、シプロフロキサシンＨＣｌ（ＣＩＰＲＯ）結晶粒子の光学顕微鏡画像を示す。
【図12D】図１２Ａ－１２Ｆは、（ａ）上流プロセスからの結晶化針状ＣＩＰＲＯとして、（ｂ）超音波を用いて生産された、（ｃ）超音波および乳鉢ならびに乳棒を用いて粉砕された、（ｄ）超音波およびＫｒｕｐｓ粉砕機を用いて研削された、（ｅ）ある実施形態による、粉砕機を用いて粉砕された、ならびに（ｆ）実施形態の１つのセットによる、市販されているような、シプロフロキサシンＨＣｌ（ＣＩＰＲＯ）結晶粒子の光学顕微鏡画像を示す。
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【発明を実施するための形態】
【0038】
本開示は、活性医薬成分（ＡＰＩ）を濾過するためのデバイスおよび方法を説明する。ある側面は、濾過媒体と、濾過媒体に向かって回転刃から延在する複数の突出部を備える、回転刃とを備える、濾過デバイスを説明する。ある側面は、ＡＰＩを含む組成物を処理するための方法を説明する。本方法は、刃が、濾過媒体を掃引するように、突出部を備える、刃を回転させるステップを伴ってもよい。いくつかの実施形態では、突出部を備える、刃は、シャフトから延在するフィンの刃であり得、フィンおよびシャフトは、より大型の羽根車の一部を構成する。他の実施形態では、刃は、他の方法を使用して回転されることができる。ある場合には、突出部は、刃が濾過媒体の外表面面積を掃引するときに、ＡＰＩの集塊および／または結晶の破壊を補助するように配列される。
【0039】
ＡＰＩを処理する際に、スラリの残りの成分からＡＰＩを単離することが必要であり得る。スラリは、種々の形態のうちのいずれかをとり得るが、概して、固体材料（例えば、ＡＰＩ）および液体材料（例えば、担体液体）の混合物を含む。スラリの実施例は、限定ではないが、コロイドおよび懸濁液を含む。ＡＰＩの製造および処理では、（例えば、錠剤化の前の）ＡＰＩを単離する際の最終ステップは、ＡＰＩを沈殿させ、適切な溶媒または他の液体でＡＰＩを洗浄し、純ＡＰＩを取得することを支援することであり得る。ＡＰＩは、次いで、典型的には、濾過を介して、単離されてもよい。ＡＰＩの沈殿および洗浄は、ＡＰＩを含有するスラリの形成をもたらし得る。本明細書に説明されるデバイスおよび方法のうちのあるものが、従来の方法と比べて有利である方法でスラリからＡＰＩを単離するために使用されることができる。例えば、従来の方法は、さらなる処理のための錠剤化のために不適切なサイズまたは形態のＡＰＩを提供し得る。ある場合には、従来の方法は、大きすぎる、または小さすぎる粒径を提供し得る。しかしながら、本明細書に説明されるデバイスおよび方法のうちのあるものは、ある望ましい粒径範囲および／または形態の単離されたＡＰＩを提供し得る。これは、例えば、（例えば、濾過媒体を掃引するように構成される羽根車のブレード上の）濾過媒体を掃引する刃に複数の突出部を導入し、ＡＰＩの粒径が、縮小されるように、濾過媒体を横断して刃を掃引することによって、達成されることができる。そのような動作（および関連付けられる利点）が、下記により詳細に説明される。
【0040】
上記に記述されるように、ある実施形態は、濾過デバイスおよび濾過の方法に関連する。図１Ａは、いくつかの実施形態による、濾過デバイス１００の概略図である。いくつかの実施形態では、濾過デバイスは、濾過媒体を備える。例えば、図１Ａでは、濾過デバイス１００は、濾過媒体１７０を備える。濾過媒体は、概して、固体粒子の少なくとも一部を留保しながら、濾過媒体を通して液体の流動を可能にする、多孔質材料を含む。濾過媒体は、メッシュ、篩、繊維性材料、多孔質膜、または任意の他の多孔質材料であってもよい。いくつかの実施形態では、濾過媒体は、随意に、濾過媒体上で比較的に大型の粒子を留保しながら、比較的に小型の粒子が通して輸送されることを可能にし得る。濾過媒体は、スラリ（例えば、懸濁液）から固体を単離するため、および／または固体粒子から液体を単離するために使用されることができる。
【0041】
いくつかの実施形態では、大きすぎて濾過媒体の細孔を通して通過することができない粒子が、濾過媒体内に、またはその上に留保される。液体、随意に、濾過媒体の細孔よりも小さい粒子が、濾過媒体を通して通過されてもよい。一例として、限定ではないが、図１Ｂは、細孔１０４を備える、留保物側１０１と、浸透物側１０２とを伴う、濾過媒体１７０の概略図である。大型粒子１０３等のより大型の粒子は、大きすぎて留保物側１０１上の細孔１０４を通して通過することができない。他方では、液体は、細孔１０４を通して自由に輸送されてもよい。加えて、ある場合には、細孔１０４の細孔径よりも小さい最大寸法を伴う小型粒子１０５等のより小型の粒子が、細孔１０４を介して、留保物側１０１から浸透物側１０２まで通過してもよい。このように、より大型の粒子が、液体（随意に、より小型の粒子）から分離されてもよい。濾過媒体を通してスラリ（例えば、懸濁液）を通過させることに応じて、固体が、濾過媒体によって留保されてもよい。固体は、「留保物」と称され得るが、「留保された固体」または「固形物」としても説明され得る。いくつかの実施形態では、留保物は、単離することが所望されるＡＰＩを含む。
【0042】
上記に説明されるように、濾過媒体は、細孔を備えてもよい。本明細書で使用されるように、物品（例えば、濾過媒体）の「細孔」は、導管、空隙、または通路を指し、その少なくとも一部は、媒体内に残留しながら、連続ループが、細孔の周囲に引かれ得るように、細孔が形成される媒体によって囲繞される。物品の「多孔性（ｐｏｒｏｓｉｔｙ）」は、百分率として表され、以下のように計算される。
【化1】
【0043】
式中、Ｖｐは、物品の細孔によって占有される体積であり、Ｖａｒｔｉｃｌｅは、物品の幾何学的体積である。物品の幾何学的体積は、その外側境界（例えば、巨視的測定ツール（例えば、定規）によって測定され得る面積）を画定する物品の表面である、その幾何学的表面によって画定されるような物品の体積を測定することによって、計算される。当業者は、例えば、水銀圧入多孔性測定を使用して、特定の物品の多孔性を判定することが可能であろう。
【0044】
濾過媒体は、特定の細孔径の細孔を備えてもよい。本明細書で使用されるように、細孔の「細孔径」は、細孔の２つの反対壁の間の最短距離である。限定ではなく、例証として、円筒形の細孔の場合、細孔径は、円筒の直径であろう。多孔性または細孔径は、ある実施形態では、濾過媒体を通して通過する粒子および留保される粒子を選択するように、選定されてもよい。いくつかの実施形態では、濾過媒体は、少なくとも０．０１マイクロメートル、少なくとも０．１マイクロメートル、少なくとも０．２マイクロメートル、またはそれを上回る細孔径を有する、細孔を備える。ある実施形態では、濾過媒体は、最大１マイクロメートル、最大１０マイクロメートル、またはそれを上回る細孔径を有する、細孔を備える。これらの範囲の組み合わせもまた、可能性として考えられる。他の細孔径もまた、可能性として考えられる。
【0045】
いくつかの実施形態では、濾過媒体は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、またはそれを上回る多孔性を有する。ある実施形態では、濾過媒体は、最大５０％、またはそれを上回る多孔性を有する。これらの範囲の組み合わせもまた、可能性として考えられる。他の多孔性もまた、可能性として考えられる。
【0046】
濾過媒体は、例えば、濾過媒体を通して通過する液体に起因する、または媒体によって留保される固体粒子（例えば、固体ＡＰＩ）による、媒体の不要な劣化を伴わずに、ＡＰＩを単離するために好適な任意の材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、濾過媒体の全てはまたは一部は、ポリマー、金属、セラミック、またはこれらのうちの１つまたはそれを上回るものの組み合わせから作製されてもよい。いくつかの実施形態では、濾過媒体は、それを通して通過する液体またはそれと接触する固体粒子と反応しない材料から作製されてもよい。好適な濾過媒体材料の非限定的実施例は、セルロース繊維、酢酸セルロース、混合セルロースエステル、ニトロセルロース、ガラス繊維、ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアミド、および金属（例えば、ステンレス鋼、ハステロイＣ－２７６等）を含む。本開示によって提供される洞察を与えられる、当業者は、所望の固体粒子または特定のＡＰＩを単離するための適切な性質（例えば、製造の材料、多孔性等）を有する濾過媒体を選定することが可能であろう。
【0047】
濾過媒体は、スラリ（例えば、懸濁液）を濾過するための種々の好適な寸法のうちのいずれかを有してもよい。いくつかの実施形態では、比較的に小さい外表面面積を伴う濾過媒体を使用することが有利であり得る。濾過媒体の外表面面積は、濾過媒体の幾何学的表面の外側境界の数学的面積であり、その少なくとも一部は、（例えば、羽根車上で見出され得るような）突出部を備える、刃によって掃引される。当業者によって理解されるであろうように、濾過媒体の幾何学的表面は、定規等の巨視的測定ツールによって測定され得、内部表面積（例えば、濾過媒体の細孔内の面積、または濾過媒体を構成する任意の繊維の表面積等）を含まない、表面を指す。図１Ｃは、濾過デバイス１００の上面図の概略図である。図１Ｃでは、濾過媒体１７０の外表面面積は、円１７８（濾過媒体１７０の外側境界を画定する円）内の面積に対応し、その少なくとも一部（掃引面積１７６内の部分）は、シャフト１３０が羽根車１２０を回転させるにつれて、フィン１４０の刃１４３によって掃引される。
【0048】
いくつかの実施形態では、濾過媒体は、１ｍ２未満またはそれと等しい、０．１ｍ２未満またはそれと等しい、０．０１ｍ２未満またはそれと等しい、１，０００ｃｍ２未満またはそれと等しい、１００ｃｍ２未満またはそれと等しい、もしくはそれ未満の外表面面積を有する。ある実施形態では、濾過媒体は、２０ｃｍ２と同程度に小さい、１０ｃｍ２と同程度に小さい、もしくはそれ未満の外表面面積を有する。これらの範囲の組み合わせもまた、可能性として考えられる。他の外表面面積もまた、可能性として考えられる。
【0049】
濾過媒体はまた、種々の好適な厚さのうちのいずれかを有してもよい。いくつかの実施形態では、比較的に薄い（例えば、厚さが１ｃｍ未満、５ｍｍ未満、または２ｍｍ未満である）濾過媒体を使用し、例えば、濾過デバイスの嵩および全体的寸法を低減させることが有益であり得る。
【0050】
