特表 2022-549218 抗トリプターゼ抗体の投薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-24

(54)【発明の名称】抗トリプターゼ抗体の投薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20221116BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20221116BHJP

   C07K 16/40 20060101ALI20221116BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20221116BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 P ZNA

A61P11/06

C07K16/40

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022517860

(86)(22)【出願日】2020-09-18

(85)【翻訳文提出日】2022-05-13

(86)【国際出願番号】 US2020051416

(87)【国際公開番号】W WO2021055694

(87)【国際公開日】2021-03-25

(31)【優先権主張番号】62/903,409

(32)【優先日】2019-09-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＵＮＩＸ

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】リン， ジョセフ ホー－リン

(72)【発明者】

【氏名】オーウェン， ライアン パトリック

(72)【発明者】

【氏名】リムト， シャロン マリー

(72)【発明者】

【氏名】スクマラン， シダールス

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、とりわけ、抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を患者に投与することによって喘息を有する患者を治療する方法、喘息を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）、及び例えば喘息を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用を特徴とする。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、前記投薬サイクルが、３００ｍｇの静脈内（ＩＶ）、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される前記抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、前記抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）：
（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、を含む、方法。

【請求項2】

前記抗体が、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメイン及び（ｂ）のＶＬドメインを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＶＨドメインが配列番号７のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＶＬドメインが配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記抗体が、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記抗体が、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記Ｃ１Ｄ１が３００ｍｇのＩＶである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記Ｃ１Ｄ１が４５０ｍｇのＩＶである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記Ｃ１Ｄ１が７５０ｍｇのＳＣである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記Ｃ１Ｄ１が９００ｍｇのＩＶである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記Ｃ１Ｄ１が１３５０ｍｇのＩＶである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記Ｃ１Ｄ１が１８００ｍｇのＩＶである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記Ｃ１Ｄ１が３６００ｍｇのＩＶである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記投薬サイクルが、前記抗トリプターゼベータ抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を更に含み、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３がそれぞれ前記Ｃ１Ｄ１に等しい、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記投薬サイクルの前記用量が、４週間毎（ｑ４ｗ）に前記対象に投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記投薬サイクルが約５７日間の長さを有する、請求項１５又は１６に記載の方法。

【請求項18】

前記Ｃ１Ｄ１が前記投薬サイクルの１日目に投与され、前記Ｃ１Ｄ２が前記投薬サイクルの２９日目に投与され、前記Ｃ１Ｄ３が前記投薬サイクルの５７日目に投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記投薬レジメンが１つの投薬サイクルからなる、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、前記投薬サイクルが、１８００ｍｇのＩＶの前記抗トリプターゼベータ抗体を前記患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に投与することを含み、前記抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つのＣＤＲ：
（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、を含む、方法。

【請求項21】

前記喘息が、中等症喘息、重症喘息、アレルギー性喘息、又はアトピー性喘息である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記重症喘息が、標準治療療法にもかかわらず制御されていない、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記喘息が、中等症～重症喘息である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記患者が、毎日の吸入コルチコステロイド療法及び以下の長期制御薬療法：長時間作用型βアゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエンモジュレータ、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、又は長時間作用型テオフィリン製剤の少なくとも１つを受けている、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記ロイコトリエンモジュレータがロイコトリエン修飾薬（ＬＴＭ）又はロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）である、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

抗トリプターゼベータ抗体と、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法に従って喘息を有する患者に前記抗トリプターゼベータ抗体を投与するための説明書とを含む、キット。

【請求項27】

喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、前記投薬サイクルが、３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される前記抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、前記抗トリプターゼベータ抗体が以下の６つのＣＤＲ：
（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、を含む、抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項28】

前記抗体が、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメイン及び（ｂ）のＶＬドメインを含む、請求項２７に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項29】

前記ＶＨドメインが配列番号７のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項30】

前記ＶＬドメインが配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項31】

前記ＶＨドメインが配列番号７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項32】

（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項33】

（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項34】

前記Ｃ１Ｄ１が３００ｍｇのＩＶである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項35】

前記Ｃ１Ｄ１が４５０ｍｇのＩＶである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項36】

前記Ｃ１Ｄ１が７５０ｍｇのＳＣである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項37】

前記Ｃ１Ｄ１が９００ｍｇのＩＶである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項38】

前記Ｃ１Ｄ１が１３５０ｍｇのＩＶである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項39】

前記Ｃ１Ｄ１が１８００ｍｇのＩＶである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項40】

前記Ｃ１Ｄ１が３６００ｍｇのＩＶである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項41】

前記投薬サイクルが、前記抗トリプターゼベータ抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を更に含み、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３がそれぞれ前記Ｃ１Ｄ１に等しい、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項42】

前記投薬サイクルの前記用量が、４週間毎（ｑ４ｗ）に前記対象に投与される、請求項４１に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項43】

前記投薬サイクルが約５７日間の長さを有する、請求項４１又は４２に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項44】

前記Ｃ１Ｄ１が前記投薬サイクルの１日目に投与され、前記Ｃ１Ｄ２が前記投薬サイクルの２９日目に投与され、前記Ｃ１Ｄ３が前記投薬サイクルの５７日目に投与される、請求項４３に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項45】

前記投薬レジメンが１つの投薬サイクルからなる、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項46】

喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、前記投薬サイクルが、１８００ｍｇのＩＶの前記抗トリプターゼベータ抗体を前記患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に投与することを含み、前記抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つのＣＤＲ：
（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、を含む、抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項47】

前記喘息が、中等症喘息、重症喘息、アレルギー性喘息、又はアトピー性喘息である、請求項２７～４６のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項48】

前記重症喘息が、標準治療療法にもかかわらず制御されていない、請求項４７に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項49】

前記喘息が、中等症から重症の喘息である、請求項２７～４８のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項50】

前記患者が、毎日の吸入コルチコステロイド療法及び以下の長期制御薬療法：ＬＡＢＡ、ロイコトリエンモジュレータ、ＬＡＭＡ、又は長時間作用型テオフィリン製剤の少なくとも１つを受けている、請求項２７～４９のいずれか一項に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項51】

前記ロイコトリエンモジュレータがＬＴＭ又はＬＴＲＡである、請求項５０に記載の使用のための抗トリプターゼベータ抗体。

【請求項52】

喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、前記医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、前記投薬サイクルが、３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、前記抗トリプターゼベータ抗体が以下の６つのＣＤＲ：
（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、を含む、抗トリプターゼベータ抗体の使用。

【請求項53】

喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、前記医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、前記投薬サイクルが、１８００ｍｇのＩＶの前記抗トリプターゼベータ抗体を前記患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に投与することを含み、前記抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つのＣＤＲ：
（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、を含む、抗トリプターゼベータ抗体の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年８月１４日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４－２０４ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿０８．１４．２０＿ＳＴ２５であり、サイズは２６，８５６バイトである。

【0002】

発明の分野
本開示は、喘息を治療する方法並びに関連する組成物及び使用に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
喘息は、世界中で発生率が増加している気道の慢性炎症性疾患である。喘息の結果として、毎年約２５万人が早期に死亡する。疾患の病態生理学は、多彩な気流閉塞（ｖａｒｉａｂｌｅ ａｉｒｆｌｏｗ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、気道炎症、粘液過剰分泌、及び上皮下線維症を特徴とする。臨床的には、患者は、咳、喘鳴、及び息切れを呈することがある。

【0004】

実質的な証拠は、喘息が一様な症状ではなく、臨床的特徴、疾患の重症度、及び基礎となる生物学にかなりの不均一性があることを示している。最もよく特性評価されたサブタイプは、その疾患が、２型Ｔヘルパー細胞及び２型自然リンパ球系細胞によって発現されるＩｇＥ及びサイトカイン、すなわちインターロイキン（ＩＬ）－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１３によって駆動される疾患の患者からなり、アレルギー性疾患及び末梢好酸球増加症を一般的な特徴する。

【0005】

吸入コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト及び他の長期制御薬を含む喘息のための効果的な長期制御療法の開発にもかかわらず、かなりの割合の患者は、制御されていない症候、気道閉塞及び増悪を有し続けている。喘息のための改善された治療法が依然として求められている。

【発明の概要】

【0006】

発明の概要
本発明は、とりわけ、喘息（例えば、中等症の喘息（例えば、標準治療療法にもかかわらず制御されないままである中等症の喘息）、重症喘息（例えば、標準治療療法にもかかわらず制御されないままである重症喘息）、アレルギー性喘息、又はアトピー性喘息（例えば、軽症アトピー性喘息））を有する患者を治療する方法、喘息を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）、例えば喘息を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用、並びに関連するキット及び製造品を特徴とする。

【0007】

一態様では、本開示は、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、３００ｍｇの静脈内（ＩＶ）、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、方法を特徴とする。

【0008】

別の態様では、本開示は、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが、３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が以下の６つのＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、抗トリプターゼベータ抗体を特徴とする。

【0009】

別の態様では、本開示は、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが、３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が以下の６つのＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、使用を特徴とする。

【0010】

別の態様では、本開示は、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、１８００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体を患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に投与することを含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つのＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、方法を特徴とする。

【0011】

別の態様では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが、１８００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体を患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に投与することを含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つのＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、抗トリプターゼベータ抗体を特徴とする。

【0012】

いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメイン及び（ｂ）のＶＬドメインを含む。

【0013】

いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。

【0014】

いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0015】

いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0016】

いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0017】

いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0018】

いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体はＭＴＰＳ９５７９Ａである。

【0019】

いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３００ｍｇのＩＶである。

【0020】

いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は４５０ｍｇのＩＶである。

【0021】

いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は７５０ｍｇのＳＣである。

【0022】

いくつかの態様では、ＳＣ投与はポンプを使用して行われる。

【0023】

いくつかの態様では、ポンプはパッチポンプである。

【0024】

いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は９００ｍｇのＩＶである。

【0025】

いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は１３５０ｍｇのＩＶである。

【0026】

いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は１８００ｍｇのＩＶである。

【0027】

いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３６００ｍｇのＩＶである。

【0028】

いくつかの態様では、投薬サイクルは、抗トリプターゼベータ抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を更に含み、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれＣ１Ｄ１に等しい。

【0029】

いくつかの態様では、投薬サイクルの用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に対象に投与される。

【0030】

いくつかの態様では、投薬サイクルは約５７日間の長さを有する。

【0031】

いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１が投薬サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２が投薬サイクルの２９日目に投与され、Ｃ１Ｄ３が投薬サイクルの５７日目に投与される。

【0032】

いくつかの態様では、投薬レジメンは、１つの投薬サイクルからなる。

【0033】

いくつかの態様では、喘息は、重症喘息、アレルギー性喘息、又はアトピー性喘息である。

【0034】

いくつかの態様では、重症喘息は標準治療にもかかわらず制御されていない。

【0035】

いくつかの態様では、喘息は中等症～重症の喘息である。

【0036】

いくつかの態様では、患者は、毎日吸入コルチコステロイド療法及び以下の長期制御薬療法：長時間作用型βアゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエンモジュレータ、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）又は長時間作用型テオフィリン製剤の少なくとも１つを受けている。

【0037】

いくつかの態様では、ロイコトリエンモジュレータは、ロイコトリエン修飾薬（ＬＴＭ）又はロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）である。

【0038】

別の態様では、本開示は、抗トリプターゼベータ抗体と、本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って喘息を有する患者に抗トリプターゼベータ抗体を投与するための説明書とを含むキットを特徴とする。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】図１は、ＧＡ４０３９６の第Ｉ相臨床研究の研究設計の概略図である^ａ全ての単回投与漸増試験（ＳＡＤ）コホートにおいて、センチネル投薬を使用した。^ｂ任意のＳＡＤコホート又は複数回投与漸増試験（ＭＡＤ）コホートの説明については実施例１を参照されたい。ＰＫ、薬物動態；ＰＤ、薬力学、ＡＤＡ、抗薬物抗体。

【図2】図２は、研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤ部分における１日目の３０、１００若しくは３００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９Ａの皮下（ＳＣ）投与、又は３００、９００、１８００若しくは３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９Ａの静脈内（ＩＶ）投与後の健康対象における平均（±標準偏差（ＳＤ））血清ＭＴＰＳ９５７９Ａ濃度－時間プロファイルを示すグラフである。ＬＬＯＱ、定量下限。

【図3】図３は、研究ＧＡ４０３９６のＭＡＤ部分における、１、２９、及び５７日目の１５０、３００、又は７５０ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＳＣ投与後、又は１３５０若しくは３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＩＶ投与後の健康対象における平均（±ＳＤ）血清ＭＴＰＳ９５７９Ａ濃度－時間プロファイルを示すグラフである（Ｎ＝８；全用量コホート）。Ｑ４Ｗ、４週間毎。

【図4】図４は、研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤ部分における１日目の３０、１００、又は３００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＳＣ投与、又は３００、９００、１８００、又は３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＩＶ投与、又はプラセボ投与後の各健康対象における経鼻活性トリプターゼ濃度－時間プロファイルを示す一連のグラフである。

【図5】図５は、研究ＧＡ４０３９６のＭＡＤ部分における、１５０、３００若しくは７５０ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＳＣ投与、又は１３５０若しくは３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＩＶ投与、又はプラセボＱ４Ｗ後の各健康対象における経鼻活性トリプターゼ濃度－時間プロファイルを示す一連のグラフである。

【図6】図６は、研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤ部分における１日目の３０、１００、又は３００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＳＣ投与、又は３００、９００、１８００、又は３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＩＶ投与、又はプラセボ投与後の各健康対象における経鼻総トリプターゼ濃度－時間プロファイルを示す一連のグラフである。

【図7】図７は、研究ＧＡ４０３９６のＭＡＤ部分における、１５０、３００若しくは７５０ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＳＣ投与、又は１３５０若しくは３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＩＶ投与、又はプラセボＱ４Ｗ後の各健康対象における経鼻総トリプターゼ濃度－時間プロファイルを示す一連のグラフである。

【図8】図８は、研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤ部分における１日目の３０、１００、又は３００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＳＣ投与、又は３００、９００、１８００、又は３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＩＶ投与、又はプラセボ投与後の各健康対象における血清総トリプターゼ濃度－時間プロファイルを示す一連のグラフである。

【図9】図９は、研究ＧＡ４０３９６のＭＡＤ部分における、１５０、３００若しくは７５０ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＳＣ投与、又は１３５０若しくは３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９ＡのＩＶ投与、又はプラセボＱ４Ｗ後の各健康対象における血清総トリプターゼ濃度－時間プロファイルを示す一連のグラフである。

【図10】図１０Ａ～１０Ｄは、研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤ部分のＳＣコホート（図１０Ａ）、研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤ部分のＩＶコホート（図１０Ｂ）、研究ＧＡ４０３９６のＭＡＤ部分のＳＣコホート（図１０Ｃ）、及び研究ＧＡ４０３９６のＭＡＤ部分のＩＶコホート（図１０Ｄ）についての経時的な平均（±ＳＤ）血清ＭＴＰＳ９５７９Ａ濃度（ログスケール）を示す一連のグラフである。

【図11】図１１は、ＧＡ４１００３第Ｉｃ相臨床研究の研究設計の概略図である。ＩＣＳ、吸入コルチコステロイド；Ｒ、無作為化。^ａ気管支鏡検査２のタイミングは、予備データの検討後に修正することができる。

【図12】図１２は、ＧＢ４１１４９第ＩＩａ相臨床研究の研究設計の概略図である。ＥＯＳ、研究終了；ＥＯＴ、治療の終了；Ｆ／Ｕ、安全性のフォローアップ；ＰＢＯ、プラセボ。^ａスクリーニング期間は１２～２８日間である。

【発明を実施するための形態】

【0040】

発明の態様の詳細な説明
Ｉ．序文
本発明は、喘息（例えば、中等症の喘息（例えば、標準治療にもかかわらず制御されないままである中等症の喘息）、重症喘息（例えば、標準治療にもかかわらず制御されないままである重症喘息）、アレルギー性喘息、又はアトピー性喘息（例えば、軽症アトピー性喘息））の治療方法及び組成物を提供する。本発明は、ＭＴＰＳ９５７９Ａを含む抗トリプターゼ抗体が、ヒトへの投与時に予想外に低い最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）及び短い平均半減期値を有し得るという発見、更にＭＴＰＳ９５７９Ａを含む抗トリプターゼ抗体が、比較的高い抗体用量の投与を含む投薬レジメンでヒトに安全に投与され得るという発見に少なくとも部分的に基づく。さらに、本明細書で実証されるように、本明細書に開示される投薬レジメンは、例えばヒトの上気道において活性トリプターゼを阻害する。本明細書に開示される投薬レジメンは、喘息の治療に有効であると予想される。

【0041】

ＩＩ．定義
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書において、値又はパラメータについての「約」の参照は、それ自体がその値又はパラメータに向けられた側面を含む（及び説明する）。

【0042】

本明細書で使用する場合、「トリプターゼ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然トリプターゼを指す。トリプターゼは、肥満細胞トリプターゼ、肥満細胞プロテアーゼＩＩ、皮膚トリプターゼ、肺トリプターゼ、下垂体トリプターゼ、肥満細胞中性プロテイナーゼ、及び肥満細胞セリンプロテイナーゼＩＩとしても当該技術分野で公知である。「トリプターゼ」という用語は、トリプターゼアルファ（ＴＰＳＡＢ１によってヒトにおいてコードされる）、トリプターゼベータ（ＴＰＳＡＢ１及びＴＰＳＢ２によってヒトにコードされる；下記参照）、トリプターゼデルタ（ＴＰＳＤ１によってヒトにおいてコードされる）、トリプターゼガンマ（ＴＰＳＧ１によってヒトにおいてコードされる）、及びトリプターゼイプシロン（ＰＲＳＳ２２によってヒトにおいてコードされる）を包含する。トリプターゼアルファ（α）、ベータ（β）及びガンマ（γ）タンパク質は可溶性であるが、トリプターゼイプシロン（ε）タンパク質は膜固定されている。トリプターゼベータ及びガンマは活性セリンプロテアーゼであるが、それらは異なる特異性を有する。トリプターゼアルファ及びデルタ（δ）タンパク質は、典型的な活性セリンプロテアーゼとは異なる重要な位置に残基を有するので、大部分が不活性プロテアーゼである。例示的なトリプターゼアルファ全長タンパク質配列は、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＣＺ９８９１０．１の下で見出すことができる。例示的なトリプターゼガンマ全長タンパク質配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＲＲ２又はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＮＲＲ２．３、ＡＡＦ０３６９５．１、ＮＰ＿０３６５９９．３又はＡＡＦ７６４５７．１の下で見出すことができる。例示的なトリプターゼデルタ全長タンパク質配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＢＺＪ３又はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０３６３４９．１の下で見出すことができる。いくつかのトリプターゼ遺伝子は、ヒト染色体１６ｐ１３．３上にクラスターを形成している。この用語は、「完全長」の、未処理トリプターゼ、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のトリプターゼを包含する。トリプターゼベータは、肥満細胞で発現される主要なトリプターゼであり、トリプターゼアルファは、好塩基球で発現される主要なトリプターゼである。トリプターゼアルファ及びトリプターゼベータは、典型的には、約３０アミノ酸のリーダー配列及び約２４５アミノ酸の触媒配列を含む（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．２６：４５１－４６３，２００６を参照されたい）。

【0043】

本明細書で使用する場合、「トリプターゼベータ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然トリプターゼベータを指す。トリプターゼベータは、肥満細胞分泌顆粒の主要成分であるセリンプロテアーゼである。本明細書で使用される場合、この用語は、トリプターゼベータ１（トリプターゼアルファ１もコードするＴＰＳＡＢ１遺伝子によってコードされる）、トリプターゼベータ２（ＴＰＳＢ２遺伝子によってコードされる）、及びトリプターゼベータ３（ＴＰＳＢ２遺伝子によってもコードされる）を包含する。例示的なヒトトリプターゼベータ１配列を配列番号１２（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２８５．２も参照されたい）に示す。例示的なヒトトリプターゼベータ２配列を配列番号１３（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＤ１３８７６．１も参照されたい）に示す。例示的なヒトトリプターゼベータ３配列を配列番号１４（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０７７０７８．５も参照されたい）に示す。トリプターゼベータという用語は、「完全長」の未処理トリプターゼベータ並びにタンパク質分解プロセシングを含む翻訳後修飾から生じるトリプターゼベータを包含する。全長プロトリプターゼベータは、２つのタンパク質分解工程でプロセシングされると考えられている。第１に、Ｒ^－３での自己触媒的分子間開裂が、特に酸性ｐＨ及びポリアニオン（例えば、ヘパリン又は硫酸デキストラン）の存在下で起こる。次に、残りのプロジペプチドを除去する（おそらくジペプチジルペプチダーゼＩによって）。完全長ヒトトリプターゼベータ１の場合、下記の配列番号１２を参照すると、下線を引いたアミノ酸残基が天然のリーダー配列に対応し、太字を付したアミノ酸残基がプロドメインに対応し、これが切断されて成熟タンパク質が形成される（例えば、Ｓａｋａｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：９８８－９９５，１９９６を参照されたい）。
ＭＬＮＬＬＬＬＡＬＰＶＬＡＳＲＡＹＡＡＰＡＰＧＱＡＬＱＲＶＧＩＶＧＧＱＥＡＰＲＳＫＷＰＷＱＶＳＬＲＶＨＧＰＹＷＭＨＦＣＧ
ＧＳＬＩＨＰＱＷＶＬＴＡＡＨＣＶＧＰＤＶＫＤＬＡＡＬＲＶＱＬＲＥＱＨＬＹＹＱＤＱＬＬＰＶＳＲＩＩＶＨＰＱＦＹＴＡＱＩＧＡ
ＤＩＡＬＬＥＬＥＥＰＶＮＶＳＳＨＶＨＴＶＴＬＰＰＡＳＥＴＦＰＰＧＭＰＣＷＶＴＧＷＧＤＶＤＮＤＥＲＬＰＰＰＦＰＬＫＱＶＫＶ
ＰＩＭＥＮＨＩＣＤＡＫＹＨＬＧＡＹＴＧＤＤＶＲＩＶＲＤＤＭＬＣＡＧＮＴＲＲＤＳＣＱＧＤＳＧＧＰＬＶＣＫＶＮＧＴＷＬＱＡＧ
ＶＶＳＷＧＥＧＣＡＱＰＮＲＰＧＩＹＴＲＶＴＹＹＬＤＷＩＨＨＹＶＰＫＫＰ（配列番号１２）。

【0044】

成熟した酵素的に活性なトリプターゼベータは、典型的にはホモ四量体又はヘテロ四量体であるが、活性モノマーが報告されている（例えば、Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６：３１６５，２００６を参照されたい）。トリプターゼベータ四量体のサブユニットは、サブユニット間の疎水性及び極性相互作用によって一緒に保持され、ポリアニオン（特にヘパリン及び硫酸デキストラン）によって安定化される。トリプターゼという用語は、トリプターゼ四量体又はトリプターゼ単量体を指すことができる。成熟ヒトトリプターゼベータ１、ベータ２、及びベータ３の例示的な配列を、それぞれ配列番号１５、配列番号１６、及び配列番号１７に示す。各サブユニットの活性部位は、四量体の中心孔に面しており、これは約５０×３０オングストローム（例えば、Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３９２：３０６－３１１，１９９８を参照のこと。）である。中心孔のサイズは、典型的には、阻害剤による活性部位のアクセスを制限する。トリプターゼベータの例示的な基質には、ＰＡＲ２、Ｃ３、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、及びキニノーゲンが含まれるが、これらに限定されない。

【0045】

「障害」又は「疾患」とは、本発明の方法による治療から恩恵を受ける任意の症状である。これには、哺乳動物を問題の障害に罹りやすくする病理学的症状を含む慢性及び急性障害又は疾患が含まれる。本明細書で治療される障害の例としては、喘息（例えば、重症喘息（例えば、標準治療にもかかわらず制御されないままである重症喘息）、アレルギー性喘息、又はアトピー性喘息（例えば、軽症アトピー性喘息））が挙げられる。

【0046】

「投与する」という用語は、患者（例えば、喘息を有する患者）への組成物の投与を意味する。本明細書に記載される方法及び使用で利用される組成物（例えば、抗トリプターゼ抗体）は、例えば、非経口、腹腔内、筋肉内、静脈内、皮内、経皮内、動脈内、傷害内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、皮下（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））、結膜下、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、粘膜内、心膜内、臍帯血内（ｉｎｔｒａｕｍｂｉｌｉｃａｌｌｙ）、眼内、眼窩内、経口、局所、経皮、硝子体内、眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、網膜下、眼球後、視神経管内、吸入、注射、移植、注入、持続注入、局所灌流浴下の標的細胞により直接、カテーテル、洗浄、クリーム剤、又は脂質組成物によって投与することができる。非経口投与としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身に投与されてもよいし、又は局所投与されてもよい。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び治療される症状、疾患、又は障害の重症度）に応じて変わり得る。

【0047】

「治療薬」又は「薬剤」という用語は、疾患、例えば喘息（例えば、重症喘息（例えば、標準治療にもかかわらず制御されないままである重症喘息）、アレルギー性喘息、又はアトピー性喘息）を治療するために使用される任意の薬剤を指す。治療薬は、例えば、ポリペプチド（例えば、抗体、イムノアドヘシン、又はペプチド体）、アプタマー、タンパク質に結合することができる小分子、又は標的（例えば、ｓｉＲＮＡ）をコードする核酸分子に結合することができる核酸分子等であり得る。

【0048】

「抗トリプターゼ抗体」、「トリプターゼに結合する抗体」、及び「トリプターゼに特異的に結合する抗体」という用語は、抗体がトリプターゼを標的とする際の診断薬及び／又は治療薬として有用であるように、十分な親和性でトリプターゼに結合することができる抗体を指す。一態様では、非関連非トリプターゼタンパク質への抗トリプターゼ抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、トリプターゼへの抗体の結合の約１０％未満である。特定の態様では、トリプターゼに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体は、異なる種由来のトリプターゼの中で保存されているトリプターゼのエピトープに結合する。例示的な抗トリプターゼ抗体は、米国特許出願公開第２０１８／０２３０２３３号及び国際公開第２０１８／１４８５８５号に記載されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0049】

「肥満細胞」は、顆粒球免疫細胞の一種である。肥満細胞は、典型的には、身体全体の粘膜組織及び上皮組織に存在する。肥満細胞は、トリプターゼ（特にトリプターゼベータ）、ヒスタミン、ヘパリン、及びサイトカインを含む炎症性メディエーターを貯蔵する細胞質顆粒を含有する。肥満細胞は、抗原／ＩｇＥ／ＦｃεＲＩ架橋によって活性化され得、脱顆粒及び炎症性メディエーターの放出をもたらし得る。肥満細胞は、粘膜肥満細胞又は結合組織肥満細胞であり得る。例えば、Ｋｒｙｓｔｅｌ－Ｗｈｉｔｔｅｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：６２０，２０１５を参照されたい。

【0050】

本明細書で互換的に使用される用語「患者」、「対象」、及び「個体」は、治療が望まれる任意の単一の動物、より具体的には哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ヒツジ、動物園の動物、及び非ヒト霊長類等の非ヒト動物を含む）を指す。更により具体的には、本明細書の患者はヒトである。

【0051】

「有効量」という用語は、哺乳動物、例えばヒト等の対象又は患者において疾患又は障害（例えば、喘息（例えば、重症喘息（例えば、標準治療にもかかわらず制御されないままである重症喘息）、アレルギー性喘息、又はアトピー性喘息））を治療するのに有効な薬物又は治療薬（例えば、抗トリプターゼ抗体）の量を指す。

【0052】

本明細書で使用される場合、「治療、療法」又は「治療」は、治療されている個体又は細胞の自然経過を改変することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、又は臨床病理過程中に行うことができる。治療の望ましい効果としては、疾患の発症又は再発の予防、症候の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の減弱、疾患進行率の低下、病状の回復又は緩和、及び寛解又は予後の改善が挙げられる。治療が必要なものとしては、障害を既に有するもの、並びに障害を有する危険にさらされているもの、又は障害を予防する必要があるものを挙げることができる。例えば、喘息治療を受けた後、患者が、以下：再発性喘鳴、咳、呼吸困難、胸部圧迫感、夜間に発生又は悪化する症候、冷気、運動又はアレルゲンへの曝露によって引き起こされる症候の１つ以上の観察可能及び／又は測定可能な減少を示す場合、患者は喘息の「治療」に成功し得る。

【0053】

治療、例えば抗トリプターゼ抗体を含む治療に対する患者の「応答」又は患者の「応答性」は、治療から又は治療の結果として喘息のリスクがあるか又は喘息を有する患者に与えられる臨床的又は治療的利益を指す。当業者であれば、容易に、患者が応答性であるかどうかを決定する立場となるであろう。例えば、抗トリプターゼ抗体を含む治療に応答性の喘息を有する患者は、１つ以上の喘息の症候、例えば、再発性喘鳴、咳、呼吸困難、胸部圧迫、夜間に発生又は悪化する症候、冷気、運動又はアレルゲンへの曝露によって引き起こされる症候の観察可能及び／又は測定可能な減少を示し得る。いくつかの態様では、応答は肺機能の改善であり得る。

【0054】

「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、限定されるものではないが、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含めた、様々な抗体構造を包含する。

【0055】

「親和性成熟」抗体とは、１つ以上のＨＶＲ及び／又はフレーム領域に１つ以上の改変を有する抗体であって、それらの改変（複数可）を有しない親抗体と比較して抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす抗体である。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル又は更にはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野で既知の手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３，１９９２は、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟について記載している。ＨＶＲ及び／又はフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３，１９９４；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５，１９９５；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４，１９９５；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－３３１９，１９９５；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６，１９９２によって記載されている。

【0056】

本明細書の目的において「受容体ヒトフレームワーク」とは、以下に定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、又はアミノ酸配列の変更を含んでいてもよい。いくつかの態様では、アミノ酸変更の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下である。いくつかの態様では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。

【0057】

「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当該技術分野で一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための特定の例証的及び例示的な態様は、以下に記載される。

【0058】

参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」とは、参照抗体と比較して抗原の重複する組のアミノ酸残基と接触するか、又は競合アッセイにおいて参照抗体のその抗原への結合を５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上遮断する抗体を指す。いくつかの態様では、抗体が接触するアミノ酸残基のセットは、参照抗体が接触するアミノ酸残基のセットと完全に重複していてもよく、又は部分的に重複していてもよい。いくつかの態様では、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体は、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原への結合を５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上遮断し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上遮断する。例示の競合アッセイが本明細書に提供される。

【0059】

「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２，１９９５）を参照されたい）；一本鎖抗体分子；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0060】

抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一な抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映して表記される残りの「Ｆｃ」断片とが得られる。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体と共にＨ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、並びに１つの重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）からなる。抗体のペプシン治療は、２価の抗原結合活性を有する２つのジスルフィド連結Ｆａｂ断片におおよそ対応する単一の大きなＦ（ａｂ’）_２断片を産出し、抗原を架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含むＣ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端に追加のいくつかの残基を有している点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が、遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書での呼称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体断片は、元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片のペアとして産生されたものであった。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。

【0061】

本明細書において、「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。本用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域と変異体Ｆｃ領域とを含む。一態様では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在していてもよく、又は存在していなくてもよい。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれる、ＥＵナンバリングシステムに従う。

【0062】

「Ｆｖ」は、密接な非共有結合にある１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、かつ抗原結合特異性を抗体に与える６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）であっても、しばしば結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識して結合する能力を有している。