ある実施形態では、濾過デバイスは、濾過媒体に向かって刃から延在する複数の突出部を備える、回転刃を備える。刃は、例えば、羽根車の一部であり得る。そのような構成の一実施例が、濾過デバイス１００が羽根車１２０を備える、図１Ａに図示される。羽根車は、いくつかの実施形態では、シャフトと、少なくとも１つのフィンとを備える。例えば、図１Ａ、１Ｃ－１Ｅ、および１Ｇでは、羽根車１２０は、シャフト１３０と、フィン１４０とを備える。フィン１４０は、シャフト１３０から２つの反対方向に延在するものとして図１Ａ、１Ｃ－１Ｅ、および１Ｇに図示されるが、他の構成もまた、使用され得る。非限定的実施例として、図１Ｄは、シャフト１３０から１つの方向に延在するフィン１４０を示す、概略図である。概して、用語「フィン」は、シャフトから延在する伸長本体を指すために本明細書で使用される。「フィン」は、図１Ｄに示されるように、いくつかの実施形態では、単一の方向に延在することができる。「フィン」はまた、図１Ａ、１Ｃ－１Ｅ、および１Ｇに示されるように、相互から反対である２つの方向に延在し得る。さらに別の実施例が、単一のフィン１４０がシャフト１３０およびシャフト１３１の両方から延在する、図１Ｈに示される。
【0051】
ある実施形態では、１つを上回る、２つを上回る、３つを上回るフィンが、存在し得る。いくつかの実施形態では、下記により詳細に説明されるように、羽根車のフィンは、羽根車のシャフトが回転されるときに、濾過媒体の外表面面を掃引してもよい。
【0052】
濾過媒体を掃引する刃はまた、ある実施形態による、複数の突出部を備えてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、羽根車のフィンは、羽根車が回転されるときに濾過媒体を掃引する、複数の突出部を含んでもよい。これらの突出部は、有利なこととして、粒径が大きすぎる固体粒子を破壊し得、また、固体粒子（固体ＡＰＩ等）の集塊または凝集体を解砕し得る。いくつかの実施形態では、（例えば、羽根車を回転させることによって）刃を回転させることが、活性医薬成分を含むミリメートル規模の集塊（例えば、１００マイクロメートル～１０ミリメートルの最大断面寸法を有する集塊）の破壊を助長する。固体粒子（例えば、ＡＰＩの固体粒子）の集塊および／または凝集体は、ともに結合される粒子を含み得、フィンによる固体粒子の集塊および／または凝集体の解砕は、より小型の非結合粒子へのこれらの結合粒子の分解を助長し得る。いくつかの実施形態では、刃は、濾過媒体に面する刃に沿って周期的に離間される、少なくとも５つの突出部（または少なくとも１０個の突出部、もしくは少なくとも２０個の突出部）を備える。例えば、図１Ｅでは、フィン１４０は、組立後に濾過媒体に面する、刃１４３に沿った２３個の突出部を備える。同様に、図１Ｈでは、刃１４３は、組立後に濾過媒体に面する、２３個の突出部を備える。
【0053】
刃は、刃の回転を介した（例えば、刃が統合される羽根車のシャフトの回転を介した）濾過に先立って、その間に、またはその後に、固体もしくは懸濁液を混合する、または撹拌するように構成されてもよい。図１Ｅは、本明細書に説明される濾過デバイスおよび方法のある実施形態で使用され得る、羽根車の概略図である。図１Ｅでは、羽根車１２０は、シャフト１３０と、フィン１４０とを備える。シャフトは、羽根車（および少なくとも１つのフィン）を回転させ、それによって、運動を提供し、固体ＡＰＩを含む懸濁液またはスラリを撹拌してもよい。さらに、フィン１４０は、複数の突出部１４１を備える。濾過デバイス１００等の濾過デバイスに配列されたとき、羽根車の突出部は、図１Ａに示される濾過媒体１７０等の濾過媒体に向かって延在してもよい。図１Ｅはまた、フィン１４０に沿った横軸１４２の概略図も示す。図１Ｈは、本明細書に説明される濾過デバイスおよび方法のある実施形態で使用され得る、別の例示的羽根車の概略図である。図１Ｈでは、羽根車１２０は、シャフト１３０と、シャフト１３１と、フィン１４０とを備える。シャフト１３０および１３１は、回転され、それによって、運動を提供し、固体ＡＰＩを含む懸濁液またはスラリを撹拌してもよい。フィン１４０はさらに、濾過デバイスに配列されたときに、図１Ａに示される濾過媒体１７０等の濾過媒体に向かって延在し得る、複数の突出部１４１を備える。
【0054】
上記のように、羽根車は、運動を羽根車に提供するための１つまたはそれを上回るシャフトを備えてもよい。シャフトは、そのような運動を提供するように外部デバイス（非限定的実施例としてモータ等）に取り付けられてもよい。
【0055】
ある場合には、シャフトと、フィンとを備える、羽根車を、フィンに沿って配列される突出部を備える刃と併用することが有用であり得る。例えば、そのような設計は、清掃することが容易であり得、それらは、作動させることが比較的に容易であり得る。しかしながら、本発明は、シャフトと、１つまたはそれを上回るフィンとを伴う、羽根車を備える、濾過システムの使用に必ずしも限定されず、他の実施形態では、シャフトおよびフィン配列は、要求されないことを理解されたい。一実施例として、突出部を備える、磁気的に結合されたブレードが、いくつかの実施形態で使用され得る。本開示を提供される当業者は、突出部を備える刃と濾過媒体との間の相対運動を達成するために使用され得る、代替構成を設計することが可能であろう。
【0056】
いくつかの実施形態では、突出部を備える、刃は、時計回り方向および反時計回り方向の両方に回転可能である。すなわち、ある実施形態では、刃は、時計回り方向および反時計回り方向の両方に回転されることが可能である。ある実施形態では、刃は、使用の間に時計回り方向および反時計回り方向の両方に回転するように構成される。例えば、いくつかの実施形態では、羽根車に接続されるコントローラが、使用の間に時計回り方向および反時計回り方向の両方にシャフトを回転させるようにプログラムされることができる。ある場合には、時計回り方向にシャフトを回転させ、続いて、反時計回り方向にシャフトを回転させ、次いで、続いて、時計回り方向にシャフトを回転させることが有利であり得る。いくつかの実施形態では、これは、（例えば、各方向に１０回を上回る、５回を上回る、または２回を上回る回転を完了する前に）比較的に迅速に繰り返されることができる。いくつかの実施形態によると、羽根車の回転方向は、回転の間に少なくとも１回（または少なくとも２回、少なくとも５回、少なくとも１０回、少なくとも１００回、もしくはそれを上回って）変化する。いくつかの実施形態では、刃の回転速度は、各回転セグメントの間に（すなわち、回転方向の変化の間の時間周期のそれぞれの間に）少なくとも５毎時回転数（ＲＰＭ）、少なくとも１０ＲＰＭ、少なくとも３０ＲＰＭ、または少なくとも６０ＲＰＭである。いくつかの実施形態では、回転方向は、少なくとも１分あたり２回、少なくとも１分あたり５回、少なくとも１分あたり１０回、少なくとも１分あたり６０回、少なくとも１分あたり１２０回、またはそれを上回って変化されることができる。比較的に迅速に連続して複数の方向に羽根車を回転させることが、ある場合には、比較的に一貫して定寸されたＡＰＩ結晶および／または粒子の生産をもたらし得る、ＡＰＩを含有する塊ならびに／もしくは個々の結晶を破壊する際に有用であり得る。いくつかの実施形態では、シャフトによる羽根車の回転が、少なくとも１つのフィンに濾過媒体を掃引させる。
【0057】
上記のように、濾過デバイスは、１つまたはそれを上回る突出部を備える、刃を備えてもよく、その回転は、液体、固体粒子、または２つの懸濁液を攪拌することに役立つために使用されることができる。いずれの特定の論理によっても拘束されることを所望するわけではないが、刃から濾過媒体までの距離が、濾過媒体によって留保される固体粒子の粒径に影響を及ぼし得ると考えられる。刃から濾過媒体までの距離は、刃の横軸に沿った突出部から濾過媒体の外表面面積までの最短距離として測定されることができる。いくつかの実施形態によると、刃と濾過媒体との間の最短距離は、１ｍｍまたはそれ未満である。例えば、図１Ｆでは、刃１４３と濾過媒体１７０との間の最短距離は、ある実施形態では、１ｍｍまたはそれ未満であり得る、距離１４７として示される。いくつかの実施形態では、刃と濾過媒体との間の距離は、活性医薬成分の粒径を制御する。
【0058】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを上回る刃上の複数の突出部は、結晶破壊および／または解砕を助長するように、濾過媒体に対してある寸法（例えば、横寸法、突出寸法、平均間隔等）ならびに／もしくは間隔であってもよい。
【0059】
ある実施形態によると、刃からの突出部は、周期的に離間されることができる。隣接する突出部の間の間隔は、隣接する突出部の間の最短距離を指す。例えば、図１Ｆでは、突出部１４１Ａと１４１Ｂとの間の間隔は、距離１４４に対応する。複数の突出部は、複数内の隣接する突出部の間の間隔の分布が、１つの間隔も間隔の数平均から２５％を上回って逸脱しないようなものであるときに、「周期的に」離間されると見なされる。いくつかの実施形態では、周期的に離間された突出部は、１つの間隔も間隔の数平均から１０％を上回って、５％を上回って、または２％を上回って逸脱しないように、離間される。周期的に離間される突出部は、有利なこととして、ＡＰＩの粒径を制御することに役立ち得る。しかしながら、非周期的に離間される突出部もまた、使用され得ることを理解されたい。
【0060】
突出部は、いくつかの実施形態では、特定の間隔を有してもよい。いくつかの実施形態では、刃上の複数の突出部の間の平均間隔は、少なくとも１ｍｍである。いくつかの実施形態では、刃上の複数の突出部の間の平均間隔は、１ｍｍ～１ｃｍである。そのような間隔は、いくつかの実施形態では、ＡＰＩを含有する集塊および／または結晶の破壊を補助し得る。そのような間隔の使用は、要求されず、他の実施形態では、他の間隔も使用され得ることを理解されたい。
【0061】
特定の突出寸法を有する突出部の使用が、いくつかの実施形態では、有益であり得る。本明細書で使用されるように、突出部の「突出寸法」は、それが突出する刃と垂直である突出部の寸法を指す。例えば、図１Ｆでは、突出部１４１Ｂは、突出寸法１４５を備える。突出寸法は、有利なこととして、所望の粒径のＡＰＩを生産するように、ＡＰＩの大型粒子または集塊を破壊することを支援し得る。いくつかの実施形態では、複数の突出部の少なくとも一部（または全て）は、少なくとも１ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、少なくとも５ｍｍ、またはそれを上回る突出寸法を有する。ある実施形態では、複数の突出部の少なくとも一部（または全て）は、最大１０ｍｍ、最大２ｃｍ、またはそれを上回る突出寸法を有する。これらの範囲の組み合わせもまた、可能性として考えられる。他の範囲もまた、可能性として考えられる。
【0062】