【0063】

「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に接続されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合に所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをＶＨドメインとＶＬドメインとの間に更に含む。ｓｃＦｖに関する概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５，１９９４を参照されたい。

【0064】

「ダイアボディ」という用語は、Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間の対合が達成され、二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片をもたらすように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にｓＦｖ断片（前段落を参照のこと）を短いリンカー（約５～１０個の残基）で構築することによって調製された小さい抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号；国際公開第９３／１１１６１号；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）に更に詳細に記載されている。

【0065】

「遮断」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害又は低減する抗体である。特定の遮断抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的に又は完全に阻害する。例えば、抗トリプターゼ抗体に関して、いくつかの態様では、活性はトリプターゼ酵素活性、例えばプロテアーゼ活性であり得る。他の例では、活性は、気管支平滑筋細胞増殖及び／又はコラーゲンに基づく収縮のトリプターゼ媒介刺激であり得る。他の例では、活性は肥満細胞ヒスタミン放出（例えば、ＩｇＥによって引き起こされるヒスタミン放出及び／又はトリプターゼによって引き起こされるヒスタミン放出）であり得る。いくつかの態様では、抗体は、結合する抗原の生物学的活性を、少なくとも約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％又は約１００％阻害することができる。

【0066】

抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の型を指す。抗体の５つの主要なクラスがあり、即ち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、更にサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＡ_１、及びＩｇＡ_２に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。

【0067】

抗体「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。抗体エフェクター機能の例としては、以下のものが挙げられる：Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、並びにＢ細胞活性化が挙げられる。

【0068】

「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」又はＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞傷害性細胞（例えばナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合した分泌Ｉｇが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原保有標的細胞と特異的に結合して、続いて細胞毒を用いて標的細胞を死滅させることができるようにする細胞傷害性の形態を指す。抗体は細胞傷害性細胞を「武装」させ、そのような殺傷には絶対に必要なものである。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現させるのに対し、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現させる。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２，１９９１の４６４頁に記載の表３に概説されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号又は同第５，８２１，３３７号に記載されているようなｉｎ ｖｉｔｒｏＡＤＣＣアッセイを実施することができる。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核球（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ：ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（Ｎａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ：ＮＫ）細胞が挙げられる。代替的又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６，１９９８に開示されているｉｎ ｖｉｖｏにての動物モデルで評価することができる。

【0069】

「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表している。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合し、かつＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含むＦｃＲであり、これらには、これらの受容体の対立遺伝子変異体及び選択的スプライスされた形態が含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「抑制受容体」）が含まれ、これらは、その細胞質ドメインが主に異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン中に免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含む（Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４，１９９７の総説Ｍを参照されたい）。ＦｃＲは、例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２，１９９１；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４，１９９４；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１，１９９５に総説がある。将来的に同定されることになるものを含め、他のＦｃＲは、本明細書においては用語「ＦｃＲ」に包含される。この用語はまた、母体のＩｇＧの胎児への転移を担う新生児受容体である、ＦｃＲｎも包含する（例えば、Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７，１９７６；及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９，１９９４を参照されたい）。

【0070】

「ヒトエフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現し、かつエフェクター機能を実行する白血球である。好ましくは、これらの細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を果たす。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞毒性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられ、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は、天然源、例えば、血液から単離され得る。

【0071】

「補体依存性細胞毒性」又は「ＣＤＣ」とは、補体の存在下で標的細胞を溶解することを指す。古典的補体経路の活性化は、補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）が（適当なサブクラスの）抗体と結合することにより開始され、抗体にはそれらの同族抗原が結合する。補体活性化を評価するには、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３，１９９６に記載されているようなアッセイを行うことができる。

【0072】

「エピトープ」は、抗体が選択的に結合する抗原の部分である。ポリペプチド抗原の場合、線状エピトープは、約４～１５アミノ酸残基（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２アミノ酸残基）のペプチド部分であり得る。非直鎖状立体構造エピトープは、タンパク質の三次元（３Ｄ）構造において、近接したポリペプチド配列の残基を含み得る。いくつかの態様では、エピトープは、抗体の任意の原子の４オングストローム（Å）内にあるアミノ酸を含む。特定の態様では、エピトープは、抗体の任意の原子の３．５Å、３Å、２．５Å、又は２Å以内にあるアミノ酸を含む。抗原と接触する抗体アミノ酸残基（すなわち、パラトープ）は、例えば、抗原と複合した抗体の結晶構造を決定することによって、又は水素／重水素交換を行うことによって決定され得る。

【0073】

「完全長抗体」、「インタクト抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、ネイティブ抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。

【0074】

「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有し、及び／又はヒト抗体を作製するための技術のうちのいずれかを使用して作製された抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。

【0075】

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ，ｖｏｌｓ．１－３，１９９１におけるようなサブグループである。一態様では、ＶＬについて、サブグループは、上記Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．におけるようなサブグループカッパＩＩＩ又はカッパＩＶである。一態様において、ＶＨの場合、サブグループは、上記Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．におけるようなサブグループカッパＩＩＩである。

【0076】

非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態とは、非ヒト抗体に由来する配列を最小限含むキメラ抗体である。大部分は、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の抗体特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置き換えられる、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一態様では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体には見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体性能を更に洗練させるためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインのうちの実質的に全てを含み、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）のうちの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのうちの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体はまた、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含むことになる。更なる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５，１９８６；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９，１９８８；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６，１９９２を参照されたい。

【0077】

本明細書で使用される「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、抗体可変ドメインの各領域のうち、配列が超可変性である領域（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）を指す。一般的に、抗体は、６個のＣＤＲを含み、ＶＨに３個（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、ＶＬに３個（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）含む。本明細書における例示的なＣＤＲとしては、以下が挙げられる：
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７，１９８７）；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）及び９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；並びに
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、及び９３～１０１（Ｈ３）で発生する抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５，１９９６）。

【0078】

別段の指示がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上記のＫａｂａｔらに準じてナンバリングされている。

【0079】

「イムノコンジュゲート」とは、細胞毒性剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の異種分子に接合された抗体のことである。

【0080】

「単離された」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用されるとき、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から特定され、分離及び／又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの態様では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフィー（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）法によって決定される場合、純度が９５％より大きく、又は９９％より大きくなるまで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７，２００７を参照されたい。好ましい態様では、抗体は、（１）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製される。

【0081】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一であり、及び／又は同じ抗原上のエピトープに結合するが、例えば、自然発生突然変異を含有するか、又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる、起こり得る変異体抗体は例外であり、かかる変異体は一般的に少量で存在する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤のそれぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向する。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。特定の態様では、「モノクローナル抗体」という用語は二重特異性抗体を包含する。

【0082】

「二価抗体」という用語は、抗原に対する２つの結合部位を有する抗体を指す。二価抗体は、限定されないが、ＩｇＧ形式又はＦ（ａｂ’）_２形式であり得る。

【0083】

「多重特異性抗体」という用語は最も広い意味で使用され、１つの抗原上の２つ以上の決定基若しくはエピトープ、又は２つ以上の抗原上の２つ以上の決定基若しくはエピトープに結合する抗体を包含する。このような多重特異性抗体としては、全長抗体、２つ以上のＶＬ及びＶＨドメインを有する抗体、抗体断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ及びトリアボディ、共有結合又は非共有結合した抗体断片が挙げられるが、これらに限定されない。「ポリエピトープ特異性」とは、同じ又は異なる標的（複数可）上で２つ以上の異なるエピトープと特異的に結合する能力を指す。特定の態様では、多重特異性抗体は二重特異性抗体である。「二特異性」又は「二重特異性」は、同じ又は異なる標的（複数可）上の２つの異なるエピトープに、特異的に結合することができる能力を指す。しかしながら、二重特異性抗体とは対照的に、二特異性抗体は、アミノ酸配列が同一である２つの抗原結合アームを有し、各Ｆａｂアームは、２つの抗原を認識することができる。二特異性により、抗体は、高い親和性で単一のＦａｂ又はＩｇＧ分子として２つの異なる抗原と相互作用することが可能になる。一態様によれば、多重特異性抗体は、５μＭ～０．００１ｐＭ、３μＭ～０．００１ｐＭ、１μＭ～０．００１ｐＭ、０．５μＭ～０．００１ｐＭ又は０．１μＭ～０．００１ｐＭの親和性で各エピトープに結合する。「単一特異性」は唯一のエピトープに結合する能力を指す。

【0084】

「ネイキッド抗体」とは、異種部位（例えば、細胞毒性部位）又は放射性標識に結合していない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬組成物中に存在していてもよい。

【0085】

抗体の標的分子への結合に関して、特定のポリペプチド又は特定のポリペプチド標的上のエピトープに対する「結合する」若しくは「結合すること」、又は「特異的結合」若しくは「特異的に結合する」又は「特異的に」という用語は、非特異的相互作用とは測定可能に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、分子の結合を対照分子の結合と比較して判定することによって測定され得る。特異的結合は、例えば、標的と類似の対照分子、例えば過剰な非標識標的との競合により決定され得る。この場合、特異的結合は、標識標的のプローブへの結合が、過剰な非標識標的により競合的に阻害される場合に示される。本明細書で使用される特定のポリペプチド又は特定のポリペプチド標的上のエピトープに対する「特異的結合」又は「特異的に結合する」又は「特異的に」という用語は、例えば、標的に対して１０^－４Ｍ以下、あるいは１０^－５Ｍ以下、あるいは１０^－６Ｍ以下、あるいは１０^－７Ｍ以下、あるいは１０^－８Ｍ以下、あるいは１０^－９Ｍ以下、あるいは１０^－１０Ｍ以下、あるいは１０^－１１Ｍ以下、あるいは１０^－１２Ｍ以下であるＫ_Ｄを有するか、又は１０^－４Ｍ～１０^－６Ｍ、若しくは１０^－６Ｍ～１０^－１０Ｍ、若しくは１０^－７Ｍ～１０^－９Ｍの範囲のＫ_Ｄを有する分子によって示され得る。当業者によって理解されるように、親和性とＫ_Ｄ値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫ_Ｄ値により測定される。一態様では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合する場合の結合を指す。

【0086】

「Ｋａｂａｔにおけるような可変ドメイン残基ナンバリング」又は「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、及びそれらの変形は、上記Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用しても、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従った残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従った残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域におけるアライメントによって決定され得る。

【0087】

Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般に、可変ドメインにおける残基（大体、軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）について言及する際に使用される（例えば、上記のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．）。「ＥＵナンバリングシステム」又は「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域における残基について言及するときに使用される（例えば、上記のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．で報告されるＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。本明細書で別途示されない限り、抗体の可変ドメイン中の残基番号への言及は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる残基ナンバリングを意味する。本明細書で別途示されない限り、抗体の定常ドメイン中の残基番号への言及は、ＥＵナンバリングシステムによる残基ナンバリングを意味する（例えば、米国仮出願第６０／６４０，３２３号、ＥＵナンバリングに関する図を参照されたい）。

【0088】

本明細書で特定されるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」とは、最大の配列同一性パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いずれの保存的置換も配列同一性の一部とはみなさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、比較されるポリペプチド内のアミノ酸残基と同一である割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当該技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたって最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、整列を測定するための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成され、ソースコードは、米国著作権庁、ワシントンＤ．Ｃ．、２０５５９にユーザードキュメントと共に提出され、ここでは、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７に基づいて登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に利用可能である。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、ＵＮＩＸオペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄで使用するために編集されるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。

【0089】

ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡとＢのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ａ対Ｂのアミノ酸配列同一性％は、Ｂ対Ａのアミノ酸配列同一性％に等しくないことが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して直前の段落に記載されているように得られる。

【0090】

「パッケージ添付文書」との用語は、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、このような治療製品に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告に関する情報を含む。

【0091】

「薬学的製剤」及び「医薬組成物」という用語は、本明細書において互換的に使用され、内部に含まれる活性成分の生物学的活性が有効になることを許すような形態であり、かつ製剤が投与される対象が受け入れられない程度に毒性のあるいかなる追加の成分も含まない調製物を指す。このような製剤は、無菌である。

【0092】

「滅菌」医薬製剤は、無菌であるか、又は全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まないか、又は本質的に含まない。

【0093】

「薬学的に許容され得る担体」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容され得る担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0094】

「キット」は、少なくとも１つの試薬、例えば、喘息の治療のための医薬（例えば、抗トリプターゼ抗体）を含む任意の製造物（例えば、パッケージ又は容器）である。製品は、好ましくは、本開示の方法を実行するためのユニットとして、奨励、流通、又は販売される。

【0095】

ＩＩＩ．本発明の治療方法、使用のための組成物及び使用
本発明は、喘息を有する患者を治療する方法、喘息を有する患者を治療するのに使用するための組成物（例えば、抗トリプターゼ抗体）、及び例えば喘息を有する患者を治療するための医薬の製造又は調製における抗トリプターゼ抗体の使用を特徴とする。

【0096】

一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約３００ｍｇ～約３６００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。Ｃ１Ｄ１は、例えば、静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳＣ）に投与され得る。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0097】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約３００ｍｇ～約３６００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0098】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約３００ｍｇ～約３６００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0099】

例えば、一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約２５ｍｇ～約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。Ｃ１Ｄ１は、例えば、ＩＶ又はＳＣで投与され得る。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0100】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約２５ｍｇ～約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0101】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約２５ｍｇ～約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0102】

例えば、前述の態様のいずれかにおいて、抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）及び／又は抗トリプターゼ抗体の任意の追加用量は、約２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４２５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３２５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４２５ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４２５ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２７５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４２５ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３７５ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３２５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４２５ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約３７５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３７５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４２５ｍｇ、又は約４２５ｍｇ～約４５０ｍｇであり得る。

【0103】

一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約３００ｍｇ～約７５０ｍｇ（例えば、約４５０ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。Ｃ１Ｄ１は、例えば、ＩＶ又はＳＣで投与され得る。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0104】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約３００ｍｇ～約７５０ｍｇ（例えば、約４５０ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0105】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約３００ｍｇ～約７５０ｍｇ（例えば、約４５０ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0106】

例えば、前述の態様のいずれかにおいて、抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）及び／又は抗トリプターゼ抗体の任意の追加用量は、約３００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約７２５ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６７５ｍｇ、約３００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約６２５ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５７５ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５２５ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４７５ｍｇ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４２５ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３７５ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３２５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約３２５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約３２５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約３２５ｍｇ～約５７５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３２５ｍｇ～約５２５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約３２５ｍｇ～約４７５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３２５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７２５ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約６７５ｍｇ、約３５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約６２５ｍｇ、約３５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５７５ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５２５ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４７５ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４２５ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約３７５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３７５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約３７５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約３７５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約３７５ｍｇ～約５７５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３７５ｍｇ～約５２５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約３７５ｍｇ～約４７５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３７５ｍｇ～約４２５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約７２５ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約６２５ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５７５ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５２５ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４７５ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４２５ｍｇ、約４２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４２５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約４２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約４２５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約４２５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４２５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約４２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約４２５ｍｇ～約５７５ｍｇ、約４２５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４２５ｍｇ～約５２５ｍｇ、約４２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約４２５ｍｇ～約４７５ｍｇ、約４２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７２５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６７５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６２５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５７５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５２５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約４７５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４７５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約４７５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４７５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約４７５ｍｇ～約５７５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４７５ｍｇ～約５２５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約７２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約５２５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５２５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約５２５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５２５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約５２５ｍｇ～約５７５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７２５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約５７５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５７５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７２５ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６７５ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約６２５ｍｇ、約６２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６２５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約６２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約６２５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約６２５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７２５ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約６７５ｍｇ、約６７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６７５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約６７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ～約７２５ｍｇ、又は約７２５ｍｇ～約７５０ｍｇであり得る。

【0107】

一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約７５０ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。Ｃ１Ｄ１は、例えば、ＩＶ又はＳＣで投与され得る。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0108】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約７５０ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0109】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約７５０ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0110】

例えば、前述の態様のいずれかにおいて、抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）及び／又は抗トリプターゼ抗体の任意の追加用量は、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８７５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８２５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７７５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７２５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６７５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６２５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５７５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５２５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約４７５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約４７５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４７５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約４７５ｍｇ～約７７５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４７５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約４７５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４７５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約４７５ｍｇ～約５７５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４７５ｍｇ～約５２５ｍｇ、約４７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約８２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約７２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約５２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約８２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約７２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５７５ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約５２５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約９００ｍｇ、約５２５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５２５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約５２５ｍｇ～約７７５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５２５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約５２５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５２５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約５２５ｍｇ～約５７５ｍｇ、約５２５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約８７５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約８２５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７７５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７２５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約５７５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約５７５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５７５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約５７５ｍｇ～約７７５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５７５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８７５ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８２５ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７７５ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７２５ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６７５ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約６２５ｍｇ、約６２５ｍｇ～約９００ｍｇ、約６２５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約６２５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６２５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約６２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約６２５ｍｇ～約７７５ｍｇ、約６２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６２５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約６２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約６２５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約６２５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約８７５ｍｇ、約６５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約８２５ｍｇ、約６５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７７５ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７２５ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約６７５ｍｇ、約６７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約６７５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約６７５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６７５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約６７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約６７５ｍｇ～約７７５ｍｇ、約６７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６７５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約６７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、約７００ｍｇ～約８７５ｍｇ、約７００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約７００ｍｇ～約８２５ｍｇ、約７００ｍｇ～約８００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７７５ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ～約７２５ｍｇ、約７２５ｍｇ～約９００ｍｇ、約７２５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約７２５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約７２５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約７２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約７２５ｍｇ～約７７５ｍｇ、約７２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８７５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８２５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約７７５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約７７５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約７７５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８７５ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８００ｍｇ～約８２５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約９００ｍｇ、約８２５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約８７５ｍｇ、又は約８７５ｍｇ～約９００ｍｇであり得る。

【0111】

一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体を投与することを含み、抗トリプターゼ抗体が投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが、約７５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ（例えば、約９００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。Ｃ１Ｄ１は、例えば、ＩＶ又はＳＣで投与され得る。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0112】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約７５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ（例えば、約９００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0113】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約７５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ（例えば、約９００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0114】

例えば、前述の態様のいずれかにおいて、抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）及び／又は抗トリプターゼ抗体の任意の追加用量は、約７５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約９７５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約９５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約９２５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８７５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８２５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約７７５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７７５ｍｇ～約９７５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約９５０ｍｇ、約７７５ｍｇ～約９２５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約７７５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約７７５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約７７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約８００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約８００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約８００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約８００ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約８００ｍｇ～約１１００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約９７５ｍｇ、約８００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約８００ｍｇ～約９２５ｍｇ、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８７５ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８００ｍｇ～約８２５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８２５ｍｇ～約９７５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約９５０ｍｇ、約８２５ｍｇ～約９２５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約９００ｍｇ、約８２５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約８２５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９７５ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９２５ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約８７５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８７５ｍｇ～約９７５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約９５０ｍｇ、約８７５ｍｇ～約９２５ｍｇ、約８７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１１００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約９２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約９７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約９７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、又は約１３２５ｍｇ～約１３５０ｍｇであり得る。

【0115】

一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約９００ｍｇ～約１８００ｍｇ（例えば、約１３５０ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。Ｃ１Ｄ１は、例えば、ＩＶ又はＳＣで投与され得る。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0116】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約９００ｍｇ～約１８００ｍｇ（例えば、約１３５０ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0117】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約９００ｍｇ～約１８００ｍｇ（例えば、約１３５０ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0118】

例えば、前述の態様のいずれかにおいて、抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）及び／又は抗トリプターゼ抗体の任意の追加用量は、約９００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１１００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９７５ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約９２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９２５ｍｇ～約９７５ｍｇ、約９２５ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約９７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約９７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１０２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約１０２５ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１０７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１０７５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１１２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１１２５ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１５７５ｍｇ、
約１１５０ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１１７５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１２２５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１２７５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１２７５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１３２５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１３２５ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１３７５ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１３７５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１４２５ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１４２５ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１４７５ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１４７５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１５２５ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１５２５ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１５７５ｍｇ、約１５７５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１５７５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１５７５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１５７５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１５７５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１５７５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１５７５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１６２５ｍｇ、約１６２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１６２５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１６２５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１６２５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１６２５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１６２５ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１６２５ｍｇ～約１６５０ｍｇ、
約１６５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１６７５ｍｇ、約１６７５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１６７５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１６７５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１６７５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１７００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約１７２５ｍｇ、約１７２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１７２５ｍｇ～約１７７５ｍｇ、約１７２５ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１７５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１７５０ｍｇ～約１７７５ｍｇ、又は約１７７５ｍｇ～約１８００ｍｇであり得る。

【0119】

一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約１３５０ｍｇ～約３６００ｍｇ（例えば、約１８００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。Ｃ１Ｄ１は、例えば、ＩＶ又はＳＣで投与され得る。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0120】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約１３５０ｍｇ～約３６００ｍｇ（例えば、約１８００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0121】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約１３５０ｍｇ～約３６００ｍｇ（例えば、約１８００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0122】

例えば、前述の態様のいずれかにおいて、抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）及び／又は抗トリプターゼ抗体の任意の追加用量は、約１３５０ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３０５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２９５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２８５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２４００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２３５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２２００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２１５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２１００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２０５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１９５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１９００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１８５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３０５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２９５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２８５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２２００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２１５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２１００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２０５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１９５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１９００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１８５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３０５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２９５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２８５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２３５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２２００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２１５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２１００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２０５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１９５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１９００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１８５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２９５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２８５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２３５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２２００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２１５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２１００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２０５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１９５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１９００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１８５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３０５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２９５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２８５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２４００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２３５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２２００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２１５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２１００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２０５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１９５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１９００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１８５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３０５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２９５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２８５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２３５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２２００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２１５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２１００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２０５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１９５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１９００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１８５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３０５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２９５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２８５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２４００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２３５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２２００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２１５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２１００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２０５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１９５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１９００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１８５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３０５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約２９５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約２８５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約２５５０ｍｇ、
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約３４００ｍｇ、約２９５０ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約２９５０ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２９５０ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約２９５０ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２９５０ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約２９５０ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２９５０ｍｇ～約３０５０ｍｇ、
約２９５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３０５０ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３３００ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３２００ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約３０５０ｍｇ～約３１００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３１５０ｍｇ、約３１５０ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３１５０ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３１５０ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３１５０ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約３１５０ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３１５０ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約３１５０ｍｇ～約３３００ｍｇ、約３１５０ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約３１５０ｍｇ～約３２００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３２５０ｍｇ、約３２５０ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３２５０ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３２５０ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３２５０ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約３２５０ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３２５０ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約３２５０ｍｇ～約３３００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３３５０ｍｇ、約３３５０ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３３５０ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３３５０ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３３５０ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約３３５０ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３４００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３４００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３４００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３４００ｍｇ～約３４５０ｍｇ、約３４５０ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３４５０ｍｇ～約３５５０ｍｇ、約３４５０ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３５００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３５００ｍｇ～約３５５０ｍｇ、又は約３５５０ｍｇ～約３６００ｍｇであり得る。

【0123】

一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約１８００ｍｇ～約４０００ｍｇ（例えば、約３６００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。Ｃ１Ｄ１は、例えば、ＩＶ又はＳＣで投与され得る。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0124】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約１８００ｍｇ～約４０００ｍｇ（例えば、約３６００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0125】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約１８００ｍｇ～約４０００ｍｇ（例えば、約３６００ｍｇ）の抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0126】

例えば、前述の態様のいずれかにおいて、抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）及び／又は抗トリプターゼ抗体の任意の追加用量は、約１８００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２２００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２１００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約１９００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２２００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２１００ｍｇ、約１９００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２３００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２２００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２１００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２３００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２２００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２３００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約２６００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約２７００ｍｇ～約２８００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２８００ｍｇ～約２９００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約２９００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約３１００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約３１００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３２００ｍｇ～約３３００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３３００ｍｇ～約３４００ｍｇ、約３４００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約３４００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約３４００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約３４００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約３４００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３４００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約３５００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約３５００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約３５００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約３５００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約３５００ｍｇ～約３６００ｍｇ、約３６００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約３６００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約３６００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約３６００ｍｇ～約３７００ｍｇ、約３７００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約３７００ｍｇ～約３９００ｍｇ、約３７００ｍｇ～約３８００ｍｇ、約３８００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約３８００ｍｇ～約３９００ｍｇ、又は約３９００ｍｇ～約４０００ｍｇであり得る。

【0127】

一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１８００ｍｇ、又は３６００ｍｇから選択される抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む方法が本明細書で提供される。Ｃ１Ｄ１は、例えば、静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳＣ）に（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与され得る。

【0128】

いくつかの態様では、本明細書に開示される用量のいずれかをＩＶ投与することができる。注射（例えば、ボーラス注射）又は注入を含む、ＩＶ投与のための任意の適切なアプローチが使用され得る。いくつかの例では、抗トリプターゼ抗体を注入によってＩＶ投与することができる。例えば、ＩＶ注入は、重力によって供給される圧力（例えば、点滴注入法）を使用してもよいし、ポンプ（例えば、輸液ポンプ）を使用してもよい。いくつかの例では、ＩＶ注入は連続的又は断続的であり得る。いくつかの例では、中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、末梢挿入中心カテーテル（ＰＩＣＣ）、正中カテーテル、又は植込み型ポートをＩＶ投与に使用することができる。いくつかの例では、抗トリプターゼ抗体は、ポンプを使用してＩＶ投与され得る。任意の適切なポンプ、例えば、注入ポンプ（例えば、携帯型注入ポンプ又は固定式注入ポンプ）、シリンジポンプ、パッチポンプ、又は大容量ポンプ（ＬＶＰ）をＩＶ投与に使用することができる。

【0129】

他の態様では、本明細書に開示される用量のいずれかをＳＣ投与することができる。注射（例えば、ボーラス注射）又は注入を含む、ＳＣ投与のための任意の適切なアプローチが使用され得る。例えば、抗トリプターゼ抗体は、ポンプ（例えば、パッチポンプ、シリンジポンプ（例えば、注入セットを備えるシリンジポンプ）、又は注入ポンプ（例えば、携帯型注入ポンプ又は固定式注入ポンプ））、プレフィルドシリンジ、ペン型注射器、又は自動注入装置を使用してＳＣに投与され得る。

【0130】

例えば、本明細書に開示される方法又は使用のいずれかにおいて、抗トリプターゼ抗体は、ポンプを使用してＳＣ投与され得る。いくつかの例では、ポンプは、患者若しくは医療提供者（ＨＣＰ）の利便性、改善された安全性プロファイル（例えば、薬物の作用機序又はＩＶ関連感染のリスクに関して）、及び／又は併用療法のために使用され得る。任意の適切なポンプ、例えば、パッチポンプ、シリンジポンプ（例えば、注入セットを備えるシリンジポンプ）、注入ポンプ（例えば、携帯型注入ポンプ又は固定式注入ポンプ）、又はＬＶＰを使用することができる。特定の例では、抗トリプターゼ抗体は、パッチポンプを使用してＳＣ投与され得る。いくつかの例では、ポンプ（例えば、パッチポンプ）は、装着型又はオンボディ（ｏｎ－ｂｏｄｙ）ポンプ（例えば、装着型又はオンボディパッチポンプ）、例えば、Ｅｎａｂｌｅ ＥＮＦＵＳＥ（登録商標）オンボディインフューサ又はＷｅｓｔ ＳＭＡＲＴＤＯＳＥ（登録商標）装着型インジェクタ（例えば、Ｗｅｓｔ ＳＭＡＲＴＤＯＳＥ（登録商標）１０装着型インジェクタ）であってもよい。他の例では、抗トリプターゼ抗体は、シリンジポンプ（例えば、注入セットを備えるシリンジポンプ）を使用してＳＣ投与され得る。

【0131】

例えば、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約３００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0132】

別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約４５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0133】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約７５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0134】

更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約９００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0135】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約１３５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0136】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約１８００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0137】

別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが、約３６００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0138】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは３００ｍｇ、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１８００ｍｇ、又は３６００ｍｇから選択される抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0139】

例えば、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約３００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0140】

別の例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約４５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0141】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約７５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0142】

更なる例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約９００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0143】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約１３５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0144】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約１８００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0145】

別の例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約３６００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0146】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは３００ｍｇ、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１８００ｍｇ、又は３６００ｍｇから選択される抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0147】

例えば、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは３００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0148】

別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは４５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0149】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは７５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0150】

更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは９００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0151】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは１３５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0152】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは１８００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0153】

別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは３６００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0154】

本明細書に開示される態様のいずれかでは、投薬サイクルは、抗トリプターゼ抗体の１つ以上の追加用量を更に含み得る。投薬サイクルは、任意の適切な数の追加用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６ ２６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、６６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、７６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、８６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、９６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９７、９８、９９、１００、又はそれ以上の追加用量）の抗トリプターゼ抗体を含み得る。例えば、いくつかの態様では、投薬サイクルは第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み得る。別の例では、いくつかの態様では、投薬サイクルは、Ｃ１Ｄ２及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み得る。１つ以上の追加用量は、Ｃ１Ｄ１と等しいか又は等しくなくてもよい。例えば、いくつかの態様では、投薬サイクルは、抗トリプターゼ抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれＣ１Ｄ１に等しい。１つ以上の追加用量は、任意の適切な投与経路、例えば、ＩＶ又はＳＣによって（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与され得る。

【0155】

例えば、一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が３００ｍｇ、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１８００ｍｇ、又は３６００ｍｇから選択される、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0156】

例えば、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３がそれぞれ３００ｍｇである方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0157】

別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３がそれぞれ４５０ｍｇである方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0158】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３がそれぞれ７５０ｍｇである方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0159】

更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３がそれぞれ９００ｍｇである方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0160】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３がそれぞれ１３５０ｍｇである方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0161】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３がそれぞれ１８００ｍｇである方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0162】

別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を投与することを含み、投薬サイクルが初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３がそれぞれ３６００ｍｇである方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0163】

別の態様では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は３００ｍｇ、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１８００ｍｇ、又は３６００ｍｇから選択される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0164】

例えば、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0165】

別の例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ４５０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0166】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは約７５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0167】

更なる例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ９００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0168】

なお更なる例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ１３５０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0169】

なお更なる例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ１８００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0170】

別の例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ３６００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0171】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３は、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１８００ｍｇ、又は３６００ｍｇから選択される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0172】

例えば、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれ３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0173】

別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれ４５０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0174】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれ７５０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0175】

更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれ９００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0176】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれ１３５０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0177】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれ１８００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0178】

別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれ３６００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0179】

各投薬サイクルの用量は、任意の適切な時間間隔で対象に投与され得る。例えば、いくつかの態様では、投薬サイクルの用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に対象に投与される。

【0180】

例えば、一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

【0181】

例えば、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を３００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

【0182】

別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を４５０ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

【0183】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））７５０ｍｇのＳＣの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

【0184】

更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を９００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

【0185】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を１３５０ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

【0186】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を１８００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

【0187】

別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を３６００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

【0188】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）が本明細書で提供され、抗トリプターゼ抗体は、３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に投与するためのものである。

【0189】

例えば、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）であって、３００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に投与するための抗トリプターゼ抗体が本明細書で提供される。

【0190】

別の例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）であって、４５０ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に投与するための抗トリプターゼ抗体が本明細書で提供される。

【0191】

更に別の例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）であって、７５０ｍｇのＳＣの用量（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に投与するための抗トリプターゼ抗体が本明細書で提供される。

【0192】

更なる例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）であって、９００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に投与するための抗トリプターゼ抗体が本明細書で提供される。

【0193】

なお更なる例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）であって、１３５０ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に投与するための抗トリプターゼ抗体が本明細書で提供される。

【0194】

なお更なる例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）であって、１８００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に投与するための抗トリプターゼ抗体が本明細書で提供される。