特定の横寸法を有する突出部の使用もまた、いくつかの実施形態では、有益であり得る。本明細書で使用されるように、突出部の「横寸法」は、それが突出する刃と平行である突出部の寸法を指す。例えば、図１Ｆでは、突出部１４１Ｂは、横寸法１４６を備える。いくつかの実施形態では、複数の突出部の少なくとも一部（または全て）は、少なくとも１ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、少なくとも５ｍｍ、またはそれを上回る横寸法を有する。ある実施形態では、複数の突出部の少なくとも一部（または全て）は、最大１０ｍｍ、最大２ｃｍ、またはそれを上回る横寸法を有する。これらの範囲の組み合わせもまた、可能性として考えられる。他の範囲もまた、可能性として考えられる。
【0063】
いくつかの実施形態では、刃の移動および／または回転が、コントローラによって制御されてもよい。コントローラは、温度センサ（例えば、熱電対）または加熱領域から等の濾過デバイスの別の構成要素から入力を受信し、（例えば、関連付けられる羽根車の回転運動を調節することによって）突出部を備える刃の回転運動を調節してもよい。図１Ｇは、濾過デバイス１００がコントローラ１９５に接続される、システムの概略図である。図１Ｇでは、コントローラ１９５は、電子結合１１１（例えば、有線または無線接続）によって羽根車１２０に接続される。コントローラ１９５はまた、随意に、濾過デバイスおよび／または濾過デバイスの温度センサに結合されてもよい。
【0064】
いくつかの実施形態では、コントローラは、温度センサから信号を受信し、刃の回転構成を調節するように構成される。いったん固体ＡＰＩ粒子を含む懸濁液が所望の温度になると、ある回転構成を提供することが有益であり得る。一例として、限定ではないが、コントローラは、いったん温度センサが、本閾値温度に到達されたという信号を温度センサから受信すると、時計回りから反時計回りに回転構成を調節してもよい。別の非限定的実施例として、コントローラは、コントローラが、温度がある最低温度に到達したという信号を温度センサから受信するときに、（例えば、反時計回りから時計回りに）回転構成を変化させるように構成されてもよい。
【0065】
いくつかの実施形態では、コントローラは、温度センサから信号を受信し、少なくとも部分的に、温度センサから受信される信号に基づいて、突出部を備える刃の速度を調節するように構成される。ある場合には、温度センサは、ある温度閾値を検出してもよく、コントローラは、本データを受信し、（例えば、刃を含む羽根車の一部であるシャフトの回転速度を調節することによって）刃の回転速度を増加させてもよい。
【0066】
いくつかの実施形態では、刃の回転速度を調節することは、少なくとも部分的に、濾過デバイスの少なくとも１つの構成要素の温度に基づく。
【0067】
ある場合には、加熱が、別個に、または刃の回転と連携してのいずれかで、提供されてもよい。いくつかのそのような実施形態では、加熱領域が、濾過デバイス内に存在し得る。加熱領域は、濾過媒体および／または突出部を備える刃に近接して位置してもよい。いくつかの実施形態では、加熱領域は、濾過媒体と突出部を備える刃との間に位置する。いくつかの実施形態では、加熱要素は、濾過媒体の下方に位置付けられてもよい。加熱領域のための他の位置もまた、可能性として考えられる。加熱領域は、加熱器または加熱要素を備えてもよい。限定ではないが、抵抗加熱器および誘導加熱器を含む、熱を提供する任意のデバイスが、使用されてもよい。いくつかの実施形態では、そのような使用が、熱を懸濁液、液体、および／または固体粒子に直接提供することができるため、誘導加熱器を使用することが有益であり得る。ある場合には、熱を固体粒子に提供することが、有利なこととして、固体粒子の結晶化を制御し得る。いくつかの事例では、流動性が高いままであり、これが、固体粒子を錠剤に形成すること等のさらなる処理を促進し得るように、熱を提供し、固体粒子の結晶化を減速または防止することが望ましくあり得る。
【0068】
熱を濾過デバイスの少なくとも一部に提供することは、ある実施形態によると、懸濁液を濾過すること、および／または固体粒子の粒径もしくは結晶化度を判定することを支援し得る。いくつかの実施形態では、提供される熱は、少なくとも部分的にコントローラによって制御される。加えて、加熱は、（例えば、コントローラを使用して）刃の速度または方向と連通もしくは連携して稼働してもよい。図１Ｇでは、例えば、コントローラ１９５が、電子結合１１１を介して羽根車１２０に接続される。コントローラはまた、随意に、それぞれ、接続１１２および１８１を介して、温度センサ１８０および濾過デバイス１００に接続される。接続１１２および１８１を通して、加熱は、調節されてもよく、突出部を備える刃の運動または回転もまた、コントローラ１９５を通して、温度センサ１８０からの信号に基づいて調節されてもよい。
【0069】
上記のように、いくつかの実施形態では、濾過デバイスは、温度センサを含んでもよい。熱電対、抵抗温度検出器（ＲＴＤ）、半導体ベースの温度センサ、負温度係数（ＮＴＣ）サーミスタ、および同等物等の種々の温度センサのうちのいずれかが、採用されることができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの構成要素（濾過媒体および／または羽根車に近接する加熱領域等）の温度が、温度センサによって測定されてもよい。温度センサは、加熱要素の温度を直接制御するために、誘導加熱板等の加熱要素に接続されてもよい。いくつかの実施形態では、温度センサは、コントローラに接続され、コントローラはまた、コントローラが温度を制御し得るように、加熱要素に接続される。ある実施形態では、コントローラは、温度センサから信号を受信し、少なくとも部分的に、温度センサから受信される信号に基づいて、加熱器の加熱レベルを調節するように構成される。温度センサはまた、直接、またはコントローラを通してのいずれかで、突出部を備える刃と通信してもよい。ある場合には、刃の回転速度を調節することは、少なくとも部分的に、濾過デバイスの少なくとも１つの構成要素の温度に基づく。
【0070】
ある場合には、濾過デバイス内のチャンバから、または本明細書に説明される方法に従って、ガスを提供もしくは除去することが有益であり得る。故に、濾過デバイスは、図１Ａのガス入口ポート１６０等のガス入口ポートを装備してもよい。適切な管類（Ｔｙｇｏｎ（登録商標）管類等）または任意の好適な接続が、真空源（例えば、真空ポンプ）との接続を確立するためのガス入口ポートに、および／またはガス源（例えば、圧縮空気源）に取り付けられてもよい。窒素、アルゴン、およびヘリウム等の種々の外部ガスのうちのいずれかが、印加されてもよい。逆に、真空が、濾過デバイスからガスを除去するように印加されてもよい。真空の印加は、残留溶媒および残留し得る他の揮発性化合物を除去することによって、ＡＰＩを乾燥させることを支援し得る。いくつかの実施形態では、所望の粒径のＡＰＩを単離することは、突出部を備える刃の回転の少なくとも一部の間に、それを通して刃が濾過媒体を掃引する空間（例えば、羽根車と濾過媒体との間の空間）内で真空を確立することを伴う。圧力（すなわち、ガスの量または印加される真空の量）は、圧力または真空計によって外部から監視されてもよい。ある場合には、ＡＰＩを単離すること（ＡＰＩを乾燥させること等）は、ガス入口ポートを通して、ＡＰＩを横断して圧縮空気を流動させることを伴ってもよい。
【0071】
ある実施形態によると、付加的溶媒を懸濁液に提供すること、または付加的溶媒でＡＰＩを洗浄することが望ましくあり得る。これは、いくつかの実施形態では、図１Ａの溶媒ポート１５０等の溶媒ポートを装備する濾過デバイスを用いて、遂行されてもよい。非限定的実施例として、ヘキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、および水等のＡＰＩを洗浄するために好適な任意の溶媒が、ある実施形態によると、使用されてもよい。本明細書で使用されるように、「溶媒」は、物質を溶解させ得る液体を指すが、しかしながら、ある場合には、ＡＰＩは、所与の溶媒内で可溶性である場合とそうではない場合があることに留意されたい。多くの場合、ＡＰＩは、溶媒が、ＡＰＩから不純物（すなわち、望ましくない化学種）を洗浄または除去するために使用され得るように、溶媒内で可溶性ではない。当業者は、ＡＰＩを単離および洗浄するための適切な溶媒を選択することが可能であろう。
【0072】
固体ＡＰＩが、本明細書に説明されるデバイスおよび方法を使用して、単離され得る一方、いくつかの実施形態もまた、単離されるべき化学種を含む液体から不要な固体を除去するために使用され得ることを理解されたい。スラリが、濾過媒体を通して通過されてもよく、化学種を含む液体が、収集されてもよい一方、不要な固体は、濾過媒体の上の濾過デバイス内に残留する。
【0073】
本明細書に説明されるデバイスおよび方法が、活性医薬成分またはＡＰＩを単離するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、伸長結晶構造を有する。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、塩酸シプロフロキサシンを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、塩酸メリトラセン、サリチル酸、アセトアミノフェン、および／またはアリスキレンヘミフマル酸塩を含む。
【0074】