【0195】

別の例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）であって、３６００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に投与するための抗トリプターゼ抗体が本明細書で提供される。

【0196】

別の態様では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、喘息を有する患者に、４週間毎（ｑ４ｗ）に３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される用量で投与するためのものである。

【0197】

例えば、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、喘息を有する患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に３００ｍｇのＩＶの用量で投与するためのものである。

【0198】

別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、喘息を有する患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に４５０ｍｇのＩＶの用量で投与するためのものである。

【0199】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、喘息を有する患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に７５０ｍｇのＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））の用量で投与するためのものである。

【0200】

更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、喘息を有する患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に９００ｍｇのＩＶの用量で投与するためのものである。

【0201】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、喘息を有する患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に１３５０ｍｇのＩＶの用量で投与するためのものである。

【0202】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、喘息を有する患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に１８００ｍｇのＩＶの用量で投与するためのものである。

【0203】

別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）の使用が本明細書で提供され、医薬は、喘息を有する患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に３６００ｍｇのＩＶの用量で投与するためのものである。

【0204】

各投薬サイクルは、任意の適切な長さを有し得る。

【0205】

例えば、いくつかの態様では、各投薬サイクルは約５７日間の長さを有し得る。

【0206】

各投薬サイクルの用量を、投薬サイクルの任意の適切な日（複数可）に投与することができる。例えば、いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１が投薬サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２が投薬サイクルの２９日目に投与され、Ｃ１Ｄ３が投薬サイクルの５７日目に投与される。

【0207】

他の態様では、投薬サイクルは約４８週間の長さを有し得る。例えば、いくつかの態様では、投薬サイクルの用量は、４８週間にわたって４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。例えば、いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は投薬サイクルの０週目に投与され、Ｃ１Ｄ２は投薬サイクルの４週目に投与され、Ｃ１Ｄ３は投薬サイクルの８週目に投与され、Ｃ１Ｄ３は投薬サイクルの１２週目に投与され、Ｃ１Ｄ４は投薬サイクルの１６週目に投与され、Ｃ１Ｄ５は投薬サイクルの２０週目に投与され、Ｃ１Ｄ６は投薬サイクルの２４週目に投与され、Ｃ１Ｄ７は投薬サイクルの２８週目に投与され、Ｃ１Ｄ８は投薬サイクルの３２週目に投与され、Ｃ１Ｄ９は投薬サイクルの３６週目に投与され、Ｃ１Ｄ１０は投薬サイクルの４０週目に投与され、Ｃ１Ｄ１１は投薬サイクルの４４週目に投与され、Ｃ１Ｄ１２は投薬サイクルの４８週目に投与される。

【0208】

本明細書に記載の投与レジメンは、任意の適切な数の投薬サイクルを含み得る。例えば、いくつかの態様では、投薬レジメンは、１つの投薬サイクルを含むか、又は１つの投薬サイクルからなる。他の態様では、投薬レジメンは、２つ以上の投薬サイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上の投薬サイクル）を含み得る。

【0209】

本開示の方法、使用のための組成物（例えば、使用のための抗トリプターゼ抗体）、及び使用は、任意の適切なタイプの喘息を治療するために使用され得る。例えば、いくつかの態様では、喘息は中等症の喘息である。いくつかの態様では、中等症の喘息は、標準治療にもかかわらず制御されていない。いくつかの態様では、喘息は重症喘息である。いくつかの態様では、重症喘息は標準治療にもかかわらず制御されていない。他の態様では、喘息はアレルギー性喘息である。他の態様では、喘息はアトピー性喘息である。

【0210】

いくつかの態様では、患者は、吸入コルチコステロイド療法及び／又は長期制御薬療法を受けている。いくつかの態様では、患者は吸入コルチコステロイド療法を受けている。いくつかの態様では、患者は、長期制御薬療法を受けている。いくつかの態様では、患者は、吸入コルチコステロイド療法及び長期制御薬療法を受けている。

【0211】

任意の適切な吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン、ムデソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾン、又はシクレソニド）及び／又は長期制御薬（例えば、長時間作用型βアゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエンモジュレータ（例えば、ロイコトリエン修飾薬（ＬＴＭ）又はロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ））、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、長時間作用型テオフィリン製剤、又はそれらの組合せ）を使用してもよい。いくつかの態様では、患者は、毎日吸入コルチコステロイド療法及び以下の長期制御薬療法：ＬＡＢＡ（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、又はＬＡＢＡと吸入コルチコステロイドとの組合せ（例えば、フルチカゾン及びサルメテロール、ブデソニド及びホルモテロール、モエタゾン及びホルモテロール、又はフルチカゾン及びビランテロール））、ロイコトリエンモジュレータ（例えば、ＬＴＭ（例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト又はジロートン）又はＬＴＲＡ（例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト））、ＬＡＭＡ（例えば、アクリジニウム、グリコピロニウム、チオトロピウム、又はウメクリジニウム）、又は長時間作用型テオフィリン製剤の少なくとも１つを受けている。

【0212】

いくつかの態様では、吸入されるコルチコステロイドは、１００μｇのプロピオン酸フルチカゾン又は同等物である。

【0213】

いくつかの態様では、患者はアレルゲン免疫療法を受けている。

【0214】

いくつかの態様では、患者は、維持経口コルチコステロイド（例えば、毎日又は１日おきに）を投与されている。

【0215】

いくつかの態様では、患者は全身コルチコステロイド（例えば、経口、ＩＶ又はＩＭ全身コルチコステロイド）を投与されている。

【0216】

いくつかの態様では、患者は気管支サーモプラスティを受けている。

【0217】

いくつかの態様では、患者は、バイレベル気道陽圧治療を受けている。

【0218】

いくつかの態様では、患者は肥満細胞安定剤（例えば、クロモリン）を受けている。

【0219】

任意の適切な抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を、本明細書に記載の態様のいずれかで使用することができる。例えば、下記のＩＶ欄、小項目Ａに記載されている抗トリプターゼ抗体のいずれかを使用することができる。いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／１４８５８５号に記載されている任意の抗トリプターゼ抗体であり得る。

【0220】

例えば、抗トリプターゼ（例えば、抗トリプターゼベータ）抗体のいずれかは、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ全てを含み得る：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。

【0221】

例えば、一態様では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む方法が本明細書で提供される。

【0222】

例えば、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、３００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む方法が本明細書で提供される。

【0223】

別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、４５０ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む方法が本明細書で提供される。

【0224】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、７５０ｍｇのＳＣの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む方法が本明細書で提供される。

【0225】

更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、９００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む方法が本明細書で提供される。

【0226】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、１３５０ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む方法が本明細書で提供される。

【0227】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、１８００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む方法が本明細書で提供される。

【0228】

別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、３６００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む方法が本明細書で提供される。

【0229】

別の態様では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが、３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体が本明細書で提供される。

【0230】

例えば、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが３００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体が本明細書で提供される。

【0231】

別の例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが４５０ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体が本明細書で提供される。

【0232】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが７５０ｍｇのＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））の抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体が本明細書で提供される。

【0233】

更なる例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが９００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体が本明細書で提供される。

【0234】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが１３５０ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体が本明細書で提供される。

【0235】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが１８００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体が本明細書で提供される。

【0236】

別の例では、喘息を有する患者を治療するのに使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが３６００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体が本明細書で提供される。

【0237】

別の態様では、喘息を有する患者の治療のための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが、３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶから選択される抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体の使用が本明細書で提供される。

【0238】

例えば、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが３００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体の使用が本明細書で提供される。

【0239】

別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが４５０ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体の使用が本明細書で提供される。

【0240】

更に別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが７５０ｍｇのＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））の抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体の使用が本明細書で提供される。

【0241】

更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが９００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体の使用が本明細書で提供される。

【0242】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが１３５０ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体の使用が本明細書で提供される。

【0243】

なお更なる例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが１８００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３の１、２、３、４、５、又は６つ全てを含む抗トリプターゼベータ抗体の使用が本明細書で提供される。

【0244】

別の例では、喘息を有する患者を治療するための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、医薬が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが３６００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む抗トリプターゼベータ抗体の使用が本明細書で提供される。

【0245】

別の例では、喘息を有する患者を治療する方法であって、喘息を有する患者に、投薬サイクルを含む投薬レジメンで抗トリプターゼベータ抗体を投与することを含み、投薬サイクルが、１８００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体を患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に投与することを含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つのＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、方法が提供される。

【0246】

更に別の例では、喘息を有する患者の治療に使用するための抗トリプターゼベータ抗体であって、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり、投薬サイクルが、１８００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体を患者に４週間毎（ｑ４ｗ）に投与することを含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つのＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、抗トリプターゼベータ抗体が本明細書で提供される。

【0247】

更なる例では、喘息を有する患者の治療のための医薬の製造における抗トリプターゼベータ抗体の使用であって、抗トリプターゼベータ抗体が、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に投与するためのものであり投薬サイクルが、１８００ｍｇのＩＶの抗トリプターゼベータ抗体を患者に４週間毎に（ｑ４ｗ）投与することを含み、抗トリプターゼベータ抗体が、以下の６つのＣＤＲ：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、抗トリプターゼベータ抗体の使用が本明細書で提供される。

【0248】

本明細書に提供される態様のいずれかにおいて、抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメイン及び（ｂ）のＶＬドメインを含み得る。

【0249】

例えば、いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメインを含み得る。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。

【0250】

別の例では、いくつかの態様では、抗体は、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み得る。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0251】

本明細書に記載される態様のいずれにおいても、ＶＨドメインは配列番号７のアミノ酸配列を含み得、ＶＬドメインは配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0252】

別の例では、本明細書に記載される態様のいずれかにおいて、抗体は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖を含み得る。例えば、いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み得る。

【0253】

別の例では、本明細書に記載される態様のいずれかにおいて、抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖を含み得る。例えば、いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み得る。

【0254】

本明細書に開示される態様のいずれかは、１つ以上の追加の治療薬を患者に投与することを含み得る。１つ以上の更なる治療薬は、喘息の標準治療であり得る。喘息のための任意の適切な標準治療、例えば吸入コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト及び他の長期制御薬療法が使用され得る。当業者は、適切な標準治療を適宜選択することができるであろう。併用療法は、「相乗効果」を提供し、「相乗的」であることを証明し得、これは、すなわち、共に使用された活性成分が化合物を別々に使用することから生じる効果の総和を上回る場合に達成される効果である。相乗効果は、活性成分が、（１）複合単位用量製剤中で同時製剤化され、同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達されるか、あるいは（３）何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。併用投与としては、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順番での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間があることが好ましい。交互療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、別個のシリンジ中の異なる注射によって逐次的に投与又は送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。逐次的に投与される場合、組み合わせは、２つ以上の投与において投与される。

【0255】

上記のそのような併用療法は、併用投与（２つ以上の治療薬が同じ又は別個の製剤に含まれる）及び別個の投与を包含し、その場合、薬剤（例えば、抗トリプターゼ抗体）又はその医薬組成物の投与は、追加の治療薬（複数可）の投与の前、投与と同時及び／又は投与後に行うことができる。一態様では、薬剤（例えば、抗トリプターゼ抗体）又はその医薬組成物の投与、及び更なる治療薬の投与は、互いに、約１ヶ月以内；又は約１、２若しくは３週間以内；又は約１、２、３、４、５若しくは６日以内；又は約１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９時間以内；又は約１、５、１０、２０、３０、４０若しくは５０分以内に行われる。逐次投与を含む態様では、薬剤（例えば、抗トリプターゼ抗体）は、追加の治療薬（複数可）の投与の前又は後に投与され得る。

【0256】

本明細書に記載される態様のいずれかにおいて、抗トリプターゼ抗体及び任意の追加の治療薬は、非経口、腹腔内、筋肉内、静脈内、皮内、経皮内、動脈内、傷害内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、皮下、結膜下、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、粘膜内、心膜内、臍帯血内（ｉｎｔｒａｕｍｂｉｌｉｃａｌｌｙ）、眼内、眼窩内、経口、局所、経皮、硝子体内、眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、網膜下、眼球後、視神経管内、吸入、注射、移植、注入、持続注入、局所灌流浴下の標的細胞により直接、カテーテル、洗浄、クリーム剤、又は脂質組成物を含む、任意の適した手段によって投与され得る。投与は、全身又は局所であり得る。加えて、アンタゴニストは、例えば漸減用量のアンタゴニストを用いて、脈注入によって好適に投与されても良い。

【0257】

本明細書に記載の任意の態様では、抗トリプターゼ抗体及び任意の追加の治療薬を静脈内投与することができる。

【0258】

本明細書に記載の態様のいずれかでは、抗トリプターゼ抗体及び任意の追加の治療薬は、皮下に（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与することができる。

【0259】

任意の治療薬、例えば抗トリプターゼ抗体、任意の更なる治療薬、又はそれらの医薬組成物は、臨床試験の実施の基準（ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。抗トリプターゼ抗体の投与量を本明細書に開示する。追加の治療薬の投与量は、当該技術分野で公知である。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。治療薬（例えば、抗トリプターゼ抗体）は、問題の障害（例えば、喘息）を予防又は治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される必要はないが、任意に製剤化される。このような他剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、疾患の種類又は治療等、上述した他の要因に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約１～９９％、又は適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。

【0260】

一例として、疾患の予防又は治療について、抗体の適切な投薬量は単独で、又は１つ以上の他の追加の治療薬と組み合わせて使用される場合、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び抗体への応答、並びに主治医の裁量に依存するだろう。本発明の抗体は、好適には、患者に一度に又は一連の治療にわたって投与される。疾患の種類及び重篤度に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）の抗体を、例えば、１回の又は複数回の別個の投与によるか、又は連続的な注入によるかにかかわらず、患者に投与するための初期の候補投薬量とすることができる。典型的な１日投薬量は、上述の因子に依存して、約１μｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。数日間又はそれ以上にわたる反復投与において、症状に応じ、治療は通常、疾患症候の所望の抑制が生じるまで続けられる。抗体の１つの例示的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ（又はこれらの任意の組合せ）のうちの１つ以上の用量が、患者に投与され得る。例えば、用量は、１ヶ月に１回投与され得る。より高い初回負荷用量、それに続く１つ以上の量の少ない用量を投与してもよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。いくつかの態様では、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ又は約２００ｍｇ／ｍＬの用量の抗体が投与され得る。

【0261】

ＩＶ．組成物及び医薬製剤
任意の適切な組成物（例えば、抗トリプターゼ抗体）又はその医薬製剤を、本明細書に記載の方法、使用のための組成物及び使用において使用することができる。本明細書に記載の方法、使用のための組成物及び使用に適した非限定的な例を以下に更に記載する。

【0262】

Ａ．抗トリプターゼ抗体
任意の適切な抗トリプターゼ抗体を、本発明の方法、使用のための組成物及び使用において使用することができる。例えば、抗トリプターゼ抗体は、国際公開第２０１８／１４８５８５号に記載されている任意の抗トリプターゼ抗体であり得る。

【0263】

いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）は、（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、若しくは６つ全てのＣＤＲ、又は１つ以上の上記ＣＤＲと、配列番号１～６のいずれか１つと少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する、１つ以上のその変異体との組合せを含むことができる。例えば、一句塚の態様では、抗トリプターゼ抗体は、（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0264】

いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号７のアミノ酸配列の配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号８のアミノ酸配列の配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメイン及び（ｂ）のＶＬドメインを含み得る。例えば、ＶＨドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。特定の態様では、ＶＨドメインは配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0265】

いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号９のアミノ酸配列の配列を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号１０のアミノ酸配列の配列を含む軽鎖を含み得る。例えば、いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0266】

他の態様では、抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号１１のアミノ酸配列の配列を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号１０のアミノ酸配列の配列を含む軽鎖を含み得る。例えば、いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0267】

いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体は、前述の抗体のいずれか１つと同じエピトープに結合する抗体である。いくつかの態様では、抗体が同じエピトープに結合するか、又はヒトトリプターゼベータ１への結合について競合するかは、エピトープビニングアッセイによって決定される。いくつかの態様では、エピトープビニングアッセイは、ＯＣＴＥＴ（登録商標）エピトープビニングアッセイ（例えば、国際公開第２０１８／１４８５８５号の実施例３のＣ欄に記載されるアッセイ等）である。いくつかの態様では、ヒトトリプターゼベータ１単量体タンパク質は、ＮＨＳ－ＰＥＧ ４－ビオチンと反応することによってＬｙｓ残基でビオチン化される。ビオチン化モノマーをカイネティクス緩衝液（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｉｎｃ．）で５μｇ／ｍｌに希釈し、ストレプトアビジンセンサーチップ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｉｎｃ．）に固定化する。固定化工程の後、ヒトトリプターゼベータ１固定化センサーを第１の抗体で飽和させ、１０～２０μｇ／ｍｌに希釈し、続いて２．５μｇ／ｍｌに希釈した第２の抗体で結合させる。いくつかの態様では、エピトープビニングアッセイを３０℃で実施する。

【0268】

いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体は、先行する抗体のいずれか１つと結合について競合するか、交差遮断するか、又はそれによって交差遮断される抗体である。

【0269】

本明細書に列挙した態様のいずれかで使用するための任意のそのような抗トリプターゼ抗体は、以下の１～７欄に記載されている特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて有し得ることが明確に企図される。

【0270】

１．抗体親和性
特定の態様では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗トリプターゼ抗体）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、≦１ｐＭ、又は≦０．１ｐＭ（例えば、１０^－６Ｍ以下、例えば、１０^－６Ｍ～１０^－９Ｍ以下、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ以下）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。例えば、いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体は、約１００ｎＭ以下（例えば、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、１００ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、１ｐＭ以下、又は０．１ｐＭ以下）のＫ_Ｄでトリプターゼ（例えば、ヒトトリプターゼ、例えばヒトトリプターゼベータ）に結合する。いくつかの態様では、抗体は、１０ｎＭ以下（例えば、１０ｎＭ以下、１ｎｍ以下、１００ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、１ｐＭ以下、又は０．１ｐＭ以下）のＫ_Ｄでトリプターゼ（例えば、ヒトトリプターゼ、例えばヒトトリプターゼベータ）に結合する。いくつかの態様では、抗体は、１ｎＭ以下（例えば、１ｎｍ以下、１００ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、１ｐＭ以下、又は０．１ｐＭ以下）のＫ_Ｄでトリプターゼ（例えば、ヒトトリプターゼ、例えばヒトトリプターゼベータ）に結合する。いくつかの態様では、上記又は本明細書に記載される抗トリプターゼ抗体のいずれかは、約０．５ｎＭ又はそれ未満（例えば、０．５ｎｍ以下、４００ｐＭ以下、３００ｐＭ以下、２００ｐＭ以下、１００ｐＭ以下、５０ｐＭ以下、２５ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、１ｐＭ以下、又は０．１ｐＭ以下）のＫ_Ｄでトリプターゼ（例えば、ヒトトリプターゼ、例えばヒトトリプターゼベータ）に結合する。いくつかの態様では、抗体は、約０．１ｎＭ～約０．５ｎＭ（例えば、約０．１ｎＭ、約０．２ｎＭ、約０．３ｎＭ、約０．４ｎＭ又は約０．５ｎＭ）のＫ_Ｄでトリプターゼ（例えば、ヒトトリプターゼ、例えばヒトトリプターゼベータ）に結合する。いくつかの態様では、抗体は、約０．４ｎＭのＫ_Ｄでトリプターゼ（例えば、ヒトトリプターゼ、例えばヒトトリプターゼベータ）に結合する。いくつかの態様では、抗体は、約０．１８ｎＭのＫ_Ｄでトリプターゼ（例えば、ヒトトリプターゼ、例えばヒトトリプターゼベータ）に結合する。本明細書に記載の他の抗体のいずれも、抗トリプターゼ抗体に関して上記の親和性でその抗原に結合し得る。

【0271】

一態様では、Ｋ_Ｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一態様では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、標識されていない抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（^１２５Ｉ）標識された抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１，１９９９を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸塩（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、続いて、室温（およそ２３℃）で２～５時間、ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンによってブロッキングする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［^１２５Ｉ］－抗原を、関心のあるＦａｂの連続希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９，１９９７における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。次いで、関心のあるＦａｂを一晩インキュベートする；しかしながら、平衡に達することを達するために、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物は、室温でのインキュベーションのためのキャプチャプレートに移される（例えば、１時間）。次いで、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中の０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したときに、１５０μｌ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを１０分間ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイでの使用のために選択する。

【0272】

別の態様によれば、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いたアッセイは、固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で約１０応答単位（ＲＵ）で実施する。一態様では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．８で希釈し、５μｌ／分の流量で注入する前に５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈して、結合タンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応基をブロックする。動態測定のために、Ｆａｂの２倍連続希釈物（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）が、２５℃の０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０）界面活性剤を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ＰＢＳＴ）中におよそ２５μＬ／分の流量で注入される。会合速度（ｋ_ｏｎ）及び解離速度（ｋ_ｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２版）を使用して、会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時に適合することによって、計算する。平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）は、比ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎとして計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１，１９９９）を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによる会合速度が１０^６Ｍ^－１ｓ^－１を超える場合、会合速度は、ストップフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は撹拌キュベットを有する８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定されるように、増加する抗原濃度の存在下、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗－抗原抗体（Ｆａｂ形態）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍバンドパス）の増加又は減少を測定する蛍光消光技術を使用して決定することができる。

【0273】

いくつかの態様において、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）ＳＰＲアッセイを使用して測定される。いくつかの態様では、ＳＰＲアッセイは、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００又は同等の装置を使用することができる。いくつかの態様では、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）Ｓｅｒｉｅｓ Ｓ ＣＭ５センサーチップ（又は同等のセンサーチップ）をモノクローナルマウス抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）抗体で固定化し、続いて抗トリプターゼ抗体をフローセルに捕捉する。Ｈｉｓタグ付きヒトトリプターゼベータ１モノマー（配列番号１２８）の連続３倍希釈液を３０μｌ／分の流速で注入する。各試料を３分間の会合及び１０分間の解離で分析する。アッセイは２５℃で行う。各注入後、３Ｍ ＭｇＣｌ_２を使用してチップを再生する。結合応答は、同様の密度で無関係なＩｇＧを捕捉するフローセルから応答単位（ＲＵ）を減算することによって補正される。ｋ_ｏｎとｋ_ｏｆｆの同時フィッティングの１：１ラングミュアモデルを動態解析に使用する。

【0274】

２．抗体断片
特定の態様では、本明細書で提供される抗体（例えば、抗トリプターゼ抗体）は抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の総説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の参照には、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｅｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号を参照されたい；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなったＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照のこと。

【0275】

ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４，２００３；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８，１９９３を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４，２００３においても説明されている。

【0276】

シングルドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部又は軽鎖可変ドメインの全て又は一部を含む抗体断片である。特定の態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照されたい）。

【0277】

抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
３．キメラ抗体及びヒト化抗体

【0278】

特定の態様では、本明細書で提供される抗体（例えば、抗トリプターゼ抗体）はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５，１９８４）に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。

【0279】

特定の態様では、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体が、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、１つ以上の可変ドメインを含み、そのＨＶＲ（又はそれらの部分）は、非ヒト抗体に由来し、そのＦＲ（又はそれらの部分）は、ヒト抗体配列に由来する。任意に、ヒト化抗体はまた、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの態様では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を復元又は向上させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基の由来となった抗体）に由来する対応する残基で置換される。

【0280】

ヒト化抗体及びその作製方法については、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３，２００８で総説され、更に例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９，１９８８；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３，１９８９；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４，２００５（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトに関する記述）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８，１９９１（「リサーフェシング」の記述）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０，２００５（「ＦＲシャフリング」の記述）；ａｎｄ ｏｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８，２００５ ａｎｄ Ｋｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０，２０００（ＦＲシャフリングのための「誘導選択」アプローチの記述）に記載されている。

【0281】

ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６，１９９３を参照されたい）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５，１９９２；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３，１９９３を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３，２００８を参照されたい）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４，１９９７ ａｎｄ Ｒｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８，１９９６を参照されたい）。

【0282】

４．ヒト抗体
特定の態様では、本明細書で提供される抗体（例えば、抗トリプターゼ抗体）はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して作製することができる。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４，２００１及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９，２００８に記載されている。

【0283】

ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答して、インタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製することができる。そのような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有する。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５，２００５を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。このような動物によって生成されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に改変されてもよい。

【0284】

ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１，１９８４；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６，１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２，２００６に記載されている。更なる方法は、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８，２００６（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）を含む。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０（３）：９２７－９３７，２００５及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７（３）：１８５－９１，２００５にも記載されている。

【0285】

ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。

【0286】

５．ライブラリ由来の抗体
抗体（例えば、抗トリプターゼ抗体）は、所望される活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説され、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４，１９９０；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８，１９９１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７，１９９２；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３，２００４；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２，２００４；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２，２００４に更に記載されている。

【0287】

ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５，１９９４に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体断片を一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片又はＦａｂ断片のいずれかとしてディスプレイする。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５－７３４，１９９３によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリを、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８，１９９２に記載されているように、幹細胞からの再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＨＶＲ３領域をコードさせ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。

【0288】

ヒト抗体ライブラリから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。

【0289】

６．多重特異性抗体
特定の態様では、本明細書で提供される抗体（例えば、抗トリプターゼ抗体）は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。例えば、抗トリプターゼ抗体に関して、特定の態様では、二重特異性抗体はトリプターゼの２つの異なるエピトープに結合し得る。特定の態様では、結合特異性の一方はトリプターゼに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである（例えば、第２の生物学的分子）。いくつかの態様において、二重特異性抗体は、トリプターゼの２つの異なるエピトープに結合してもよい。他の態様では、結合特異性の一方はトリプターゼに対するもの（例えば、ヒトトリプターゼ、例えばヒトトリプターゼベータ）であり、他方は任意の他の抗原に対するもの（例えば、第２の生物学的分子、例えば、ＩＬ－１３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１７、ＩＬ－３３、ＩｇＥ、Ｍ１プライム、ＣＲＴＨ２又はＴＲＰＡ）である。したがって、二重特異性抗体は、トリプターゼ及びＩＬ－１３；トリプターゼ及びＩｇＥ；トリプターゼ及びＩＬ－４；トリプターゼ及びＩＬ－５；トリプターゼ及びＩＬ－１７、又はトリプターゼ及びＩＬ－３３に対する結合特異性を有し得る。特に、二重特異性抗体は、トリプターゼ及びＩＬ－１３又はトリプターゼ及びＩＬ－３３に対する結合特異性を有し得る。他の特定の態様において、二重特異性抗体は、トリプターゼ及びＩｇＥに対する結合特異性を有し得る。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製され得る。

【0290】

多重特異性抗体を作製する技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７，１９８３；国際公開第９３／０８８２９号；及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５，１９９１を参照されたい）、及び「ノブ・イントゥ・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）；２つ以上の抗体又は断片の架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号明細書、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１，１９８５を参照されたい）；二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーの使用（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３，１９９２を参照されたい）；二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８，１９９３を参照されたい）；及び単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８，１９９４を参照されたい）；及び例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０，１９９１に記載される三重特異性抗体の調製によっても作製され得る。

【0291】

「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能性抗原結合部位を有する設計された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号Ａ１を参照されたい）。

【0292】

本明細書の抗体又は断片はまた、トリプターゼに結合する抗原結合部位並びに別の異なる抗原（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号を参照されたい）を含む「二重作用（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）Ｆａｂ」又は「ＤＡＦ」を含む。

【0293】

ノブ・イントゥ・ホール
多重特異性抗体を産生する方法としてのノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）の使用は、例えば、米国特許第５，７３１，１６８号、国際公開第２００９／０８９００４号、米国特許出願公開第２００９／０１８２１２７号、米国特許出願公開第２０１１／０２８７００９号、Ｍａｒｖｉｎ ａｎｄ Ｚｈｕ，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．（２００５）２６（６）：６４９－６５８、及びＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ（２００５）Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２６：１－９に記載されている。簡潔な非限定的考察が、以下に提供される。

【0294】

「隆起」は、第１のポリペプチドの界面から突出し、したがって、隣接界面（すなわち、第２のポリペプチドの界面）の補償空洞内に位置付け可能となることで、例えば、ヘテロ多量体を安定させ、それによりホモ多量体形成よりもヘテロ多量体形成が好都合になる、少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。隆起は、元の界面に存在し得るか、又は合成的に（例えば、界面をコードする核酸を改変することによって）導入され得る。いくつかの態様では、第１のポリペプチドの界面をコードする核酸は、隆起をコードするように変化する。これを達成するために、第１のポリペプチドの界面の少なくとも１つの「元の」アミノ酸残基をコードする核酸が、元のアミノ酸残基よりも大きい側鎖体積を有する少なくとも１つの「移入」アミノ酸残基をコードする核酸で置き換えられる。２つ以上の元の残基及び対応する移入残基が存在し得ることが理解される。様々なアミノ残基の側鎖体積は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０２８７００９号の表１又は米国特許第７，６４２，２２８号の表１に示される。

【0295】

いくつかの態様では、隆起の形成のための移入残基は、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、及びトリプトファン（Ｗ）から選択される天然に存在するアミノ酸残基である。いくつかの態様では、移入残基は、トリプトファン又はチロシンである。いくつかの態様では、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、トレオニン、又はバリン等の隆起の形成のための元の残基は、小さい側鎖体積を有する。例えば、米国特許第７，６４２，２２８号を参照されたい。

【0296】

「空洞」は、第２のポリペプチドの界面から凹んでおり、したがって、隣接する第１のポリペプチドの界面上の対応する隆起を収容する少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。空洞は、元の界面に存在し得るか、又は合成的に（例えば、界面をコードする核酸を改変することによって）導入され得る。いくつかの態様では、第２のポリペプチドの界面をコードする核酸は、空洞をコードするように変化する。これを達成するために、第２のポリペプチドの界面の少なくとも１つの「元の」アミノ酸残基をコードする核酸が、元のアミノ酸残基よりも小さい側鎖体積を有する少なくとも１つの「移入」アミノ酸残基をコードするＤＮＡで置き換えられる。残基２つ以上の元の残基及び対応する移入残基が存在し得ることが理解される。いくつかの態様では、空洞の形成のための移入残基は、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、及びバリン（Ｖ）から選択される天然に存在するアミノ酸残基である。いくつかの態様では、移入残基は、セリン、アラニン、又はトレオニンである。いくつかの態様では、チロシン、アルギニン、フェニルアラニン、又はトリプトファン等の空洞の形成のための元の残基は、大きい側鎖体積を有する。

【0297】

隆起は、空洞内で「位置付け可能」であり、これは、それぞれ、第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドの界面の隆起及び空洞の空間的位置、並びに隆起及び空洞の大きさが、界面での第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの正常な会合を著しく乱すことなく隆起が空洞内に位置し得るようなものであることを意味する。Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、及びＴｒｐ等の隆起は典型的には、界面の軸から垂直には延びず、好ましい立体構造を有さず、隆起と対応する空洞との整列は、いくつかの態様では、Ｘ線結晶学又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって得られるもの等の三次元構造に基づいて隆起／空洞の対をモデル化することに依存し得る。これは、当該技術分野で広く受け入れられている技術を使用して達成され得る。

【0298】

いくつかの態様では、ＩｇＧ１定常領域内のノブ変異は、Ｔ３６６Ｗである。いくつかの態様では、ＩｇＧ１定常領域内のホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖから選択される１つ以上の変異を含む。いくつかの態様では、ＩｇＧ１定常領域内のホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。

【0299】

いくつかの態様では、ＩｇＧ４定常領域内のノブ変異は、Ｔ３６６Ｗである。いくつかの態様では、ＩｇＧ４定常領域内のホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖから選択される１つ以上の変異を含む。いくつかの態様では、ＩｇＧ４定常領域内のホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。

【0300】

７．抗体変異体
特定の態様では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体構築物の結合親和性及び／又は阻害活性等の他の生物学的特性を改善することが望ましくあり得る。抗体（例えば、抗トリプターゼ抗体）のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組合せは、最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有することを条件として、最終的な構成体に到達するために行うことができる。

【0301】

ａ）置換、挿入、及び欠失変異体
特定の態様では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換による変異導入のための目的の部位には、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表Ａに「好ましい置換」の見出しの下で示される。より実質的な変化は、表Ａに「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される。アミノ酸置換が目的とする抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低減、又はＡＤＣＣ又はＣＤＣの改善についてスクリーニングされ得る。

【表A】

【0302】

アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0303】

非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。

【0304】

ある種の置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを含む。一般的に、更なる研究のために選択された結果の変異体は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低下）において修飾（例えば、改善）を有し、及び／又は親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持しているであろう。例示的な置換型変異体は、例えば、本明細書に記載の技術等のファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して簡便に生成され得る親和性成熟抗体である。要するに、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、変異体抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。

【0305】

変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６，２００８を参照されたい）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られる変異体ＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリからの構築及び再選択による親和性成熟化は、例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に記載されている。親和性成熟のいくつかの態様では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。その後、このライブラリがスクリーニングされて、所望の親和性を有する任意の抗体変異体を特定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニン走査突然変異誘発又はモデリングを使用して、具体的に特定されてもよい。特にＨＶＲ－Ｈ３及びＨＶＲ－Ｌ３がしばしば標的とされる。

【0306】

特定の態様では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変更（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中に作られてもよい。そのような変化は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上述の変異体ＶＨ及びＶＬ配列の特定の態様では、各ＨＶＲは、改変されていないか、又は１つ、２つ、又は３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。

【0307】

変異導入の標的とし得る抗体の残基又は領域の同定のための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５，１９８９に記載されるように、「アラニンスキャニング変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に帯電したアミノ酸（例えば、Ａｌａ又はポリアラニン）によって置き換えられる。更なる置換が、初期置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。変異体を、所望の特性を有するか否かを判定するためにスクリーニングしてもよい。

【0308】

アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体には、抗体のＮ末端又はＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）又は抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。

【0309】

ｂ）グリコシル化変異体
特定の態様では、本明細書で提供される抗体（例えば、抗トリプターゼ抗体）は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作り出されるか、又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることにより好都合に達成され得る。

【0310】

抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２，１９９７を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐型オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの態様では、本発明の抗体中のオリゴ糖の修飾が、特定の改良された特性を有する抗体変異体を生成するために行われてもよい。

【0311】

一態様では、Ｆｃ領域に結合した（直接的に又は間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異体が提供される。このような抗体中のフコースの量は、例えば、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、又は２０％～４０％であってもよい。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定されたように、Ａｓｎ２９７（例えば、複合体構造、ハイブリッド構造、及び高マンノース構造）に付着した全ての糖鎖構造の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体内のわずかな配列変異のため、２９７位から約±３アミノ酸上流又は下流に、すなわち、２９４位と３００位との間に位置し得る。このようなフコシル化変異体は、ＡＤＣＣの機能を改善している可能性がある。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、同第２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体変異体に関する刊行物の例としては以下：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９，２００４；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４，２００４が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５，１９８６；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１、特に実施例１１）、及びα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４，２００４；Ｋａｎｄａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９４（４）：６８０－６８８，２００６、及び国際公開第２００３／０８５１０７号）等のノックアウト細胞株を挙げることができる。

【0312】

例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている二分オリゴ糖を有する抗体変異体が更に提供される。そのような抗体変異体は、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有していてもよい。かかる抗体変異体の例は、例えば国際公開第２００３／０１１８７８号；米国特許第６，６０２，６８４号；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号に記載される。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖の少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異体も提供される。そのような抗体変異体は、ＣＤＣの機能を改善している可能性がある。かかる抗体変異体は、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号、同第１９９８／５８９６４号、及び同第１９９９／２２７６４号に記載されている。

【0313】

ｃ）Ｆｃ領域変異体
特定の態様では、１つ以上のアミノ酸修飾を本明細書で提供される抗体（例えば、抗トリプターゼ抗体）のＦｃ領域に導入し、それによってＦｃ領域変異体を生成することができる。Ｆｃ領域変異体は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。

【0314】

特定の態様では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要又は有害である用途に望ましい候補となる抗体変異体を企図する。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２，１９９１の４６４頁に記載の表３に概説されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３，１９８６及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２，１９８５を参照されたい；米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１，１９８７を参照されたい）に記載される。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣＹＴＯＴＯＸ ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい））。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。これに代えて、又はこれに加えて、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６，１９９８に開示されるような動物モデルにおいて評価されてもよい。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び同第２００５／１００４０２号のＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３，１９９６；Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５－１０５２，２００３；及びＣｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３，２００４を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期決定も、当該技術分野で既知の方法を使用して行われ得る（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９，２００６を参照されたい）。

【0315】

エフェクター機能が低下した抗体としては、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９の１つ以上の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。かかるＦｃ突然変異体としては、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうち２つ以上での置換を有するＦｃ突然変異体が挙げられ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換されている、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号）。

【0316】

ＦｃＲへの結合が改善又は減少した特定の抗体変異体が記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４，２００１を参照されたい。）

【0317】

特定の態様では、抗体変異体は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。

【0318】

いくつかの態様では、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４，２０００に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（すなわち、向上又は低下のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で変化が起こる。

【0319】

半減期が増大し、胎生Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が向上した、母体ＩｇＧを胎児に移行する役割を果たす抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７，１９７６及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９，１９９４）は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃ変異体としては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有する変異体を含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。

【0320】

Ｆｃ領域変異体の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０，１９８８、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。

【0321】

ｄ）システイン操作抗体変異体
特定の態様では、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の態様では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位等のような他の部位に複合して免疫複合体を作成するために使用することができる。特定の態様では、任意の１つ以上の以下の残基をシステインで置換してよい：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。

【0322】

ｅ）抗体誘導体
特定の態様では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾してもよい。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。このポリマーは、任意の分子量を有していてもよい、分岐していてもよい、又は分岐していなくてもよい。抗体に接続するポリマーの数は、様々であってもよく、２つ以上のポリマーが接続する場合、ポリマーは、同じ分子であってもよく、又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／又はタイプは、改善されるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下にてある療法で使用されるか等を含むが、これらに限定されない考慮すべき事項に基づいて決定され得る。

【0323】

別の態様では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体と非タンパク質性部分との抱合体が提供される。一態様では、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５，２００５）。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。

【0324】

Ｂ．医薬製剤
本開示に従って使用される治療薬（例えば、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体のいずれかを含む抗トリプターゼ抗体）を含む治療製剤は、所望の純度を有する治療薬（複数可）を、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態の任意の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、又は安定剤と混合することによって、貯蔵用に調製される。製剤に関する一般的な情報については、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０；Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；及びＷａｌｔｅｒｓ（ｅｄ．）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ．１１９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，２００２を参照されたい。

【0325】

許容され得る担体、賦形剤、又は安定剤は、レシピエントに対し、使用される用量及び濃度で非毒性であり、これらにはリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。

【0326】

本明細書の製剤は、２つ以上の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。かかる医薬の種類及び有効量は、例えば、製剤中に存在する治療薬（複数可）の量及び種類、並びに対象の臨床的パラメータに応じる。

【0327】

活性成分はまた、例えばコアセルベーション技法又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタチレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、又はマクロ乳濁液中に取り込まれても良い。そのような技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

【0328】

徐放性製剤を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、アンタゴニストを含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、このマトリクスは、成型品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリクスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とγ－Ｌ－グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）等の分解性の乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

【0329】

ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は、滅菌されなければならない。これは、滅菌濾過膜による濾過により容易に達成される。

【0330】

Ｖ．製造品及びキット
別の態様では、本明細書に記載される方法及び使用に有用な物質を含有する製品又は「キット」が提供される。製品は、本明細書で提供される任意の組成物（例えば、抗トリプターゼ抗体又はその組成物（例えば、医薬組成物））を含み得る。製造品及びキットは、容器、及び容器上の又は容器に関連するラベル又は添付文書を含んでもよい。好適な容器としては、例えば瓶、バイアル、シリンジ、ＩＶ輸液バッグ等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、又は別の組成物との組合せで、障害（例えば、喘息）の治療、予防、及び／又は診断に有効である組成物を保持し得、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静注溶液袋又は皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、抗トリプターゼ抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択される症状を治療するために使用されることを示す。製造品又はキットは、本明細書に記載される任意の組成物（例えば、医薬組成物）を含むことができる。製造品又はキットは、例えば抗トリプターゼ抗体又はその抗原結合断片の皮下投与のためのポンプ（例えば、パッチポンプ）を含み得る。本明細書に記載されている、又は当該技術分野で公知の任意の適切なポンプが含まれてもよい。

【0331】

例えば、本明細書に記載のいずれかの抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）及び本明細書に記載の任意の方法に従って重症喘息（例えば、標準治療にもかかわらず制御されないままである重症喘息）を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書を含むキットが本明細書で提供される。

【0332】

例えば、本明細書に記載のいずれかの抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１８００ｍｇ、又は３６００ｍｇから選択される抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0333】

例えば、本明細書に記載のいずれかの抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは３００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0334】

別の例では、本明細書に記載のいずれかの抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは４５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0335】

更に別の例では、本明細書に記載のいずれかの抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは７５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0336】

更なる例では、本明細書に記載のいずれかの抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは９００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0337】

なお更なる例では、本明細書に記載のいずれかの抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは１３５０ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0338】

なお更なる例では、本明細書に記載のいずれかの抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは１８００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0339】

別の例では、本明細書に記載のいずれかの抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは３６００ｍｇの抗トリプターゼ抗体の初回用量（Ｃ１Ｄ１）を含む。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１はＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0340】

本明細書に開示される態様のいずれかでは、投薬サイクルは、抗トリプターゼ抗体の１つ以上の追加用量を更に含み得る。投薬サイクルは、任意の適切な数の追加用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６ ２６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、６６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、７６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、８６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、９６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９７、９８、９９、１００、又はそれ以上の追加用量）の抗トリプターゼ抗体を含み得る。例えば、いくつかの態様では、投薬サイクルは第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み得る。別の例では、いくつかの態様では、投薬サイクルは、Ｃ１Ｄ２及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み得る。１つ以上の追加用量は、Ｃ１Ｄ１と等しいか又は等しくなくてもよい。例えば、いくつかの態様では、投薬サイクルは、抗トリプターゼ抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３はそれぞれＣ１Ｄ１に等しい。１つ以上の追加用量は、任意の適切な投与経路を用いて投与され得る。例えば、１つ以上の追加用量は、ＩＶ又はＳＣで（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与され得る。

【0341】

例えば、一態様では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、９００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１８００ｍｇ、又は３６００ｍｇから選択される。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0342】

例えば、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0343】

別の例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ４５０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0344】

更に別の例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ７５０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0345】

更なる例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ９００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0346】

なお更なる例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ１３５０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0347】

なお更なる例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ１８００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0348】

別の例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、投薬サイクルを含む投薬レジメンで喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供され、投薬サイクルは初回用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗トリプターゼ抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はそれぞれ３６００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３はＩＶ投与される。他の態様では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、ＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））投与される。

【0349】

各投薬サイクルの用量は、任意の適切な時間間隔で対象に投与され得る。例えば、いくつかの態様では、投薬サイクルの用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に対象に投与される。

【0350】

例えば、一態様では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、４週間毎（ｑ４ｗ）に３００ｍｇのＩＶ、４５０ｍｇのＩＶ、７５０ｍｇのＳＣ（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））、９００ｍｇのＩＶ、１３５０ｍｇのＩＶ、１８００ｍｇのＩＶ、又は３６００ｍｇのＩＶの用量で抗トリプターゼ抗体を喘息を有する患者に投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供される。

【0351】

例えば、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、３００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供される。

【0352】

別の例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、４５０ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供される。

【0353】

更に別の例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、７５０ｍｇのＳＣの用量で（例えば、ポンプによって（例えば、パッチポンプによって））４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供される。

【0354】

更なる例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、９００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供される。

【0355】

なお更なる例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、１３５０ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供される。

【0356】

なお更なる例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、１８００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供される。

【0357】

別の例では、本明細書に記載の抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）のいずれかと、３６００ｍｇのＩＶの用量で４週間毎（ｑ４ｗ）に喘息を有する患者に抗トリプターゼ抗体を投与するための説明書とを含むキットが本明細書で提供される。

【0358】

各投薬サイクルは、任意の適切な長さを有し得る。例えば、いくつかの態様では、各投薬サイクルは約５７日間の長さを有し得る。

【0359】

各投薬サイクルの用量を、投薬サイクルの任意の適切な日（複数可）に投与することができる。例えば、いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１が投薬サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２が投薬サイクルの２９日目に投与され、Ｃ１Ｄ３が投薬サイクルの５７日目に投与される。

【0360】

本明細書に記載の投与レジメンは、任意の適切な数の投薬サイクルを含み得る。例えば、いくつかの態様では、投薬レジメンは、１つの投薬サイクルを含むか、又は１つの投薬サイクルからなる。他の態様では、投薬レジメンは、２つ以上の投薬サイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上の投薬サイクル）を含み得る。

【0361】

製造品及びキットは、任意の適切なタイプの喘息を治療するために使用され得る。例えば、いくつかの態様では、喘息は中等症の喘息である。いくつかの態様では、中等症の喘息は、標準治療にもかかわらず制御されていない。いくつかの態様では、喘息は重症喘息である。いくつかの態様では、重症喘息は標準治療にもかかわらず制御されていない。他の態様では、喘息はアレルギー性喘息である。他の態様では、喘息はアトピー性喘息である。

【0362】

いくつかの態様では、患者は、毎日吸入コルチコステロイド療法及び以下の長期制御薬療法：長時間作用型βアゴニスト（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエンモジュレータ、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）又は長時間作用型テオフィリン製剤の少なくとも１つを受けている。

【0363】

いくつかの態様では、ロイコトリエンモジュレータは、ロイコトリエン修飾薬（ＬＴＭ）又はロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）である。

【0364】

任意の適切な抗トリプターゼ抗体（例えば、抗トリプターゼベータ抗体）を、本明細書に記載の製造品及びキットのいずれかで使用することができる。例えば、上記のＩＶ欄、小項目Ａに記載されている抗トリプターゼ抗体のいずれかを使用することができる。いくつかの態様では、抗トリプターゼ抗体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／１４８５８５号に記載されている任意の抗トリプターゼ抗体であり得る。

【0365】

例えば、製造品又はキットのいずれかは、以下の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ全ての相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）ＤＹＧＭＶ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＦＩＳＳＧＳＳＴＶＹＹＡＤＴＭＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＮＹＤＤＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＲＴＳＤＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＨＹＨＳＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む抗トリプターゼ抗体を含み得る。

【0366】

本明細書に提供される態様のいずれかにおいて、抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメイン及び（ｂ）のＶＬドメインを含み得る。

【0367】

例えば、いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメインを含み得る。いくつかの態様では、ＶＨドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。

【0368】

別の例では、いくつかの態様では、抗体は、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み得る。いくつかの態様では、ＶＬドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0369】

本明細書に記載される態様のいずれにおいても、ＶＨドメインは配列番号７のアミノ酸配列を含み得、ＶＬドメインは配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0370】

別の例では、本明細書に記載される態様のいずれかにおいて、抗体は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖を含み得る。例えば、いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み得る。

【0371】

別の例では、本明細書に記載される態様のいずれかにおいて、抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖を含み得る。例えば、いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み得る。

【0372】

本明細書中に開示される製造品又はキットのいずれかは、１つ以上の更なる治療薬を含み得る。１つ以上の更なる治療薬は、喘息の標準治療であり得る。喘息のための任意の適切な標準治療、例えば吸入コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト及び他の長期制御薬療法が含まれ得る。当業者は、適切な標準治療を適宜選択することができるであろう。

【実施例】

【0373】

以下の実施例は、本明細書で特許請求される発明を例示するために提供されるのであって、限定するものではない。
実施例１：健康成人対象における抗トリプターゼ抗体ＭＴＰＳ９５７９Ａの単回及び複数回投与漸増試験での安全性、忍容性、薬物動態を評価し、薬力学的効果及び免疫原性を調べるための第Ｉ相単一施設無作為化観察者盲検プラセボ対照研究

【0374】

１．研究設計
ＧＡ４０３９６は、男性及び女性の健康成人対象におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの単回投与漸増試験（ＳＡＤ；Ａ部分）及び複数回投与漸増試験（ＭＡＤ；Ｂ部分）の安全性、忍容性、薬物動態を評価し、ＰＤ効果及び免疫原性を調べるための第Ｉ相単一施設観察盲検プラセボ対照研究である。およそ１１４人の対象が研究に登録され、最大でおよそ８８人の対象がＭＴＰＳ９５７９Ａを受けた。図１は、研究設計の概要を示す。

【0375】

Ａ．Ａ部単回投与漸増試験（ＳＡＤ）
Ａ部は、漸増する単回用量の連続コホートを含んだ。合計で、約４０人の対象を最初の５つのコホート、コホートＡ～Ｅで調べた。各コホートは８人の対象（有効成分６人：プラセボ２人）からなった。安全上の予防措置のため、全てのＳＡＤコホートはセンチネル投薬を使用した。各コホートの最初の２名の対象を、ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボのいずれかを受けるように無作為に割り当てた（各１名の対象）。臨床的に有意な安全性の懸念がない限り、それぞれのコホートの残りの対象に、センチネルペアの投薬の２４時間後に投薬した。

【0376】

合計で約３０人の対象が、コホートＡ～ＥにおいてＭＴＰＳ９５７９Ａによる積極的治療を受けた。しかしながら、入手可能なＰＫ／ＰＤ及びＳＡＤコホートＡ～Ｅの安全性データの累積審査により、ＭＴＰＳ９５７９ＡのＰＫ、ＰＤ、又は安全性プロファイルの更なる特性評価が必要であることが明らかになった場合、任意のコホートを追加することを可能にした。各任意のコホートの用量は、以前に評価された十分に忍容された用量レベルの２倍以下であり、投与された用量は、事前に指定された３６００ｍｇのＩＶの最大用量を超えなかった。更なる高用量を探索する提案は、これまでの予備的な安全性及び忍容性によって裏付けられた。最大用量を３６００ｍｇ（ＩＶ）に増加させた。この用量レベルでは、６０ｋｇ対象におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの安全域は、優良試験所基準（ＧＬＰ）３ヶ月反復用量カニクイザル研究において、最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）に基づいて２．３倍、曝露（ＡＵＣ_ｓｓ）に基づいて１．２倍、又は試験された最高用量である１００ｍｇ／ｋｇ ＩＶの無毒性量（ＮＯＡＥＬ）に基づく用量に基づいて１．７倍である。

【0377】

潜在的な対象をスクリーニングして、登録前３５日以内に研究に参加する適格性を評価した。適格対象を研究に登録し、盲検様式でＭＴＰＳ９５７９Ａの単回のＳＣ若しくはＩＶ用量又はプラセボ対照（１日目）を受けるために無作為に割り当てた（全てのコホートについて６：２）（表１参照）。９００ｍｇのＩＶを超える用量を調査した任意のコホートに登録するためにスクリーニングする対象は、スクリーニング時に６０ｋｇの最小体重を有する必要があった。

【表1】

【0378】

対象は、－１日目にクリニックにチェックインする必要があり、２日目まで臨床施設に拘束される。その後、対象は、研究終了（８５日目（±４日間））までのその後の来院時に必要なフォローアップ評価のため臨床研究ユニットに戻った。研究を早期に中止した対象は、試験薬投与後３０（±３）日目の早期終了来院のためクリニックに戻るように求められ、試験薬投与後３０日目から最後に予定された来院までの間に研究を中止した対象は、できるだけ早く早期終了来院のためにクリニックに戻るように求められた。

【0379】

Ｂ部での複数回投薬の開始前に、コホートＡ、Ｂ及びＣからの２９日目までの全ての利用可能な薬物動態（ＰＫ）及び安全性データの累積審査を行った。コホートＥの後、利用可能なＰＫ／ＰＤ、安全性、及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）データを再検討して、任意のＳＡＤコホートを投与すべきかどうか、及びどの用量を調査すべきかを決定した。

【0380】

Ｂ．Ｂ部：複数回投与漸増試験（ＭＡＤ）
Ｂ部は、漸増する複数回投与の連続コホートを含んでいた。合計で、約３０人の対象を３つの初期コホート、コホートＦ～Ｈで調べた。各コホートは１０人の対象（有効成分８人：プラセボ２人）からなった。約２４人の対象が、コホートＦ～ＨにおいてＭＴＰＳ９５７９Ａによる積極的治療を受けた。しかしながら、入手可能なＰＫ、ＰＤ及びＭＡＤコホートＦ～Ｈ又は他の以前に投薬されたコホートの安全性データの累積審査により、ＭＴＰＳ９５７９ＡのＰＫ、ＰＤ、又は安全性プロファイルの更なる特性評価が必要であることが明らかになった場合、任意のＢ部のコホートを追加することを可能にした。

【0381】

任意のＢ部のコホートにおける投薬は、静脈内又は皮下のいずれかに投与された。任意のＢ部コホートの投薬は、Ａ部の全ての用量漸増コホートの完了後にのみ開始することを許可し、ＩＶ等価用量が、投与後少なくとも１０日間追跡した対象でＡ部において十分に忍容されると決定されたことのみを条件とした。

【0382】

Ｂ部の任意のコホートに投与された用量は、表２に列挙されたものを超えてはならなかった。９００ｍｇのＩＶ（又はＳＣ用量当量）を超える用量を評価する任意のコホートは、スクリーニング時に少なくとも６０ｋｇの体重を有する対象にのみ投与することが許可された。

【0383】

複数回投与コホートの初回用量で新たな有害事象が観察されるとは予想されなかったことを考慮して、Ｂ部ではセンチネル投薬は実施されず、交互投与は有用な安全性情報を提供しない。各ＭＡＤコホートの公称用量に関連する曝露（安全性及び忍容性と共に）は、Ａ部で既に調査されている。

【0384】

潜在的な対象をスクリーニングして、登録前３５日以内に研究に参加する適格性を評価した。適格対象を研究に登録し、盲検様式で合計３用量（１、２９、５７日目）のＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボ対照の用量を４週間毎（Ｑ４Ｗ）に受けるように無作為に割り当てた（全コホートについて８：２）（表２を参照されたい）。Ｂ部への移行時のＡ部からの利用可能なＰＫデータに基づいて、各コホートに対してより低い用量を選択することを可能にした。例えば、予想される曝露よりも高い曝露がＡ部で観察された場合、Ｂ部に対してより低い用量を選択することを可能にした。

【表2】

【0385】

対象は、各投薬の１日前に臨床研究ユニットにチェックインする必要があり、投薬後１日まで臨床施設に拘束された。拘束期間とその後の研究終了（１４１日目（±４日間））までの間に、対象は必要なフォローアップ評価のために臨床研究ユニットに戻った。研究を早期に中止した対象は、試験薬投与後３０（±３）日目の早期終了来院のためクリニックに戻るように求められ、試験薬投与後３０日目から最後に予定された来院までの間に研究を中止した対象は、できるだけ早く早期終了来院のためにクリニックに戻るように求められた。第３のＭＡＤコホートに対する２回目の用量投与後、Ａ部及びＢ部からの利用可能なＰＫ／ＰＤ、安全性及びＡＤＡデータを検討して、任意のＭＡＤコホートを投与すべきかどうか、及びどの用量（複数可）を調査すべきかを決定した。

【0386】

Ｃ．用量漸増段階
約４０人の対象がＡ部（ＳＡＤ）コホートＡ～Ｅに登録され、約３０人の対象がＢ部（ＭＡＤ）コホートＦ～Ｈに登録された。追加の任意のコホートをＡ部及びＢ部で評価した。コホートを、以下に記載の用量漸増規則に従って漸増用量で治療した。Ａ部の全てのＳＡＤコホートは、センチネル投薬を使用した。各コホートの最初の２名の対象を、ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボのいずれかを受けるように無作為に割り当てた（各１名の対象）。臨床的に有意な安全性の懸念がない限り、それぞれのコホートの残りの対象に、センチネルペアの投薬の２４時間後に投薬した。

【0387】

各用量漸増の前に、全ての対象を、ＳＡＤでの投薬後最低１０日間、及びＭＡＤでの２回目の投薬後最低１０日間、安全性について監視した。これは、計画されたコホート（Ａ～Ｈ）及び任意のコホートの両方に当てはまる。次の用量に漸増する決定は、有害事象、バイタルサイン、及び臨床検査結果（並びに該当する場合はＰＫ及び探索的ＰＤデータ）を含む全ての利用可能な臨床データ及び安全性データを検討した後に決定された。

【0388】

患者を無作為化したが、治療とは無関係の理由で早期に中止された場合（例えば、追跡調査に失敗）、更なる患者を関連する治療コホートに割り当てることを可能にした。主要な安全性及び／又はＰＫ評価のため活性薬物への十分な曝露を可能にするように、用量漸増安全性審査中にＡ部の８人までの追加の対象又はＢ部の１０人の対象の追加コホートを加えることを可能にした。

【0389】

Ｄ．用量漸増規則
Ａ部については、ＭＴＰＳ９５７９Ａの開始用量は３０ｍｇのＳＣであった。用量は、３００ｍｇのＳＣの用量に達するまで、又は安全性閾値が観察されるまで、各連続コホートについて直前の用量レベルの３．３３倍まで増加させた。３００ｍｇのＳＣの用量に達したら、Ａ部の投与経路をＩＶに変更し、３００ｍｇのＩＶの用量を投与した。安全性事象が発生しなかった場合、ＩＶ用量を先行用量レベルの最大３倍（最大９００ｍｇのＩＶ）増加させた。Ａ部については、３６００ｍｇまでのＩＶ用量を評価するために任意のコホートを追加した。９００ｍｇのＩＶを超える用量を探索する任意のコホートは、以前に投与された十分に忍容性の高い（ＩＶ）用量の２倍を超えなかった。ＰＫ、ＰＤ及び安全性の目的がまだ満たされていない場合、追加のＳＣコホートをＡ部に追加することも可能にした。ＳＣ用量は、ＩＶ投与された最高の忍容性用量に関連する曝露を超えない推定曝露を有していた。対象内用量漸増は許容されなかった。

【0390】

コホートＣの後、Ａ部からの利用可能な累積ＰＫ／ＰＤ及び安全性データを評価して、Ｂ部の開始を決定した。Ｂ部について、ＭＴＰＳ９５７９Ａの開始用量は１５０ｍｇのＳＣ Ｑ４Ｗ（コホートＦ）であった。コホートＧは、３００ｍｇのＳＣ Ｑ４Ｗまでの用量を調査した。コホートＨは、４５０ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ又は７５０ｍｇのＳＣ Ｑ４Ｗまでの用量を調査した。安全性閾値が観察されず、ＰＫ及びＰＤの目的がまだ満たされていない場合、Ａ部の全ての用量漸増コホートの完了後にのみ追加の任意のＢ部コホートを開始させ、１）ＩＶ等価用量が、投薬後少なくとも１０日間追跡した対象でＡ部において十分に忍容されると決定された場合；及び２）ＩＶ等価用量が表２に示す用量を超えなかった場合に、静脈内又は皮下のいずれかで投与した。そのより低いバイオアベイラビリティのため、ＩＶ用量レベルに対するＳＣ等価用量は、表２に示される公称ＩＶ用量を超えた。対象内用量漸増は許容されなかった。

【0391】

Ｅ．中止規則
対象は、以下のいずれかを経験した場合、研究の治療を恒久的に中止する必要があった：
● 治験責任医師又は治験依頼者が決定した任意の医学的症状は、対象が研究治療を受けることを継続した場合、対象の安全性を危険にさらす可能性がある。
● 重篤な有害事象（試験薬との関連性にかかわらず）
● 試験薬に関連する有害事象グレード３以上
● 治験責任医師又は治験依頼者が、対象にとって最も有益であると判断した場合
● ヘイの法則
● フリデリシアの式（ＱＴｃＦ）を使用して補正したＱＴ間隔の変化がベースライン又は多形性心室頻拍（ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ）のエピソードから＞５００ｍｓ又は＞６０ｍｓの変化である
● 妊娠
● 試験薬に対する過敏症又はアナフィラキシー反応の疑い
● 同時疾病又は禁止薬の必要性

【0392】

試験薬物関連有害事象による対象離脱の場合、対象はフォローアップ手順を完了するものとする。試験薬関連有害事象又は研究の終了のために研究を早期に離脱又は中止した対象は、研究を完了したとみなされ、置き換えられなかった。

【0393】

Ｆ．コホート中止規則
コホートにおける全ての対象の投薬を、その発生がコホートにおける他の対象に対する顕著な安全性リスクが存在することを示唆したか、又は毒性の臨床的に顕著なパターンが複数の対象において明らかであった（個々の対象が有害事象のために中止されなかったとしても）任意の事象の場合に中止するものとした。さらに、以下が発生した場合、コホートにおける投薬を中止すべきであった：
● コホート内の他の対象が同様の薬物有害反応のリスクがあることを示すパターン（妊娠を除く）を示唆する同じコホート内の２名の対象について個別の中止規則が満たされた
● 有効なＭＴＰＳ９５７９Ａを投与された対象において生じる試験薬物に関連する重篤な有害事象
● 重症（グレード３以上）の有害事象、試験薬物に関連しているとみなされ、同じコホートにおいて活性ＭＴＰＳ９５７９Ａを受けた２人以上の対象において生じる

【0394】

上記の中止規則がいずれかの時点で満たされた場合、そのコホートの全ての患者について投薬を中断する一方で、より低い公称用量でのコホートの継続又は開始を考慮するものとする。研究データを更に検討した後、中止規則が満たされなかったか、又は有害事象の明確な代替原因（複数可）が同定された（したがって、有害事象が試験薬と無関係であると判定された）と判定した場合、コホートの投薬を再開した。

【0395】

２．研究設計の理論的根拠
ＭＴＰＳ９５７９Ａの効果を安全に評価するため、喘息を有する患者集団の代わりに健康ボランティアをこのＦＩＨ研究に選択した。患者ではなく健康ボランティアが以下の理由でこの研究に登録された：
● 健康ボランティアは、過敏反応等のＭＴＰＳ９５７９Ａに対する任意の予想外の反応に応答するための最良の全身の予備力を有するものとする。
● 患者は、ＭＴＰＳ９５７９Ａ単独の安全性、忍容性、ＰＫプロファイル、免疫原性及び探索的バイオマーカー効果を評価するという研究の目的を達成することができるように、標準治療を中止する必要があり得るため、この研究に参加していない。