いくつかの実施形態によると、ＡＰＩは、薬物ならびにトレーサ等の療法、診断、および／または増強剤のうちの１つ、もしくは組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、栄養補給、予防、または診断薬である。本明細書の大部分は、活性医薬成分を単離することを説明するが、他の成分もまた、可能性として考えられる。成分は、限定ではないが、対象（例えば、ヒトまたはヒト以外の動物）に投与されたときに、局所および／または全身作用によって、所望の薬理学的、免疫原性、ならびに／もしくは生理学的効果を誘発する、任意の合成または自然発生の生物学的活性化合物もしくは組成物を含んでもよい。例えば、ある実施形態との関連で有用または潜在的に有用であるものは、薬物、ワクチン、および／または生物医薬品と従来的に見なされる化合物もしくは化学物質である。あるそのようなＡＰＩは、限定ではないが、疾患または疾病の医学的もしくは獣医学的治療、予防、診断、および／または軽減（例えば、ロスバスタチンのようなＨＭＧ ｃｏ－Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン）、メロキシカムのような非ステロイド性抗炎症薬、エスシタロプラムのような選択的セロトニン再摂取阻害剤、クロピドグレルのような抗凝血剤、プレドニゾンのようなステロイド、アリピプラゾールおよびリスペリドンのような抗精神病薬、ブプレノルフィンのような鎮痛薬、ナロキソン、モンテルカスト、およびメマンチンのような拮抗薬、ジゴキシンのような強心配糖体、タムスロシンのようなアルファ遮断薬、エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、コルヒチンのような代謝産物、ロラタジンおよびセチリジンのような抗ヒスタミン剤、ロペラミドのようなオピオイド、オメプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤、エンテカビル、ドルテグラビル、リルピビリン、およびカボテグラビルのような抗（レトロ）ウイルス剤、ドキシサイクリン、シプロフロキサシン、およびアジスロマイシンのような抗生物質、抗マラリア剤、ならびにシンスロイド／レボチロキシン）、薬物乱用治療（例えば、メサドンおよびバレニクリン）、家族計画（例えば、ホルモン避妊）、パフォーマンス増強（例えば、カフェインのような刺激物）、ならびに栄養および栄養補助食品（例えば、タンパク質、葉酸、カルシウム、ヨウ素、鉄、亜鉛、チアミン、ナイアシン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、および他のビタミンまたはミネラル栄養補助食品）を含む、例えば、療法、診断、および／または増強分野で使用するためのタンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構造物等の分子を含んでもよい。他のＡＰＩもまた、可能性として考えられる。
【0075】
ある実施形態では、濾過デバイスは、他のデバイスから独立して機能する、デバイスとして単独で動作してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるデバイスおよび方法が、有利なこととして、再構成または調節を伴わずに、使用された、もしくは別のデバイスに接続されたときに機能することを意図しているデバイスに関することを意味する、「プラグアンドプレイ」様式で使用され得るため、濾過デバイスは、別のデバイス、装置の一部、または製造プロセスの一部であってもよい。別のデバイスに組み込まれる濾過デバイスの非限定的実施例が、少なくとも本開示の実施例２に説明され、図１１Ａ－１１Ｂで見られる。いくつかの実施形態では、濾過デバイスは、晶析装置に組み込まれることができる。
【0076】
２０１９年９月２０日に出願され、「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ， Ｄｒｙｉｎｇ， ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ」と題された、米国仮出願第６２／９０３，５７１号、および２０１９年９月２３日に出願され、「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ， Ｄｒｙｉｎｇ， ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ」と題された、米国仮出願第６２／９０４，２４０号が、それぞれ、あらゆる目的のために、参照することによってそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
【0077】
以下の実施例は、本発明のある実施形態を例証することを意図しているが、本発明の完全な範囲を例示しない。
【実施例】
【0078】
（実施例１）
本実施例は、濾過デバイスを使用する、シプロフロキサシンを含む懸濁液の濾過、乾燥、および解砕を説明する。
本実施例は、濾過デバイスを使用する、シプロフロキサシンを含む懸濁液の濾過、乾燥、および解砕を説明する。
【0079】
塩酸シプロフロキサシン（９９．８％純度）が、Ｊａｉ Ｒａｄｈｅから購入され、モデルＡＰＩとして使用された。ギ酸（≧９５％純度）が、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入された。イソプロパノール（≧９９．５％純度）およびアセトン（≧９９．５％純度）が、ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入された。
【0080】
濾過デバイスが、図１４Ｂに図示される。本実施例で使用される濾過デバイスは、単一の機器にいくつかの単位動作を統合するように、具体的羽根車設計およびフィードバック制御システムのセットの実装から利益を得た。
【0081】
デバイスの全体的寸法は、主要コンパートメントが１，３００ｍＬ容量を有する、２００ｍｍ長さ×２００ｍｍ幅×２６０ｍｍ高さであった。容器の本体および羽根車は、Ｃ－２７６ハステロイ鋼から構築された。容器の蓋は、アルミニウム６０６１で構築され、生成物側がペルフルオロアルコキシコポリマー樹脂（ＰＦＡ）でコーティングされる。さらに、蓋は、懸濁液移送のための３／８インチポートと、洗浄溶媒を送給するための４つの１／８インチポートと、２つの１／４インチ圧力／真空ポートと、２ｂａｒｇ圧力放出弁と、２５ｍｍガラス観察窓とを含む。羽根車は、遊星歯車装置ＧＰ４２Ｃを用いてＭａｘｏｎモータＥＣ４５に接続される。
【0082】
羽根車フィンは、ｍｍ規模の軟質塊およびμｍ規模の伸長結晶の破壊を助長した。塊破壊は、より大型の塊を留保しながら、微粉末が通して通過することを可能にする、複数の突出部（３．５ｍｍ幅×３ｍｍ高さ×３．１ｍｍ厚さの寸法を有する、各突出部）を用いて、助長された。それらの塊が、破損するか、または単に回転するかどうかは、乾燥塊が緊密結合粒子を提示する、それらの乾物含量に依存する。乾燥プロセスの適切な原位置査定を用いて、乾燥粉末の乾物含量が、撹拌が乾燥ステップの間の正しい時間に印加されたことを確実にするように、リアルタイムで査定された。単結晶の破壊が、約０．５ｍｍにおいて調節される、羽根車フィンとフィルタメッシュとの間の距離から助長された。自由流動バルク粉末に関して、本寸法よりも大きい結晶が、移動するフィンによって引きずられることに応じて破損するであろう。
【0083】
フィルタメッシュは、基部に位置する誘導加熱板を用いて、加熱されることができる。誘導加熱器は、そこから等温条件が乾燥動作の間に維持された、温度コントローラに接続された。被覆フィルタの使用または羽根車を通して加熱流体を通過させることを伴う、他の加熱方法と対照的に、誘導加熱器を介して熱をフィルタ板に指向することは、フィルタメッシュの全体を通して、より均等な熱分布を可能にし、熱感受性化合物の脱水または分解を助長し得る、温度急上昇を最小限にした。
【0084】
濾過デバイスは、研究室圧縮空気および真空供給源に接続された。マノメータが、濾過および乾燥圧力を監視するように接続された。さらに、濾過圧力は、圧縮空気供給源に接続された減圧弁を通して制御された。誘導加熱器は、自社製温度コントローラに接続された。調節可能な加熱電力を提供する代わりに、コントローラが、固定ワット数を維持し、電力が誘導加熱器に供給された時間の割合が、代わりに制御された。加熱は、したがって、２秒の持続時間のサイクルで提供され、その間に、電力が、ユーザ定義された時間の割合にわたって供給され、いずれの電力も、残りの時間にわたって供給されなかった。本アプローチを用いて、等温条件を維持するための熱負荷が、加熱周波数を介してリアルタイムで正確に追跡された。
【0085】
濾過デバイスを試験するために、伸長塩酸シプロフロキサシン一水和物結晶を含有する懸濁液が、連続混合懸濁液・混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）結晶化を介して発生された。本化合物は、濾過プロセスのための２つの主要な課題を提示する。第１に、針様粒子を結晶化する傾向があり、調合ステップの間に不良な流動性および圧縮率につながる。第２に、本薬剤物質のためのＵＳＰ仕様が、４．７％～６．７％の格子水含量を規定する。本範囲は、ＡＰＩの一水和物形態にほぼ対応する。したがって、乾燥および解砕プロセスが、針様結晶を破壊し、ＡＰＩを脱水することなくバルク水を効率的に除去することが望ましい。
【0086】
ＭＳＭＰＲ結晶化実験が、２５０ｒｐｍにおいて動作する、６０ｍｍピッチでフィンが４５°下方にあるポンププロペラを装備する、２，０００ｍＬの丸底被覆容器（ＩＤ＝１３０ｍｍ）内で行われた。動作体積は、２時間の平均滞留時間および５℃の結晶化温度を伴って８００ｍＬに設定された。送給移送、逆溶媒移送、および生成物抜去が、１／４インチＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ ＰｈａｒｍａＰｕｒｅ管類を使用して、プログラム可能な蠕動ポンプ（Ｅａｓｙ－Ｌｏａｄ ＩＩポンプヘッドを伴うＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ Ｐ／Ｓ）を介して行われた。動作体積は、生成物抜去ポンプを最大流率（８７ｍＬ／分）に設定し、浸漬パイプによって制御された。
【0087】
結晶化のための送給溶液は、１：４のギ酸：水で１００ｍｇ／ｍＬの商業用ＡＰＩを含有して調製された。実験は、送給バッチ晶析装置として開始し、それによって、逆溶媒が、５．３ｍＬ／分において１６０ｍＬの送給溶液に圧送された。本プロセスでは、イソプロパノールが、逆溶媒として使用された。シプロフロキサシンＨＣｌの一水和物形態が取得されることを確実にするために、溶媒：逆溶媒比が約１：２であるときに、０．５ｇの商業用ＡＰＩが、送給バッチ晶析装置にシードとして添加された。逆溶媒添加は、溶媒：逆溶媒比が１：４に到達したときに完了した。これらの比に関して、結果として生じる溶媒組成は、４体積％のギ酸、１６体積％の水、８０体積％のイソプロパノールである。本時点で、送給および逆溶媒の連続移送は、それぞれ、１．３３ｍＬ／分および５．３３ｍＬ／分において開始された。ＭＳＭＰＲ実験は、次いで、２４時間にわたって継続され、各結晶化実験で１０リットルのＡＰＩ懸濁液を収集した。典型的には、１７ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬの懸濁液密度が、５０ｍＬサンプルの濾過によって検証され、その後に、３日にわたって５０℃における湿潤固形物のオーブン乾燥が続いた。
【0088】
５℃まで予冷されたＡＰＩ懸濁液が、１５ｐｓｉｇにおいて濾過された。それぞれ、１，０００ｍＬおよび２，０００ｍＬの懸濁液体積に対応する、１８ｇおよび３５ｇの固体装填量が、研究された。濾過の直後に、湿潤固形物のサンプルが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）下の分析のために収集された。本サンプルは、ＡＰＩの一水和物形態が濾過デバイスに送給されていることを検証するために採取された。