【0396】

ＭＴＰＳ９５７９Ａの提案された開始用量及び最大用量は、健康ボランティア及び喘息患者におけるトリプターゼ生物学の本発明者らの理解、ＭＴＰＳ９５７９Ａの特性、作用機序、非臨床活性及び安全性、並びにトリプターゼを標的とする以前の臨床経験を含むデータ全体に基づいて選択された。概要：
● 活性トリプターゼは、炎症反応又はアレルギー反応中の活性化時にのみ肥満細胞から分泌される。四量体形態の活性トリプターゼは、一般に、全身循環には存在せず、組織内であっても、活性トリプターゼは肥満細胞の内部に保持されている。さらに、トリプターゼは、恒常性機能において必須の役割を果たすのとは対照的に、刺激に応答して分泌プロテアーゼとして作用する。正常な生理学的条件下では、肥満細胞の数が少なく、一般に脱顆粒しないため、トリプターゼの薬理学的阻害は、健康ボランティアに生理学的効果をもたらすことは予想されない。
● ＭＴＰＳ９５７９Ａは、可溶性タンパク質を標的とする拮抗性ＩｇＧ４抗体であり、Ｔ細胞活性化又はサイトカイン産生に直接影響を及ぼさず、免疫系に対するいかなるアゴニスト活性も有さない。ＭＴＰＳ９５７９Ａ関連有害事象は、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞に対する効果を含む非臨床毒物学的評価において観察されなかった。
● トリプターゼを標的とする小分子阻害剤、ＡＰＣ３６６（吸入）及びＡＰＣ ２０５９（経口）を用いた公開された臨床経験は、トリプターゼの阻害に関連する有害事象を伴わずに薬理活性を実証した。

【0397】

健康ボランティアにおける提案される開始用量は、皮下投与される３０ｍｇである。この用量は、１００ｍｇ／ｋｇ ＩＶの無毒性量（ＮＯＡＥＬ）でカニクイザル（カニクイザル）毒物学研究から決定された曝露、Ｃ_ｍａｘ、及び用量ベースの非臨床安全域（表３参照）より９８倍超低い。ＰＫ／ＰＤモデリングに基づいて、ＭＴＰＳ９５７９Ａによる健康ボランティアの肺における活性トリプターゼの最大標的阻害は、この用量レベルで６０％～７５％であると予測された。しかしながら、活性トリプターゼは、炎症応答又はアレルギー応答中の活性化時に肥満細胞から分泌されるため、開始用量は、健康ボランティアにおいていかなる生理学的効果も生じると予想されなかった。既往歴又はアレルギー又はアナフィラキシーを有する健康ボランティアは、この研究から除外した。上記の全ての理由から、３０ｍｇのＳＣがＭＴＰＳ９５７９Ａの適切な開始用量であった。

【0398】

有効性に必要な標的阻害の程度は、トリプターゼレベルに依存する可能性があり、これは対象間で非常に変動的であり得、疾患状態及び重症度によって影響を受け得る。健康ボランティアにおいて提案される最大用量は、静脈内投与される３６００ｍｇである。この最大用量は、進行中の研究のＡ部からの予備臨床ＰＫデータの評価後に選択された。Ａ部から入手可能なデータは、Ｃ_ｍａｘがより低く、ＭＴＰＳ９５７９Ａの半減期が非臨床モデルによって最初に予測されたものよりも短かったことを示した。喘息患者は健康ボランティアよりも高いトリプターゼレベルを有し、ＭＴＰＳ９５７９Ａは標的媒介クリアランスを受ける可能性があり、したがって、理論に拘束されることを望むものではないが、十分な標的阻害を達成するために必要な用量は、健康な対象と比較して患者において実質的に高くなり得る。これらのデータに基づいて、理論に拘束されることを望むものではないが、肺内で標的を飽和させるためには３６００ｍｇ ＩＶもの高用量が必要とされ得る。

【0399】

この３６００ｍｇ ＩＶの最大用量では、少なくとも６０ｋｇの体重の対象について、１００ｍｇ／ｋｇ ＩＶのＮＯＡＥＬでのＧＬＰ、反復投与、毒性研究に基づいて、１．２倍を超える曝露、Ｃ_ｍａｘ及び用量に基づく安全域が確立された（表３を参照されたい）。毒性研究ではＭＴＰＳ９５７９Ａ関連の有害作用は観察されず、１００ｍｇ／ｋｇが試験された最高用量であった。研究のＦＩＨ ＳＡＤ部では、５つの初回用量コホートを計画し、各コホート間で９００ｍｇのＩＶまで用量を３～３．３３倍増加させて（サルＧＬＰ毒物学研究の無毒性量の３倍を超える安全域）、曝露の適切な分離を可能にした。適切な安全性及び忍容性に基づいて、９００ｍｇのＩＶを超える用量及び最大３６００ｍｇのＩＶの用量を任意のＳＡＤコホートで調査した。Ａ部の用量レベルを増加させる間の用量工程は、以前の最高忍容性ＳＡＤ用量の２倍を超えることは許容されず、９００ｍｇを超えるＩＶ（又はＳＣ等価物）の用量レベルを評価する任意のコホートに入る対象は、少なくとも１．２倍の安全域を可能にするために、６０ｋｇの最小体重を有する必要があった（表３を参照されたい）。

【0400】

各ＳＡＤコホートは、２人のセンチネル対象を有していた（１人は活性薬物を受けていた）。３０ｍｇの用量で開始することにより、健康ボランティアでは３００ｍｇのＳＣ～９００ｍｇのＩＶであると推定される予想治療用量範囲に達する前に用量漸増を行うことが可能になった。広範囲の肥満細胞脱顆粒が可能であり、標的器官において阻害されなければならないより広い範囲の活性トリプターゼをもたらすことから、疾患における予想される治療範囲は広い。

【0401】

ＳＡＤ部分内及びＭＡＤ部分内の用量漸増は、安全性情報によって誘導された。血清中の薬物レベルによって測定される薬物動態は、循環血液中のトリプターゼモノマーが不活性であるため、活性曝露範囲の定義にはさほど関連しないと考えられる。ＳＡＤのコホートＣの後、第１のＭＡＤコホートへの移行は、利用可能な累積ＰＫ／ＰＤ及び安全性データによって導かれた。３つの初期コホートを研究のＭＡＤについて計画し、コホート間で用量を２～３倍増加させた。追加の任意のＭＡＤコホートを、Ａ部において十分に忍容されるようにＳＭＣによって評価及び決定された用量以下で評価した。調査した用量当量は、表２に示すものを超えなかった。９００ｍｇ超のＩＶ（又はＳＣ等価物）の用量レベルを評価する任意のＭＡＤコホートに入る対象は、少なくとも１．２倍の安全域を可能にするために、６０ｋｇの最小体重を有する必要があった（表３を参照されたい）。

【0402】

安全域の推定については、表３を参照されたい。

【表3】

ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃ_ｍａｘ＝観察された最大血清濃度；
ＴＫ＝毒物動態学。
注：対象の体重範囲は、最大９００ｍｇ ＩＶのコホートについて４０～１２０ｋｇである。対象は、９００ｍｇを超えるＩＶの用量を評価する（任意の）コホートについて少なくとも６０ｋｇの体重を有しなければならない。
^ａ曝露量に基づく安全域；
ＡＵＣ_ｓｓ（ＡＵＣ_{７０－８４}）；ＡＵＣ_ａｌｌ（ＡＵＣ_０－８７）を使用して計算されたＭＡＤ安全域のＡＵＣ_ｃｙｎｏ。
^ｂ濃度に基づく安全域；研究８５日目（ＴＫ ８４日目）の最終投与後の_{Ｃｍａｘ－ｃｙｎｏ}。
^ｃ投与量に基づく安全域；１００ｍｇ／ｋｇの単回用量を使用して計算されたＳＡＤ安全域の用量_ｃｙｎｏ、１００ｍｇ／ｋｇ×７用量（７００ｍｇ／ｋｇ）を使用して計算されたＭＡＤ安全域の用量_ｃｙｎｏ。

【0403】

この研究は、実施中のデータの収集及び評価におけるバイアスを回避するためにプラセボ対照であった。観察された効果又は安全性転帰が治療関連であるか、又は単に研究条件を反映しているかどうかを評価するために、プラセボを対照治療として選択した。

【0404】

バイオマーカーを血清中で測定し、経鼻吸着と呼ばれる技術を使用して、対象におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの生物学的活性の証拠を観察し、ＭＴＰＳ９５７９Ａに対する応答を予測するバイオマーカーを同定し、ＰＫ／ＰＤ関係を定義し、推奨用量レジメンの選択を支援した。経鼻吸着は、鼻から鼻粘膜内層液を収集するために合成吸収性マトリクスを使用する非侵襲的サンプリング方法である。

【0405】

３．材料及び方法
Ａ．対象
１８歳～５５歳のおよそ１１４人の男性及び女性の健康ボランティアを１つの治験施設で登録した。

【0406】

Ｂ．組み入れ基準
対象は、研究参加のための以下の基準を満たす必要があった：
● 署名付きの同意書
● 署名時年齢が１８歳以上５５歳以下
● 治験責任医師の判断で研究プロトコルを遵守する能力
● 肥満度指数が１８．０以上３２．０ｋｇ／ｍ^２以下、又は範囲外である場合、治験責任医師によって臨床的に有意でないとみなされ、医療モニターによって承認される
〇 ＞９００ｍｇのＩＶ（又はＳＣ等価物）の用量を評価するＡ部又はＢ部のいずれかの任意のコホートについて：スクリーニング時に体重６０ｋｇ以上でなければならない
● 病歴、１２誘導心電図（ＥＣＧ０、及びバイタルサインから臨床的に有意な所見がないことによって決定される、健康状態が良好である。スクリーニング時の安静時のバイタルサインは以下の範囲内でなくてはならない：
〇 口腔体温≧３５℃～≦３７℃
〇 収縮期血圧≧９０～≦１４０ｍｍＨｇ
〇 拡張期血圧≧５０～≦９０ｍｍＨｇ
● スクリーニングでのＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）ＴＢ Ｇｏｌｄ陰性結果

【0407】

Ｃ．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外した：
● 妊娠中若しくは授乳中、又は研究中若しくは試験薬の最後の投与後１１０日以内に妊娠することを意図している
〇 妊娠可能な女性は、スクリーニング時に尿妊娠検査が陰性であり、－１日目に血清妊娠検査が陰性でなければならない。
● スクリーニング前の３ヶ月以内又は５つの薬物半減期のいずれか長い方での治験療法による治療
● 研究中の計画された外科的介入
● スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体が陽性
● Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎワクチン未経験である対象におけるツベルクリン皮膚試験陽性の既往歴、インターフェロン－ガンマ放出アッセイ陽性の既往歴、又は潜在性若しくは活動性結核の既往歴若しくはスクリーニング前８週間以内の流行地域への曝露
● スクリーニング前２年以内の治験責任医師の判断による不正薬物又はアルコール乱用、又はスクリーニング時の乱用検査結果の陽性薬物
● 男性＞１５単位／週及び女性＞１０単位／週の定期的なアルコール摂取（１単位＝８オンスのビール、１オンスの４０％スピリット又は４オンスのグラスワイン）
● タバコ、マリファナ、電子タバコ（すなわち、ベイピング）の使用、又はニコチン代替製品を含む現在の喫煙者、及び過去１２ヶ月以内にこれらの製品を喫煙又は使用したことがある者、又は尿コチニン検査で陽性となった者
● スクリーニング時に治験責任医師又は代理人によって評価された末梢静脈アクセス不良
● 治験責任医師の判断で、研究への対象の安全な参加及び試験の完了を不可能にする、臨床検査における任意の重篤な医学的症状又は異常
● スクリーニング前２ヶ月以内の血液製剤の受領
● 適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、又はステージＩ子宮癌を除く、悪性腫瘍の既往歴
● 以下のような血液の提供又は喪失（スクリーニング手順中に採取される血液の量を除く）：スクリーニング前の３０日間以内に５０～４９９ｍＬの血液又は２ヶ月以内に４９９ｍＬ超の血液
● 治験責任医師が判断した臨床的に重要な心血管、腎臓、肝臓、慢性呼吸器若しくは胃腸疾患、又は精神障害の病歴
● 慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ－ＥＰＩ）の式を用いた７０ｍＬ／分未満の推定クレアチニンクリアランス（推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ））によって示される、スクリーニング時の腎機能障害の証拠
● 完全な左脚ブロック、第２度若しくは第３度の心ブロック、又は以前の心筋梗塞の証拠を含む、治験責任医師の見解で臨床的に重要な異常なＥＣＧの既往歴又は存在。
● 対象が男性である場合、ＱＴｃＦ≧４５０ｍｓ、又は対象が女性である場合、ＱＴｃＦ≧４７０ｍｓ（スクリーニング時の三連のＥＣＧの平均で示される）
● ＱＴ間隔を延長させることが広く知られている薬物による現在の治療
● アナフィラキシー、過敏症、又は重大な薬物アレルギーの既往歴
● 治験責任医師が判断した、治療を必要とする臨床的に有意なアレルギーの有無又は既往歴
〇 花粉症の既往歴は、活動性でない限り許容される。
● 過去１２ヶ月間に治療を必要とした喘息の臨床診断
● スクリーニング前４週間以内の上下気道感染
● スクリーニング前４週間以内に経口抗生物質を受けた、又はスクリーニング前８週間以内にＩＶ／筋肉内（ＩＭ）抗生物質を受けた
● スクリーニング前４週間以内の入院
● スクリーニング前の１４日間又は５半減期のいずれか長い方の期間中に任意の処方薬若しくは市販薬又はハーブ療法を服用しているか、又は服用したことがある対象
〇 研究の目的を妨げないと考えられる場合には、例外が場合によって適用されてもよい。
● スクリーニング前３０日以内に生ワクチン又は弱毒化ワクチン（限定されないが、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標）ブランドインフルエンザワクチンを含む；はしか、おたふく風邪、風疹；水痘帯状疱疹／水痘；経口ポリオ；等。）を受けている
● 許容され得るとみなされない限り、スクリーニング前１４日以内に死菌ワクチン（季節性インフルエンザ及びＨ１Ｎ１ワクチンを含む）を受けている
● 研究プロトコルを遵守することができない

【0408】

Ｄ．治療の割り当て及び盲検化の方法
これは、無作為化観察者盲検プラセボ対照研究である。およそ１１４人の対象を無作為化し、試験薬（ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボ）で治療した。研究対象及び施設スタッフは、試験薬療法を調製及び調剤し、無作為化コードを知っていた研究薬剤師（複数可）を除いて、常に治療の割り当てを知らされていないままであった。非盲検施設の薬剤師は、対象がＡ部（ＳＡＤ）のコホートについては６：２の比で、Ｂ部（ＭＡＤ）のコホートについては８：２の比でＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボのいずれかを投与されることを確実にするために、治療割り当てのリストを維持する。

【0409】

Ｅ．研究治療及び研究設計に関連する他の治療
この研究のための治験薬製品（ＩＭＰ）はＭＴＰＳ９５７９Ａである。ＭＴＰＳ９５７９Ａを滅菌液体として２ｃｃガラスバイアルに供給した。ＭＴＰＳ９５７９Ａは、単回用量、ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒの注入用のＩ型無色ホウケイ酸バイアルで提供される。バイアル中のＭＴＰＳ９５７９Ａのおおよその濃度は１５０ｍｇ／ｍＬであった。ＭＴＰＳ９５７９Ａプラセボは、単回用量２ｍＬ、ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒの注入用のＩ型無色ホウケイ酸バイアルで提供される。治療レジメンを上（例えば、表２及び表３に）及び図１に要約する。

【0410】

ＳＣ投与のため、シリンジを用いたＳＣ注射によって未希釈の試験薬（１５０ｍｇ／ｍＬ濃度）を投与した。３０ｍｇ用量（０．２ｍＬ容量）及び１００ｍｇ用量（０．６７ｍＬ容量）の投与には、１．０ｍＬシリンジを使用すべきである。３００ｍｇ用量（２．０ｍＬ容量又は２×１．０ｍＬ容量）以上の投与には、より大きなシリンジ（最大５．０ｍＬ）を使用することができる。十分な精度を確保するために、１０ｍＬ以上のシリンジサイズは使用しなかった。より高い用量レベルでは、複数回の注射が必要とされている場合がある。全てのＳＣ注射は、可能であれば、腹部に投与されることになっていた。ＩＭ注射ではなくＳＣ注射を確実にするために、必要に応じて代替の注射部位の使用が検討され得る。好ましい代替の注射部位は上腕の背部であった。

【0411】

ＩＶ投与では、試験薬を生理食塩水で希釈することによって用量を調製した。希釈すると、試験薬を１．５ｍＬ／分の速度でＩＶ投与した。３００ｍｇ用量（約３．０ｍｇ／ｍＬ濃度で約１００ｍＬ）では、注入に約６７分を要し、用量はその全体が与えられると予想した。９００ｍｇ用量（約９．０ｍｇ／ｍＬ濃度で約１００ｍＬ）では、注入に約６７分を要し、用量はその全体が与えられると予想した。９００ｍｇを超える用量を評価する任意のコホートについては、用量あたり約１００ｍＬの総体積（例えば、３６００ｍｇの可能な最高用量は、約３６ｍｇ／ｍＬ濃度で約１００ｍＬであった。）を送達するように濃度を調整した。軽症の注入関連の徴候又は症候（グレード２未満）を経験した対象については、注入時間を変更することができた。治療を必要とする注入関連の徴候又は症候を有する対象については、注入を中止するものとした。対象は、試験薬物のＩＶ投与に耐えるために、投薬又は前投薬されないものとした。

【0412】

Ｆ．研究評価
研究を通して、対象を安全性及び忍容性について厳密に監視した。対象は、各投薬の前に毒性について評価されることになっていた。臨床評価及び局所臨床検査値が許容され得る場合にのみ投与を行った。

【0413】

臨床的に重要な疾患、外科手術、癌の既往歴（以前の癌治療及び処理を含む）、生殖状態、喫煙歴、並びにアルコール及び乱用薬物の使用を含む病歴をベースラインで記録した。さらに、研究治療の開始前７日以内に対象によって使用された全ての薬物（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）を記録した。各フォローアップの身体検査時に、インターバルの既往歴を得るものとし、薬物及びアレルギーのあらゆる変化を記録するものとした。

【0414】

人口統計データには、年齢、性別、及び自己申告による人種／民族が含まれた。

【0415】

スクリーニング時及び他の指定の来院時に行われる完全な身体検査は、頭部、目、鼻、及び喉、並びに心臓血管系、皮膚科学系、筋骨格系、呼吸器系、消化器系、及び神経系を含むものとした。限定的には、指定のベースライン後の来院時及び臨床的に示されているように、症候に応じた理学的検査を行うことができた。ベースライン異常からの変化を記録した。新たな又は悪化した臨床的に有意な異常が、適切な供給源における有害事象として記録された。

【0416】

バイタルサインには、呼吸数、脈拍数、パルスオキシメトリ、並びに対象が座っている間（少なくとも５分間安静）の収縮期及び拡張期血圧の測定値、また口腔温が含まれ、バイタルサインを、試験薬投与中及び投薬直後の最初の１時間、連続的に（１５分毎（±３分））モニターした。バイタルサインを投薬前２０分以内、及び投薬終了時から投薬後６時間まで１時間毎（±１０分）に実施した。

【0417】

経鼻吸着は、ＮＡＳＯＳＯＲＰＴＩＯＮ（商標）ＦＸ－ｉ装置（Ｈｕｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ、ＣＥマークの装置として入手可能な）を使用して鼻粘膜内層液をサンプリングする低侵襲技術である。この装置はヒトに使用されている。無菌剤（ａｓｅｐｔｉｃ）を鼻孔に挿入し、吸収性ストリップを下鼻甲介の表面に対して平らに６０秒間保持する。

【0418】

以下の臨床検査のための試料を、分析のために研究施設のローカル検査室に送った。
● 血液学：白血球（ＷＢＣ）数、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、分画数（好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球、他の細胞）
● 化学パネル（血清又は血漿）：ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、グルコース、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素、クレアチニン、クレアチンホスホキナーゼ、総タンパク質、アルブミン、リン、カルシウム、マグネシウム、総ビリルビン及び直接型ビリルビン、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、ｅＧＦＲ（慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ－ＥＰＩ））
● 凝固：国際標準化比（ＩＮＲ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）、フィブリノーゲン、フィブリノーゲン分裂生成物（アッセイの利用可能性を条件とする）
● ウイルス血清学：ＨＩＶ、ＨＢｓＡｇ、総ＨＢｃＡｂ、ＨＣＶ抗体
● 結核（ＴＢ）試験：ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ
● 妊娠試験
〇 妊娠可能な全ての女性は、スクリーニング時に尿妊娠検査を受けた。その後の指定の来院時に血清妊娠検査を実施した。
● 尿検査（ｐＨ、比重、グルコース、タンパク質、ケトン、ビリルビン、白血球、亜硝酸塩、血液）；顕微鏡検査（沈殿物、ＲＢＣ、ＷＢＣ、円柱、結晶、上皮細胞、細菌）を評価した。
● 尿中薬物スクリーニング
● アルコール試験
〇 全ての対象は、投薬日の前日のチェックイン時に最近のアルコール摂取を検出するために呼気検査（又は呼気分析装置）を受けた。
● 尿コチニン試験
● ＰＫ分析のための血清試料
〇 試料中のＭＴＰＳ９５７９Ａを、検証されたアッセイを使用して定量した。
● 免疫原性評価のための血清試料

【0419】

〇 ＡＤＡを測定することによってＭＴＰＳ９５７９Ａの免疫原性を評価するために血清試料を収集した。ＡＤＡ血清試料を投薬日の試験薬の投与前に収集し、ＡＤＡを、検証されたアッセイを使用して検出し、特徴付けた。
● ＰＫ分析のための経鼻吸着試料
● バイオマーカーの探索研究のための血清、経鼻吸着、及び血液ＤＮＡ試料

【0420】

探索的バイオマーカー研究には、活性トリプターゼ、総トリプターゼ、及び尿素が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0421】

対象は、有害事象の性質、頻度及び重症度の評価を含む、研究中の安全性監視を受けた。一般に、有害事象重症度を評価するためにＷＨＯ毒性等級スケールを使用した。安全性評価は、有害事象（重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象を含む）のモニタリング及び記録、プロトコル指定の安全性臨床検査評価の実施、プロトコル指定のバイタルサインの測定、及び研究の安全性評価にとって重要であると考えられた他のプロトコル指定の試験の実施を含んだ。臨床試験の実施の基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）ＩＣＨイドラインによれば、有害事象は、原因の属性にかかわらず、医薬品を投与された臨床試験対象における何らかの不都合な医学的事象である。したがって、有害事象は、以下のいずれかであり得る：
● 医薬に関連すると考えられるか否かにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連するあらゆる好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症候又は疾患
● 新規疾患又は既存疾患の増悪（既知の症状の特徴、頻度、又は重症度の悪化）
● ベースラインに存在しない間欠的な医学的症状（例えば、頭痛）の再発
● 症候に関連した、又は研究治療若しくは併用治療の変更、又は試験薬からの中止をもたらす、実験値又は他の臨床試験（例えば、ＥＣＧ、Ｘ線）の低下
● 治験実施計画書に規定された介入に関連する有害事象、例えば研究治療の割り当て前に発生したもの（例えば、生検等の侵襲的手順のスクリーニング）

【0422】

有害事象に対する投薬量の減少は許可しなかった。試験薬に関連すると考えられる特定の有害事象を経験した対象は、治療を中止するものとした。

【0423】

Ｇ．臨床薬力学分析のためのバイオマーカー法
ヒト血清及びｎａｓｏ総トリプターゼジャイロアッセイ（Ｇｙｒｏｓ ａｓｓａｙ）：
血清及び経鼻吸着試料中のヒト総トリプターゼの検出のためのアッセイは、Ｇｙｒｏｓ ＧＹＲＯＬＡＢ（登録商標）（ｘＰ又はワークステーション）システムを使用して行った。これは、試薬及び試料を処理する微細構造も含む使い捨てマイクロ流体コンパクトディスク（ＣＤ）内に隔離されたストレプトアビジン被覆ビーズを含有する小型カラムを利用するフロースルーイムノアッセイプラットフォームである。まず、ビオチン化捕捉抗体（クローン：Ｅ８８ＡＳ）を各カラム内のビーズに固定化した。次に、抗トリプターゼＭＴＰＳ９７９５Ａを含有するアッセイ希釈剤内で予備希釈した標準、対照及び試料を添加し、それぞれのカラムに結合させた。最後に、ＡＬＥＸＡ（登録商標）－６４７標識検出抗体（クローン：Ｅ８２ＡＳ）をカラムに添加した。構造当たりの蛍光量（すなわち、捕捉されたタンパク質の量）を決定するため、各ＣＤをＧＹＲＯＬＡＢ（登録商標）に組み込まれたレーザー誘起蛍光（ＬＩＦ）検出器に自動的に移動した。５％光電子増倍管（ＰＭＴ）設定での検出を使用して、試料分析データを生成した。このアッセイでは、蛍光シグナルは、各カラムに結合した総トリプターゼの量に比例する。総トリプターゼ濃度は、「応答による重み付け」のオプションを選択して（１／ｙ^２重み付け）、５パラメータロジスティック曲線フィッティングプログラムを使用して、応答（蛍光）対濃度をプロットすることによって標準曲線から決定した。この方法の検量線範囲は８００～０．１２２ｎｇ／ｍｌであった。しかしながら、アッセイの報告可能な範囲、ＵＬＯＱ～ＬＬＯＱは２６７～０．３６６ｎｇ／ｍｌであった。

【0424】

ヒト活性トリプターゼＳＩＭＯＡ（登録商標）アッセイ手順：
ＳＩＭＯＡ（登録商標）活性トリプターゼアッセイは、標識及び解離されたトリプターゼをビーズ上に捕捉するためにモノクローナル抗体Ｅ８８ＡＳを使用して、ＱＵＡＮＴＥＲＩＸ（登録商標）マニュアルに記載されているようなＨｏｍｅＢｒｅｗプロトコルに基づいた。簡潔には、捕捉ビーズ及び抗体を、ＡＭＩＣＯＮ（登録商標）Ｕｌｔｒａ－０．５遠心フィルタを使用してＱＵＡＮＴＥＲＩＸ（登録商標）推奨ビーズコンジュゲーションバッファーに緩衝液交換することによって調製した。捕捉抗体のビーズへのコンジュゲーションは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）化学に基づき、ＱＵＡＮＴＥＲＩＸ（登録商標）手動プロトコルに従って実施した。ビーズを、推奨されるように、ビーズ数及び凝集レベルについて、ＳＩＭＯＡ（登録商標）ＨＤ－１ ＡＮＡＬＹＺＥＲ（商標）（ＱＵＡＮＴＥＲＩＸ（登録商標））のビーズ凝集プロトコルによって更に特徴付けた。ビーズの特徴付けは、生成されたビーズ混合物の９５％超がモノマーであることを示した。検出試薬は、試料調製中に酵素の活性部位に結合するために使用されたビオチン化活性ベースのプローブ（ＡＢＰ）分子（米国特許出願公開第２０１８／０２３０２３３号を参照されたい）であった。試料を捕捉ビーズ及び検出試薬と（３０分間）一段階で共インキュベートし、続いてストレプトアビジン－βガラクトシダーゼ（ＳＢＧ １００ ｐＭ）及びシグナル発生のための蛍光基質ＲＧＰ（レゾルフィン－β－Ｄ－ガラクトピラノシド）を順次添加及び洗浄する二段階プロトコルを利用した。ビオチン化ＡＢＰを使用して検出のためにＳＢＧに結合したため、検出抗体は必要なかった。ＳＩＭＯＡ（登録商標）分析ソフトウェアを使用して、１／Ｙ^２の重み付けで標準の４－ＰＬフィットを使用して、全ての試料を定量化した。

【0425】

Ｈ．ＰＫ分析
血清ＰＫ：
健康（正常な）個体及び喘息患者のヒト血清中のＭＴＰＳ９５７９Ａを検出するために、定量的アッセイを設計した。標準曲線を、標準希釈液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４＋０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）＋０．２５％ ３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、３５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０＋０．０５％ＰＲＯＣＬＩＮ（商標）３００＋０．５％ＮＨＳ（正常ヒト血清）＋５０μｇ／ｍＬマウスＩｇＧ（ＭｕＩｇＧ））において使用日に新たに作成した。品質管理基準（ＱＣ）及び未知の試料を、５０．０μｇ／ｍＬのＭｕＩｇＧを含有するアッセイ希釈剤でアッセイ最小必要希釈（ＭＲＤ）１／２００まで希釈した。プレートを組換えウサギモノクローナル抗体（ｍＡｂ ＩｇＧ）クローン１２Ｄ１０で１６～７２時間コーティングし、次いで洗浄し、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４＋０．５％ＢＳＡ＋０．０５％ ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０＋０．０５％ ＰＲＯＣＬＩＮ（商標）３００）で２～３時間ブロッキングした。更なる洗浄工程の後、マトリクスブランク、キャリブレータ、及び希釈対照及び未知試料をプレコートし、ブロッキングしたプレートに移し、室温で１６～２０時間インキュベートした。このインキュベーション中に、試料中のＭＴＰＳ９５７９Ａを、ＭＴＰＳ９５７９ＡのＣＤＲ領域を特異的に認識する抗イディオタイプ抗体である固定化ウサギｍＡｂ ＩｇＧクローン１２Ｄ１０に結合させた。未結合材料を洗浄工程で除去した。次いで、マウス抗ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ－ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を検出用プレートに添加し、１時間インキュベートした。次いで、未結合物質を最終洗浄工程で除去した。最後に、テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ（ＴＭＢ）基質をプレートに添加して発色させる。約１０～２０分後、１Ｍリン酸を添加して基質発色を停止した。プレートを、検出吸光度は４５０ｎｍで、参照吸光度は６３０ｎｍでプレートリーダーで読み取った。

【0426】

経鼻吸着薬物レベル（Ｎａｓｏ ＰＫ）：
健康（正常な）個体及び喘息患者からのヒト経鼻吸着溶出液中のＭＴＰＳ９５７９Ａを検出するための定性的アッセイを設計した。標準曲線を、標準希釈液での使用日に新たに作成した。品質管理基準（ＱＣ）及び未知の試料を、５０．０μｇ／ｍＬのＭｕＩｇＧを含有するアッセイ希釈剤でアッセイＭＲＤ １／２００に希釈した。プレートを組換えウサギモノクローナル抗体（ｍＡｂ ＩｇＧ）クローン１２Ｄ１０で１６～７２時間コーティングし、次いで洗浄し、ブロッキング緩衝液で２～３時間ブロッキングした。更なる洗浄工程の後、マトリクスブランク、キャリブレータ、及び希釈対照及び未知試料をプレコートし、ブロッキングしたプレートに移し、室温で１６～２０時間インキュベートした。このインキュベーション中に、試料中のＭＴＰＳ９５７９Ａを固定化ウサギｍＡｂ ＩｇＧクローン１２Ｄ１０に結合させた。未結合材料を洗浄工程で除去した。次いで、マウス抗ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ－ＡＬＥＸＡ（登録商標）ＦＬＵＯＲを検出のためにプレートに添加し、１時間インキュベートする。次いで、未結合物質を洗浄工程で除去し、溶出緩衝液を全てのアッセイウェルに１５分間添加した後、Ｔｒｉｓ塩基の添加によって中和した。最後に、溶出したフルオロフォアをガラス底板に移し、ＳＭＣｘＰＲＯ（商標）イムノアッセイ機器で蛍光を定量した。

【0427】

Ｉ．ＡＤＡ分析
血清試料を、ブリッジングイムノアッセイを使用してＡＤＡの存在について評価した。試験に対する段階的アプローチを実施した。最初に、スクリーニングアッセイを実施して、ＭＴＰＳ９５７９Ａに対するＡＤＡを検出した。スクリーニングアッセイで陽性と試験された試料を、続いて、過剰なＭＴＰＳ９５７９Ａとの競合による確認アッセイに供して、ＡＤＡが治療用タンパク質産物に特異的であることを実証した。全ての陽性ＡＤＡ試料を滴定した。スクリーニング及び確認アッセイは、それぞれ５％及び１％の未治療陽性率を目標とした。次いで、陽性であると確認された試料を更に希釈して、ｌｏｇ_１０（希釈係数）として定義される力価単位の値を得た。

【0428】

ＡＤＡアッセイは、ヒト血清中のＭＴＰＳ９５７９Ａに対する抗体を検出するように設計された定性的アッセイであり、ＭＴＰＳ９５７９Ａに対して向けられた抗体を捕捉するために２つのコンジュゲート化試薬：ビオチンコンジュゲート化ＭＴＰＳ９５７９Ａ及びジゴキシゲニン（ＤＩＧ）コンジュゲート化ＭＴＰＳ９５７９Ａを使用する。これらの２つのコンジュゲート化試薬を、希釈した対照及び試料と共に室温で一晩共インキュベートした。多量体タンパク質であり、ＡＤＡアッセイにおいて干渉し得るトリプターゼの高用量後レベルのために、コンジュゲート化ＭＴＰＳ９５７９Ａを架橋することにより、ブロッキング抗体をアッセイ希釈剤に添加した。ブロッキング抗体試薬は、トリプターゼ分子上の同じエピトープに結合することが示されたが、異なるＣＤＲに起因して、試料中のＡＤＡへの結合を妨害しなかった。洗浄工程に続いて、対照（又は試料）／ビオチン／ジゴキシン溶液をストレプトアビジン被覆高結合プレートに移し、室温でインキュベートする。更なる洗浄工程の後、マウス抗ジゴキシン抗体にコンジュゲートしたＨＲＰの溶液を検出のためにストレプトアビジン被覆高結合プレートの適切なウェルに添加し、室温でインキュベートした。最終洗浄工程の後、ペルオキシダーゼ基質（テトラメチルベンジジン）を発色のためにプレートに添加し、１Ｍリン酸を添加することによって反応を停止させた。プレートを、６３０ｎｍの参照フィルタを用いて４５０ｎｍ（検出）でプレートリーダーで読み取った。

【0429】

このアッセイは、スクリーニング（Ｔｉｅｒ １）及び力価（Ｔｉｅｒ ３）分析のための最小１０．０μＬのヒト血清アリコート、及び確認（Ｔｉｅｒ ２）分析のための２０．０μＬのヒト血清アリコートを利用した。試料を分析前に約－８０℃でポリプロピレンチューブに凍結保存した。このアッセイのＭＲＤは、対照／試料希釈液（ＣＳＤ）で１／２０であると決定された。

【0430】

実施例２：研究ＧＡ４０３９６の結果
実施例１に記載されているように、研究ＧＡ４０３９６は、ＭＴＰＳ９５７９Ａの単回及び複数回投与漸増ＩＶ及びＳＣ試験の安全性、忍容性、ＰＫ、免疫原性及びＰＤを評価している第Ｉ相無作為化プラセボ対照観察盲検研究である。この研究は、重篤及び非重篤なＡＥの性質、頻度及び重症度、並びに検査値、バイタルサイン測定値、ＥＣＧパラメータ及び他の安全対策に対する試験薬治療の効果に焦点を当てている。

【0431】

２０１９年４月１９日の安全性データベースカットオフ日の時点で、研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤコホート及びＭＡＤコホートの両方において、合計１０６人の対象が投薬及び安全性追跡調査を完了している。

【0432】

研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤ部分は、６：２のＭＴＰＳ９５７９Ａ：プラセボ比でそれぞれ８人の対象（合計５６人の対象）の７つのコホートの評価を完了している。全てのＳＡＤコホートは、完全コホートを投与する２４時間前のセンチネル投薬（１つの活性物質、１つのプラセボ）を含んでいた。

【0433】

研究ＧＡ４０３９６のＭＡＤ部分は、８：２のＭＴＰＳ９５７９Ａ：プラセボ比でそれぞれ１０人の対象（合計５０人の対象）の５つのコホートを評価した。ＭＡＤの対象には、Ｑ４Ｗで間隔を置いて３回の累積用量を投与した（１日目、２９日目及び５７日目に投薬）。

【0434】

Ａ．臨床薬物動態
中間ＰＫデータを表４に要約し、ＰＫ分析には、単回用量コホート（３０ｍｇのＳＣから３６００ｍｇのＩＶ）及び複数回用量コホート（１５０ｍｇのＳＣから３６００ｍｇのＩＶ）から得られた試料が含まれた。ＳＣ投与の８日後にピーク血清濃度が観察された。Ｃ_ｍａｘ値は、３００から３６００ｍｇのＩＶの間で用量を比例的に増加させた。研究のＳＡＤ部分の平均半減期値は、低用量では一般に短く、低抗トリプターゼ血清濃度での標的媒介クリアランスのため、潜在的に（及び特定の理論に束縛されることを望まない）より低かった。飽和用量（１８００～３６００ｍｇのＩＶ）では、線形範囲の最終ｔ_１／２は、非コンパートメント分析（ＮＣＡ）によって２９～３４日であると計算され、コンパートメントモデリング分析によって予測されたｔ_１／２と一致した（約３０日間）。

【表4】

ＡＵＣ_０－ｔ＝時間０から時間ｔまでの濃度－時間曲線下面積（２８ｄ）；ＡＵＣ_ｉｎｆ＝無限大に外挿した時間０からの濃度－時間曲線下；Ｃ_ｍａｘ＝観察濃度；Ｎ＝対象の人数；ＣＶ＝変動係数；ｔ_１／２＝半減期；ｔ_ｍａｘ＝Ｃ_ｍａｘが観察された時間；Ｖ_ｚ＝見かけの分布容積。
^ａ中央値（最小－最大範囲）
^ｂ特に明記しない限り、各用量群の薬物動態パラメータを６人の対象に基づいて計算した。
^ｃＮ＝２
^ｄＮ＝５
^ｅＮ＝４

【0435】

入手可能な暫定データに基づいて、ＭＴＰＳ９５７９Ａを受けた健康対象からＰＫデータを得た。ＳＡＤ及びＭＡＤ研究からの時間プロファイルに対するＭＴＰＳ９５７９Ａの平均血清濃度を、それぞれ図２及び図３にプロットした。定量下限（ＬＬＯＱ）は、ＭＴＰＳ９５７９Ａ血清濃度を測定する生物分析アッセイについては２５０ｎｇ／ｍＬであった。ＬＬＯＱ未満の血清濃度を有する個体をＮＣＡから除外した。ＧＡ４０３９６研究のＳＡＤ部分及びＭＡＤ部分からのＰＫパラメータ推定値をそれぞれ表４及び表５に示す。

【0436】

単回用量のＳＣ及びＩＶ ＰＫデータが、ＭＴＰＳ９５７９Ａを受けた４１名の健康対象から入手可能であった。利用可能なＳＡＤデータの審査は、ＳＣ投与後８日の中央値ｔ_ｍａｘでＭＴＰＳ９５７９Ａの吸収が起こったことを実証した。９００～３６００ｍｇのＩＶの用量から、Ｃ_ｍａｘ及び時間０から時間ｔ（２８日）までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－ｔ）値は用量に比例して増加し、用量の４倍の増加はＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔの約４倍の増加をもたらした。この研究で投与された最高用量である３６００ｍｇの単回ＩＶ投与後、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔはそれぞれ１０１０μｇ／ｍＬ及び１２，５００μｇ日／ｍＬであった。

【0437】

３０～３００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９Ａの単回ＳＣ投与後、平均見かけクリアランス推定値は０．５７～０．３５Ｌ／日の範囲であった。９００～３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９Ａの単回用量ＩＶ投与の場合、クリアランス値は０．１９～０．１３Ｌ／日の範囲であった。用量の増加に伴うクリアランス推定値の減少は、おそらくより低い抗トリプターゼ血清濃度（＜１５，０００ｎｇ／ｍＬ）での標的媒介クリアランスに起因する非線形ＰＫを示唆した。ＭＴＰＳ９５７９Ａ ３６００ｍｇの単回ＩＶ投与後、平均最終ｔ_１／２は、ＮＣＡによって３４日間であると推定され、区画モデリング分析によって予測されたｔ_１／２とほぼ一致した（約３０日間）。血清ＰＫにおいて観察された非線形性のために、ＮＣＡを使用してバイオアベイラビリティを推定することは不可能であった。

【0438】

複数回用量のＳＣ又はＩＶ投与後、ＰＫデータは、ＭＴＰＳ９５７９Ａを受けた４０人の健康対象から評価可能であった。ＰＫパラメータは、血清濃度データが不十分であるため、研究のＭＡＤ部分から制限された。ＭＴＰＳ９５７９Ａ曝露は、１３５０及び３６００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗコホートを比較した場合、ほぼ用量比例的に増加し、初回用量後にＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｔａｕのそれぞれ２．９３倍及び３．１９倍の増加が観察された。これらのコホート（１３５０ｍｇのＩＶ及び３６００ｍｇのＩＶ）の３回目及び最終用量投与後、Ｃ_ｍａｘの３．２９倍の増加が観察された。複数回のＳＣ Ｑ４Ｗ用量後の平均蓄積率（ＡＲ）は１．０４～１．４０の範囲であり、複数回のＩＶ Ｑ４Ｗ用量コホート後も同様であった（ＡＲ＝１．３６～１．５３）。

【表5】

【0439】

臨床薬力学
ＰＤ効果を、ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボ投与ＳＣ若しくはＩＶの単回又は複数回投与後の全てのＳＡＤ及びＭＡＤコホートにおいて評価した。プラセボ群と比較して、ＭＴＰＳ９５７９Ａは、投薬後の経鼻吸着試料において活性トリプターゼレベルの用量依存的減少を示し、トリプターゼ活性は、健康対象において３００ｍｇのＳＣの用量で検出限界未満に低下した（図４及び５）。これらのデータは、ＭＴＰＳ９５７９Ａが薬理学的に活性であり、健康ボランティアの上気道において標的（活性トリプターゼ）を阻害するという証拠を提供する。

【0440】

ＭＴＰＳ９５７９Ａがｉｎ ｖｉｖｏでトリプターゼに結合することができることを更に実証するため、本発明者らは、投薬後のいくつかの時点で総トリプターゼの血清及び経鼻吸着レベルを測定した。経鼻吸着及び血清の両方における総トリプターゼレベルは、ＭＴＰＳ９５７９Ａを受けた対象において経時的に増加し、トリプターゼへの抗体結合を反映し、その半減期を増加させた（図６～９）。総トリプターゼレベルは、プラセボを投与された対象の経鼻吸着又は血清において増加しなかった。各コホート内で、投薬後の総トリプターゼレベルのピークは個体間で変動し、増加の大きさはベースライントリプターゼレベルと相関するようであった。一般に、血清総トリプターゼレベルは上昇し、４ｍｇ／Ｌ未満でプラトーに達した。低用量コホート（すなわち、コホートＡ～Ｄ）の上昇した血清総トリプターゼは、用量依存的に減少し始めた。まとめると、これらのデータは、健康ボランティアにおけるＭＴＰＳ９５７９Ａの標的関与の証拠を提供する。

【0441】

Ｂ．臨床的安全性
安全性データのカットオフ日（２０１９年４月１９日）の時点で、研究ＧＡ４０３９６からの完全な盲検データが全てのコホートについて利用可能である。これらには、３０、１００及び３００ｍｇのＳＣ；並びに３００、９００、１８００及び３６００ｍｇのＩＶのＭＴＰＳ９５７９Ａ（又はプラセボ対照）の単回投薬コホートと、１５０、３００及び７５０ｍｇのＳＣと並んで１３５０及び３６００ｍｇのＩＶ（３用量の場合はＱ４Ｗ）のＭＴＰＳ９５７９Ａ（又はプラセボ対照）の複数回用量コホートとが含まれる。

【0442】

データカットオフ日の時点で、８２名の対象（７７％）が合計４１２のＡＥを報告した。死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、報告されたＷＨＯグレード３（重症）以上のＡＥ、及び報告された特別な関心のあるＡＥはなかった。

【0443】

研究のＭＡＤ部分の１名の対象は、研究５６日目の血中ＣＰＫのグレード２の非重篤な増加のため、研究治療から離脱した。治療割り当てが盲検のままである２５歳の男性である対象は、スクリーニング時（２６４Ｕ／Ｌ、正常値の上限［ＵＬＮ］１９５Ｕ／Ｌ）及び投薬前（２１４Ｕ／Ｌ）にＣＰＫが軽度に上昇していた。研究５６日目に、１５０ｍｇのＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボ対照の３回目の投与前に、対象は１６２７Ｕ／Ｌ（８．３×ＵＬＮ）のＣＰＫを有することが判明し、血中ＣＰＫ上昇のグレード２ＡＥが報告され、治療が中止された。ＡＥは、調査者によってＭＴＰＳ９５７９Ａ／プラセボに関連すると評価された。対象は筋痛又は筋肉痛を有していなかった。５日後、研究６１日目に、ＣＰＫレベルはスクリーニング結果に匹敵するほぼ正常値である２８６Ｕ／Ｌに戻り、ＡＥは消散したと考えられた。

【0444】

全てのＡＥはＷＨＯグレード１又は２であり、最高グレードのＡＥは３０人の対象についてはグレード２（２８％）、及び５２人の対象についてはグレード１（４９％）であった。合計７２人の対象（６８％）が、ＭＴＰＳ９５７９Ａ／プラセボに関連すると治験責任医師が判断したＡＥを経験した。

【0445】

最も一般的なＡＥ（因果関係にかかわらず、対象の少なくとも５％に見られる）は、頭痛（３２人の対象、３０％）、注射部位紅斑（３１人の対象、２９％）、鼻咽頭炎（１８人の対象、１７％）、注射部位発赤（１２人の対象、１１％）、紅斑（１０人の対象、９％）、注射部位皮下出血（６人の対象、６％）、背部痛（６人の対象、６％）、及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加（６人の対象、６％）であった。注射部位紅斑の事象率は予想よりも高かったが、全ての事象は軽度であり、局所的であり、注射後１～３時間以内に治療なしで消散した。

【0446】

２０１９年４月１９日現在入手可能な盲検安全性データに基づいて、試験薬のベネフィット－リスクプロファイルに影響を及ぼす、又はＭＴＰＳ９５７９Ａの継続的な臨床開発を妨げる安全性の懸念はない。

【0447】

Ｃ．免疫原性
ベースライン時のＡＤＡの有病率を、ベースライン時点でＡＤＡ陽性であった研究における評価可能な患者集団の割合として定義した。全体として、ＧＡ４０３９６内のＡＤＡの有病率は０％（１０６人中０人）であった。（ベースライン後の時点での）ＡＤＡの発生率を、抗体陽転が認められた研究集団の割合（すなわち、発症した治療誘発性ＡＤＡ）として定義した。ＡＤＡ発生率は、研究のＳＡＤ部分内で９．５％（４２人中４人）、研究のＭＡＤ部分内で５％（４０人中２人）であった。

【0448】

Ｄ．投薬の正当性
計画された第ＩＩａ相研究（１８００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ）におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの用量は、以下のデータの全体に基づいて選択された：健康ボランティア及び喘息患者におけるトリプターゼ生物学の理解、第Ｉａ／ｂ相ＳＡＤ／ＭＡＤ臨床試験データ、ＭＴＰＳ９５７９Ａの特性、作用機序、非臨床活性及び安全性、並びにトリプターゼを標的とする以前の外部臨床経験。選択された第ＩＩａ相用量は、第Ｉａ／ｂ相研究（ＧＡ４０３９６）で以前に評価された用量範囲内であり、これは忍容性が高かった。この研究では、ＭＴＰＳ９５７９Ａ ３６００ｍｇまでの用量を単回用量として、又は試験した最大用量であるＱ４Ｗレジメン（３用量）として静脈内投与した。第ＩＩａ相研究（１８００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ）で試験される用量及びレジメンは、これまでに利用可能な全データに基づいて臨床的利益の可能性を最大化すると予測される。定常状態のトラフ濃度では、この用量は活性トリプターゼレベルを９５％低下させると予想され、患者の安全性を確保しながら喘息患者の気道に存在し得る活性トリプターゼの最大濃度を説明する。

【0449】

Ｅ．結論
これらのデータは、ＭＴＰＳ９５７９Ａが比較的高用量、例えば１８００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ及び３６００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗで安全に投薬され得ることを実証している。さらに、健康対象におけるＰＤ評価は、ＭＴＰＳ９５７９Ａが薬理学的に活性であり、上気道の標的（活性トリプターゼ）を阻害するという証拠を提供する。これらのデータを考慮すると、本明細書で提供される投薬レジメンは、標準治療にもかかわらず制御されないままである重症喘息を含む喘息の治療に有効であると予想される。

【0450】

実施例３：研究ＧＡ４０３９６の更なる結果
この実施例は、実施例１及び２に記載のＧＡ４０３９６研究の最終データからの結果を記載する。合計３３９人の男性及び女性の健康対象をこの研究のためにスクリーニングした。これらのうち、１６６人の対象が登録され、合計１０６人の対象がＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボを受けるように無作為化された。合計５６人の対象にＡ部（ＳＡＤ；ＭＴＰＳ９５７９Ａを用いる４２名の対象及びプラセボを用いる１４名の対象）を投与し、５０人の対象にＢ部（ＭＡＤ；ＭＴＰＳ９５７９Ａを用いる４０名の対象及びプラセボを用いる１０名の対象）を投与した。少なくとも１用量の試験薬（ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボ）を投与された全ての対象が、安全性集団を構成した（Ｎ＝１０６）。これらのうち、１０４名（９８．１％）の対象が研究を完了した。

【0451】

上記のように、対象には、以下のようにＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボを投与した：Ａ部では、コホートＡ、Ｂ及びＣの対象は、１日目にそれぞれ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び３００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボの単回ＳＣを受けた。コホートＤ、Ｅ、Ｉ及びＪの対象は、１日目にＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボの３００ｍｇ、９００ｍｇ、１８００ｍｇ及び３６００ｍｇの単回ＩＶ注入をそれぞれ受けた。
Ｂ部では、対象は、１、２９、及び５７日目に各コホートで３回の用量（同じ用量レベル）を受けた。コホートＦ、Ｇ及びＨの対象には、それぞれ１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び７５０ｍｇのＳＣ用量のＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボを投与した。コホートＬ及びＭの対象は、それぞれＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボの１８００ｍｇ及び３６００ｍｇのＩＶ注入用量を受けた。

【0452】

１．薬物動態の結果
Ａ．Ａ部（ＳＡＤ）
図１０Ａ及び図１０Ｂは、研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤ部分におけるＳＣコホート（図１０Ａ）及び研究ＧＡ４０３９６のＳＡＤ部分におけるＩＶコホート（図１０Ｂ）についての経時的な平均血清ＭＴＰＳ９５７９Ａ濃度を示す。

【0453】

健康対象へのＭＴＰＳ９５７９Ａの単回投与後、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、ＩＶ用量に対するＭＴＰＳ９５７９Ａ用量の増加と共に増加した。Ｔ_ｍａｘは、用量レベルにかかわらず、コホートＤ、Ｅ、Ｉ及びＪについて同時に観察された（Ｔ_ｍａｘの中央値約１．０５日）。用量群にわたる平均_ｔ１／２はおよそ２４．３日であった（平均（＋／－ＳＤ）は、３００ｍｇのＩＶ用量で１１．８（４．３０）日から３６００ｍｇのＩＶ用量で３５．１（５．６０）日に増加）。クリアランス値（ＣＬ）は、３６００ｍｇのＩＶ用量では１４０（２８．５）ｍＬ／日の範囲であり、９００ｍｇのＩＶ用量では２０３（４５．６）ｍＬ／日に増加した。

【0454】

分布体積（Ｖｄ）は、３００ｍｇのＩＶ用量で２９３７（８９６）ｍＬから増加して３６００ｍｇのＩＶ用量で６９２９（９５９）ｍＬの範囲であった。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、ＳＣ用量の場合、ＭＴＰＳ９５７９Ａ用量の増加と共に増加した。Ｔ_ｍａｘは、用量レベルにかかわらず、コホートＡ、Ｂ及びＣについて同時に観察された（Ｔｍａｘの中央値約６．９日）。用量群にわたる平均ｔ_１／２はおよそ９．５日であった（平均（＋／－ＳＤ）は、１００ｍｇのＳＣ用量で７．２５（０．７３７）日からの範囲で、３０ｍｇのＳＣ用量で１１．３（１．８９）日に増加）。見かけのクリアランス値（ＣＬ／Ｆ）は、３００ｍｇのＳＣ用量で３６２（５５．５）ｍＬ／日からの範囲で、３０ｍｇのＳＣ用量で５７６（４２．７）ｍＬ／日に増加した。見かけ上の分布容積（Ｖ／Ｆ）は、３００ｍｇのＳＣ用量で５２１１（６９６）ｍＬからの範囲で、３０ｍｇのＳＣ用量で９３００（８７８）ｍＬに増加した。

【0455】

バイオアベイラビリティ：ＭＴＰＳ９５７９Ａ後のクリアランス値は、単回用量のＳＣ投与後３６２ｍＬ／日～５７６ｍＬ／日及び単回用量のＩＶ投与後１４０ｍＬ／日～２０３ｍＬ／日の範囲であった。

【0456】

用量の増加に伴うクリアランス推定値の減少は、おそらくより低い抗トリプターゼ血清濃度での標的媒介クリアランスに起因する非線形ＰＫを示唆する。広い範囲のクリアランス値に起因して、コホートＣ及びＤと共にＮＣＡを使用してバイオアベイラビリティを推定することは不可能であった。

【0457】

Ｂ．Ｂ部（ＭＡＤ）
図１０Ｃ及び図１０Ｄは、研究ＧＡ４０３９６のＭＡＤ部分におけるＳＣコホート（図１０Ｃ）及び研究ＧＡ４０３９６のＭＡＤ部分におけるＩＶコホート（図１０Ｄ）についての経時的な平均血清ＭＴＰＳ９５７９Ａ濃度を示す。

【0458】

５７日目の用量投与後、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－ｔａｕ}はＳＣ用量のためのＭＴＰＳ９５７９Ａ用量の増加と共に増加した。Ｔ_ｍａｘは、用量レベル（Ｔ_ｍａｘの中央値約７０．０日）にかかわらず、コホートＦ、Ｇ及びＨについて同時に観察された。用量群にわたる平均ｔ_１／２はおよそ１９．５日（平均（＋／－ＳＤ）は１５０ｍｇのＳＣ用量で１１．２（３．６５）日からの範囲で、７５０ｍｇのＳＣ用量で２９．９（１４．６）日に増加）であった。反復投薬後、蓄積率は１５０ｍｇのＳＣ用量で１．２２（０．１５３）からの範囲で、７５０ｍｇのＳＣ用量ＡＵＣで２．１１（０．７１４）に増加し、コホート間で弱い蓄積から比較的中程度の蓄積を示唆した。

【0459】

Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－ｔａｕ}は、ＩＶ用量の場合、ＭＴＰＳ９５７９Ａ用量の増加と共に増加した。Ｔ_ｍａｘは、用量レベルにかかわらず、コホートＬ及びＭについて同時に観察された（Ｔ_ｍａｘの中央値約５６．１日）。用量群にわたる平均ｔ_１／２はおよそ２９．８日であった（平均（＋／－ＳＤ）は、１３５０ｍｇのＩＶ用量で２５．５（６．３１）日からの範囲で、３６００ｍｇのＩＶ用量で３４．１（４．８２）日に増加）。反復投薬後、蓄積率は１３５０ｍｇのＩＶ用量で１．８８（０．３１１）からの範囲で、３６００ｍｇのＩＶ用量ＡＵＣで２．３０（０．２４１）に増加し、コホート間で弱い蓄積から比較的中程度の蓄積を示唆した。

【0460】

２．安全性
全体でＳＡＤ及びＭＡＤを組み合わせたコホートにおいて、合計４１３の治療下で出現した有害事象（ＴＥＡＥ）が、少なくとも１用量の試験薬物療法を受けた１０６名の対象のうち８２名（７７．４％）によって報告された（安全性集団）：ＭＴＰＳ９５７９Ａを受けた８２名の対象のうち６３名（７６．８％）によって３３９件のＴＥＡＥが報告され、プラセボを受けた２４名の対象のうち１９名（７９．２％）によって７４件のＴＥＡＥが報告された。ＳＡＤ及びＭＡＤコホートは、コホート間、及び活性薬物を投与されたボランティアとプラセボを投与されたボランティアとの間で、ＴＥＡＥの頻度及び程度が類似していた。研究中に死亡、重篤又は生命を脅かす有害事象（ＡＥ）はなかった。Ｂ部（ＭＡＤ）中にＴＥＡＥ（血中クレアチンホスホキナーゼの増加）のために中止した対象は１名のみであった。これは、試験薬の用量レベルが安全性の懸念なく良好に忍容されたことを示している。

【0461】

ＳＡＤコホートでは、ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボを投与された対象間で、ＴＥＡＥ率及び重症度が用量レベルコホートにわたって同等であった。観察されたＴＥＡＥの大部分は重症度がグレード１であり、試験薬に関連しないと判断された。ＭＡＤコホートでは、ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボを投与された対象間で、ＴＥＡＥ率及び重症度が用量レベルコホートにわたって同等であった。観察されたＴＥＡＥの大部分は重症度がグレード１であり、試験薬に関連しないと判断された。

【0462】

合計７名の対象（Ａ部（ＳＡＤ）の４名の対象及びＢ部（ＭＡＤ）の３名の対象）は、８つのＴＥＡＥを引き起こした研究中の著しい検査異常を有した。これらの検査異常の大部分はクレアチンホスホキナーゼの増加であった。これらのＴＥＡＥは全てグレード１の重症度であり、研究の終了までに回復した。ＭＴＰＳ９５７９Ａ若しくはプラセボを投与されたコホート間又はボランティア間で、検査異常の発生又は大きさのパターンはなかった。予定された測定中に観察された３つのバイタルサイン異常（Ａ部（ＳＡＤ）に１、パートＢ部に９ ＭＡＤに２）をＴＥＡＥとみなした。これらはいずれも重症度がグレード１であり、研究の終了までに消散した。

【0463】

ＥＣＧ結果に関して臨床的に有意な異常は観察されなかった。平均値及び変化に関して治療群間で臨床検査結果、バイタルサイン、及びＥＣＧ結果についてのベースラインからの関連する差は認められなかった。

【0464】

全体では、７名の対象（Ａ部で４名及びＢ部で２名の活性薬物を投与された対象、並びにＡ部のプラセボコホートでは１名の対象）が、試験薬投与後にＡＤＡ応答を発症した。しかしながら、免疫原性に関して安全性の懸念は予想されなかった。

【0465】

要約すると、ＭＴＰＳ９５７９Ａの投与は、３０ｍｇ～３６００ｍｇの範囲にわたる単一のＳＣ用量又はＩＶ用量いずれかとして、及び１５０ｍｇ～３６００ｍｇのＱ４Ｗの複数のＳＣ用量又はＩＶ用量の後に投与された場合、健康な対象において十分に忍容性であった。

【0466】

３．バイオマーカー評価
Ａ．Ａ部（ＳＡＤ）
ＭＴＰＳ９５７９Ａを受けた全ての対象について２、５、１５及び２９日目のＭＴＰＳ９５７９Ａ投与後に報告された活性トリプターゼの絶対値は、３００ｍｇ以上のＳＣで投与されたコホートの定量下限（ＬＬＯＱ）を下回った。プラセボを受けた対象について－１、２、５、１５及び２９日目に報告された活性トリプターゼの絶対値は、概して、変化しないままであった。

【0467】

Ｂ．Ｂ部（ＭＡＤ）
ＭＴＰＳ９５７９Ａを受けた全ての対象について５７、７１、及び８５日目のＭＴＰＳ９５７９Ａ投与後に報告された活性トリプターゼの絶対値は、３００ｍｇ以上のＳＣで投与されたコホートのＬＬＯＱを下回った。プラセボを受けた対象について－１、５７、７１及び８５日目に報告された活性トリプターゼの絶対値は、概して、変化しないままであった。

【0468】

４．結論
● 合計８２人の対象（Ａ部（ＳＡＤ）の４２人の対象及びＢ部（ＭＡＤ）の４０人の対象）をＭＴＰＳ９５７９Ａで治療した。
● 全体として、ＭＴＰＳ９５７９Ａは、３０ｍｇ～３６００ｍｇの範囲にわたってＭＴＰＳ９５７９Ａの単回のＳＣ用量又はＩＶ用量として投与された場合、健康な対象において十分に忍容性であった。
● 報告されたＴＥＡＥのいずれも重症又は重篤ではなく、大部分は強度が軽症であった。
● ＴＥＡＥを報告した対象の発生率は、ＳＡＤ部分及びＭＡＤ部分の両方についての全てのコホートで概して同等であり、コホート間で傾向は観察されなかった。臨床検査、ＥＣＧ、及びバイタルサインに関する安全上の懸念は、生じなかった。
● 全身曝露（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ）は、ＭＴＰＳ９５７９Ａの用量の増加と共に増加した。
● ＭＴＰＳ９５７９Ａの反復投薬後、ＡＵＣについて得られた蓄積率は、ＳＣコホート全体での弱い～中程度の蓄積及びＩＶコホート全体での比較的中程度の蓄積を示唆する。
● 用量の増加に伴ってクリアランス推定値が減少すると、おそらくはより低い抗トリプターゼ血清濃度での標的媒介クリアランスに起因する非線形ＰＫが示唆された。
● クリアランス値の範囲が広いため、ＴＰＳ９５７９ＡについてＮＣＡを使用して、バイオアベイラビリティを推定することができなかった。
● 全体として、７名の対象（Ａ部では５名及びＢ部では２名）が、試験薬投与の後にＡＤＡ応答を発症し、全ての実験対象において２人の対象が治療誘発性ＡＤＡを報告した。
● 全体として、単回投与及び複数回投与漸増試験として投与されたＭＴＰＳ９５７９Ａは、プラセボで治療された対象と比較した場合の投与後の経鼻吸収試料中の健康ボランティアの上気道における活性トリプターゼレベルの用量依存的減少を示した。

【0469】

実施例４：吸入コルチコステロイド及び第２の長期制御薬を必要とする喘息患者における単回用量のＭＴＰＳ９５９７Ａの安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学的効果を評価するための第Ｉｃ相多施設無作為化観察者盲検プラセボ対照研究

【0470】

１．目的及びエンドポイント
この研究は、安全性、薬物動態、薬力学、免疫原性を評価し、
吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）及び第２の長期制御薬を必要とする喘息患者におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの単回用量の活性。研究の具体的な目的及び対応するエンドポイントを以下に概説する。図１１は、研究設計の概要を示す。

【0471】

Ａ．安全目標
この研究の安全目標は、以下のエンドポイントに基づいてＭＴＰＳ９５７９Ａの安全性及び忍容性を評価することである：
● ＷＨＯ毒性スケールに従って決定された重症度を有する有害事象の発生率及び重症度
● 標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
● 標的とした臨床実験室試験結果における、ベースラインからの変化
● ＥＣＧパラメータのベースラインからの変化