【0089】
濾過された固形物は、４．６ｍＬ／ｇのＡＰＩの比を伴って４：１のアセトン：水を使用して洗浄された。洗浄溶媒内の２０体積％の水の使用が、ＡＰＩの脱水を防止するために必要であった。固体は、３０秒毎に羽根車方向切替を用いて３０ｒｐｍにおいて攪拌し、２分にわたって洗浄溶媒内に懸濁された。次いで、撹拌が、停止され、洗浄溶媒が、１５ｐｓｉｇにおいて脱液化された。約０．５ｇの２つのサンプルが、洗浄された固形物から収集された。第１のものは、ＸＲＰＤ下の結晶構造検証のため、カール・フィッシャー（ＫＦ）分析による含水量の判定のため、および光学顕微鏡検査下の結晶形状判定のために使用された。第２のサンプルは、乾物含量を査定するように、計量され、３日にわたって５０℃におけるオーブン内に設置された。サンプルがバルク固形物を表すことを確実にするために、それらは、フィルタ板と垂直な軸に沿って乾物の任意の可能性として考えられる変動を考慮して、湿潤固形物の垂直断面から採取された。
【0090】
洗浄された固形物の乾燥が、６０分～１４０分の可変乾燥時間にわたって５０℃および０．５バール（絶対圧力）において行われた。初期実験は、８５℃および０．５バール（絶対圧力）におけるＡＰＩの脱水を示した。温度は、したがって、可能性として考えられる温度および圧力変動のために十分な緩衝剤を提供するように、５０℃に保たれた。さらに、初期実験は、乾燥プロセスの開始からの攪拌が、単一の塊として乾燥させる、羽根車フィンの上の湿潤固形物の付着につながることを明らかにした。その結果として、乾燥プロセスの最初の２０～４０分は、静的モードで行われた。静的乾燥ステップの終了を判定することは、乾燥時間が開始乾物含量および固体装填量に高度に依存するため、困難であった。
【0091】
静的乾燥ステップの終了時に、攪拌プログラムが、アクティブ化され、それによって、羽根車が、３０秒毎に方向切替を用いて３０ｒｐｍにおいて回転するであろう。本ステップは、解砕プロセスと称される。乾燥粉末は、回転羽根車を辿り、フィンの正面に粉末の山を形成する傾向があった。突然の方向切替は、本粉末の山の不安定化、および反対方向に移動するフィンによるその後続の破壊につながる。これは、最終的に、バルク粉末混合、均質な乾燥、および固形物の解砕さえも助長する。
【0092】
洗浄ステップの間のサンプル採取方法と同様に、２つの０．５ｇサンプルが、乾燥プロセスの間に約２０分毎に採取された。第１のものは、ＸＲＰＤ、ＫＦ、および画像分析のために使用された。第２のものは、乾燥固形物内の乾物含量を判定するために使用された。乾燥による損失が、３日にわたる５０℃におけるオーブン内にサンプルを残した後に測定された。付加的ＸＲＰＤ分析が、サンプルがオーブン内で脱水しなかったことを検証するように行われた。
【0093】
乾燥プロセスの終了時に、粉末は、解砕された材料の分率を計算するように、５００μｍにおいて収集および篩過された。次いで、篩過された粉末の粒径分布が、レーザ回折によって判定された。
【0094】
固体固形物のＸＲＰＤパターンが、反射／透過スピナステージを装備するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して、５°～４０°の２θに関して取得された。カール・フィッシャー分析が、Ｍｅｔｒｏｈｍ ８３１ ＫＦ電量計を使用して行われた。ＡＰＩサンプルが、乾燥ジメチルスルホキシド内で溶解され、含水量が、純溶媒についての結果によって補正された。粉末の光学顕微鏡写真が、Ｎｉｋｏｎ ＤＳ－Ｒｉ１カメラを装備したＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＭＥ６００光学顕微鏡を使用して、取得された。レーザ回折による粒径分析が、Ｓｃｉｒｏｃｃｏ ２０００乾燥分散ユニットを使用して、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００内で行われた。ＡＰＩに関する屈折率が、１．６６に設定された。
【0095】
実施例１は、１，６００ｍＬのＡＰＩ懸濁液の濾過から取得された、２８ｇの固体装填量を用いて行われた。目的は、ＡＰＩ水和、乾物含量、塊状ＡＰＩの分率、結晶アスペクト比、および粒径分布に対する乾燥時間の影響を特性評価することであった。乾燥ステップは、合計１４０分にわたって維持され、そこから、最初の２０分が、攪拌を伴わずに持続され、後半の１２０分が、３０ｒｐｍの羽根車回転および３０秒毎の方向切替を伴って動作された。本プロセスの間の異なるステップにおける固体固形物の外観が、図２に図示される。
【0096】
本実施例では、３０分の攪拌乾燥が、薬剤物質を完全に解砕するために十分であった。これは、図２で観察されることができ、異なる乾燥時間における篩過収率損失から定量的に検証された。本プロセスの間の異なるステップにおけるＡＰＩ固形物の外観である。静的乾燥が、５０℃、０．５バール（絶対圧力）において２０分にわたって維持された。ＡＰＩが、３０分の攪拌後に解砕された。代表的サンプルを取得するために、１．５ｇの材料が、サンプル毎に除去された。これらは、５００μｍにおいて篩過され、次いで、レーザ回折によって分析された。図３は、レーザ回折からの粒径分布パーセンタイルとともに、異なる乾燥時間にわたって５００μｍ篩を通過する粉末の質量分率を示す。５００μｍ篩を通して通過する解砕された材料の分率およびレーザ回折からの結果として生じる粒径分布パーセンタイルは、これらの異なる乾燥時間を支持した。
【0097】
本実験からの結果は、２８ｇの固体装填量に関して、３０分の攪拌が最大解砕収率に到達するために十分であり得ることを示す。類似効果が、粒径分布制御のために観察された。開始材料が、懸濁液であり、固体ＡＰＩが、静的乾燥の終了時に単一の塊の一部であるため、同一の乾燥分散方法を使用して、粒径分布を測定することは、可能ではなかった。代替アプローチとして、開始懸濁液の、ならびに乾燥プロセスの異なる段階の粉末からの光学顕微鏡写真が、撮影された。図４で見られるような取得された結果は、結晶アスペクト比および粒径の有意な低減を検証する。図４は、（ａ）結晶化後、（ｂ）３０分の解砕後、（ｃ）６０分の解砕後、（ｄ）９０分の解砕後、および（ｅ）１２０分の解砕後のＡＰＩの光学顕微鏡写真を示す。
【0098】
レーザ回折結果が、結晶アスペクト比の変動による影響を受け得るため、組み合わせられた画像（図４）およびレーザ回折データ（図３）は、粒子形状および粒径の両方が攪拌プロセスの全体を通して一定のままであることを支持する。攪拌速度および羽根車ブレード場所の変動は、改良された粒径制御に寄与し得る。
【0099】
レーザ回折結果が、結晶アスペクト比の変動による影響を受けたため、組み合わせられた画像（図４）およびレーザ回折データ（図３）は、粒子形状および粒径の両方が攪拌プロセスの全体を通して一定のままであることを支持した。これは、それらの脆性がアスペクト比に高度に依存するため、伸長結晶に関して予期されることになる。針様結晶が幅軸に沿って破損することが比較的に容易であると、破壊の容易性は、アスペクト比がより小さくなるにつれて、減少するはずである。ある時点で、殆どの結晶寸法は、フィルタ板と羽根車フィンとの間の間隔よりも有意に小さいであろうことが予期される。攪拌速度および羽根車フィン場所の変動は、改良された粒径制御に寄与し得る。
【0100】
本プロセスの別の重要な側面は、ＵＳＰ仕様を満たすための４．７～６．７％の格子水含量を伴うシプロフロキサシンＨＣｌの一水和物形態の単離であった。乾燥および解砕プロセスは、したがって、合理的な処理時間内に粉末を乾燥させて解砕するために十分に強かったが、ＡＰＩ脱水または結晶化度の損失を防止するために十分に穏やかであった。本プロセスの異なる時点における薬剤物質のＸＲＰＤパターンが、図５で報告される。
【0101】
回収された粉末のＸＲＰＤ分析は、１４０分の乾燥後でさえも、ＡＰＩが元の結晶構造を留保することを明らかにした。さらに、結晶化度のいずれの有意な損失も、基準から観察され得ない。格子水含量は、本プロセスの間の異なる時間において収集される、オフラインオーブン乾燥サンプルのＫＦ分析から定量化されることができる。図６では、これらの結果は、オーブン乾燥の前に測定された固形物乾物含量および含水量と比較されている。予期される通り、固形物は、２０体積％の水（２４重量％）を含有する残留洗浄溶媒に由来するが、固体ＡＰＩによって希釈される、乾燥プロセスの開始時の約１９重量％の水を含有する。ＫＦ分析から取得される格子水含量は、結晶相が６．２重量％の格子水を含有したことを示す。本値は、４．７重量％の化学量論的含水量を有する、シプロフロキサシンＨＣｌの一水和物塩を用いた、ＸＲＰＤ分析からの観察によるものである。乾燥ステップが進行するにつれて、固形物内の全水濃度が、減少する一方、格子水は、一定に維持される。ＵＳＰ仕様が４．７～６．７重量％の標的含水量をもたらすと、取得された薬剤物質は、５０分の乾燥後に仕様を満たし始めた。本時間は、固形物乾物含量がほぼ１００％であった時点と一致する。
【0102】
全体的に、本実験からの結果は、本プロセスが６０分の乾燥時間内に乾燥シプロフロキサシンＨＣｌ一水和物粉末を送達し得ることを示す。付加的乾燥および解砕時間は、必要ではないが、結晶構造または粒径分布の安定性に関して危険を及ぼさない。乾燥条件（温度および圧力）ならびに混合速度の適切な選択により、本デバイスは、合理的な処理時間で所望の結晶品質属性を一貫して送達することができる。
【0103】
乾燥プロセスの再現性を評価するため、および固体装填量を最適化し、収率および生産性を最大限にするために、実験のセットが、３５ｇおよび７０ｇの増加した固体装填量において行われた。乾燥温度および圧力が、５０℃および０．５バールにおいて一定に保たれた一方、静的乾燥ステップの持続時間は、より高いのＡＰＩ装填量を補償するように増加された。解砕時間は、６０分において一定に保たれた。解砕の開始時の固形物の乾物含量に応じて、本プロセスは、微粉末、羽根車に付着した固形物の塊、または過剰に凝集性であり、モータの限定されたトルクによって破壊されることができない、固形物を生じさせた。これらのシナリオの実施例が、図７に図示されている。
【0104】
通常、固形物が、方向切替の間に羽根車から脱離するために十分に乾燥しているが、モータによって処理されることができないほど乾燥しすぎていない、乾物含量の最適な範囲が存在する。本範囲の上限は、固形物厚さによる影響を強く受け、より強力なモータの使用によって拡張され得ることに留意されたい。しかしながら、本デバイスは、ポータブルモジュールで使用するために設計されたため、より高いトルクを伴う好適なモータの量は、限定される。