【0472】

Ｂ．薬物動態学の目的
この研究の薬物動態（ＰＫ）の目的は、以下のエンドポイントに基づいてＭＴＰＳ９５７９Ａの血清ＰＫプロファイルを特徴付けることである。
● 指定の時点におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの血清濃度

【0473】

この研究の探索的ＰＫの目的は以下の通りである：
● 以下のエンドポイントに基づいて、薬剤暴露と、ＭＴＰＳ９５７９Ａの安全性との潜在的関係を評価する：
〇 ＭＴＰＳ９５７９Ａの血清中濃度又はＰＫパラメータと、安全性評価項目との関係
● 鼻粘膜内層液及び気管支粘膜内層液におけるＭＴＰＳ９５７９Ａ ＰＫプロファイルを以下のエンドポイントに基づいて特徴づけること：
〇 指定の時点における鼻粘膜内層液及び気管支粘膜内層液中のＭＴＰＳ９５７９Ａの濃度

【0474】

Ｃ．活動目的
この研究の活動目的は、以下のエンドポイントに基づく下気道におけるＭＴＰＳ９５７９Ａ活性の証拠を提供することである：
● 指定の時点での気管支粘膜内層液試料中の活性トリプターゼ及び総トリプターゼレベルのベースラインからの相対変化

【0475】

この研究のための探索的活動目的は、以下のエンドポイントに基づく上気道におけるＭＴＰＳ９５７９Ａ活性の証拠を提供することである：
● 指定の時点での鼻粘膜内層液試料中の活性トリプターゼ及び総トリプターゼレベルのベースラインからの相対変化

【0476】

Ｄ．免疫原性目的
この研究の免疫原性の目的は、以下のエンドポイントに基づいてＭＴＰＳ９５７９Ａに対する免疫応答を評価することである：
● ベースライン時の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率及び研究中のＡＤＡの発生率

【0477】

この研究のための探索的免疫原性の目的は、以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの可能性のある影響を評価することである：
● ＡＤＡの状態とＰＫ、安全性、活性、及びバイオマーカーエンドポイントとの関係

【0478】

Ｅ．バイオマーカーの目的
この研究のための探索的バイオマーカーの目的は、以下のエンドポイントに基づいてＭＴＰＳ９５７９Ａ活性（すなわち、薬力学的（ＰＤ）バイオマーカー）の証拠を提供することができるバイオマーカーを同定することである：
● 鼻粘膜内層液、気管支粘膜内層液、気管支内生検、上皮ブラッシング、尿及び血液試料におけるバイオマーカーレベルのベースラインからの相対変化
● 鼻粘膜内層液、気管支粘膜内層液、気管支内生検、上皮ブラッシング、尿及び血液試料におけるバイオマーカーレベル間の関係
● 組織、尿及び血液におけるバイオマーカーとＰＫエンドポイントとの関係

【0479】

２．研究設計
Ａ．研究の説明
これは、ＩＣＳ及び第２の長期制御薬を必要とする喘息患者におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの単回投薬の安全性、忍容性、薬物動態及びＰＤ効果を評価するための第Ｉｃ相、多施設、無作為化、観察者盲検、プラセボ対照研究である。

【0480】

この研究は、英国全土の最大約８箇所の経験豊富な気管支鏡検査部位で行われる。約４２人の患者が研究に登録され、無作為化され、約２８人の患者がＭＴＰＳ９５７９Ａを受け、約１４人の患者がプラセボ対照を受ける。研究を完了していない患者は、主催者の裁量で交換することができる。

【0481】

患者をスクリーニングし、２：１：２：１の比で４つの研究群：活性化ＭＴＰＳ９５７９ Ａ（用量レベルＡ、１８００ｍｇ）をＩＶ投与、用量レベルＡのプラセボ対照、活性ＭＴＰＳ９５７９Ａ（用量レベルＢ、３００ｍｇ）をＩＶ投与、用量レベルＢのプラセボ対照のうちの１つに無作為化する適切な安全性スクリーニングの後、患者は、気管支内生検、上皮ブラッシング、及び気管支吸着サンプリングからなるバイオマーカーサンプリングを用いてベースライン気管支鏡検査評価を受ける。患者はまた、ベースライン経鼻吸着サンプリング手順、並びに血液及び尿の収集を受ける。最初の気管支鏡評価の１～５日後に、患者は試験薬治療を受ける。治療は、１日目の１回のＩＶ用量の試験薬（活性ＭＴＰＳ９５７９Ａ又は活性ＭＴＰＳ９５７９Ａのプラセボ対照）からなる。

【0482】

各患者は、１つのベースライン及び１つのフォローアップ気管支鏡検査治療のみを受ける。患者は、１日目の用量投与の３週間後にフォローアップの気管支鏡検査来院のために戻る。フォローアップの気管支鏡検査訪問時のバイオマーカーサンプリングには、気管支内生検、上皮ブラッシング、気管支吸着、尿、経鼻吸着、及び血清試料の収集が含まれる。血液及び経鼻吸着試料の安全性監視及び収集のための定期的な評価がある。評価は、安全性フォローアップ訪問を伴っておよそ７８日目に終了する。試験依頼者は、ＰＫ、ＰＤ及び利用可能な安全性データを一定の間隔でレビューし、それぞれ１２～１５人の患者がフォローアップ気管支鏡検査を受けた後に開始される。データを検討すると、治験依頼者は、試験薬群の１つ以上をＳＣ投与経路に変更することを選択することができ、これに対応する変更は、プラセボ対照を有する１つ以上のプラセボ群に対して行われる。さらに、試験依頼者は、用量レベルＡ及び／又は用量レベルＢで公称用量を変更することを選択することができる。フォローアップの気管支鏡検査来院のタイミングは、利用可能なＰＫ／ＰＤデータに基づいて試験依頼者によって更新され得るが、ベースラインの気管支鏡検査の来院から１週間後までは起こらず、ベースラインの気管支鏡検査治療後に十分な回復が可能である。フォローアップ気管支鏡検査の柔軟なタイミングは、ＭＴＰＳ９５７９ＡのＰＫプロファイル全体にわたって気道薬力学を特徴付ける可能性を可能にすることを意図している。

【0483】

さらに、治験依頼者の裁量により、データを検討すると、約１４人の追加の患者が登録され、ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボを受けるように無作為化され得る。

【0484】

Ｂ．患者数
年齢が１８～６５歳のＩＣＳ及び第２の長期制御薬を必要とする喘息を有するおよそ４２人の男性及び女性の患者が、英国にある最大およそ８カ所の治験施設で登録され、無作為化される。

【0485】

３．標的集団
Ａ．組み入れ基準
患者は、次の研究登録基準を満たさなければならない：
● 治験責任医師の判断による、研究プロトコルを遵守する能力
● 同意書の署名時年齢１８歳～６５歳
● スクリーニング時の肥満度指数１８～３５ｋｇ／ｍ^２及び体重４０ｋｇ以上
● 喘息、以下の基準のうちの１つ以上による研究登録の１２ヶ月以内の可変気流閉塞又は超応答性の証拠によって確認される：
〇 １秒間強制呼気容量（ＦＥＶ １）／強制呼気容量（ＦＶＣ）＜７０％であり、自発的に（例えば、クリニック来院の間）又は経口コルチコステロイドに反応したＦＥＶ １の変動≧１２％
〇 ベースライン（メタコリンＰＣ２０）≦８ｍｇ／ｍＬ（記録された既往歴）からＦＥＶ １を２０％減少させるのに必要なメタコリンの濃度
〇 最大４００ｍｃｇのアルブテロールヒドロフルオロアルカン又は２．５～５ｍｇの噴霧サルブタモールによるＦＥＶ １気管支拡張薬応答≧１２％及び≧２００ｍＬ
● 喘息制御療法：スクリーニング前の３ヶ月以上にわたって毎日ＩＣＳ及び少なくとも第２の長期制御薬（ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、ＬＴＲＡ）、スクリーニング前の４週間以内又はスクリーニング期間中に変化はなく、研究全体を通して長期制御薬の投薬レジメンに予想される変化はない
● スクリーニング時に予測される気管支拡張剤使用前のＦＥＶ １≧５０％
● スクリーニング時の喘息制御のアンケート（ＡＣＱ－５）≧０．７５
● 妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段を使用することの合意、及び卵の提供を控えることの合意
● 男性の場合：禁欲（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意

【0486】

Ｂ．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究の参加から除外される：
● 妊娠中若しくは授乳中、又は研究中若しくはＭＴＰＳ９５７９Ａの最終投与後１１０日以内に妊娠することを意図している。
● 妊娠可能な女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、１日目に尿妊娠検査が陰性でなければならない。
● 声帯機能不全、反応性気道機能不全症候群、パニック発作に関連する過換気、又は他の喘息の模倣の診断
● 治験責任医師によって決定される、職業性喘息、アスピリン感受性喘息（スクリーニング前２週間以内の慢性アスピリン療法又は研究の経過中の慢性アスピリン療法の必要性が予想される場合）、喘息－慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群又は細気管支炎の診断
● 間質性肺疾患、ＣＯＰＤ（喘息による固定性気流閉塞は例外である）、又は喘息以外の他の臨床的に重要な肺疾患の既往歴
● 現在の喫煙者は、１日目の前の２４ヶ月間に３０日間以上、１日当たり少なくとも１本のシガレット（又はパイプ、葉巻、「ベイピング」又はマリファナ）を喫煙した者と定義される。
〇 時折（すなわち、１日目の前の２４ヶ月以内の３０日間以上の１日当たり少なくとも１本の紙巻きタバコ（又はパイプ、葉巻、又はマリファナ））喫煙し、１０パック年以下の総喫煙歴を有する患者は許可され得るが、研究中の全ての喫煙を控えることに同意しなければならず、また過去６ヶ月以内に吸入又はマリファナ製品を控えなければならない。
□ パック年は、１日当たりの紙巻たばこのパックの平均数×喫煙年数として定義される。
● １０パック年超の喫煙歴を有する元喫煙者
● 研究中の計画された治療（この研究のために計画された気管支鏡検査以外）又は手術
● 陽性ＱＵＡＮＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）検査（ＱＦＴ）として定義される、スクリーニング中の結核（ＴＢ）の陽性検査、
● カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）ワクチン接種歴のある患者は、ＱＦＴのみを用いてスクリーニングすべきであり、ＱＦＴには以下の基準が適用される：
〇 不確定のＱＦＴを繰り返すべきである
〇 陽性のＱＦＴ又は２つの連続する不確定のＱＦＴ結果は、陽性の診断ＴＢ検査とみなされるべきである。
〇 不確定ＱＦＴとそれに続く陰性ＱＦＴ試験は、陰性診断ＴＢ試験とみなされるべきである。
〇 陽性ＱＦＴを有する患者（上記の基準を参照されたい）は、以下の基準の全てを満たす場合に適格である：
□ ＴＢと一致する症候なし
□ スクリーニング前の十分な予防の完了した経過の記録された既往歴（ＷＨＯガイドラインに記載されている治療選択肢ごとの潜在性ＴＢに対する完了した治療）
□ 直近の予防後の活動性ＴＢの症例への既知の曝露なし
□ スクリーニング前３ヶ月以内の胸部Ｘ線写真で活動性ＴＢの証拠なし
● 任意の適応症に対する任意の生物学的療法に対するアナフィラキシーの既往歴
● モノクローナル抗体投与に対する記録された免疫複合体病の既往歴（ＩＩＩ型過敏反応）
● 投薬中に投与される活性物質又はそれらの賦形剤のいずれかに対する既知の感受性
● ＨＩＶ感染症を含むがこれに限定されない任意既知の免疫不全障害の既往歴
● スクリーニング前１２ヶ月以内の喘息による呼吸不全のための挿管
● スクリーニング前３ヶ月以内又はスクリーニング期間中の任意の疾患に対するアレルゲン免疫療法の開始又は変更
● スクリーニング前４週間以内又はスクリーニング期間中のホスホジエステラーゼ－４阻害剤（例えば、ロフルミラスト）による治療、又は一連の研究中のホスホジエステラーゼ－４阻害剤の予想される必要性
● スクリーニング前２週間以内又はスクリーニング期間中の維持経口又はＳＣ βアゴニスト療法（例えば、テルブタリン）による治療
● スクリーニング前３ヶ月以内若しくは５つの薬物半減期（いずれか長い方）以内、又はスクリーニング期間中の免疫調節、免疫抑制（例えば、メトトレキサート、トロレアンドマイシン、経口金、シクロスポリン、アザチオプリン）若しくは実験的抗炎症療法による治療、又は研究の経過中のこれらの薬物の予想される必要性
● スクリーニング前２週間以内及びスクリーニング期間中の維持経口又は吸入抗生物質による治療
● スクリーニング前２週間以内及びスクリーニング期間中のβ遮断薬（局所、経口、又は他の全身）による治療
● スクリーニング前２週間以内及びスクリーニング期間中のホメオパシー薬、喘息の治療を目的としたハーブ療法、鍼灸、又は催眠療法
● スクリーニング前３ヶ月以内若しくは５つの薬物半減期（いずれか長い方）以内、又はスクリーニング期間中の認可された生物学的薬剤（例えば、オマリズマブ、メポリズマブ、又はスプラタスト）による治療
● スクリーニング前の３ヶ月以内若しくは５つの薬物半減期（いずれか長い方）以内、又はスクリーニング期間中の治験療法による治療
● スクリーニング前３ヶ月以内の毎日又は隔日の経口コルチコステロイド維持療法として定義される経口コルチコステロイド療法の維持
● 急性増悪事象（パルス治療）を含む何らかの理由によるスクリーニング前４週間（又はＩＭの場合は１２週間）以内又はスクリーニング期間中の全身（経口、ＩＶ、又は筋肉内（ＩＭ ０）コルチコステロイドによる治療（又は
● スクリーニング前４週間以内又はスクリーニング期間中の関節内コルチコステロイドによる治療、又は研究の経過中の関節内コルチコステロイドの予想される必要性
● スクリーニング前２週間以内又はスクリーニング期間中の間欠的陽圧換気理学療法の維持、又は研究の経過中の予想される必要性
● スクリーニング前２週間以内又はスクリーニング期間中のバイレベル気道陽圧治療の維持、又は研究の経過中の予想される必要性
● スクリーニング前又はスクリーニング期間中の気管支サーモプラスティの既往歴、又は研究の経過中の予想される必要性
● スクリーニング前２８日以内の経口又はＩＶ抗生物質を必要とする重篤な感染症
● スクリーニング前４週間以内又はスクリーニング期間中の免疫グロブリン又は血液製剤による治療、又は研究の経過中の免疫グロブリン若しくは血液製剤の予想される必要性
● スクリーニング前の４週間以内若しくはスクリーニング期間中の任意の生ワクチン若しくは生弱毒化ワクチンによる治療、又は研究の経過中の生弱毒化ワクチンの予想される必要性
● 治験責任医師の判断により、スクリーニング前１２ヶ月以内の違法な薬物又はアルコールの乱用
● 末梢静脈アクセス不良
● 治験責任医師の判断で、研究への患者の安全な参加及び研究の完了を不可能にする、臨床検査における任意の重篤な医学的症状又は異常
● 適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、又はステージＩ子宮癌を除く、悪性腫瘍の既往歴
● 以下のような血液の提供又は喪失（スクリーニング手順中に採取される血液の量を除く）：試験薬投与前３０日以内の５０～４９９ｍＬの血液又は５６日以内の４９９ｍＬ超の血液
● 以下のいずれか１つに起因して、随意柔軟気管支鏡検査を安全に受けることができない：
〇 治療に使用される局所麻酔薬（例えば、リドカイン）に対するアレルギー反応の既往歴
〇 スクリーニング用凝固試験における臨床的に有意な異常の存在
〇 治験責任意思の意見では、患者が選択的気管支鏡検査に適さなくなる可能性がある臨床的に重要な併存症（例えば、制御されない糖尿病、制御されない冠動脈疾患、急性又は慢性腎不全、及び制御されない高血圧）の存在
● 第１又は第２の気管支鏡検査前７日以内のアスピリン、抗凝固剤（例えば、ワルファリン）又は抗血小板剤（例えば、クロピドグレル）による治療
● 非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用が許容される。
● 完全左脚ブロック、第２度又は第３度房室心ブロック、又は以前の心筋梗塞の証拠房室ブロックを含む治験責任意思の意見で、臨床的に重要な異常なＥＣＧの既往歴又は存在
● 患者が男性の場合フリデリシアの式を用いて補正したＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４５０ｍｓ、患者が女性である場合ＱＴｃＦ＞４７０であり、少なくとも２つのＥＣＧが３０分超離れていることによって示される
● ＱＴ間隔を延ばすことが十分に知られた投薬による現在の治療

【0487】

４．研究の終了
この研究の終了は、最後の患者、最後の来院が行われた日付、又は最後の患者に対して安全性のフォローアップが行われた日付のうちの遅い方として定義される。研究の終了は、最後の患者が無作為化された約３ヶ月後になるものとする。

【0488】

５．研究の長さ
最初の患者のスクリーニングから研究終了までの研究の全期間は、およそ１６ヶ月と予想される。

【0489】

６．治験薬製品
この研究のための治験薬製品（ＩＭＰ）はＭＴＰＳ９５７９Ａである。

【0490】

７．試験品（治験薬）及びコンパレータ
患者をスクリーニングし、２：１：２：１の比で４つの研究群：活性化ＭＴＰＳ９５７９ Ａ（用量レベルＡ、１８００ｍｇ）をＩＶ投与、用量レベルＡのプラセボ対照、活性ＭＴＰＳ９５７９Ａ（用量レベルＢ、３００ｍｇ）をＩＶ投与、用量レベルＢのプラセボ対照のうちの１つに無作為化する最初の気管支鏡評価の１～５日後に、患者は試験薬治療を受ける。治療は、１日目の１回のＩＶ用量の試験薬（活性ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボ対照）からなる。

【0491】

８．統計的方法
Ａ．一次分析
この研究の主な目的は、ＭＴＰＳ９５７９Ａに関連する安全性プロファイルを特性評価することである。統計学的概要は本質的に記述的である（例えば、発生率、平均、及びパーセンタイル）。この研究の主な活動目的は、ＭＴＰＳ９５７９ＡのＰＫ／ＰＤプロファイルを特性評価することである。一次ＰＤ転帰は、気管支吸着フォローアップ来院時のベースラインからの気管支粘膜内層液中の活性及び総トリプターゼレベルの相対的変化である。

【0492】

Ｂ．試料サイズの決定
合計で約４２人の患者を、２：１：２：１比でＭＴＰＳ９５７９Ａ用量レベルＡ、用量レベルＡのプラセボ対照、ＭＴＰＳ９５７９Ａ用量レベルＢ、及び用量レベルＢのプラセボ対照の４つの群に無作為化する。この試料サイズは、ベースラインと比較して気管支粘膜内層液中の活性トリプターゼレベルの５０％の変化を検出するための８０％の出力を提供する。計算は、両側有意水準を０．０５と仮定し、９．２の平均ｌｏｇバイオマーカーレベルと、総トリプターゼ粘膜内層液からの内部研究データ（研究ＧＢ２９２６０）から導出された１の標準偏差とに基づく。目標とする効果サイズは、内部の意思決定基準に基づいて選択されている。しかしながら、主要な目的は、下気道の所望の集団における薬物の作用様式及び活性レベルを特徴付けるための仮説試験ではなく推定である。

【0493】

現在のところ、喘息を有する患者において気管支吸着法を用いた活性トリプターゼレベルに関する利用可能なデータはない。

【0494】

したがって、下気道における活性トリプターゼの変動及びレベルをよりよく理解するために、少なくとも１回の累積データ審査を行う。例えば、累積審査データが活性トリプターゼレベルのほぼ完全な阻害を示す場合、ＰＫ／ＰＤをより良好に特徴付け、用量選択を支援するために、より低い用量を評価することができる。同様に、累積審査データが想定よりも変動しやすい場合、推定効果サイズの周りの精度を改善するために試料サイズを増加させることができる。

【0495】

Ｃ．定期的なデータ審査
体循環並びに上気道及び下気道（鼻及び気管支粘膜）のＭＴＰＳ９５７９ＡのＰＫ／ＰＤプロファイルを評価するため、データの定期的な審査を行う。

【0496】

全ての利用可能なＰＫ／ＰＤ及び安全性データは、フォローアップ気管支鏡検査を経た１２～１５人の患者が受けた後に再検討される。

【0497】

分析は、盲検化されていないデータへの完全なアクセスを有する治験依頼者の研究チームの職員によって実施及び解釈される。治療割り当て情報へのアクセスは、治験依頼者の標準的な手順に従うものとする。

【0498】

累積データ審査後にとることができる行為としては以下が挙げられる：
１．用量及び／又は投与経路の変更
２．追加患者の登録（最大１４人の追加の患者）
３．フォローアップの気管支鏡検査来院のタイミングは、投薬後２若しくは４週間（ＩＶ投与の場合）又は投薬後１、４若しくは５週間（ＳＣ投与の場合）に更新することができる。

【0499】

９．研究及び用量の根拠
ＩＣＳを必要とする喘息患者及び第２の長期制御薬においてＭＴＰＳ９５７９Ａのこの第Ｉｃ相気管支鏡検査研究を実施するための理論的根拠は、関連する患者集団における薬物動態及び器官特異的薬力学（肺における標的阻害）を評価することである。この研究の目的は、鼻粘膜内層液及び気管支粘膜内層液中のトリプターゼ濃度及びＭＴＰＳ９５７９Ａレベルを決定し、関連組織におけるＭＴＰＳ９５７９Ａ及びトリプターゼのＰＫ／ＰＤ関係を理解し、ＭＴＰＳ９５７９Ａの用量範囲の第ＩＩｂ相研究のための用量選択を導くことである。

【0500】

喘息患者のこの集団におけるＭＴＰＳ９５７９ＡのＰＫ特性及び標的阻害の程度を更に評価するため、２つのＭＴＰＳ９５７９Ａ群及び２つのプラセボ群をこの第Ｉｃ相研究について評価することとする。この研究で投与される用量は、ＭＴＰＳ９５７９Ａの安全性、ＰＫ及びＰＤ活性を最もよく特徴付けるために治験依頼者によって決定されるが、健康ボランティアにおける進行中の第Ｉ相ＳＡＤ／ＭＡＤ研究（研究ＧＡ４０３９６）で忍容性が高いとみなされた曝露量を超えない。

【0501】

群１の患者に、１８００ｍｇのＩＶ ＭＴＰＳ９５７９Ａ（用量レベルＡ）の単回用量を投与する。群３の患者に、３００ｍｇのＩＶ ＭＴＰＳ９５７９Ａ（用量レベルＢ）の単回用量を投与する。これらの用量は、新たに出てきたデータに基づいて増加又は減少させることができるが、３６００ｍｇ ＩＶを超えることはない。群２及び４の患者は、それぞれ群１及び３の用量と一致するようにプラセボの単回用量を受ける。予備データを検討すると、治験依頼者は、第１群又は第３群の活性薬物の用量を変更し得る。治験依頼者はまた、投与の容易さ、作用の長さ、及び血漿薬物濃度の変動の大きさの減少の可能性を含む、将来の開発に対する潜在的な利点のために、ＳＣ薬物投与に変更してもよい。試験薬物用量が３６００ｍｇ ＳＣを超えることはない。

【0502】

ＭＴＰＳ９５７９Ａの提案された用量範囲は、健康ボランティア及び喘息を有する患者におけるトリプターゼ生物学の理解、ＭＴＰＳ９５７９Ａの特性、作用機序、非臨床活性及び安全性、並びにトリプターゼを標的とする以前の臨床経験を含むデータ全体に基づいて選択された。臨床的有効性に必要な用量及び曝露に関する予測は、喘息患者の気道に存在し得る活性トリプターゼの最大濃度を考慮に入れる。用量選択は、現在記載されている研究からの安全性、ＰＫ及びＰＤデータの進行中の分析に基づく。

【0503】

この研究で選択された用量範囲は、健康ボランティアで以前に評価された用量範囲内である。進行中のＳＡＤ／ＭＡＤ研究である研究ＧＡ４０３９６では、最大３６００ｍｇのＭＴＰＳ９５７９Ａの単回用量をＩＶ投与し、最大７５０ｍｇの単回用量をＳＣ投与した。
実施例５：吸入コルチコステロイド及び第２の長期制御薬を必要とする喘息患者におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの有効性、安全性及び薬物動態を評価するための第ＩＩａ相多施設無作為化プラセボ対照二重盲検研究

【0504】

１．目的及びエンドポイント
この研究は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）及び第２の長期制御薬の使用にもかかわらず、喘息が制御されていない患者において、プラセボと比較したＭＴＰＳ９５７９Ａの有効性、安全性及び薬物動態を評価する。

【0505】

研究の具体的な目的及び対応するエンドポイントを以下に概説する。図１２は、研究設計の概要を示す。

【0506】

Ａ．主要な有効性の目的
この研究の主要な有効性の目的は、以下のエンドポイントに基づいてプラセボと比較したＭＴＰＳ９５７９Ａの有効性を評価することである。
● 最初のＣｏｍｐＥｘ事象までの時間、４８週間の二重盲検治療期間（無作為化来院（２週目）から治療終了（５０週目）まで）の間の無作為化から最初の喘息増悪又は日誌悪化までの時間として定義される複合エンドポイント。ＣｏｍｐＥｘエンドポイントに関する追加情報については、Ｆｕｈｌｂｒｉｇｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ５（７）：５７７－５９０，２０１７を参照されたい。喘息の悪化及び日誌悪化は、以下のように定義される。
〇 喘息増悪は、治験責任医師によって評価され、以下の１つ又は両方をもたらす新たな又は増加した喘息症候（喘鳴、咳、呼吸困難、胸部圧迫、及び／又はこれらの症候による夜間覚醒）として定義される。
□ 全身コルチコステロイド治療の投与を必要とする入院又は救急科又は救急外来
□ ３日間以上の全身（ＩＶ、筋肉内（ＩＭ）、又は経口）コルチコステロイド又は３日間以上の治療有効性を有する長時間作用型デポーコルチコステロイド調製物による治療
● 日誌悪化は、以下の６つのパラメータ：朝のピーク呼気流量（ＰＥＦＲ）、夜のＰＥＦＲ、朝の症候スコア、夜の症候スコア、朝の短時間作用型救助療法の使用、及び夜の短時間作用型救助療法の使用のサブセットにおける事前に指定された変化（悪化）の発生に基づく。

【0507】

Ｂ．副次的な有効性の目的
この研究の副次的な有効性の目的は、以下のエンドポイントに基づいてプラセボと比較したＭＴＰＳ９５７９Ａの有効性を評価することである。
● ４８週間の二重盲検治療期間中の喘息増悪の割合（主要な有効性の目的で定義され、治験責任医師によって評価される）
● ４８週間の二重盲検治療期間中の最初の喘息増悪までの時間
● ５０週目の気管支拡張剤使用前の１秒間強制呼気容量（ＦＥＶ１；リットル）における無作為化からの絶対的及び相対的変化
● ５０週目の呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）割合の無作為化からの絶対的及び相対的変化

【0508】

Ｃ．探索的有効性の目的
この研究の探索的な有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいてプラセボと比較したＭＴＰＳ９５７９Ａの有効性を評価することである。
● ４８週間の二重盲検治療期間中の重症喘息増悪の割合（入院を必要とする喘息症候又は喘息に起因する死亡と定義される）
● ５０週目の気管支拡張剤使用前のＦＥＶ１の無作為化からの絶対変化（予測パーセンテージ）
● ５０週目における、（主要な有効性の目的で定義される）毎日の症候の日誌によって測定される、患者が報告した日中の喘息症候の重症度の無作為化からの絶対変化
● ５０週目における、（主要な有効性の目的で定義される）毎日の症候の日誌によって測定される、患者が報告した夜間の喘息症候の重症度の無作為化からの絶対変化
● ５０週目に患者が報告した短時間作用型救助吸入器のパフ回数又はネブライザの使用回数の無作為化からの絶対変化
● 選択された部位でのこの任意の評価に同意した患者における、３０週目の気道過敏性の尺度としてＦＥＶ１（ＰＣ２０）を２０％低下させるメタコリンの誘発性濃度の無作為化来院からの絶対的及び相対的変化

【0509】

Ｄ．安全性目標
この研究の安全性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、プラセボと比較したＭＴＰＳ９５７９Ａの安全性を評価することである：
● ＷＨＯ毒性等級尺度に従って決定された重症度を有する有害事象の発生率及び重症度
● 理学的検査所見における無作為化来院からの変化
● バイタルサインの無作為化来院からの変化
● ＥＣＧパラメータの無作為化来院からの変化
● 臨床検査結果の無作為化来院からの変化

【0510】

Ｅ．薬物動態学の目的
この研究の薬物動態（ＰＫ）の目的は、以下のエンドポイントに基づいてＭＴＰＳ９５７９Ａ ＰＫプロファイルを特性評価することである：
以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの可能性のある影響を評価することである：
● 指定の時点におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの血清濃度

【0511】

この研究の探索的ＰＫの目的は、鼻粘膜内層液におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの濃度を特性評価すること、並びに薬物曝露とＭＴＰＳ９５７９Ａの有効性及び安全性との間の潜在的な関係を以下のエンドポイントに基づいて評価することである：
● ＭＴＰＳ９５７９Ａ及び有効性又は薬力学（ＰＤ）エンドポイントに対する血清濃度、鼻粘膜内層液濃度又はＰＫパラメータの関係
● ＭＴＰＳ９５７９Ａの血清濃度、鼻粘膜内層液濃度又はＰＫパラメータと安全性エンドポイントの関係

【0512】

Ｆ．免疫原性の目的
この研究の免疫原性の目的は、以下のエンドポイントに基づいてＭＴＰＳ９５７９Ａに対する免疫応答を評価することである：
● 無作為化来院時のＡＤＡの有病率に対する研究中の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率
この研究の探索的免疫原性の目的は、以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的効果を評価することである：
● ＡＤＡの状態と有効性、安全性、又はＰＫエンドポイントとの関係

【0513】

Ｇ．バイオマーカーの目的
この研究のための探索的バイオマーカーの目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ＭＴＰＳ９５７９Ａに対する応答を予測することができ（すなわち、予測バイオマーカー）、ＭＴＰＳ９５７９Ａ活性の証拠を提供することができ（すなわち、ＰＤバイオマーカー）、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高めることができるバイオマーカーを同定及び／又は評価することである。
● 鼻粘膜内層液、尿、及び血清試料中のバイオマーカーレベルの無作為化来院からの変化
● 鼻粘膜洗浄液、尿及び血清試料中のバイオマーカーレベル間の関係
● 鼻粘膜内層液、尿、及び血清中のバイオマーカーと、有効性、安全性、ＰＫ及び免疫原性エンドポイントの関係
● ４８週間の二重盲検治療期間中の血中好酸球によって定義されるサブグループ内の喘息増悪の割合
● ４８週間の二重盲検治療期間中の血中好酸球によって定義されるサブグループ内の最初のＣｏｍｐＥｘ事象までの時間（主要な有効性の目的で定義される通り）
● ４８週間の二重盲検治療期間中のトリプターゼをコードする遺伝子（ＴＰＳＡＢ１及びＴＰＳＢ２）の突然変異によって定義されるサブグループにおける喘息増悪の割合
● ４８週間の二重盲検治療期間中のトリプターゼをコードする遺伝子（ＴＰＳＡＢ１及びＴＰＳＢ２）の突然変異によって定義されるサブグループにおける最初のＣｏｍｐＥｘ事象までの時間（主要な有効性の目的において定義される通り）

【0514】

２．研究設計
Ａ．研究の説明
これは、毎日のＩＣＳ療法と以下の追加の長期制御薬療法：長時間作用型β作動薬（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエンモジュレータ（ロイコトリエン修飾薬（ＬＴＭ）又はロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ））、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、又は長時間作用型テオフィリン製剤の少なくとも１つとを受けている制御されていない中症度から重症の喘息を有する患者におけるアドオン療法として、プラセボと比較したＭＴＰＳ９５７９Ａの第ＩＩａ相、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、多施設、２群研究である。この研究は、世界中の約５５の施設で約１６０人の患者を無作為化する。

【0515】

この研究は、１２～２８日間のスクリーニング期間、２週間の単盲検プラセボ導入期間、４８週間の二重盲検治療期間及び５２週目の安全性フォローアップ来院からなる。スクリーニング期間中、患者は、喘息症候、ＰＥＦＲ、及び短時間の救助療法の使用に関する質問に回答するために必要な１日２回の電子日記（ｅＤｉａｒｙ）の使用の遵守に加えて、許容され得る吸入器、ピークフローメーター、及び肺活量測定技術を示さなくてはならない。スクリーニング期間中に適格基準を満たさない患者は、１度再スクリーニングすることが許可される。

【0516】

導入期間の登録基準を満たす患者は、喘息制御の変動の評価を可能にするため、プラセボの（０週目）の１回の単盲検用量を受ける。無作為化来院（２週目）時、患者は、要求される１日２回のｅＤｉａｒｙの使用の継続的遵守を含む二重盲検治療期間のための追加の適格基準を満たさなければならない。

【0517】

ＭＴＰＳ９５７９Ａ（４週間毎に１８００ｍｇのＩＶ）又はプラセボを受けるため患者を１：１の比で無作為化する。

【0518】

試験薬は、無作為化来院（２週目）、６週目、及びその後４６週目まで４週間毎にＩＶ注入によって投与される。

【0519】

治療期間中、喘息関連症候、ＰＥＦＲ、及び短時間作用型救助療法の使用の１日２回の評価は、家庭で引き続き行われ、ｅＤｉａｒｙに記録される。肺活量測定及びＦｅＮＯ測定を含むより詳細な評価は、予定された施設来院中に実施される。全ての患者がＰＫ、バイオマーカー及びＡＤＡサンプリングを受ける。追加の探索的有効性評価、気道反応性を評価するためのメタコリン誘発試験は、この選択肢に同意し、追加の適格基準を満たす患者のサブセット（約２０人の患者／研究群）の選択部位で行われる。

【0520】

４８週間の二重盲検治療期間においておよそ５１人の患者がＣｏｍｐＥｘ事象経験すると、計画された中間解析を行う。

【0521】

この計画された中間解析の予想されるタイミングは、最初の患者が無作為化されてから約６０週間後である。この中間解析は、管理目的（すなわち、今後の研究の計画）のためだけに行われる。

【0522】

Ｂ．スクリーニング期間
最大４週間のスクリーニング期間は、患者が全ての適格要件を満たすのに十分な時間を可能にすることを意図している。患者は、ｅＤｉａｒｙの遵守を実証するために、少なくとも１２日間のスクリーニング期間を完了しなければならない。スクリーニング期間中に評価を完了することができないか又は適格要件を満たすことができない患者は、以下の例外を除いて、合計２回まで１度再スクリーニングされることが許可される：４０％～８０％の朝の気管支拡張剤使用前のＦＥＶ１、又は１２％以上及び２００ｍＬ以上のＦＥＶ１（リットル）気管支拡張剤使用後の可逆性の要件を満たさない患者は、スクリーニング期間内にこれら２つの適格基準を満たすための２回までの更なる試みが可能であるが、朝の気管支拡張剤使用前のＦＥＶ１が３５％～８５％であった場合に限る。

【0523】

インフォームドコンセント用紙の完了後６週間以内に再スクリーニングを受けた患者は、スクリーニング失敗を誘発した評価のみを繰り返す。インフォームドコンセント用紙の完了後６週間を超えて再スクリーニングした患者は、同意プロセス、並びに結核（ＴＢ）スクリーニング及び肝炎血清学を除く全てのスクリーニング評価を繰り返す必要がある。しかしながら、再スクリーニングが最初のスクリーニングから６ヶ月を超えて行われる場合、又は曝露のリスクがある場合、ＴＢスクリーニング及び肝炎血清学を繰り返さなければならない。

【0524】

Ｃ．導入期間
導入期間に登録された患者は、導入来院時（０週目）にプラセボの１回の単盲検用量を受ける。

【0525】

ｅＤｉａｒｙの遵守は、導入期間の連続する２週間の各々の間の７日のうちの少なくとも５日において実証され続けなければならない。二重盲検治療期間の適格基準を満たさない患者は、研究を中止し、再スクリーニングに適格ではない。

【0526】

Ｄ．患者数
中等症～重症の喘息を有する約１６０人の患者がこの研究では無作為化される（２つの治療群のそれぞれに８０人の患者）。

【0527】

３．標的集団
Ａ．組み入れ基準
ｉ．導入期間中の登録のための選択基準
● 署名したインフォームドコンセントフォーム
● 治験責任医師の判断による、研究プロトコルを遵守する能力
● 同意書の署名時年齢１８歳～７５歳
● スクリーニング時の肥満度指数１８～３８ｋｇ／ｍ^２及び体重４０ｋｇ以上
● スクリーニング前の少なくとも１２ヶ月間の医師が診断した喘息の記録
● スクリーニング時に予測される気管支拡張剤使用前のＦＥＶ１ ４０％～８０％
● スクリーニング時の気管支拡張剤使用後のＦＥＶ１（リットル）の可逆性１２％以上及び２００ｍＬ以上
● ＦＥＶ １／努力肺活量（ＦＶＣ）７０％未満
● スクリーニング前４週間以内又はスクリーニング期間中に変化がなく、研究全体を通して長期制御薬投薬レジメンに予想される変化がない、スクリーニング前３ヶ月以上の喘息制御療法による治療（毎日のＩＣＳ（１００ μｇ以上のフルチカゾン又は等価物）及び少なくとも１つの追加の長期制御薬療法（ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、ＬＴＭ／ＬＴＲＡ））
〇 ５００μｇ未満のフルチカゾンプロピオン酸塩又は同等物の総１日ＩＣＳ用量を受けている患者については、その追加の長期制御薬治療の１つはＬＡＢＡでなければならない。
〇 ５００μｇ以上のフルチカゾンプロピオン酸塩又は同等物の総１日ＩＣＳ用量を受けている患者については、患者は以下の追加の長期制御薬治療の１つ以上を受けなければならない：ＬＡＢＡ、ＬＴＭ／ＬＴＲＡ、ＬＡＭＡ、又は長時間作用型テオフィリン製剤。
● 喘息制御アンケート、スクリーニング時５項目バージョンスコア≧１．５
● 以下の少なくとも１つをもたらす新たな又は増加した喘息症候（これらの症候による喘鳴、咳、呼吸困難、胸部圧迫、及び／又は夜間覚醒）として定義される、毎日のＩＣＳ維持療法（スクリーニング時と同じ又はより高い用量）を受けている間のスクリーニング前１２ヶ月以内の≧１の喘息増悪の記録された既往歴（例えば、治験責任医師によって評価された医療報告書、薬局処方箋）：
〇 全身コルチコステロイド治療を伴う入院又は救急科又は緊急治療の来院
〇 ３日間以上の全身（ＩＶ、ＩＭ、又は経口）コルチコステロイド又は３日間以上の治療有効性を有する長時間作用型デポーコルチコステロイド調製物の使用
● スクリーニングにおける許容され得る吸入器、ピークフローメーター、及び肺活量測定技術の実証
● スクリーニング期間（１２～２８日間）内の連続する２週間の各々の間の少なくとも７日のうちの５日に全ての必要な評価（喘息症候、ＰＥＦＲ測定、及び短時間救助療法の使用に関する質問への回答）を完了することとして定義される、ｅＤｉａｒｙの必要な使用の遵守の実証。
● 妊娠の可能性のある女性の場合：禁酒（異性間の性交を控える）又は避妊を使用することの同意
● 男性の場合：禁欲（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意

【0528】

ｉｉ．二重盲検治療期間への登録のための組み入れ基準
導入期間の完了後、患者は、二重盲検治療期間への登録のための追加基準を満たさなければならない：
● 導入期間中の連続する２週間の各々の間に、７日のうちの少なくとも５日に全ての必要な評価（喘息症候、ＰＥＦＲ測定、及び短時間救済療法の使用に関する質問への回答）を完了することと定義される、ｅＤｉａｒｙの必要な使用の遵守の実証
● 導入期間中のＩＣＳ療法又は許容される長期制御薬療法の変更なし
● 導入期間中の新たな喘息の増悪又は感染なし

【0529】

ｉｉｉ．任意のメタコリン負荷試験のための組み入れ基準
二重盲検治療期間に登録された患者は、任意のメタコリン負荷試験への登録のための追加基準を満たさなければならない：
● 任意のメタコリン負荷試験のための署名済みインフォームドコンセント用紙
● 無作為化におけるメタコリン負荷（ＰＣ２０≦８ｍｇ／ｍＬ）
● ＦＥＶ１ ６０％～８０％の予測

【0530】

Ｂ．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究の参加から除外される：
● 声帯機能不全、反応性気道機能不全症候群、パニック発作に関連する過換気、又は他の喘息の模倣の既往歴又は証拠
● 職業性喘息、アスピリン感受性喘息、喘息－慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群、細気管支炎、間質性肺疾患、又はＣＯＰＤを含む、喘息以外の有意な呼吸器疾患の病歴又は証拠
● 現在の喫煙者、喫煙歴が１０パック年超の元喫煙者、又は同意時から研究の完了まで喫煙を控えることを望まない元喫煙者
〇 現在の喫煙者は、来院１前の２４ヶ月以内の少なくとも３０日間にタバコ又はマリファナ製品を喫煙した者と定義される。
〇 時折喫煙し（来院１の前の２４ヶ月以内に３０日未満でタバコ又はマリファナ製品を喫煙し）、１０パック年以下の総喫煙歴を有する患者は、許可され得るが、研究中の全ての喫煙を控えることに同意しなければならない。
〇 パック年は、１日当たりの紙巻たばこのパックの平均数×喫煙年数として定義される。
● 治験責任医師の判断において、研究に参加する患者の能力に影響を及ぼし、患者の安全性にリスクをもたらし、研究の実施を妨げ、又は研究結果に影響を及ぼすであろう物質の乱用の既往歴又は証拠
● 臨床的に重要な医学的症状／疾患（例えば、精神医学的、神経学的、心血管、腎臓、肝臓、胃腸、内分泌、自己免疫）の既往歴若しくは証拠、又は治験責任医師の判断で患者の安全な参加及び研究の完了を妨げるか、又は研究の実施及び解釈を妨げる臨床検査の異常
〇 スクリーニング前４週間の安定した治療レジメンで良好に制御された併存疾患を有する患者は研究に適格である。
● スクリーニング時のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）＞８．５％、又は治験責任医師の意見では、制御されていない糖尿病を定義し得る任意の他の臨床的に重要な所見
● スクリーニング前１２ヶ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、又は脳卒中
● スクリーニング前１２ヶ月以内の慢性心不全の増悪又は治験責任医師の見解で心不全の増悪のリスクがある慢性心不全の増悪
● 完全な左脚ブロック、第２度若しくは第３度の房室心ブロック、又は以前の心筋梗塞の証拠を含む、治験責任医師の見解で臨床的に重要な異常なＥＣＧの既往歴又は存在。
● 患者が男性である場合、フリデリシアの式使用することによって補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４５０ｍｓ、又は患者が女性である場合、ＱＴｃＦ＞４７０であり、少なくとも２つのＥＣＧが３０分超離れていることによって実証される。
● 適切に治療された非黒色腫皮膚癌、上皮内子宮頸癌、上皮内乳管癌、又はＩ期子宮癌を除いて、スクリーニングから５年以内の活動性悪性腫瘍又は悪性腫瘍の既往歴
● スクリーニング時にＨＣＶ ＲＮＡ＜１５ＩＵ／ｍＬ（又は検出不能）でない限り、及びＨＣＶ抗ウイルス治療の完了に成功した場合は６ヶ月間、スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体陽性
● スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性、又はＨＢｓＡｇ陰性、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陽性
● スクリーニング時の陽性ＨＩＶ抗体
● スクリーニング中のＴＢ陽性は、陽性精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）試験（注射後４８～７２時間で５ｍｍ以上の硬結）又はスクリーニング中の陽性ＱＵＡＮＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）ＴＢ Ｇｏｌｄ（ＱＦＴ－Ｇ）試験のいずれかと定義される
● ＢＣＧワクチン接種歴のある患者については、ＱＦＴ－Ｇについての以下の基準が適用される：
〇 不確定のＱＦＴ－Ｇを繰り返すべきである
〇 陽性のＱＦＴ－Ｇ又は２つの連続する不確定のＱＦＴ－Ｇ結果は、陽性の診断ＴＢ検査とみなされるべきである。
〇 不確定ＱＦＴ－Ｇとそれに続く陰性ＱＦＴ－Ｇ試験は、陰性診断ＴＢ試験とみなされるべきである。
〇 陽性ＰＰＤ試験又はＱＦＴ－Ｇを有する患者は、以下の基準の全てを満たす場合に適格である：
■ ＴＢと一致する症候なし
■ スクリーニング前の十分な予防の完了した経過の記録された既往歴（ＷＨＯガイドラインに記載されている治療選択肢ごとの潜在性ＴＢに対する完了した治療）
■ 直近の予防後の活動性ＴＢの症例への既知の曝露なし
■ スクリーニング前３ヶ月以内の胸部Ｘ線写真で活動性ＴＢの証拠なし
● スクリーニング前４週間以内に外科的介入（例えば、ドレナージ）又は医学的治療（例えば、抗生物質）のいずれかを必要とする急性感染症
● スクリーニング前６ヶ月以内の活動性寄生虫感染
● 研究の経過中の計画された外科的介入
● 任意の既知の免疫不全障害の既往歴
● モノクローナル抗体投与に対する実証された免疫複合体疾患（ＩＩＩ型過敏反応）の既往歴
● 任意の適応症に対する任意の生物学的療法に対するアナフィラキシーの既往歴
● 投薬中に投与される活性物質又はそれらの賦形剤のいずれかに対する既知の感受性
● スクリーニング前３ヶ月以内、スクリーニング期間中のアレルゲン免疫療法の開始又は変更、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前４週間以内、スクリーニング期間中の免疫グロブリン又は血液製剤による治療、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前４週間以内、スクリーニング期間中の任意の生ワクチン又は生、弱毒化ワクチンによる治療、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前の３ヶ月以内又は５つの薬物半減期以内（いずれか長い方）、スクリーニング期間中の任意の認可された生物学的薬剤（例えば、オマリズマブ、メポリズマブ、レスリズマブ、デュピルマブ）による治療、又は研究の経過中の予想される必要性
● スクリーニング前の３ヶ月以内又は５つの薬物半減期以内（いずれか長い方）、スクリーニング期間中の意の治験療法による治療、又は研究の経過中の予想される必要性
● スクリーニング前３ヶ月以内又はスクリーニング期間中の、毎日又は１日おきの経口コルチコステロイド維持療法として定義される経口コルチコステロイド療法の維持
● スクリーニング前の４週間（経口又はＩＶ）若しくは１２週間（ＩＭ）以内、又は急性増悪事象の治療を含む何らかの理由によるスクリーニング期間中の全身コルチコステロイドによる治療
● スクリーニング前４週間以内、スクリーニング期間中の関節内コルチコステロイドによる治療、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前２週間以内、スクリーニング期間中の経口又はＳＣのβアゴニスト療法の維持、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前４週間以内、スクリーニング期間中のホスホジエステラーゼ－４阻害剤（例えば、ロフルミラスト）による治療、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前３ヶ月以内若しくは５つの薬物半減期（いずれか長い方）以内、又はスクリーニング期間中の免疫調節、免疫抑制（例えば、メトトレキサート、トロレアンドマイシン、経口金、シクロスポリン、アザチオプリン）、実験的抗炎症療法による治療、又は研究の経過中のこれらの薬物の予想される必要性
● スクリーニング前２週間以内、スクリーニング期間中の経口又は吸入抗体療法の維持、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前２週間以内、スクリーニング期間中の肥満細胞安定剤（例えば、クロモリン）による治療、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前２週間以内、スクリーニング期間中のホメオパシー薬、ハーブ薬、鍼灸若しくは催眠による治療、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前１２ヶ月以内の喘息による呼吸不全のための挿管
● スクリーニング前２週間以内、スクリーニング期間中の間欠的陽圧換気の維持、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前２週間以内、スクリーニング期間中のバイレベル気道陽圧治療の維持、又は研究の経過中に予想される必要性
● スクリーニング前２４ヶ月以内、スクリーニング期間中の気管支サーモプラスティ治療、又は研究の経過中に予想される必要性
● 妊娠中若しくは授乳中、又は研究中若しくはＭＴＰＳ９５７９Ａの最終投与後４２日以内に妊娠することを意図している。
〇 妊娠可能な女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、無作為化来院時に尿妊娠検査結果が陰性でなければならない。

【0531】

４．研究の終了
この研究の終了は、全ての患者が研究完了若しくは早期終了来院を完了したか、又はそうでなければ研究を中止した日付として定義される。各患者に対するこの研究の総期間は、スクリーニング、導入、治療及びフォローアップを含めて約５６週間である。さらに、治験依頼者は、研究をいつでも終了することを決定することができる。

【0532】

５．研究の長さ
最初の患者のスクリーニングから研究終了までの研究の全期間は、約２５ヶ月とされる。

【0533】

６．治験薬製品
Ａ．ＭＴＰＳ９５７９Ａ及びプラセボ
導入期間中、患者は、喘息制御の変動性の評価を可能にするためプラセボの１回の単盲検用量（０週目）を受ける。

【0534】

二重盲検治療期間中、ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボは、無作為化来院（２週目）、６週目、及びその後４６週目まで４週間毎にＩＶ注入によって投与される。

【0535】

Ｂ．非治験薬製品
全ての患者は、ＩＣＳ療法と少なくとも１つの追加の長期制御薬療法からなる安定した喘息治療レジメンを服用していなくてはならない。これらの医薬の製剤、包装、及び取り扱いについては、局所処方情報を参照されたい。患者は、喘息の治療のための全身（経口、ＩＶ、又はＩＭ）コルチコステロイド、生物学的薬剤、又は実験的治療薬を服用していなくてもよい。

【0536】

７．統計的方法
Ａ．一次分析
有効性の主要評価項目は、最初のＣｏｍｐＥｘ事象までの時間であり、無作為化から
４８週間の二重盲検治療期間中の最初の喘息増悪又は日誌悪化までの時間として定義される。喘息の悪化及び日誌悪化は、以下のように定義される。
● 喘息増悪は、治験責任医師によって評価され、以下の１つ又は両方をもたらす新たな又は増加した喘息症候（喘鳴、咳、呼吸困難、胸部圧迫、及び／又はこれらの症候による夜間覚醒）として定義される。
〇 全身コルチコステロイド治療の投与を必要とする入院又は救急科又は救急外来
〇 ３日間以上の全身（ＩＶ、ＩＭ、又は経口）コルチコステロイド又は３日間以上の治療有効性を有する長時間作用型デポーコルチコステロイド調製物による治療
● 日誌悪化は、以下の６つのパラメータにおける事前に指定された変化（悪化）の発生に基づく：朝のＰＥＦＲ、夕方のＰＥＦＲ、朝の症候スコア、夕方の症候スコア、朝の短時間作用型救助療法の使用、夕方の短時間作用型救助療法の使用ベースラインからの変化（閾値）又は連続５日間にわたる特定の大きさ（傾き）の悪化のいずれかとして定義される悪化基準が、プロトコルの各パラメータについて提示される。日誌悪化は、以下のシナリオのいずれか１つ又は両方の発生として定義される：
〇 患者は、２日連続でＰＥＦＲ（朝及び／又は夕方）及び少なくとも１つの他のパラメータ（すなわち、朝の症候スコア、夜の症候スコア、朝の救助療法の使用、及び／又は夜の救助療法の使用）の閾値悪化基準（すなわち、ベースラインからの事前に指定された変化）を満たす。
〇 患者は、２日連続の１つのパラメータについて閾値悪化基準（すなわち、ベースラインからの事前に指定された変化）を満たし、６つのパラメータ全てについて勾配悪化基準（すなわち、単変量線形回帰を介して計算された５連続日にわたる事前に指定された変化）を満たす。

【0537】

閾値劣化基準が満たされているかどうかを判定する目的で、６つのパラメータの各々のベースライン値は、無作為化の日の直前に終了する１０日間にわたる平均として各患者について計算される。

【0538】

第１の日記悪化シナリオが満たされた場合（すなわち、２つのパラメータで閾値を満たす）、日記悪化事象は、連続する２日のうちの１日目（事象の０日目及び１日目として定義される）に開始する。

【0539】

第２の日記悪化シナリオが満たされた場合（すなわち、１パラメータ、６つのパラメータ全てにおいて傾きを満たす）、日誌悪化事象は、閾値を満たした２つの連続した日のうちの最初の日（事象の０日目及び１日目）に始まり、６つのパラメータの傾き基準は、０日目及びその日の前の連続した４日間（すなわち、事象の４日目から事象の０日目まで）に満たされなければならない。

【0540】

第２の日誌悪化シナリオに適格とするため、各パラメータの傾きの計算に利用可能な連続する５日間の少なくとも３つのデータが各パラメータの傾きの計算に利用可能でなくてはならない。分析は、観察された喘息の悪化及び日記の悪化に基づいており、早期の中止又は日記のエントリの欠落についての補完は行わない。

【0541】

主要エンドポイントは、ベースライン共変量を調整して、最初のＣｏｍｐＥｘ事象までの時間に関してＭＴＰＳ９５７９Ａをプラセボと比較するＣｏｘ比例ハザード回帰モデルを使用して分析される。推定ハザード比及びそれらに関連する９５％信頼区間を提供する。

【0542】

Ｂ．試料サイズの決定
この試験の主な目的は、仮説検定ではなく推定である。これは主に、プラセボ群におけるＣｏｍｐＥｘの特徴づけられていない分布によるものである。５１の事象に基づく中間解析は、真の基礎となるハザード比を推定するための妥当な精度をもたらす。例えば、０．５５の観察されたハザード比は、０．３２～０．９５の９５％信頼区間に対応する。１６０人の患者を無作為化することにより、最初の患者が登録されてからおよそ６０週間後に５１のＣｏｍｐＥｘ事象を観察することが可能になり、指数分布、２２．６週間のプラセボの最初のＣｏｍｐＥｘ事象までの時間中央値、及び０．５５のハザード比を仮定する。これは更に、月あたり部位あたり０．２５人の患者の想定される登録率に基づいており、１０％の部位が研究開始時に準備ができており、７５％の部位が最初の患者が登録された後６ヶ月までに活性である。

【0543】

Ｃ．中間分析
この研究では、約５１人の患者がＣｏｍｐＥｘ事象を経験した後に中間解析を行う。中間解析の予想されるタイミングは、最初の患者が無作為化されてから約６０週間後である。暫定分析の結果について、正式な中止規則又は決定基準は定義されていない。

【0544】

治療割り当て情報へのアクセスは、治験依頼者の標準的な手順に従うものとする。研究の仮説生成の性質を考慮すると、治験依頼者は、最大２つの追加の中間有効性分析を実施することを選択してもよい。

【0545】

８．治療の割り当て及び盲検化の方法
導入期間の完了に成功した後、２週目の来院時に、患者は、ＭＴＰＳ９５７９Ａ又はプラセボによる治療に、対話型音声又はウェブベースの応答システムを介して１：１の比で無作為に割り当てられる。無作為化を、研究群間で患者のバランスをとるために過去１２ヶ月間の全身コルチコステロイドの使用を必要とする以前の喘息増悪（１対２以上）の領域（米国／西ヨーロッパ対東ヨーロッパ対南半球）及び数によって層別化する。無作為化中の１層あたり３５％の血中好酸球レベル（来院１＜１５０対１５０～３００対＞３００細胞／μＬ）の登録キャップを利用して、両方の研究群における患者の自然な分布を確実にする。順列ブロック無作為化法を用いる。

【0546】

９．許容される喘息治療
全ての患者は、以下に概説するように、安定した喘息治療レジメンを継続する：
● スクリーニング前の４週間以内又はスクリーニング期間中に変化がなく、研究全体を通して、長期作用薬投薬レジメンに予想される変化のない、スクリーニング前の３ヶ月以上にわたる毎日のＩＣＳ療法＋少なくとも１つの追加の長期制御薬療法（ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、ＬＴＭ／ＬＴＲＡ）
〇 ５００μｇ未満のフルチカゾンプロピオン酸塩又は同等物の総１日ＩＣＳ用量を受けている患者については、その追加の長期制御薬療法の１つはＬＡＢＡでなければならない。
〇 ５００μｇ以上のフルチカゾンプロピオン酸塩又は同等物の総１日ＩＣＳ用量を受けている患者については、患者は以下の追加の長期制御薬療法の１つ以上を受けなければならない：ＬＡＢＡ、ＬＴＭ／ＬＴＲＡ、ＬＡＭＡ、又は長時間作用型テオフィリン製剤。

【0547】

血清テオフィリンレベルに基づいて適切に調整され得るテオフィリン用量を除いて、ＩＣＳ又は任意の追加の長期制御薬療法の製剤又は用量へのいかなる変更も回避されるべきである。ＩＣＳブランド又は製剤の変更が避けられない場合、患者は、患者が研究登録時に受けていたＩＣＳ用量と同等の用量で別のＩＣＳブランド又は製剤に切り替えることができる。

【0548】

安定した長期制御薬療法の投与量を維持するために、患者は、救助療法としてＩＣＳ／ＬＡＢＡ併用吸入器（すなわち、１回の維持及び緩和療法）を使用しない場合がある。注：これは救助用途にのみ関係し、安定な長期制御薬療法としてのＩＣＳ／ＬＡＢＡが許容される。

【0549】

患者の大部分は、既存の治療ガイドラインに従って、制御されていない喘息の症候に対して短時間作用型β作動薬（ＳＡＢＡ）又は短時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＳＡＭＡ）療法を使用すると予想される。ＳＡＢＡ又はＳＡＭＡ吸入器（例えば、アルブテロール／イプラトロピウム）の組合せも可能である。短時間作用型救助療法は、患者の処方された吸入器又はネブライザを介して投与されなければならない。

【0550】

スクリーニング前の４週間（経口又はＩＶ）若しくは１２週間（ＩＭ）以内、又はスクリーニング期間若しくは導入期間中に何らかの全身コルチコステロイドを必要とする患者は、試験に適格ではない。全身性コルチコステロイドの使用は、無作為化後の急性喘息管理のために許容される。

【0551】

１０．自宅で患者が完了した評価
最初のスクリーニング来院時に、患者は、ＰＥＦＲを測定するためにｅＤｉａｒｙ及びピークフローメーターを受ける。患者は、ｅＤｉａｒｙの使用を指示され、ｅＤｉａｒｙを１日２回（午前／午後）使用して喘息関連の症候、ＰＥＦＲ、及び短時間作用型救助療法の使用を記録するように依頼される。ｅＤｉａｒｙは、入力を完了するように患者に１日２回注意喚起し、入力が毎日ほぼ同じ時刻に完了しなければならない時間枠を提供する。患者はスクリーニング中及び５０週目までｅＤｉａｒｙを使用する。

【0552】

ｅＤｉａｒｙ及びＰＥＦＲ測定の必要な使用の遵守は、スクリーニング期間中及び２週間の導入期間中の連続する各２週間の７日間のうち５日に実証されなければならない。スクリーニング期間中のｅＤｉａｒｙの遵守が７０％未満（７日間／週のうち５日間未満）であると、スクリーニング失敗となる。導入期間中のｅＤｉａｒｙの遵守が７０％未満（７日間／週のうち５日間未満）であると、研究を中止することになる。施設スタッフは、その後の各来院時に毎日の日記の遵守を審査し、遵守が研究来院間で一貫して７０％未満である場合、リフレッシャートレーニングを提供する。

【0553】

上記の毎日の日誌は以下を含む：
● 日中／夜間の喘息症候
● 夜間覚醒
● 短時間作用型レスキュー療法の投薬回数

【0554】

１１．研究及び用量の根拠
喘息における現在の満たされていない高い医学的ニーズは、ガイドラインに基づく標準治療を遵守しているにもかかわらず、疾患が制御されていない患者に対するものである。この研究では、標的集団は、ＩＣＳ療法及び少なくとも１つの追加の長期制御薬療法の毎日の使用にもかかわらず疾患が制御されていないままである中等症～重症の喘息を有する患者である。患者は喘息の診断を受けていなければならず、喘息制御アンケート、５項目バージョン（ＡＣＱ－５）スコア≧１．５でなければならず、制御されていない疾患の証拠としてスクリーニング前の１２ヶ月以内に少なくとも一回の喘息増悪を経験していなければならない。

【0555】

ＩＣＳを必要とする喘息及び第２の長期制御薬を有する患者においてＭＴＰＳ９５７９Ａのこの第ＩＩａ相活性証明研究を実施するための理論的根拠は、関連する患者集団における有効性、安全性、薬物動態及び薬力学を評価することである。ＭＴＰＳ９５７９Ａでトリプターゼを阻害すると、全ての喘息タイプにわたって肥満細胞活性化の下流の気道炎症が遮断されると予想される。この研究の目的は、患者が報告した尺度と増悪の機能的尺度との組合せを使用して、喘息の患者の徴候及び症候に対するＭＴＰＳ９５７９Ａによる毎月の治療の影響を決定し、ＭＴＰＳ９５７９Ａ及びトリプターゼの安全性及びＰＫ／ＰＤ関係を理解し続けることである。任意のメタコリン負荷試験の理論的根拠は、気道平滑筋細胞束内の肥満細胞の微局在化が気道過敏症に寄与すると考えられることである。気道過敏性の尺度であるメタコリン負荷試験を使用して、患者におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの生理学的活性を実証することになる。

【0556】

この研究（１８００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ）におけるＭＴＰＳ９５７９Ａの用量は、以下のデータの全体に基づいて選択された：健康ボランティア及び喘息患者におけるトリプターゼ生物学の理解、第Ｉａ／ｂ相ＳＡＤ／ＭＡＤ臨床試験データ、ＭＴＰＳ９５７９Ａの特性、作用機序、非臨床活性及び安全性、並びにトリプターゼを標的とする以前の臨床経験。選択された第ＩＩａ相用量は、第Ｉａ／ｂ相研究（ＧＡ４０３９６）で以前に評価された用量範囲内である。その研究では、試験した最大用量である単回用量又はＱ４Ｗレジメン（３用量）として静脈内投与されたＭＴＰＳ９５７９Ａの最大３６００ｍｇの用量が十分に忍容された。この研究（１８００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ）で試験される用量及びレジメンは、これまでに利用可能な全データに基づいて臨床的利益の可能性を最大化すると予測される。定常状態の濃度では、この用量は活性トリプターゼレベルを９５％低下させると予想され、患者の安全性を確保しながら喘息患者の気道に存在し得る活性トリプターゼの最大濃度を説明する。

【0557】

他の態様
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図11】

【図12】

【配列表】

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【国際調査報告】