【0105】
下記の表１は、異なる固体装填量および静的乾燥時間における７つの実験に関する乾燥条件を要約する。洗浄ステップの終了時の乾物含量は、いったん洗浄溶媒が脱液化されると、類似装填量および脱液化時間を共有する実験の間で有意に変動し得ることに留意されたい。工程６および７では、脱液化時間は、圧縮空気流からの約１２０秒の乾燥を可能にするように、実質的に増加された。本シナリオは、本システムが一定の脱液化時間を伴ってプログラムされるであろうが、（例えば、固形物抵抗または圧力変動による）濾過率の変動が有意に異なる乾物含量につながり得る、製造環境内で容易に遭遇され得る。
【0106】
【表1-1】
【表1-2】
【0107】
特に、熱が、フィルタ板に直接供給されるとき、より厚い固形物が、垂直軸に沿った乾物含量の有意な分散につながり得る。本挙動は、有意に異なる静的乾燥時間を有することにもかかわらず、工程６および７が静的乾燥の終了時の非常に類似する乾物含量につながった理由を解説し得る。高い固体装填量のための溶媒含量の勾配が、最終的に、板の底部における処理不可能な硬質固形物および羽根車に付着するであろう上部における湿潤固形物の層の形成につながるであろう。解砕が開始され得る、乾物含量の最適な範囲は、したがって、固体装填量によって限定された。本狭範囲は、７０ｇのＡＰＩ装填量を用いて取得される結果を解説し得る。
【0108】
ＡＰＩ装填量および脱液化時間が、制御することが困難であり、乾燥時間が、機器シール、温度変動、および圧力変動に大きく依存し得る、自動プロセス環境では、乾燥時間が所定の値に設定される場合、多数の乾燥サイクルの失敗が、予期され得る。原位置で固形物乾物含量を査定するための制御方略の開発が、したがって、一貫した製品品質を確実にし、可変乾燥時間を考慮するために重要であった。これに関連して、乾燥熱負荷が、等温条件を維持するための熱供給に基づいてリアルタイムで測定される、ある方略が、開発された。
【0109】
誘導加熱器によって供給される熱は、２つの源において、すなわち、（１）デバイスの壁、蓋、および基部を通して環境に、（２）溶媒蒸発のために消費されて、失われた。乾燥ステップが進行するにつれて、より少ない溶媒が、デバイスの内側に存在し、等温動作を維持するための熱負荷が、減少する。最終的に、本熱負荷は、環境に失われている熱に対応する、比較的に一定の値に平衡化した。本パラメータは、室温およびデバイスシールの変動を受けたが、それらの変動は、溶媒蒸発によって引き起こされる変動と比較して、ごくわずかである。デバイスに供給される熱を追跡することによって、環境に失われる熱の量を把握した上で、固形物の乾物含量が、リアルタイムで査定された。これは、上記の表１で見られるように、工程１、３、および４における２つのＡＰＩ装填量に関して実験的に正当性を立証された。
【0110】
取得された熱負荷傾向は、図８の乾物含量測定とともにプロットされた。ここで、熱負荷は、一定の電力が誘導加熱器に供給されている、２秒の周期内の時間の割合として表される。換言すると、４０％の熱負荷に関して、熱は、０．８秒にわたって供給され、電力供給は、残りの１．２にわたって停止された。本２秒のサイクルは、温度が２℃またはそれを上回って５０℃から逸脱するまで、無期限に繰り返された。次いで、時間割合が、熱負荷の変化を考慮するように補正された。
【0111】
より低いＡＰＩ装填量に関して予期されるように、乾燥時間は、工程１に関してより短い。これは、より少量の溶媒および低減した固形物厚の両方に起因する。３つの工程に関する共通挙動は、乾燥率に伴う比例率における熱負荷の低下である。さらに、３つの工程は、ＡＰＩ装填量にかかわらず、環境熱損失の再現可能な値を示し、約１１％熱負荷において終了した。解砕を開始するための所望の乾物含量（表１に基づいて、３５ｇのＡＰＩ装填量に関して７０～８０％乾物）に対応する、熱負荷の範囲を判定するために、熱負荷値が、対応する乾物含量とともに図９にプロットされた。
【0112】
プロセス環境では、図８の熱負荷曲線が、リアルタイムで固形物の乾物含量を査定するように、図９の乾物関係と比較されることができる。これは、乾燥時間の任意の変動が原位置で検出され得、バッチが失われる前に、乾燥時間が補正され得るため、バッチ間一貫性を確実にするために有意な利点を提起する。なお、熱負荷と乾物含量との間の関係は、選定された洗浄溶媒とともに変動し、環境への熱損失は、デバイス内のシールレベルからの変動（すなわち、デバイスを通して流動する空気の量）を受けることに留意されたい。これらの限定にかかわらず、本乾燥曲線は、新しいシステムのための非常に単純なプロセス開発アプローチであったため、取得するために１～２回のみの試行を要求する。本化合物に関して、フィードバック制御が、製造の間に実装され、それによって、羽根車は、２０％を下回る熱負荷が５分にわたって持続された後に自動的に解砕を開始するであろう。次いで、解砕プロセスは、６０分にわたって持続されるであろう。本実施例において実証されたように、材料は、少なくとも１４０分の乾燥時間にわたって安定し、乾燥時間のバッチ間変動が、最終生成物の品質に影響を及ぼさないであろうことを確実にした。
（実施例２）
（実施例２）
【0113】
本実施例は、ある実施形態による濾過デバイスが、錠剤製造プロセスに統合された、システムを説明する。
本実施例で使用される材料が、それらの具体的機能および物理的性質とともに、下記の表２に提示される。
本実施例で使用される材料が、それらの具体的機能および物理的性質とともに、下記の表２に提示される。
【0114】
【表2】
【0115】
塩酸シプロフロキサシン一水和物（ＣＩＰＲＯ）が、モデル薬物として研究された。薬物製品の設計における賦形剤の選択肢は、典型的には、安定性／標的保存可能期間を含む、いくつかの基準（バルク密度、圧縮、生物薬剤学的性質）に基づいた。安定性増強賦形剤は、考慮されなかった。調合物開発における簡略化されたアプローチが、錠剤化のために要求される賦形剤の数を最小限にすることによって考慮された。故に、１つだけの充填剤／希釈剤、流動補助／流動促進剤、および潤滑剤が、調合物の一部として考慮された。シリサイド化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ（登録商標） ＨＤ ９０）が、充填剤／希釈剤として使用され、ヒュームドシリカ（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標） Ｍ－５Ｐ）が、流動促進剤として使用され、ステアリン酸マグネシウム（Ｋｏｓｈｅｒ Ｐａｓｓｏｖｅｒ ＨｙＱｕａｌ（登録商標））が、潤滑剤として使用された。ＣＩＰＲＯ錠剤が、本ユニットで使用される薬物を用いた以前に報告された研究よりも高い圧密力を要求する、大量投与量形態であるため、デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））が、ＣＩＰＲＯ錠剤の崩壊を改良するために崩壊剤として使用された。
【0116】
ＡＰＩ、賦形剤、および混成物の粒子ならびにバルク性質の特性評価および理解は、医薬調合物および完成した製品の開発ならびに製造において重要であった。ＣＩＰＲＯ、賦形剤（具体的には充填剤）、および混成物のサイズ、形状、バルク密度、ならびに流動性質が、調合物開発を支援するように特性評価された。ＣＩＰＲＯおよび賦形剤の粒径が、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００粒径分析器の乾燥粉末分散ユニットである、Ｓｃｉｒｏｃｃｏ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．）で測定された。ＣＩＰＲＯまたは賦形剤が、Ｓｃｉｒｏｃｃｏ ２０００の封入振動トレイ内に設置された。Ｓｃｉｒｏｃｃｏ ２０００は、圧縮空気を使用し、サンプルの粒子がセルを通して通過している間にそれらを輸送し、懸濁させる。Ｓｃｉｒｏｃｃｏ ２０００の振動トレイは、５０％送給率設定において粉末を送給するように振動された。粉末は、２バールの空気圧において空気セルを通して分散された。Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００は、体積加重粒径を報告した。ヒュームドシリカＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）Ｍ－５Ｐの中央値サイズは、約１４ｎｍである。ＣＩＰＲＯの画像が、Ｎｉｋｏｎ光学顕微鏡（モデル：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＭＥ６００）を用いて捕捉され、図１４に示される。
【0117】
ＣＩＰＲＯ、賦形剤、および混成物のバルク密度ならびに粉末流動測定が、ＦＴ４粉末レオメータ（Ｆｒｅｅｍａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ， ＵＫ）を使用して実行された。バルク密度が、ＦＴ４における任意の他の試験の前に実施される、条件付きバルク密度試験を使用して測定された。粉末流動性質が、剪断セル試験を使用して測定された。調査中の粉末の圧縮率もまた、測定された。バルク密度は、混成器、錠剤プレスのホッパ、または錠剤金型等の空間内に嵌合し得る、粉末の量を判定するための重要なパラメータである。剪断試験は、流動係数を含む、種々の粉末流動測定を生じさせる。流関数係数（ＦＦＣ）が、粉末の流動性のインジケータとして使用され、無条件降伏強度に対する最大主応力の比として定義される。ＦＦＣは、３ｋＰａの法線応力を使用して取得された。ＦＦＣ値は、異なる型、すなわち、ＦＦＣ＜１、流動なし、１＜ＦＦＣ＜２、非常に凝集性、２＜ＦＦＣ＜４、凝集性、４＜ＦＦＣ＜１０、容易な流動、およびＦＦＣ＞１０、自由流動に分離されることができる。粉末圧縮率もまた、測定された。圧縮率は、流動性の直接測定ではないが、しかしながら、自由流動粉末は、通常、低い圧縮率値を有する。３０％を上回る圧縮率値は、不良な粉末流動を示す。
【0118】
上流プロセスは、ＣＩＰＲＯを針状粒子として結晶化した。乾燥後に晶析装置から取得された製品は、塊であった。本塊は、錠剤製造ユニットを通した処理のために好適ではない。故に、解砕ステップが、追加された。好適な商業用機器が、少量の粉末を解砕するために見出されなかったため、乳鉢・乳棒、Ｋｒｕｐｓ粉砕機、およびカスタマイズされた粉砕機が、使用された。カスタマイズされた粉砕機は、活性医薬成分の統合濾過、乾燥、および機械的処理のために設計されるコンパクトなデバイスであった。これはまた、ＣＩＰＲＯ粉末の針を粉砕することも支援した。解砕および粉末後に、ＣＩＰＲＯが、６００μｍ篩を使用して篩過された。ヘッドインブレンド分注ユニット（タッピングフィーダ）は、７００μｍの開放孔を有した。故に、篩過が、６００μｍを使用して行われた。取得された粉末は、コンパクトなシステム内でオンデマンド錠剤製造のために使用された。
【0119】
重量、検定、含量一様性、引張強度、および溶解性能等の錠剤性質が、特性評価の間に、ＵＳＰ３９－ＮＦ ３４公式研究論文に従って評価された。
【0120】
ＣＩＰＲＯ検定に関して、移動相が、１３：８７におけるアセトニトリル対溶液Ｃの比において調製された。溶液Ｃは、トリエチルアミンによって調節された、３．０±０．１のｐＨを有する０．０２５Ｍリン酸であった。サンプル溶液は、５００ｍｌ容積フラスコ内で溶液Ｂ内の５つの錠剤を使用して調製された。溶液は、０．４５μｍフィルタを通して濾過され、０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の均等物を調製するように希釈された。溶液Ｂが、１３：８７におけるアセトニトリル対溶液Ａの比において調製された。溶液Ａは、トリエチルアミンによって調節された、２．０±０．１のｐＨを有する０．０２５Ｍリン酸であった。ＵＶ検出器が、２７８ｎｍに設定された。カラムは、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、Ｌ１パッキンを伴って５μｍである、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標） Ｃ８であって、３０±１℃の温度において維持された。注入サイズは、１．５ｍＬ／分の移動相流率を伴って１０μＬであった。
【0121】
一貫性を確実にするために、バッチ内の各錠剤は、１００％と見なされる、標識含量の８５％～１１５％以内の薬剤物質含量を有するべきである。一様性は、２つの方法のいずれか、すなわち、含量一様性または重量変動（ＵＳＰ－３９＜９０５＞投与量単位の一様性）によって、実証されることができる。重量変動方法は、錠剤の２５％またはそれを上回る重量比を備える、２５ｍｇまたはそれを上回る薬剤物質を含有する、コーティングされていない錠剤に関して、従われる必要がある。含量一様性方法は、重量変動方法が要件を満たさない場合において、従われる必要がある。本実施例２では、ＣＩＰＲＯが、重量変動方法によって試験された。薬物毎に１０個の錠剤が、上記に説明される検定方法を使用して、個別に検定された。許容値（ＡＶ）が、１５またはそれ未満のＡＶが取得されるべきである、ＵＳＰ＜９０５＞投与量単位の一様性を使用して計算された。
【0122】
錠剤溶解が、Ｖａｒｉａｎ ＶＫ ７０２５溶解装置（Ｖａｒｉａｎ， Ｉｎｃ．， ＵＳＡ）を使用して、ＵＳＰ ＩＩパドル方法に従って実施された。溶解条件は、ＵＳＰ ３９－ＮＦ ３４公式研究論文に従って選定された。溶解媒体は、ＣＩＰＲＯに関して９００ｍｌ：０．１Ｎ塩酸であった。パドル回転速度は、５０ｒｐｍであった。温度は、３７℃±０．２℃において維持された。錠剤が、手動で溶解媒体に添加された。ＵＶ測定が、ＣＩＰＲＯに関して２７６ｎｍに設定された自動Ｖａｒｉａｎ ＵＶ－Ｖｉｓ Ｃａｒｙ ５０装置および原位置プローブを使用して、取得された。溶解が、合計３つの錠剤に関して測定された。
【0123】
カスタマイズされた小型自動オンデマンド錠剤製造ユニットが、開発された。図１１Ａは、本ユニットと、ＡＰＩならびに賦形剤のための異なるフィーダ、濾過デバイス、粉末混成物を分注するためのタッピングフィーダ、錠剤プレス等の異なる小型製薬ユニット動作とを示す。各構成要素は、プラグプレイタイプであり、容易に組み立てられ、分解されることができる。固体モジュールが、計量セル変動、すなわち、環境への固体／埃（いくらかでも発生する場合）の移送を引き起こし得る、空気流を防止するために、エンクロージャが、使用された。図１１Ｂは、プロセスおよび機器の一般的フローを表す、プロセスフロー図（ＰＦＤ）を示す。フィーダアレイ内に搭載される５つの体積フィーダ（Ｏｒｂｅｔｒｏｎ ５０系列マイクロフィーダ、ＯＤ５０ＳＶ）が存在した。本実施例では、４つのフィーダが、使用された。各フィーダは、フィーダ筐体、ディスク（直径５０ｍｍ、１０個のポケット開放孔）、Ａｄａｆｒｕｉｔ振動ミニモータディスクを有する粉末放出シュート、およびホッパから成る（図１１）。凝集性粉末流動を改良するために、１８ｇの５ｍｍガラスビーズが、フィーダ内に添加され、ＳｉＯ２が、薬物粉末と予混合された。ビーズは、ディスクが回転するときに粉末をコンパクトに破壊し、粉末流動を向上させることに役立つ。全てのフィーダが、粉末を混成器の中に移送する、粉末キャリッジ上の材料を送給する。混成のために使用される材料の量は、上記の表に挙げられる組成率および全混成物質量に基づく。
【0124】
サイズ、形状、バルク密度、および同等物等の粉末流動性質が、フィーダ性能に影響を及ぼした。上記の表２は、ＣＩＰＲＯ錠剤を作製するために使用された材料組成物およびそれらの流動性質を示す。ＣＩＰＲＯは、晶析装置内で結晶化し、高いアスペクト比を伴って長い針形状を有し（図１２Ａ）、非常に綿毛状であった。故に、これは、ユニットを通して使用するために好適ではなく、その流動性質は、測定されなかった。同様に、ナノシリカ、すなわち、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）Ｍ－５Ｐの流動性質は、その非常に綿毛状のナノサイズに起因して測定されなかった。報告された平均サイズは、約１５ｎｍである。全ての賦形剤の流動性質を比較すると、ステアリン酸マグネシウムは、より微細な粒径、低いバルク密度、高い圧縮率、および低いＦＦＣを有していた。一般に、粒径が増加するとき、粉末流動性が、増加し、粒子の間のより弱い粒子間力が、粉末の凝集性の減少に加えて観察された。いったん粉末密度が増加すると、粉末は、粒径の増加に起因してより濃厚な状態に充塞した。シュルツ分類に基づいて、Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣおよびＥＸＰＬＯＴＡＢは両方とも自由流動性である一方、ステアリン酸マグネシウムは、容易に流動し、故に、全ての賦形剤粉末は、フィーダを通して容易に取り扱われた。
【0125】
針状ＣＩＰＲＯは、非常に低いバルク密度を有していたため、単位質量あたり大きい体積を占有した。バルク密度ならびに流動挙動を改良するために、ＣＩＰＲＯの針は、結晶化の間に超音波を使用して破壊された。超音波は、結晶を破壊することに役立ったが、針形状であった全ての粒子を完全には排除することができなかった（図１２）。したがって、ＣＩＰＲＯは、Ｋｒｕｐｓ粉砕機を使用して粉砕された。ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ予混合ＣＩＰＲＯは、次いで、Ｏｒｂｅｔｒｏｎフィーダを通して処理された。しかしながら、粒子は、最初の１または２分後にフィーダを通して送給することができなかった。それらは、粉末の自由流動を防止する、コンパクトな塊を形成した。図１３Ａは、粉末流動が停止した後のフィーダを図示する。予混合ＣＩＰＲＯが、Ｏｒｂｅｔｒｏｎフィーダを通して流動しなかったため、手動で混成器の中に添加された。粉末混成物が、調製され、タップフィーダの中に分注された。分注の数回のタップ後、混成粉末は、流動を停止した。混成粉末は、圧密状態になり、最終的に停止する粉末の流動に影響を及ぼした。図３Ｂは、粉末流動が停止した後のタップフィーダを示す。本挙動は、ＦＴ４測定で見出される流動性質と容易に相関し、下記の表３および４に提示されることができる。
【0126】
【表3】
【0127】
＊ＵＳ：結晶化の間に印加される超音波
【0128】
【表4】
【0129】
＊ＵＳ：超音波が、結晶化の間に印加された。
【0130】
ＣＩＰＲＯ（Ｋｒｕｐｓ粉砕機の使用を伴わない）が、（前述で述べられたように）０．２２の低いバルク密度、および１．２６のＦＦＣ、ならびに５２．６の高い圧縮率を有することが、表３からのデータを考慮することに応じて、明白であった。同様に、混成ＣＩＰＲＯもまた、低いバルク密度およびＦＦＣ、ならびに高い圧縮率を有していた。故に、ＣＩＰＲＯ粉末および混成ＣＩＰＲＯは、非常に不良な流動挙動を有していた。これらの全体的所見は、粒子形状が、小規模でさえも製薬ユニット動作に影響を及ぼすことを実証した。
【0131】
結晶化プロセスの間に超音波を印加するとき、または結晶化ＣＩＰＲＯのためにＫｒｕｐｓ粉砕機を使用することによってのみ、流動性質が、改良した。故に、これらのプロセスの両方が、組み合わせられ、適用された。ＣＩＰＲＯが、Ｋｒｕｐｓ粉砕機または乳鉢および乳棒のいずれかを使用して粉砕された。乳鉢および乳棒は、材料の小塊を取り扱うことができ、緩やかな剪断を印加することができる。しかしながら、その動作は、大量投与量において大量のＣＩＰＲＯを取り扱うために好適ではない、人間の取り扱いに起因してバイアスをかけられる。Ｋｒｕｐｓ粉砕機は、大量のＣＩＰＲＯを取り扱うことができるが、１つの速度のみにおいて稼働する。これはまた、乳鉢および乳棒と比較して、高い応力を印加する。しかしながら、乳鉢および乳棒ならびにＫｒｕｐｓ粉砕機は両方とも、解砕に役立ち得る。Ｋｒｕｐｓまたは乳鉢および乳棒を使用して粉砕されるＣＩＰＲＯの性質が、上記の表３に挙げられる。Ｋｒｕｐｓ粉砕機または乳鉢および乳棒を用いて粉砕されるＣＩＰＲＯ粒子と比較して、流動性質の差異が、観察されなかった。バルク密度および圧縮率もまた、同一の範囲内であった。ＣＩＰＲＯ粒子の光学顕微鏡検査が、図１２Ｃ－１２Ｄに示される。画像は、粒径が、縮小された一方、針形状が、複合プロセスを適用しても完全には排除することができなかったことを示す。Ｋｒｕｐｓ粉砕粒子と比較して、乳鉢および乳棒粉砕粒子は、より長い針状粒子を有する（図１２Ｃ－１２Ｄ）。これは、乳鉢および乳棒によって粒子に印加される低い剪断に起因する。両方のタイプの混成物の粉末混成物の比較は、流動性質の有意な差異を示さない。
【0132】
複合アプローチは、粉末流動性質を改良することができず、分注、続いて、錠剤化のために好適ではなかった。故に、ＡＰＩの統合濾過、乾燥、および機械的処理のための本明細書に説明される濾過デバイスが、使用された。図１４は、それぞれ、概略図および濾過デバイス自体を示す。本明細書に説明される本濾過デバイスを使用して生産されるＣＩＰＲＯ粉末は、高いバルク密度（０．４８）およびＦＦＣ（４．１７）、ならびに低い圧縮率（２９．５）を示す。全ての処理された粉末を比較して、濾過デバイスを使用して生産される粉末は、より良好な粉末流動性質を有していた（表３参照）。粒径は、他の処理された粒子よりもわずかに大きかった。粒径ｄ５０およびｄ９０は、本明細書に説明される濾過デバイスを使用するときに、より大きい。粒子形状は、光学顕微鏡検査によって観察され、図１２Ｅに示される。ＣＩＰＲＯが、Ｋｒｕｐｓ粉砕機のみ、または乳鉢および乳棒のみを使用して処理されたときと対照的に、長い針状粒子が、観察されなかった。微粒子および大型粒子の組み合わせが、濾過デバイスを使用するときに観察された。商業的に処理されたＣＩＰＲＯの粒子形状が、図１２Ｆに示され、これもまた、微粒子および大型粒子の組み合わせを有する。これは、表３に提示される粒径分布を裏付ける。粉末混成物もまた、調製され、ＦＴ４によって特性評価された。混成物性質は、ＣＩＰＲＯが本明細書に説明される濾過デバイスを使用して処理されたときに有意に改良した。
【0133】
自由流動ＣＩＰＲＯ粉末から直接、圧縮性錠剤を作製するために、粉末は、良好な流動性質を有し、容易に圧縮性であり、高いバルク密度を有するべきである。大型錠剤は、時として、望ましくない重量変動、不良な含量一様性、および低い要求される破壊力、崩壊問題、ならびに粉末が不良な流動を有する場合、望ましくない溶解等の一貫性のない錠剤性質を有する。本明細書に説明される濾過デバイスおよび方法からＣＩＰＲＯを使用して生産される混成粉末は、良好な流動性質を示し、したがって、錠剤は、図１１Ａで見られる小型製造ユニットを使用することによって、容易に製造された。図１５は、図１１Ａに示されるユニットを使用して生産される錠剤の写真を示す。これらの錠剤は、図１５で見られるように、文字「ＣＩＰ２５０」をエンボス加工された。ＣＩＰＲＯ錠剤の平均重量は、４７９ｍｇであり、重量変動は、標的重量の１０％以内であった。ＲＳＤ値は、金型の中に分注される一様な混成物、および本ユニットを使用して製造される錠剤の低重量変動を示した、５％である。錠剤の平均引張強度は、４．６７ＭＰａであった。６つの錠剤の平均直径および厚さは、それぞれ、１０．９８ｍｍおよび３．８８ｍｍであった。排出の間の段階的な半径方向回復に起因して、錠剤直径のわずかな増加が、観察された。錠剤強度は、調合、組成物、および印加される圧縮力に依存した。実施例２では、１，０００ｋｇが、錠剤プレスによって印加される最大圧縮力であった。
【0134】
ＵＳＰ－３９公式研究論文に基づいて、錠剤は、錠剤が標識量の９０％以上で１１０％以下を含有したときに、検定標準を満たした。同様に、各錠剤は、ＣＩＰＲＯの計算された許容値が１０投与量単位に基づいて１５．０未満またはそれと等しいときに、ＵＳＰ品質標準を満たす。ＣＩＰＲＯ錠剤の検定値は、９０～１００％の範囲内であり、許容値（ＡＶ）が１５を下回ると、含量一様性／重量変動基準を満たすことが観察された。図１６では、ＵＳＰ ＩＩ装置内の市販の錠剤と比較した、製造後のＣＩＰＲＯ錠剤の溶解の進化が、示される。ＵＳＰ研究論文によると、ＣＩＰＲＯの８５％が、３０分以内に溶解した。ＣＩＰＲＯ錠剤のより速い溶解は、瞬間放出錠剤を含意した。ＣＩＰＲＯ錠剤のより速い溶解は、超崩壊剤ＳＳＧの存在に起因する速い崩壊を含意した。
【0135】
本発明のいくつかの実施形態が、本明細書に説明および図示されているが、当業者は、本明細書に説明される機能を実施する、および／または結果ならびに／もしくは利点のうちの１つまたはそれを上回るものを取得するための種々の他の手段および／または構造を容易に想定し、そのような変形例ならびに／もしくは修正はそれぞれ、本発明の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に説明される全てのパラメータ、寸法、材料、および構成が、例示的であるように意図されており、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成が、本発明の教示が使用される１つもしくは複数の用途に依存するであろうことを理解するであろう。当業者は、日常的にすぎない実験を使用して、本明細書に説明される本発明の具体的実施形態の多くの均等物を認識する、または解明することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、一例のみとして提示され、添付の請求項およびその均等物の範囲内で、本発明は、具体的に説明および請求されるものとは別様に実践され得ることを理解されたい。本発明は、本明細書に説明される各個々の特徴、システム、物品、材料、および／または方法を対象とする。加えて、２つまたはそれを上回るそのような特徴、システム、物品、材料、および／または方法の任意の組み合わせは、そのような特徴、システム、物品、材料、および／または方法が相互に矛盾しない場合、本発明の範囲内に含まれる。
明細書および請求項において本明細書で使用されるような不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、明確に反対に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるはずである。
明細書および請求項において本明細書で使用されるような不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、明確に反対に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるはずである。
【0136】
明細書および請求項において本明細書で使用されるような語句「および／または」は、そのように結合される要素の「いずれか一方または両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解されるはずである。具体的に識別されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかどうかにかかわらず、「および／または」の節によって具体的に識別される要素以外の他の要素も、随意に、存在し得る。したがって、非限定的実施例として、「Ａおよび／またはＢ」の言及は、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（～を備える）」等の非制約的用語と併せて使用されるときに、一実施形態では、ＢがないＡ（随意に、Ｂ以外の要素を含む）、別の実施形態では、ＡがないＢ（随意に、Ａ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（随意に、他の要素を含む）等を指すことができる。
【0137】
明細書および請求項において本明細書で使用されるように、「または」は、上記に定義されるような「および／または」と同一の意味を有すると理解されるはずである。例えば、リストの中の項目を分離するとき、「または」もしくは「および／または」は、包括的である、すなわち、少なくとも１つの包含であるが、いくつかの要素または要素のリストのうちの１つを上回るもの、随意に、付加的な列挙されていない項目も含むものとして、解釈されるものとする。「～のうちの１つのみ」または「～のうちの正確に１つ」、もしくは請求項で使用されるときに、「～から成る」等の明確に反対に示される用語のみが、いくつかの要素または要素のリストのうちの正確に１つの要素の包含を指すであろう。一般に、本明細書で使用されるような用語「または」は、「いずれか」、「～のうちの１つ」、「～のうちの１つのみ」、または「～のうちの正確に１つ」等の排他性の用語が先行するときに、排他的代替物（すなわち、「両方ではないが一方または他方」）を示すものとして解釈されるのみとする。「本質的に～から成る」は、請求項で使用されるときに、特許法の分野で使用されるようなその通常の意味を有するものとする。
【0138】
明細書および請求項において本明細書で使用されるように、１つまたはそれを上回る要素のリストの参照における語句「少なくとも１つ」は、要素のリストの中の要素のうちのいずれか１つまたはそれを上回るものから選択されるが、要素のリスト内に具体的に列挙されるありとあらゆる要素のうちの少なくとも１つを必ずしも含むわけではなく、要素のリストの中の要素のいかなる組み合わせも除外しない、少なくとも１つの要素を意味すると理解されるはずである。本定義はまた、具体的に識別されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかどうかにかかわらず、語句「少なくとも１つ」が指す要素のリスト内で具体的に識別される要素以外の要素が、随意に、存在し得ることも可能にする。したがって、非限定的実施例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、もしくは同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない（随意に、Ｂ以外の要素を含む）、随意に、１つを上回るＡを含む、少なくとも１つのＡ、別の実施形態では、Ａが存在しない（随意に、Ａ以外の要素を含む）、随意に、１つを上回るＢを含む、少なくとも１つのＢ、さらに別の実施形態では、随意に、１つを上回るＡを含む、少なくとも１つのＡ、および随意に、１つを上回るＢを含む、少なくとも１つのＢ（随意に、他の要素を含む）等を指すことができる。
【0139】
請求項では、ならびに上記の明細書では、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（～を備える）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含む）」、「ｃａｒｒｙｉｎｇ（～を担持する）」、「ｈａｖｉｎｇ（～を有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（～を含有する）」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（～を伴う）」、「ｈｏｌｄｉｎｇ（～を保持する）」、および同等物等の全ての移行句は、非制約的である、すなわち、「限定ではないが、～を含む」を意味すると理解されるものである。移行句「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ （～から成る）」および「本質的に～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のみが、それぞれ、米国特許庁特許審査手順マニュアル第２１１１．０３節に記載されるように、閉鎖的または半閉鎖的移行句であるものとする。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図1G】
【図1H】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図12F】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】